DE1939056B

DE1939056B - Vintiamolester

Info

Publication number: DE1939056B
Authority: DE
Inventors: Franco Masserini Arnaldo Mailand DAIo (Großbritannien)
Original assignee: Warner Lambert Pharmaceutical Co , Morris Plains, NJ (VStA)

Description

Das .Vintiamol hat die folgende Strukturformel:

NH,

CH, CH₂-CH₂-OH

CH₂-N-C=C

I ^v

CHO S-CH = CH-CO

und tritt infolge der Vinylgruppe in eis- und in transForm auf. Beide Isomere besitzen Vitamin B₁ -Wirkung, aber die trans-Form scheint wirksamer als die entsprechende cis-Form zu sein (Gazzetta Chimica Italiana, Bd. 97, 1967, S. 1770).

Es wurde gefunden, daß das mit Orthophosphorsäure, einer Fettsäure mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder mit Benzoesäure veresterte Vintiamol und dessen Salze eine erhöhte Vitamin-Bj-Wirkung sowohl in der eis- als auch in der trans-Form aufweisen. Im Gegensatz zum Alkohol sind bei den Estern jedoch die cis-Formen stärker wirksam.

Zur Salzbildung sind z. B. folgende Säuren geeignet: Chlor-, Brom und Jodwasserstoff, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Propion-, Milch-, Oxal-, Bernstein-, Malein-, Wein-, Zitronen-, Mandel-, p-Toluolsulfon-, Methansulfon- und Salicylsäure. Die Additionssalze mit Chlorwasserstoff sind bevorzugt.

Die neuen Vintiamolester werden per os leicht und praktisch im Verhältnis zur gegebenen Dosierung resorbiert, so daß man hohe Vitamin B₁-Blutspiegel bei Tieren und Menschen erreichen kann.

Zum Nachweis wurden die Substanzen per os in einer einzelnen Dosis von 2,5 μΜ an Ratten verabreicht. Die Konzentration an Vitamin B₁ wurde in Blutproben bestimmt, die 30 Minuten nach der Verabreichung entnommen worden sind.

Tabelle I

Beim Menschen wurden die Vergleichssubstanzen per os in einer einzelnen Dosis von 330 μΜ gesunden Männern verabreicht, deren Vitamin Bi-Blutspiegel in 2, 4 und 8 Stunden nach der Verabreichung entnommenen Blutproben bestimmt wurde.

In der Tabelle II sind die Mittelwerte in μg/cm³ des in jeder Blutprobe bestimmten Vitamins B₁ angegeben.

Tabelle II

25 cis-Form von Vintiamol-

phosphat

cis-Form von Vintiamol
trans-Form von
Vintiamol

2 Stunden

27,1
11,03

22,86

4 Stunden

28,2 10,86

21,43

8 Stunden

17,9 6,18

9,73

Verbindung	Vintiamol	(trans-Form)	Blut-Vitamin B₁ ^g/cm³)	±	3,8
Vintiamol- O-formiat	(cis-Form)	78,2	db	7,8
Vintiamol- O-acetat	(cis-Form)	314	±	9,4
Vintiamol- O-propionat	(cis-Form)	211,5	±	7,6
Vintiamol- O-valerianat	(cis-Form)	170	±	7,4
Vintiamol- O-benzoat	(cis-Form)	178	±	3,8
Vintiamol- O-phosphat	(cis-Form)	101	±	17,5
Vintiamol- O-valerianat	(trans-Form)	112	±	4,8
125

CH

NH, Die Ester des Vintiamols mit einer 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Fettsäure oder mit Benzoesäure können hergestellt werden, indem man Vintiamol mit einem aus diesen Säuren hergeleiteten Veresterungsmittel wie einem Anhydrid, z. B. Formyl-Acetanhydrid, einem Halogenid, z. B. Chlorid oder mit der freien Säure selbst, unter milden Bedingungen, z. B.

in einer pyridinartigen Base, vorzugsweise Pyridin selbst, umsetzt. Die Ameisensäureester werden vorzugsweise durch Behandeln mit 99%iger Ameisensäure bei einer Temperatur von 30 bis 80° C hergestellt. Die Phosphorsäureester werden hergestellt, indem man Vintiamol mit /S-Cyanäthylphosphat, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in Pyridin und in Gegenwart eines Entwässerungs- und Kondensationsmittels, z. B. NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid, umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel

OCH₂-CH₂-CN

CH,

CH₂-N-C=C_n CHO

in alkalischem Medium unter milden Bedingungen hydrolysiert, wobei sich die /3-Cyanäthylgruppe abspaltet und das gewünschte Vintiamolphosphat entsteht.

CH₂-CH₂-O-P=O
OH

S-CH = CH-CO

B e i s ρ i el 1

Eine Lösung von 5 g Vintiamol (cis-Form) in 15 cm³ 99%iger Ameisensäure wird 3 Stunden bei

50⁰C stehengelassen, dann bis zum halben Volumen im Vakuum konzentriert und in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Der sich abtrennende pechartige Körper wird mit Chloroform ausgezogen und die so erhaltene Lösung zuerst mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit einer Äthanol-Diäthyläther-Mischung (1:9) aufgenommen. So erhält man Vintiamol-O-formiat, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 136 bis 139°C schmilzt. Ausbeute: 4 g. Durch Behandlung dieser Verbindung mit einer Chlorwasserstofflösung erhält man das entsprechende Hydrochlorid.

Beispiel 2

Einer Lösung von 2,06 g Vintiamol (cis-Form) in 400 cm³ wasserfreiem Pyridin fügt man 2,55 g Acetanhydrid hinzu und läßt das Reaktionsgemisch 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum zur Trockene wird der Rückstand mit Chloroform ausgezogen und die so erhaltene Lösung mit Wasser neutral gewaschen. Nach Eindampfen des Lösungsmittels erhält man einen öligen Rückstand, der nach Digerieren in einer Äthanol-Äther-Mischung (1: 9) Vintiamol-O-acetat liefert. Das aus Äthanol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 120 bis 122°C. Ausbeute: 1 g.

500 mg des erhaltenen Produktes werden in wenig Wasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure behandelt. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, um das Hydrochlorid des cis-Vintiamol-O-acetats zu erhalten; Fp. 170 bis 173° C. Auf ähnliche Weise kann man das Hydrobromid, Phosphat, Tartrat, Lactat und Methylsulfonat herstellen.

Beispiel 3

Durch Behandlung von 6,18 g cis-Vintiamol mit 9,74 g Propionsäureanhydrid in 1700 cm³ Pyridin nach Beispiel 2 erhält man 2,5 g cis-Vintiamol-O-propionat; Fp. 102 bis 105⁰C.

Beispiel 4

Einer Lösung von 2,06 g cis-Vintiamol in 400 cm³ wasserfreiem Pyridin fügt man 1,86 g Valeriansäureanhydrid zu und arbeitet nach Beispiel 2. Das erhaltene cis-Vintiamol-O-valerianat hat einen Schmelzpunkt von 142 bis 144°C. Ausbeute: 2,3 g. Durch Behandeln mit Salzsäure nach Beispiel 2 erhält man das Hydrochlorid von cis-Vintiamol-O-valerianat.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 4,12 g Vintiamol (cis-Form) in 200 cm³ wasserfreiem Pyridin gibt man 11,3 g Benzoesäureanhydrid. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei 50° C stehengelassen und dann zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Hexan gereinigt und erstarren gelassen. So erhält man Vintiamol-O-benzoat (cis-Form), das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 170 bis 173° C schmilzt. Es kann vorkommen, daß man, obwohl man unter gleichen Bedingungen arbeitet, das Produkt in einer niedrigschmelzenden Form (115 bis 118° C) erhält, die bei längerem Erhitzen in alkoholischer Lösung in die hochschmelzende beständigere Form übergeführt werden kann.

Beispiel 6

Eine Lösung von 5 g Vintiamol (trans-Form) in

15 cm³ 99%iger Ameisensäure wird 2 Stunden bei 50⁰C stehengelassen. Entsprechend Beispiel 1 erhält man Vintiamol-O-formiat (trans-Form); Fp. 126 bis 129°C. Ausbeute: 4,1 g.

Beispiel 7

Einer Lösung von 13,7 g Vintiamol (trans-Form) in 50 cm³ wasserfreiem Pyridin fügt man 10 cm³ Formyl-Acetanhydrid (hergestellt nach B e i 1 s t e i n, Bd. 2, 165) zu und läßt das Reaktionsgemisch etwa 1 Stunde bei 60⁰C stehen. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand mit Chloroform ausgezogen und der Auszug mit Wasser ausgewaschen und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Äthanol-Diäthyläther-Gemisch (1: 9) aufgenommen, um Vintiamol-O-formiat (trans-Form) zu erhalten.

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 4,58 g Vintiamol (trans-Form) in 30 cm³ wasserfreiem Pyridin gibt man 5,1 g Acetanhydrid und läßt das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Entsprechend Beispiel 2 erhält man Vintiamol-O-acetat (trans-Form); Fp. 124 bis 127°C. Ausbeute: 2,65 g.

500 mg der so erhaltenen Verbindung werden in wenig Wasser gelöst und mit Salzsäure behandelt.

Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. So erhält man das Hydrochlorid des Vintiamol-O-acetats (trans-Form); Fp. 123 bis 125°C.
Auf ähnliche Weise, aber durch Arbeiten mit Oxalsäure in alkoholischer Lösung, wird das Oxalsäureadditionssalz des Vintiamol-O-acetats (trans-Form) erhalten; Fp. 144 bis 145°C.

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 2,29 g Vintiamol (trans-Form) in 10 cm³ wasserfreiem Pyridin gibt man 1,86 g VaIeriansäureanhydrid und läßt das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Entsprechend Beispiel 2 erhält man Vintiamol-O-valerianat (trans-Form); Fp. 121 bis 124°C. Ausbeute: 2,15 g.

Auf ähnliche Weise erhält man Vintiamol-O-propionat (trans-Form); Fp. 106 bis 109⁰C und Vintiamol-O-benzoat (trans-Form); Fp. 151 bis 153°C.

Beispiel 10

a) Vintiamol-O-ß-cyanäthylphosphat (cis-Form)

Einer Lösung von 6,18 g Vintiamol (cis-Form) in 1200 cm³ wasserfreiem Pyridin fügt man 30 cm³ einer molaren Lösung von /J-Cyanäthylphosphat in Pyridin zu, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum bei 40° C so weit ab, bis das Volumen der Lösung 150 cm³ beträgt. Zu dieser Lösung gibt man 18,6 g Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid und läßt das erhaltene Gemisch 96 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Der Überschuß an N^'-Dicyclohexylcarbodiimid wird durch Wasserzugabe zersetzt, dann wird die Mischung im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Nach Abfiltrierung der Nebenprodukte wird die Lösung so weit konzentriert, bis ihr Volumen etwa 20 cm³ beträgt. So erhält man Vintiamol-O-/S-cyanäthylphosphat (cis-Form); Fp. 173 bis 176°C (unter Zersetzung). Ausbeute: 6,6 g.

b) Vintiamol-O-phosphat (cis-Form)

Eine Lösung von 1,09 g Vintiamol-ß-cyanäthylphosphat (cis-Form) in 50 cm³ einer 0,1 n-Natriumhydroxidlösung wird 3 Minuten bei 50⁰C erhitzt. Zu der auf 10⁰C gekühlten Lösung gibt man 50 cm³ einer 0,1 n-Salzsäurelösung und erhält ein kristallines Produkt, das aus Wasser bei 80⁰C umkristallisiert wird. So erhält man Vintiamol-O-phosphat (cis-Form); Fp. 175 bis 180⁰C (unter Zersetzung). Ausbeute: 0,45 g.

Beispiel 11

a) Vintiamol-O-jS-cyanäthylphosphat (trans-Form)

Einer Lösung von 8,24 g Vintiamol (trans-Form) in 150 cm³ wasserfreiem Pyridin fügt man 40 cm³ einer molaren Lösung von p-Cyanäthylphosphat und 24,8 g Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid zu. Entsprechend Beispiel 10a) erhält man 7,6 g Vintiamol-O-jS-cyanäthylphosphat (trans-Form); Fp. 181 bis 183°C.

b) Vintiamol-O-phosphat (trans-Form)

Einer Suspension von 5,45 g Vintiamol-O-jS-cyanäthylphosphat (trans-Form) in 257 cm³ Wasser fügt man 30 cm³ einer wäßrigen 1 n-Natriumhydroxidlösung hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 3 Minuten bei 50° C erhitzt, dann abfiltriert und durch eine Säule von Dowex 50-W-X4 (100 bis 200 mesh) gegossen. Nach Eluieren mit 250 cm³ Wasser wird die so erhaltene Lösung bei 50° C eingedampft. So erhält man Vintiamol-O-phosphat (trans-Form), das nach Umkristallisieren aus Wasser bei 150 bis 153° C (unter Zersetzung) schmilzt. Ausbeute: 2,86 g.

Claims

Patentansprüche: 1. Vintiamolester der allgemeinen Formel

NH₂

CH₃ CH₂-CH₂-OR

CH₂-N-C=C^ CHO

S-CH = CH-CO

in der R die Orthophosphatgruppe, die Acylgruppe einer Fettsäure mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder die Benzoylgruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze. 2. cis-Form der Vintiamolester nach Anspruch 1.