FI81346C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -/10-oxi-4h-benso/4,5/cyklohepta/1,2-b/ tiofen-4-yliden/karboxylsyraderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -/10-oxi-4h-benso/4,5/cyklohepta/1,2-b/ tiofen-4-yliden/karboxylsyraderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81346C FI81346C FI843999A FI843999A FI81346C FI 81346 C FI81346 C FI 81346C FI 843999 A FI843999 A FI 843999A FI 843999 A FI843999 A FI 843999A FI 81346 C FI81346 C FI 81346C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ylidene
- cyclohepta
- thiophen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
- C07D333/80—Seven-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Description
1 81346
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten a-[10-oksi-4H-bentso[4,5] syklohepta[l, 2-b] tiofen-4-ylideeni]karboksyyli-happojohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti
käyttökelpoisten a-[10-oksi~4H-bentso[4,5]syklohepta-[1,2-b]tiofen-4-ylideeni]karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
io PR1 ,^ιΡΤ ^ CR0 1 I 2 15 C00R3 jossa Rx on vety tai C3_4-alkyyli, R2 on vety, R3 on vety tai C3_A-alkyyli, ja 20 rengas A on substituoimaton tai halogeeni- tai hydroksi-substituoitu, tai yhdisteen suolan valmistamiseksi, jossa yhdisteessä R3 on vety.
EPO-patenttijulkaisut 0 035 903 ja 0 115 690 ja US-25 patentti 4 376 124 koskevat tiettyjä a-[5H-dibentso[a,d]-syklohepten-5-ylideeni]karboksyylihappoja, jotka on esitetty tulehdusten vastaista ja immuunisäätävää aktiivisuutta omaavina aineina. Julkaisussa Acta Cryst. 37, 279-281 (1981) ja espanjalaisessa patentissa ES-497 898 on 30 esitetty yhdiste [9,10-dihydro-4H-bentsosyklohepta[1,2-b]-tiofen-4-ylideeni]etikkahappo ja kuvattu välituotteena syntetisoitaessa tetrasykliiniyhdisteitä, joiden on sanottu omaavan CNS-aktiiviSuutta.
Keksinnön mukaisesti valmistetut a-[10-oksi-4H-35 bentso[4,5] syklohepta[l, 2-b] tiofen-4-ylideeni]karboksyyli- 2 81346 happojohdannaiset ovat uusia ja perustuvat rengasjärjesteinkään, joka on rakenteeltaan kaukana edellä mainituissa viitejulkaisuissa kuvattujen yhdisteiden rakenteesta. Yhdisteiden on todettu omaavan erityisen edullinen tulehdus-5 ten vastainen sekä antipyreettinen ja analgeettinen aktiivisuus niinkuin jäljempänä on kuvattu. Keksinnön mukaisten yhdisteiden on myös todettu aiheuttavan ei-toivottuja sivuvaikutuksia, erityisesti mahahaavaa, harvemmin kuin muut, tunnetut tulehdustenvastaiset aineet.
10 On täysin ymmärrettävää, että keksinnön mukaisten yhdisteiden 4H-bentso[4,5]syklohepta[l,2-b]tiofeeniryhmään voi olla liittyneenä 4- ja 10-asemien substituenteiksi mainittujen lisäksi muita substituentteja. Rengas A voi olla substituoimaton tai substituoitu, esim. monosubsti-15 tuoitu bentseenirenkaastaan halogeenilla, esim. kloorilla tai hydroksilla.
Keksinnön mukaisesti valmistetun kaavan I mukaisten yhdisteen ryhminä R: oleva alkyyliryhmä voi olla haarautunut tai haarautumaton. Kun R: on Cj_4-alkyyli, on tämä 20 erityisesti metyyli. Edullisesti Rx on Cx_4-alkyyli. Rengas A on edullisesti substituoimaton tai substioitu yhdellä hydroksiryhmällä tai yhdellä halogeeniatomilla (esim. kloorilla). Edullisimmin rengas A on substituoimaton.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloihin kuuluvat 25 varsinkin niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Tällaisiin farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat esim. alkalimetallisuolat kuten natrium- ja kalium-suolat sekä maa-alkalimetallien suolat kuten kalsiumsuo-lat.
30 On selvää, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet, joissa 10-oksiryhmä on 10-hydroksi, esim. kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R: on vety, esiintyvät sekä keto- että enolimuodossa, so. kaavan I mukaisten yhdisteiden ollessa kysymyksessä tautomeereina, joilla on 35 kaava I'
II
3 81346 o 5 CR„,
COOH
jossa R2 ja rengas A ovat edellä määritellyt.
10 On ymmärrettävä, että silloin kun esiintyy tautc meerisia muotoja, esillä oleva keksintö käsittää seka keto- että enolimuodot, so. vaikkakin keksinnön mukaiset yhdisteet mukavuussyistä on määritelty vain enolimuotona, ei keksintöä tule katsoa käytetyn nimistön tai graafisen 15 esitystavan rajoittamaksi. Samaa tarkastelutapaa sovelletaan jäljempänä kuvattuihin lähtöaineisiin, joilla esiintyy keto/enolitautomeriaa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet esiintyvät sekä isomee-risinä cis- että trans-muotoina, so Z- ja E-isomeereinä. 20 Kaavan I mukaisten yhdisteiden on ymmärrettävä käsittävän sekä erilliset cis- että trans-isomeerrt samein kura ΐιαχ-den seokset. Tässä selityksessä ja patenttivaatimuksissa cis-(Z-) ja trans-(E-)isomeerit on nimetty tavanomaisen ClP-nimistön mukaisesti [Angew. Chem. 94, 614 (1532) ja 25 Loc. cit]. Siten cis-isomeeri on kaavan I" mukainen isomeeri ja trans-isomeeri on kaavan I"’ mukainen isomeeri.
/0R1 0R1 30 ΓΓΊΙιΓΊ <«"> ' ^ Ύ' ” H"> c\ R2 COOH HOOC R?
Cis (Z) Trans (E) 35 4 81 346
Yleensä cis(Z)-isomeerit ovat edullisia. Siten kaavan I mukaiset yhdisteet ovat edullisesti vallitsevasti cis-muotona. Edullisimmin ne ovat puhtaana tai olennaisen puhtaana cis-muotona.
5 Kaavan I mukaisten yhdisteiden erillisiä cis- ja trans-isomeerejä voidaan saada alalla tunnetun tekniikan mukaisesti, esim. erottamalla cis/trans-isomeeriseoksista esimerkiksi siten kuin jäljempänä esimerkeissä 4 ja 5 on kuvattu.
10 Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 on vety, hydrolysoidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on Cx _4-alkyyli, 15 b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi,
jossa R3 on C. 4-alkyyli, saatetaan yhdiste, jolla on kaava II
0R1
20 r^'v^v'S
L·! JO
11 o
25 jossa Rx ja rengas A merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III
(R4 o)2 -p-ch-coor3 III
30 i, jossa R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä ja R, on C3_4-alkyyli tai bentsyyli, tai c) edellä määritellyn kaavan I mukaisen yhdisteen 35 valmistamiseksi, jossa Rx on vety, suoritetaan eetteriloh-
II
5 81 346 kaisu edellä määritellyn kaavan I mukaiselle yhdisteelle, jossa R3 on C3 _ 4 -alkyyli, d) muutetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on vety, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 on 5 C3_4-alkyyli, e) kaavan I mukaisen yhdisteen puhtaan tai oleellisesti puhtaan Z-isomeerimuodon valmistamiseksi erotetaan kaavan I mukaisen yhdisteen Z-muoto yhdisteen Z/E-isomee-riseoksesta, 10 ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R? on vety, muutetaan suolaksi.
Menetelmä a) voidaan toteuttaa millä tahansa tekniikalla, joita alalla tunnetaan esterien hydrolysoimisek-si, esimerkiksi alkalisella hydrolyysillä, esim. alkalime-15 tallihydroksidin läsnäollessa lämpötila-alueella esim.
20°C:sta refluksointilämpötilaan inertin liuottimen tai laimentimen kuten esimerkiksi etanolin läsnäollessa. Mene-telmävaiheessa a) lähtöaineina käytettyjä C3.4-alkyylies-tereitä voidaan valmistaa menetelmävaiheen b) mukaisesti. 20 Edellä esitetty menetelmävaihe b) voidaan toteuttaa
tavanomaiseen tapaan, esim. yhdisteiden (II) ja (III) reaktiolla emäksen kuten kuivan NaH:n läsnäollessa, jolloin muodostuu III-ylidi. Reaktio saadaan sopivasti tapahtumaan inertissä liuottimessa tai laimentimessa kuten 25 dimetyylisulfoksidissa lämpötila-alueella esim. 50-120eC
inertissä atmosfäärissä. Ymmärrettävästi muodostuu tuote-yhdisteen esteriosa lähtöaineena käytetyn oksikarbonyyli-metyleenifosfaatin oksikarbonyyliryhmästä. Tässä menetelmässä käytettävät, esim. kaavan II mukaiset lähtöaineet 30 ovat tunnettuja [ks. esim. Helv. Chim. Acta 59, s. 66-77 (1976) ja DOS 26 25 64] tai valmistettavissa analogisesti tunnettujen yhdisteiden kanssa. Lähtöaineen lO-oksiryhmä, esim. kaavan II mukaisten yhdisteiden ollessa kyseessä ryhmä RjO-, on sopivasti muu kuin hydroksi mahdollisten 35 ei-toivottujen reaktioiden välttämiseksi tässä asemassa.
6 81346
Sopivasti 10-oksiryhmä, esim. R: 0- kaavassa II, on Cj _4 -alkoksi. Silloin kun käytetään tällaisia lähtöaineita ja halutaan lopputuotteita, joissa on 10-hydroksiryhmä, näitä saadaan sopivasti esim. soveltamalla sen jälkeen menetel-5 mävaihetta c).
Menetelmävaihe c) voidaan toteuttaa millä tahansa tekniikalla, joita alalla tunnetaan enolieetteriryhmien lohkaisemiseksi, esimerkiksi käsittelemällä sopivalla orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla, esim. mineraaliha-10 polla kuten H2S04:lla, HClrlla, HBrrlla tai fosforihapol-la, tai vahvoilla orgaanisilla hapoilla kuten trifluori-etikkahapolla samoin kuin alifaattisilla ja aromaattisilla sulfonihapoilla. Reaktio saatetaan sopivasti tapahtumaan esim. inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten tetrahyd-15 rofuraanissa lämpötilassa esim. 20-70°C.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden muuttaminen fysiologisesti hydrolysoituviksi ja hyväksyttäviksi estereiksi menetelrnävaiheen d) mukaisesti voidaan toteuttaa tavanomaiseen tapaan, esimerkiksi kuten on kuvattu jäljempänä 20 esimerkissä 3. Kun lähtöaineen 10-oksiryhmä on muu kuin hydroksi, esim. kun lähtöaineina käytetään kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Rx on Cx_4-alkyyli, voi esteröinnin ohella tapahtua tämän ryhmän lohkeaminen, niin että kun halutaan lopputuotteita, joissa on sama 10-oksiryhmä kuin 25 lähtöaineessa, voivat saannot pienetä. Lohkeamista 10-ase-massa voidaan kuitenkin vähentää valitsemalla sopiva este-röintitekniikka, esim. käyttäen reaktiotietä, jossa välituotteena on happokloridi.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat 30 farmakologisesti aktiivisia ja ne esitetään käytettäviksi farmaseuttisina aineina.
Niillä on varsinkin tulehduksia vastustava teho kuten on osoitettu esim. A) adjuvantti-artriitti-kokeessa rotilla. Tässä kokeessa adjuvantti artriitti aiheutetaan 35 menetelmällä, jonka ovat esittäneet Pearson ja Wood,
II
7 81 346
Arthr. Rheum. 2, 440 (1959). Kaavan I mukaiset yhdisteet, ovat tässä kokeessa tehokkaita kehittyvää ja vakiintunutta niveltulehdusta vastaan annoksina 5-30 mg/kg/vuorokausi.
Niillä on myös antipyreettinen teho kuten on osoi-5 tettu esim. B) hiivalla aiheutettu kuume-kokeessa rotilla. Tätä koetta varten 130-180 g:n painoisia urosrottia (Spra-que-Dawley) pidetään ilman ravintoa yli yön. Kehonlämpö mitataan seuraavana aamuna käyttäen termistönixektaalikoe tinta liitettynä telelämpömittariin. Senjaikeen injeRcoi-10 daan s.c. 100 g kohti kehon painoa 1 ml kuivatun leipomo-hiivan 15-prosenttista suspensiota suolaliuoKsessa. Kehonlämpö mitataan 2 tunnin kuluttua ja tämä arvo otetaan läh-tölämpötilaksi. 6 tunnin kuluttua hiivaruiskeen antamisesta koe-eläimet saavat suun kautta annoksen koeyhdisterta 15 suspendoituna, 0,5 % traganttiin tai traganttia pelkästään (vertailu). Kehon lämpötila mitataan uudelleen kahden tunnin kuluttua.
Lämmön kohoaminen kullakin rotalla lasketaan ja ilmaistaan prosentteina vertailuryhmälle määritetystä keski-20 määräisestä lämmön kohoamisesta (noin 2,3*0 normaalia korkeampi). ED5 0 , joka lasketaan regressioanalyysin avulla, ilmoitetaan annoksena, jolla rektaalilämmön kohoaminen on 50 % tämän arvon kohoamisesta vertailuryhmällä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tässä kokeessa 25 tehokkaita annoksina 15-60 mg/kg.
Niillä on myös analgeettinen teho kuten on osoitettu esim. C) niveltulehduskipu-kokeessa rotilla. Tätä koetta varten 110-120 g:n painoisia urosxottia (OFA; käsitellään hännän juureen ie. injektoidulla 0,1 ml:lla Mycobac-30 terium butyricum-suspensiota parafiiniöljyssä (0,6 mg My-cobact./0,l ml öljyä). Havaittava niveltulehdus kehittyy takakäpäliin noin 12 vuorokautta käsittelyn jalxeen. 3C minuuttia ennen koeyhdisteen antamista suoritetaan vertai-lumittaus taivuttamalla oikean tai vasemman takakäpälän 35 jalkaniveltä käyttäen Statham-siiitojärjestelmää niin 8 81 346 kauan, että esiintyy ääntelyä. Rotat, jotka eivät ääntele, poistetaan. Tutkittavaa ainetta annetaan suun kautta ja taivutusmenettely toistetaan peräkkäin 1, 3 ja 5 tunnin kuluttua. Puristus, jolla ilmenee ääntelyä, merkitään 5 muistiin, jolloin kullekin rotalle saatu arvo kunkin aikavälin jälkeen on kolmen onnistuneen mittauksen keskiarvo. Eläinten, joilla ääntelyn viivästyminen on kaksinkertaistunut vertailuarvoon verrattuna, katsotaan olevan suojattuja. Kullekin käsittelyn jälkeiselle ajankohdalle Probit-10 menetelmällä laskettuna ED50-arvona pidetään annosta, jolla 50 % eläimistä on suojattuja. Kaavan I mukaiset yhdisteet, ovat tässä kokeessa tehokkaita annoksina 3,2-100 mg/kg.
Tulehdusten vastaisen tehonsa vuoksi mainitut yh-15 disteet [so. keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet] esitetään käytettäviksi tulehduksen hoidossa, esim. niveltulehduksen ja reumaattisten sairauksien kuten polyarthritis chronica prodiensin hoidossa sekä muiden kroonisten tulehdustilojen hoidossa, jossa antiartriittihoito on to-20 dettu sopivaksi.
Antipyreettisen tehonsa vuoksi mainitut yhdisteet esitetään käytettäviksi myös kuumetta hillitsevinä tai alentavina aineina, esim. käytettäviksi infektiosairauksiin liittyvän kuumeen alentamiseen tai muissa tiloissa, 25 joissa antipyreettinen lisähoito on todettu tarpeelliseksi .
Analgeettisen tehonsa vuoksi mainitut yhdisteet esitetään lisäksi käytettäviksi kipulääkkeinä varsinkin tulehdustiloihin liittyvän kivun hoidossa.
30 Edellä mainituissa käyttötarkoituksissa tarvittava annostus vaihtelee tietysti riippuen antotavasta, kulloinkin käsiteltävästä tilasta ja halutusta hoidosta. Todettu vuorokausiannos on alueella noin 350 mg:sta noin 2,0 g:aan tulehdusten vastaisen ja analgeettisen tehon saavuttami-35 seksi, ja noin 1,0 g:sta noin 4,0 g:aan antipyreettisen li 9 81346 tehon saavuttamiseksi, sopivasti annettuna yhdellä kerralla tai jaettuna 2-4 annokseen vuorokaudessa tai annettuna hidastetusti lääkeainetta luovuttavana muotona. Annosmuo-dot, jotka sopivat oraaliseen antoon, sisältävät siten 5 noin 80 mg:sta noin 1 g:aan (tulehduksenvastainen/anal-geettinen) tai noin 250 mg:sta noin 2 g:aan (antipyreet-tinen) aktiiviaineosaa sekoitettuna kiinteään tai nestemäiseen farmaseuttiseen laimentimeen tai kantc.ai neeseen.
Edellä kuvattuihin käyttötarkoituksiin j.iittyer 10 huomattakoon erityisesti, että kaavan I mukaisilla yhdis teillä on yllättävästi havaittu olevan olennaisesti vähemmän sivuvaikutuksia, varsinkin taipumusta aiheuttaa mahahaavaa, kuin tunnetuilla ei-steroidisilla tulehduksenvas-taisilla aineilla.
15 Edellä esitetyn mukaisesti saadaan aikaan edelleen: i) a-[10-oksi-4H-bentso[4,5]syklohepta[l,2-b]tio-fen-4-ylideeni]karboksyylihappo (esim. edellä määritelty kaavan I mukainen yhdiste) tai sen fysiologisesti hydrolysoituva ja hyväksyttävä esteri tai farmaseuttisesti hyväk- 20 syttävä suola käytettäväksi farmaseuttisena aineena, esim. käytettäväksi tulehduksenvastaisena, antipyreettisenä tai analgeettisena aineena; ii) menetelmä tulehduksen hoitamiseksi tai kuumeen hillitsemiseksi tai alentamiseksi tai kivun lievittämisek- 25 si tällaisten hoitojen tarpeessa olevalla kohteella, jossa menetelmässä mainitulle kohteelle annetaan tulehduksenvas-taisesti, antipyreettisesti tai analgeettisesti tehokas määrä a-[10-oksi-4H-bentso[4,5]syklohepta[i,2-bJtiofen-4-ylideeni]karboksyylihappojohdannaista.
30 iii) farmaseuttinen koostumus, joka sisältää a-[10- oksi-4H-bentso[4,5] syklohepta[l, 2-b]tiofen-4-ylideeni]kar-boksyylihappojohdannaista yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantoaineen kanssa.
Seuraavat esimerkit valaisevat tämän keksinnön mu- 35 kaista menetelmää.
ίο 81346
Esimerkki 1 [10-metoksi-4H-bentso[4,5]syklohepta[1,2-b]tiofen- 4-ylideeni]etikkahapon etyyliesteri a) 21,6 g esikuivattua NaH:ta suspendoidaan 0,9 5 l:aan dimetyylisulfoksidia ja 200 g etoksikarbonyylimety-leenidietyylifosfonaattia [C2H50)2POCH2C00C2H5] lisätään tipoittain noin tunnin kuluessa, jolloin lämpötila pidetään noin 25-30°C:ssa lievästi jäähdyttämällä. Saatua seosta sekoitetaan sitten 30 minuuttia huoneenlämmössä ja 10 lisätään sitten yhtenä eränä 121 g 10-metoksi-4H-bentso- [4,5]syklohepta[1,2-b]tiofen-4-onia liuotettuna lämmittäen 0,9 l:aan dimetyyliformamidia. Saatua reaktioseosta sekoitetaan noin 17 tuntia noin 95°C:ssa argonissa ja se sekoitetaan sen jälkeen seokseen, jossa on 7 1 H20:ta, 3 kg 15 jäätä ja 50 ml väkevää HC1 ja niiden päällä 2 l:n kerros etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi erotetaan pois ja vesi f aasia uutetaan 3 kertaa 2 1:11a ja 3 kertaa 1 1:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 3 kertaa 2 1:11a H20 ja 3 kertaa 2 1:11a suolaliuosta, kui-20 vataan MgS04:llä, imusuodatetaan ja väkevöidään kierto-haihduttimessa, jolloin saadaan otsikon yhdiste (Z,E)-isomeerien seoksena: sp. 91-93°C.
Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa analogisesti (Z,E)-isomeeriseoksena: 25 b) [7-kloori-10-metoksi-4H-bentso[4,5]syklohepta- [1,2-b]tiofen-4-ylideeni]etikkahapon etyyliesteri (saatu öljynä) c) [6-hydroksi-10-metoksi-4H-bentso[4,5]syklohep-ta(l,2-b]tiofen-4-ylideeni]etikkahapon etyyliesteri.
30 Esimerkki 2 [10-metoksi-4H-bentso[4,5]syklohepta[l,2-a]tiofen- 4-ylideeni]etikkahappo 200 g esimerkin la tuotetta kuumennetaan 0,6 l:ssa etanolia palautusjäähdyttäen 90°C:ssa 18 tuntia 1,5 moolin 35 (60 g 300 ml:ssa H2 0) kanssa NaOH:ta. Saatu reaktioseos
II
11 81346 väkevöidään 1/3 tilavuuteen kiertohaihduttimessa ja väke-vöite sekoitetaan noin 5 l:n H20 ja 1 kg:n jäätä muodostamaan seokseen ja uutetaan sitten 2 kertaa 2 litralla etyylieetteriä. Alkalista uutetta uutetaan uudelleen 1 5 1:11a IN NaOHita. Yhdistetyt vesipitoiset faasit otetaan 2 l:aan etyyliasetaattia ja säädetään pH arvoon noin 1 lisäämällä laimeaa HC1 sekoittaen. Orgaaninen kerros erotetaan ja uutetaan 4 kertaa kulloinkin 1 1:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kahdesti 10 suolaliuoksella, kuivataan MgS04:lla ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste ( Z, E)-isomeeriseoksena: sp. 163-167 °C.
Esimerkki 3 [10-metoksi-4H-bentso[4,5]syklohepta[l,2-b]tiofen-15 4-ylideeni]etikkahapon metyyliesteri 2 g esimerkin 2 tuotetta suspendoidaan 20 ml:aan etylieetteriä ja lisätään juuri valmistettua diatsometaa-niliuosta 0°C:ssa kunnes N2:n kehitys loppuu. Liuotin haihdutetaan pois 10°C:ssa ja jäännös uudelleenkiteytetään 20 etanolista, jolloin saadaan otsikon yhdiste (Z, E)-isomeeriseoksena: sp. 124-125°C.
Esimerkki 4 [10-metoksi-4H-bentso[4,5]syklohepta[1,2-b]tiofen- 4-ylideeni]etikkahapon metyyliesteri (isomeerien erotus) 25 a) Esimerkin 3a mukaisesti saatu isomeeriseos ero tetaan kromatografisesti käyttäen silikageeliä 60 H (Merck) - hiukkaskoko 15 pm ja eluenttina 98,5 % toluee-ni/1,5 % dimetoksietaania. (Z)-isomeeri siirtyy (E^isomeerin edellä ja otetaan talteen ensin. Sp. (Z)-isomeeril-30 le 124-125°C. Sp. (E)-isomeerille 116-117°C.
Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa analogisesti lähtien esimerkkien Ib ja le tuotteista: b1) (Z)-[7-kloori-10-metoksi-4H-bentso[4,5]syklohepta-
[1,2-b]tiofen-4-ylideeni]etikkahapon etyyliesteri: 35 sp. 118-123°C
12 81 346 b2 ) (E)-[7-kloori-10-metoksi-4H-bentso[4,5]syklohepta- [ 1,2-b]tiofen-4-ylideeni]etikkahapon etyylieste-ri:öljy c1 ) (Z)-[6-hydrcksi-10-metoksi-4H-bentso[4,5]syklohep- 5 ta[l,2-b]tiofen-4-ylideeni]etikkahapon etyylieste- ri c2 ) (E)-[6-hydroksi-10-metoksi-4H-bentso[4,5]syklohep- ta [ 1,2-b]tiofen-4-ylideeni]etikkahapon etyylieste-ri 10 Esimerkki 5 [10-metoksi-4H-bentso[4,5]syklohepta[1,2-b]tiofen- 4-ylideeni] etikkahappo (erilliset cis- ja trans - isomeerit) a1 ) Erilliset (E)- ja (Z)-isomeerit, jotka on saatu esimerkin 4a mukaisesti, hydrolysoidaan liuottamalla eta-15 nollin (1 1/mol), lisäämällä NaOH (1,5 mol/mol) ja refluk-soimalla 18 tuntia. Aluksi saadut reaktioseokset haihdutetaan 1/3 tilavuuteen tyhjiössä ja kaadetaan jäihin, 1 kg jäätä/mol. Vesipitoisen faasin pH säädetään arvoon 1 lisäämällä HC1 ja koko seosta uutetaan etyyliasetaatilla, 20 2 1/mol. Orgaaninen faasi pestään H20:11a, kuivataan
MgS04:llä ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan erilliset (E)- ja (Z)-isomeerituotteet. Sp. (Z)-isomeerille 184-187°C. Sp. (E)-isomeerille 168-171°C.
a2) Vaihtoehtoisesti voidaan (Z)-isomeeri saada 25 suoraan esimerkissä 2a saadusta isomeeriseoksesta seuraa-valla menettelyllä.
Esimerkin 2a isomeeriseostuote liuotetaan 1 l:aan kiehuvaa 95-prosenttista etanolia, lisätään siemenkiteik-si puhtaita (Z)-isomeerin kiteitä, jotka on saatu edellä 30 esitetyn esimerkin 5a1) mukaisesti, ja annetaan jäähtyä hitaasti sekoittaen. Kun seoksen on annettu seistä 20 tuntia, suodatetaan keltainen kidemassa pois ja puristetaan. Puhdas (Z)-[10-metoksi-4H-bentso[4,5]syklohepta[l,2-b]tio-fen-4-ylideeni]etikkahappo saadaan sen jälkeen uudelleen-35 kiteyttämällä etanolista: sp. 184-187°C.
Il 13 81 346
Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa analogisesti edellä esitetyn esimerkin 5a1 kanssa.
b1) (Z)-[7-kloori-10-metoksi-4H-bentso[4,5]syklohepta- [1,2-b]tiofen-4-ylideeni]etikkahappo: sp. 188-191°C.
5 b2 ) (E)-[7-kloori-10-metoksi-4H-bentso[4,5]syklohepta- [1,2-b]tiofen-4-ylideeni]etikkahappo: sp. 184-187°C.
c1 ) (Z)-[7-hydroksi-10-metoksi-4H-bentso[4,5]syklohepta-[ 1,2-b]tiofen-4-ylideeni]etikkahappo: massaspektrometria - moolimassa = 300. NMR (360 MHz) CDC13:ssa H-C5, 10 bs, δ = 6,99, H-C9, s, δ = 6,10, HO-CO-CH =, s, 6 = 5,96.
c2 ) (E)-[6-hydroksi-10-metoksi-4H-bentso[4,5]syklohepta [1,2-b]tiofen-4-ylideeni]etikkahappo: massaspektrometria - moolimassa = 300. NMR (360 MHz) CDCl3:ssa, 15 H-C5, bs, δ = 6,92, H-C9, s, δ = 6,13, HO-CO-CH=, s, = 5,92, [δ miljoonasosina (ppm); s = singletti, bs = leveä singletti].
Esimerkki 6 [ 10-hydroksi-4H-bentso [4,5] syklohepta [ 1,2-b] tiofen-20 4-ylideeni]etikkahappo 1 g esimerkin 5 cis-isomeerituotetta liuotetaan tetrahydrofuraaniin ja lisätään sitten IN HC1 kunnes liuos tulee sameaksi. Reaktioseosta refluksoidaan 2,5 tuntia ja orgaaninen liuotin haihdutetaan sen jälkeen pois alenne-25 tussa paineessa. Jäljelle jäävää vesipitoista faasia uutetaan etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi erotetaan, pestään suolaliuoksella, kuivataan MgS04 :llä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös uudelleenkiteytetään di-kloorimetaani/heksaanista, jolloin saadaan otsikon yhdiste 30 puhtaana (Z)-isomeerinä: sp. 203-208°C.
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten a-[ 10-oksi-4H-bentso [4,5] syklohepta [ 1,2-b] tiofen-4-ylidee-5 ni]karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I OR-l
10. I CR0 ! 1 coor3 jossa Rj on vety tai C3 _4-alkyyli,
15 R2 on vety, R3 on vety tai C3_4-alkyyli, ja rengas A on substituoimaton tai halogeeni- tai hydroksi-substituoitu, tai yhdisteen suolan valmistamiseksi, jossa yhdisteessä 20 R3 on vety, tunnettu siitä, että a) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 on vety, hydrolysoidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on _4-alkyyli, b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 25 jossa R3 on C3_4-alkyyli, saatetaan yhdiste, jolla on kaava II 0R3 30 a 1 x |T Ίΐ -1 ii o jossa R3 ja rengas A merkitsevät samaa kuin edellä, rea-35 goimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III II is 81346 o (R. 0)7 -P-CH-COOR, III I 3 r2 5 jossa R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä ja R4 on C1_4-alkyyli tai bentsyyli, tai c) edellä määritellyn kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 on vety, suoritetaan eetteriloh- 10 kaisu edellä määritellyn kaavan I mukaiselle yhdisteelle, jossa R1 on _ 4 -alkyyli, d) muutetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on vety, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 on C3.4-alkyyli, 15 e) kaavan I mukaisen yhdisteen puhtaan tai oleelli sesti puhtaan Z-isomeerimuodon valmistamiseksi erotetaan kaavan I mukaisen yhdisteen Z-muoto yhdisteen Z/E-isomee-riseoksesta, ja haluttassa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 20 on vety, muutetaan suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä [10-metoksi-4H-bentso[4,5-] syklohepta[l, 2-b]tiofen-4-ylidee-ni]etikkahapon valmistamiseksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan [10-metoksi-4H-bentso[4,5]syklohepta[1,2-b]tiofen-4-ylideeni]etikkahappo puhtaassa Z-isomeerimuodossaan erottamalla Z-isomeerimuoto yhdisteen Z/E-isomeeriseoksesta. 16 81 346
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8327403 | 1983-10-13 | ||
| GB838327403A GB8327403D0 (en) | 1983-10-13 | 1983-10-13 | Organic compounds |
| GB838332660A GB8332660D0 (en) | 1983-12-07 | 1983-12-07 | Organic compounds |
| GB8332660 | 1983-12-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI843999A0 FI843999A0 (fi) | 1984-10-11 |
| FI843999L FI843999L (fi) | 1985-04-14 |
| FI81346B FI81346B (fi) | 1990-06-29 |
| FI81346C true FI81346C (fi) | 1990-10-10 |
Family
ID=26286915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI843999A FI81346C (fi) | 1983-10-13 | 1984-10-11 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -/10-oxi-4h-benso/4,5/cyklohepta/1,2-b/ tiofen-4-yliden/karboxylsyraderivat. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4740518A (fi) |
| EP (1) | EP0138765B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60104084A (fi) |
| AT (1) | ATE45577T1 (fi) |
| AU (1) | AU574105B2 (fi) |
| CA (1) | CA1242208A (fi) |
| DE (1) | DE3479422D1 (fi) |
| DK (1) | DK159110C (fi) |
| ES (1) | ES8606329A1 (fi) |
| FI (1) | FI81346C (fi) |
| GR (1) | GR80607B (fi) |
| HU (1) | HU195800B (fi) |
| IL (1) | IL73220A (fi) |
| MY (1) | MY102060A (fi) |
| NZ (1) | NZ209848A (fi) |
| PH (1) | PH23759A (fi) |
| PT (1) | PT79344B (fi) |
| ZA (1) | ZA847999B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8530245D0 (en) * | 1985-12-09 | 1986-01-22 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| HU203198B (en) * | 1987-10-26 | 1991-06-28 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions having immunity-inhibiting, monokin-, particularly interleukin-1-inhibiting effect |
| GB9010332D0 (en) * | 1990-05-09 | 1990-06-27 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US6555690B2 (en) * | 1996-06-21 | 2003-04-29 | Allergan, Inc. | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US6346536B1 (en) | 1997-09-03 | 2002-02-12 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors and method for treating neural or cardiovascular tissue damage using the same |
| US6174913B1 (en) | 1998-06-05 | 2001-01-16 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Naphtho- and dihydrobenzo-thiophene derivatives as cytotoxic antitumor agents |
| TW200808810A (en) * | 2006-02-23 | 2008-02-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1089483A (en) * | 1964-02-04 | 1967-11-01 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to 4h-benzo(4,5)cyclohepta (1,2-b) thiophene derivatives |
| FR2138257B1 (fi) * | 1971-05-21 | 1974-08-23 | Roussel Uclaf | |
| US4137323A (en) * | 1973-10-10 | 1979-01-30 | Sandoz Ltd. | Organic compounds |
| US4128549A (en) * | 1976-02-27 | 1978-12-05 | Sandoz Ltd. | Precursors of 4-(1-alkyl-4-piperidylidene-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[1,2-b]thiophen-10(9H)-ones |
| US4267192A (en) * | 1980-03-11 | 1981-05-12 | American Home Products Corporation | Method for treating inflammation |
| US4282233B1 (en) * | 1980-06-19 | 2000-09-05 | Schering Corp | Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines |
| AU2258683A (en) * | 1983-01-03 | 1984-07-05 | American Home Products Corporation | Dibenzocycloheptenylidenes and derivatives theof |
-
1984
- 1984-09-28 HU HU843690A patent/HU195800B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-10-01 DE DE8484810475T patent/DE3479422D1/de not_active Expired
- 1984-10-01 AT AT84810475T patent/ATE45577T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-01 EP EP84810475A patent/EP0138765B1/en not_active Expired
- 1984-10-10 IL IL73220A patent/IL73220A/xx unknown
- 1984-10-10 PH PH31323A patent/PH23759A/en unknown
- 1984-10-11 PT PT79344A patent/PT79344B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-10-11 FI FI843999A patent/FI81346C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-10-11 DK DK487884A patent/DK159110C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-10-11 CA CA000465206A patent/CA1242208A/en not_active Expired
- 1984-10-11 ES ES536737A patent/ES8606329A1/es not_active Expired
- 1984-10-11 NZ NZ209848A patent/NZ209848A/en unknown
- 1984-10-11 AU AU34145/84A patent/AU574105B2/en not_active Ceased
- 1984-10-11 GR GR80607A patent/GR80607B/el unknown
- 1984-10-12 JP JP59215073A patent/JPS60104084A/ja active Granted
- 1984-10-12 ZA ZA847999A patent/ZA847999B/xx unknown
-
1987
- 1987-07-14 US US07/072,807 patent/US4740518A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-28 MY MYPI87002008A patent/MY102060A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT79344B (en) | 1986-09-08 |
| PT79344A (en) | 1984-11-01 |
| US4740518A (en) | 1988-04-26 |
| AU574105B2 (en) | 1988-06-30 |
| ZA847999B (en) | 1986-05-28 |
| JPS60104084A (ja) | 1985-06-08 |
| FI843999L (fi) | 1985-04-14 |
| EP0138765A2 (en) | 1985-04-24 |
| EP0138765B1 (en) | 1989-08-16 |
| HU195800B (en) | 1988-07-28 |
| PH23759A (en) | 1989-11-03 |
| FI843999A0 (fi) | 1984-10-11 |
| DE3479422D1 (en) | 1989-09-21 |
| HUT37779A (en) | 1986-02-28 |
| JPH0246035B2 (fi) | 1990-10-12 |
| FI81346B (fi) | 1990-06-29 |
| ATE45577T1 (de) | 1989-09-15 |
| DK159110B (da) | 1990-09-03 |
| IL73220A (en) | 1988-07-31 |
| DK487884A (da) | 1985-04-14 |
| NZ209848A (en) | 1988-02-29 |
| DK159110C (da) | 1991-02-11 |
| MY102060A (en) | 1992-03-31 |
| DK487884D0 (da) | 1984-10-11 |
| IL73220A0 (en) | 1985-01-31 |
| EP0138765A3 (en) | 1986-12-30 |
| ES8606329A1 (es) | 1986-04-16 |
| GR80607B (en) | 1985-02-07 |
| AU3414584A (en) | 1985-04-18 |
| ES536737A0 (es) | 1986-04-16 |
| CA1242208A (en) | 1988-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3641127A (en) | (3-benzoylphenyl) alkanoic acids | |
| US4070368A (en) | Process for preparing alkyl, aroyl substitute pyrrole-2-acetates | |
| US4752616A (en) | Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use | |
| US4585788A (en) | 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-acetic acids and derivatives | |
| FI81346C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -/10-oxi-4h-benso/4,5/cyklohepta/1,2-b/ tiofen-4-yliden/karboxylsyraderivat. | |
| CA1230127A (en) | Phenylalkanoic acid derivatives, their preparation and use | |
| CA1127165A (en) | Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same | |
| US3468939A (en) | 4- and 5-aryl-1-naphthaleneacetic acid compounds | |
| US4582857A (en) | Novel p-oxybenzoic acid derivatives, processes for their production and their use as drugs | |
| US4659728A (en) | Hydroxy substituted 4,5-diphenyl-2-oxazole propanoic acid | |
| US4362891A (en) | Alkanoic acid derivatives | |
| JPH033658B2 (fi) | ||
| US4127667A (en) | Substituted thiopyrano(4,3-b)pyrans | |
| US4705802A (en) | Omega-aryl-alkylthienyl-compounds and process for the treatment of chronically inflammatory processes in humans | |
| US4775691A (en) | 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophene derivatives | |
| FI68803B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-naftylaettiksyraderivat samt deras farmaceutiskt godtagbara salter | |
| US4116972A (en) | Anti-inflammatory 1-oxo-isoindoline derivatives and processes for their preparation | |
| US5153217A (en) | Pyrrolealdehyde derivative | |
| NO743135L (fi) | ||
| GB2027022A (en) | Pyridoxine derivatives and their use | |
| US4453005A (en) | Process for preparing substituted phenylalkenoic acids | |
| US4038299A (en) | 2-Substituted-5-oxo-5H-dibenzo [a,d] -cycloheptene esters | |
| US3598861A (en) | 2-(5'-phenyl-m-terphenyl - 4 - yloxy) lower aliphatic monocarbocyclic acids and esters thereof | |
| KR890002638B1 (ko) | 4H-벤조 [4, 5] 사이클로헵타 [1, 2-b] 티오펜 유도체의 제조방법 | |
| US4816591A (en) | 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-acetic acids and derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |