KR960003807B1 - 알파-할로 겐화된 디카르복실산을 함유하는 지질저하 또는 항당뇨성 약제 조성물 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

알파-할로겐화된 디카르복실산을 함유하는 지질저하 또는 항당뇨성 약제 조성물
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 알파-할로겐화된 디카르복실산을 함유하는 약제에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 Hal은 불소, 염소 및 브롬을 나타내고, R은 수소 및 Hal을 나타내고, m은 4 내지 16사이의 수를 나타낸다.
또한, 본 발명은 이들 카르복실산의 생체내에서 가수분해될 수 있는 유도체 및 지방과다증, 과지방혈증 또는 당뇨병의 치료에 있어 약제로 사용하기 위한 이들 일반식(Ⅰ) 화합물들의 용도에 관한 것이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물에 속하는 일부의 알파-, 알파'- 디할로카르복실산 및 알파-, 알파-, 알파'-, 알파'-테트라할로디카르복실산 및 이들의 유도체들은 이미 오래전부터 문헌을 통해 알려진 것들이지만, 약리학적 효과는 없는 것으로 설명되어왔다. 그 중에서도 특히 알려져 있는 것은 m이 8미만인 짧은 사슬 유도체들이다.
놀랍게도, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 생체내에서 가수분해 될 수 있는 유도체들은 현저한 지질저하 및 항당뇨 작용을 나타냄이 본 발명에 의해서 밝혀졌다. 이들은 트리글리세리드뿐만 아니라 혈청 콜레스테롤 수준도 떨어뜨리므로 동맥경화증의 예방 또는 치료제로 적당하다. 비만형의 사람에게 이들 화합물이 적용되면 체중이 감소되고, 타입 Ⅱ의 당뇨병이 있는 사람에게 적용되면, 포도당 대사가 증진된다.
또한, 본 발명은 다음 일반식(Ⅰ')의 긴 사슬 알파-할로겐화된 디카르복실산 및 이들의 생체내에서 가수 분해될 수 있는 유도체(단, 2, 11-디클로로데칸-1, 12-디오 산, 2, 11-디브로모헥사데칸-1, 2-디오산 디에틸 에스테르, 2, 2, 15, 15-테트라브로모헥사데칸-1, 16-디오산 디메틸에스테르 및 N, N-디메틸-2, 2, 15, 15-티트리브로모헥사데칸디아미드는 제외함)에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기식에서 Hal은 불소, 염소 및 브롬을 나타내고, R은 수소 및 Hal을 나타내고, n은 8 내지 16사이의 정수를 나타낸다.
본 발명의 범위에서 제외된 상기의 화합물들은 이미 공지된 것들이지만, 그 공지의 문헌에는 이들의 약리학적 효과에 관한 언급이 없다.
2, 11-디클로로도데칸-1, 12-디오산은 다음문헌[J. Org. Chem. 23, 1322-6(1958)]에 설명된 것이다.
2, 11-디브로모도데칸-1, 12-디오 산 디에틸 에스테르는 다음문헌[J. Org. Chem. 31, 2890-7(1966)]에 설명된 것이다.
2, 2, 15, 15-테트라브로모헥사데칸-1, 16-디오 산 디메틸 에스테르 및 N, N'-디메틸-2, 2, -15, 15-테트라브로모헥사데칸-디아미드는 다음문헌[Chem, Ber. 93 2198-208(1960)]에 설명된 것이다.
일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅰ') 화합물들의 생체내에서 가수분해될 수 있는 유도체로는 예컨데 약리학적으로 수용 가능한 알카리금속, 알카리 토금속 또는 암모늄 염기를 갖는 염 : 에스테르, 특히 메틸, 에틸 및 이소프로필 에스테르와 같은 C1-6저급 알킬 에스테르 : N-메틸아미드 및 N, N-디메틸아미드와 같은 아미드(이것의 질소원자는 C1-C6알킬기에 의해 한번 또는 두 번 임의로 치환될 수 있다)가 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물들은 아래와 같은 공지된 방법들에 의해 제조되는데,
방법 a) 다음 일반식(Ⅱ)의 디카르복실산 또는 이들의 유도체를 적당한 할로겐화제와 반응시켜 해당하는 알파-, 알파'-디할로카르복실산을 얻거나, 또는
방법 b)
b1) R이 수소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 알파-, 오메가-디카르복실산을 염기와 반응시킨후 할로겐화제와 반응시켜 R이 할로겐을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환하거나, 또는
b2) 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 염기성 조건하의 이들의 유도체를 다음 일반식(Ⅳ)와 반응시켜 R이 할로겐원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻고, 그리고 이어서 임의로, 이렇게 얻어진 일반식(Ⅰ)의 화합물을 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물로 전환하고, 이와 마찬가지로, 얻어진 에스테르, 아미드 또는 염의 유리산으로 전환하거나 또는 유리산을 에스테르, 아미드 또는 염으로 전환한다 :
HOOC-CH2-(CH2)m-CH2-COOH (Ⅱ)
Hal2CH-COOH (Ⅲ)
Y-(CH2)m-Y (Ⅳ)
상기식에서 m은 4 내지 16사이의 수이고, Hal은 염소, 불소 및 브롬을 나타내고, Y는 쉽게 분리되는 잔기를 나타낸다.
일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅰ'), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물의 경우에서 수반되어 사용된 용어 "산"은 대응하는 산 할라이드, 에스테르 및 아미드도 포함하는 것이다.
특히 양 편극 할로겐 원자를 갖는 것들로서, 문헌에 발표된 보통의 화합물들이 할로겐화제로 적당하며, 이들의 예를들면 N-클로로숙신이미드, N-클로로-4-톨루엔-술폰산소듐, N-브로모숙신이미드, N-브로모아세트이미드, 디브로모디메틸히단토인, 크세논 플루오라이드, 불화수소/피리딘 혼합물, 플루오로옥시트리플루오로메탄 등이 있는데, 필요하다면 이들은 요오드 또는 철과같은 적당한 촉매의 존재하에 사용된다.
반응은 적당한 용매 또는 용매혼합물의 존재하에 수행될 수 있다.
적당한 용매의 예로는 헵탄, 메틸시클로핵산 또는 벤젠과 같은 탄화수소, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 염화 또는 불화된 탄화수소가 있다. 가능하면, 용매없이 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 일반식(Ⅰ) 화합물들의 대응하는 산 할라이드가 사용되면, 유리산을 산 할라이드로 전환하기 위하여 과량으로 사용된 할로겐화제로 용매로 사용될 수 있다.
방법 a)에 따르면, 일반식(Ⅰ)의 알파-, 알파'-디할로카르복실 산은 N-브로모숙신이미드 또는 N-클로로숙신아미드 등과 같은 할로겐화제와의 반응에 의해 얻어질 수 있는 것이다. 이 반응은 0℃내지 실온 사이의 온도에서 진행되는데, 임의의 용매의 비등점 이하의 온도에서도 진행될 수 있다.
방법 b)에 따르면, 일반식(Ⅰ)의 알파-, 알파-, 알파'-, 알파'-, 테트라할로디카르복실산이 제조된다. 방법 b1)에 있어서, 이 방법은 알파-, 알파'-디할로카르복실산으로부터 출발하여 이것을 염기성 조건하에 해당하는 카르보음이온 유도체로 전환한다. 이들 화합물은 적당한 할로겐화제와 반응하여 테트라할로 화합물들을 산출한다. 이 방법은 혼합된 테트라할로디카르복실산, 예를들어, 알파-, 알파'-디브로모-알파-, 알파'-디플루오로디카르복실산, 알파'-알파'-디브로모-알파-, 알파'-디클로로디카르복실산 및 알파-, 알파'-디클로로-알파-알파'-디플루오로디카르복실산을 제조하기 위하여 특히 적당한 방법이다. 용매로는 불활성 유기 용매가 있다.
이 반응은 사염화탄소 또는 사브롬화탄소 등과 같은 적당한 할로겐전달제의 존재하에 0 내지 -80℃의 온도에서 수행된다. 방법 b2)에 따르면, 디할로아세트산 또는 이들의 유도체들은 적당한 용매내에서 리튬 디이소프로필아미드, 또는 부틸 리튬등과 같은 강염기와 반응하여 해당하는 카르보음이온 유도체로 전환된다. 바람직하게 디클로로아세트산 클로라이드가 사용된다.
일반식(Ⅲ)의 화합물과 일반식(Ⅳ)의 화합물의 반응은 2:1의 몰비로 수행되는 것이 바람직하다. 일반식(Ⅲ)에 있어서의 쉽게 분해될 수 있는 잔기 Y로는, 예를들어, 트리플루오로메틸술포닐옥시, 메틸술포닐옥시 또는 4-클로로페닐술포닐옥시 그룹과 같은 술포닐옥시화합물, 브롬 및 염소를 들 수가 있다. 이 반응은 -80℃ 내지 실온의 온도에서 불활성유기용매, 바람직하게는 THF 및 헥사메틸포스포르산 트리아미드(HMPT)에서 수행된다.
나중에 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅰ')의 화합물을 전환한다는 것은 무엇 보다도 불소화된 화합물들의 제조를 의미하기도 한다. 이 불소화된 화합물들은 적당한 불소화제, 예컨데 테트라부틸 암모늄 플루오로라이드 또는 니트로실플루오라이드의 도움으로 해당하는 브로모 또는 클로로 화합물들로부터 제조될 수 있다.
얻어진 에스테르를 해당하는 유리산으로 전환하는 것은 강한 산성 조건하에 수행된다. R이 수소원자를 나타내는 디카르복실산의 에스테르를 유리산으로 전환하는 것은 완만한 알카리성 비누화에 의한 통상적인 방법으로 수행된다. 이 방법은 R이 할로겐 원자를 나타내는 에스테르에 대하여는 부적합하다. 이 방법은 진한황산+발연황산에 의하여 유리산으로 전환될 수 있는 이소프로필 에스테르로부터 편리하게 출발한다. 산 할라이드를 유리산으로 전환하는 것은 가수분해에 의하여 달성될 수 있다. 염은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 해당하는 잿물로 중화시키는 것과 같은 통상의 방식에 의해 얻어진다.
일반식(Ⅰ')의 화합물의 제조 및 전환을 위하여는, 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대해서 상기에 설명된 방법과 유사한 방법이 적용된다.
약제의 제조를 위하여, 일반식(Ⅰ) 또는(Ⅰ')의 화합물들은 적당한 약제학적 담체물질, 방향제, 감미제 및 착색제와 공지된 방법으로 혼합된후 예컨데 정제 또는 당의정으로 형성되거나, 또는 적절한 보조제의 첨가와 함께 물 또는 오일, 예컨데 올리브유에 현탁 또는 용해된다.
일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅰ')의 물질들은 액체나 고체형태로 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 주사용액의 경우에서 늘상적인 안정화제, 가용성화제 및/또는 완충제를 함유하는 주사매질로서는 물을 사용하는 것이 바람직하다.
이러한 첨가물로는 예컨데 주석산염 또는 봉산염 완충제, 디케틸 술폭사이드, 착물형성제(예, 에틸렌디아민-테트라아세트산), 점도조절을 위한 고분자중합체(예, 액상 폴리에틸렌 옥사이드), 또는 무수 소르바이트가 있다.
예를들어, 고체상 담체물질로는 전분, 락토오스, 만니톨, 메틸 셀룰로오스, 탤크, 크게 분산된 실릭산, 고분자량 중합체(예, 폴리에틸렌글리콜)이 있다. 필요하다면, 구강투여에 적당한 조성물들은 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다.
투여량은 환자의 연령, 건강 상태 및 체중, 질병정도, 임의로 일시에 수행된 그밖의 치료의 성질, 치료의 빈도수, 그리고 원하는 작용의 성질에 의존한다. 보통, 유효 화합물의 하루 투여량은 체중(kg)당, 0.1 내지 50mg이다. 일반적으로, 투여량은 하루에 한번 이상의 횟수로서 체중(kg)당 0.5 내지 40mg, 바람직하게는 1.0 내지 20mg이다.
실시예에 기재된 화합물들과는 별개의 것들로서, 다음에 따르는 화합물 및 이들의 매틸, 에틸 또는 이소프로필 에스테르 및 아미드는 본 발명의 관념에서 바람직한 것들이다.
1) 2, 7-디클로로옥탄-1, 8-디오산
2) 2, 7-디플루오로옥탄-1, 8-디오산
3) 2, 7-디브로모옥탄-1, 8-디오산
4) 2, 2, 7, 7-테트라클로로옥탄-1, 8-디오산
5) 2, 2, 7, 7-테트라브로모옥탄-1, 8-디오산
6) 2, 8-디클로로노난-1, 9-디오산
7) 2, 2, 8, 8-테트라브로모노난-1, 9-디오산
8) 2, 11-디클로로도데칸-1, 12-디오산
9) 2, 2, 11, 11-테트라브로모도데칸-1, 12-디오산
10) 2, 12-디플루오로트리데칸-1, 13-디오산
11) 2, 13-디클로로테트라데칸-1, 14-디오산
12) 2, 2, 13, 13-테트라클로로테트라데칸-1, 14-디오산 : 융점 94-97℃
13) 2, 15-디플루오로헥사데칸-1, 16-디오산
14) 2, 15-디브로모헥사데칸-1, 16-디오산
15) 2, 15-디클로로헥사데칸-1, 16-디오산
16) 2, 15-디클로로-2, 15-디플루오로헥사데칸-1, 16-디오산
17) 2, 15-디브로모-2, 15-디플루오로헥사데칸-1, 16-디오산
18) 2, 15-디브로모-2, 15-디클로로헥사데칸-1, 16-디오산
19) 2, 2, 15, 15-테트라브로모헥사데칸-1, 16-디오산
20) 2, 17-디클로로옥타데칸-1, 18-디오산
21) 2, 17-디브로모옥타데칸-1, 18-디오산
22) 2, 2, 17, 17-테트라클로로옥타데칸-1, 18-디오산
23) 2, 2, 17, 17-테트라브로모옥타데칸-1, 18-디오산
24) 2, 17-디플루오로옥타데칸-1, 18-디오산
25) 2, 19-디클로로에이코산-1, 20-디오산
26) 2, 19-디플루오로에이코산-1, 20-디오산
27) 2, 2, 19, 19-테트라클로로에이코산-1, 20-디오산
28) 2, 2, 19, 19-테트라브로모에이코산-1, 20-디오산
다음에 따르는 실시예에는 본 발명에 따른 일부 화합물들의 제조 방법이 자세히 설명되어 있다.
2, 2, 15, 15-테트라클로로헥사데칸-1, 16-디오산
a) 2, 2-디클로로아세트산 이소프로필 에스테르
디클로로아세틸클로라이드(9g, 6mMole)을 얼음물중탕에서 3℃로 냉각된 이소프로판올에 한방울씩 가한다. 이어서 반응용액을 실온에서 30분간 교반한다. 과잉의 알콜을 실온에서 진공하에 제거한다.
이어서 잔류물을 얼음물과 디클로로메탄의 혼합물과 혼합한다. 상분리한후, 유기상을 물, 탄산나트륨 수용액 그리고 또 물로 잇따라 씻고 황산나트륨에 대해 건조시킨다. 용매를 제거시킨후, 잔류물인 디클로로아세트산 디이소프로필 에스테르(7. 5g, 73%)를 증류(67-68℃, 24hPa)하여 무색액체를 얻는다.
b) 2, 2, 15, 15-테트라클로로헥사데칸-1, 16-디오산 디이소프로필 에스테르20ml 건조 THF 중의 건조 디이소프로필아민(2.02g, 20mMole) 용액을 건조 질소분위기하에서 삼구플레스크에 장입한다. 이 용액을 얼음 중량내에서 3℃로 냉각하고 헥산중의 n-부틸 리튬 용액(14ml의 1.42 몰용액, 20mMole)를 교반과 함께 주입기에 도입한다. 이 용액을 3℃에서 30분간 교반한 후 -78℃로 냉각하고 여기에 20ml의 헥사 메틸포스포르산(HMPT)을 가한다. 반응 혼합물은 황색 및 점성질로 변한다. 여기에 20ml 건조 THF중의 디클로로아세트산 디이소프로필 에스테르(3.42g, 20mMole) 용액을 -78℃에서 30분간 교반과 함께 가한다. -78℃에서 20분이 경과한후, 20ml 건조 THF 중의 1, 12-디브로모도데칸(3.28g, 10mMole) 용액을 가하고 이 용액을 35분동안 더 교반한다. 온도를 2시간이내에 -20℃로 천천히 증가시키고, 용액을 -20℃에서 30분간 더 교반하고, 이 용액을 얼음/진한 황산에 따른다.
통상의 방법에 따라 석유에테르(40-60℃)로 추출한 후, 유상 잔류물을 얻는다. 실리카상에서 크로마토그래피하고 디클로로메탄 및 석유에테르(40-60℃)로 선형구배 용리한후, 2, 2, 15, 15-테트라클로로핵사데칸-1, 16-디오산 디이소프로필 에스테르를 무색 고체상으로 얻는다.
3.5g 68%수율.
c) 3℃로 냉각된, 96-98% 황산과 발연황산의 3g의 혼합물(1 : 1w/w)을 건조 2, 2, 15-15-테트라클로로헥사데칸-1, 16-디오산 디이소프로필에스테르에 한방울씩 가한다. 이 혼합물을 3℃에서 10분간 교반하면, 오렌지색으로 색깔의 변화를 일으킨다. 에스테르가 완전히 용해될때까지 2g의 산 혼합물을 한방울씩 가하고 3℃에서 15분간 교반한다. 이 용액을 -78℃로 냉각하고 여기에 얼음/디클로로메탄의 혼합물을 가한다.
실온까지 서서히 가온하면서, 자기 주걱으로 저어주어 결빙 혼합물을 녹여서 무색의 용액이 되게한다. 상분리한후, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고 결합된 유기추출물을 황산나트륨에 관해 건조시킨다. 용매를 제거한후, 무색고체잔류물(150mg, 90% 수율)을 얻는다. 융점 : 시클로헥산으로부터 113.5-114.5℃.
[실시예 2]
2, 15-디클로로헥사데칸-1, 16-디오산
1, 16-헥사데칸-디오산(572mg, 2mMole)을 20ml의 티오닐 클로라이드에 녹이고 환류하에 30분간 가열한다. 아실 클로라이드의 형성을 IR 분광분석계로 탐지하면, 1790cm-1(COCl)에서 피이크의 증가가 있고 1695cm-1(COOH)에서 피이크의 감소가 있다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 여기에 20ml 티오닐 클로라이드중의 N-클로로숙신이미드(1.068, 8mMole)용액을 가하고 환류하에 4.2시간동안 더 가열한다. 과잉의 티오닐 클로라이드를 실온에서 진공제거하고, 여기에 약간의 테트라클로로메탄을 가하고, 용액을 증발 건조시킨다. 잔류물을 테트라클로로메탄과 혼합하고 고체상 숙신이미드를 여과해내고 테트라 클로로메탄으로 씻고 결합된 여액을 0내지 5℃로 냉각하고 얼음과 혼합한다. 얼음물 중량을 제거한후, 약간의 THF를 가하고 이 용액을 실온에서 밤새 강하게 교반한다. 유기상을 분리하고, 증발시켜 얻어진 오일을 어느정도의 시간이 흐른다음 결정화한다(700mg, 정량적 수율), 시클로헥산으로부터 재결정화한 후 545mg의 원하는 생성물을 얻는다. 융점 71-72℃.
위와 유사한 방식으로
a) 2, 15-디클로로헥사데칸-1, 16-디오산디이소프로필 에스테르, 무색오일을 얻는다.
[실시예 3]
2, 15-디브로모-2, 15-디클로로헥사데칸-1, 16-디오산
2, 15-디클로로헥사데칸-1, 16-디오산 디이소프로필 에스테르를 CBr4와 브롬화 반응시켜, 2, 15-디브로모-2, 15-디클로로헥사데칸-1, 16-디오산 디이소프로필 에스테르(무색오일)을 얻는다. 황상/발연황산으로 비누화반응시켜 원하는 화합물을 얻는다. 융점 59-61℃.
[실험]
신규화합물들을 대표하는 화합물 A=2, 15-디클로로헥산-1, 16-디오산 및 B=2, 2, 13, 13-테트라클로로 테트라데칸-1, 4-디오산에 대한 지질저하 작용을 측정했다.
이것을 달성하기 위하여, 25mg/kg/day 및 200mg/kg/day 투여량의 시험될 물질을, 메틸 셀룰로오스 현탁액으로 10마리씩의 수컷 Sprague-Dowley 쥐들에게 투여했다. 실험종료 3시간전에, 혈청내의 콜레스테롤 값 및 트리글리세리드 값을 측정했다. 측정된 값들은 다음 표에서 보여진다.
Figure kpo00003
물질 투여전의 값 및 무처리 값과 비교하여, 시험 화합물들은 쥐의 혈청에 있어서는 명백한 콜레스테롤 및 트리글리세리드 저하를 보인다.

Claims (6)

  1. 다음 일반식(Ⅰ)의 알파 할로겐화된 디카르복실산, 이들의 약리학적으로 수용가능한 염, 에스테르 또는 아미드를 함유하는 지방과다증, 과지방혈증 또는 당뇨병 치료를 위한 약제 조성물 :
    Figure kpo00004
    상기식에서, Hal은 염소, 브롬 및 불소를 나타내고 R은 수소 및 Hal을 나타내고, m은 4 내지 16사이의 정수를 나타낸다.
  2. 다음 일반식(Ⅰ')의 알파-할로겐화된 디카르복실산, 이들의 염, 에스테르 및 이들의 아미드(단, 화합물 2, 11-디클로로도데칸-1, 12-디오산, 2, 11-디브로모도데칸-1, 12-디오산 디에틸에스테르, 2, 2, 15, 15-테트라브로모헥사데칸-1, 16-디오산 디메틸에스테르 및 N, N'-디메틸-2, 2, 15, 15-테트라브로모헥사데칸 디아미드는 제외함) :
    Figure kpo00005
    상기식에서, Hal은 염소, 브롬 및 불소를 나타내고, R은 수소 및 Hal을 나타내고, n은 8 내지 16사이의 수를 나타낸다.
  3. 다음 일반식(Ⅰ')의 알파-할로겐화된 디카르복실산, 이들의 염, 에스테르 및 아미드(단, 화합물 2, 11-디클로로도테칸-1, 12-디오산-2, 11-디브로모도데칸-1, 12-디오산 디에틸에스테르, 2, 2, 15, 15-테트라브로모헥산데칸-1, 16-디오산 디메틸 에스테르 및 N, N'-디메틸-2, 2, 15, 15-테트라브로모헥사데칸 디아미드는 제외함)의 제조방법에 있어서, 다음 일반식(Ⅱ)의 디카르복실산 또는 이들의 유도체를 적당한 할로겐화제와 반응시켜 해당하는 알파-, 알파'-디할로디카르복실산을 얻고, 이렇게 얻은 일반식(Ⅰ')의 화합물을 일반식(Ⅰ')의 다른 화합물로 전환하거나, 얻어진 에스테르, 아미드 또는 염을 유리산으로 전환하거나 또는 유리산을 약리학적으로 수용가능한 염, 에스테르 및 아미드로 전환하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ')의 알파-할로겐화된 디카르복실산, 이들의 염, 에스테르 및 아미드의 제조방법 :
    Figure kpo00006
    상기식에서, Hal은 염소, 브롬 및 불소를 나타내고, R은 수소 및 Hal을 나타내고, n은 8 내지 16사이의 수를 나타낸다.
  4. 2, 2, 13, 13-테트라클로로테트라데칸-1, 4-디오산.
  5. 다음 일반식(Ⅰ')의 알파-할로겐화된 디카르복실산, 이들의 염, 에스테르 및 아미드(단, 화합물 2, 11-디클로로도데칸-1, 12-디오산, 2, 11-디브로모도데칸-1, 12-디오산 디에틸에스테르, 2, 2, 15, 15-테트라브로모헥산데칸-1, 16-디오산 디메틸 에스테르 및 N, N'-디메틸-2, 2, 15, 15-테트라브로모헥사데칸 디아미드는 제외함)의 제조방법에 있어서, R이 수소를 나타내는 일반식(Ⅰ')의 알파-, 오메가-디카르복실산을 염기와 반응시킨 후 할로겐화제와 반응시켜서 R이 할로겐을 나타내는 일반식(Ⅰ')의 화합물로 전환하고, 이렇게 얻은 일반식(Ⅰ')의 화합물을 일반식(Ⅰ')의 다른 화합물로 전환하거나, 얻어진 에스테르, 아미드 또는 염을 유리산으로 전환하거나 또는 유리산을 약리학적으로 수용가능한 염, 에스테르 및 아미드로 전환하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ')의 알파-할로겐화된 디카르복실산, 이들의 염, 에스테르 및 아미드의 제조방법 :
    Figure kpo00007
    상기식에서, Hal은 염소, 브롬 및 불소를 나타내고, R은 수소 및 Hal을 나타낸다.
  6. 다음 일반식(Ⅰ')의 알파-할로겐화된 디카르복실산, 이들의 염, 에스테르 및 아미드(단, 화합물 2, 11-디클로로도데칸-1, 12-디오산, 2, 11-디브로모도데칸-1, 12-디오산 디에틸에스테르, 2, 2, 15, 15-테트라브로모헥산데칸-1, 16-디오산 디메틸 에스테르 및 N, N'-디메틸-2, 2, 15, 15-테트라브로모헥사데칸 디아미드는 제외함)의 제조방법에 있어서, 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 염기성 조건하의 이들의 유도체를 다음 일반식(Ⅳ)와 반응시켜 R이 할로겐원자인 일반식(Ⅰ')의 화합물을 얻고, 이렇게 얻은 일반식(Ⅰ')의 화합물을 일반식(Ⅰ')의 다른 화합물로 전환하거나, 얻어진 에스테르, 아미드 또는 염을 유리산으로 전환하거나 또는 유리산을 약리학적으로 수용가능한 염, 에스테르 및 아미드로 전환하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ')의 알파-할로겐화된 디카르복실산, 이들의 염, 에스테르 및 아미드의 제조방법 :
    Figure kpo00008
    상기식에서, Hal은 염소, 브롬 및 불소를 나타내고, R은 Hal을 나타내고, n은 8 내지 16사이의 수를 나타내고, Y는 쉽게 분리되는 잔기를 나타낸다.
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