FI92483B - Oksodibentsoksepiinijohdannaiset - Google Patents

Description

92483

Oksodibentsoksepiinijohdannaiset

Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 904184.

5 Patenttihakemus 904184 koskee yhdisteitä, joilla on kaava o o /0R1 -0^^~(alempl aikyieeni)‘'i">m'\ jossa X yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin se on kiinnittynyt, muodostaa bentseeni- tai tiofeenirenkaan; W ja Z ovat itsenäisesti vety, halogeeni, alempi alkyyli tai 15 trifluorimetyyli, R1 on vety, alempi alkyyli tai asyyli; R2 on vety, alempi alkyyli, sykloalkyyli, aryyli-(alempi alkyyli) tai asyyli; m on 0 tai 1 ja n on kokonaisluku 0 - 12, ja kun on sopivaa, niiden optisia, geometrisiä ja stereoisomeerejä sekä raseemisia seoksia.

20 Edullisia sovellutusmuotoja ovat ne yhdisteen I

substituentit, joissa X yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin se on kiinnittynyt, muodostaa bentseeni- tai tiofeenirenkaan; R1 on vety tai asyyli; ja R2 on alkyyli, sykloalkyyli tai asyyli.

* 25 Tämä keksintö koskee yhdisteitä, joilla on kaava Ia

o H

v (alempi alkyleeni) -c=n-oh j/CÄ 30 -0 1 (I*) jossa X on edellä määritelty, N ja Z ovat itsenäisesti vety ja n on 1, 2, 3 tai 4.

Lisäksi tämä keksintö koskee yhdisteitä, joilla on kaava II 35 2 92483 < / χ \\ (alempi alkyleeni) B(C)#i(0)pR4

(ID

5 jossa W, X, Z ja n ovat edellä määritellyt ja R3 on vety tai alempi alkyyli? R4 on vety, alempi alkyyli tai alempi alkoksi; m on 0 tai 1; ja p on 0 tai 1. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteina yhdisteen I synteti-10 soinnissa.

Koko selitysosassa ja oheisissa vaatimuksissa tietty kemiallinen kaava tai nimi sisältää sen kaikki optiset, geometriset ja stereoisomeerit sekä raseemiset seokset, kun tällaisia isomeerejä ja seoksia esiintyy.

15 Edellä annetuissa määritelmissä termi "alempi" tar koittaa ryhmää, jossa on 1 - 8 hiiliatomia. Termi "alkyy-li" viittaa suoraketjuiseen tai haaroittuneeseen hiilivetyyn, joka ei sisällä tyydyttymättömiä sidoksia, esim. metyyliin, etyyliin, isopropyyliin, t-butyyliin, neopen-20 tyyliin ja n-heksyyliin; termi "sykloalkyyli" viittaa yksiarvoiseen substituenttiin, joka muodostuu tyydyttyneestä hiilivedystä, jossa on vähintään yksi 3-8 hiili-atomia sisältävä karbosyklinen rengas, esim. syklopropyy-liin, syklobutyyliin, syklopentyyliin, sykloheksyyliin, ·’ 25 sykloheptyyliin jne., joiden vapaa valenssisidos on hiili- renkaan hiilestä; termi "alkoksi" viittaa yksiarvoiseen substituenttiin, joka muodostuu alkyyliryhmästä, joka on liittynyt eetterihapen välityksellä ja jonka vapaa valenssisidos on eetterihapesta, esim. metoksiin, etoksiin, pro-30 poksiin, butoksiin, pentoksiin jne., ja termi "halogeeni" viittaa fluorista, kloorista, bromista ja jodista muodostuvan halogeeniperheen jäseneen. Termi "alkyleeni" viittaa kaksiarvoiseen haaroittuneeseen tai suoraketjuiseen alempi alkyyli -ryhmään, josta se on peräisin ja jonka valens-35 sisidokset ovat sen kahdesta terminaalisesta hiilestä, I! 92483 3 esim. metyleeni (-CH2-), etyleeni (-CH2CH2-), propyleeni (CH2CH2CH2-), isopropyleeni (CH3CHCH2-) jne.

Keksinnön mukaiset yhdisteet ja edelleen kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan seuraavalla tavalla. Subs-5 tituentit W, X, Z, R1, R2 ja R3 sekä kokonaisluvut m ja n ovat kuten edellä on määritelty, ellei toisin ole mainittu.

Yhdiste, jolla on kaava (alempi alkyleeni ) d-'oso2r5 W 1 (III) jossa R5 on alkyyli, saatetaan reagoimaan N-alkyylihydrok-15 syyliamiinihydrokloridin tai N-sykloalkyylihydroksyyli- amiinihydrokloridin, esim. N-metyylihydroksyyliamiinihyd-rokloridin, N-etyylihydroksyyliamiinihydrokloridin, N-iso-propyylihydroksyyliamiinihydrokloridin, N-sykloheksyyli-hydroksyyliamiinihydrokloridin jne., kanssa vahvan emäk-20 sen, esim. kalium-t-butoksidin, natriummetoksidin jne., kanssa normaalissa aminaatioreaktiossa yhdisteen I muodostamiseksi, jossa m on 0 ja n ei ole 0, toisin sanoen yhdisteen IV muodostamiseksi

• 25 O RJ

X (alempi alkyleeni) „-N

vjcX_M

(IV) Tämä reaktio suoritetaan tavanomaisissa aminaatioreaktio-30 olosuhteissa tyypillisesti poolisen, vedettömän liuot timen, esim. metanolin, etanolin, propanolin tai näiden liuottimien sopivan seoksen, läsnäollessa lämpötilassa 0 °C:sta palautusjäähdytyslämpötilaan 1-24 tunnin aikana. Yhdiste III, jossa X on bentseenirenkaan osa, voidaan > 4 92483 valmistaa tyypillisesti Martin et ai.'n US-patenttijulkaisussa 4 526 891 kuvatulla tavalla.

Yhdiste III, jossa X on tiofeenirenkaan osa ja jolla on kaava 5 0 x (alempi alkyyleeni) n"OS02R5 —cf^Z (nI) 10 valmistetaan yhdisteen lila, jolla on kaava o

x ^ alempi alkyleeni) b0H

15 —o Z (m.) reaktiolla alkyylisulfonyylihalogenidin kanssa, jolla on kaava R5S02Hal jossa R5 on edellä määritelty ja Hai on halogeeni. Tämä 20 reaktio suoritetaan normaaleissa olosuhteissa tyypillises ti poolisessa, emäksisessä liuottimessa, esim. pyridiinis-sä, -10 - +25 °C:n lämpötilassa 1-24 tunnin aikana. Yhdiste lila voidaan tyypillisesti valmistaa Martin et ai. 'n julkaisussa J. Med. Chem 27 (1984) 372 - 376 kuvatulla * 25 tavalla.

N-alkyyli- tai N-sykloalkyylihappoamidit, joilla on kaava

0 0 RJ

30 £ alempi alkyleeni )n-C-N^ v L (V) voidaan valmistaa seuraavalla tavalla.

Yhdiste VI, jolla on kaava 35 o o

(Vl/V, (alempi alkyleeni )n*c-0H

li 5 92483 saatetaan reagoimaan halogenoivan aineen, esim. tionyyli-kloridin, POCl3:n jne., kanssa, jolloin saadaan yhdiste VII, jolla on kaava (alempi alkyleeni ) -c-Hal (VII) jossa Hai on halogeeni. Tämä reaktio tapahtuu tyypillises-10 ti sopivan katalyytin, esim. N,N-dimetyyliformamidin, läsnäollessa inertissä liuottimessa, esim. metyleenikloridis-sa, kloroformissa jne., noin -10 - +20 eC:n lämpötilassa 1-24 tunnin aikana. Yhdiste VI valmistetaan tyypillisesti Martin et ai.'n julkaisussa J. Med. Chem. 27 (1984) 15 372 - 376 kuvatulla tavalla.

Yhdiste VII saatetaan reagoimaan yhdisteen VIII kanssa, joka on N-alkyyli- tai N-sykloalkyylihydroksyyli-amiinin suola, jolla on kaava alkyyli-NHOH . HC1 20 tai (Vili) sykloalkyyli-NHOH . HC1 jolloin alkyyli ja sykloalkyyli ovat edellä määritellyt, emäksen, esim. pyridiinin, 4-dimetyyliaminopyridiinin jne., läsnäollessa yhdisteen V muodostamiseksi. Tämä reak-·’ 25 tio suoritetaan tyypillisesti eetteripitoisessa liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa, bis(2-metoksietyyli)-eetterissä, dietyylieetterissä jne., noin -0 - +25 ®C:n lämpötilassa 1-24 tunnin aikana. Yhdiste VII, jossa X on bentseenirenkaan osa, valmistetaan tyypillisesti Martin et 30 al.'n US-patenttijulkaisussa 4 515 946 kuvatulla tavalla.

‘ Keksinnön mukainen yhdiste IX, jolla on kaava /^\ co2ch3 9 f y ^ a^emP·*· alkyleeni 35 6 92483 joka on välituote yhdisteen XI (yhdiste I, jossa m on 1) valmistamiseksi, valmistetaan saattamalla yhdiste IXa, (hydroksifenyyli)alkaanihappoetyyliesteri, jolla on kaava H° \__~7- (alempi alkyleeni ) ncoCH2CH3 (IXa) reagoimaan yhdisteen IXb, 2-(halogeenimetyyli)bentsoehap-10 pometyyliesterin kanssa, jolla on kaava o e», (m>) 15 jossa Hai pn halogeeni. Tämä reaktio suoritetaan tyypillisesti hapon vastaanottajan, esim. kaliumkarbonaatin, natriumkarbonaatin, litiumkarbonaatin jne., ja katalyyttisen : määrän promoottoria, toisin sanoen alkalimetallihalogeni- 20 dia, esim. natriumjodidia, kaliumjodidia jne., läsnäollessa. Tämä raktio suoritetaan tavanomaisissa kondensaatio-reaktio-olosuhteissa tyypillisesti sopivan liuottimen, esim. 2-butanonin, asetonin jne., läsnäollessa lämpötilassa noin 25 - 80 eC:sta palautusjäähdytyslämpötilaan 1-48 * 25 tunnin aikana.

Yhdiste IX syklisoidaan tyypillisesti käyttäen Aultz et al.'n julkaisussa J. Med. Chem. 20 (1977) 1 499 - 1 501 tai Martin et al.'n julkaisussa J. Med. Chem. 27 (1984) 372 - 376 kuvatuilla menetelmillä yhdis-30 teen IXc muodostamiseksi, jolla on kaava o

X (alempi alkyleeni ) n-C-0H

35 v Z (IXc) li 92483 7

Yhdiste IXc saatetaan reagoimaan halogenoivan aineen, esim. tionyylikloridin, POCl3:n jne., kanssa, jolloin saadaan keksinnön mukainen yhdiste X, jolla on kaava 5 o v (alempi alkyleeni) -C-Cl MÄ Tämä reaktio tapahtuu tyypillisesti sopivan katalyytin, 10 esim. N,N-dimetyyliformamidin, ja inertin liuottimen, esim. metyleenikloridin, kloroformin jne., läsnäollessa lämpötilassa noin -10 - +20 °C:sta palautusjäähdytyslämpötilaan 1-24 tunnin aikana.

Yhdiste X puolestaan saatetaan reagoimaan amidoivan 15 aineen liuoksen kanssa, esim. N-alkyyli- tai N-sykloalkyy-lihydroksyyliamiiniri suolan kanssa, jolla on kaava alkyyli-NHOH . HC1 tai ,· sykloalkyyli-NHOH . HC1 20 esim. N-metyylihydroksyyliamiinihydrokloridin, N-isopro- pyylihydroksyyliamiinihydrokloridin, N-etyylihydroksyyli-amiinihydrokloridin ja N-sykloheksyylihydroksyyliamiini-hydrokloridin jne liuoksen läsnäollessa vedettömässä, emäksisessä liuottimessa, kuten pyridiinissä, jolloin saa-25 daan keksinnön mukainen yhdiste Xl, jolla on kaava O Q g2 (alempi alkyleeni) n-c-N-0H 30 , jossa R2 on edellä määritelty. Tämä reaktio suoritetaan tavanomaisissa amidaatioreaktio-olosuhteissa tyypillisesti vedettömän, eetteripitoisen liuottimen, esim. tetrahydro-furaanin, eetterin jne., läsnäollessa noin 0-25 °C:n 35 lämpötilassa 1-24 tunnin aikana.

92483 8

Yhdiste I, jossa m on 0, voidaan valmistaa seuraa-valla tavalla. Yhdisteen I, jossa m on 0, synteesissä käytettävä välituoteyhdiste XII, jolla on kaava ✓-N. CO2CH3 f y ( alempi alkyleeni ) n \qh (Xil) valmistetaan saattamalla yhdiste Xlla, alkoholi, (hydrok-10 sifenyyli)alkanoli, jolla on kaava

alempi alkyleeni) n-OH

Af 15 1,0 (XII.) 2-(halogeenimetyyli)bentsoehapon metyyliesterin (yhdiste IXb) kanssa. Tämä reaktio suoritetaan tyypillisesti hapon vastaanottajan, esim. kaliumkarbonaatin, natriumkarbonaatin, litiumkarbonaatin jne ja katalyyttisen määrän pro-20 moottoria toisin sanoen alkalimetallihalogenidia, esim. kaliumjodidia, natriumjodidia jne., läsnäollessa. Tämä reaktio suoritetaan tavanomaisissa kondensaatioreaktio-olosuhteissa, tyypillisesti sopivan liuottimen, kuten 2-butanonin, asetonin jne., läsnäollessa noin 10 - 80 °C:n 2b * lämpötilassa 1-48 tunnin aikana.

Yhdiste XII hydrolysoidaan, jolloin saadaan yhdiste XIII, jolla on kaava A A £Q Jj ^ X f 2 i alempi alkyleeni) „oh vA——ar z (xiii) Tämä hydrolyysi suoritetaan tyypillisesti emäksellä, kuten natrium- tai kaliumhydroksidilla, sopivassa alempi alkano-35 li -liuottimessa, esim. metanolissa, etanolissa, propano- » 9 92483 lissa jne. Tyypillisesti tämä reaktio tapahtuu noin 25 - 80 °C:n lämpötilassa tai palautusjäähdytyslämpötiIässä noin 1-24 tunnin aikana.

Tyypillisesti yhdiste XIII syklisoidaan menetelmäl-5 lä, jossa fenyyliryhmän sivuketjun hydroksiryhmä ei reagoi, käyttäen trifluorietikkahappoanhydridiä inertissä liuottimessa, esim. metyleenikloridissa, Martin et ai.’n US-patentissa 4 496 580 kuvaamalla tavalla yhdisteen XIIIa muodostamiseksi, jolla on kaava 10 /''“N 8 ° < (alempi alkyleeni) -o-c-CFj

VLLM

15 Asetyloitu yhdiste XIIIa hydrolysoidaan normaaleis sa hydrolyysiolosuhteissa, esim. vesipitoisessa liuottimessa mineraalihapolla, kuten kloorivetyhapolla, rikkihapolla jne., lämpötilassa noin 50 - 80 eC:sta palautusjääh-dytyslämpötilaan 4-24 tunnin aikana, minkä jälkeen suo- 20 ritetaan tavallinen emäskäsittely emäksellä, kuten natriumbikarbonaatilla jne., keksinnön mukaisen yhdisteen XIV muodostamiseksi, jolla on kaava 0

25 · (alempi alkyleeni) n-0H

νλΛ_ο^ζ (XIV)

Yhdiste XIV saatetaan reagoimaan alkyylisulfonyyli-halogenidin kanssa emäksisessä liuottimessa, kuten pyri- 30 diinissä jne., yhdisteen III muodostamaiseksi, jossa n ei ole 0. Sitten yhdiste III saatetaan reagoimaan edellä kuvatulla tavalla N-alkyylihydroksyyliamiinihydrokloridin tai N-sykloalkyylihydroksyyliamiinihydrokloridin kanssa vahvan emäksen, esim. kalium-t-butoksidin jne., läsnä 92483 10 ollessa keksinnön mukaisen yhdisteen IV muodostamiseksi, jossa n el ole 0.

Keksinnön mukainen yhdiste XV, jolla on kaava

χ (alempi alkyleeni ) n-c«N-0H

V Z (XV) valmistetaan yhdisteen XVI, jolla on kaava 10 0 ' (alempi alkyleeni) -c-Cl

JLCM

v (XVI) 15 reaktiolla pelkistävän aineen, kuten litiumtri-t-butoksi-aluminiumhydridin, kanssa eetteripitoisessa liuottimessa, esim diglyymissä, noin -80 - -70 °C:ssa 1-2 tunnin aikana välituotteen XVII saamiseksi, jolla on kaava 20 ° 0 v (alempi alkyleeni) -ch

JlDSC

(XVII)

Yhdiste XVII, aldehydi, saatetaan reagoimaan pyri-25 * diinin ja hydroksyyliamiinihydrokloridin kanssa, jolloin saadaan yhdiste XV. Tämä kondensaatioreaktio tapahtuu tyypillisesti vedettömässä, emäksisessä liuottimessa, kuten pyridiinissä jne., lämpötilassa, joka vaihtelee vallitsevasta ympäristön lämpötilasta noin 60 eC:seen, 1-3 tun-30 nin aikana. Yhdiste XVI valmistetaan tyypillisesti Martin ’! et al.'n US-patentissa 4 515 946 kuvaamalla tavalla.

u 92483

Yhdiste XVIII, jolla on kaava o n .

C-R5 0 o'

5 (alempi alkyleeni)n*H

vUihK ? w R» (XVIII) jossa R5 on edellä määritelty, valmistetaan seuraavalla 10 tavalla.

Yhdiste XIX, jolla on kaava o

^ alemP* alkyleeni) n*0H

15 vx*'“^Sy—0 . z (XIX) saatetaan reagoimaan hapettavan aineen, esim. pyridinium-kloorikromaatin, kanssa halogenoidussa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa jne., typen alla lämpötilassa, joka on 2G noin -20 eC:sta vallitsevaan ympäristön lämpötilaan, noin 1-5 tunnin aikana yhdisteen XlXa muodostamiseksi, jolla on kaava o 25 (alempi alkyleeni ) ^-ch V (XIX»)

Yhdiste XlXa, jossa n on 0, voidaan valmistaa yhdisteestä XIX, jossa n on 2, yhdisteen XlXa, jossa n on 1, hapetuk-30 sen kautta tai se voidaan valmistaan Yoshioka et ai'n, *: Journal of Med. Chem. 21 (1978) 633 - 639, kuvaamalla ta valla.

Yhdiste XVII saatetaan reagoimaan hydroksyyliamii-nihydrokloridin kanssa välituoteyhdisteen XX muodostami-35 seksi, jolla on kaava 92483 12

OH

O ^

X (alempi alkyleeni) JC'H

vyJLM

c (XX)

D

Tämä reaktio suoritetaan normaaleissa olosuhteissa, tyypillisesti emäksisessä liuottimessa, esim. pyridiinissä jne., lämpötilassa, joka vaihtelee vallitsevasta ympäristön lämpötilasta noin 60 °C:seen 1-5 tunnin aikana.

10 Yhdiste XX saatetaan reagoimaan pelkistävän aineen, esim. booritrihydridin, kanssa poolisessa, emäksisessä liuottimessa, esim. pyridiinissä, lämpötilassa, joka vaihtelee noin 0 °C:sta vallitsevaan ympäristön lämpötilaan, 1-5 tunnin aikana, jolloin saadaan yhdiste XXI, jolla on 15 kaava

alkyleeni) n‘^*0H

V 0 Z (m) 20

Yhdiste XXI saatetaan reagoimaan asyloivan aineen, esim. asetyylikloridin, 2-metyylipropionyylikloridin jne., kanssa emäksisessä liuottimessa, kuten pyridiinissä jne., yhdisteen XVIII muodostamiseksi. Tämä reaktio tapahtuu 25 ' tyypillisesti inertin kaasun, kuten typen, alla lämpötilassa, joka vaihtelee noin -25 °C:sta vallitsevaan ympäristön lämpötilaan, 0,5-5 tunnin aikana.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia paikallisina anti-inflammatorisina aineina hoidettaessa 30 erilaisia ihotulehduksia, kuten eksogeenisiä ihottumia ” (esim. auringon polttama iho, fotoallerginen ihottuma, nokkosrokko, kosketusihottuma ja allerginen ihottuma), endogeenisiä ihottumia (esim. atooppinen ihottuma, sebor-reeinen ihottuma, nummulaarinen ihottuma), etiologialtaan 35 tuntemattomia ihottumia (esim. yleistynyt eksfoliatiivinen 92483 13 ihottuma) ja muita ihotauteja, joissa esiintyy tulehdus-komponentti (esim. psoriasis).

Yhdisteisen dermatologiset vaikutukset varmistettiin seuraavilla menetelmillä.

5 Dermatologiset koemenetelmät

Fosfolipaasi A2:n aiheuttama anturan turpoaminen (PIPE)

Yhdisteiden kyky vastustaa naja naja (käärmeen myrkky) -fosfolipaasi A2:n (PLA2) aiheuttamaa anturan tur-10 poamista urospuolisilla Wistar-rotilla (100 - 125 g) mitattiin. PLA2 (3 yksikköä/100 μΐ dH20/antura) yksinään tai yhdessä 0,1 mol/1 testiyhdisteen kanssa injektoitiin rotan vasemman taka-anturan sulplantaarialueelle. Välittömästi injektion jälkeen ja kaksi tuntia annon jälkeen antura 15 upotettiin elohopeahauteeseen ja anturan siirtymä (displacement) mitattiin piirturille anturin välityksellä. Sitten arvo muutettiin mmHg:ksi (vakiot: kinakriini ED50 = 0,1 mol/1; hydrokortisoni ED50 - 0,46 mol/1; Giessler, A.J. et ai., Agents and Action 10 (1981) 195 "Trends in 20 Inflammation Research").

Arakidonihapon aiheuttama hiiren korvan turpoaminen (AAEE)

Arakidonihapon aiheuttama hiiren korvan turpoaminen -menetelmässä testiyhdiste liuotetaan propyleeniglyko-25; li/etanoliseokseen 30/70 ja 20 μΐ liuosta viedään kuusi naaraspuolista Swiss Webster -hiirtä käsittävien ryhmien eläinten molempiin korviin niin, että kaikkiaan 1,0 mg testiyhdistettä levitettiin molempiin korviin sisä- ja ulkopinnoille. Hiiriä pidettiin yhdessä häkissä normaa-30 leissa olosuhteissa yhden viikon ajan, jolloin ne saivat ·; vapaasti ruokaa ja vettä. Sama tilavuus (20 μΐ) vehikkeliä levitettiin kontrolliryhmän hiirten molempiin korviin. 30 minuutin kuluttua arakidonihappoa (4 mg/korva) viedään kunkin ryhmän jokaisen hiiren oikeaan korvaan. Vehikkeliä 35 (20 μΐ/korva) viedään kunkin ryhmän jokaisen hiiren vasem- 14 92483 paan korvaan. Tunnin kuluttua hiiret tapetaan ja 4 mm:n biopsiatulppa (plug) otetaan jokaisesta korvasta ja punnitaan. Oikean ja vasemman korvan tulppien välinen ero määritettiin jokaisella eläimellä. Koeyhdisteen anti-5 inflammatorinen vaikutus ilmaistaan keskimääräisenä prosentuaalisena muutoksena käsiteltyjen eläinten korva-biopsiatulppien painossa suhteessa keskimääräiseen prosentuaaliseen muutokseen kontrollieläinten korvien tulppien painoissa (vakio: indometasiini -90 % annoksella 1 mg/kor-10 va; Young, J.M. et ai., Invest. Dermatol. 80 (1983) 48 - 52).

TPA:n aiheuttama korvan turpoaminen (TPAEE) TPA:n aiheuttama korvan turpoaminen -määrityksessä TPA (12-0-tetradekanoyyliforboli-13-asetaatti) liuotetaan 15 propyleeniglykoli/etanoli-seokseen 30/70 ja 20 μΐ liuosta viedään kuusi naaraspuolista Swiss Webster -hiirtä käsittävien ryhmien eläinten oikeaan korvaan niin, että kaikkiaan 10 pg TPA:ta levitetään korvan sisä- ja ulkopinnoille. Hiiriä pidettiin yhdessä häkissä normaaleissa olosuh-20 teissä yhden viikon ajan, jolloin ne saivat vapaasti ruokaa ja vettä. Testiyhdiste liuotetaan vehikkeliin ja 20 μΐ liuosta levitetään oikeaan korvaan (sisä- ja ulkopinnoille) niin, että kaikkiaan 10 pg yhdistettä viedään korvaan. Noin viiden tunnin kuluttua hiiret tapetaan ja 4 mm:n bio-25 psiatulppa otetaan jokaisesta korvasta ja punnitaan. Oikean ja vasemman korvan tulppien välinen ero määritettiin jokaisella eläimellä. Koeyhdisteen anti-inflammatori-nen vaikutus ilmaistaan keskimääräisenä prosentuaalisena muutoksena käsiteltyjen eläinten korvabiopsiatulppien pai-30 nossa suhteessa keskimääräiseen prosentuaaliseen muutokseen kontrollieläinten tulppien painoissa (vakio: indometasiini -86 % annoksella 1 mg/korva; Young, J.M. et ai., Invest. Dermatol. 80 (1983) 48 - 52).

Joidenkin kaavan I mukaisten yhdisteiden sekä US-35 patenttijulkaisun 4 585 788 suojapiiriin sisältyvän ver- li Q O A P 7 15 6 v/ tailuyhdlsteen dermatologiset aktiivisuudet esitetään taulukossa 1.

Taulukko 1 5

Kaavan I mukainen PIPE AAEE TPAEE

yhdiste Muutos-% 0,1 mol/1 1 mg/korva 10 pg/korva 10 2-(6,11-dihydro-ll-okso- dibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-hydroksi-N-me- tyylietyyliamiini -70 -46 -50 15 3-(6,11-dihydro-ll-okso- dibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-hydroksi-N-me- tyylipropanamidi -46 -63 -71 20 N-sykloheksyyli-2-( 6,11- dihydro-11-okso-dibents[b,e]oksepin-2- yyli)-N-hydroksiasetamidi -85 -29 -52 25 Vertailuyhdiste 2-(6,11-dihydro-ll-oksodi-bents-[b,e]oksepin-2-yyli- N-hydroksi-asetamidi -19 +7 30

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia myös analgeettisina aineina, koska ne kykenevät lievittämään kipua imettäväisillä. Yhdisteiden aktiivisuus osoitetaan kivun lievityksen määrittämiseen käytetyn normaalin 35 kokeen, fenyyli-p-bentsokinoni-vääntelehtimiskokeen avulla hiirillä [Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 95 (1957) 729].

Joidenkin yhdisteiden aktiivisuus on annettu taulukossa 2 ilmaistuna joko ihonalaisena annoksena, jolla 50 % fenyyli-p-bentsokinonin aiheuttamasta vääntelehtimisestä 40 estyy eläimillä, toisin sanoen ED50-arvona, tai vähene- mis-%:na vääntelehtimisessä tietyllä annoksella.

16 92483

Taulukko 2

Yhdiste EDS0 tai vääntelehtimisen esto-% 2- (6,11-dihydro-ll-okso- 5 dibents[b,e]oksepin-2- yyli)-N-etyyli-N-hydroksi- propanamidi ED50 = 3,6 mg/kg 3- (6,11-dihydro-ll-okso- 10 dibents[b,e]oksepin-2- yyli)-N-sykloheksyyli-N- hydroksipropanatnidi 76 % (annos 20 mg/kg) N-sykloheksyyli-2-(6,11-15 dihydro-ll-okso- dibents[b,e]oksepin-2- yyli)-N-hydroksiasetamidi 68 % (annos 20 mg/kg)

Propoksifeeni ED50 = 3,9 mg/kg 20

Analgeettinen kivun lieveneminen saadaan aikaan annettaessa tällaista hoitoa tarvitsevalle yksilölle kaavan I mukaisia yhdisteitä tehoava annos, joka on 0,01 -25 100 mg/kg kehon painoa päivää kohti suun kautta, ruuansu latuskanavan ulkopuolisesti tai suoneen annettuna. Edullinen annos tällä alueella on noin 10 - 50 mg/kg kehon painoa päivää kohti. Erityisen edullinen tehoava määrä on noin 30 mg/kg kehon painoa päivää kohti. Tulee kuitenkin 30 ymmärtää, että kullakin tietyllä yksilöllä spesifiset annosohjeet tulisi säätää yksilöllisen tarpeen ja hoitoa antavan tai ohjaavan henkilön ammattitaitoon kuuluvan arvioinnin mukaan. Tulee edelleen ymmärtää, että tässä esitetyt annokset ovat vain esimerkinluonteisia, eivätkä 35 ne mitenkään rajoita keksinnön suojapiiriä eivätkä käyttöä.

') Tehoavat määrät kaavan I mukaisia yhdisteitä voi daan antaa potilaalle millä tahansa monista menetelmistä, esimerkiksi suun kautta kapseleissa tai tableteissa, pai-40 kallisesti voiteina, liuoksina tai salvoina, ruuansulatus-

II

92483 17 kanavan ulkopuolisesta steriileinä liuoksina tai suspensioina ja joissakin tapauksissa suoneen steriileinä liuoksina. Vapaana emäksenä olevat lopputuotteet voidaan formuloida ja antaa farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoaddi-5 tiosuoloina stabiiliuden, kiteytyksen helppouden, parantuneen liukoisuuden ja vastaavien seikkojen takia.

Edullisia keksinnön mukaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat epäorgaanisten happojen, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon, typpihapon, 10 fosforihapon ja perkloorihapon sekä vastaavien happojen, kanssa muodostetut suolat samoin kuin orgaanisten happojen, kuten viinihapon, sitruunahapon, etikkahapon, meri-pihkahapon, maleiinihapon, fumaarihapon ja oksaalihapon kanssa muodostetut suolat. Edullisia farmaseuttisesti hy-15 väksyttäviä emäsadditiosuoloja ovat alkalimetallisuolat, esim. natrium- tai kaliumsuolat, maa-alkalimetallisuolat, esim. kalsium- ja magnesiumsuolat, tai kompleksisuolat, kuten ammonium- tai substituoidut ammoniumsuolat, esim. mono-, di- tai trialkyyliammoniumsuolat tai mono-, di- tai 20 trihydroksialkyyliammoniumsuolat.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan antaa suun kautta esimerkiksi inertin laimennusaineen tai syötäväksi kelpaavan kantaja-aineen kanssa. Ne voidaan sulkea gela-tiinikapseleihin tai puristaa tableteiksi. Suun kautta '.· 25 annettavaan hoitoantoon yhdisteet voidaan sisällyttää täy teaineisiin ja käyttää tabletteina, pillereinä, kapseleina, eliksiireinä, suspensioina, siirappeina, suussa sulavina tabletteina, purukumeina ja vastaavina lääkemuotoina. Näiden valmisteiden tulisi sisältää vähintään 0,5 % kaavan 30 I mukaista yhdistettä, aktiivista ainetta, mutta määrä voi vaihdella tietyn lääkemuodon mukaan ja voi olla kätevästi noin 4-75 paino-% yksiköstä. Yhdisteen määrä tällaisessa koostumuksessa on sellainen, että saadaan sopiva annos. Edullisia koostumuksia ja valmisteita valmistetaan siten, 18 92485 että suun kautta annettava annosmuoto sisältää noin 1,0 -300 mg kaavan I mukaisia yhdisteitä.

Tabletit, pillerit, kapselit ja vastaavat lääkemuodot voivat sisältää seuraavia aineosia: sitovaa ainetta, 5 kuten mikrokiteistä selluloosaa, traganttikumia tai gelatiinia; täyteainetta, kuten tärkkelystä tai laktoosia; hajottavaa ainetta, kuten alginiinihappoa, Primogel":iä, maissitärkkelystä ja vastaavia aineita; liukastusaineita, kuten magnesiumstearaattia tai SterotexR:iä; ja liukuainei-10 ta, kuten kolloidista piidioksidia; ja makeutusaineita, kuten sakkaroosia tai sakariinia, tai makuaineita, kuten piparminttua, metyylisalisylaattia tai appelsiiniaromiai-netta voidaan lisätä. Kun yksikköannosmuoto on kapseli, se voi sisältää edellä mainituntyyppisten aineiden lisäksi 15 nestemäistä kantaja-ainetta, kuten rasvaöljyä. Muut yksik-köannosmuodot voivat sisältää toisia aineita, jotka modifioivat yksikköannosmuodon fyysistä muotoa, esim päällystettä. Siten tabletit tai pillerit voidaan päällystää sokerilla, sellakalla tai muilla enteerisillä päällystysai-20 neilla. Siirappi voi sisältää aktiivisten yhdisteiden lisäksi sakkaroosia makeutusaineena ja tiettyjä säilöntäaineita, väriaineita ja makuaineita. Näiden eri koostumusten valmistuksessa käytettyjen aineiden tulisi käytettyinä määrinä olla farmaseuttisesti puhtaita ja ei-toksisia.

• 25 Ruuansulatuskanavan ulkopuoliseen hoitoantoon kaa van I mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan sisällyttää liuokseen tai suspensioon. Näiden valmisteiden tulisi sisältää vähintään 0,1 % edellä mainittua yhdistettä, mutta määrä voi vaihdella välillä noin 0,5 - 30 paino-% yksikös-30 tä. Aktiivisen yhdisteen määrä tällaisissa koostumuksissa on sellainen, että saadaan sopiva annos. Edullisia koostumuksia ja valmisteita valmistetaan siten, että ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta annettava annosyksikkö sisältää noin 0,5 - 100 mg aktiivista yhdistettä.

» 19 92483

Liuokset ja suspensiot voivat sisältää myös seuraa-via komponentteja: steriiliä laimennusainetta, kuten injektioon tarkoitettua vettä, fysiologista suolaliuosta, kiinteitä öljyjä, polyetyleeniglykoleja, glyseriiniä, pro-5 pyleeniglykolia tai muita synteettisiä liuottimia; anti-bakteriaalisia aineita, kuten bentsyylialkoholia tai me-tyyliparabeeniä; antioksidantteja, kuten askorbiinihappoa tai natriumbisulfiittia; kelatoivia aineita, kuten etylee-nidiamiinitetraetikkahappoa; puskuroivia aineita, kuten 10 asetaatteja, sitraatteja tai fosfaatteja, sekä aineita toonisuuden säätämiseksi, kuten natriumkloridia tai dekst-roosia. Parenteraalinen annos voidaan sulkea ampulleihin, kertakäyttöruiskuihin tai monta annosta sisältäviin lasi-tai muovipulloihin.

15 Paikalliseen antoon kaavan I mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan sisällyttää liuokseen, suspensioon, voiteisiin, geeliin, aerosoliin tai salvaan. Näiden valmisteiden tulisi sisältää vähintään 0,1 % aktiivista yhdistettä, mutta määrä voi vaihdella välillä 0,05 - 20 paino-% 20 valmisteesta. Aktiivisen yhdisteen määrä tällaisissa koostumuksissa on sellainen, että saadaan sopiva annos. Edullisesti paikalliseen antoon tarkoitettujen valmisteiden tulisi sisältää 0,1 - 10 % aktiivista yhdistettä.

Paikallisesti annettavat koostumukset voivat sisäl-• 25 tää myös seuraavia komponentteja: vettä, kiinteitä öljyjä, polyetyleeniglykoleja, vaseliinisteariinihappoa, mehiläis-vahaa, muita synteettisiä liuottimia tai näiden seoksia; antibakteriaalisia aineita, kuten bentsyylialkoholia tai metyyliparabeeniä; antioksidantteja, kuten a-tokoferoli-30 asetaattia; kelatoivia aineita, kuten etyleenidiamiinitet-; raetikkahappoa (EDTA); puskuroivia aineita, kuten asetaat teja, sitraatteja tai fosfaatteja; emulgoivia aineita, kuten polyoksietyleenimono-oleaattia, sekä väriaineita ja adjuvantteja, kuten rauta(III)oksidia tai talkkia. Paikal-35 liseen antoon tarkoitetut valmisteet voidaan sulkea put- 20 92483 kiin, pulloihin tai purkkeihin, jotka on valmistettu metallista, lasista tai muovista.

Esimerkkejä keksinnön mukaisista yhdisteistä ovat: 2-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-hyd-5 roksi-N-metyylietyyliamiini; 2-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-hyd-roksi-N-metyyliasetamidi; 2-(6,11-dihydro-11-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-hyd-roksi-N-(1-metyylietyyli)asetamidi; 10 2-( 6, ll-dihydro-ll-oksodibents[b, e]oksepin-2-yyli )-N-etyy- li-N-hydroksiasetamidi; N-sykloheksyyli-2 - ( 6,11-dihydro-11-oksodibents [b, e]okse-pin-2-yyli)-N-hydroksiasetamidi; 2-( 6, ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli )-N-etyy-15 li-N-hydroksietyyliamiini; 2-(6,11-dihydro-11-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-hyd-roksi-N-(2-metyylietyyli)etyyliamiini; 2-(6,11-dihydro-11-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-hyd-roksi-N-metyylipropanamidi; 20 4-{[2-(metoksikarbonyyli)fenyyli)metoksi}bentseenipropio- nihapon etyyliesteri; 2- ( 6, ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli )-N-etyy-li-N-hydroksipropanamidi; 3- (6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-hyd- 25 roksi-N-metyylipropanamidi; 3— ( 6,11-dihydro-ll-oksodibents [b, e] oksepin-2-yyli )propa-nyylikloridi; 3-(6,11-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-hyd-roksi-N-(1-metyylietyyli)propanamidi; 30 3-( 6,11-dihydro-ll-oksodibents[b, e]oksepin-2-yyli )-N-etyy- .. li-N-hydroksipropanamidi;

• I

3-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-syk-loheksyyli-N-hydroksipropanamidi; 2-{[4—(3-hydroksipropyyli)fenoksi)metyyli}bentsoehappo; li 21 92483 2 — -C [4-( 3-hydroksipropyyli ) f enoksi )metyyli }bentsoehapon metyyliesteri; 3- (6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)propyy-litrifluoriasetaatti; 5 3-(6,11-dihydro-ll-oksodibents[b, e]oksepin-2-yyli )propano- li; 3-(6,11-dihydro-11-oksodibentstb,e]oksepin-2-yyli)-N-hydroksi-N-metyyli-l-propyyliamiini; 4- (4,10-dihydro-10-oksotieno[3,2-c] [1]bentsoksepin-8-yy-li)butanolimetaanisulfonaatti; 10 4-( 4,10-dihydro-10-oksotieno[3,2-c] [l]bentsoksepin-8-yy- li)-N-hydroksi-N-metyyli-1-butyyliamiini; N-[2-( 6, ll-dihydro-ll-oksodibents[b, e]oksepin-2-yyli )etyy-li]-N-hydroksiasetyyliasetamidi; 2-(6,11-dihydro-11-oksodibentstb,e]oksepin-2-yyli)asetal-15 doksiimi; ja N- [2-( 6,11-dihydro-11-oksodibents[b, e]oksepin-2-yyli )metyyli ] -N-hydroksiasetyyliasetamidi.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä, eikä niitä tule pitää keksintöä rajoittavina. Kaikki lämpötilat 20 annetaan celsiusasteina.

Esimerkki 1 2-(6,11 - dihy dro -11 - oksodibent s [ b, e ] oksepin- 2-yyli)-N-hydroksi-N-metyy1ietyy1iamiini

Pulloon lisättiin sekoittaen 25,08 g kalium-t-bu-• 25 toksidia ja 18,68 g N-metyylihydroksyyliamiinihydroklori- dia 700 ml:ssa 95-%:sta etanolia. Seokseen lisättiin 15,02 g hienoksi jauhettua 2-(6,11-dihydro-ll-oksodi-bents[b,e]oksepin-2-yyli)etanolimetaanisulfonaattia ja sekoitetun suspension annettiin refluksoitua 24 tuntia. 30 Suspensio konsentroitiin kuiviin ja kiinteä jäännös jaet- ;; tiin 500 ml:aan 5-%:sta natriumbikarbonaattia ja kaikkiaan 600 ml:aan metyleenikloridia. Kuivattu (MgS04) orgaaninen faasi suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi. Raakatuot-teen (13,44 g) ohutlevyanalysointi (silikageeli, etyyli-35 asetaatti) osoitti seoksen, joka erotettiin käyttäen pre- » 22 92483 paratiivista korkean suorituskyvyn nestekromatografiaa (josta tämän jälkeen käytetään lyhennettä HPLC; Waters Associates Prep LC/System 500; silikageeli, etyyliasetaatti), jolloin saatiin 7,24 g (57 %) puhdasta ainetta.

5 Uudelleenkiteytys metanolista tuotti 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-hydroksi-N-metyylietyy-liamiinin, sp. 101 - 102 °C.

Analyysi yhdisteelle C17H17N03;

Laskettu: 72,07 % C 6,05 % H 4,94 % N 10 Saatu: 71,92 % C 5,87 % H 4,89 % N

Esimerkki 2 2- (6,11-dihydro-ll-oksodibents [b, e] oksepin-2-yyli) -N-hydroksi-N-metyyliasetamidi

Pulloon lisättiin 11,6 g N-metyylihydroksyyliamii-15 nihydrokloridia 250 ml:ssa pyridiiniä. Seosta sekoitettiin liuoksen saamiseksi ja pulloa jäähdytettiin jäähauteessa. Sekoitettuun liuokseen lisättiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa liuos, joka sisälsi 10,0 g 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents [b, e] oksepin-2-yyli )asetyylikloridia 20 400 ml:ssa tetrahydrofuraania. Kun lisäys oli tehty, pul lon annettiin tasapainottua huoneenlämpötilaan jatkuvasti sekoittaen 24 tunnin aikana. Suspensio väkevöitiin puoleen käyttäen pyöröhaihdutusta ja siirrettiin erotussuppiloon. Seos jaettiin 300 ml:aan metyleenikloridia ja 100 ml:aan • 25 10-%:sta HCl:a (vesifaasin pH alle 1). Kuivattu (MgS04) orgaaninen faasi suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi käyttäen pyöröhaihdutusta. Ohutlevyanalyysi osoitti seoksen, joka erotettiin preparatiivisella HPLC:llä, jolloin saatiin 4,76 g (45,8 %) puhdasta ainetta. Uudelleenkitey-30 tys asetonista tuotti 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents[b,e]-;; oksepin-2-yyli)-N-hydroksi-N-metyyliasetamidin, sp.

118 - 120 "C.

Analyysi yhdisteelle C17H15N04:

Laskettu: 68,68 % C 5,09 % H 4,71 % N 35 Saatu: 68,77 % C 5,06 % H 4,68 % N

n 92483 23

Esimerkki 3 2- (6, ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli) -N-hydroksi-N-(1-metyylietyyli)asetamidi

Pulloon lisättiin 10,0 g N-isopropyylihydroksyyli-5 amiinihydrokloridia 400 ml:ssa pyridiiniä. Seosta sekoitettiin liuoksen saamiseksi, jäähdytettiin jäähauteessa ja käsiteltiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa liuoksella, joka sisälsi 5,72 g 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents-[b,e]oksepin-2-yyli)asetyylikloridia 200 ml:ssa tetrahyd-10 rofuraania. Liuosta sekoitettiin 24 tuntia ja sen annet tiin tasapainottua huoneenlämpötilaan. Saatu samea suspensio väkevöitiin öljyksi käyttäen pyöröhaihdutusta ja siirrettiin erotussuppiloon. Tuote jaettiin 500 ml:aan mety-leenikloridia ja riittävään määrään (500 ml) 10-%:sta 15 HCl:a, jotta vesifaasin pH:ksi saatiin alle 1. Kuivattu (Na2S04) orgaaninen faasi suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi käyttäen pyöröhaihdutusta. Ohutlevyanalyysi osoitti seoksen, joka erotettiin HPLCrllä, jolloin saatiin 3,92 g (40,2 %) puhdasta ainetta. Uudelleenkiteytys aseto-20 nista tuotti 2-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-hydroksi-N-(1-metyylietyyli)asetamidin, sp.

144 - 145 eC.

Analyysi yhdisteelle C19H19N04:

Laskettu: 70,14 % C 5,89 % H 4,30 % N -. 25 Saatu: 70,14 % C 5,88 % H 4,24 % N

Esimerkki 4 2- (6,11-dihydro-ll-oksodibents [b, e] oksepin-2-yyli) -N-etyyli-N-hydroksiasetamidi

Pulloon lisättiin 4,0 g N-etyylihydroksyyliamiini-30 hydrokloridia 300 ml:ssa kuivaa pyridiiniä. Seosta sekoi-tettiin liuoksen saamiseksi, jäähdytettiin jäähauteessa ja ♦ · käsiteltiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa liuoksella, joka sisälsi 5,72 g 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents-[b,e]oksepin-2-yyli)asetyylikloridia 200 ml:ssa kuivaa 35 tetrahydrofuraania. Liuosta sekoitettiin 24 tuntia antaen 24 92483 hauteen tasapainottua huoneenlämpötilaan. Saatu suspensio väkevöitiin öljyksi käyttäen pyöröhaihdutusta ja siirrettiin sitten erotussuppiloon. Tuote jaettiin 500 ml:aan metyleenikloridia ja riittävään määrään (250 ml) 10-%:sta 5 HCl:a, jotta vesifaasin pH:ksi saatiin alle 1. Sitten orgaaninen faasi pestiin 250 ml:11a vettä. Kuivattu (Na2S04) orgaaninen faasi suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi käyttäen pyöröhaihdutusta. Ohutlevyanalyysi osoitti seoksen, joka erotettiin HPLC:llä, jolloin saatiin 10 3,03 g (49 %) puhdasta ainetta. Tuote yhdistettiin toiseen erään samalla tavalla valmistettua ainetta, joka ohutlevy-analyysin avulla todettiin puhtaaksi. Yhdistetyn aineen kokonaismäärä oli 4,53 g. Uudelleenkiteytys asetonista tuotti2-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-15 N-etyyli-N-hydroksietyyli)asetamidin, sp. 119 - 121 °C. Analyysi yhdisteelle C18H17N04:

Laskettu: 69,44 % C 5,50 % H 4,50 % N

Saatu: 69,63 % C 5,45 % H 4,29 % N

Esimerkki 5 20 N-sykloheksyyli-2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents- [b,e]oksepin-2-yyli)-N-hydroksiasetamidi

Pulloon lisättiin 4,0 g N-sykloheksyylihydroksyyli-amiinia 400 ml:ssa kuivaa pyridiiniä. Seosta sekoitettiin liuoksen saamiseksi, jäähdytettiin jäähauteessa ja käsi-* 25 teltiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa liuoksella, joka sisälsi 4,86 g 2-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]ok-sepin-2-yyli)asetyylikloridia 200 ml:ssa kuivaa tetrahyd-rofuraania. Liuosta sekoitettiin 24 tuntia antaen hauteen tasapainottua huoneenlämpötilaan. Saatu suspensio konsent-30 roitiin öljyksi käyttäen pyöröhaihdutusta ja jaettiin ;; 500 ml:aan metyleenikloridia ja riittävään määrään (250 ml) 10-%:sta HCl:a, jotta vesifaasin pH:ksi saatiin alle 1. Sitten orgaaninen faasi pestiin 250 ml:11a tislattua vettä. Kuivattu (Na2S04) orgaaninen faasi suodatettiin 35 ja konsentroitiin öljyksi käyttäen pyöröhaihdutusta. Ohut-

II

92483 25 levyanalyysi osoitti seoksen, joka erotettiin preparatii-visella HPLC:llä, jolloin saatiin 3,14 g (51 %) tuotetta. Uudelleenkiteytys asetonista tuotti N-sykloheksyyli-2-(6, 11-dihydro-ll-oksodibents [b, e] oksepin-2-yyli )-N-hydrok-5 siasetamidin, sp. 130 - 131 °C.

Analyysi yhdisteelle C22H23N04:

Laskettu: 72,31 % C 6,34 % H 3,83 % N

Saatu: 72,12 % C 6,15 % H 3,58 % N

Esimerkki 6 10 2- (6,11-dihydro-ll-oksodibents [b, e] oksepin-2-yyli) - N-etyyli-N-hydroksietyyliamiini

Pulloon lisättiin 4,48 g kalium-t-butoksidia ja 3,95 g N-etyylihydroksyyliamiinihydrokloridia 500 ml:ssa absoluuttista etanolia. Suspensiota sekoitettiin ja ka-15 liumkloridin saostuminen pantiin merkille. Suspensioon lisättiin 3,32 g hienoksi jauhettua 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents [b,e]oksepin-2-yyli)etanolimetaanisulfonaattia ja lietteen annettiin refluksoitua 4,5 tuntia. Tuoteseok-seen lisättiin 500 ml vettä ja liuos konsentroitiin pyörö-20 haihdutuksella etanolin poistamiseksi. Saatu suspensio siirrettiin erotussuppiloon ja jaettiin kaikkiaan 600 ml:aan metyleenikloridia ja 1 000 ml:aan vettä. Kuivattu (Na2S04) orgaaninen faasi suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi pyöröhaihdutusta käyttäen. Ohutlevyanalyysi 25 osoitti seoksen, joka erotettiin käyttäen preparatiivista HPLC:tä, jolloin saatiin 1,24 g (42 %) 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents [b, e] oksepin-2-yyli )-N-etyyli-N-hydroksietyyli-amiinia, sp. 86 - 88 eC.

Analyysi yhdisteelle C18H19N03:

30 Laskettu: 72,71 % C 6,44 % H 4,71 % N Saatu: 72,45 % C 6,40 % H 4,57 % N

92483 26

Esimerkki 7 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents [b, e] oksepin-2-yyli) -N-hydroksi-N-(2-metyylietyyli)etyyliamiini

Pulloon lisättiin sekoittaen 14,37 g kalium-t-bu-5 toksidia ja 13,08 g N-isopropyylihydroksyyliamiinihydro-kloridia 1500 ml:ssa absoluuttista etanolia. Suspensiota sekoitettiin ja kaliumkloridin saostuminen pantiin merkille. Suspensioon lisättiin 10,62 g hienoksi jauhettua 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yli)etanoli-10 metaanisulfonaattia ja lietteen annettiin refluksoitua 24 tuntia. Tuoteseokseen lisättiin 500 ml vettä ja liuos konsentroitiin pyöröhaihdutuksella etanolin poistamiseksi. Saatu suspensio siirrettiin erotussuppiloon ja jaettiin kaikkiaan 500 ml:aan metyleenikloridia ja 1 000 ml:aan 15 vettä. Kuivattu (Na2S04) orgaaninen faasi suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi pyöröhaihdutusta käyttäen. Ohutle-vyanalyysi osoitti seoksen, joka erotettiin käyttäen pre-paratiivista HPLC:tä, jolloin saatiin 3,20 g (32 %) puhdasta ainetta. Uudelleenkoteytys asetonitriilistä tuotti 20 2-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-hyd- roksi-N-(2-metyylietyyli)etyyliamiinin, sp. 121 - 124 °C. Analyysi yhdisteelle C19H21N03:

Laskettu: 73,29 % C 6,80 % H 4,50 % N

Saatu: 73,55 % C 6,52 % H 4,67 % N

'.25 Esimerkki 8 2- (6,11-dihydro-ll-oksodibents [b, e] oksepin-2-yyli)-N-hydroksi-N-metyylipropanamidi

Pulloon lisättiin liuos, joka sisälsi muutamia tippoja dimetyyliformamidia ja 50,0 g 2-(6,11-dihydro-ll-ok-30 sodibents[b,e]oksepin-2-yyli)propionihappoa metyleeniklo- ·· ridissa, ja liuos jäähdytettiin. Kylmään liuokseen lisät tiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa 13,14 ml tio-nyylikloridia. Välillä liuosta lämmitettiin höyryhauteel-la, kunnes kaikki kaasunmuodostus loppui, ja liuosta se-35 koitettiin 24 tuntia. Liuos konsentroitiin öljyksi vakuu- ii 92483 27 missä liuottimien ja mahdollisen reagoimattoman tionyylik-loridin poistamiseksi, jolloin saatiin 45,4 g (84 %) puhdasta happokloridia.

Sekoitettu liuos, joka sisälsi 16,6 g N-metyylihyd-5 roksyyliamiinihydrokloridia 400 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, jäähdytettiin ja käsiteltiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa liuoksella, joka sisälsi 15,7 g 2-(6,11-dihydro-11-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)propionyylikloridia 500 ml:ssa tetrahydrofuraania. Liuoksen annettiin tasapai-10 nottua huoneenlämpötilaan jatkuvasti sekoittaen. Ohutlevy-analyysi (silikageeli, 30 % heksaani etyyliasetaatissa) osoitti reaktion päättyneen viiden tunnin kuluttua. Pyri-diini ja tetrahydrofuraani poistettiin vakuumissa ja saatu seos jaettiin kaikkiaan 700 ml:aan metyleenikloridia ja 15 2000 ml:aan 10-%:sta HCl:a (vesikerrosten pH <1). Orgaani nen faasi pestiin 500 ml:11a vettä. Kuivattu (Na2S04) orgaaninen faasi konsentroitiin vakuumissa öljyksi. Ohut-levyanalyysi osoitti seoksen, joka erotettiin preparatii-visella HPLC:llä, jolloin saatiin 10,58 g (68 %) tuotetta, 20 2-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-hyd- roksi-N-metyylipropanamidia viskoosina öljynä.

Analyysi yhdisteelle C18H17N04:

Laskettu: 69,44 % C 5,50 % H 4,50 % N

Saatu: 69,12 % C 5,72 % H 4,06 % N

25 Esimerkki 9 4-{ [2- (metoksikarbonyyli) fenyyli)metoksi}bentseeni-propionihapon etyyliesteri

Kuivaan pulloon inertissä atmosfäärissä lisättiin 97,0 g 3-(4-hydroksifenyyli)propionihappoa, 207 g kalium-30 karbonaattia ja 1,0 g (kat.) natriumjodidia 600 mlrssa '! 2-butanonia. Suspensiota huuhdeltiin nopeasti useilla va- kuumi/N2-sykleillä. Sekoitettuun suspensioon lisättiin tipoittain 30 minuutin kuluessa liuos, joka sisälsi 114,5 g 2-(bromimetyyli)bentsoehapon metyyliesteriä 1 000 ml:ssa 35 2-butanonia. Saadun valkoisen suspension annettiin refluk- 28 92483 soitua 24 tuntia, jäähdytettiin ja annettiin sekoittua huoneenlämpötilassa yhden tunnin ajan. Kiinteät aineet poistettiin vakuumisuodatuksella ja pestiin suppilossa. Liuos konsentroitiin öljyksi vakuumissa. öljy jaettiin 5 kaikkiaan 500 mitään metyleenikloridia ja 500 mitään 10- %tsta NaOHta (vesikerrosten pH >11) ja pestiin 800 ml tila vettä. Kuivattu (Na2S04) orgaaninen kerros konsentroitiin öljyksi vakuumissa. Ohutlevyanalyysi osoitti seoksen, joka erotettiin preparatiivisella HPLCtllä, jol- 10 loin saatiin 109,95 g (64 %) puhdasta 4-{[2-(metoksikarbo-nyyli)fenyyli)metoksi}bentseenipropionihaponetyyliesteriä öljynä.

Analyysi yhdisteelle C20H2205t Laskettu; 70,16 % C 6,47 % H 15 Saatu! 70,17 % C 6,53 % H Esimerkki 10 2- (6, ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-etyyli-N-hydroksipropanamidi

Pulloon lisättiin liuos, joka sisälsi muutamia tip-20 poja dimetyyliformamidia ja 50,0 g 2-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)propionihappoa 500 mltssa metyleenikloridia ja liuos jäähdytettiin. Jäähdytettyyn liuokseen lisättiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa 13,14 ml tionyylikloridia. Välillä liuosta lämmitettiin : · 25 höyryhauteella, kunnes kaikki kaasunmuodostus loppui, ja sitten liuosta sekoitettiin 24 tuntia. Liuos konsentroitiin öljyksi vakuumissa liuottimien ja mahdollisen reagoimattoman tionyylikloridin poistamiseksi, jolloin saatiin 45,4 g (84 %) puhdasta happokloridia.

30 Sekoitettu liuos, joka sisälsi 10,14 g N-etyylihyd- ·· roksyyliamiinihydrokloridia 350 mltssa kuivaa pyridiiniä, jäähdytettiin ja käsiteltiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa liuoksella, joka sisälsi 8,0 g 2-(6,11-dihydro- 11- oksodibents [b, e] oksepin-2-yyli )propionyylikloridia 35 400 mltssa tetrahydrofuraania. Liuoksen annettiin tasapai-

II

92483 29 nottua huoneenlämpötilaan yli yön (16 tuntia) jatkuvasti sekoittaen. Reaktio pysäytettiin 500 ml:11a vettä ja seos konsentroitiin vakuumissa liuottimien poistamiseksi. Tuo-teseos jaettiin kaikkiaan 500 ml:aan metyleenikloridia ja 5 1000 ml:aan 10-%:sta HCl:a (vesikerrosten pH <1). Orgaani nen faasi pestiin 500 ml:11a vettä, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi. Ohutlevyanalyysi osoitti seoksen, joka erotettiin kahdesti preparatiivisella HPLC:llä, jolloin saatiin 2,65 g (30 %) 2-(6,11-dihydro-10 ll-oksodibents[b, e]oksepin-2-yyli )-N-etyyli-N-hydroksipro- panamidia öljynä.

Analyysi yhdisteelle C19H19N04:

Laskettu: 70,14 % C 5,89 % H 4,30 % N

Saatu: 69,64 % C 6,02 % H 4,11 % N

15 Esimerkki 11 3- (6,11-dihydro-ll-oksodibents [b, e]oksepin-2-yyli) -N-hydroksi-N-metyylipropanamidi

Sekoitettu liuos, joka sisälsi 12,58 g N-metyyli-hydroksyyliamiinihydrokloridia 300 ml:ssa kuivaa pyridii-20 niä, jäähdytettiin, kaasut poistettiin useilla vakuumi/N2-sykleillä ja liuos käsiteltiin useiden minuuttien kuluessa liuoksella, joka sisälsi 9,06 g 3-(6,11-dihydro-ll-oksodibents [b, e]oksepin-2-yyli )propanyylikloridia 200 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Liuoksen annettiin tasapainot-• 25 tua huoneenlämpötilaan yli yön. Reaktio pysäytettiin 200 ml:11a vettä, seos konsentroitiin vakuumissa liuottimien poistamiseksi ja jaettiin kaikkiaan 200 ml:aan metyleenikloridia ja 200 ml:aan 10-%:sta HCl:a (saadun vesi-kerroksen pH oli <1). Orgaaninen faasi pestiin 500 ml:11a 30 vettä, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa ·· öljyksi. Ohutlevyanalyysi osoitti seoksen, joka erotettiin HPLC:llä eluoiden 50-%:11a metyleenikloridilla tetrahydro-furaanissa, jolloin saatiin 5,3 g ainetta. Tämä aine erotettiin uudelleen HPLC:llä samanlaisissa olosuhteissa 35 käyttäen asetonitriiliä eluointiliuoksena, jolloin saatiin 30 92483 3,62 g (39 %) 3-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-hydroksi-N-metyylipropanamidia öljynä.

Analyysi yhdisteelle CjgH^NO*:

Laskettu: 69,44 % C 5,50 % H 4,50 % N 5 Saatu: 69,24 % C 5,62 % H 4,50 % N

Esimerkki 12 3- (6, ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-pr opanyy 1 iki ori di

Pulloon lisättiin muutamia tippoja N,N-dimetyyli-10 formamidia ja 35,25 g 3-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]-oksepin-2-yyli)propaanihappoa 500 ml:ssa kuivaa metyleeni-kloridia. Jäähdytettyä, sekoitettua suspensiota käsiteltiin tipoittaan useiden minuuttien kuluessa 11,0 ml:11a tionyylikloridia. Välillä suspensiota lämmitettiin höyry-15 hauteella, kunnes kaikki kaasunmuodostus loppui. Sitten saadun liuoksen annettiin refluksoitua 15 minuuttia ja seistä huoneenlämpötilassa typpiatmosfäärissä yli yön. Liuos konsentroitiin Öljyksi vakuumissa. Öljy liuotettiin 500 ml:aan metyleenikloridia ja käsiteltiin uudelleen 20 11,0 ml:11a tionyylikloridia. Liuoksen annettiin refluk soitua kolme tuntia ja konsentroitiin sitten taas öljyksi vakuumissa. Öljy sisälsi vielä huomattavan määrän kiteistä epäpuhtautta, joka suodatettiin pois heksaani/eetteri-liuoksen kanssa trituroinnin jälkeen. Supernatantti kon-25 sentroitiin vakuumissa öljyksi, joka jähmettyi yön yli seistessään jääkaapissa. Puhdistetut kiinteät aineet kiteytettiin uudelleen kolmesta annoksesta sykloheksaania, jolloin saatiin 25,03 g (67 %) 3-(6,11-dihydro-ll-oksodi-bents[b,e]oksepin-2-yyli)propanyy1ikloridia, sp.

30 69 - 72 "C.

Analyysi yhdisteelle C17H13C103:

Laskettu: 67,89 % C 4,36 % H

Saatu: 68,05 % C 4,61 % H

li 3i 92485

Esimerkki 13 3-(6,11 -dihydro-11 -oksodibents [b, e] oksepin-2-yyli) -N-hydroksi-N-(1-metyylietyyli)propanamidi

Sekoitettu liuos, joka sisälsi 11,58 g N-isopropyy-5 lihydroksyyliamiinihydrokloridia 300 ml:ssa kuivaa pyri-diiniä, jäähdytettiin, kaasut poistettiin useilla vakuu-mi/N2-sykleillä ja liuos käsiteltiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa liuoksella, joka sisälsi 7,54 g 3-( 6,11-dihydro-ll-oksodibents[b, e]oksepin-2-yyli )propa-10 nyylikloridia 200 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Liuoksen annettiin tasapainottua huoneenlämpötilaan yli yön. Reaktio pysäytettiin 200 ml:11a vettä, seos konsentroitiin vakuumissa liuottimien poistamiseksi ja jaettiin kaikkiaan 300 ml:aan metyleenikloridia ja 400 ml:aan 10-%:sta kloo-15 rivetyhappoa (saadun vesifaasin pH oli <1). Orgaaninen faasi pestiin 500 ml:11a vettä, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi. Ohutlevyanalyysi osoitti seoksen, joka erotettiin HPLC:llä, jolloin saatiin 3,78 g öljyä, joka kiteytyi seistessään yli yön huoneenlämpöti-20 lassa. Puhdistetut kiinteät aineet kiteytettiin uudelleen asetoni/sykloheksaani-seoksesta, jolloin saatiin 2,50 g (29,4%) 3-(6,11-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyl-i)-N-hydroksi-N-(1-metyylietyyli)propanamidia, sp.

117,5 - 118 °C.

25 Analyysi yhdisteelle C20H21N04:

Laskettu: 70,78 % C 6,24 % H 4,13 % N

Saatu: 70,97 % C 6,30 % H 4,14 % N

Esimerkki 14 3- (6, ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli) -30 N-etyyli-N-hydroksipropanamidi

Sekoitettu liuos, joka sisälsi 8,98 g N-etyylihyd-roksyyliamiinihydrokloridia 300 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, jäähdytettiin, kaasut poistettiin useilla vakuumi/N2-syk-leillä ja liuos käsiteltiin tipoittain useiden minuuttien 35 kuluessa liuoksella, joka sisälsi 9,00 g 3-(6,11-dihydro- 92485 32 11-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)propanyylikloridia 200 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Liuoksen annettiin tasapainottua huoneenlämpötilaan yli yön. Reaktio pysäytettiin 200 ml:11a vettä, seos konsentroitiin vakuumissa 5 liuottimien poistamiseksi ja jaettiin kaikkiaan 250 ml:aan metyleenikloridia ja 600 ml:aan 10-%:sta kloorivetyhappoa (saadun vesifaasin pH oli <1). Orgaaninen faasi pestiin 500 ml:11a vettä, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi, öljy trituroitiin 25-%:11a heksaanin 10 etyyliasetaattiliuoksella, jolloin saatiin 6,11 g kiintei tä aineita, jotka kiteytettiin uudelleen heksaani/etyyli-asetaatti-seoksesta, jolloin saatiin 4,56 g (46,8 %) 3-( 6, ll-dihydro-ll-oksodibents[b, e]oksepin-2-yyli )-N-etyy-li-N-hydroksipropanamidia, sp. 120 °C.

15 Analyysi yhdisteelle C19H19N04:

Laskettu: 70,14 % C 5,89 % H 4,30 % N

Saatu: 69,97 % C 5,85 % H 4,27 % N

Esimerkki 15 3-(6,11- dihy dr o-11 - oksodibent s [ b, e ] oksepin- 2-yyli) -20 N-sykloheksyyli-N-hydroksipropanamidi

Sekoitettu liuos, joka sisälsi 20,5 g N-syklohek-syylihydroksyyliamiinihydrokloridia 300 ml:ssa kuivaa py-ridiiniä, jäähdytettiin, kaasut poistettiin useilla vakuu-mi/N2-sykleillä ja liuos käsiteltiin tipoittain useiden • 25 minuuttien kuluessa liuoksella, josta oli poistettu kaasut ja joka sisälsi 13,50 g 3-(6,11-dihydro-ll-oksodibents-[b,e]oksepin-2-yyli)propanyylikloridia 300 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Saadun liuoksen annettiin tasapainottua huoneenlämpötilaan yli yön. Reaktio pysäytettiin 30 200 ml:11a vettä, seosta sekoitettiin vielä 15 minuuttia ja konsentroitiin vakuumissa liuottimien poistamiseksi. Saatu suspensio jaettiin kaikkiaan 300 ml:aan metyleenikloridia ja 300 ml:aan 10-%:sta kloorivetyhappoa (saadun vesifaasin pH oli <1). Orgaaninen faasi pestiin 500 ml:11a 35 vettä, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa

II

92485 33 öljyksi. Öljy trituroitiin amorfiseksi kiinteäksi aineeksi 25-%:11a heksaanin etyyliasetaattiliuoksella, jolloin saatiin 5,26 g (31 %) 3-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]ok-sepin-2-yyli)-N-sykloheksyyli-N-hydroksipropanamidia, sp.

5 146 - 147 °C.

Analyysi yhdisteelle C23H25NO4;

Laskettu: 72,80 % C 6,64 % H 3,69 % N

Saatu: 72,77 % C 6,65 % H 3,69 % N

Esimerkki 16 10 2-{[4-(3-hydroksipropyyli)fenoksi)metyyli Jbentsoe- happo

Sekoitettu liuos, joka sisälsi 127,1 g kaliumhyd-roksidia 500 ml:ssa 95-%:sta etanolia, käsiteltiin annoksittain useiden minuuttien aikana 59,4 g:11a 2-{[4-(3-hyd-15 roksipropyyli)fenoksi)metyyli}bentsoehaponmetyyliesteril- lä. Saadun seoksen annettiin refluksoitua yli yön jatkuvasti sekoittaen. Tuoteliuos kaadettiin 900 ml:aan vettä ja liuos tehtiin happamaksi pH-arvoon alle 2 noin 200 ml:11a väkevää kloorivetyhappoa. Saatu suspensio siir-20 rettiin erotussuppiloon ja jaettiin kaikkiaan 1 000 ml:aan etyyliasetaattia. Primaarinen vesifaasi heitettiin pois ja orgaaninen faasi pestiin usealla 500 ml:n annoksella vettä, kunnes lopullisen vesifaasin pH oli neutraali. Kuivattu (Na2S04) orgaaninen faasi konsentroitiin vakuumissa • 25 kiinteäksi aineeksi, joka uudelleenkiteytettiin etano- li/vesi-seoksesta, jolloin saatiin 49,13 g (87 %) 2-{[4-(3-hydroksipropyyli)fenoksi)metyyli}bentsoehappoa, sp.

139 - 140 °C.

Analyysi yhdisteelle C17H1804:

20 Laskettu: 71,31 % C 6,34 % H Saatu: 71,42 % C 6,27 % H

34 92483

Esimerkki 17 2-{[4-(3-hydroksipropyyli)fenoksi)metyyli}bentsoe-hapon metyyliesteri

Sekoitettua suspensiota, josta oli poistettu kaasut 5 ja joka sisälsi 57,9 g 3-(4-hydroksifenyyli)propanolia, 157 g kaliumkarbonaattia ja katalyyttisen määrän kalium-jodidia 500 ml:ssa 2-butanonia, käsiteltiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa liuoksella, joka sisälsi 87,6 g 2-(bromimetyyli)bentsoehapon metyyliesteriä 10 500 ml:ssa 2-butanonia. Saadun seoksen annettiin refluk- soitua 24 tuntia, jonka jälkeen saatua suspensiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa vielä kuuden tunnin ajan. Kiinteät aineet poistettiin suodattamalla ja tuoteliuos konsentroitiin öljyksi vakuumissa. Öljy jaettiin kaikkiaan 15 500 ml:aan metyleenikloridia ja 1500 ml:aan 10-%:sta vesi pitoista natriumhydroksidia. Lopullisen vesifaasin pH oli >12. Orgaaninen faasi pestiin 500 ml:11a vettä, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi. Ohutlevyana-lyysi osoitti seoksen, joka erotettiin HPLCrllä. Huono 20 alkuerotus tuotti seoksen, joka erotettiin käyttäen eluointiliuoksena 60-%:sta heksaania etyyliasetaatissa, jolloin saatiin 68,71 g (60 %) 2-{[4-(3-hydroksipropyyli)-fenoksi)metyyli}bentsoehapon metyyliesteriä öljynä, joka jähmettyi amorfiseksi aineeksi seistessään huoneenlämpöti-• 25 lassa, sp. 50,5 - 52 °C.

Analyysi yhdisteelle C18H20O4:

Laskettu: 71,98 % C 6,71 % H

Saatu: 72,04 % C 6,61 % H

Esimerkki 18 30 3- (6, ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)- propyylitrifluoriasetaatti

Sekoitettu liuos, joka sisälsi 46,71 g 2-{[4-(3-hydroksipropyyli)fenoksi)metyyli}bentsoehappoa 500 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, käsiteltiin tipoittain useiden 35 minuuttien kuluessa 82,70 g:11a trifluorietikkahappoanhyd-

II

35 92483 ridiä. Saadun seoksen annettiin refluksoitua 4 tuntia, jonka jälkeen se jäähdytettiin vallitsevaan ympäristön lämpötilaan ja käsiteltiin 200 ml :11a vettä. Kaksifaasinen seos tehtiin happamaksi 200 ml:11a 10-%:sta, vesipitoista 5 kloorivetyhappoa, siirrettiin erotussuppiloon ja vesifaasi heitettiin pois. Orgaaninen faasi jaettiin kahteen 200 ml:n erään 5-%:sta vesipitoista natriumbikarbonaattia, kunnes lopullisen vesifaasin pH oli >8. Orgaaninen faasi pestiin 500 ml:11a vettä, kuivattiin (Na2S04) ja konsent-10 roitiin vakuumissa öljyksi, joka jähmettyi seistessään huoneenlämpötilassa. 5,5 g:n erä tätä ainetta uudelleenki-teytettiin 2,2,4-trimetyylipentaanista (i-oktaanista), jolloin saatiin 3-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]okse-pin-2-yyli)propyylitrifluoriasetaattia, sp. 40,5 - 41 °C.

15 Analyysi yhdisteelle C19H15F304:

Laskettu: 62,64 % C 4,15 % H

Saatu: 62,84 % C 4,18 % H

Esimerkki 19 3- (6,11-dihydro-ll-oksodibents [b, e] oksepin-2-yyli ) -20 propanoli

Sekoitettu liuos, josta oli poistettu kaasut ja joka sisälsi 54,03 g 3-(6,11-dihydro-ll-oksodibents[b,e]-oksepin-2-yyli)propyylitrifluoriasetaattia 300 ml:ssa asetonia, käsiteltiin useiden minuuttien kuluessa 250 ml:11a '. 25 10-%:sta vesipitoista kloorivetyhappoa. Saadun liuoksen annettiin refluksoitua 24 tuntia, jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja konsentroitiin sitten vakuumissa asetonin poistamiseksi. Kaksifaasinen seos jaettiin kaikkiaan 1 000 ml:aan metyleenikloridia ja 1500 ml:aan 5-%:sta vesipi-30 toista natriumbikarbonaattia, kunnes lopullisen vesifaasin : pH oli >8. Orgaaninen faasi pestiin 500 ml:11a vettä, kui vattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi. Ohutlevyanalyysi osoitti seoksen, joka erotettiin HPLC:llä (silikageeli, eluointi 50-%:11a etyyliasetaatilla heksaa-35 nissa), jolloin saatiin 35,77 g (90,2 %) puhdasta 3-(6,11- 36 92483 dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)propanoliaöljy-nä.

Analyysi yhdisteelle C17H1403:

Laskettu: 76,10 % C 6,01 % H 5 Saatu: 76,17 % C 6,13 % H

Esimerkki 20 3-(6,11- dihydro-11 - oksodiben t s [ b, e ] oksepin- 2 -yyl i) -N-hydroksi-N-metyyli-1-propyyliamiini

Sekoitettu liuos, josta oli poistettu kaasut ja 10 joka sisälsi 32,0 g 3-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]ok-sepin-2-yyli)propanolia 500 ml:ssa suodattimena kuivattua pyridiiniä, käsiteltiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa 0 °C:ssa 41,27 g:11a metaanisulfonyylikloridia. Saadun liuoksen annettiin tasapainottua huoneenlämpötilaan 15 yli yön. Saatu liuos jaettiin kaikkiaan 1 300 ml:aan mety-leenikloridia ja 2 750 ml:aan 10-%:sta vesipitoista kloo-rivetyhappoa. Lopullisen vesifaasin pH oli <1. Orgaaninen faasi pestiin 950 ml:11a vettä ja kuivattiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella. Kuivattu (Na2S04) 20 orgaaninen faasi suodatettiin MgS04:n päältä ja konsentroitiin vakuumissa viskoosiksi öljyksi. Puhtaan tuotteen kokonaissaanto oli 26,03 g (63 %) 3-(6,11-dihydro-ll-okso-dibents[b,e]oksepin-2-yyli)propanolimetaanisulfonaattia.

Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 13,06 g N-me- • 25 tyylihydroksyyliamiinihydrokloridia 250 ml:ssa absoluut tista etanolia, lisättiin 17,48 g kalium-t-butoksidia. Saatuun suspensioon lisättiin 9,0 g 3-(6,11-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)propanolimetaanisulfonaat-tia. Saadun tuotesuspension annettiin refluksoitua 24 tun-30 tia, minkä jälkeen se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan.

• Suspensio suodatettiin kaliumkloridin poistamiseksi ja emoliuos käsiteltiin sitten 200 ml:11a vettä ja konsentroitiin etanolin poistamiseksi. Saatu seos jaettiin kaikkiaan 450 ml:aan metyleenikloridia ja 250 ml:aan vettä.

35 Orgaaninen faasi pestiin 250 ml:11a kyllästettyä natrium- 11 37 92483 kloridiliuosta, kuivattiin (NaS04), suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa viskoosiksi öljyksi, joka jähmettyi trituroitaessa 10 ml:n kanssa etyyliasetaattia, jossa oli kolme tippaa heksaania, jääkaappissa. Kiinteiden aineiden 5 ohutlevyanalyysi osoitti seoksen, joka erotettiin HPLCrllä (silikageeli). Puhdistettu öljy jähmettyi seistessään, jolloin saatiin 4,03 g (52 %) 3-(6,11-dihydro-ll-okso-dibents [ b, e ] oksepin-2-yyli) -N-hydroksi -N-me tyyl i -1 -propyy-liamiinia, sp. 113 - 114,5 eC.

10 Analyysi yhdisteelle C18H19N03:

Laskettu: 72,71 % C 6,44 % H 4,71 % N

Saatu: 72,67 % C 6,36 % H 4,70 % N

Esimerkki 21 4-(4,10 - dihydro-10 - oksot ieno [3,2-c][l] bent soksepin-15 8-yyli)butanolimetaanisulfonaatti Jäähdytetty, sekoitettu liuos, joka sisälsi 9,5 g 4-(4,10-dihydro-10-oksotieno[3,2-c] [l]bentsoksepin-8-yy-li)butanolia 200 ml:ssa suodattamalla kuivattua pyridii-niä, käsiteltiin 3,80 g:lla metaanisulfonyylikloridia ja 20 lisäyssuppilo huuhdeltiin muutamilla millilitroilla mety-leenikloridia. Sekoitetun liuoksen annettiin tasapainottua huoneenlämpötilaan yli yön haude paikoillaan. Saatu liuos kaadettiin 750 ml:aan vettä ja sen annettiin seistä 15 minuuttia. Kiinteät aineet otettiin talteen suodattamalla 25 ja kuivattiin vakuumissa 42 eC:ssa. Emoliuoksen konsent-rointi tuotti vielä lisää kiinteää ainetta, joka yhdistettiin ensimmäiseen saantoon ja kuivattiin, jolloin saatiin kaikkiaan 9,09 g (75 %) raakatuotetta. 2,0 g:n erä tuotetta uudelleenkiteytettiin heksaani/etyyliasetaatti-seokses-30 ta, jolloin saatiin 1,3 g (49 %) 4-(4,10-dihydro-10-okso-; tieno[3,2-c] [l]bentsoksepin-8-yyli )butanolimetaanisulfo- naattia, sp. 97 - 98 °C.

Analyysi yhdisteelle C17H1805S2 Laskettu: 55,72 % C 4,95 % H 17,50 % S 35 Saatu: 56,28 % C 5,03 % H 17,12 % S

C. Γ'ι rs —· 38

Esimerkki 22 4-(4,10-dihydro- 10-oksotieno [3,2-c][l] bentsoksepin- 8-yyli)-N-hydroksi-N-metyyli-l-butyyliamiini

Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 4,77 g N-me-5 tyylihydroksyyliamiinihydrokloridia 100 mlrssa absoluuttista etanolia, lisättiin 6,38 g kalium-t-butoksidia. Saatuun suspensioon lisättiin 6,98 g 4-(4,10-dihydro-10-okso-tieno[3,2-c] [l]bentsoksepin-8-yyli )butanolimetaanisulfo-naattia ja vielä 150 ml absoluuttista etanolia. Suspension 10 annettiin refluksoitua 24 tuntia, minkä jälkeen se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Suspensio suodatettiin kalium-kloridin poistamiseksi ja suodatinkakku pestiin absoluuttisella etanolilla. Saatu liuos konsentroitiin vakuumissa vahamaiseksi kiinteäksi aineeksi. Kiinteä aine liuotettiin 15 300 ml:aan metyleenikloridia ja jaettiin 200 mitään vettä.

Orgaaninen faasi kuivattiin 200 ml:11a kyllästettyä vesipitoista natriumkloridia, otettiin talteen, kuivattiin (Na2S0<) uudelleen, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi. Öljy jähmettyi seistessään ja uudelleenki-20 teytettiin isopropanolista, jolloin saatiin 3,09 g (51 %) 4-(4,10-dihydro-10-oksotieno[3,2-c] [1 ]bentsoksepin-8-yy-li)-N-hydroksi-N-metyy1i-1-butyyliamiinia, sp. 107 - 108 °C.

Analyysi yhdisteelle C17H19N03S '25 Laskettu: 64,33 % C 6,03 % H 4,41 % N Saatu: 64,31 % C 6,04 % H 4,30 % N

Esimerkki 23 2- (6,11-dihydro-ll-oksodibents [b,e]oksepin-2-yyli) -asetaldoksiimi 30 2-( 6, ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)- asetyylikloridia (15,00 g) 150 ml:ssa kuivaa diglyymiä sekoitettiin -78 °C:ssa typen alla, kun litiumtri-t-butoksi-aluminiumhydridiä (104,6 ml 0,5 mol/1 liuosta diglyymissä) lisättiin hitaasti tipoittain yhden tunnin kuluessa. Reak-35 tioseosta sekoitettiin kymmenen minuuttia -78 eC:ssa, min-

II

92483 39 kä jälkeen reaktio pysäytettiin lisäämällä 3 ml:a jääetik-kahappoa hitaasti tipoittain. Kun reaktioseos oli lämmennyt huoneenlämpötilaan, 50 ml pyridiiniä ja kaksi ekvivalenttia hydroksyyliamiinihydrokloridia (7,27 g) lisättiin 5 ja lietettä sekoitettiin 50 °C:ssa kaksi tuntia. Liuotin haihdutettiin korkeassa vakuumissa ja jäännös otettiin kloroformiin ja 1 mol/1 HClriin. Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin. 10 Jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti (piidioksi di; heksaani/EtOAc 5:2) ja uudelleenkiteytettiin etyyli-asetaatti/heksaani-seoksesta, jolloin saatiin 2-(6,ll-di-hydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)asetaldoksiimia kiteinä, sp. 132 - 134 °C.

15 Analyysi yhdisteelle C16H13N03

Laskettu: 71,90 % C 4,90 % H 5,24 % N

Saatu: 71,75 % C 4,64 % H 5,20 % N

Esimerkki 24 N- [2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-20 yyli)metyyli]-N-hydroksiasetyyliasetamidi

Liuosta, joka sisälsi 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents [b, e] oksepin-2-yyli)-N-hydroksimetyyliamiinia (5,85 g), trietyyliamiinia (6,96 g) ja 100 ml kuivaa di-kloorimetaania, sekoitettiin 0 °C:ssa typen alla, kun ase-’ 25 tyylikloridia (3,96 g) lisättiin tipoittain. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa yhden tunnin ajan, minkä jälkeen se kaadettiin 100 ml:aan 2 mol/1 HCl:a. Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja 30 haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografi- ” sesti (piidioksidi; heksaani/EtOAc 2:1) ja uudelleenki teytettiin eetteri/heksaani-seoksesta, jolloin saatiin N-[2—(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)metyy-li]-N-hydroksiasetyyliasetamidia kiteinä, sp. 107 -35 109 °C.

.0 92483

Laskettu: 67,25 % C 5,05 % H 4,13 % N

Saatu: 67,12 % C 4,88 % H 4,09 % N

Esimerkki 25 N-[2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-5 yyli)metyyli]-N-hydroksiasetamidi N- [ 2-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)metyyli]-N-hydroksiasetyyliasetamidia (2,40 g) 120 ml:ssa isopropanolia sekoitettiin vallitsevassa ympäristön lämpötilassa, kun 7,0 ekvivalenttia litiumhydroksi-10 dimonohydraattia (2,08 g) 50 ml:ssa vettä lisättiin. Reak- tioseosta sekoitettiin yhden tunnin ajan ja isopropanoli haihdutettiin. Jäännös jaettiin 2 mol/1 HCl:iin ja eetteriin. Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin vielä eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin 15 (Na2S04), suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistet tiin flash-kromatografisesti (piidioksidi; etyyliasetaat-ti/heksaani-seoksesta 2:1) ja uudelleenkiteytettiin etyy-liasetaatti/heksaani-seoksesta, jolloin saatiin 1,1 g (52 %) N-[2-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2- 20 yyli)metyyli]-N-hydroksiasetamidia, sp. 129 - 130 °C.

Analyysi yhdisteelle C17H15N04 Laskettu: 68,68 % C 5,09 % H 4,71 % N

Saatu: 68,56 % C 5,16 % H 4,64 % N

Claims (1)

1. Q 0 A 0 7 41. t- 'r Ο ό Patenttivaatimus Oksodibentsoksepiinijohdannaiset, joilla on kaava Ia 5 Y / (alemPi alkyleeni)—c*H-OH 10 jossa X yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin se on kiinnittynyt, muodostaa bentseenirenkaan. 15 Oxodibensoxepinderivat med formeln Ia ° H y (lä9re alkylen)—C*N-oh (Ia) CO*? .25 väri X tillsammans med de kolatomerna, vid vilka det är bundet, bildar en bensenring.