FI90539B - Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten oksodibentsoksepiini- ja oksotienobentsoksepiinialkyyliamiini- ja -alkaanihappoamidijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten oksodibentsoksepiini- ja oksotienobentsoksepiinialkyyliamiini- ja -alkaanihappoamidijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90539B FI90539B FI904184A FI904184A FI90539B FI 90539 B FI90539 B FI 90539B FI 904184 A FI904184 A FI 904184A FI 904184 A FI904184 A FI 904184A FI 90539 B FI90539 B FI 90539B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dihydro
- oxepin
- oxodibenz
- Prior art date
Links
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 96
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 59
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 4
- -1 6,11-dihydro-11-oxodibenz [b, e] oxepin-2-yl Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 125000004323 oxepin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C(*)O1 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001171 acetohydroxamic acid Drugs 0.000 claims description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IRMUYQYPOXNJGA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[hydroxy(methyl)amino]ethyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-one Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CCN(O)C)=CC=C21 IRMUYQYPOXNJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- JBBIBEHATNQSPR-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-n-methyl-3-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)propanamide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CCC(=O)N(O)C)=CC=C21 JBBIBEHATNQSPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 83
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 52
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 47
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 42
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 36
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 32
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 29
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 7
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CNO RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- FXEDIXLHKQINFP-UHFFFAOYSA-N 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1CC2(O)C(C=C(CO)CC3(O)C2C=C(C)C3=O)C4C(C)(C)C14OC(=O)C FXEDIXLHKQINFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- XBXZSXVLCGZYTD-UHFFFAOYSA-N 2-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)acetyl chloride Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CC(=O)Cl)=CC=C21 XBXZSXVLCGZYTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 4
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N (3beta)-3-hydroxyurs-12-en-28-oic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N 0.000 description 3
- BHOCWLAVLZSQCA-UHFFFAOYSA-N 3-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)propanoyl chloride Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CCC(=O)Cl)=CC=C21 BHOCWLAVLZSQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HYWVELCSGZINQW-ZWKOTPCHSA-N ac1l4j9n Chemical compound CN([C@@H]1[C@H](O)C2=C(C3=C11)C=CC=C2OC)CCC1=CC1=C3OCO1 HYWVELCSGZINQW-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- BYXUIKZQGOPKFR-UHFFFAOYSA-N hydron;n-propan-2-ylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CC(C)NO BYXUIKZQGOPKFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- VWYUUGMRWGZFPM-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-hydroxy-2-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)acetamide Chemical compound C=1C=C2OCC3=CC=CC=C3C(=O)C2=CC=1CC(=O)N(O)C1CCCCC1 VWYUUGMRWGZFPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- BUQVRUQZFSMMIL-UHFFFAOYSA-N 2-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)propanoic acid Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C21 BUQVRUQZFSMMIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKVDGMDWIMELNA-UHFFFAOYSA-N 2-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)propanoyl chloride Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(C(C(Cl)=O)C)=CC=C21 DKVDGMDWIMELNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFAKKQJDPNAYGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxypropyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-one Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CCCO)=CC=C21 AFAKKQJDPNAYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDONBHLZQROJJK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[hydroxy(methyl)amino]propyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-one Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CCCN(O)C)=CC=C21 ZDONBHLZQROJJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPPJDSWSQQCULL-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(3-hydroxypropyl)phenoxy]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(CCCO)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C(O)=O HPPJDSWSQQCULL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIYWZWVEUZXXMX-UHFFFAOYSA-N 3-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)propyl methanesulfonate Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CCCOS(=O)(=O)C)=CC=C21 NIYWZWVEUZXXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJCVPQRHRKYSAZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-Hydroxyphenyl)-1-propanol Chemical compound OCCCC1=CC=C(O)C=C1 NJCVPQRHRKYSAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHDDOMUIMIZSAB-UHFFFAOYSA-N 8-[4-[hydroxy(methyl)amino]butyl]-4h-thieno[3,2-c][1]benzoxepin-10-one Chemical compound O=C1C2=CC(CCCCN(O)C)=CC=C2OCC2=C1SC=C2 PHDDOMUIMIZSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014025 Ear swelling Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- LFLBHTZRLVHUQC-UHFFFAOYSA-N butyl methanesulfonate Chemical compound CCCCOS(C)(=O)=O LFLBHTZRLVHUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- SSVAHXZUFFSFER-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl(hydroxy)azanium;chloride Chemical compound Cl.ONC1CCCCC1 SSVAHXZUFFSFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- QKASDIPENBEWBU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CBr QKASDIPENBEWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- JVDHPCPMVPAFOW-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-hydroxy-3-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)propanamide Chemical compound C=1C=C2OCC3=CC=CC=C3C(=O)C2=CC=1CCC(=O)N(O)C1CCCCC1 JVDHPCPMVPAFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAPRGOHDURHJCE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-hydroxy-2-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)propanamide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(C(C)C(=O)N(O)CC)=CC=C21 LAPRGOHDURHJCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- CDXJNCAVPFGVNL-UHFFFAOYSA-N propyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound CCCOC(=O)C(F)(F)F CDXJNCAVPFGVNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- OGJKMZVUJJYWKO-CYBMUJFWSA-N stepharine Chemical compound C([C@H]1NCCC=2C=C(C(=C3C=21)OC)OC)C13C=CC(=O)C=C1 OGJKMZVUJJYWKO-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N (E)-acetaldehyde oxime Chemical compound C\C=N\O FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- DOQQFNSXURKATJ-UHFFFAOYSA-N 2-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)ethyl methanesulfonate Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CCOS(=O)(=O)C)=CC=C21 DOQQFNSXURKATJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXTMRPJSHVKEQA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyiminoethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-one Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CC=NO)=CC=C21 OXTMRPJSHVKEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSXPMDYDGOYNGH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]-6H-benzo[c][1]benzoxepin-11-one Chemical compound O=C1C2=C(OCC3=C1C=CC=C3)C=CC(=C2)CCNCCO JSXPMDYDGOYNGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGJVVJGCNRKRBL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[hydroxy(propyl)amino]ethyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-one Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CCN(O)CCC)=CC=C21 IGJVVJGCNRKRBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethoxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCC WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKGFDLJGSLFCFW-UHFFFAOYSA-N 3-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)propanoic acid Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CCC(=O)O)=CC=C21 WKGFDLJGSLFCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJQOXYMENFLSBO-UHFFFAOYSA-N 3-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)propyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CCCOC(=O)C(F)(F)F)=CC=C21 JJQOXYMENFLSBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAGAKWFZVCXIOL-UHFFFAOYSA-N 4-(10-oxo-4h-thieno[3,2-c][1]benzoxepin-8-yl)butyl methanesulfonate Chemical compound O=C1C2=CC(CCCCOS(=O)(=O)C)=CC=C2OCC2=C1SC=C2 BAGAKWFZVCXIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEQDSBHSVBVOJC-UHFFFAOYSA-N 4h-thieno[3,2-c][1]benzoxepin-10-one Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CS2 UEQDSBHSVBVOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPHKVWAKDXKJRE-UHFFFAOYSA-N 8-(4-hydroxybutyl)-4h-thieno[3,2-c][1]benzoxepin-10-one Chemical compound O=C1C2=CC(CCCCO)=CC=C2OCC2=C1SC=C2 IPHKVWAKDXKJRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010064579 Exfoliative rash Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001494875 Naja naja Species 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LTZZYVWUGIPISL-UHFFFAOYSA-N ethyl(hydroxy)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[NH2+]O LTZZYVWUGIPISL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3] LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000901 mepacrine Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- NOXQBXDMVSNXED-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[4-(3-hydroxypropyl)phenoxy]methyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1COC1=CC=C(CCCO)C=C1 NOXQBXDMVSNXED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- UCRBYFAXJOOGOY-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-hydroxy-2-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)acetamide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CC(=O)N(O)CC)=CC=C21 UCRBYFAXJOOGOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACXDRWHLYHDUEE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-hydroxy-3-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)propanamide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CCC(=O)N(O)CC)=CC=C21 ACXDRWHLYHDUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRUADNNEIGVWSQ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylhydroxylamine Chemical compound CCN(C)O RRUADNNEIGVWSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNPVJTATSXDLPW-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propylhydroxylamine Chemical compound CCCN(O)CC KNPVJTATSXDLPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- NXFKXNLVJZHGQT-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)acetamide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CC(=O)NO)=CC=C21 NXFKXNLVJZHGQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMKZBAGZXFNCFF-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-n-methyl-2-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)acetamide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CC(=O)N(O)C)=CC=C21 SMKZBAGZXFNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPVTRYNVKFRPA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-n-methyl-2-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)propanamide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(C(C(=O)N(C)O)C)=CC=C21 GXPVTRYNVKFRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJPJMTMWIVUMAK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-n-methylacetamide Chemical compound CN(O)C(C)=O BJPJMTMWIVUMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridine hydrochloride Substances [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N quinacrine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=C(C=CC(Cl)=C3)C3=NC2=C1 GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D313/12—[b,e]-condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
1 90539
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten oksodi-bentsoksepiini- ja oksotienobentsoksepiinialkyyliamiini-ja -alkaanihappoamidijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee analogiamentelmää terapeutti
sesti käyttökelpoisten oksodibentsoksepiini- ja oksotieno-bentsoksepiinialkyyliamiini- ja alkaanihappoamidijohdannaisten valmistamiseksi, jolla on kaava I
10 m ^°ri i jf -(alempi alkyleeni) - (C)m-NN^ (I) 15 jossa X yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin se on kiinnittynyt, muodostaa bentseeni- tai tiofeenirenkaan; 0 20 R1 on vety tai -C-(alempi alkyyli); R2 on vety, alempi alkyyli, alempi sykloalkyyli tai 0 11 -C-(alempi alkyyli); ja m on 0 tai 1; ja niiden farmaseutttisesti hyväksyttävien 25 suolojen valmistamiseksi.
Koko selitysosassa ja oheisissa vaatimuksissa tietty kemiallinen kaava tai nimi sisältää sen kaikki optiset, geometriset ja stereoisomeerit sekä raseemiset seokset, kun tällaisia isomeerejä ja seoksia esiintyy.
30 Edellä annetuissa määritelmissä termi "alempi" tar koittaa ryhmää, jossa on 1 - 8 hiiliatomia. Termi "alkyyli" viittaa suoraketjuiseen tai haaroittuneeseen hiilivetyyn, joka ei sisällä tyydyttymättömiä sidoksia, esim. metyyliin, etyyliin, isopropyyliin, t-butyyliin, neopen-35 tyyliin ja n-heksyyliin; termi "sykloalkyyli" viittaa 2 90539 yksiarvoiseen substituenttiin, joka muodostuu tyydyttyneestä hiilivedystä, jossa on vähintään yksi 3-8 hiili-atomia sisältävä karbosyklinen rengas, esim. syklopropyy-liin, syklobutyyliin, syklopentyyliin, sykloheksyyliin, 5 sykloheptyyliin jne, joiden vapaa valenssisidos on hiili-renkaan hiilestä; ja termi "halogeeni" viittaa fluorista, kloorista, bromista ja jodista muodostuvan halogeeniper-heen jäseneen. Termi "alkyleeni" viittaa kaksiarvoiseen haaroittuneeseen tai suoraketjuiseen alempi alkyyli -ryh-10 mään, josta se on peräisin ja jonka valenssisidokset ovat sen kahdesta terminaalisesta hiilestä, esim. metyleeni ( -CH2- ), etyleeni ( -CH2CH2- ), propyleeni ( -CH2CH2CH2- ), iso-« propyleeni (CH3CHCH2-) jne.
Keksinnön mukaiselle analogiamenetelmälle kaavan I 15 mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että
a) yhdiste, jolla on kaava III
20 * l / T y-(alempi alkyleeni) - 0S02R5 (lii) jossa X merkitsee samaa kuin edellä ja R5 on alempi alkyy-25 li, saatetaan reagoimaan N-(alempi alkyyli)hydroksyyli-amiinihydrokloridin tai N-(alempi sykloalkyyli)hydroksyy-liamiinihydrokloridin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X merkitsee samaa kuin edellä, m on 0, R1 on vety ja R2 on alempi alkyyli tai alempi syklo-30 alkyyli,
b) yhdiste, jolla on kaava VII
li 3 90539 ru^ f l / T -¾-(alempi alkyleeni)-C-Hal (VII) 5 jossa X merkitsee samaa kuin edellä ja Hai on halogeeni, saatetaan reagoimaan N-(alempi alkyyli)hydroksyyliamiinin 10 tai N-(alempi sykloalkyyli)hydroksyyliamiinin suolan kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X merkitsee samaa kuin edellä, m on 1, R1 on vety ja R2 on alempi alkyyli tai alempi sykloalkyyli, tai c) yhdiste, jolla on kaava XXI 15 I / Y -(alempi alkyleeni) -N-OH (XXI)
H
20 jossa X merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan asyloivan aineen kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X merkitsee samaa kuin edellä, m on 0 ja R1 25 0
II
ja R2 ovat itsenäisesti -C-(alempi alkyyli) ja joka haluttaessa pelkistetään.
Seuraavassa substituentit X, R1 ja R2 sekä kokonaisluvut m ja n ovat kuten edellä on määritelty, ellei toisin 30 ole mainittu.
Menetelmävaihtoehdossa a) kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan N-alkyylihydroksyyliamiinihyd-rokloridin tai N-sykloalkyylihydroksyyliamiinihydroklori-din, esim. N-metyylihydroksyyliamiinihydrokloridin, N-35 etyylihydroksyyliamiinihydrokloridin, N-isopropyylihyd- 4 90539
roksyyliamiinihydrokloridin, N-sykloheksyylihydroksyyli-amiinihydrokloridin jne, kanssa vahvan emäksen, esim. ka-lium-t-butoksidin, natriummetoksidin jne, kanssa normaalissa aminointireaktiossa kaaan I mukaisen yhdisteen muo-5 dostamiseksi, jossa m on 0, toisin sanoen yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava IV
Pvjf 10 l / Y -ft-(alempi alkyleeni) -N. (IV)
OH
jossa R2 on alempi alkyyli tai alempi sykloalkyyli. Tämä 15 reaktio suoritetaan tavanomaisissa aminointireaktio-olo-suhteissa tyypillisesti poolisen, vedettömän liuottimen, esim. metanolin, etanolin, propanolin tai näiden liuottimien sopivan seoksen, läsnäollessa lämpötilassa 0 °C:sta palautusjäähdytyslämpötilaan 1-24 tunnin aikana. Kaavan 20 III mukainen yhdiste, jossa X on bentseenirenkaan osa, voidaan valmistaa tyypillisesti Martin et ai.'n US-patent-tijulkaisussa 4 526 891 kuvatulla tavalla.
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa X on tiofeeni-renkaan osa ja jolla on kaava 25
Ov, I / Y^ -(alempi alkyleeni) - 0S02R° (III) 30 valmistetaan saattamalla yhdiste, jolla on kaava lila 35 ti s 90539 I / T -Vr-(alempi alkyleeni)-OH (Ilia) 5 reagoimaan alkyylisulfonyylihalogenidin kanssa, jolla on kaava 10 R5S02Hal jossa R5 on edellä määritelty ja Hal on halogeeni. Tämä reaktio suoritetaan normaaleissa olosuhteissa tyypillises-15 ti poolisessa, emäksisessä liuottimessa, esim. pyridiinis-sä, -10 - +25 °C:een lämpötilassa 1-24 tunnin aikana. Kaavan lila mukainen yhdiste voidaan tyypillisesti valmistaa Martin et ai.'n julkaisussa J. Med. Chem 27 (1984) 372 - 376 kuvatulla tavalla.
20 Kaavan III mukainen yhdiste voidaan valmistaa seu-
raavalla tavalla. Mainitun yhdisteen synteesissä käytettävä välituoteyhdiste, jolla on kaava XII
/ ,C02CH3 ; 25 x V Jk • i / y -U-(alempi alkyleeni)-OH (XII) 30 valmistetaan saattamalla (hydroksifenyyli)alkanoli, jolla on kaava XIIa
—(alempi alkyleeni)-OH
o cr —(XII a) 6 9 n S 3 9 reagoimaan 2-(halogeenimetyyli )bentsoehapon metyyliesterin (yhdiste IXb) kanssa. Tämä reaktio suoritetaan tyypillisesti hapon vastaanottajan, esim. kaliumkarbonaatin, natriumkarbonaatin, litiumkarbonaatin jne ja katalyyttisen 5 määrän promoottoria toisin sanoen alkalimetallihalogeni-dia, esim. kaliumjodidia, natriumjodidia jne, läsnäollessa. Tämä reaktio suoritetaan tavanomaisissa kondensaatio-reaktio-olosuhteissa, tyypillisesti sopivan liuottimen, kuten 2-butanonin, asetonin jne, läsnäollessa noin 10 10 - 80 °C:een lämpötilassa 1-48 tunnin aikana.
Kaavan XII mukainen yhdiste hydrolysoidaan, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava XIII
ΛΛ/002 h 15 l / \ -(alempi alkyleeni) -OH (XIII) Tämä hydrolyysi suoritetaan tyypillisesti emäksellä, kuten 20 natrium- tai kaliumhydroksidilla, sopivassa alempi alkano-li -liuottimessa, esim. metanolissa, etanolissa, propano-lissa jne. Tyypillisesti tämä reaktio tapahtuu noin 25 -80 °C:een lämpötilassa tai palautusjäähdytyslämpötilassa noin 1-24 tunnin aikana.
25 Tyypillisesti kaavan XIII mukainen yhdiste sykli- soidaan menetelmällä, jossa fenyyliryhmän sivuketjun hyd-roksiryhmä ei reagoi, käyttäen trifluorietikkahappoanhyd-ridiä inertissä liuottimessa, esim. metyleenikloridissä, Martin et ai.'n US-patentissa 4 496 580 kuvaamalla taval-30 la yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava XHIa ryu i 1 F 'x -¾-(alempi π 1 ky1 peni)-0-C-CF3 (XIITa) 35 7 9 n 5 3 9
Asetyloitu yhdiste, jolla on kaava XHIa, hydrolysoidaan normaaleissa hydrolyysiolosuhteissa, esim. vesipitoisessa liuottimessa mineraalihapolla, kuten kloorivety-hapolla, rikkihapolla jne, lämpötilassa noin 50 -5 80 °C:sta palautusjäähdytyslämpötilaan 4-24 tunnin aika
na, minkä jälkeen suoritetaan tavallinen emäskäsittely emäksellä, kuten natriumbikarbonaatilla jne, yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava XIV
10 O-V-, [ / \ -(alempi alkyleeni) -OH (XIV) 15
Kaavan XIV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan alkyylisulfonyylihalogenidin kanssa emäksisessä liuottimessa, kuten pyridiinissä jne, yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava III.
20 Keksinnön mukaiset N-alkyyli- tai N-sykloalkyyli-
happoamidit, joilla on kaava V
OJL· ϊ f 25 . j Ύ ix--(alempi alkyleeni)-C-N (V) voidaan valmistaa seuraavalla tavalla.
30 Yhdiste, jolla on kaava VI 1 / T -\V-(alempi alkyleeni)-C-OH (VI) 8 9 D 5 3 9 saatetaan reagoimaan halogenoivan aineen, esim. tionyyli-kloridin, POCl3:n jne., kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava Vll fUys 8 I F 'χ' -(alempi alkyleeni) - C-Hal (VII) VA_o^/ 10 jossa Hai on halogeeni. Tämä reaktio tapahtuu tyypillisesti sopivan katalyytin, esim. N,N-dimetyyliformamidin, läsnäollessa inertissä liuottimessa, esim. metyleenikloridis-sa, kloroformissa jne., noin -10 - +20 °C:n lämpötilassa 15 1-24 tunnin aikana. Kaavan VI mukainen yhdiste valmiste taan tyypillisesti Martin et ai.'n julkaisussa J. Med. Chem. 27 (1984) 372 - 376 kuvatulla tavalla.
Menetelmävaihtoehdossa b) kaavan Vili mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, joka on N-20 alkyyli- tai N-sykloalkyylihydroksyyliamiinin suola ja
jolla on kaava VIII
alkyyli-NHOH . HC1 tai (VIII) 25 sykloalkyyli-NHOH . HC1 jolloin alkyyli ja sykloalkyyli ovat edellä määritellyt, emäksen, esim. pyridiinin, 4-dimetyyliaminopyridiinin jne, läsnäollessa kaavan V mukaisen yhdisteen muodostamiseksi. 30 Tämä reaktio suoritetaan tyypillisesti eetteripitoisessa liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa, bis(2-metoksi-etyyli)eetterissä, dietyylieetterissä jne, noin -10 -+25 °C:een lämpötilassa 1-24 tunnin aikana. Kaavan VII mukainen yhdiste, jossa X on bentseenirenkaan osa, val-35 mistetaan tyypillisesti Martin et ai.'n US-patenttijulkaisussa 4 515 946 kuvatulla tavalla.
il 9 90539
Yhdiste, jolla on kaava IX
C02Ch3 o 5 -<alemPi alkyleeniKX^oc2H5 (IX) joka on välituote kaavan XI mukaisen yhdisteen (kaavan I 10 mukainen yhdiste, jossa m on 1) valmistamiseksi, valmistetaan saattamalla (hydroksifenyyli)alkaanihappoetyylieste-ri, jolla on kaava IXa /—\ Il HO-ft ^-(alempi alkyleeni) COCH2CH3 (IXa) reagoimaan 2- (halogeenimetyyli)bentsoehappometyyliesterin kanssa, jolla on kaava iXb 20 CC™* 25 jossa Hai on halogeeni. Tämä reaktio suoritetaan tyypillisesti hapon vastaanottajan, esim. kaliumkarbonaatin, natriumkarbonaatin, litiumkarbonaatin jne, ja katalyyttisen määrän promoottoria, toisin sanoen alkalimetallihalogeni-30 dia, esim. natriumjodidia, kaliumjodidia jne, läsnäollessa. Tämä raktio suoritetaan tavanomaisissa kondensaatio-reaktio-olosuhteissa tyypillisesti sopivan liuottimen, esim. 2-butanonin, asetonin jne, läsnäollessa lämpötilassa noin 25 - 80 °C:sta palautusjäähdytyslämpötilaan 1-48 35 tunnin aikana.
10 90 539
Kaavan IX mukainen yhdiste syklisoidaan tyypillisesti käyttäen Aultz et ai.’n julkaisussa J. Med. Chem. 20 (1977) 1 499 - 1 501 tai Martin et ai.'n julkaisussa J. Med. Chem. 27 (1984) 372 - 376 kuvatuilla menetelmillä 5 yhdisteen IXc muodostamiseksi, jolla on kaava IXc C&>— .....'u ™
Kaavan IXc mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan halogenoivan aineen, esim. tionyylikloridin, P0Cl3:n jne, kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava X
fVL· o l / \ -U-(alempi alkyleeni)-C-Cl (X) 20 Tämä reaktio tapahtuu tyypillisesti sopivan katalyytin, esim. N,N-dimetyyliformamidin, ja inertin liuottimen, esim. metyleenikloridin, kloroformin jne, läsnäollessa 25 lämpötilassa noin -10 - +20 °C:sta palautusjäähdytysläm-pötilaan 1-24 tunnin aikana.
Menetelmävaihtoehdon b) mukaisesti kaavan X mukainen yhdiste puolestaan saatetaan reagoimaan amidoivan aineen liuoksen kanssa, esim. N-alkyyli- tai N-sykloalkyy-30 lihydroksyyliamiinin suolan kanssa, jolla on kaava alkyyli-NHOH . HC1 tai sykloalkyyli-NHOH . HC1 35 li il 90 539 esim. N-metyylihydroksyyliamiinihydrokloridin, N-isopro-pyylihydroksyyliamiinihydrokloridin, N-etyylihydroksyyli-amiinihydrokloridin ja N-sykloheksyylihydroksyyliamiini-hydrokloridin jne liuoksen läsnäollessa vedettömässä,
5 emäksisessä liuottimessa, kuten pyridiinissä, jolloin saadaan keksinnön mukainen yhdiste, jolla on kaava XI
1° * J -(alempi alkyleeni)-C-N-OH (XI) jossa R2 on edellä määritelty. Tämä reaktio suoritetaan 15 tavanomaisissa amidointireaktio-olosuhteissa tyypillisesti vedettömän, eetteripitoisen liuottimen, esim. tetrahydro-furaanin, eetterin jne, läsnäollessa noin 0-25 °C:een lämpötilassa 1-24 tunnin aikana.
Yhdiste, jolla on kaava XV
20 r>L, , l / y-(alempi alkyleeni) -C-N-OH (XV) . · 25 '-0
valmistetaan saattamalla yhdiste, jolla on kaava XVI
30 x / H
l / T -(alempi alkyleeni) - C-Cl (XVI) ν-Λ. .0^' 35 reagoimaan pelkistävän aineen, kuten litiumtri-t-butoksi- 12 90 5 39
aluminiumhydridin, kanssa eetteripitoisessa liuottimessa, esim diglyymissä, noin -80 - -70 °C:ssa 1-2 tunnin aikana välituotteen saamiseksi, jolla on kaava XVII
OVi i J T 4Λ-(alempi alkyleeni)-CH (XVII) 10
Kaavan XVII mukainen aldehydi, saatetaan reagoimaan pyridiinin ja hydroksyyliamiinihydrokloridin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava XV. Tämä kondensaa-tioreaktio tapahtuu tyypillisesti vedettömässä, emäksises- 15 sä liuottimessa, kuten pyridiinissä jne, lämpötilassa, joka vaihtelee vallitsevasta ympäristön lämpötilasta noin 60 °C:seen, 1-3 tunnin aikana. Kaavan XVI mukainen yhdiste valmistetaan tyypillisesti Martin et ai.'n US-paten-tissa 4 515 946 kuvaamalla tavalla.
20 Keksinnön mukainen yhdiste, jolla on kaava XVIII
OV,
25 l / \ U-(alempi alkyleeni)-N
c-o R5 (XVIII) 30 jossa R5 on edellä määritelty, valmistetaan seuraavalla tavalla.
Yhdiste, jolla on kaava XIX
35 x [ / \ -(alempi alkyleeni)-OH (XIX) li 13 90 539 saatetaan reagoimaan hapettavan aineen, esim. pyridinium-kloorikromaatin, kanssa halogenoidussa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa jne, typen alla lämpötilassa, joka on noin -20 °C:sta vallitsevaan ympäristön lämpötilaan, noin 5 1-5 tunnin aikana yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava XVII.
Yhdiste, jolla on kaava XVII, saatetaan edellä kuvatulla tavalla reagoimaan hydroksyyliamiinihydrokloridin kanssa välituoteyhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava 10 XV.
Kaavan XV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan pelkistävän aineen, esim. booritrihydridin, kanssa pooli-sessa, emäksisessä liuottimessa, esim. pyridiinissä, lämpötilassa, joka vaihtelee noin 0 °C:sta vallitsevaan ympä-15 ristön lämpötilaan, 1-5 tunnin aikana, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava XXI
O-V, 20 l / T -(alempi alkyleeni) -N-OH (XXI)
A
Menetelmävaihtoehdossa c) kaavan XXI mukainen yh-25 diste saatetaan reagoimaan asyloivan aineen, esim. asetyy-likloridin, 2-metyylipropionyylikloridin jne, kanssa emäksisessä liuottimessa, kuten pyridiinissä jne, keksinnön mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava XVIII. Tämä reaktio tapahtuu tyypillisesti inertin kaasun, kuten 30 typen, alla lämpötilassa, joka vaihtelee noin -25 eC:sta vallitsevaan ympäristön lämpötilaan, 0,5-5 tunnin aikana.
Haluttaessa kaavan XVIII mukainen yhdiste pelkistetään.
35 Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat käyt tökelpoisia paikallisina anti-inflammatorisina aineina 14 90539 hoidettaessa erilaisia ihotulehduksia, kuten eksogeenisiä ihottumia (esim. auringon polttama iho, fotoallerginen ihottuma, nokkosrokko, kosketusihottuma ja allerginen ihottuma), endogeenisiä ihottumia (esim. atooppinen ihot-5 tuma, seborreeinen ihottuma, nummulaarinen ihottuma), etiologialtaan tuntemattomia ihottumia (esim. yleistynyt eksfoliatiivinen ihottuma) ja muita ihotauteja, joissa esiintyy tulehduskomponentti (esim. psoriasis).
Yhdisteisen dermatologiset vaikutukset varmistet-10 tiin seuraavilla menetelmillä.
Dermatologiset koemenetelmät
Fosfolipaasi A2:n aiheuttama anturan turpoaminen (PIPE)
Yhdisteiden kyky vastustaa naja naja (käärmeen 15 myrkky) -fosfolipaasi A2:n (PLA2) aiheuttamaa anturan turpoamista urospuolisilla Wistar-rotilla (100 - 125 g) mitattiin. PLA2 (3 yksikköä/100 μΐ dH20/antura) yksinään tai yhdessä 0,1 mol/1 testiyhdisteen kanssa injektoitiin rotan vasemman taka-anturan sulplantaarialueelle. Välittömästi 20 injektion jälkeen ja kaksi tuntia annon jälkeen antura upotettiin elohopeahauteeseen ja anturan siirtymä (displacement) mitattiin piirturille anturin välityksellä. Sitten arvo muutettiin mmHg:ksi (vakiot: kinakriini ED50 = 0,1 mol/1; hydrokortisoni ED50 = 0,46 mol/1; Giessler, A.J. et 25 ai., Agents and Action 10 (1981) 195 "Trends in Inflammation Research").
Arakidonihapon aiheuttama hiiren korvan turpoaminen (AAEE)
Arakidonihapon aiheuttama hiiren korvan turpoaminen 30 -menetelmässä testiyhdiste liuotetaan propyleeniglyko-li/etanoliseokseen 30/70 ja 20 μΐ liuosta viedään kuusi naaraspuolista Swiss Webster -hiirtä käsittävien ryhmien eläinten molempiin korviin niin, että kaikkiaan 1,0 mg testiyhdistettä levitettiin molempiin korviin sisä- ja 35 ulkopinnoille. Hiiriä pidettiin yhdessä häkissä normaaleissa olosuhteissa yhden viikon ajan, jolloin ne saivat li 15 90 539 vapaasti ruokaa ja vettä. Sama tilavuus (20 μΐ) vehikkeliä levitettiin kontrolliryhmän hiirten molempiin korviin. 30 minuutin kuluttua arakidonihappoa (4 mg/korva) viedään kunkin ryhmän jokaisen hiiren oikeaan korvaan. Vehikkeliä 5 (20 μΐ/korva) viedään kunkin ryhmän jokaisen hiiren vasem paan korvaan. Tunnin kuluttua hiiret tapetaan ja 4 mm:n biopsiatulppa (plug) otetaan jokaisesta korvasta ja punnitaan. Oikean ja vasemman korvan tulppien välinen ero määritettiin jokaisella eläimellä. Koeyhdisteen anti-10 inflammatorinen vaikutus ilmaistaan keskimääräisenä prosentuaalisena muutoksena käsiteltyjen eläinten korva-biopsiatulppien painossa suhteessa keskimääräiseen prosentuaaliseen muutokseen kontrollieläinten korvien tulppien painoissa (vakio: indometasiini -90 % annoksella 1 mg/kor-15 va; Young, J.M. et ai., Invest. Dermatol. 80 (1983) 48 -52).
TPA:n aiheuttama korvan turpoaminen (TPAEE) TPA:n aiheuttama korvan turpoaminen -määrityksessä TPA (12-0-tetradekanoyyliforboli-13-asetaatti) liuotetaan 20 propyleeniglykoli/etanoli-seokseen 30/70 ja 20 μΐ liuosta viedään kuusi naaraspuolista Swiss Webster -hiirtä käsittävien ryhmien eläinten oikeaan korvaan niin, että kaikkiaan 10 pg TPA:ta levitetään korvan sisä- ja ulkopinnoille. Hiiriä pidettiin yhdessä häkissä normaaleissa olosuh-25 teissä yhden viikon ajan, jolloin ne saivat vapaasti ruokaa ja vettä. Testiyhdiste liuotetaan vehikkeliin ja 20 μΐ liuosta levitetään oikeaan korvaan (sisä- ja ulkopinnoille) niin, että kaikkiaan 10 pg yhdistettä viedään korvaan. Noin viiden tunnin kuluttua hiiret tapetaan ja 4 mm:n bio-30 psiatulppa otetaan jokaisesta korvasta ja punnitaan. Oikean ja vasemman korvan tulppien välinen ero määritettiin jokaisella eläimellä. Koeyhdisteen anti-inflammatorinen vaikutus ilmaistaan keskimääräisenä prosentuaalisena muutoksena käsiteltyjen eläinten korvabiopsiatulppien painos-35 sa suhteessa keskimääräiseen prosentuaaliseen muutokseen kontrollieläinten tulppien painoissa (vakio: indometasiini 16 90 5 39 -86 % annoksella 1 mg/korva; Young, J.M. et ai., Invest. Dermatol. 80 (1983) 48 - 52).
Joidenkin keksinnön mukaisten yhdisteiden sekä US-patenttijulkaisun 4 585 788 suojapiiriin sisältyvän ver-5 tailuyhdisteen dermatologiset aktiivisuudet esitetään taulukossa 1.
Taulukko 1
10 Keksinnön mukainen PIPE AAEE TPAEE
yhdiste Muutos-% 0,1 mol/1 1 mg/korva 10 pg/korva 2 — (6,11-dihydro-ll-okso-15 dibents[b,e]oksepin-2- yyli)-N-hydroksi-N-me- tyylietyyliamiini -70 -46 -50 3-(6,11-dihydro-ll-okso-20 dibents[b,e]oksepin-2- yyli)-N-hydroksi-N-me- tyylipropanamidi -46 -63 -71 N-sykloheksyyli-2-( 6,11-25 dihydro-ll-okso- dibents[b,e]oksepin-2- yyli)-N-hydroksiasetamidi -85 -29 -52
Vertailuyhdiste 30 2-(6,11-dihydro-ll-oksodi-bent s [ b, e ] oksepin-2-yy 1 i)- N-hydroksiasetamidi -19 +7 35 Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia myös analgeettisina aineina, koska ne kykenevät lievittämään kipua imettäväisillä. Yhdisteiden aktiivisuus osoitetaan kivun lievityksen määrittämiseen käytetyn normaalin kokeen, fenyyli-p-bentsokinoni-vääntelehtimiskokeen avulla . 40 hiirillä [Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 95 (1957) 729].
Joidenkin yhdisteiden aktiivisuus on annettu taulukossa 2 ilmaistuna joko ihonalaisena annoksena, jolla 50 % fenyyli-p-bentsokinonin aiheuttamasta vääntelehtimisestä
II
17 90 5 39 estyy eläimillä, toisin sanoen ED50-arvona, tai vähene- mis-%:na vääntelehtimisessä tietyllä annoksella.
Taulukko 2 5
Yhdiste ED50 tai vääntelehtlmisen esto-% 2- (6,11-dihydro-ll-okso-dibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-etyyli-N-hydroksi- 10 propanamidi ED50 = 3,6 mg/kg 3- (6,11-dihydro-ll-okso-dibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-sykloheksyyli-N- 15 hydroksipropanamidi 76 % (annos 20 mg/kg) N-sykloheksyyli-2-(6,11-dihydro-11-okso-dibents[b,e]oksepin-2- 20 yyli)-N-hydroksiasetamidi 68 % (annos 20 mg/kg)
Propoksifeeni ED50 = 3,9 mg/kg 25 Analgeettinen kivun lieveneminen saadaan aikaan annettaessa tällaista hoitoa tarvitsevalle yksilölle keksinnön mukaisia yhdisteitä tehoava annos, joka on 0,01 -100 mg/kg kehon painoa päivää kohti suun kautta, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta tai suoneen annettuna. Edul-30 linen annos tällä alueella on noin 10 - 50 mg/kg kehon painoa päivää kohti. Erityisen edullinen tehoava määrä on noin 30 mg/kg kehon painoa päivää kohti. Tulee kuitenkin ymmärtää, että kullakin tietyllä yksilöllä spesifiset annosohjeet tulisi säätää yksilöllisen tarpeen ja hoitoa 35 antavan tai ohjaavan henkilön ammattitaitoon kuuluvan arvioinnin mukaan. Tulee edelleen ymmärtää, että tässä esitetyt annokset ovat vain esimerkinluonteisia, eivätkä ne mitenkään rajoita keksinnön suojapiiriä eivätkä käyttöä.
40 Tehoavat määrät keksinnön mukaisia yhdisteitä voi daan antaa potilaalle millä tahansa monista menetelmistä.
18 90539 esimerkiksi suun kautta kapseleissa tai tableteissa, paikallisesti voiteina, liuoksina tai salvoina, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta steriileinä liuoksina tai suspensioina ja joissakin tapauksissa suoneen steriileinä liuok-5 sinä. Vapaana emäksenä olevat lopputuotteet voidaan formuloida ja antaa farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoaddi-tiosuoloina stabiiliuden, kiteytyksen helppouden, parantuneen liukoisuuden ja vastaavien seikkojen takia.
Edullisia keksinnön mukaisia farmaseuttisesti hy-10 väksyttäviä suoloja ovat epäorgaanisten happojen, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon, typpihapon, fosforihapon ja perkloorihapon sekä vastaavien happojen, kanssa muodostetut suolat samoin kuin orgaanisten happojen, kuten viinihapon, sitruunahapon, etikkahapon, meri-15 pihkahapon, maleiinihapon, fumaarihapon ja oksaalihapon kanssa muodostetut suolat. Edullisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä emäsadditiosuoloja ovat alkalimetallisuolat, esim. natrium- tai kaliumsuolat, maa-alkalimetallisuolat, esim. kalsium- ja magnesiumsuolat, tai kompleksisuolat, 20 kuten ammonium- tai substituoidut ammoniumsuolat, esim.
mono-, di- tai trialkyyliammoniumsuolat tai mono-, di- tai trihydroksialkyyliammoniumsuolat.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa suun kautta esimerkiksi inertin laimennusaineen tai syötäväksi 25 kelpaavan kantaja-aineen kanssa. Ne voidaan sulkea gela-tiinikapseleihin tai puristaa tableteiksi. Suun kautta annettavaan hoitoantoon yhdisteet voidaan sisällyttää täyteaineisiin ja käyttää tabletteina, pillereinä, kapseleina, eliksiireinä, suspensioina, siirappeina, suussa sula-30 vina tabletteina, purukumeina ja vastaavina lääkemuotoina. Näiden valmisteiden tulisi sisältää vähintään 0,5 % keksinnön mukaista yhdistettä, aktiivista ainetta, mutta määrä voi vaihdella tietyn lääkemuodon mukaan ja voi olla kätevästi noin 4-75 paino-% yksiköstä. Yhdisteen määrä 35 tällaisessa koostumuksessa on sellainen, että saadaan sopiva annos. Edullisia farmaseuttisia koostumuksia ja vai- 19 9 0 5 39 misteita valmistetaan siten, että suun kautta annettava annosmuoto sisältää noin 1,0 - 300 mg keksinnön mukaisia yhdisteitä.
Tabletit, pillerit, kapselit ja vastaavat lääke-5 muodot voivat sisältää seuraavia aineosia: sitovaa ainetta, kuten mikrokiteistä selluloosaa, traganttikumia tai gelatiinia; täyteainetta, kuten tärkkelystä tai laktoosia; hajottavaa ainetta, kuten alginiinihappoa, Primo-gelR:iä, maissitärkkelystä ja vastaavia aineita; liukastus-10 aineita, kuten magnesiumstearaattia tai Sterotex": iä; ja liukuaineita, kuten kolloidista piidioksidia; ja makeutus-aineita, kuten sakkaroosia tai sakariinia, tai makuaineita, kuten piparminttua, metyylisalisylaattia tai appelsii-niaromiainetta voidaan lisätä. Kun yksikköannosmuoto on 15 kapseli, se voi sisältää edellä mainituntyyppisten aineiden lisäksi nestemäistä kantaja-ainetta, kuten rasvaöljyä. Muut yksikköannosmuodot voivat sisältää toisia aineita, jotka modifioivat yksikköannosmuodon fyysistä muotoa, esim päällystettä. Siten tabletit tai pillerit voidaan päällys-20 tää sokerilla, sellakalla tai muilla enteerisillä päällys-tysaineilla. Siirappi voi sisältää aktiivisten yhdisteiden lisäksi sakkaroosia makeutusaineena ja tiettyjä säilöntäaineita, väriaineita ja makuaineita. Näiden eri koostumusten valmistuksessa käytettyjen aineiden tulisi käytettyinä 25 määrinä olla farmaseuttisesti puhtaita ja ei-toksisia.
Ruuansulatuskanavan ulkopuoliseen hoitoantoon kek-·;· sinnön mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan sisällyttää liuokseen tai suspensioon. Näiden valmisteiden tulisi sisältää vähintään 0,1 % edellä mainittua yhdistettä, mutta 30 määrä voi vaihdella välillä noin 0,5 - 30 paino-% yksiköstä. Aktiivisen yhdisteen määrä tällaisissa koostumuksissa on sellainen, että saadaan sopiva annos. Edullisia farmaseuttisia koostumuksia ja valmisteita valmistetaan siten, että ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettava annosyk-35 sikkö sisältää noin 0,5 - 100 mg aktiivista yhdistettä.
20 9 0 5 3 9
Liuokset ja suspensiot voivat sisältää myös seuraa-via komponentteja: steriiliä laimennusainetta, kuten injektioon tarkoitettua vettä, fysiologista suolaliuosta, kiinteitä öljyjä, polyetyleeniglykoleja, glyseriiniä, pro-5 pyleeniglykolia tai muita synteettisiä liuottimia; anti-bakteriaalisia aineita, kuten bentsyylialkoholia tai me-tyyliparabeeniä; antioksidantteja, kuten askorbiinihappoa tai natriumbisulfiittia; kelatoivia aineita, kuten etylee-nidiamiinitetraetikkahappoa; puskuroivia aineita, kuten 10 asetaatteja, sitraatteja tai fosfaatteja, sekä aineita toonisuuden säätämiseksi, kuten natriumkloridia tai dekst-roosia. Parenteraalinen annos voidaan sulkea ampulleihin, kertakäyttöruiskuihin tai monta annosta sisältäviin lasi-tai muovipulloihin.
15 Paikalliseen antoon keksinnön mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan sisällyttää liuokseen, suspensioon, voiteisiin, geeliin, aerosoliin tai salvaan. Näiden valmisteiden tulisi sisältää vähintään 0,1 % aktiivista yhdistettä, mutta määrä voi vaihdella välillä 0,05 - 20 paino-% 20 valmisteesta. Aktiivisen yhdisteen määrä tällaisissa koostumuksissa on sellainen, että saadaan sopiva annos. Edullisesti paikalliseen antoon tarkoitettujen valmisteiden tulisi sisältää 0,1 - 10 % aktiivista yhdistettä.
Paikallisesti annettavat koostumukset voivat sisäl-25 tää myös seuraavia komponentteja: vettä, kiinteitä öljyjä, polyetyleeniglykoleja, vaseliinisteariinihappoa, mehiläis-vahaa, muita synteettisiä liuottimia tai näiden seoksia; antibakteriaalisia aineita, kuten bentsyylialkoholia tai metyyliparabeeniä; antioksidantteja, kuten a-tokoferoli-30 asetaattia; kelatoivia aineita, kuten etyleenidiamiinitet-raetikkahappoa (EDTA); puskuroivia aineita, kuten asetaatteja, sitraatteja tai fosfaatteja; emulgoivia aineita, kuten polyoksietyleenimono-oleaattia, sekä väriaineita ja adjuvantteja, kuten rauta(III)oksidia tai talkkia. Paikal-35 liseen antoon tarkoitetut valmisteet voidaan sulkea put- ii 2i 90539 kiin, pulloihin tai purkkeihin, jotka on valmistettu metallista, lasista tai muovista.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Esimerkit 1-8, 10, 11, 13-15, 20, 22, 24 ja 25 kuvaavat kaavan I 5 mukaisten yhdisteiden valmistusta ja esimerkit 9, 12, 16 -19, 21 ja 23 kuvaavat välituotteiden valmistusta. Kaikki lämpötilat annetaan celsiusasteina.
Esimerkki 1 2- (6, ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli) -10 N-hydroksi-N-metyylietyyliamiini (kaava I)
Pulloon lisättiin sekoittaen 25,08 g kalium-t-bu-toksidia ja 18,68 g N-metyylihydroksyyliamiinihydroklori-dia 700 ml:ssa 95-%:sta etanolia. Seokseen lisättiin 15,02 g hienoksi jauhettua 2-(6,11-dihydro-ll-oksodi-15 bents[b,e]oksepin-2-yyli)etanolimetaanisulfonaattia ja sekoitetun suspension annettiin refluksoitua 24 tuntia. Suspensio konsentroitiin kuiviin ja kiinteä jäännös jaettiin 500 ml:aan 5-%:sta natriumbikarbonaattia ja kaikkiaan 600 ml:aan metyleenikloridia. Kuivattu (MgS04) orgaaninen 20 faasi suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi. Raakatuot- teen (13,44 g) ohutlevyanalysointi (silikageeli, etyyliasetaatti) osoitti seoksen, joka erotettiin käyttäen pre-paratiivista korkean suorituskyvyn nestekromatografiaa (josta tämän jälkeen käytetään lyhennettä HPLC; Waters 25 Associates Prep LC/System 500; silikageeli, etyyliasetaat ti), jolloin saatiin 7,24 g (57 %) puhdasta ainetta. Uudelleenkoteytys metanolista tuotti 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-hydroksi-N-metyylietyy-liamiinin, sp. 101 - 102 °C.
30 Analyysi yhdisteelle C17H17N03:
Laskettu: 72,07 % C 6,05 % H 4,94 % N
Saatu: 71,92 % C 5,87 % H 4,89 % N
Esimerkki 2 2-(6, ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-35 N-hydroksi-N-metyyliasetamidi (kaava 1)
Pulloon lisättiin 11,6 g N-metyylihydroksyyliamii-nihydrokloridia 250 ml:ssa pyridiiniä. Seosta sekoitettiin 22 9 0 539 liuoksen saamiseksi ja pulloa jäähdytettiin jäähauteessa. Sekoitettuun liuokseen lisättiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa liuos, joka sisälsi 10,0 g 2-(6,ll-di-hydro-ll-oksodibents[b, e] oksepin-2-yyli )asetyylikloridia 5 400 ml:ssa tetrahydrofuraania. Kun lisäys oli tehty, pul lon annettiin tasapainottua huoneenlämpötilaan jatkuvasti sekoittaen 24 tunnin aikana. Suspensio väkevöitiin puoleen käyttäen pyöröhaihdutusta ja siirrettiin erotussuppiloon. Seos jaettiin 300 ml:aan metyleenikloridia ja 100 ml:aan 10 10-%:sta HCl:a (vesifaasin pH alle 1). Kuivattu (MgS04) orgaaninen faasi suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi käyttäen pyöröhaihdutusta. Ohutlevyanalyysi osoitti seoksen, joka erotettiin preparatiivisella HPLC:llä, jolloin saatiin 4,76 g (45,8 %) puhdasta ainetta. Uudelleenkitey-15 tys asetonista tuotti 2-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]-oksepin-2-yyli)-N-hydroksi-N-metyyliasetamidin, sp. 118 -120 °C.
Analyysi yhdisteelle C17H15N04:
Laskettu: 68,68 % C 5,09 % H 4,71 % N 20 Saatu: 68,77 % C 5,06 % H 4,68 % N
Esimerkki 3 2-(6,ll-di hydro -11 -oksodibent s [ b, e ] oksepin- 2 -yy 1 i) -N-hydroksi-N-(l-metyylietyyli)asetamidi (kaava I)
Pulloon lisättiin 10,0 g N-isopropyylihydroksyyli-25 amiinihydrokloridia 400 ml:ssa pyridiiniä. Seosta sekoitettiin liuoksen saamiseksi, jäähdytettiin jäähauteessa ja käsiteltiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa liuoksella, joka sisälsi 5,72 g 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents-[b,e]oksepin-2-yyli)asetyylikloridia 200 ml:ssa tetrahyd-30 rofuraania. Liuosta sekoitettiin 24 tuntia ja sen annet tiin tasapainottua huoneenlämpötilaan. Saatu samea suspensio väkevöitiin öljyksi käyttäen pyöröhaihdutusta ja siirrettiin erotussuppiloon. Tuote jaettiin 500 ml:aan metyleenikloridia ja riittävään määrään (500 ml) 10-%:sta 35 HCl:a, jotta vesifaasin pH:ksi saatiin alle 1. Kuivattu (Na2S04) orgaaninen faasi suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi käyttäen pyöröhaihdutusta. Ohutlevyanalyysi osoit- li 23 9 0 5 3 9 ti seoksen, joka erotettiin HPLC:llä, jolloin saatiin 3,92 g (40,2 %) puhdasta ainetta. Uudelleenkiteytys asetonista tuotti 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-hydroksi-N-(1-metyylietyyli)asetamidin, sp.
5 144 - 145 °C.
Analyysi yhdisteelle C19H19N04:
Laskettu: 70,14 % C 5,89 % H 4,30 % N
Saatu: 70,14 % C 5,88 % H 4,24 % N
Esimerkki 4 10 2- (6,11-dihydro-ll-oksodibents [b,e]oksepin-2-yyli)- N-etyyli-N-hydroksiasetamidi (kaava I)
Pulloon lisättiin 4,0 g N-etyylihydroksyyliamiini-hydrokloridia 300 ml:ssa kuivaa pyridiiniä. Seosta sekoitettiin liuoksen saamiseksi, jäähdytettiin jäähauteessa ja 15 käsiteltiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa liuoksella, joka sisälsi 5,72 g 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents-[b,e]oksepin-2-yyli)asetyylikloridia 200 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Liuosta sekoitettiin 24 tuntia antaen hauteen tasapainottua huoneenlämpötilaan. Saatu suspensio 20 väkevöitiin öljyksi käyttäen pyöröhaihdutusta ja siirrettiin sitten erotussuppiloon. Tuote jaettiin 500 ml:aan metyleenikloridia ja riittävään määrään (250 ml) 10-%:sta HCl:a, jotta vesifaasin pH:ksi saatiin alle 1. Sitten orgaaninen faasi pestiin 250 ml:11a vettä. Kuivattu (Na2S04) 25 orgaaninen faasi suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi käyttäen pyöröhaihdutusta. Ohutlevyanalyysi osoitti seoksen, joka erotettiin HPLC:llä, jolloin saatiin 3,03 g (49 %) puhdasta ainetta. Tuote yhdistettiin toiseen erään samalla tavalla valmistettua ainetta, joka ohutlevyanalyy-30 sin avulla todettiin puhtaaksi. Yhdistetyn aineen koko-.. . naismäärä oli 4,53 g. Uudelleenkiteytys asetonista tuotti 2-( 6,11-dihydro-ll-oksodibents[b, e]oksepin-2-yyli )-N-etyy-li-N-hydroksietyyli)asetamidin, sp. 119 - 121 °C.
Analyysi yhdisteelle C18H17N04:
35 Laskettu: 69,44 % C 5,50 % H 4,50 % N Saatu: 69,63 % C 5,45 % H 4,29 % N
24 90 539
Esimerkki 5 N-sykloheksyyli-2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents-[b,e]oksepin-2-yyli)-N-hydroksiasetamidi (kaava I)
Pulloon lisättiin 4,0 g N-sykloheksyylihydroksyyli-5 amiinia 400 ml:ssa kuivaa pyridiiniä. Seosta sekoitettiin liuoksen saamiseksi, jäähdytettiin jäähauteessa ja käsiteltiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa liuoksella, joka sisälsi 4,86 g 2-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]ok-sepin-2-yyli)asetyylikloridia 200 ml:ssa kuivaa tetrahyd-10 rofuraania. Liuosta sekoitettiin 24 tuntia antaen hauteen tasapainottua huoneenlämpötilaan. Saatu suspensio konsentroitiin öljyksi käyttäen pyöröhaihdutusta ja jaettiin 500 ml:aan metyleenikloridia ja riittävään määrään (250 ml) 10-%:sta HCl:a, jotta vesifaasin pH:ksi saatiin 15 alle 1. Sitten orgaaninen faasi pestiin 250 ml:11a tislattua vettä. Kuivattu (Na2S04) orgaaninen faasi suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi käyttäen pyöröhaihdutusta. Ohut-levyanalyysi osoitti seoksen, joka erotettiin preparatii-visella HPLC:llä, jolloin saatiin 3,14 g (51 %) tuotetta. 20 Uudelleenkiteytys asetonista tuotti N-sykloheksyyli-2- (6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-hydro-ksiasetamidin, sp. 130 - 131 °C.
Analyysi yhdisteelle C22H23N04:
Laskettu: 72,31 % C 6,34 % H 3,83 % N 25 Saatu: 72,12 % C 6,15 % H 3,58 % N
Esimerkki 6 2 - (6, ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli) -N-etyyli-N-hydroksietyyliamiini (kaava I)
Pulloon lisättiin 4,48 g kalium-t-butoksidia ja 30 3,95 g N-etyylihydroksyyliamiinihydrokloridia 500 ml:ssa absoluuttista etanolia. Suspensiota sekoitettiin ja ka-liumkloridin saostuminen pantiin merkille. Suspensioon lisättiin 3,32 g hienoksi jauhettua 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli Jetanolimetaanisulfonaattia 35 ja lietteen annettiin refluksoitua 4,5 tuntia. Tuoteseok-seen lisättiin 500 ml vettä ja liuos konsentroitiin pyörö- i: 25 9 0 5 39 haihdutuksella etanolin poistamiseksi. Saatu suspensio siirrettiin erotussuppiloon ja jaettiin kaikkiaan 600 ml:aan metyleenikloridia ja 1 000 ml:aan vettä. Kuivattu (Na2S04) orgaaninen faasi suodatettiin ja konsent-5 roitiin öljyksi pyöröhaihdutusta käyttäen. Ohutlevyanalyy-si osoitti seoksen, joka erotettiin käyttäen preparatii-vista HPLC:tä, jolloin saatiin 1,24 g (42 %) 2-(6,ll-di-hydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-etyyli-N-hydr-oksietyyliamiinia, sp. 86 - 88 °C.
10 Analyysi yhdisteelle C18H19N03:
Laskettu: 72,71 % C 6,44 % H 4,71 % N
Saatu: 72,45 % C 6,40 % H 4,57 % N
Esimerkki 7 2-(6,11 - dihy dr o -11 - oksodibent s [ b, e ] oksepin- 2 -yy li) -15 N-hydroksi-N-(2-metyylietyyli)etyyliamiini (kaava I)
Pulloon lisättiin sekoittaen 14,37 g kalium-t-bu- toksidia ja 13,08 g N-isopropyylihydroksyyliamiinihydro-kloridia 1500 ml:ssa absoluuttista etanolia. Suspensiota sekoitettiin ja kaliumkloridin saostuminen pantiin merkil-20 le. Suspensioon lisättiin 10,62 g hienoksi jauhettua 2- (6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yli)etanolime-taanisulfonaattia ja lietteen annettiin refluksoitua 24 tuntia. Tuoteseokseen lisättiin 500 ml vettä ja liuos konsentroitiin pyöröhaihdutuksella etanolin poistamiseksi. 25 Saatu suspensio siirrettiin erotussuppiloon ja jaettiin kaikkiaan 500 ml:aan metyleenikloridia ja 1 000 ml:aan vettä. Kuivattu (Na2S04) orgaaninen faasi suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi pyöröhaihdutusta käyttäen. Ohutle-vyanalyysi osoitti seoksen, joka erotettiin käyttäen pre-30 paratiivista HPLC:tä, jolloin saatiin 3,20 g (32 %) puh-.. . dasta ainetta. Uudelleenkiteytys asetonitriilistä tuotti 2-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-hyd-roksi-N-(2-metyylietyyli)etyyliamiinin, sp. 121 - 124 °C. Analyysi yhdisteelle C19H21N03:
35 Laskettu: 73,29 % C 6,80 % H 4,50 % N Saatu: 73,55 % C 6,52 % H 4,67 % N
26 9 G 5 39
Esimerkki 8 2-(6, ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli) -N-hydroksi-N-metyylipropanamidi (kaava I)
Pulloon lisättiin liuos, joka sisälsi muutamia tip-5 poja dimetyyliformamidia ja 50,0 g 2-(6,11-dihydro-ll-ok-sodibents[b,e]oksepin-2-yyli)propionihappoa metyleeniklo-ridissa, ja liuos jäähdytettiin. Kylmään liuokseen lisättiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa 13,14 ml tio-nyylikloridia. Välillä liuosta lämmitettiin höyryhauteel-10 la, kunnes kaikki kaasunmuodostus loppui, ja liuosta sekoitettiin 24 tuntia. Liuos konsentroitiin öljyksi vakuu-missa liuottimien ja mahdollisen reagoimattoman tionyylik-loridin poistamiseksi, jolloin saatiin 45,4 g (84 %) puhdasta happokloridia.
15 Sekoitettu liuos, joka sisälsi 16,6 g N-metyylihyd- roksyyliamiinihydrokloridia 400 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, jäähdytettiin ja käsiteltiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa liuoksella, joka sisälsi 15,7 g 2-(6,11-dihydro- 11-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)propionyylikloridia 20 500 ml:ssa tetrahydrofuraania. Liuoksen annettiin tasapai nottua huoneenlämpötilaan jatkuvasti sekoittaen. Ohutlevy-analyysi (silikageeli, 30 % heksaani etyyliasetaatissa) osoitti reaktion päättyneen viiden tunnin kuluttua. Pyri-diini ja tetrahydrofuraani poistettiin vakuumissa ja saatu 25 seos jaettiin kaikkiaan 700 ml:aan metyleenikloridia ja 2000 ml:aan 10-%:sta HCl:a (vesikerrosten pH <1). Orgaaninen faasi pestiin 500 ml:11a vettä. Kuivattu (Na2S04) orgaaninen faasi konsentroitiin vakuumissa öljyksi. Ohut-levyanalyysi osoitti seoksen, joka erotettiin preparatii-30 visella HPLC:llä, jolloin saatiin 10,58 g (68 %) tuotetta, 2-( 6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-hyd-roksi-N-metyylipropanamidia viskoosina öljynä.
Massaspektri (M/Z): 43 (28,62 %), 165 (7,58 %), 237 (100 %) ja 311 (25,08 %).
35 Analyysi yhdisteelle C18H17N04:
Laskettu: 69,44 % C 5,50 % H 4,50 % N
Saatu: 69,12 % C 5,72 % H 4,06 % N
li 27 90539
Esimerkki 9 4-{[2- (metoksikarbonyyli) f enyyli )metoksi}bentseeni-propionihapon etyyliesteri (välituote)
Kuivaan pulloon inertissä atmosfäärissä lisättiin 5 97,0 g 3-(4-hydroksifenyyli)propionihappoa, 207 g kalium- karbonaattia ja 1,0 g (kat.) natriumjodidia 600 ml:ssa 2-butanonia. Suspensiota huuhdeltiin nopeasti useilla va-kuumi/N2-sykleillä. Sekoitettuun suspensioon lisättiin tipoittaan 30 minuutin kuluessa liuos, joka sisälsi 114,5 g 10 2-(bromimetyyli)bentsoehapon metyyliesteriä 1 000 ml:ssa 2-butanonia. Saadun valkoisen suspension annettiin refluk-soitua 24 tuntia, jäähdytettiin ja annettiin sekoittua huoneenlämpötilassa yhden tunnin ajan. Kiinteät aineet poistettiin vakuumisuodatuksella ja pestiin suppilossa.
15 Liuos konsentroitiin öljyksi vakuumissa. Öljy jaettiin kaikkiaan 500 ml:aan metyleenikloridia ja 500 ml:aan 10-%:sta Na0H:a (vesikerrosten pH >11) ja pestiin 800 ml:11a vettä. Kuivattu (Na2S04) orgaaninen kerros konsentroitiin öljyksi vakuumissa. Ohutlevyanalyysi osoitti 20 seoksen, joka erotettiin preparatiivisella HPLC:llä, jolloin saatiin 109,95 g (64 %) puhdasta 4-{[2-(metoksikarbonyyli )fenyyli)metoksi}bentseenipropionihapon etyylieste-riä öljynä.
Analyysi yhdisteelle C20H2205:
25 Laskettu: 70,16 % C 6,47 % H Saatu: 70,17 % C 6,53 % H
Esimerkki 10 2 - (6,11-dihydro-ll-oksodibents [b,e]oksepin-2-yyli)-N-etyyli-N-hydroksipropanamidi (kaava I) 30 Pulloon lisättiin liuos, joka sisälsi muutamia tip poja dimetyyliformamidia ja 50,0 g 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents [b, e] oksepin-2-yyli )propionihappoa 500 ml:ssa metyleenikloridia ja liuos jäähdytettiin. Jäähdytettyyn liuokseen lisättiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa 35 13,14 ml tionyylikloridia. Välillä liuosta lämmitettiin höyryhauteella, kunnes kaikki kaasunmuodostus loppui, ja sitten liuosta sekoitettiin 24 tuntia. Liuos konsentroi- 28 90539 tiin öljyksi vakuumissa liuottimien ja mahdollisen reagoimattoman tionyylikloridin poistamiseksi, jolloin saatiin 45,4 g (84 %) puhdasta happokloridia.
Sekoitettu liuos, joka sisälsi 10,14 g N-etyyli-5 hydroksyyliamiinihydrokloridia 350 ml:ssa kuivaa pyridii-niä, jäähdytettiin ja käsiteltiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa liuoksella, joka sisälsi 8,0 g 2-(6,11-dihydro-11-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)propionyy1iklo-ridia 400 ml:ssa tetrahydrofuraania. Liuoksen annettiin 10 tasapainottua huoneenlämpötilaan yli yön (16 tuntia) jat kuvasti sekoittaen. Reaktio pysäytettiin 500 ml :11a vettä ja seos konsentroitiin vakuumissa liuottimien poistamiseksi. Tuoteseos jaettiin kaikkiaan 500 ml:aan metyleeniklo-ridia ja 1000 ml:aan 10-%:sta HCl:a (vesikerrosten pH <1). 15 Orgaaninen faasi pestiin 500 ml:11a vettä, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi. Ohutlevyana-lyysi osoitti seoksen, joka erotettiin kahdesti prepara-tiivisella HPLC:llä, jolloin saatiin 2,65 g (30 %) 2-(6,11-dihydro-11-oksodibents [b, e]oksepin-2-yyli )-N-etyy-20 li-N-hydroksipropanamidia öljynä.
Massaspektri (M/Z): 43 (11,70 %), 165 (7,75 %), 237 (100,0 %) ja 325 (34,62 %).
Analyysi yhdisteelle C19H19N04:
Laskettu: 70,14 % C 5,89 % H 4,30 % N 25 Saatu: 69,64 % C 6,02 % H 4,11 % N
Esimerkki 11 3- (6,11-dihydro-ll-oksodibents [b, e] oksepin-2-yyli) -N-hydroksi-N-metyylipropanamidi (kaava 1)
Sekoitettu liuos, joka sisälsi 12,58 g N-metyyli-30 hydroksyyliamiinihydrokloridia 300 ml:ssa kuivaa pyridii-niä, jäähdytettiin, kaasut poistettiin useilla vakuumi/N2-sykleillä ja liuos käsiteltiin useiden minuuttien kuluessa liuoksella, joka sisälsi 9,06 g 3-(6,11-dihydro-11-okso-dibents[b,e]oksepin-2-yyli)propanyylikloridia 200 ml:ssa 35 kuivaa tetrahydrofuraania. Liuoksen annettiin tasapainottua huoneenlämpötilaan yli yön. Reaktio pysäytettiin ii 29 9 Π 5 3 9 200 ml:lla vettä, seos konsentroitiin vakuumissa liuottimien poistamiseksi ja jaettiin kaikkiaan 200 ml:aan mety-leenikloridia ja 200 ml:aan 10-%:sta HCl:a (saadun vesi-kerroksen pH oli <1). Orgaaninen faasi pestiin 500 ml:11a 5 vettä, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi. Ohutlevyanalyysi osoitti seoksen, joka erotettiin HPLC:llä eluoiden 50-%:11a metyleenikloridilla tetrahydro-furaanissa, jolloin saatiin 5,3 g ainetta. Tämä aine erotettiin uudelleen HPLC:llä samanlaisissa olosuhteissa 10 käyttäen asetonitriiliä eluointiliuoksena, jolloin saatiin 3,62 g (39 %) 3-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,ejoksepin- 2-yyli)-N-hydroksi-N-metyylipropanamidia öljynä. Massaspektri (M/Z): 165 (16,70 %), 223 (100,0 %), 265 (38,06 %) ja 311 (33,35 %).
15 Analyysi yhdisteelle C18H17N04:
Laskettu: 69,44 % C 5,50 % H 4,50 % N
Saatu: 69,24 % C 5,62 % H 4,50 % N
Esimerkki 12 3-(6,11 -dihydro -11 -oksodibent s [ b, e ] oksepin- 2 -yy 1 i) -20 propanyylikloridi (välituote)
Pulloon lisättiin muutamia tippoja N,N-dimetyyli-formamidia ja 35,25 g 3-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]-oksepin-2-yyli)propaanihappoa 500 ml:ssa kuivaa metylee-nikloridia. Jäähdytettyä, sekoitettua suspensiota käsitel-25 tiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa 11,0 ml:11a tionyylikloridia. Välillä suspensiota lämmitettiin höyry-— hauteella, kunnes kaikki kaasunmuodostus loppui. Sitten saadun liuoksen annettiin refluksoitua 15 minuuttia ja seistä huoneenlämpötilassa typpiatmosfäärissä yli yön.
30 Liuos konsentroitiin öljyksi vakuumissa. Öljy liuotettiin 500 ml:aan metyleenikloridia ja käsiteltiin uudelleen 11,0 ml:11a tionyylikloridia. Liuoksen annettiin refluksoitua kolme tuntia ja konsentroitiin sitten taas öljyksi vakuumissa. Öljy sisälsi vielä huomattavan määrän kiteistä 35 epäpuhtautta, joka suodatettiin pois heksaani/eetteri- liuoksen kanssa trituroinnin jälkeen. Supernatantti kon- 30 90 539 sentroitiin vakuumissa öljyksi, joka jähmettyi yön yli seistessään jääkaapissa. Puhdistetut kiinteät aineet kiteytettiin uudelleen kolmesta annoksesta sykloheksaania, jolloin saatiin 25,03 g (67 %) 3-(6,11-dihydro-ll-oksodi-5 bents[b,e]oksepin-2-yyli)propanyylikloridia, sp. 69 -72 °C.
Analyysi yhdisteelle C17H13C103:
Laskettu: 67,89 % C 4,36 % H
Saatu: 68,05 % C 4,61 % H
10 Esimerkki 13 3- (6,11-dihydro-ll-oksodibents [b, e]oksepin-2-yyli) -N-hydroksi-N-(1-metyylietyyli)propanamidi (kaava I)
Sekoitettu liuos, joka sisälsi 11,58 g N-isopropyy-lihydroksyyliamiinihydrokloridia 300 ml:ssa kuivaa pyri-15 diiniä, jäähdytettiin, kaasut poistettiin useilla vakuu-mi/N2-sykleillä ja liuos käsiteltiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa liuoksella, joka sisälsi 7,54 g 3-( 6,11-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)propanyy-likloridia 200 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Liuoksen 20 annettiin tasapainottua huoneenlämpötilaan yli yön. Reaktio pysäytettiin 200 ml:11a vettä, seos konsentroitiin vakuumissa liuottimien poistamiseksi ja jaettiin kaikkiaan 300 ml:aan metyleenikloridia ja 400 ml:aan 10-%:sta kloo-rivetyhappoa (saadun vesifaasin pH oli <1). Orgaaninen 25 faasi pestiin 500 ml:11a vettä, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi. Ohutlevyanalyysi osoitti seoksen, joka erotettiin HPLC:llä, jolloin saatiin 3,78 g öljyä, joka kiteytyi seistessään yli yön huoneenlämpötilassa. Puhdistetut kiinteät aineet kiteytettiin uudelleen 30 asetoni/sykloheksaani-seoksesta, jolloin saatiin 2,50 g (29,4 %) 3-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-hydroksi-N-(1-metyylietyyli)propanamidia, sp. 117,5 - 118 °C.
Analyysi yhdisteelle C20H21NO4:
35 Laskettu: 70,78 % C 6,24 % H 4,13 % N Saatu: 70,97 % C 6,30 % H 4,14 % N
li 3i 90539
Esimerkki 14 3-(6,11- dihydr o -11 - oksodibent s [ b, e ] oksepin- 2-yyli) -N-etyyli-N-hydroksipropanamidi (kaava I)
Sekoitettu liuos, joka sisälsi 8,98 g N-etyylihyd-5 roksyyliamiinihydrokloridia 300 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, jäähdytettiin, kaasut poistettiin useilla vakuumi/N2-syk-leillä ja liuos käsiteltiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa liuoksella, joka sisälsi 9,00 g 3-(6,11-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)propanyylikloridia 10 200 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Liuoksen annettiin tasapainottua huoneenlämpötilaan yli yön. Reaktio pysäytettiin 200 ml:11a vettä, seos konsentroitiin vakuumissa liuottimien poistamiseksi ja jaettiin kaikkiaan 250 ml:aan metyleenikloridia ja 600 ml:aan 10-%:sta kloorivetyhappoa 15 (saadun vesifaasin pH oli <1). Orgaaninen faasi pestiin 500 ml :11a vettä, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi. Öljy trituroitiin 25-%:11a heksaanin etyyliasetaattiliuoksella, jolloin saatiin 6,11 g kiinteitä aineita, jotka kiteytettiin uudelleen heksaani/etyyli-20 asetaatti-seoksesta, jolloin saatiin 4,56 g (46,8 %) 3- (6, ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli )-N-etyy-li-N-hydroksipropanamidia, sp. 120 °C.
Analyysi yhdisteelle C19H19N04:
Laskettu: 70,14 % C 5,89 % H 4,30 % N 25 Saatu: 69,97 % C 5,85 % H 4,27 % N
Esimerkki 15 3- (6, ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli) -N-sykloheksyyli-N-hydroksipropanamidi (kaava 1)
Sekoitettu liuos, joka sisälsi 20,5 g N-syklohek-30 syylihydroksyyliamiinihydrokloridia 300 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, jäähdytettiin, kaasut poistettiin useilla vakuu-mi/N2-sykleillä ja liuos käsiteltiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa liuoksella, josta oli poistettu kaasut ja joka sisälsi 13,50 g 3-(6,11-dihydro-ll-oksodibents-35 [b,e]oksepin-2-yyli)propanyylikloridia 300 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Saadun liuoksen annettiin tasapainot- 32 9 0 5 3 9 tua huoneenlämpötilaan yli yön. Reaktio pysäytettiin 200 ml:11a vettä, seosta sekoitettiin vielä 15 minuuttia ja konsentroitiin vakuumissa liuottimien poistamiseksi. Saatu suspensio jaettiin kaikkiaan 300 mitään metyleeni-5 kloridia ja 300 ml:aan 10-%:sta kloorivetyhappoa (saadun vesifaasin pH oli <1). Orgaaninen faasi pestiin 500 ml:11a vettä, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi, öljy trituroitiin amorfiseksi kiinteäksi aineeksi 25-%:11a heksaanin etyyliasetaattiliuoksella, jolloin saa-10 tiin 5,26 g (31 %) 3-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]ok-sepin-2-yyli)-N-sykloheksyyli-N-hydroksipropanamidia, sp. 146 - 147 °C.
Analyysi yhdisteelle C23H25N04:
Laskettu: 72,80 % C 6,64 % H 3,69 % N 15 Saatu: 72,77 % C 6,65 % H 3,69 % N
Esimerkki 16 2-{[4-(3-hydroksipropyyli)fenoksi)metyyli}bentsoe-happo (välituote)
Sekoitettu liuos, joka sisälsi 127,1 g kaliumhyd-20 roksidia 500 mltssa 95-%:sta etanolia, käsiteltiin annoksittain useiden minuuttien aikana 59,4 g:11a 2-{[4-(3-hyd-roksipropyyli)fenoksi)metyyli}bentsoehaponmetyyliesteril-lä. Saadun seoksen annettiin refluksoitua yli yön jatkuvasti sekoittaen. Tuoteliuos kaadettiin 900 ml:aan vettä 25 ja liuos tehtiin happamaksi pH-arvoon alle 2 noin 200 ml:11a väkevää kloorivetyhappoa. Saatu suspensio siirrettiin erotussuppiloon ja jaettiin kaikkiaan 1 000 ml:aan etyyliasetaattia. Primaarinen vesifaasi heitettiin pois ja orgaaninen faasi pestiin usealla 500 ml:n annoksella vet-30 tä, kunnes lopullisen vesifaasin pH oli neutraali. Kuivattu (Na2S04) orgaaninen faasi konsentroitiin vakuumissa kiinteäksi aineeksi, joka uudelleenkiteytettiin etanoli/-vesi-seoksesta, jolloin saatiin 49,13 g (87 %) 2-{[4-(3-hydroksipropyyli)fenoksi)metyyli}bentsoehappoa, sp. 139 -35 140 °C.
li 33 90 539
Analyysi yhdisteelle C17H1804:
Laskettu: 71,31 % C 6,34 % H
Saatu: 71,42 % C 6,27 % H
Esimerkki 17 5 2-{[4-(3-hydroksipropyyli)fenoksi)metyyli}bentsoe- hapon metyyliesteri (välituote)
Sekoitettua suspensiota, josta oli poistettu kaasut ja joka sisälsi 57,9 g 3-(4-hydroksifenyyli)propanolia, 157 g kaliumkarbonaattia ja katalyyttisen määrän kalium-10 jodidia 500 ml:ssa 2-butanonia, käsiteltiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa liuoksella, joka sisälsi 87,6 g 2-(bromimetyyli)bentsoehapon metyyliesteriä 500 ml:ssa 2-butanonia. Saadun seoksen annettiin refluk-soitua 24 tuntia, jonka jälkeen saatua suspensiota sekoi-15 tettiin huoneenlämpötilassa vielä kuuden tunnin ajan.
Kiinteät aineet poistettiin suodattamalla ja tuoteliuos konsentroitiin öljyksi vakuumissa. Öljy jaettiin kaikkiaan 500 ml:aan metyleenikloridia ja 1500 ml:aan 10-%:sta vesipitoista natriumhydroksidia. Lopullisen vesifaasin pH oli 20 >12. Orgaaninen faasi pestiin 500 ml:11a vettä, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi. Ohutlevyana-lyysi osoitti seoksen, joka erotettiin HPLC:llä. Huono al-kuerotus tuotti seoksen, joka erotettiin käyttäen eluoin-tiliuoksena 60-%:sta heksaania etyyliasetaatissa, jolloin 25 saatiin 68,71 g (60 %) 2-{[4-(3-hydroksipropyyli)fenoksi)-metyyli}bentsoehapon metyyliesteriä öljynä, joka jähmettyi amorfiseksi aineeksi seistessään huoneenlämpötilassa, sp. 50,5 - 52 °C.
Analyysi yhdisteelle C18H2004:
30 Laskettu: 71,98 % C 6,71 % H Saatu: 72,04 % C 6,61 % H
Esimerkki 18 3- (6, ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli) -propyylitrifluoriasetaatti (välituote) 35 Sekoitettu liuos, joka sisälsi 46,71 g 2-{[4-(3- hydroksipropyyli)fenoksi)metyyliJbentsoehappoa 500 ml:ssa 34 9 G 5 3 9 kuivaa metyleenikloridia, käsiteltiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa 82,70 g:11a trifluorietikkahappoanhyd-ridiä. Saadun seoksen annettiin refluksoitua 4 tuntia, jonka jälkeen se jäähdytettiin vallitsevaan ympäristön 5 lämpötilaan ja käsiteltiin 200 ml:11a vettä. Kaksifaasinen seos tehtiin happamaksi 200 ml:11a 10-%:sta, vesipitoista kloorivetyhappoa, siirrettiin erotussuppiloon ja vesifaasi heitettiin pois. Orgaaninen faasi jaettiin kahteen 200 ml:n erään 5-%:sta vesipitoista natriumbikarbonaat-10 tia, kunnes lopullisen vesifaasin pH oli >8. Orgaaninen faasi pestiin 500 ml :11a vettä, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi, joka jähmettyi seistessään huoneenlämpötilassa. 5,5 g:n erä tätä ainetta uudelleenki-teytettiin 2,2,4-trimetyylipentaanista (i-oktaanista), 15 jolloin saatiin 3-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]okse-pin-2-yyli)propyylitrifluoriasetaattia, sp. 40,5 - 41 °C. Analyysi yhdisteelle C19H15F304:
Laskettu: 62,64 % C 4,15 % H
Saatu: 62,84 % C 4,18 % H
20 Esimerkki 19 3-(6,11- dihy dr o -11 - oksodibent s [ b, e ] oksepin- 2-yyl i) -propanoli (välituote)
Sekoitettu liuos, josta oli poistettu kaasut ja joka sisälsi 54,03 g 3-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]-25 oksepin-2-yyli )propyylitrifluoriasetaattia 300 ml:ssa asetonia, käsiteltiin useiden minuuttien kuluessa 250 ml:11a 10-%:sta vesipitoista kloorivetyhappoa. Saadun liuoksen annettiin refluksoitua 24 tuntia, jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja konsentroitiin sitten vakuumissa asetonin 30 poistamiseksi. Kaksifaasinen seos jaettiin kaikkiaan 1 000 ml:aan metyleenikloridia ja 1500 ml:aan 5-%:sta vesipitoista natriumbikarbonaattia, kunnes lopullisen vesifaasin pH oli >8. Orgaaninen faasi pestiin 500 ml:11a vettä, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi. 35 Ohutlevyanalyysi osoitti seoksen, joka erotettiin HPLC:llä (silikageeli, eluointi 50-%:11a etyyliasetaatilla heksaa- 35 90539 nissa), jolloin saatiin 35,77 g (90,2 %) puhdasta 3-(6,11-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)propanolia öljynä.
Analyysi yhdisteelle C17H1603:
5 Laskettu: 76,10 % C 6,01 % H Saatu: 76,17 % C 6,13 % H
Esimerkki 20 3- (6,11-dihydro-ll-oksodibents [b,e]oksepin-2-yyli)-N-hydroksi-N-metyyli-l-propyyliamiini (kaava I) 10 Sekoitettu liuos, josta oli poistettu kaasut ja joka sisälsi 32,0 g 3-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]ok-sepin-2-yyli )propanolia 500 ml: ssa suodattimena kuivattua pyridiiniä, käsiteltiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa 0 °C:ssa 41,27 g:11a metaanisulfonyylikloridia.
15 Saadun liuoksen annettiin tasapainottua huoneenlämpötilaan yli yön. Saatu liuos jaettiin kaikkiaan 1 300 ml:aan mety-leenikloridia ja 2 750 ml:aan 10-%:sta vesipitoista kloo-rivetyhappoa. Lopullisen vesifaasin pH oli <1. Orgaaninen faasi pestiin 950 ml:11a vettä ja kuivattiin kyllästetyllä 20 vesipitoisella natriumkloridiliuoksella. Kuivattu (Na2S04) orgaaninen faasi suodatettiin MgS04:n päältä ja konsentroitiin vakuumissa viskoosiksi öljyksi. Puhtaan tuotteen kokonaissaanto oli 26,03 g (63 %) 3-(6,11-dihydro-ll-oksodibents [b, e] oksepin-2-yyli )propanolimetaanisulfonaattia. 25 Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 13,06 g N-me- tyylihydroksyyliamiinihydrokloridia 250 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisättiin 17,48 g kalium-t-butoksidia. Saatuun suspensioon lisättiin 9,0 g 3-(6,11-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)propanolimetaanisulfonaat-30 tia. Saadun tuotesuspension annettiin refluksoitua 24 tuntia, minkä jälkeen se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Suspensio suodatettiin kaliumkloridin poistamiseksi ja emoliuos käsiteltiin sitten 200 ml:11a vettä ja konsentroitiin etanolin poistamiseksi. Saatu seos jaettiin kaik-35 kiaan 450 ml:aan metyleenikloridia ja 250 ml:aan vettä. Orgaaninen faasi pestiin 250 ml:11a kyllästettyä natrium- 36 9 Π 5 39 kloridiliuosta, kuivattiin (NaS04), suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa viskoosiksi öljyksi, joka jähmettyi trituroitaessa 10 ml:n kanssa etyyliasetaattia, jossa oli kolme tippaa heksaania, jääkaappissa. Kiinteiden aineiden 5 ohutlevyanalyysi osoitti seoksen, joka erotettiin HPLC:llä (silikageeli). Puhdistettu öljy jähmettyi seistessään, jolloin saatiin 4,03 g (52 %) 3-(6,11-dihydro-ll-oksodi-bents[b, e]oksepin-2-yyli) -N-hydroksi-N-metyyli-l-propyy-liamiinia, sp. 113 - 114,5 eC.
10 Analyysi yhdisteelle C18H19N03:
Laskettu: 72,71 % C 6,44 % H 4,71 % N
Saatu: 72,67 % C 6,36 % H 4,70 % N
Esimerkki 21 4 - (4,10-dihydro- 10-oksotieno [3,2-c][l] bentsoksepin-15 8-yyli)butanolimetaanisulfonaatti (välituote) Jäähdytetty, sekoitettu liuos, joka sisälsi 9,5 g 4-(4,10-dihydro-10-oksotieno[3,2-c] [ 1 ]bentsoksepin-8-yy-li)butanolia 200 ml:ssa suodattamalla kuivattua pyridii-niä, käsiteltiin 3,80 g:lla metaanisulfonyylikloridia ja 20 lisäyssuppilo huuhdeltiin muutamilla millilitroilla mety- leenikloridia. Sekoitetun liuoksen annettiin tasapainottua huoneenlämpötilaan yli yön haude paikoillaan. Saatu liuos kaadettiin 750 ml:aan vettä ja sen annettiin seistä 15 minuuttia. Kiinteät aineet otettiin talteen suodatta-25 maila ja kuivattiin vakuumissa 42 °C:ssa. Emoliuoksen kon-sentrointi tuotti vielä lisää kiinteää ainetta, joka yhdistettiin ensimmäiseen saantoon ja kuivattiin, jolloin saatiin kaikkiaan 9,09 g (75 %) raakatuotetta. 2,0 g:n erä tuotetta uudelleenkiteytettiin heksaani/etyyliasetaatti-30 seoksesta, jolloin saatiin 1,3 g (49 %) 4-(4,10-dihydro-10-oksotieno[3,2-c] [l]bentsoksepin-8-yyli )butanolimetaani-sulfonaattia, sp. 97 - 98 °C.
Analyysi yhdisteelle C17H1805S2 Laskettu: 55,72 % C 4,95 % H 17,50 % S 35 Saatu: 56,28 % C 5,03 % H 17,12 % S
li 37 90539
Esimerkki 22 4-(4,10-dihydro-10-oksotieno[3,2-c] [ 1 ]bentsoksepin- 8-yyli)-N-hydroksi-N-metyyli-l-butyyliamiini (kaava I)
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 4,77 g N-me-5 tyylihydroksyyliamiinihydrokloridia 100 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisättiin 6,38 g kalium-t-butoksidia. Saatuun suspensioon lisättiin 6,98 g 4-(4,10-dihydro-10-okso-tieno[3,2-c] [ 1 ]bentsoksepin-8-yyli )butanolimetaanisulfo-naattia ja vielä 150 ml absoluuttista etanolia. Suspension 10 annettiin refluksoitua 24 tuntia, minkä jälkeen se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Suspensio suodatettiin kalium-kloridin poistamiseksi ja suodatinkakku pestiin absoluuttisella etanolilla. Saatu liuos konsentroitiin vakuumissa vahamaiseksi kiinteäksi aineeksi. Kiinteä aine liuotettiin 15 300 ml:aan metyleenikloridia ja jaettiin 200 ml:aan vettä.
Orgaaninen faasi kuivattiin 200 ml:11a kyllästettyä vesipitoista natriumkloridia, otettiin talteen, kuivattiin (Na2S04) uudelleen, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi. Öljy jähmettyi seistessään ja uudelleenki-20 teytettiin isopropanolista, jolloin saatiin 3,09 g (51 %) 4-(4,10-dihydro-10-oksotieno[3,2-c][l]bentsoksepin-8-yyli)-N-hydroksi-N-metyyli-l-butyyliamiinia, sp. 107 -108 °C.
Analyysi yhdisteelle C17H19N03S 25 Laskettu: 64,33 % C 6,03 % H 4,41 % N Saatu: 64,31 % C 6,04 % H 4,30 % N
Esimerkki 23 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents [b, e] oksepin-2-yyli)-asetaldoksiimi (välituote) 30 2-( 6,11-dihydro-ll-oksodibents [b,e]oksepin-2-yyli)~ asetyylikloridia (15,00 g) 150 ml:ssa kuivaa diglyymiä sekoitettiin -78 °C:ssa typen alla, kun litiumtri-t-butoksi-aluminiumhydridiä (104,6 ml 0,5 mol/1 liuosta diglyymissä) lisättiin hitaasti tipoittain yhden tunnin kuluessa. Reak-35 tioseosta sekoitettiin kymmenen minuuttia -78 °C:ssa, min- 38 90539 kä jälkeen reaktio pysäytettiin lisäämällä 3 ml:a jääetik-kahappoa hitaasti tipoittain. Kun reaktioseos oli lämmennyt huoneenlämpötilaan, 50 ml pyridiiniä ja kaksi ekvivalenttia hydroksyyliamiinihydrokloridia (7,27 g) lisättiin 5 ja lietettä sekoitettiin 50 °C:ssa kaksi tuntia. Liuotin haihdutettiin korkeassa vakuumissa ja jäännös otettiin kloroformiin ja 1 mol/1 HClriin. Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin. 10 Jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti (piidioksidi; heksaani/EtOAc 5:2) ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti /heksaani- seoksesta, jolloin saatiin 2-(6,ll-di-hydro-11-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)asetaldoksiimia kiteinä, sp. 132 - 134 °C.
15 Analyysi yhdisteelle C16H13N03
Laskettu: 71,90 % C 4,90 % H 5,24 % N
Saatu: 71,75 % C 4,64 % H 5,20 % N
Esimerkki 24 N-[2-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-20 yyli)metyyli]-N-hydroksiasetyyliasetamidi (kaava I)
Liuosta, joka sisälsi 2-(6,11-dihydro-ll-oksodi-bents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-hydroksimetyyliamiinia (5,85 g), trietyyliamiinia (6,96 g) ja 100 ml kuivaa di-kloorimetaania, sekoitettiin 0 °C:ssa typen alla, kun ase-25 tyylikloridia (3,96 g) lisättiin tipoittain. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa yhden tunnin ajan, minkä jälkeen se kaadettiin 100 ml:aan 2 mol/1 HCl:a. Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja haih-30 dutettiin. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti (piidioksidi; heksaani/EtOAc 2:1) ja uudelleenkiteytettiin eetteri/heksaani-seoksesta, jolloin saatiin N-[2-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)metyyli]-N-hyd-roksiasetyyliasetamidia kiteinä, sp. 107 - 109 °C.
li 39 9 Π 5 3 9
Analyysi yhdisteelle C19H17N05 Laskettu: 67,25 % C 5,05 % H 4,13 % N
Saatu: 67,12 % C 4,88 % H 4,09 % N
Esimerkki 25 5 K- [2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2- yyli)metyyli]-N-hydroksiasetamidi (kaava I) N-[2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)metyyli]-N-hydroksiasetyyliasetamidia (2,40 g) 120 ml:ssa isopropanolia sekoitettiin vallitsevassa ympä-10 ristön lämpötilassa, kun 7,0 ekvivalenttia litiumhydroksi-dimonohydraattia (2,08 g) 50 ml:ssa vettä lisättiin. Reak-tioseosta sekoitettiin yhden tunnin ajan ja isopropanoli haihdutettiin. Jäännös jaettiin 2 mol/1 HCl:iin ja eetteriin. Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin vielä 15 eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti (piidioksidi; etyyliasetaat-ti/heksaani-seoksesta 2:1) ja uudelleenkiteytettiin etyy-liasetaatti/heksaani-seoksesta, jolloin saatiin 1,1 g 20 (52 %) N-[2-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-
yyli)metyyli]-N-hydroksiasetamidia, sp. 129 - 130 °C. Analyysi yhdisteelle C17H15N04 Laskettu: 68,68 % C 5,09 % H 4,71 % N
Saatu: 68,56 % C 5,16 % H 4,64 % N
Claims (6)
1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten oksodibentsoksepiini- ja oksotienobentsoksepiinialkyy-5 liamiini- ja alkaanihappoamidijohdannaisten valmistamiseksi, jolla on kaava I r>u h /^°ri
10. J \ Vt-(alempi alkyleeni)-(C)m-lK (I) VA_o^ x*2 jossa X yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin se on 15 kiinnittynyt, muodostaa bentseeni- tai tiofeenirenkaan; O M R1 on vety tai -C-(alempi alkyyli); O , " R on vety, alempi alkyyli, alempi sykloalkyyli tai -C- 20 (alempi alkyyli); ja m on 0 tai 1; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava III 25 i F 'χ -(alempi alkyleeni) - 0S02R5 (III) 30 jossa X merkitsee samaa kuin edellä ja R5 on alempi alkyyli, saatetaan reagoimaan N-(alempi alkyyli)hydroksyyli-amiinihydrokloridin tai N-(alempi sykloalkyyli)hydroksyy-liamiinihydrokloridin kanssa, jolloin saadaan kaavan I li 4i 9 0 5 39 mukainen yhdiste, jossa X merkitsee samaa kuin edellä, m on 0, R1 on vety ja R2 on alempi alkyyli tai alempi syklo-alkyyli, b) yhdiste, jolla on kaava VII flL. o l / T -u-(alempi alkyleeni) - C-Hal (VII) 10 jossa X merkitsee samaa kuin edellä ja Hai on halogeeni, saatetaan reagoimaan N-(alempi alkyyli)hydroksyyliamiinin tai N-(alempi sykloalkyyli)hydroksyyliamiinin suolan kans-15 sa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X merkitsee samaa kuin edellä, m on 1, R1 on vety ja R2 on alempi alkyyli tai alempi sykloalkyyli, tai c) yhdiste, jolla on kaava XXI 20 ^\ O OL l / \ -jt--(alempi alkyleeni)-N-OH (XXI) vA.o'^ » 25 jossa X merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan asyloivan aineen kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X merkitsee samaa kuin edellä, m on 0 ja R1 O M 30 ja R2 ovat itsenäisesti -C-(alempi alkyyli) ja joka haluttaessa pelkistetään.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-hydroksi-N-metyylietyy-35 liamiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 42 90 5 39
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(6,11-dihydro-ll-oksodibentstb, e]oksepin-2-yyli) -N-hydroksi-N-metyylipro-panamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan N-sykloheksyyli-2-( 6, ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli )-N-hydr-oksiasetamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-etyyli-N-hydroksipro-panamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-15 n e t t u siitä, että valmistetaan 3-(6,11-dihydro-ll- oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-sykloheksyyli-N-hydr-oksipropanamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. li 43. f) 539
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI933118A FI92483C (fi) | 1989-08-25 | 1993-07-07 | Oksodibentsoksepiinijohdannaiset |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US39860789A | 1989-08-25 | 1989-08-25 | |
| US39860789 | 1989-08-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI904184A0 FI904184A0 (fi) | 1990-08-23 |
| FI90539B true FI90539B (fi) | 1993-11-15 |
| FI90539C FI90539C (fi) | 1994-02-25 |
Family
ID=23576030
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI904184A FI90539C (fi) | 1989-08-25 | 1990-08-23 | Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten oksodibentsoksepiini- ja oksotienobentsoksepiinialkyyliamiini- ja -alkaanihappoamidijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0419844B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0778060B2 (fi) |
| KR (1) | KR0156537B1 (fi) |
| AT (1) | ATE120741T1 (fi) |
| AU (2) | AU636644B2 (fi) |
| CA (1) | CA2023951C (fi) |
| DE (1) | DE69018352T2 (fi) |
| DK (1) | DK0419844T3 (fi) |
| ES (1) | ES2070962T3 (fi) |
| FI (1) | FI90539C (fi) |
| IE (1) | IE66683B1 (fi) |
| IL (1) | IL95477A (fi) |
| NO (1) | NO174295C (fi) |
| NZ (1) | NZ235025A (fi) |
| PT (1) | PT95100B (fi) |
| TW (1) | TW209861B (fi) |
| ZA (1) | ZA906747B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR920003928B1 (ko) * | 1988-09-20 | 1992-05-18 | 히사미쯔세이야꾸 가부시기가이샤 | 신규의 디벤즈[b,e]옥세핀유도체 |
| KR100280865B1 (ko) * | 1998-04-03 | 2001-02-01 | 이태근 | 닭및지렁이의순환적활용에의한음식물쓰레기의소멸처리방법 |
| KR19990046663A (ko) * | 1999-04-12 | 1999-07-05 | 차만수 | 어즙흡착발효사료제조방법 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4585788A (en) * | 1973-09-06 | 1986-04-29 | American Hoechst Corporation | 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-acetic acids and derivatives |
| US4496580A (en) * | 1981-07-23 | 1985-01-29 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Oxothienobenzoxepins |
| JPS5821679A (ja) * | 1981-07-31 | 1983-02-08 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテツド | ジベンツ〔ｂ，ｅ〕オキセピン化合物 |
| US4477465A (en) * | 1983-03-10 | 1984-10-16 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno benzoxepins |
| JPS6310784A (ja) * | 1986-03-03 | 1988-01-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 抗アレルギー剤 |
| US4981865A (en) | 1989-05-26 | 1991-01-01 | Warner-Lambert Co. | N-hydroxyamide, N-hydroxythioamide, hydroxyurea, and N-hydroxythiourea derivatives of selected nsaids as antiinflammatory agents |
-
1990
- 1990-04-27 TW TW079103421A patent/TW209861B/zh active
- 1990-08-22 EP EP90116052A patent/EP0419844B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-22 AT AT90116052T patent/ATE120741T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-22 DE DE69018352T patent/DE69018352T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-22 DK DK90116052.3T patent/DK0419844T3/da active
- 1990-08-22 ES ES90116052T patent/ES2070962T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-23 FI FI904184A patent/FI90539C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-08-23 NZ NZ235025A patent/NZ235025A/xx unknown
- 1990-08-23 IL IL95477A patent/IL95477A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-24 CA CA002023951A patent/CA2023951C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-24 IE IE309390A patent/IE66683B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-24 NO NO903727A patent/NO174295C/no unknown
- 1990-08-24 JP JP2221430A patent/JPH0778060B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-24 AU AU61318/90A patent/AU636644B2/en not_active Ceased
- 1990-08-24 KR KR1019900013079A patent/KR0156537B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-24 ZA ZA906747A patent/ZA906747B/xx unknown
- 1990-08-24 PT PT95100A patent/PT95100B/pt not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-19 AU AU33758/93A patent/AU658264B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2023951C (en) | 2001-04-03 |
| IL95477A (en) | 1998-03-10 |
| FI90539C (fi) | 1994-02-25 |
| JPH0778060B2 (ja) | 1995-08-23 |
| NO174295C (no) | 1994-04-13 |
| TW209861B (fi) | 1993-07-21 |
| EP0419844B1 (en) | 1995-04-05 |
| DE69018352D1 (de) | 1995-05-11 |
| EP0419844A1 (en) | 1991-04-03 |
| PT95100A (pt) | 1991-04-18 |
| FI904184A0 (fi) | 1990-08-23 |
| ATE120741T1 (de) | 1995-04-15 |
| AU6131890A (en) | 1991-02-28 |
| AU3375893A (en) | 1993-07-15 |
| ZA906747B (en) | 1991-06-26 |
| NO903727L (no) | 1991-02-26 |
| ES2070962T3 (es) | 1995-06-16 |
| AU636644B2 (en) | 1993-05-06 |
| KR910004593A (ko) | 1991-03-29 |
| DK0419844T3 (da) | 1995-08-28 |
| DE69018352T2 (de) | 1995-10-26 |
| NO174295B (no) | 1994-01-03 |
| CA2023951A1 (en) | 1991-02-26 |
| IE66683B1 (en) | 1996-01-24 |
| IL95477A0 (en) | 1991-06-30 |
| KR0156537B1 (ko) | 1999-10-01 |
| NZ235025A (en) | 1993-02-25 |
| IE903093A1 (en) | 1991-02-27 |
| PT95100B (pt) | 1997-05-28 |
| AU658264B2 (en) | 1995-04-06 |
| NO903727D0 (no) | 1990-08-24 |
| JPH0390077A (ja) | 1991-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4861798A (en) | Lipoxygenase inhibitory compounds | |
| HU216191B (hu) | Eljárás új amidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| HU215437B (hu) | Gyulladáscsökkentő és vérlemezke-aggregációt gátló salétromsav-észterek és eljárás előállításukra | |
| US4731382A (en) | Lipoxygenase inhibitory phenylalkanohydroxamic acids | |
| KR840001836B1 (ko) | 9-아미노알킬플루오렌의 제조방법 | |
| FI90539B (fi) | Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten oksodibentsoksepiini- ja oksotienobentsoksepiinialkyyliamiini- ja -alkaanihappoamidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FR2617402A1 (fr) | Derives du thiophene et leur procede de fabrication et medicaments les contenant | |
| US5109011A (en) | P-acylaminophenoxycarbamates and derivatives | |
| US4515946A (en) | 6,11-Dihydro-11-oxo-dibenz-[b,e]oxepin derivatives | |
| EP0505467A1 (en) | Pharmacologically active amide carboxylate derivatives | |
| US5917057A (en) | N-hydroxy-dibenz b,e!oxepinalkylamines, n-hydroxy-dibenz b,e!oxepinalkanoic acid amides and related heterocyclic analogues | |
| PT99729A (pt) | Processo para a preparacao de derivados do acido hidroxamico que inibem a lipoxigenase | |
| FI92483B (fi) | Oksodibentsoksepiinijohdannaiset | |
| RU2048466C1 (ru) | Производные хинолин-2-ил-метоксибензилгидроксимочевины, способ их получения и 4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил-циклоалкилкетон в качестве исходного соединения для получения производных хинолин-2-ил-метоксибензилгидроксимочевины | |
| US4107322A (en) | Benzyl and related esters of 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-acetic acids | |
| US4477465A (en) | Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno benzoxepins | |
| SK86593A3 (en) | Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives | |
| US5214061A (en) | Method of using p-acylaminophenoxycarbamates and derivatives as analgesics | |
| US4514411A (en) | Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno benzoxepins | |
| US4576960A (en) | 6,11-Dihydro-11-oxo-dibenz[b,e]oxepin derivatives | |
| US4795758A (en) | 5-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy]-p-cymene derivatives, the process for the preparation of the said derivatives and drugs in which the said derivatives are present | |
| EP0288647B1 (fr) | Dérivés du [(pyrrolidinyl-1)-2éthoxy]-5 p-cymène, le procédé de préparation desdits dérivés et les médicaments contenant lesdits dérivés | |
| HU181857B (en) | Process for producing n-acyl-n-bracket-suastituted-bracket closed-alkyl-aminoalkane-carboxylic acid | |
| FR2691146A1 (fr) | Nouveaux dérivés d'acides alcènecarboxyliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| US4570013A (en) | Biphenylylalkanoic acid derivatives, methods of preparation and pharmaceutical compositions therefrom |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC. |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL INC., INC. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: AVENTIS PHARMACEUTICALS INC. |
|
| MA | Patent expired |