KR920010928B1

KR920010928B1 - 4H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]티오펜 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR920010928B1
Application number: KR1019860010481A
Authority: KR
Inventors: 로이트빌러 알버트
Original assignee: 산도즈 파마슈티칼스 코오포레이숀; 제랄드 디. 샤르킨
Priority date: 1986-12-09
Filing date: 1986-12-09
Publication date: 1992-12-24
Also published as: KR880007512A

Abstract

내용 없음.

Description

4H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]티오펜 유도체의 제조 방법

본 발명은 신규의 4H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]티오펜 유도체와,이것의 제조 방법, 그리고 이것을 약제로 사용하는 방법 및 이것을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

유럽 특허 공고 제0,035,903호; 제0,115,690호; 미합중국 특허 제4,376,124호에는 소염 작용뿐 아니라 면역 조절 작용을 갖는 α-[5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]카르복실산이 제시되어 있다. Acta. Cryst.37,279-281(1981) 및 스페인 왕국 특허 제497,898호에는 [9,10-디하이드로-4H-벤조시클로헵타[1,2-b] 티오펜-4-일리덴]아세트산 화합물이 제시되어 있으며, 이 화합물은 CNS(중추신경계)활성을 갖는 테트라 시클릭 화합물을 합성하는 과정의 중간 물질이라고 기재되어 있다. 유럽 특허 공고 제0,138,765호에 항염증 특성(anti-inflammatory property), 해열 특성 및 진통 특성을 갖는 α-[5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴]-카르복실산이 제시되어 있다.

본 발명은 [2-할로-10-옥시-4H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]티오펜-4-일리덴]아세트산 또는 이것의 생리학적으로 가수분해성이며 생리학적 허용성인 에스테르 또는 염을 제공한다.

신규한 본 발명의 상기 화합물,에스테르 및 염은 후술되는 바와같이 강력한 해열작용뿐 아니라 항염 증작용 및 진통 작용을 지니는 것으로 밝혀졌다. 특히 이들은 상술한 유럽 특허 공고 제0,138,765호에 기술된 바 있는 본 발명의 화합물과 구조적으로 관련된 화합물과 비교해볼 때 과거보다 개선된 내성력(tolerability)을 나타낸다.

본 발명의 화합물내의 4H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]-티오펜 핵은 2-,4- 및 10- 위치에서 정의된 것 이외의 치환제를 포함할 수도 있다. 즉, 본 발명의 화합물들은 그의 벤젠 링내에서 추가 치환, 예를들면 모노 치환될 수도 이다.

구체적으로 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 생리적 가수분해성 및 생리적 허용성 에스테르 또는 염을 제공한다:

상기식에서, R₁은 수소 또는 C_1-4알킬이며, R₂는 할로겐이다.

상기 일반식(Ⅰ) 화합물내의 알킬부는 측쇄이거나 또는 직쇄일 수 있다. 할로겐이란 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 바람직한 R₁은 C_1-4알킬, 특히 메틸이다. 바람직한 R₂은 염소이다.

본 발명은 화합물, 즉 상기 일반식(Ⅰ) 화합믈에 적용되는 “생리적-가수분해성 및 생리적 허용성 에스테르”란 상기 카르복실기가 에스테르화된 것으로써, 생리학적 조건하에서 가수분해성이 있어, 바람직한 용량 레벨하에서 생리학적으로 허용성, 즉 비독성인 알코올을 제공하는 에스테르를 의미한다. 이러한 에스테르로는 예를들면, 1 내지 4개의 탄소원자수를 갖는 지방족 알코올과의 에스테르가 있다.

본 발명의 화합물, 즉 상기 일반식(I) 화합물의 염은 이들의 약학적 허용염을 포함한다. 이러한 약학적 허용염으로는 나트륨 염 및 칼륨염과 같은 알카리 금속염뿐아니라 칼슘염같은 알카리 토금속염이 있다.

상기 10-옥시기가 10-히드록시인 본 발명의 화합물, 예를들면 R₁이 수소인 상기 일반식(I) 화합물은 케토 형태뿐아니라 엔올(enol) 형태로 존재하는데, 예를들면 이와같은 일반식(I) 화합물의 경우는 호변이형태(tautomeric from)인 하기 일반식(Ⅰ′)로 존재한다.

(상기 식에서 R₂은 상기 일반식 (Ⅰ)에서 정의한 것과 같다.)

호변이 형태가 생성되는 경우, 본 발명은 케토와 엔올 형태를 모두 포함하며, 비록 본 발명 화합물이 설명을 용이하게 하고저 참고적으로 엔올 형태로만 정의되어 있다하더라도 본 발명이 본원 명세서에서 사용된 특정의 명명법 또는 특정의 구조식으로만 제한된는 것은 아님을 알수 있을 것이다. 비슷한 경우가 후술되는 케토/엔을 호변이성을 나타내는 출발 물질에도 적용된다.

본 발명의 화합물, 예를들면 상기 일반식(Ⅰ) 화합물은 시스 및 트랜스 이성질 형태, 예를들면 Z 및 E 이성체로 모두 존재한다. 본 발명은 각각의 시스 및 트랜스 이성체를 포함할뿐 아니라 이것의 혼합물도 포함한다. 본 명세서 및 특허 청구 범위에 있어서, 시스(Z)와 트랜스(E) 이성체들은 통상의 CIP-명명법에 따라 명명된다.

[Angew. Chem,94, 614(1982) 및 Loc.cit.].

즉 상기 시스 이성체는 하기 일반식(Ⅰ″)으로 표시되는 이성체이며 상기 트랜스 이성체는 하기 일반식(Ⅰ′″)로 표시되는 이성체이다.

일반적으로 상기 시스(Z) 이성체가 바람직하다. 따라서 본 발명의 화합물은 주로 시스 형태가 바람직하다. 가장 바람직한 것은 순수한 것이거나 또는 것의 순수한 시스-형태이다.

본 발명 화합물의 각각의 시스 및 트랜스 이성체는 본 기술 분야의 공지된 방법, 예를들면 후술되는 실시예(2)에서 처럼 시스/트랜스 이성체 혼합물을 분리함으로써 제조될 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명에 의한 화합물의 제조 방법을 제공할 뿐만아니라 이것의 생리학적으로 가수분해성이며 생리학적 허용성인 에스테르와 염을 제공한다. 그의 제조 방법은 다음과 같은 방법 단계를 포함한다: (a) 하기 일반식(Ia)로 표시되는 에스테르인 [2-할로-10-옥시-4H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]티오펜-4-일리덴]아세트산의 생리학적 가수분해성 및 생리적 허용성 에스테르를 제조하기 위해서, 하기 일반식(II)로 표시되는 상응하는 2-할로-10-옥시-4H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-B]티오펜-4-온 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 적합한 옥시카르보닐메틸렌 포스포네이트 화합물과 반응시키는 단계;

(상기식 (Ⅰa)(Ⅱ)에서 R₁과 R₂는 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의한 것과 같으며, R₃는 C_1-4알킬이고, 상기식(Ⅲ)에서 R₃는 식(Ⅰa)에서 정의한 것과 같으며 R₄와 R₅는 각각 C_1-4알킬 또는 벤질이다.) (b) 상기 일반식(Ⅰ) 화합물인 [2-할로-10-옥시-4H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]티오펜-4-일리덴]아세트산을 제조하기 위해서, 그의 에스테르, 예를들면 상기 정의된 일반식 (Ⅰa)의 에스테르를 가수분해시키는 단계; (c) R₁이 구체적으로 수소인 상기 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 식(Ⅰa) 화합물인 [2-할로-10-히드록시-4H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]티오펜-4-일리덴]아세트산 또는 이것의 C_1-4알킬 에스테르를 제조하기 위해서, R₁이 C_1-4알킬인 식(Ⅰ) 화합물 또는 식(Ⅰa)의 에스테르인 상응하는 [10-(C_1-4알콕시)-4H-베조[4,5]시클로헵타1,2-b]티오펜-4-일리덴]아세트산 또는 이것의 C_1-4알킬 에스테르를 에테르 분해(ether cleavage)시키는 단계 ; (d) 상기 일반식(Ⅰ) 화합물인 [2-할로-10-옥시-4H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]티오펜-4-일리덴]아세트산을 생리학적 가수분해성 및 생리적 허용성 에스테르인 상기 일반식 (Ia)의 에스테르로 전환시키는 단계; 그리고 얻어진 상기 일반식(I) 화합물인 [2-할로-10-옥시-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]티오펜-4-일리덴]아세트산을 유리 형태 또는 이것의 염 형태로 회수하는 단계.

상기 방법 단계 a)는 Horner 반응 조건이나 또는 이와 유사한 반응 조건하에서 통상적인 방법으로 수행되며, 예를들면 상기 일반식(Ⅱ)와 상기 일반식(Ⅲ)을 무수 NaH 같은 염기 존재하에 반응시켜 실시되며, 이때 Ⅲ-일리드가 동시에 형성된다. 이 반응은 불활성 대기하에서 50-120℃의 온도로 디메틸 설폭사이드같은 불활성 용매 또는 희석제중에서 실시하는 것이 바람직하다. 옥시카르보닐메틸렌 포스페이트 출발 물질의 옥시카르보닐부가 목적 화합물내의 에스테르부를 제공한다는 것은 이해할 수 있을 것이다. 따라서 옥시카르보닐메틸렌포스포네이트 출발 물질은 상기의 옥시카르보닐부가 목적 화합물내에 생리적 가수분해성- 및 생리학적 허용성-에스테르 잔기를 제공하는 것으로서 상기 옥시부가 히드록시가 아닌 화합물이 적절하다. 상기 출발 물질내의 10-옥시기, 예를들면 일반식(Ⅱ) 화합물에서 R₁O- 기는 이 위치에서 바람직하지 않은 반응을 가능한한 피하기 위해 히드록시 이외의 것이다. 바람직한 10-옥시기, 즉 상기 일반식(Ⅱ)에서 R₁O-은 C_1-4알콕시이다. 이러한 출발 물질이 사용되고, 최종 생성물로서 10-히드록시기를 갖는 것이 필요한 경우, 이들은 이후의 단계 c)에 의해 바람직하게 얻어진다.

방법 단계 b)는 에스테르의 가수 분해 분야에 공지된 기술, 예를들면 에탄올 같은 희석제나 또는 불활성용매 존재하에 약 20℃ 내지 환류 온도에서 알카리 금속 수산화물 존재하에 알카리 가수분해시킴으로써 실시될 수 있다. 방법 단계 b)에 사용된 C_1-4알킬 에스테르 출발 물질은 방법 단계 a)에 의해 제조될 수 있다. 출발 물질로서 적절한 기타 에스테르류가 유사하게 제조될 수 있다.

방법 단계 c)는 에놀-에테르기의 분해(cleavage)에 대한 공지된 기술, 예를들면 적당한 유기산 또는 무기산, 즉 H₂SO₄, HCL, HBr 또는 인산 같은 광물산, 또는 트리플루오로아세트산과 같은 강유기산 뿐만 아니라 지방족 설폰산 및 방향족 설폰산등으로 처리하여 수행할 수 있다. 이 반응는 20℃-70℃의 온도하에서 테트라하이드로푸란 같은 불활성 유히 용매중에서 바람직하게 수행된다.

방법 단계 d)에 의해 초기에 얻어진 일반식(I) 화합물을 생리적 가수분해성 및 생리적 허용성-에스테르로 전환시키는 반응은 통상적인 기술, 즉 -10 내지 10℃의 온도하에서 불활성 유기 용매, 예를들면 에틸 에테르 중에서 적합한 디아조알칸과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 출발 물질내의 10- 옥시기가 히드록시 이외의 것인 경우, 예를들면 R₁이 C_1-4알킬인 상기 일반식(I) 화합물이 출발 물질로서 사용될때, 이기가 에스테르화 반응에 의해 분해될 수도 있어, 그 결과 최종 생성물이 출발 물질과 동일한 10-옥시기를 갖을 필요가 있을때는 그 수율이 감소될 가능성이 있다. 하지만 10- 위치에서의 분해 단계는 적합한 에스테르화 기술을 선택함으로써 감소시킬 수도 있는데, 예를들면 중간 물질로서 상응하는 산클로라이드를 경유해 반응을 진행시킴으로써 감소시킬 수 있다.

방법 단계 a)에 사용된느 상기 일반식(Ⅱ)의 출발 물질은 후술되는 반응순서에 따라 제조될 수 있다.

반응 단계 (e)와 (f)는 통상적인 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를들면: (e) 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 N-브로모 숙신이미드와의 반응 ; (f) 메탄올 같은 C_1-4알칸올과 반응시킨 후 얻어진 생성물을 예를들면 실시예(1)의 단계(ⅱ)에 기술된 방법에 따라 알카리 금속 수산화물, 예를들면 KOH로 처리하여 수행된다. 하기 일반식(Ⅳ)의 출발 물질은 공지되어 있거나(Helv. Chim. Acta.49, 214(1996) 참조) 또는 이 공지된 화합물과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.

본 발명에 의한 화합물의 Z 또는 E 이성체가 각각 필요한 경우, 이성체의 분리는 상기 단계 a)의 에스테르 생성물을 사용하여 바람직하게 수행된다. 각각의 Z 및 E 에스테르 이성체들을, 예를들면 방법 단계 b)에 따라 가수분해할 수 있다.

이하 실시예는 본 발명의 방법들을 예시하기 위한 것이다.

[실시예 1]

ⅰ)[2-클로로-10-메톡시-4H-벤조[4,5]시클로헵타-[1-2b]티오펜-4-일리덴]아세트산 에틸에스테르의 제법

25㎖ 디메틸 설폭사이드중의 0.65g 수산화나트륨 현탁액(백색 오일중에 80％)에 4.7g의 포스포노아세트산-트리에틸에스테르를 적가해 혼합한 뒤, 이 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 120㎖의 디메틸 포름아미드중 2-클로로-10-메톡시-4H-벤조[4,5]시클로헵타-[1-2b]티오펜-4-온(3.2g) 용액을 가한 뒤, 이 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이것을 1.7ℓ의 H₂O에 쏟아부었다. 이 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸아세테이트 상을 H₂O로 3회, 염수로 1회 세척하고, 다량의 Na₂SO₄로 탈수시켰다. 용매를 증발시키면, (Z,E)-이성체 혼합물의 형태로 표제의 에스테르가 얻어졌다. 각각의 이성체는 하기의 실시예(2)의 방법에 따라 회수되었다.

(ⅱ)상기 방법에서 사용된 출발 물질은 다음과 같이 제조되었다:

ⅱa)2-클로로-9,10-디브로모-9-10-디하이드로-4H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]티오펜-4-온 1.7ℓCCl₄중의 2-클로로-4H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]티오펜-4-온 125g, N-브로모-숙신이미드 179g; 디벤조일퍼록사이드 1g을 환류하에 1.5시간 동안 가열한 뒤 냉탕에서 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 증발시키고 잔사를 1.5ℓ의 핵산과 함께 교반시킨 뒤 여거하면 표제 화합물이 얻어졌다:융점=130-135℃

ⅱb) 2-클로로-10-메톡시-4H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]티오펜-4-온

단계 ⅱa)의 생성물 50.8g을 1ℓ의 CH₃OH중에 현탁하고 환류하에 13시간 동안 가열하였다. 21g의 KOH를 가한 뒤, 이 혼합물을 환류하에 7시간 동안 더 교반하였다. 냉각하면 침전물이 형성되는데 이것을 여과제거하여 CH₃OH 및 HO을 이용하여 순차적으로 세척하여 건조하면 표제 화합물이 얻어졌다:융점 190-194℃

[실시예 2]

[2-클로로-10-메톡시-4H-벤조[4,5]시클로헵타-[1,2-b]티오펜-4-일리덴]아세트산 에틸 에스테르-(Z)와 (E) 이성체의 분리

실시예(1)에 따라 제조된 이성체 혼합물을 실리카겔 60(Merck 0.040-0.063㎜) 및 용출제로서 헥산: 톨루엔(1:2)을 사용하여 크로마토그래피로 분리하였다. 상기 이성체 생성물들의 Rf값(Mreck DC 플레이트, 실리카겔 60F₂₅₄, 용출제로 헥산:톨루엔(1:2)을 사용하고 코팅 두께는 0.25㎜임):

(Z) 이성체=0.24

(E) 이성체=0.15

[실시예 3]

[2-클로로-10-메톡시-4H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]티오펜-4-일리덴]아세트산

실시예 1의 생성물[(Z)/(E) 이성체 혼합물]14g 또는 실시예 2의 생성물 [(Z) 또는 (E) 이성체 각각 별개로]14g을 140㎖의 에탄올에 용해시킨 뒤, 70㎖의 2N NaOH와 혼합하고, 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 얻어진 용액의 부치가 1/3로 감소될때까지 증발시킨 뒤 250㎖ 빙수에 쏟아 부었다. 이 수성상에 4NHCl을 첨가하여 pH 1로 조정한 뒤, 얻어진 침전물을 여거하여, H₂0로 세척한 뒤 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

(Z) 및 (E) 이성체 각각의 NMR 데이터[CDCL₃중의 (360MHz)]:

(Z) 이성체=H-C₃, s, δ=6.93

H-C₉, s, δ=6.16

O-CO-CH=s, δ=5.89

(융점=193-196℃ (분해시))

(E) 이성체=H-C₃, s, δ=6.98

H-C₉, s, δ=6.23

O-CO-CH=s, δ=5.92

(융점=193-196℃ ))

(δ(ppm); s=단일선)

실시예 1-3과 유사한 방법으로 다음을 제조한다.

[실시예 4]

(실시예 1과 유사)

ⅰ)[2-브로모-10-메톡시-4H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]티오펜-4-일리덴]아세트산 에틸 에스테르, (Z,E)-이성체 혼합물

이것은 하기 화합물을 경유해 제조된다: ⅱa) 2-브로모-9,10-디브로모-9,10-디하이드로-4H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]티오펜-4-온: 융점=139-147℃ (분해시); 및 ⅱb) 2-브로모-10-메톡시-4H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]티오펜-4-온:융점=178-179℃

[실시예 5]

(실시예 2와 유사하게 제조)

[2-브로모-10-메톡시-4H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]티오펜-4-일리덴]아세트산 에틸 에스테르 상기 이성체 생성물의 Rf값(Merck DC 플레이트; 실리카겔 60 F₂₅₄, 용출제로 CH₂Cl₂을 사용하고 코팅두께는 0.25㎜).

(Z) 이성체:Rf=0.45

(E) 이성체:Rf=0.43

[실시예 6]

(실시예 3과 비슷하게 제조)

[2-브로모-10-메톡시-4H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]티오펜-4-일리덴]아세트산

(Z) 이성체의 융점=182-191℃ (분해시)

본 발명에 의한 화합물, 예를들면 일반식(Ⅰ) 화합물 및 이들의 생리학적 가수분해성-및 생리적 허용성 에스테르와 약학적 허용염(이후부터는 본 발명의 활성제라 명함)은 약리적 활성을 나타내며, 약제로 사용된다. 특히 본 발명의 화합물은 A) 쥐에 있어서 아쥬반트 관절염(Adjuvant Arthritis)테스트에서 확인된 바와같이 소염 작용을 나타낸다. 이 테스트에 있어서, 아쥬반트 관절염은 Pearson 및 Wood의 방법,“Arthr, Rheum”,2,440(1959)에 제시된 방법으로 유발시켰다. 이 시험에서 본 발명의 활성제는 일일 체중 1kg당 5-30㎎의 용량으로 테스트했을 때 이미 형성된 관절염에 대해 활성을 나타냈다.

또한 이 화합물은 B) 쥐에 있어서 LPS(E.coli)로 유발한 발열 테스트에서 해열 작용을 나타내었다. 이 테스트를 위해 체중이 130-180g인 수컷 쥐(Sprague-Dawley)를 밤새도록 절식시켰다. 다음날 아침 원격 자동기록 온도계에 연결된 직장 탐침(probe)을 사용하여 체온을 측정하였다. 체중 150g당 염수중의 E.coli를 가열하여 죽인 현탁액(OD₆₀₀=1.555) 1㎖를 피하내로 주사하였다. 2시간후에 체온을 측정하고 이 값을 초기의 체온 값으로 취했다. 주사 6시간후에 0.5％의 트라가간트 중에 현탁된 시험용 물질을 테스트 동물에 경구 투여하고, 또는 대조용으로서 트라가간트 만을 대조용 동물에 투여했다. 2시간 경과후에 체온을 다시 측정했다.

각각의 쥐에 있어서 체온의 증가를 계산하고 대조용군에서 (정상보다 약 1.5-2.0℃ 높음) 측정된 평균증가율(％)를 기록했다. 회귀(regression)분석에 의해 평가된 ED₅₀은 직장 온도의 증가치가 대조용군의 온도 증가치의 50％에 해당될때의 용량으로 결정한다.

이 시험에 의하면 본 발명의 활성제는 15-60㎎/㎏의 용량에서 활성을 나타내었다.

본 발명의 화합물은 C) 쥐에 있어서 관절렴 통증 테스트를 실시한 결과 확인된 바와같이 진통 작용을 나타내었다. 이 테스트에 있어서 체중이 110-120g 나가는 수컷 쥐(OFA)의 꼬리 근육(tail root)에 파라핀오일중의 Mycobacterium smegmatis 현탁액 0.1㎖(0.6㎎ Mycobact./0.1㎖ 오일)를 주사 처리하였다. 처리를 한지 약 12일 후 발뒤쪽에서 상당한 관절염이 진행되었다. 시험용 물질을 투여하기 30분 전에 소리를 지르는 현상(발성 현상=vocalisation)이 나타날때까지 Statham 전도관을 사용하여 오른쪽 뒷발 또는 왼쪽 뒷발의 발 연결부(foot joint)를 구부려(flexing) 대조용 측정을 실시했다. 소리를 내지 않는 쥐는 실험에서 제외했다. 시험 물질을 경구 투여하고, 상술한 바와같이 굽히는 실험(flexion procedure)을 1시간, 3시간 및 5시간 뒤에 반복했다. 발성 현상이 나타나는 압력을 기록하되, 각각의 시간 간격하에서 각각의 쥐에 대해 기록된 값은 3회 연속 측정하여 평균을 낸 값을 기록했다. 발성 현상이 나타나는 최저치(thershold)가 상기 측정된 대조용 측정치의 2배에 해당하는 동물은 보호된 것으로 간주한다. Probit 방법에 따라 각각의 처리후 평가된 ED₅₀값으로는 동물의 50％가 보호되었을 때 용량을 취했다. 이 시험에서 본 발명의 활성제는 체중 1㎏당 3.2-100㎎의 용량에서 활성을 나타냈다.

항-염증 작용면에서 볼 때, 본 발명의 활성제는 염증의 치료, 예를들면 다발성 관절염 만성 프로그레디엔(progrdiens)같은 관절염 및 류마티스 병의 치료뿐 아니라 항-관절염 치료가 요구되는 기타 만성적인 염증상태의 치료에 사용된다. 해열 작용면에서 볼 때, 본 발명의 활성제는 열 조절제 또는 열 감소제로 사용될수 있으며, 예를들면 감염성 질환과 관련된 열을 감소시키거나, 또는 보조적으로 해열 요법이 필요한 기타증상의 치료에 사용된다. 진통 작용면에서 볼 때, 본 발명의 활성제는 진통제, 특히 염증으로 인한 통증 치료에 사용된다.

본 발명의 활성제는 통상적인 경로로 투여될 수 있다. 예를들면 장내로, 특히 정제 또는 캡슐의 형태로 경구내로 투여될 수 있다. 이 활정제는 주사 또는 현탁액의 형태로 비경구적으로 투여될 수도 있다.

상기 사용 방법에 있어서, 필요한 용량은 투여 형태, 치료를 요하는 증상 및 사용되는 본 발명의 활성제의 종류등에 따라 변한다. 하지만, 일반적으로 경구용 일일 용량은 항염증 및 진통 효과에 있어 약 350㎎-약 1.0g이며, 해열 효과에 있어서는 약 4.0-약 2.0g으로서 하루에 한번 투여하거나, 또는 2-4회 분할 투여하거나 또는 서방제 형태로 투여한다. 경구 투여에 적합한 용량 형태는 본 발명의 활성제 약 80㎎-약 1.0g(항-염증/진통) 또는 약 100㎎-약 2.0g을 고체 또는 액체 상태의 약학적 희석제 또는 담체와 혼합하여 사용한다.

상술한 용도와 관련하여 본 발명의 활성제를 사용하는 경우 기타 공지된 비스테로이성 항-염증제를 사용했을때와 비교해 볼 때 궤양 증상과 같은 부작용이 현저히 감소되었음은 놀라운 사실이다. 또한 이미 밝힌 바와같이 본 발명의 활성제는 유럽 특허 공고 제0,138,765호에서 개시된 화합물과 비교해볼 때 개선된 내성력을 나타낸다.

전기한 바와같이 본 발명은 다음과 같은 것을 제공한다:

ⅰ)약제, 예를들면 항염증제, 해열제 또는 진통제로 사용된느 본 발명의 활성제;

ⅱ)염증 치료 방법, 또는 열을 내리게 하는 것과 감소 및 조절하는 방법, 또는 이러한 치료가 필요한 환자의 통증을 경감시키는 방법.(이 방법은 항염증 및 해열 또는 진통 작용을 나타내는데 유효한 량의 본 발명의 활성제를 환자에게 투여하는 것을 포함한다.)

ⅲ)본 발명의 활성제와 함께 그의 약학적 허용 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물.

Claims

하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 옥시카르보닐메틸렌-포스포네이트와 반응시켜 하기일반식(Ⅰa)의 에스테르를 제조하는 방법:

(상기식에서 R₁은 수소 또는 C_1-4알킬이며;R2는 할로겐이며;R₃는 C_1-4알킬이며;R₄와 R₅는 각각 C_1-4알킬 또는 벤질이다).
하기 일반식(Ⅰa)의 에스테르를 가수분해하는 단계; 그리고 이렇게 얻어진 화합물을 유리 형태 또는 그의 염형태로 회수한는 단계;를 포함하는 하기 일반식(Ⅰb)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법;

(상기식에서 R₁은 수소 또는 C_1-4알킬이며;R₂는 C_1-4알킬이다)
하기 일반식(Ⅰc)의 화합물을 에테르 분해하는 단계; 그리고 이렇게 얻어진 화합물을 유리형태 또는 그의 염형태로 회수하는 단계;를 포함하는 하기 일반식(Ⅰd)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법;

(상기식에서 R₂는 할로겐이며 ;R₆는 수소 또는C_1-4알킬이다)
하기 일반식(Ⅰb)의 화합물을 에스테르 반응시켜서 하기 일반식(Ⅰa)의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하여 하기 일반식(Ⅰa)의 화합물을 제조하는 방법:

(상기식에서 R₁은 수소 또는 C_1-4알킬이며;R₂는 할로겐이며;R₃는 C_1-4알킬이다)
제2항에 있어서, R₁은 메틸이고, R₂는 염소이며, R₃는 C_1-4알킬인 일반식(Ⅰa)의 에스테르를 가수분해하는 단계; 그리고 얻어진 화합물을 유리 형태 또는 그의 염의 형태로 회수하는 단계를 포함하는 R₁은 메틸이고, R₂는 염소인 일반식(Ⅰb)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.