HU195800B - Process for producing 4h-benzo/4,5/cylopenta/1,2-b/ thiofene derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing 4h-benzo/4,5/cylopenta/1,2-b/ thiofene derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU195800B
HU195800B HU843690A HU369084A HU195800B HU 195800 B HU195800 B HU 195800B HU 843690 A HU843690 A HU 843690A HU 369084 A HU369084 A HU 369084A HU 195800 B HU195800 B HU 195800B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
preparation
isomeric
isomer
Prior art date
Application number
HU843690A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT37779A (en
Inventor
Pietro Bollinger
Original Assignee
Sandoz Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB838327403A external-priority patent/GB8327403D0/en
Priority claimed from GB838332660A external-priority patent/GB8332660D0/en
Application filed by Sandoz Ltd filed Critical Sandoz Ltd
Publication of HUT37779A publication Critical patent/HUT37779A/hu
Publication of HU195800B publication Critical patent/HU195800B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C07D333/80—Seven-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Automotive Seat Belt Assembly (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, farmakológiai sajátságokkal rendelkező 4H-benzo-[ 4,5 ]ciklohepta[l,2-b]-tiof ón-szár mazókok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. E vegyületek gyulladáscsökkentő, láz- és fájdalomcsillapító hatásúak.
A 0 035 903 és a 0 115 690 számú európai közrebocsátási iratok, továbbá a 4 376 124 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás bizonyos cc-[5H-dibenzo -(a,d)ciklohepten-5-ilidén)-karbonBavakra vonatkoznak, és közlik, hogy ezek az anyagok gyulladáscsökkentő, valamint az immunrendszert szabályzó hatásokat mutatnak. Az Acta Cryst. 37, 279 (1981) közleményben és a
497 898 számú epanyol szabadalmi leírásban ismertetik a [9,10-dihidro-4H-benzociklohepta(l,2-b)tiofen-4-ilidén)-ecetsavat, és közlik, hogy ez a vegyület a központi idegrendszerre ható tetraciklusos vegyületek szintézise során közbenső termékként alkalmazható.
Közelebbről a találmány tárgya eljárás a 10-es helyzetben 1-4 szénatomos alkoxi-csoportot tartalmazó oc-[4H-benzo(4,5)ciklohapta -(l,2-b)tiofen-4-ilidén)-karbonBavak (a továbbiakban: „találmány szerinti vegyületek) előállítására. E vegyületek újak, és olyan gyűrűrendszert tartalmaznak, amely szerkezeti szempontból távol áll a fentebb idézett irodalomban leírt vegyületektől. Úgy találtuk, hogy e vegyületek különösen előnyös gyulladáscsökkentő, láz- és fájdalomcsillapító hatást mutatnak. Ezt az alábbiakban részletesen leírjuk.
Úgy találtuk továbbá, hogy a találmány ezerinti vegyületek - más, ismert gyulladáscsökkentő hatóanyagokkal összehasonlítva ritkábban idéznek elő nem-kivánatos mellékhatást, és különösen fekélyképző (ulcerogén) mellékhatásuk csekélyebb.
Nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek 4H-benzo(4,5)ciklohepta(l,2-b)liofén gyűrűrendszere - az alábbiakban meghatározott, 4-es és 10-es helyzetben kapcsolódó ezubsztituenseken kívül - további szubsztituenseket is viselhet; ilyen további szubsztituensek elsősorban a benzol- és/vagy tioféngyűrűhöz kapcsolódhatnak, igy - a 4-es és 10-es helyzetben kapcsolódó szubsztituenseken kívül - a 4H-benzo(4,5)ciklohepta(l,2b)tiofén gyűrürendszer például lehet szubsztituálatlan vagy szubeztituált, a benzolgyűrüben halogénatommal - így klóratommal vagy hidroxilcsoporttal monoszubsztituált.
Közelebbről a találmány különösen az olyan (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására vonatkozik, amelyekben
Ri jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és az
A gyűrű adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubeztituált.
Az Ri szubsztituens helyén álló alkilcsoport egyenes vagy elágazó Bzénláncú lehet, előnyösen metilcsoport. Az A gyűrű előnyösen nem szubsztituált, vagy szubsztituensként egy hidroxil- vagy egy halogénatomot (például egy klóratomot) visel. A legelőnyösebb esetben az A gyűrűhöz nem kapcsolódik szubsztituens.
A találmány szerinti vegyületek mind cisz-, mind transz-izomerek, azaz Z és E izomerek lehetnek. A találmány mind a cisz-, mind a transz-izomerekre, mind ezek keverékeire vonatkozik. A leírásban és az igénypontban a cisz (Z) és a transz (E) megjelölést az általánosan elfogadott (konvencionális) CIP nomenklatúra meghatározása szerint használjuk [Angew. Chem. 94, 614 (1982), valamint a fentebb idézett helyek). így a találmány szerinti cisz-izomerek szerkezetét az {!) általános képlet, a találmány szerinti transz-izomerek szerkezetét az (I’”) általános képlet ábrázolja. Általában a cisz- (azaz Z) izomerek az előnyösek. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek előnyös esetben túlnyomórészt a cisz-alakot tartalmazzák, legelőnyösebben tiszta vagy lényegében tiszta cisz-izomerek.
A találmány szerinti vegyületek cisz- és transz-izomer jeit ismert eljárással kaphatjuk, például úgy, hogy a cisz-transz-izomer-elegyekből a tiszta izomereket elkülönítjük. Erre vonatkozó módszert adunk meg a 2. példában.
A találmány szerinti vegyületeket Z/E izomerelegyként vagy tiszta, illetve lényegileg tiszta Z-izomer alakjában úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Rí jelentése Ci-« alkilcsoport, míg Ri és A jelentése a fenti -, amely Z/E izomerelegy tiszta, illetve lényegileg tiszta Z-izomer alakjában van jelen, hidrolizálunk, ée adott esetben tiszta vagy lényegileg tiszta Z-izomer alakú (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából - ahol Ri és A jelentése a tárgyi körben megadott meghatározás szerinti - a Z-izomert elkülönítjük a Z/E izomerelegytől, és az igy kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük.
Az eljárást a szokásos módon kivitelezhetjük, például bármilyen eljárással, amellyel az észterek hidrolizálhatók, igy lúgos hidrolízissel, például alkálifém-hidroxid jelenlétében 20 °C-tól a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérséklettartományban, valamilyen közömbös oldó- vagy higitÓBzerben, például etanolban. Az eljárás kiinduló anyagaiként alkalmazott (II) általános képletű alkil-észterek például úgy állíthatók elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben Ri jelentése az (I) általános képletnél megadottal megegyező - egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R2 és R« jelentése alkilcsoport - valamilyen bázis így száraz nátrium-hidrid - jelenlétében reagéltatunk. Ennek során közbenső termékként a (IV) képletű vegyületnek megfelelő ilid-származék képződik. E reakciót célszerűen valamilyen közömbös oldó- vagy hígítószer-25 ben - például dimetil-szulfoxidban - közömbös gázatmoszférában, például 50 ’C és 120 ’C közötti hőmérséklettartományban játszatjuk le. Könnyen belátható, hogy a kiindulóanyagként alkalmazott (alkoxi-karbonilmetilón)-foszfonát-származék (alkoxi-karbonil)-része adja a (II) általános képletű vegyület észter-egységét. Ennek megfelelően kiindulóanyagokkónt olyan (alkoxi-karbonil-metilén)-foBzfonát-származékokat alkalmazunk, ahol az (alkoxi-karbonil)-rész a (II) általános képletű termek észtercsoportjának megfelelő. Az e célra alkalmas kiinduló anyagok - például a (III) általános képletű vegyületek - ismertek [lásd például: Helv. Chim. Acta 59, 66 (1976); valamint a
625 642 számú német szövetségi köztér saságbeli közrebocsátási iratot], vagy ismert vegyületek előállításához hasonló módszerrel elkészíthetők.
A (IV) általános képletű vegyületek előállítási módját a Zh. Obeh. Kim. [37, 1330-1332 (1967)] ismerteti.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük.
1. példa [10-Metoxi-4H-benzo(4,5)ciklohepta(l,2-b)tiofen-4-ilidén]-ecetsav előállítása
200 g [10-metoxi-4H-benzo(4,5)ciklohepta(l,2-b)tiofen-4-ilidén]-ecetsav etil-észter 0,6 liter etanollal készült oldatához 60 g (1,5 mól) nátrium-hidroxid 300 ml vízzel készült oldatát adjuk, és utána az elegyet 18 órán át 90 ’C hőmérsékleten visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Ezután a reakcióelegyet forgóbepárló készülékben a harmadrészére bepároljuk, a maradékot körülbelül 5 liter víz és 1 kg jég elegyével összekeverjük, a utána 2 ízben, egyenként 2 liter dietil-éterrel extraháljuk. A Bzerves kivonatot 1 liter 1 n nátronlűgoldattal ismételten extraháljuk, az egyesített vizes fázisokat 2 liter etil-acetáttal keverjük, és a keverék pH-értékét híg sósavval, keverés közben körülbelül 1-re állítjuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, és 4 ízben, egyenként 1 liter etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, két ízben telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-ezulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. így a cím ezerinti vegyületet a Z ée E izomerek keverékeként kapjuk. Kitermelés: 94%; op.: 163-167’C.
A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő:
[10-Metoxi-4H-benzo(4,5)ciklohepta(l,2-b)tiofen-4-ilidén]-ecetsav etil-észter előállítása
a) 21,6 g friseen szárított nátrium-hidridet 0,9 liter dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk, és körülbelül 1 óra alatt, enyhe hűtés közben, 25-30 ’C hőmérsékleten 200 g (etoxi-karbonil-metilén)-dietil-foszfonátot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 30 percen ét szobahőmérsékleten keverjük, s utána egyszerre hozzáadjuk 121 g 10-metoxi-4H-benzo(4,5)ciklohepta(l,2-b)tiofen-4-on 0,9 liter meleg dimetil-formamiddal készült oldatát. Az ’gy kapott reakcióelegyet mintegy 17 órán át körülbelül 95 ’C hőmérsékleten argonatmoszférában keverjük, majd 2 liter etil-acetáttal felülrétegezett 7 liter viz, 3 kg jég és 50 ml kömény sósav keverékébe öntjük keverés közben. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizee fázist 3 ízben egyenként 2 liter, utána 3 ízben egyenként 1 liter etil-acetáttal extrahéljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és előbb 3 ízben egyenként 2 liter vízzel, majd 3 ízben 2 liter telített konyhasóoldattal mossuk, utána vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszívatással szűrjük, és forgóbepérló készüléken bepároljuk. Így a cím szerinti terméket a Z ée E izomerek keverékeként kapjuk, op.: 91-93 ’C.
2. példa [ 10-Metoxi-4H-benzo{4,5 )ciklohepta( 1,2-b)tiofen-4-ilidén]-ecetsav cisz- és transz-izomerjének előállítása a1) Az 1. példában kapott izomer keveréket 1 liter forró 95%-os etanolban oldjuk, az oldatot az alábbi a2) példában kapott tiszta Z izomer kristályaival beoltjuk, s utána az oldatot lassan, keverés közben lehűlni hagyjuk. Az elegyet 20 órán át állni hagyjuk, utána a sárga színű kristálytömeget leszűrjük és nagyon alaposan leszívatjuk. Etanolból való átkristályosítás után kapjuk a tiszta (Z)-[10-metoxi-4H-benzo(4,5)ciklohepta(l,2-b)tiofen-4-ilidén]-ecetsavat, op.: 184— -187 ’C.
a2) Az egyes E és Z izomer termékeket a megfelelő E és Z izomer metil-észterből az alábbi módon kapjuk:
A [10-metoxi-4H-benzo(4,5)ciklohepta(l,2-b)tiofen-4-ilidén]sav metil-észter E és Z izomerjét külön-külön úgy hidrolizáljuk, hogy 1 mól észterre számítva 1 liter etanoltan oldjuk, 1 mól észterre számítva 1,5 mól n átrium-hidroxidot adunk az oldathoz, és az így kapott oldatot 18 órán át visszafolyaló hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban egyharmad térfogatra bepároljuk, és a maradékot 1 mólra számítva 1 kg jégre öntjük. A vizes fázie pH-értékét sósav hozzáadásával 1-re állítjuk, s utána 1 mólra számítva 2 liter etil-acetáttal exlraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és utána vákuumban bepároljuk, fgy a cím szerinti termék E, illetve Z izomerjéhez jutunk.
A Z izomer olvadáspontja 184-187 ’C; kitermelés: 90%;
az E izomer olvadáspontja 168-171 ’C; kitermelés: 92%.
A kiindulási Z és E izomereket az izomer keverékből kromatográfiásan választjuk a komponenseire úgy, hogy 60 H (Merck) szilikagélt (részecskeátmérője 15 pm) és eluálóezerkónt 98,5% toluolt és 1,5% dimetoxi-etánt tartalmazó elegyet alkalmazunk.
A Z izomer az E izomernél gyorsabban vándorol, és az eluátumban előbb jelenik meg.
A Z izomer olvadáspontja: 124-125 °C; az E izomer olvadáspontja: 116-117 ’C.
A 2. példában leírthoz hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket:
3. példa (Z)-[7-Klór-10-metoxi-4H-benzo(4,5)ciklohepta(l,2-b)-tiofen-4-ilidén]-ecetsav; op.:
188-189 ’C.
4. példa (E) -[7-Klór-10-metoxi-4H-benzo(4,5)ciklohepla(l,2-b)tiofen-4-ilidén]-ecetsav; op.: 184-187 ’C.
5. példa (Z)-[6-Hidroxi-10-metoxi-4H-benzo(4,5) -ciklohepta(l,2-b)tiofen-4-ilidén)-ecetsav; tömegspektrometriás úton mórt molekulatömege 300.
iH-NMR {360 MHz) CDCb-ban:
H-Cs, széles Bzingulett, á = 6,99;
H-C9, s, á = 6,10;
HO-CO-CH =, 8, i = 5,96.
6. példa (E)-[6-Hidroxi-10-metoxi-4H-benzo(4,5)-ciklohepta(l,2-b)tiofen-4-ilidén]-ecetsav; tömegspektrometriás úton mért molekulatömege 300.
*H-NMR (360 MHz) CDCb-ban:
Η-Cs, széles szingulett, <5 = 6,92;
Η-C», s, i = 6,13;
HO-CO-CH =,s, í = 5,92.
(A fentiekben i ppm-értéket jelent; s jelentése szingulett.)
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatással rendelkeznek, s így gyógyszerként való alkalmazásuk indokolt.
A találmány szerinti vegyületek különösen gyulladáscsökkentő hatást mutatnak. E hatás kimutatható:
A) patkányon adjuváns arthritis vizsgálati módszerrel [Pearson és Wood, Arthr. Rheum. 2, 440 (1959)]. A patkányon előidézett és kifejlődött arthritis-szel szemben a találmány szerinti - például az (I) képletű vegyületek - napi 5-30 mg/testsúly-kg adagban hatásosak.
A találmány szerinti vegyületek továbbá lazcsökkentő hatást mutatnak. E hatás kimutatható:
8) patkányon élesztővel előidézett láz vizsgálatával. E kísérlet során 130-180 g teBteúlyú him Sprague-Dawley patkányokat éjszakán át éheztetünk, s a következő reggelen testhőmérsékletüket egy teletermométer műszerhez kapcsolt, az állatok végbelébe helyezett termisztor segítségével megmérjük. Ezután az állatoknak 1 ml/100 testsúly-g mennyiségben szubkután befecskendezéssel száraz Baker-élesztőből fiziológiás konyhasóoldattal készült 15%-os szuszpenziót adagolunk. Két órával később az állatok testhőmérsékletét megmérjük, és ezt az értéket vesszük kezdeti hőmérsékletnek. Az élesztő-szuszpenzió befecskendezése utón 6 órával az állatoknak orálisan adagoljuk a vizsgálandó anyagot 0,5%-os tragakant-oldattal készült szuBzpenzió formájában; a kontrollállatoknak ugyanakkor csak 0,5%-os tragakant-oldatot adagolunk. További 2 óra eltelte utón az állatok testhőmérsékletét iemét megmérjük.
Minden egyee patkány hőmérsékletének emelkedését kiszámítjuk, és a kontrollcsoportban meghatározott átlagos növekedés százalékában fejezzük ki (körülbelül 2,3 “C normális hőmérséklet fölött). Az EDso érték amelyet regressziós analízis segítségével értékelünk ki - az a dózis, amelynek adagolásakor a végbélben mért hómérsékletnövekedés a konrollcsoportban mért hőmérsékletnövekedés 50%-a
E vizsgálat során a találmány szerinti például az (I) általános képletű - vegyületek 15-60 mg/testsúly-kg adagban hatásosak.
A találmány szerinti vegyületek továbbá fájdalomcsillapító hatást mutatnak. E hatás kimutatható:
C) patkányon az arthritis-okozla fájdalom vizsgálatával. E kísérlet Borán 110-120 g testsúlyú him OFA patkányokat 0,1 ml paraffinolajos Mycobacterium butyricum szuszpenzióval kezelünk úgy, hogy a szuszpenziót az állatok faroktövének a bőrébe fecskendezzük (a 6zuszpenzió koncentrációja: 0,6 mg Mycobact./0,l ml olaj). E kezelés utón körülbelül 12 nappal az állatok hátsó talpain erős arthritis fejlődik ki. A vizsgálandó anyag beadása előtt 30 perccel ellenőrző mérést végzünk úgy, hogy az állatnak a jobb vagy bal hátsó talpához köze) eső lábízületél addig hajlítjuk, amíg az állat fá jdalomérzése miatt hangot ad. E méréshez Statham-féle transzducert alkalmazunk. Azokat a patkányokat, amelyek nem adnak hangot, a kísérletből kizárjuk. Ezt követően orálisan beadagoljuk a vizsgálandó anyagot, és 1, 3, valamint 5 órával utána az állat lábízületének a hajlítésát megismételjük. Feljegyezzük azt a nyomást, amelynek alkalmazása mellett az állat hangot ad; minden egyes patkány és minden egyes időpont esetében három méráe átlagát veszezük figyelembe. A fájdalommal szemben védetteknek tekintjük azokat az állatokat, amelyek esetében a hangadás küszöbértéke a kontrollokon mért értékhez képest megkétszereződik. Minden egyes, a kezelést követő időpontra kiértékelt EDso érték (a kiértékelést probitoB módszerrel végezzük) azt az adagot jelenti, amelynek alkalmazása után az állatok 50%-a védetté válik. A találmány szerinti - például az (I) általónoe képletű vegyületek - e vizsgálat során 3,2-100 mg/teetsúly-kg adagban hatásosak.
Gyulladáscsökkentő hatásuk alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek - például az (X) általános képletű vegyületek és azok gyógyászati szempontból alkalmas bóí, valamint fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észtereik alkalmazása gyulladások - például ízületi gyulladás és reumáe megbetegedések, így a folyamatosan rosszabbodó, krónikus eokízületi gyulladás (polyarthritis chronica progrediens), valamint egyéb krónikus gyulladásos állapotok kezelésére, ha az arthritis elleni kezelés indokolt.
Lézcsökkentő hatásuk alapján indokolt a fenti vegyületek alkalmazása a láz megfékezésére vagy csökkentésére, például lázzal járó fertőzéséé megbetegedések vagy más olyan, kóros állapotok esetén, ahol kiegészítő lázcsökkentö terápia indokolt.
Fájdalomcsillapító hatásuk alapján indokolt a fenti vegyületek alkalmazása fájdalomcsillapító szerekként, különösen a gyulladásos állapotokkal járó fájdalom enyhítésére.
A fenti alkalmazási területek céljára szükséges adagok természetesen váltakoznak az adagolás módjától, a kezelésre szoruló egyén állapotától és a kívánt terápiás hatástól függően. A javasolt napi adag gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító hatás elérése céljából körülbelül 350 mg-tól körülbelül 2,0 g-ig, lázcsökkentö hatás elérése céljából körülbelül 1,0 g-tól körülbelül 4,0-ig terjed, amelyet célszerűen egyszerre, vagy napi 2-4 részre elosztva, vagy késleltetett felszabadítást biztosító (retard) formában adagolunk. Ha a cél a gyulladás- és fájdalomcsillapító hatás, akkor az orális adagolás céljára alkalmas adagolási formák hatóanyagtartalma körülbelül 80 mg-tól körülbelül 1,0 g-ig terjed. Ha a cél a lázcsökkentő hatás, akkor az orális adagolás céljára alkalmas forma hatóanyagtartalraa körülbelül 250 mg-tól körülbelül 2,0 g-ig terjed. Az orális adagolás céljára alkalmazott gyógyszerforma a hatóanyagot szilárd vagy folyékony, gyógyászati szempontból elfogadható hígító- vagy vivőanyaggal összekeverve tartalmazza.
A fentebb említett alkalmazási területekkel kapcsolatban különösen hangsúlyozzuk, hogy a találmány szerinti - például az (I) általános képletű - vegyületek az ismert nem-szteroid gyulladáscsökkentő hatóanyagokkal összehasonlítva meglepő módon lényegesen kevesebb mellékhatást idéznek elő, különösen fekélyt előidéző (ulcerogén) hatásuk csekélyebb.
Mindezek alapján a találmány olyan gyógyszerkészítmény előállítását teszi lehetővé, amely hatóanyagként egy 10-es helyzetben 1-4 szénatomos alkoxi-csoportot tartalmazó cC-[4H-benzo(4,5)ciklohepta(l,2-b)tiofen-4-ilidén]-karbonsavat - például egy (I) általános képletű vegyüietet - gyógyászati szempontból alkalmas hígító- és segédanyagokkal összekeverve tartalmazza.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol
    Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és az
    A gyűrű adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált Z/E izomerelegyeinek vagy a Z izomernek az előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyüietet ahol Rí jelentése Ci-i alkilcsoport, míg Rí és A jelentése a fenti -, amely Z/E izomerelegy alakjában van jelen, hidrolizélunk; ée kívánt esetben Z-izomer alakú (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából - ahol Rí és A jelentése a tárgyi körben megadott meghatározás szerinti - a Z-izomert elkülönítjük a Z/E izomerelegytől, ós az igy kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük.
    (Elsőbbsége: 1984. 09, 28.)
  2. 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol
    Rí jelentése 1-4 ezénatomos alkilcsoport, és az
    A gyűrű szubsztituálatlan Z/E izomerelegyeinek vagy a Z izomernek az előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyüietet ahol
    R2 jelentése Ci-< alkilcsoport, míg Rí és A jelentése a fenti -, amely Z/E izomerelegy alakjában van jelen, hidrolizálunk; és kívánt esetben Z-izomer alakú (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából ahol Rí és A jelentése a tárgyi körben megadott meghatározás sze rinti - a Z-izomert elkülönítjük a Z/E izomerelegytől,
    -511 és az így kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük.
    (Elsőbbsége: 1983. 10. 13.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás Z/E izomerelegy alakú vagy Z-izomer alakú (I) általános képletű vegyületek előálitósára ahol Rí jelentése metilcsoport és A jelentése a 2. igénypont szerinti -, azzal jellemezve, hogy egy Z/E izomerelegy alakú vagy Z-izomer alakú (II) általános képletű vegyületet amelyben Rí jelentése metilcsoport és Rí jelentése Ci-« alkilcsoport, mig A jelentése a 2. igénypont szerinti - hidrolizálunk. (Elsőbbsége: 1983. 10. 13.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás Z-izomer alakú (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol Rí jelentése metilcsoport és A jelentése a 2. igénypont szerinti -, azzal jellemezve, hogy egy Z/E izomerelegyből elkülönítjük a Z-izomer alakú vegyületet.
  5. 5 (Elsőbbsége: 1983. 10. 13.)
    5. Eljárás gyulladáscsökkentő, lázcsökkentő és fájdalomcsillapító hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előálló lított (I) általános képletű vegyületet - ahol
    Rí, Rí ée A jelentése az 1. igénypont szerinti - a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vívó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
    15 (Elsőbbsége: 1984. 09. 28.)
HU843690A 1983-10-13 1984-09-28 Process for producing 4h-benzo/4,5/cylopenta/1,2-b/ thiofene derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU195800B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838327403A GB8327403D0 (en) 1983-10-13 1983-10-13 Organic compounds
GB838332660A GB8332660D0 (en) 1983-12-07 1983-12-07 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT37779A HUT37779A (en) 1986-02-28
HU195800B true HU195800B (en) 1988-07-28

Family

ID=26286915

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU843690A HU195800B (en) 1983-10-13 1984-09-28 Process for producing 4h-benzo/4,5/cylopenta/1,2-b/ thiofene derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4740518A (hu)
EP (1) EP0138765B1 (hu)
JP (1) JPS60104084A (hu)
AT (1) ATE45577T1 (hu)
AU (1) AU574105B2 (hu)
CA (1) CA1242208A (hu)
DE (1) DE3479422D1 (hu)
DK (1) DK159110C (hu)
ES (1) ES8606329A1 (hu)
FI (1) FI81346C (hu)
GR (1) GR80607B (hu)
HU (1) HU195800B (hu)
IL (1) IL73220A (hu)
MY (1) MY102060A (hu)
NZ (1) NZ209848A (hu)
PH (1) PH23759A (hu)
PT (1) PT79344B (hu)
ZA (1) ZA847999B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8530245D0 (en) * 1985-12-09 1986-01-22 Sandoz Ltd Organic compounds
HU203198B (en) * 1987-10-26 1991-06-28 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions having immunity-inhibiting, monokin-, particularly interleukin-1-inhibiting effect
GB9010332D0 (en) * 1990-05-09 1990-06-27 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US6555690B2 (en) * 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6346536B1 (en) 1997-09-03 2002-02-12 Guilford Pharmaceuticals Inc. Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors and method for treating neural or cardiovascular tissue damage using the same
US6174913B1 (en) 1998-06-05 2001-01-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Naphtho- and dihydrobenzo-thiophene derivatives as cytotoxic antitumor agents
TW200808810A (en) * 2006-02-23 2008-02-16 Novartis Ag Organic compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1089483A (en) * 1964-02-04 1967-11-01 Sandoz Ltd Improvements in or relating to 4h-benzo(4,5)cyclohepta (1,2-b) thiophene derivatives
FR2138257B1 (hu) * 1971-05-21 1974-08-23 Roussel Uclaf
US4137323A (en) * 1973-10-10 1979-01-30 Sandoz Ltd. Organic compounds
US4128549A (en) * 1976-02-27 1978-12-05 Sandoz Ltd. Precursors of 4-(1-alkyl-4-piperidylidene-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[1,2-b]thiophen-10(9H)-ones
US4267192A (en) * 1980-03-11 1981-05-12 American Home Products Corporation Method for treating inflammation
US4282233B1 (en) * 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines
AU2258683A (en) * 1983-01-03 1984-07-05 American Home Products Corporation Dibenzocycloheptenylidenes and derivatives theof

Also Published As

Publication number Publication date
FI843999L (fi) 1985-04-14
FI843999A0 (fi) 1984-10-11
IL73220A (en) 1988-07-31
EP0138765B1 (en) 1989-08-16
AU3414584A (en) 1985-04-18
US4740518A (en) 1988-04-26
NZ209848A (en) 1988-02-29
PT79344B (en) 1986-09-08
PH23759A (en) 1989-11-03
JPS60104084A (ja) 1985-06-08
DK487884A (da) 1985-04-14
DE3479422D1 (en) 1989-09-21
EP0138765A2 (en) 1985-04-24
HUT37779A (en) 1986-02-28
ES536737A0 (es) 1986-04-16
ES8606329A1 (es) 1986-04-16
GR80607B (en) 1985-02-07
DK159110C (da) 1991-02-11
CA1242208A (en) 1988-09-20
AU574105B2 (en) 1988-06-30
FI81346C (fi) 1990-10-10
MY102060A (en) 1992-03-31
JPH0246035B2 (hu) 1990-10-12
DK159110B (da) 1990-09-03
IL73220A0 (en) 1985-01-31
EP0138765A3 (en) 1986-12-30
ATE45577T1 (de) 1989-09-15
ZA847999B (en) 1986-05-28
DK487884D0 (da) 1984-10-11
PT79344A (en) 1984-11-01
FI81346B (fi) 1990-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4247706A (en) Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same
US4375479A (en) Indanyl derivatives and use
HU195800B (en) Process for producing 4h-benzo/4,5/cylopenta/1,2-b/ thiofene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH059424B2 (hu)
US4950818A (en) Method for treating ulcer
US4173577A (en) Phenylacetohydroxamic acids
US3966783A (en) Compounds
US4515946A (en) 6,11-Dihydro-11-oxo-dibenz-[b,e]oxepin derivatives
US4775691A (en) 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophene derivatives
FI57586C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 1-(2-(beta-naftyloxi)-etyl)-3-metyl-pyrazolon-(5)
US4461912A (en) Phenylacetic acid derivatives, their preparation and compositions containing them
US3923996A (en) 3-Substituted-oxindoles in compositions and methods of treating obesity
US3880932A (en) 4-(2-Naphthyl)-4-alkyl-3-buten-2-ones
JPS6324498B2 (hu)
IL34468A (en) Acidic salt salts of the history of indonopyridine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
KR920010928B1 (ko) 4H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]티오펜 유도체의 제조 방법
US4218473A (en) Derivatives of 4-cyclohexyl-1-naphthalene-acetic acid and their use as drugs
KR890002638B1 (ko) 4H-벤조 [4, 5] 사이클로헵타 [1, 2-b] 티오펜 유도체의 제조방법
US4576960A (en) 6,11-Dihydro-11-oxo-dibenz[b,e]oxepin derivatives
US3519621A (en) 5h-dibenzo(a,d)cycloheptene derivatives
US5128330A (en) Oxazinone substituted phosphines
JPS6233237B2 (hu)
US4978671A (en) Thieno (3&#39;,4&#39;-4,5)imidazo(2,1-b)thiazole derivatives, a process for their preparation and their use in medicaments
HUT62579A (en) Process for producing 5,7-dihydroxy-2-methyl-8-/4-(3-hydroxy)-1-(1-propyl)-piperidinyl/-4h-benzopyran-4-one and pharmaceutical compositions comprising such compound as active ingredient
HU208424B (en) Process for producing new cyclicantranyl-acetic acid derivatives salts with acids and bases and pharmaceutical compositions containing them as active components

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee