DE1468201C2 - (alpha Alkylidenacyl) phenoxy essig saure Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

(alpha Alkylidenacyl) phenoxy essig saure Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE1468201C2
DE1468201C2 DE19621468201 DE1468201A DE1468201C2 DE 1468201 C2 DE1468201 C2 DE 1468201C2 DE 19621468201 DE19621468201 DE 19621468201 DE 1468201 A DE1468201 A DE 1468201A DE 1468201 C2 DE1468201 C2 DE 1468201C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
methyl
mol
chlorine
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE19621468201
Other languages
English (en)
Other versions
DE1468201B1 (de
Inventor
Everett Maynard Broad Axe Village Sprague James Maurice Gwynedd Valley Pa Schultz (V St A )
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of DE1468201B1 publication Critical patent/DE1468201B1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1468201C2 publication Critical patent/DE1468201C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/36—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by hydrogenation of carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/373—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in doubly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups

Description

Pie Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel
R2-C-CO
CH-R1
O — CH, — COX
in der R1 = Wasserstoff; R2 = Äthyl; R3 = Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl oder Methyl und R4 = Wasserstoff bedeutet bzw. R4 auch Chlor oder Methyl ist, wenn R3 = Methyl oder Chlor bedeutet; ferner R2 = Isopropyl, 2,2,2-Trifluorisopropyl oder Isobutyl sein kann, wenn R1 und R4 = Wasserstoff und R3 = Chlor bedeutet bzw. R1 auch Methyl bedeuten kann, wenn R2 = Äthyl, R3 = Chlor und R4 = Wasserstoff ist bzw. R3 und R4 jeweils Methyl oder Chlor sind und X = Hydroxy oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, wie das Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz bedeutet.
Sie betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Essigsäurederivate, bei dem man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R2-CH-COh^A-O-CHj-COOH
CH2-R1
in der R1, R2, R3 und R4 die vorstehend genannte Bedeutung haben, bromiert und die entstandene Bromverbindung mit einem Bromwasserstoff entziehenden Mittel, wie Silberacetat oder Silberfluorid, in Benzol oder Lithiumchlorid in Dimethylformamid behandelt oder
b) falls R1 Wasserstoff bedeuten soll, eine Verbindung der allgemeinen Formel
R4
R7-CH7-CO
0-CH,-C00H
in der R2, R3 und R4 die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit einem Salz eines sekundären Amins und Formaldehyd oder Paraformaldehyd umsetzt und die gebildete Mannich-Verbindung mit einer schwachen Base, wie Natriumbicarbonat, mit oder ohne Zuführung von Wärme, behandelt und gegebenenfalls die so erhaltene Carbonsäure in üblicher Weise in ihre Metallsalze überführt. J
Als Metall, das für X = O-Metallatom verwendet werden kann, kommen beispielsweise Natrium, Kalium oder Calcium in Frage.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben diuretische, natriuretische, chloruretische und saluretische Eigenschaften und sind darum zur Behandlung von Leiden, die auf übermäßig starke Retention von Elektrolyten, insbesondere von Natrium- oder Chlor- oder Natrium- und Chlorionen zurückzuführen sind, sowie zur Behandlung von Hypertension und öde'me.n geeignet.
Eine besonders bevorzugte Verbindung ist die 2,3 - Dichlor - 4 - (2 - methylenbutyryl) - phenoxy - essigsäure. . · ' f
Die neuen Verbindungen sind bekannten, im Handel ^- befindlichen, ähnlich aufgebauten Verbindungen überlegen, wie sich aus dem folgenden Test ergibt: Man gibt abgerichteten Mischlingshündinnen im postabsorptiven Stadium oral 500 ml Wasser und subkutan 3,0 g Kreatinin. Dann gibt man eine Infusion von isotonischem Phosphatpuffer, welcher Mannit enthält, in einer Menge von 3,0 ml je Minute. Nach 20 Minuten wird mittels Katheter die Harnblase zum erstenmal entleert, danach wird die Entleerung in Abständen von 10 Minuten wiederholt. In der Mitte zwischen zwei Harnentleerungen wird venöses. Blut entnommen.
Nach dieser Kontrollphase injiziert man den Hunden intravenös die zu prüfende Verbindung in einer Anfangsdosis von 2,5 mg/kg. Danach erhalten die Hunde die zu prüfende Verbindung als Infusion in einer Menge von 3,0 mg/kg/Stunde. 20 Minuten nach der Gabe der Anfangsdosis entnimmt man Harn und wiederholt dann die Harnentnahme im Abstand von jeweils 10 Minuten. In der Mitte zwischen zwei Harnentnahmen entnimmt man venöses Blut. Der \ Anstieg der Ausscheidung an Natrium, der durch die zu prüfenden Verbindungen verursacht wird, ist in den nachfolgenden Tabellen wiedergegeben. t
Beispiel
Geprüfte Verbindung Anfangsdosis
[mg/kg] (a)
Infusionsdosis
[mg/kg/h] (b)
Anstieg der Na + -
Ausscheidung
[Mikroäquiv./
Min.]
Vergleichssubstanz
OCH2-COOH
LJ- CO — NH — CH2 — CH — CH2 — HgOH
»Salyrgan«" -- . OCH3
Cl Cl
(a)2,5
05)3,0
578
CH2
2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure
(a) 2,5
(b) 3,0
1361
Fortsetzung
Beispiel
Anfangsdosis
[mg/kg] (a)
Infusionsdosis
[mg/kg/h] (b)
Anstieg der Na + -
Ausscheidung
[Mikroäquiv./
Min.]
4-(2-Methylenbutyryl)-3-chlorphenoxyessigsäure
CH3
C2H5 — C — CO
CH2
^- OCHjCOÖH
3-Methyl-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure
0CH,C0,H
CH2
2,3-Dimethyl-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure
Cl CH3
OCH2CO2H
CH2
2-Methyl-3-chlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure
Br-,
OCH2CO2H
3-Brom-4-(2-rnethylenbutyryl)-phenoxyessigsäure
J ■ ■■■■..■'■"■.:
OCH2CO2H
3-Jod-4-(2-methylenbutyry ^-phenoxyessigsäure . " ·■"■ :
'■'■ ": ■■ ■'■■■■■ CF3 ; \ , '■■ :-..:;■;-■■,
3-Trifluormethyl-4-(2-methylenbütyryl)-pKenoxyessigsäure;
0CH,C00H
CH3CH2 — C — C
: H3C-CH
3-Chior-4-(2-äthylidenbutyryl)-phenoxyessigsäure (ä) 0,25 (b) 1,25
(a) 2,5 (b)3,0
(a) 2,5
(b) 3,0
(a) 2,5
(b) 3,0
(a) 2,5
(a) 2,5 (b)3,0
(al 2,5 (b)3,0.
(a) 2,5
(b) 3,6
"600
610
1409
1.333
842
926
660
806
Fortsetzung
Beispiel
Geprüfte Verbindung
Anfangsdosis
[mg/kg] (a)
Infusionsdosis
[mg/kg/h] (b)
Anstieg der Na + -
Ausscheidung
[Mikroäquiv./
Min.]
Cl Cl
13
15
(a) 2,5
1263
CH3 CH2
(a) 2,5
(b) 3,0
862
3-Methyl-4-(2-methylen-3-trifluormethylbutyryl)-phenoxyessigsäure
16
(CH3)2CHCH2C — C —/ V- OCH2CO2H
CH2
Cl Cl
17
OCH2CO2H
CH, — CH
(a) 2,5
(b) 3,0
(a) 2,5
(b) 3,0
617
1025
Mit einer einzelnen Dosis einer erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung kann zwar, die Ausschwemmung einer sehr großen Elektrolytmenge erreicht werden, insbesondere, wenn die Verbindung intravenös verabreicht wird, doch fallt die Wirksamkeit des Produkts rasch auf etwa den' Schwellenwert der Ausscheidung von z. B. den Diuretica des Thiazidtyps ab. Es ist daher möglich, die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte zu verwenden, um eine sehr rasche und ausgeprägte Entfernung von Elektrolyten ohne die Gefahr einer Elektrolytentleerung zu erzielen. .
Die bei den vorstehend beschriebenen Arbeitsweisen als Ausgangsstoffe verwendeten gesättigten Acylphenoxy-Derivate von Monocarbonsäuren können nach folgenden Methoden hergestellt werden: Die Umsetzung nach Friedel-Crafts kann zur Herstellung der gesättigten Acylverbindungen dienen, in denen die Acylgruppe eine gerade Kette oder wenigstens 2 Kohlenstoffatome von der Carbonylgruppe entfernt verzweigt oder am α-ständigen Kohlenstoffatom bei Vorhandensein einer Methylgruppe am a-Kohlenstoffatom verzweigt ist. Diese Verbindungen können durch gemeinsame Umsetzung des jeweiligen Acylhalogenids und der jeweiligen Phenoxymonocarbonsäure in Gegenwart von Aluminiumchlorid ohne oder mit Lösungsmittel, z. B. Schwefelkohlenstoff, hergestellt werden.
Die bei der oben beschriebenen Arbeitsweise mit den Phenoxymonocarbonsäuren nicht reagierenden Acylhalogenide setzen sich gewöhnlich mit den entsprechenden Anisolen oder Phenetolen in Gegenwart von Aluminiumchlorid ,und eines Lösungsmittels, wie Ligroin (Petroläther), um. Bei Verwendung eines Phenetols kann ein Überschuß an AIuminiumchlorid eingesetzt werden, um gleichzeitig die Äthoxygruppe in die im Endprodukt vorhandene Hydroxylgruppe überzuführen. Bei Verwendung eines Anisols wird das als Zwischenprodukt auftretende acylsubstituierte Anisol durch anschließende Behandlung mit Aluminiumchlorid, vorteilhafterweise unter Erwärmen in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Heptan, in das Acylphenol übergeführt. Einige Acylphenole können auch aus den entsprechenden Phenolen und erforderlichen Carbonsäuren in Gegenwart von Bortrifluorid hergestellt werden.
Das nach einer der vorstehend beschriebenen Arbeitsweisen erhaltene Acylphenol kann dann mit einem a-Halögencarbonsäureester, z. B. einem a-Halogenacetat, umgesetzt und das dabei gebildete Acylp.henoxyacetat mit Alkali behandelt werden, um zu der Acylphenoxyessigsäure oder dem anderen gewünschten Acylphenoxyderivat einer Monocarbon- -säure zu gelangen. ' · .
Die o-Acylphenole können durch eine Fries-Umlagerung hergestellt werden, wobei das jeweilige Phenol mit einem Säurehalogenid verestert und der gebildete Ester mit Aluminiumchlorid erwärmt wird, wodurch die Acylgruppe an den Ring tritt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Die in diesen Beispielen verwendete Bezeichnung »Mannich-Verbindung« bezieht sich auf die Salze der Mannich-Basen, die bei einer der in den Beispielen beschriebenen Arbeitsstufen hergestellt werden.
Beispiel 1
2,3-Dichlor-4-(2-methyIenbutyryl)-phenoxyessigsäure a) 2,3-Dichlor-4-butyrylphenoxyessigsäure
In einem 1-1-Rundkolben werden die folgenden Substanzen umgesetzt;
2,3-Dichlorphenoxyessigsäure .. 22,1 g (0,1 Mol)
n-Butyrylchlorid 21,3 g (0,2 Mol)
Gepulvertes Aluminiumchlorid 53,3 g (0,4 Mol)
Die 2,3-Dichlorphenoxyessigsäure und das n-Butyrylchlorid werden in ein Reaktionsgefäß gebrächt und unter Rühren innerhalb von 45 Minuten mit dem Aluminiumchlorid in Anteilen versetzt. Man erhitzt dann das Gemisch 3 Stunden auf einem Dampfbad und läßt es auf Zimmertemperatur abkühlen. Das erhaltene schmierige Produkt wird zu einem Gemisch von 300 ml gestoßenem Eis und 30 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wird mit Äther extrahiert und der Extrakt bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in siedendem Wasser suspendiert und durch Zugabe einer minimalen Menge von 40%igem Natriumhydroxid gelöst. Nach Behandlung mit Entfärbungskohle und Filtrieren wird das heiße Filtrat gegen Kongorot-Papier sauer gemacht und in Eis gekühlt. Das abgeschiedene öl wird mit Äther extrahiert, und der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 75 ml siedendem Benzol gelöst, mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert, mit 275 ml siedendem Cyclohexan behandelt und abgekühlt. Man erhält so 22,3 g 2,3 - Dichlor -A- butyrylphenoxyessigsäure. Nach mehrmaligen Umkristallisationen aus einem, Gemisch von Benzol und Cyclohexan, dann aus Methylcyclohexan, anschließend aus Methylcyclohexan schmilzt das Produkt bei 110 bis IH0C (korr.).
Analyse für C12H12Cl2O4:
Berechnet ... C 49,51, H 4,15, Cl 24,36%;
gefunden ... C 49,81, H 4,22, Cl 24,40%.
A1) 2,3-Dichlor-4-[2-(dimethy'laminomethyl)-butyryl]-phenoxyessigsäure-hydrochlörid
In einem 100-ml-Rundkolben, der mit einem zur Anwendung zeitweiligen Saugens geeigneten Auslaßrohr ausgestattet ist, wird ein inniges Gemisch von 0,06 Mol 2,3 - Dichlor - 4 - butyrylphenoxyessigsäure, 0,072 Mol Paraformaldehyd, 5,34 g (0,066 Mol) trokkenem Dimethylaminhydrochlorid und 4 Tropfen Essigsäure auf einem Dampfbad · etwa 1,5 Stunden lang erhitzt, wobei während dieser Zeitspanne 5- oder 6mal etwa 1 Minute. abgesaugt wird. Nach dem Kühlen wird eine Festsubstanz erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 2,3-Dichlor-4-[2-(dimethyiaminoniethylj-butyryl]-phenöxyessigsäure-hydrochlorid vom F: = 165 bis 167° C.
AHaIySCfUrC15H20Cl3NO4:
-Berechnet ... C 46,83, H 5,24, Cl 27,65, N 3,64%; gefunden :... C 46,69, H 5,31, Cl 27,59, N'5,53%.
B1) 2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure . · ■ - . .-...■·
0,003 Mol der in Stufe A1) erhaltenen Mannich-Verbindung werden in 25 ml Wasser gelöst.. Die Lösung wird durch Zugabe einer 10%igen Natriumbicarbonatlösung schwach alkalisch gemacht. Die so erhaltene Lösung wird 25 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und mit 6n-Salzsäure angesäuert. Man erhält 2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl) - phenoxyessigsäure vom F. = -118,5 bis 120,50C. Die Ausbeute beträgt 85% (roh).
Analyse für C13H12Cl2O4:
Berechnet ... C 51,51, H 3,99, Cl 23,39%;
gefunden .... C 51,23, H 4,18, Cl 23,49%.
Das Natriumsalz davon stellt man wie folgt her: 5,0 g (0,0165 Mol) 2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure, 1,39 g (0,0165 Mol) Natriumbicarbonat und 50 ml Wasser werden zusammengegeben, wobei man eine klare Lösung erhält. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 5,36 g (Theorie) Natrium-2,3-dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyacetat in Form einer weißen Festsubstanz. .·.-■··
Analyse für C13H11Cl2NaO4:
Berechnet ... C 48,02, H 3,41, Cl 21,81%;
gefunden .... C 48,19, H 3,31, Cl 21,71%. ■■'
In den Beispielen 2 bis 6 stellt man das Ausgangs-. material analog Beispiel 1, a), her und führt das erfindungsgemäße Verfahren, wie im Beispiel 1, A1) und B1), durch. ■■- :
B ei s ρ i e 1 2
4-(2-Methylenbutyryl)-3-chlorphenoxyessigsäure ■ a) Ausgangsmaterialien:
3-Chlorphenoxyessigsäure, n-Butyrylchlorid .
Man erhält: 4-Butyryl-3-chlorphenoxyessigsäure vom F. = 89 bis 9O0C; Ausbeute: 51%.
Analyse für C12H13ClO4: 7 .·.'·' : ;■
Berechnet ... C 56,15, H 5,10, Cl 13,81%; .
gefunden ...'. C 56,24, H 5,43, Cl 13,57%.
Produkt der Stufe A1)
4 - [2 - (Dimethylaminomethyl) - butyryl] - 3.^ chlorphenoxyessigsäurehydrochlorid vom F. == 127 bis 129°C. ' ' .,.--JV.7 :■■■ , . 7 ·.. .
Analyse für C15H20ClNO4 · HCl: ·■··-■;; .. '■■·'
Berechnet C 51,44, H 6,04, Cl 20,25%; ,
gefunden .... C 57,32, Ή 5,90, Cl 20,19%. Γ ■
Produkt der Stufe B1) '■"■'-
4 - (2 - Methylen butyryl) - 3 - chlorphenoxyessigsäüre vomi = 109 bis 11 TC. Ausbeute: 69% (roh). Analyse für C13H13ClO4:.; :,.:.·.,- .
Berechnet,.. C 58,11, H 4,88, Cl 13,20%;. , ...
gefunden '.,.:. C 57,87, .H 5,05, CU3,02%. V ;.... ,.._.
C1) 3-Chlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyacetamid
Man bringt 5,36 g (0,02 Mol} der hergestellten
. 3 - Chlor- 4 - (2 - methylenbutyryl) - phenoxyessigsäure, . 4,76 g (0,04 Mol) Thionylchlorid und 15 ml trockenes Benzol in einen 50-ml-Rundkolben ein, der mit einem Rückflußkühler mit Trockenrohr ausgestattet ist: Das Gemisch wird auf einem Dampfbad 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, wobei während der ersten Zeit, des
209624/60
Erhitzens eine kräftige Chlorwasserstoffentwicklung auftritt. Die flüchtigen Materialien werden durch Destillation bei 6O0C entfernt, und das zurückbleibende öl wird unter Rühren zu, 100 ml einer kalteai 28%igen wäßrigen Ammoniaklösung zugegeben. Die ausgefallene weiße Festsubstanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 4,2 g (77%) 3-Chlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyacetamid vom F. = 96 bis 99° C. Nach mehreren Umkristallisationen aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan unter gleichzeitiger Behandlung mit Entfärbungskohle schmilzt das Produkt bei 103,5 bis 1050C (korn).
Analyse für C13H14ClO3N:
Berechnet ... C 58,22, H 5,27, N 5,23%; *5
gefunden .... C 58,16, H 5,27, N 5,23%.
Beispiel 4
20
C2) 3-Chlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäuremethylester
Man läßt eine Mischung von 15,0 g (0,056 Mol) der wie im Beispiel 2, B1), beschrieben hergestellten 3 - Chlor - 4 - (2 - methylenbutyryl) - phenoxyessigsäure, 100 ml absolutem Methanol und 10 Tropfen äthanolischer 6n-Salzsäure bei 25° C 6 Tage lang stehen. Man entfernt dann das Lösungsmittel im Vakuum, löst die zurückbleibende viskose Flüssigkeit , in Äther und entfernt die Spuren der freien Säure durch Extraktion mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Die ätherische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei 0,5 mm Hg bei einer Siedetemperatur von 160° C destilliert. Man erhält 13,95 g (88,4%) 3-Chlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäuremethylester ;?Id5 = 1,5389. Das Produkt verfestigt sich beim Stehen bei 25° C unter Stick-Stoffatmosphäre zu einer wachsartigen Festsubstanz.
Analyse für C14H15ClO4:
Berechnet ... C 59,47, H 5,35, Cl 12,54%; ■ gefunden .... C 59,74, H 5,20, Cl 12,41%.
Beispiel 3
45
3-Methyl-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure
a) Ausgangsmaterialien: 3-Methylphenoxyessigsäure, n-Butyrylchlorid
Man erhält: 3-Methyl-4-butyrylphenoxyessigsäure vom F. = 65 bis 66,5°C; Ausbeute: 65% (roh). 5°'
Analyse für C13H16O4:
Berechnet ... C 66,08, H 6,83%;
gefunden .... "C 65,42, H 7,09%. .
Produkt der Stufe A1)
3 - Methyl - 4 - [2 - (dimethylaminomethyl) - butyryl]-phehoxyessigsäure-hydrochlorid vom F. = 120 bis 1260C (korn). (Sintern bei 11 TC). Ausbeute: 70%.
Produkt der Stufe B1)
3 - Methyl - 4 - (2 - methylenbutyryl) - phenoxyessigsäure vom F. = 77,5 bis 79,5°C. Ausbeute: 60%.
Analyse für C14H16O4:
Berechnet ... C 67,73, H 6,50%; gefunden .... C 67,48, H 6,55%.
55
60 2,3-Dimethyl-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure
a) Ausgangsmaterialien: 2,3-Dimethylphenoxyessigsäure, n-Butyrylchlorid
Man erhält: 2,3-Dimethyl-4-butyrylphenoxyessigsäure vom F. = 87 bis 880C. Ausbeute: 67% (roh).
Analyse für C14H18O4:
Berechnet ... C 67,18, H 7,25%; gefunden .... C 67,74, H 7,27%.
Produkt der Stufe A1)
2,3 - Dimethyl - 4 - [2 - (dimethylaminomethyl) - butyryl]-phenoxyessigsäure-hydrochlorid vom F. = 178,5 bis 180°C (korn); Ausbeute: 90%.
Analyse für C17H26ClNO4:
Berechnet ... C 59,38, H 7,62, N 4,07%;
gefunden .. .·. C 59,52, H 7,35, N 3,87%,
Produkt der Stufe B1)
2,3 - Dimethyl - 4 - (2 - methylenbutyryl) - phenoxyessigsäure vom F. = 83,5 bis 84,5°C (korn); Ausbeute: 30%. -
Analyse für C15H18O4:
Berechnet ... C 68,68, H 6,92%; gefunden .... C 68,64, H 7,24%.
Beispiel 5
2-Methyl-3-chlor-4-(2-methylenbutyryl)-
phenoxyessigsäure . ,
a) Ausgangsmaterialien:
2-Methyl-3-chlorphenoxyessigsäure,
n-Butyrylchlorid ' '
Man erhält: 2-Methyl-3-chlor-4-butyrylphenoxyessigsäure vom F. = 91 bis 92,5°C. Ausbeute: 94% (roh).
Analyse für C13H15ClO4:
Berechnet ...C 57,67, H 5,59%; *
gefunden .... C 57,96, H 5,13%.
Produkt der Stufe A1)
2 - Methyl - 3 - chlor - 4 - [2 - (dimethylaminomethyl)-butyryl] - phenoxyessigsäure - hydrochlorid vom F. = 171,5 bis 172,5°C; Ausbeute: 90%,
Analyse für C16H23Cl2NO4:
Berechnet ...C 52,75, H 6,36%; gefunden .... C 53,65, H 6,04%.
'-.'.· Produkt der Stufe B1)
2 - Methyl - 3 - chlor - 4 - (2 - methylenbutyryl) - phenoxyessigsäure vom F. = 113 bis 1140C; Ausbeute: 30%. ·. / ■-....
Analyse für C14H15ClO4:
Berechnet ...C 59,47, H 5,35%; gefunden .... C 59,80, H 5,53%.
I 468 201
Beispiel 6
Produkt der Stufe A1)
3-Chlor-4-(2-methylenisovaleryl)-phenoxyessigsäure
a) Ausgangsmaterialien: Isovalerylchlorid, 3-Chlorphenoxyessigsäure
Man erhält: 4-Isovaleryl-3-chlorphenoxyessigsäure vom F. = 107 bis 108°C. Ausbeute: 49,4%.
Analyse für C13H15ClO4:
Berechnet ... C 57,68, H 5,58, Cl 13,10%; gefunden .... C 57,52, H 5,71, Cl 13,13%.
Produkt-der Stufe A1)
4 - (2 - Dimethylaminomethylisovaleryl) - 3 - chlorphenoxyessigsäure-hydrochlorid vom F. = 167 bis 169°C; Ausbeute: 50%.
Analyse für C16H22ClNO4 · HCl:
Berechnet ... C 57,75, H 6,36, Cl 19,46%; gefunden .... C 57,47, H 6,37, Cl 19,09%.
Produkt der Stufe B1)
4 - (2 - Methylenisovaleryl) - 3 - chlorphenoxyessigsäure vom F. = 122,5 bis 123,50C. Ausbeute: 33%.
Analyse für C14H15ClO4: . .
Berechnet ... C 59,47, H 5,35, Cl 12,36%. gefunden .... C 59,22, H 5,52, Cl 12,33%.
In den Beispielen 7 und 8 werden die Ausgangsstoffewieim Beispiel 1 gewonnen und die Stufen A1) und B1) wie im Beispiel 1 durchgeführt.
Beispiel 7 4-(2-Methylenbutyryl)-3-bromphenoxyessigsäure
a) Ausgangsmaterialien: m-Bromphenoxyessigsäure, Butyrylchlorid Man erhält: 3-Brom-4-butyrylphenoxyessigsäure.
Produkt der Stufe A1)
4 - [2 - (Dimethylaminomethyl) - butyryl] - 3 - bromphenoxyessigsäure.
Produkt der Stufe B1)
4 - (2 - Methylenbutyryl) - 3 - bromphenoxyessigsäure vom F. = 111 bis 112°C; Ausbeute: 42%.
Analyse für C13H13BrO4:
Berechnet ... C 49,86, H 4,18;. Br 25,52%; gefunden .... C 49,85,' H 4,23, Br 25,37%.;
Beispiel 8 λ
.4-(2-Methylenbutyryl)-3-jodphenoxyessigsäure
a) Ausgangsmaterialien: . m-Jodphenoxyessigsäure, Butyrylchlorid :
Man erhält: 3-Jod-4-butyrylphenoxyessigsäure vom
F. = 86 bis 87° C. :< ; .-..
Analyse für C12H13JO4:
Berechnet ... C 41,40, H 3,76, J 36,45%; gefunden .... C 41,27, H 3,92, J 36,23%.
A-[I- (Dimethylaminomethyl) - butyryl] - 3 - jodphenoxyessigsäure-hydrochlorid.
Produkt der Stufe B1)
3 - Jod - 4 - (2 - methylenbutyryl) - phenoxyessigsäure vom F. = 106,5 bis 107,50C; Ausbeute: 60%.
Analyse für C13H13JO4:
Berechnet ... C 43,35, H 3,64%;
gefunden .... C 43,53, H 3,78%.
Beispiel 9
3-Trifluormethyl-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure
2'-Trifluormethyl-4'-hydroxybutyrpphenon
In einen 300-ml-Vierhalsrundkolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Gaseinleitungsrohr und einem mit einem Calciumchloridtrockenrohr versehenen Kühler ausgestattet ist, bringt man 101 g (0,625 Mol) m-Hydroxybenzotriflüorid und 44,5 g (0,50 Mol) n-Buttersäure ein. Bortrifluorid (1,0 Mol) wird langsam bei Zimmertemperatur zugegeben, bis sich sein Vorhandensein an der öffnung des Calciumchloridrohrs bemerkbar macht. Man läßt das Reaktionsgemisch 2 Tage bei Zimmertemperatur stehen und erhitzt es dann 2 Stunden bei 45 und 3 Stunden bei 60° C. Das viskose öl wird in 700 ml Wasser gegössen und mit 500 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser, dann mit, wäßrigem Natriumbicarbonat und schließlich mit Wasser. .· gewaschen. Der Ätherextrakt wird dann über Natriumsulfat getrocknet und destilliert. Die unter 0,02 mm bei. 143 bis 146° C siedende Fraktion wird aufgefangen und aus Methylcyclohexan und Benzol umkristallisiert. Man erhält so ^'-TrifluormethyW-hydroxybutyrophenon. -; : :. ! :
a) Trifluormethyl-4-butyry!phenoxyessigsäure
Ein 200-ml-Vierhalskolben wird mit einem mechanischen Rührer, einem Rückflußkühler und zwei Tropftrichtern ausgestattet und mit 23,2 g (0,1/Mol) T-Tn- * fluormethyl -4'-hydroxybutyrophenon;: und 100 ml Wasser beschickt. In einen Tropftrichter wird eine Lösung von 9,45 g (0,1 Mol) Chloressigsäure und 4,0 g (0,1 Mol) Natriumhydroxid in 50 ml Wasser eingebracht. In den zweiten Trichter werden 4,0 g Natriumhydroxid in 60 ml Wasser eingebracht. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad erhitzt und kräftig gerührt, während etwa 10 ml der Natriumhydroxidlösung zugegeben und dann die zwei Lösungen tropfenweise in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben werden, daß die Lösung nicht zu alkalisch wird. Nach beendeter Zugabe wird der eine Tropftrichter wieder mit 9,45 g (0,1 Mol) Chloressigsäure und 4 g (0,1 Mol) Natriumhydroxid in 50 ml Wasser und der andere mit 4,0 g (0,1 Mol) Natriumhydroxid in 50 ml Wasser beschickt. Die beiden Lösungen werden wie zuvor zugegeben. Man filtriert das Reaktionsgemisch und macht es mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongorotpapier sauer, wobei man S-TrifluormethyM-butyrylpherioxyessigsäure erhält mit dem F. 96 bis 97° C.
A1) 3-Trifluorrnethyl-4-[2-(dirnethy]aminomethyl)-butyryl]-phenoxyessigsäure-hydrochlorid
Ein 50-ml-Rundkolben wird mit 5,8 g (0,02 Mol) S-Trifluormethyl^-butyrylphenoxyessigsäure, 0,7 g (0,022 Mol) Paraformaldehyd, 1,78 g (0,02 Mol) Dimethylaminhydrochlorid und 5 Tropfen Eisessig beschickt. Das Gemisch wird Yf2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, und das so gebildete 3-Trifluormethy 1 - 4 - [2 - (dimethylaminomethyl) - butyryl] - phenoxyessigsäure-hydrochlorid wird in der folgenden Stufe verwendet, ohne es erst zu reinigen.
B1) 3-Trinuormethyl-4-(2-methylenbutyryI)-
phenoxyessigsäure
Das in Stufe A1 erhaltene Material wird in 300 ml warmem Wasser gelöst, filtriert und mit wäßrigem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird auf einem Dampfbad 10 Minuten lang erhitzt, in Eis' gekühlt, filtriert und mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongorot angesäuert. Man erhält 3 - Trifiuormethyl - 4 - (2 - methylenbutyryl) - phenoxyessigsäure mit dem F. 106 bis 107° C (29,6%).
Beispiel 10
4-(2-Äthylidenbutyryl)-3-chlorphenoxyessigsäure
a). 4-(2-Äthylbutyryl)-3-chlorphenol
i-Zu einem Gemisch von 31,52 g (0,2 Mol) 3-Chlorphenetol und 26,92 g (0,2 Mol) a-Äthylbutyrylchlorid in Petroläther werden 73,34 g (0,6 Mol) Aluminiumchlorid allmählich unter Rühren bei 0,5° C innerhalb von 0,5 Stünden zugesetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei 0,5°C gerührt. Dann läßt man es sich auf 25° C erwärmen, wobei man weitere 3 Stunden rührt. Dann wird das Gemisch 48 Stunden bei 25 bis 30° C gehalten. Der Petroläther wird abdekantiert und der Rückstand zu 500 g Eis* das 40 ml konzentrierte Salzsäure enthält, - zugegeben. Das sich abscheidende dunkle öl wird mit Äther extrahiert, und die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und mit 2,5%igem Natriumhydroxid extrahiert. Der Natriumhydroxidextrakt wird mit Aktivkohle behandelt, von der Kohle durch Filtrieren abgetrennt und mit Salzsäure angesäuert, wobei sich ein grünes Ul bildet, das seinerseits mit Äther extrahiert wird. Man trocknet den Ätherextrakt über Natriumsulfat, verdampft den Äther und destilliert den Rückstand bei 148 bis 181°C unter 0,3 mm Druck. Man erhält 11,44 g (25%) 4-(2-Äthylbutyryl)-3-chlorphenoL
' ax) 4-(2-Äthyibutyryl)-3-chlorphenoxyessigsäure
: Zu einer Suspension von 2,42 g (0,05 Mol) Natriumhydrid (51 %ig in Mineralöl) in trockenem Glykoldimethyiäther werden langsam 11,44 g (0,050 Mol) der wie in 9 a) beschrieben hergestellten Phenolverbindung : in einer zur Lösung derselben;ausreichenden Menge Glykoldimethyläther zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt und tropfenweise^ unter Rühren mit 8,45 g (0,050 Mol) Äthylbromacetat versetzt. Dann wird das Gemisch 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und der Glykoldimethyläther wird unter vermindertem Druck bei 80 bis 90° C verdampft. Zu dem Rückstand setzt man 4,14 g (0,101 Mol) Natriumhydroxid in 30 ml Wasser zu, rührt das Gemisch und erhitzt 1,5 Stunden bei 90° C und extrahiert das zurückbleibende Mineralöl aus der kalten Lösung mit Äther. Der Extrakt wird mit Salzsäure angesäuert, und die abgeschiedene Festsubstanz wird in Nalriumbicarbonatlösung gelöst, mit Aktivkohle (Norit) behandelt, filtriert und angesäuert. Man erhält 12,3 g (85%) 4-(2-Äthylbutyryl)-3-chlorphenoxyessigsäure, die nach Trocknen an der Luft bei 146 bis 1470C schmilzt. Durch Kristallisation aus Benzol erhält man ein Produkt vom F. = 147 bis 149°C.
Analyse für C14H17ClO4:
Berechnet ... C 59,05, H 6,02, Cl 12,45%;
gefunden .... C 59,29, H 6,31, Cl 12,39%.
A) 4-(2-Äthyl-2-brombutyryl)-3-chlorphenoxyessigsäure
Zu einer Lösung von 10,64 g (0,0374MoI) 4-(2-Äthylbutyryl)-3-chlorphenoxyessigsäure in 200 ml Essigsäure werden unter Rühren 2 Tropfen 48%ige Bromwasserstoffsäure und anschließend tropfenweise 6,0 g (0,0374 Mol) Brom in 50 ml Essigsäure zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 15 Minuten lang gerührt und dann in 1 1 Wasser mit einem Gehalt von 2 g Natriumbisulfit gegossen. Die abgeschiedene Festsubstanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, . an der Luft getrocknet und aus 55 ml Benzol kristallisiert. Man erhält 10,16 g 4-(2-Äthyl-2-brombutyryl)-3-chlorphenoxyessigsäure vom F. = 130 bis 131° C.
Analyse für C14H16BrClO4:
Berechnet..'. C 46,23, H 4,44, Br 21,98, Cl 9,75%; ■ gefunden ... C 46,56, H4,72, Br 21,91, Cl 9,72%.
B) 4-(2-Äthylidenbutyryl)-3-chlorphenoxyessigsäure
6 g (0,0185 Mol) des wie vorstehend beschrieben hergestellten Bromketons werden in 400 ml heißem Benzol gelöst. 7 g (0,042 Mol) gepulvertes Silberacetat werden langsam unter mechanischem Rühren zugegeben. Das Gemisch wird etwa 5,5 Stunden lang erhitzt und dann mit 6n-Salzsäure angesäuert. Die gebildeten Silbersalze werden abfiltriert, die Benzolschicht abgetrennt und mit 2 g Aktivkohle (»Darco«) versetzt, und das Gemisch wird dann 48 Stunden bei 25 bis 30° C gehalten. Die Lösung wird filtriert, mit Äther verdünnt und mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird mit Aktivkohle (Norit) behandelt und angesäuert. Man erhält 4-(2-Äthylidenbutyryl)-3-chlorphenoxyessigsäure, die nach dem Trocknen an der Luft bei 65° C und Umkristallisieren aus Benzol bei 118 bis 119°C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 2,9 g.
Analyse für C14H15ClO4: . :
Berechnet ... C 59,47, H 5,35, Cl 12,54%;
gefunden .... C 59,73, H 5,12, Cl 12,50%.
Das folgende Beispiel beschreibt eine andere Methode zur Herstellung der Verbindung von Beispiel 9.
Beispiel 11
4-(2-Äthylidenbutyryl)-3-chlorphenoxyessigsäure
B. 8,3 g (0,0228 Mol) des wie im Beispiel 9, a, beschrieben hergestellten Bromketons werden in 60 ml Dimethylformamid, gelöst, und . 2,9 g (0,0684 Mol) wasserfreies Lithiumchlorid werden zugesetzt. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad unter gelegentlichem Schütteln 2 Stunden erhitzt, abgekühlt und in 1 1 kaltes Wasser gegossen. Die abgeschiedene Festsubstanz wird abfiltriert, mit 500 ml Wasser gewaschen
und dann in verdünnter Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle (»Norit«) geschüttelt, von der Festsubstanz abfiltriert und angesäuert. Nach Trocknung der abgeschiedenen Festsubstanz an der Luft erhält man 5 g 4-(2-Äthylidenbutyryl)-3-chlorphenoxyessigsäure vom F. = 119 bis 1200C.
B e i s ρ i e 1 12
2,3-Dichlor-4-(2-methylenisovaleryl)-phenoxyessigsäure
a) Ausgangsmaterialien: 2,3-Dichloranisol, Isovalerylchlorid
Produkt der Stufe a)
2',3'-Dichlor-4'-hydroxyisovalerophenon vom F. = 110 bis 1120C. Ausbeute: 77%.
Analyse für C12H12Cl2O2:
Berechnet ... C 53,46, H 4,89, Cl 28,69%; gefunden.... C 53,57, H 4,94, Cl 28,51%. . ■·
at) Produkt der Stufe at)
2,3-Dichlor-4-isovalerylphenoxyessigsäure vom F. = 110,5 bis 112bC. Ausbeute: 64%.
Analyse für C13H14Cl2O4:
Berechnet ... C 51,17, H 4,62, Cl 23,24%; gefunden .... C 51,42, H 4,77, Cl. 23,07%.
A1), B1) Bezüglich des Verfahrens vergleiche A1) und B1) von Beispiel 1.
Produkt der Stufe B1)
2,3 - Dichlor - 4 - (2 - methylenisovaleryl) - phenoxessigsäure vom F. =■ 132 bis 138°C. Ausbeute: 97%.
Analyse für C14H14Gl2O4:
Berechnet ... C 53,02, H 4,45, Cl 22,36%; gefunden .... C 53,53, H 4,27, Cl 22,30%.
Beispiel 13
4-(2-Methylenbutyryl)-2-chlor-3-methylphenoxyessigsäure
Ausgangsmaterialien: 2-Chlor-3-methylphenol, Chloressigsäure
Produkt der Stufe a)
2-Chlor-3-methylphenoxyessigsäure vom F. = 184 bis 185°C. Ausbeute: 71%.
Analyse für C9H9ClO3: .
Berechnet ... C 53,88, H 4,52, Cl 17,67%; gefunden .... C 54,22, H 4,39, Cl 17,15%.
&x) Verfahren vergleiche Beispiel 9, aj.
Ausgangsmaterialien: 2-Chlor-3-methylphenoxyessigsäure, Butyrylchlorid
Produkt der Stufe aj
4-Butyryl-2-chlor-3-methylphenoxyessigsäure vom F. = 95 bis 97°C. Ausbeute: 91%.
Analyse für C13H15ClO4:
Berechnet ... C 57,67, H 5,59%; gefunden .... C 57,44, H 5,77%.
Produkt der Stufe A1)
4 - (2 - Dimethylaminomethylbutyryl) - 2 - chlor-3-methylphenoxyessigsäure-hydrochlorid vom F. = 180 bis 1820C. Ausbeute: 70%.
Produkt der Stufe B1)
4 - (2 - Methylenbutyryl) - 2 - chlor - 3 - methylphenoxyessigsäure vom F. = 89 bis 91°C. Ausbeute: 80%. Analyse für C15H15O4Cl:
Berechnet ... C 59,47, H 5,35%;
' gefunden .... C 59,33, H 5,48%.
B e i s ρ i e 1 14
3-Methyl-4-(2-methylen-3-trifluormethylbutyryl)-phenoxyessigsäure
a) 3-Methyl-4-(3-trifluormethylbutyryl)-phenoxyessigsäure
38,0 g (0,28 Mol) Aluminiumchlorid werden anteilsweise innerhalb von 45 Minuten zu. einem Gemisch von 15,4 g (0,093 Mol) 3-Methylphenoxyessigsäure und 16,5 g (0,095 Mol) 3-Tririuormethylbutyrylchlorid in 250 ml in einem eisbadgekühlten Schwefelkohlenstoffzugegeben. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 5 Stunden gerührt und dann weitere 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Festsubstanz wird dann auf einem Filter gesammelt und anteilsweise zu 500 g Eis und 80 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben. Man extrahiert das Produkt mit Äther, wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft auf einem Dampfbad zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 150 ml Äthanol gelöst und in einem Eisbad gekühlt, und Chlorwasserstoff wird 15 Minuten lang durch die Lösung geleitet. Nach 4stündigem Erhitzen auf dem Dampfbad wird die Lösung zur Trockne eingeengt und der Rückstand bei 0,3 mm Hg destilliert. Der destillierte Ester wird dann 1 Stunde mit 25 ml Äthanol und 40 ml 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid auf dem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die gebildete Festsubstanz wird gesammelt und aus einem Gemisch von Äther und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 3-Methyl-4-(3-trifluormethylbutyryl)-phenoxyessigsäure vom F. = 91 bis 93°C. '
Analyse für C14H15F3O4:
Berechnet ... C 55,26, H 4,97, F 18,73%;
gefunden .... C 55,50, H 4,91, F 18,67%.
A1), B1) 3-Methyl-4-(2-methylen-3-trifluorrnethyl-. butyryl)-pherioxyessigsäure
Ein Gemisch von 3,0 g (0,01 Mol) 3 - Methyl-4-(3-trifiuormethylbutyryl)-phenoxyessigsäure, 0,9 g (0,011 Mol) Dimethylaminhydrochlorid-,0,6g (0,03MoI) Paraformaldehyd und 5 ml Eisessig wird 27 Stunden bei 1200C erhitzt. Dann werden 150 ml Wasser zugegeben, und die gebildete Festsubstanz wird gesammelt und aus einem Gemisch von Äther und Petroläther ' umkristallisiert. Man erhält 3-Methyl-4-(2-methylen-3-trifluormethylbutyryl)-phenoxyessigsäure vom F.
, = 116 bis 1180C.
65
Analyse für C15H15F3O4:
Berechnet ... C 56,98, H 4,78, F 18,02%;
gefunden ..... C 57,34, H 4,76, F 17,93%.
209 624/60
Im Beispiel 15 wird die Stufe a) wie im Beispiel 1 durchgeführt.
Beispiel 15
3-Chlor-4-(2-methylen-4-methylvaleryl)-phenoxyessigsäure
a) Ausgangsmaterialien: 4-Methylvalerylchlorid, 3-Chlorphenoxyessigsäure
Produkt der Stufe a) '
3-Chlor-4-(4-methylväleryl)-phenoxyessigsäure vom F. = 89,5 bis 90° C.
Analyse für C14H17ClO4:
Berechnet ... C 59,05, H 6,02%;
gefunden .... C 58,81, H 6,08%.
■ A1), B1) 3-Chlor-4-(2-methylen-4-methylvaleryl)-phenoxyessigsäure
Ein Gemisch von 17,5 g (0,063 Mol) 3-Chlor-4-(4-methylvaleryl) - phenoxyessigsäure, 1,91 g (0,063 Mol) Paraformaldehyd, 5,15 g (0,063 Mol) Dimethylaminhydrochlorid und 0,5 ml Essigsäure wird 4 Stunden bei 90 bis 100° C erhitzt. Das Gemisch wird dann in 40 ml Aceton gelöst, und Äther wird zugegeben, bis sich kein weiterer Niederschlag mehr bildet. Das Äther-Aceton-Gemisch (a) wird dekantiert und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung (b) wird mit Äther extrahiert, mit 10%igem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht, 15 Minuten bei 80 bis 900C erhitzt und angesäuert. Die abgeschiedene Festsubstanz wird durch Filtrieren abgetrennt; F. = 114 bis 116°C. Der Äther-Aceton-Extrakt (a) wird mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung in Anteilen extrahiert, bis beim Ansäuern des wäßrigen Extrakts kein weiterer Niederschlag mehr auftritt. Die Bicarbonatextrakte werden vereinigt und mit Salzsäure angesäuert, wobei eine Festsubstanz vom F. = 111 bis 114° C erhalten wird. Die zwei erhaltenen Festsubstarizen werden vereinigt, an der Luft bei 65° C getrocknet und dann aus einem 9: 10-Gemisch von Cyclohexan und Benzol und anschließend aus Benzol kristallisiert. Man erhält 14,1 g 3-Chlor-4-(2-methylen-4-methylvaleryl)-phenoxyessigsäure vom F. = 115 bis 116°C/ ■ ■:■■■■■-■<: :■-. * · ,.: ■ ■:·■.'■
Analyse für C15H17ClQ4: "
Berechnet ... C 60,70; H 5,78, Cl 11,95%; gefunden .... C 60,69, H 5,89, Cl 12,00%.
. Be i s ρ i e 1 16 2,3-Dichlor-4-(2-äthylidenbutyryl)-phenoxyessigsäure
. a) Ausgangsstoffe: ■ ·. ■ ; 2,3-Dichloranisol, a-Äthyl-n-butyrylchlorid : .' In Stufe a) erhaltenes Produkt ;''.
■ 2-Äthyl-2',3'-dichlor-4'-hydroxybutyrophenon vom F;;=. 85 bis 86°C, Ausbeute: 44% (roh). . . '. ': ; Analyse für C12H14Cl2O2: · ; ^ · - -i ·;-.·■.;. Berechnet :.. C 55,19, H 5,40, Cl 27,15%; gefunden .:.TC 55,21, H 5,64, Cl 26,98%. ;:
a{) 2,3-Dichlor-4-(2-äthylbutyryl-phenoxyessigsäure
Eine Lösung von 2,53 g (0,11 Mol) Natrium in 300 ml absolutem Äthanol wird.zunächst mit 26,12 g (0,1 Mol) 2-Äthyl-2',3'-dichlor-4'-hydroxybutyrophenon und dann mit 20,04 g (0,12 Mol)Äthylbromacetat behandelt, worauf die gebildete klare Lösung unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird. Nach Zugabe von 11,22 g (0,2 Mol) Kaliumhydroxid in Form einer 5%igen wäßrigen Lösung wird das Sieden unter Rühren und Rückfluß noch 1 Stunde fortgesetzt. Der Alkohol wird bei Atmosphärendruck abdestilliert, und der siedende wäßrige Rückstand wird mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongorotpapier angesäuert. Es scheidet sich ein öl ab, das sich beim Abkühlen auf Zimmertemperatur verfestigt. Es wird mit Äther extrahiert, und der ätherische Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Äthers unter vermindertem Druck erhält man 31,9 g (100%) 2,3-Dichlor-4-(2-äthylbutyryl)-phenoxyessigsäure in Form einer weißen festen Substanz vom F. = 128 bis 139°C. Durch einmaliges Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Cyclohexan erhält man 28,7 g (90%) des Produkts in Form von Nadeln, die bei 144,5 bis 145,5° C schmelzen.
Analyse für C14H16Cl2O4:
Berechnet ... C 52,68, H 5,05, Cl 22,22%; gefunden .... C 52,75, H 5,00," Cl 22,08%.
In Stufe A) erhaltenes Produkt
2,3 - Dichlor- 4 - (2 - brom - 2 - äthylbutyryl) - phenoxyessigsäure vom F. = 151,5 bis 152,5°C. Ausbeute: 99%.
Analyse für C14H15BrCl2O4: t Berechnet ... C 42,24, H 3,80, Cl 17,81%; gefunden .... C 42,53, H 4,00, Cl 17,73%.
In Stufe B) erhaltenes Produkt
2,3 - Dichlor - 4 - (2 - äthylidenbutyryl) - phenoxyessigsäure vom F. = 124 bis 125,5°C- Ausbeute: 92%.
Analyse für C14H14Cl2O4:
Berechnet ... C 53,02, H 4,45, Cl 22,36%; gefunden .... C 53,28, H 4,43, Cl 22,34%. '
B e i s ρ i e 1 17
4-(2-Äthylidenbutyry])-2,3-dimethylphenoxyessigsäure at) s. Beispiel 9, ät) Ausgangsstoffe:
2,3-pimethylphenoxyessigsäure,
2-Äthylbutyrylchlorid ..
In Stufe at) erhaltenes Produkt . .,
"55 4-(2-Äthylbutyryl)-2,3rdirriethylphenoxyessigsäure vom F.> 97 bis 98°C. Ausbeute: 47% (roh). ' Analyse für C16H22O4:' ' ■ ; ■ ''",■'"/' Berechnet ...C 69,04,-H.7,9.7%; ^.gefunden ...... C 68,43, H 8,07%.: ;. : |
A) In Stufe A) erhaltenes... Produkt
-.. 4-(2-Brom-2-äthylbutyryl)-2,3.-dimethylphenqxyessigsäure vom F. = 117 bis 118°C. Ausbeute: 100%.
Analyse Tür C16H21BrO4: '■ ■-:/
Berechnet ... C 53,79, H 5,93, Br 22,37%; gefunden .... C 53,46, H 5,89, Br 22,08%. :
B) In Stufe B) erhaltenes Produkt
4 - (2 - Äthy lidenbuty ryl) - 2,3 - dimethy !phenoxyessigsäure vom F. = 103 bis 1040C. Ausbeute: 74% (roh).
Analyse für C16H20O4:
Berechnet ... C 69,54, H 7,30%;
gefunden.... C 69,57, H 7,36%.
Beispiel 18
2-MethyI-3-chlor-4-(2-äthylidenbutyryl)-phenoxyessigsäure
a) 2-Methyl-3-chlor-4-(2-äthyibutyryl)-phenoxyessigsäure
36,0 g 2-Äthyl-2'-methyl-3'-chlor-4'-hydroxybutyrophenon (0,15 Mol) in 120 ml Wasser werden mit einer Lösung von 24 g Natriumhydroxid (0,60 Mol) in 5 ml Wasser vereinigt. Zu der erhaltenen Lösung von 450C wird unter Rühren eine Lösung von 28,3 g Chloressigsäure (0,30 Mol) in 10 ml Wasser innerhalb einer Stunde bei einer Temperatur von 40 bis 45° C gegeben. Dann wird die Temperatur auf 100° C innerhalb von 30 Minuten gesteigert und mit dem Rühren bei 1000C 40 Minuten fortgefahren. Bei 1000C wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 5,2 g Chloressigsäure (0,055 Mol) in 10 ml Wasser innerhalb von 2 Stunden behandelt. Unter Rühren innerhalb der drei folgenden Stunden wird gleichzeitig bei 1000C eine Lösung von 4,4 g Natriumhydroxid (0,11 Mol) in 10 ml Wasser in Zwischenräumen dann zugegeben, wenn es notwendig ist, um das Reaktionsgemisch basisch zu halten. Die siedende Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das sich nach dem Abkühlen in einem Eisbad auf Raumtemperatur abscheidende öl wird mit Äther extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther bei vermindertem Druck abgedampft, wobei ein öl hinterbleibt. Das öl wird in Benzol gelöst und das Benzol unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein wachsartiger Feststoff hinterbleibt. Das erhaltene Rohprodukt wird aus 300 ml Benzol und 500 ml Gyclohexan umkristallisiert, und es ergeben sich 20,0 g (45%ige Ausbeute) 2-Methyl-3-chlor-4-(2-äthylbutyryl)-phenoxyessigsäure, F. = 143 bis 144° C.
B) 2-Methyl-3-chlor-4-(2-äthylidenbutyryl)-phenoxyessigsäure
13,0 g (0,0345 Mol) 2-Methyl-3-chlor-4-(2-brom 2-äthylbutyryl)-phenoxyessigsäure, deren Herstellun; vorstehend beschrieben ist, werden in 90 ml Di methylformamid gelöst und 4,4 g wasserfreies Lithium chlorid (0,104 Mol) zugefügt. Das Gemisch wird au dem Dampfbad unter gelegentlichem Schütteh innerhalb von 2 Stunden erhitzt, dann abgekühlt um in 1 1 Wasser gegossen. Der sich abscheidende Feststoi wird abfiltriert, mit 500 ml Wasser gewaschen un< dann in verdünnter Bicarbonatlösung gelöst. Die Lö sung wird mit Aktivkohle geschüttelt, der Feststoi abfiltriert und die Lösung angesäuert. Die sich nacl Ansäuern abscheidenden 9,8 g Rohprodukt (96% werden aus 100 ml Benzol und 300 ml Cyclohexai umkristallisiert. Man erhält 9,0 g 2-Methyl-3-chlor 4-(2-äthylidenbutyryl)- phenoxyessigsäure, F. = 132, bis 133,5°C.
Beispiel 19 . .
2,3-Dimethyl-4-(2-äthylidenbutyryl)-,
phenoxyessigsäure ■
a) 2,3-Dimethyl-4-(2-äthylbutyryl)-phenoxyessigsäun
217 g (1,63 Mol) gepulvertes Aluminiumchlorid um 400 ml Schwefelkohlenstoff werden in einen 1-1-Vier halskolben eingebracht, der mit einem Rührer, Tropf trichter, Rückflußkühler und Innenthermometer aus gestattet ist. -90 g (0*50 Mol) 2j3--Dimethylphenoxy essigsäure werden in Anteilen unter Rühren zugegeben Dann werden 84 g (0,62MoI) 2-Äthylbutyrylchloric tropfenweise unter Rühren innerhalb von. 0,5 Stunde: bei einer Temperatur von etwa 22 bis 26° C zugesetzi Nach lstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wir< der Reaktionskolben in ein Wasserbad gebracht· um die Temperatur 3 Stunden bei 50°C gehalten.;.De Schwefelkohlenstoff wird dann abdekantiert und de zurückbleibende Aluminiumkomplex zu einem Ge misch von 500 g Eis und 125 ml konzentrierter Salz säure zugegeben. Es bildet sich eine weiße feste Sub stanz, die filtriert wird (65 g =. 47%). Durch Um kristallisieren der festen Substanz aus Methylcyclo hexan erhält man 2,3-Dimethyl-4-(2-äthylbutvjyl) phenoxyessigsäure vom F. 97 bis 98° C.
A) 2-Methyl-3-chlor-4-(2-brom-2.-äthylbutyryl)-phenoxyessigsäure
Zu einer Lösung 14,8 g 2-Methyl-3-chlpr-4-(2-äthylbutyryl)-phenoxyessigsäure (0,06 Mol) in 350 ml Essigsäure werden unter Rühren 2 Tropfen 48% ige Bromwasserstpffsäure und anschließend tropfenweise 9,63 g-Brom (0,06 Mol) in 50 ml Essigsäure zugefügt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 15 Minuten gerührt und dann in 11 Wasser gegossen, das 2 g Bisulfit enthält. Der abgeschiedene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Luft getrocknet und aus 55 ml Benzol umkristallisiert. Die so erhaltenen 19,2 g Rohprodukt (85%) werden aus 100 ml Benzol und 350 ml Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 16 g 2-Methyl-3-chlor-4-(2-brom-2-äthylbutyryl)-phenoxyessigsäure, F. .= 136 bis 137°C.
A) 2,3-Dimethyl-4-(2-brom-2-äthylbutyryl)-phenoxyessigsäüre
Dieses Produkt wird praktisch nach demselbei Verfahren, wie im Beispiel 10 beschrieben, unter Ver wendung der folgenden Stoffe hergestellt:
2;3-Dimethyl-4-(2-äthyl-• butyfyl)-phenoxyessig-
säure 10,4 g (0,0374 Mo
Brom ; 6,0 g (0,0374 Mo
Eisessig - 250 ml
Es werden nach dem vorstehenden Verfahren 13,4 (100%)des Produktes 2,3-Dimethyl-4-(2-brom-2-äthyi butyryl)-phenoxyessigsäure erhalten, die nach Um kristallisation aus 160 ml Cyclohexan bei 117 bis 118° ( schmelzen.
B) 2,3-Dimcthyl-4-(2-äthylidenbutyryl)-phenoxyessigsäure
8,15 g 2,3-Dimethyl-4-(2-brom-2-äthylbutyryl)-phenoxyessigsäure (0,0228 Mol), 2,9 g wasserfreies Lithiumchlorid (0,0684 Mol) und 60 ml Dimethylformamid werden vermischt und 4 Stunden bei 80 bis 90° C erhitzt. Das Gemisch wird in 500 ml Wasser gegossen. Man erhält 6,0 g (74%) des Produktes, das aus 180 ml Methylcyclohexan umkristallisiert wird. Hierbei erhält man 5,0g 2,3-Dimethyl-4-(2-äthylidenbutyryl)-phenoxyessigsäure, F. = 103 bis 104° C.

Claims (4)

Patentansprüche: ·
1. (a-Alkylidenacyty-phenoxyessigsäureverbindüngen der allgemeinen Formel
R3R4
r» r~O_^' \^_ r\ γίλ
CH-R1
in der Ri = Wasserstoff; R2 = Äthyl; R3 = Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl oder Methyl und R4 = Wasserstoff bedeutet bzw. R4 auch Chlor oder Methyl ist, wenn R3 = Methyl oder Chlor bedeutet; ferner R2 = Isopropyl, 2,2,2-Trifluorisopropyl oder Isobutyl sein kann, wenn R1 und R4 = Wasserstoff und R3 = Chlor bedeutet bzw. R1 auch Methyl bedeuten kann, wenn R2 = Äthyl, R3 = Chlor und R4 = Wasserstoff ist bzw. R3 und R4 jeweils Methyl oder Chlor sind und X = Hydroxy oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, wie das Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz bedeutet.
2. 2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ■ ■ - .
25
30
35
4°
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R1-CH2.
in der Ri, R2, R3 und R4 die vorstehend genannte Bedeutung haben, bromiert und die entstandene Bromverbindung mit einem Bromwasserstoff entziehenden Mittel, wie Silberacetat oder Silberfluorid, in Benzol oder Lithiumchlorid in Dimethylformamid behandelt oder
falls R1 Wasserstoff bedeuten soll, eine Verbindung der allgemeinen Formel
R2-CH2-CO-/^\-0-CH2-COOH
in der R2, R3 und R4 die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit einem Salz eines sekundären Amins und Formaldehyd oder Paraformaldehyd umsetzt und die gebildete Mannich-Verbindung mit einer schwachen Base, wie Natriumbicarbonat, mit oder ohne Zuführung von Wärme, behandelt und gegebenenfalls die so erhaltene Carbonsäure in üblicher Weise in ihre Metallsalze überführt.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 2 nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxy-essigsäure mit Dimethylaminohydrochlorid und Formaldehyd oder Paraformaldehyd umsetzt und die gebildete Mannich-Verbindung mit Natriumbicarbonat unter Zuführung von Wärme behandelt.
DE19621468201 1961-01-19 1962-01-17 (alpha Alkylidenacyl) phenoxy essig saure Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1468201C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8363561A 1961-01-19 1961-01-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE1468201B1 DE1468201B1 (de) 1971-11-11
DE1468201C2 true DE1468201C2 (de) 1972-06-08

Family

ID=22179683

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19621468201 Expired DE1468201C2 (de) 1961-01-19 1962-01-17 (alpha Alkylidenacyl) phenoxy essig saure Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (15)

Country Link
AT (1) AT245558B (de)
BE (1) BE612755A (de)
CH (2) CH452500A (de)
CY (1) CY360A (de)
DE (1) DE1468201C2 (de)
DK (2) DK111445B (de)
ES (1) ES273990A1 (de)
FI (2) FI41548B (de)
FR (1) FR6189M (de)
GB (1) GB998835A (de)
MY (1) MY6700039A (de)
NL (3) NL6918625A (de)
NO (1) NO115029B (de)
OA (1) OA01269A (de)
SE (2) SE318865B (de)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3320306A (en) * 1964-01-29 1967-05-16 Merck & Co Inc Process for the preparation of 4-(2-methylenealkanoyl)phenoxy alkanoic acids by decarboxylation
GB1108576A (en) * 1964-06-16 1968-04-03 Merck & Co Inc Substituted phenoxyacetonitriles
US4887995A (en) * 1985-01-22 1989-12-19 University Of Pittsburgh Method of treating sickle cell anemia
DE3512179A1 (de) * 1985-04-03 1986-12-04 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Fotoinitiatoren fuer die fotopolymerisation in waessrigen systemen
US4699926A (en) * 1986-04-04 1987-10-13 Merck & Co., Inc. Compounds useful in treating sickle cell anemia
US4731473A (en) * 1986-04-04 1988-03-15 Merck & Co., Inc. Compounds useful in treating sickle cell anemia
US4731381A (en) * 1986-04-04 1988-03-15 Merck & Co., Inc. Method of treating a person for sickle cell anemia
US5741818A (en) 1995-06-07 1998-04-21 University Of Saskatchewan Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same
NZ500590A (en) 1997-04-22 2001-11-30 Cocensys Inc Carbocyclic and heterocyclic substituted semicarbazones and thiosemicarbazones and the use thereof
EP0947494A1 (de) * 1998-03-30 1999-10-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenoxyessigsäure- und Phenoxymethyltetrazolderivate mit Antitumoraktivität

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH211819A (de) * 1937-09-18 1940-10-15 Chem Ind Basel Verfahren zur Herstellung eines Azofarbstoffes.
CH211822A (de) * 1937-09-18 1940-10-15 Chem Ind Basel Verfahren zur Herstellung eines Azofarbstoffes.
CH291376A (de) * 1950-02-13 1953-06-15 Lilly Co Eli Verfahren zur Herstellung von o-(N-2-(B-Oxy-äthoxy)-3-oxymerkuri-propyl-carbamido)-phenoxyessigsäure.
US2694069A (en) * 1952-10-24 1954-11-09 Searle & Co Basic esters of hydroxy-and alkoxy-substituted phenyloxoalkenoic acids and their salts

Also Published As

Publication number Publication date
ES273990A1 (es) 1962-06-16
AT245558B (de) 1966-03-10
CY360A (en) 1967-01-13
MY6700039A (en) 1967-12-31
DK111445B (da) 1968-08-26
CH454830A (de) 1968-04-30
BE612755A (fr) 1962-07-17
FI41548B (de) 1969-09-01
NL6918625A (de) 1970-02-23
NL129087C (de)
NL273765A (de)
NO115029B (de) 1968-07-08
GB998835A (en) 1965-07-21
FI42539B (de) 1970-06-01
SE332168B (de) 1971-02-01
CH452500A (de) 1968-05-31
DE1468201B1 (de) 1971-11-11
OA01269A (fr) 1969-02-15
DK113286B (da) 1969-03-10
SE318865B (de) 1969-12-22
FR6189M (de) 1968-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1668648C3 (de) 3-Benzoylphenylessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE1958919A1 (de) Chemische Verfahren und Produkte
DE1468201C2 (de) (alpha Alkylidenacyl) phenoxy essig saure Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2556474C2 (de) Substituierte p-Benzyloxyphenylessigsäuren, ihre Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE1941625C3 (de) Substituierte Phenylalkansäuren
DE1593091C3 (de)
DE1593069C3 (de)
DE1468313A1 (de) 4-Alkanol-phenylessigsaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH495935A (de) Verfahren zur Herstellung von Methylen-substituierten Verbindungen
DE1793825C3 (de) 2-(6&#39;-substituierte-2&#39;-Naphthyl)propionsäurederivate und deren Herstellung
DE1593113C3 (de) 4-(2-Nitro-l-aIkenyl)-phenoxyessigsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
AT251565B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäuren
DE969245C (de) Verfahren zur Herstellung neuer spasmolytisch wirksamer basischer Ester von ª‡-alkylierten Phenylessigsaeuren
DE2157694C3 (de) Phenylessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Phenylessigsäurederivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
AT338266B (de) Verfahren zur herstellung von neuen substituierten phenylalkanol-derivaten und ihren saureadditionssalzen
DE857501C (de) Verfahren zur Herstellung von Disulfiden
DE958844C (de) Verfahren zur Herstellung von ª†-Acyl-buttersaeuren
AT250933B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäuren
DE1543181C (de) (Phenox y)-4-chlor-phenylessigsäuren, deren Ester, Amide und Salze und Verfahren zu deren Herstellung
DE1768644C (de) Verfahren zur Herstellung von Acrylophenonen
DE1468228C (de) Substituiert? Naphthyloxyessigsauren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE885541C (de) Verfahren zur Herstellung von Alkylaralkylketonen
DE2243305C3 (de) Neue Derivate von Phenylessigsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die die Derivate als Wirkstoff enthalten
DE526000C (de) Verfahren zur Herstellung von Laktonen santoninaehnlicher Konstitution
DE2112840A1 (de) Neue 4-(4-Biphenylyl)-buttersaeuren,ihre Salze und Ester