FI90539B

FI90539B - Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten oksodibentsoksepiini- ja oksotienobentsoksepiinialkyyliamiini- ja -alkaanihappoamidijohdannaisten valmistamiseksi

Info

Publication number: FI90539B
Application number: FI904184A
Authority: FI
Inventors: Richard C Allen; Russell Richard Lee Hamer; Grover Cleveland Helsley; Lawrence Leo Martin; Brian S Freed; John I White
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1989-08-25
Filing date: 1990-08-23
Publication date: 1993-11-15
Also published as: KR910004593A; CA2023951C; DK0419844T3; JPH0778060B2; EP0419844B1; JPH0390077A; PT95100B; NZ235025A; AU658264B2; IE66683B1; NO174295B; DE69018352T2; FI90539C; CA2023951A1; NO903727D0; IL95477A; AU3375893A; NO903727L; FI904184A0; TW209861B

Description

1 90539

Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten oksodi-bentsoksepiini- ja oksotienobentsoksepiinialkyyliamiini-ja -alkaanihappoamidijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee analogiamentelmää terapeutti

sesti käyttökelpoisten oksodibentsoksepiini- ja oksotieno-bentsoksepiinialkyyliamiini- ja alkaanihappoamidijohdannaisten valmistamiseksi, jolla on kaava I

10 m ^°ri i jf -(alempi alkyleeni) - (C)m-NN^ (I) 15 jossa X yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin se on kiinnittynyt, muodostaa bentseeni- tai tiofeenirenkaan; 0 20 R1 on vety tai -C-(alempi alkyyli); R2 on vety, alempi alkyyli, alempi sykloalkyyli tai 0 11 -C-(alempi alkyyli); ja m on 0 tai 1; ja niiden farmaseutttisesti hyväksyttävien 25 suolojen valmistamiseksi.

Koko selitysosassa ja oheisissa vaatimuksissa tietty kemiallinen kaava tai nimi sisältää sen kaikki optiset, geometriset ja stereoisomeerit sekä raseemiset seokset, kun tällaisia isomeerejä ja seoksia esiintyy.

30 Edellä annetuissa määritelmissä termi "alempi" tar koittaa ryhmää, jossa on 1 - 8 hiiliatomia. Termi "alkyyli" viittaa suoraketjuiseen tai haaroittuneeseen hiilivetyyn, joka ei sisällä tyydyttymättömiä sidoksia, esim. metyyliin, etyyliin, isopropyyliin, t-butyyliin, neopen-35 tyyliin ja n-heksyyliin; termi "sykloalkyyli" viittaa 2 90539 yksiarvoiseen substituenttiin, joka muodostuu tyydyttyneestä hiilivedystä, jossa on vähintään yksi 3-8 hiili-atomia sisältävä karbosyklinen rengas, esim. syklopropyy-liin, syklobutyyliin, syklopentyyliin, sykloheksyyliin, 5 sykloheptyyliin jne, joiden vapaa valenssisidos on hiili-renkaan hiilestä; ja termi "halogeeni" viittaa fluorista, kloorista, bromista ja jodista muodostuvan halogeeniper-heen jäseneen. Termi "alkyleeni" viittaa kaksiarvoiseen haaroittuneeseen tai suoraketjuiseen alempi alkyyli -ryh-10 mään, josta se on peräisin ja jonka valenssisidokset ovat sen kahdesta terminaalisesta hiilestä, esim. metyleeni ( -CH2- ), etyleeni ( -CH2CH2- ), propyleeni ( -CH2CH2CH2- ), iso-« propyleeni (CH3CHCH2-) jne.

Keksinnön mukaiselle analogiamenetelmälle kaavan I 15 mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että

a) yhdiste, jolla on kaava III

20 * l / T y-(alempi alkyleeni) - 0S02R5 (lii) jossa X merkitsee samaa kuin edellä ja R5 on alempi alkyy-25 li, saatetaan reagoimaan N-(alempi alkyyli)hydroksyyli-amiinihydrokloridin tai N-(alempi sykloalkyyli)hydroksyy-liamiinihydrokloridin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X merkitsee samaa kuin edellä, m on 0, R1 on vety ja R2 on alempi alkyyli tai alempi syklo-30 alkyyli,

b) yhdiste, jolla on kaava VII

li 3 90539 ru^ f l / T -¾-(alempi alkyleeni)-C-Hal (VII) 5 jossa X merkitsee samaa kuin edellä ja Hai on halogeeni, saatetaan reagoimaan N-(alempi alkyyli)hydroksyyliamiinin 10 tai N-(alempi sykloalkyyli)hydroksyyliamiinin suolan kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X merkitsee samaa kuin edellä, m on 1, R1 on vety ja R2 on alempi alkyyli tai alempi sykloalkyyli, tai c) yhdiste, jolla on kaava XXI 15 I / Y -(alempi alkyleeni) -N-OH (XXI)

H

20 jossa X merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan asyloivan aineen kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X merkitsee samaa kuin edellä, m on 0 ja R1 25 0

II

ja R2 ovat itsenäisesti -C-(alempi alkyyli) ja joka haluttaessa pelkistetään.

Seuraavassa substituentit X, R1 ja R2 sekä kokonaisluvut m ja n ovat kuten edellä on määritelty, ellei toisin 30 ole mainittu.

Menetelmävaihtoehdossa a) kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan N-alkyylihydroksyyliamiinihyd-rokloridin tai N-sykloalkyylihydroksyyliamiinihydroklori-din, esim. N-metyylihydroksyyliamiinihydrokloridin, N-35 etyylihydroksyyliamiinihydrokloridin, N-isopropyylihyd- 4 90539

roksyyliamiinihydrokloridin, N-sykloheksyylihydroksyyli-amiinihydrokloridin jne, kanssa vahvan emäksen, esim. ka-lium-t-butoksidin, natriummetoksidin jne, kanssa normaalissa aminointireaktiossa kaaan I mukaisen yhdisteen muo-5 dostamiseksi, jossa m on 0, toisin sanoen yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava IV

Pvjf 10 l / Y -ft-(alempi alkyleeni) -N. (IV)

OH

jossa R2 on alempi alkyyli tai alempi sykloalkyyli. Tämä 15 reaktio suoritetaan tavanomaisissa aminointireaktio-olo-suhteissa tyypillisesti poolisen, vedettömän liuottimen, esim. metanolin, etanolin, propanolin tai näiden liuottimien sopivan seoksen, läsnäollessa lämpötilassa 0 °C:sta palautusjäähdytyslämpötilaan 1-24 tunnin aikana. Kaavan 20 III mukainen yhdiste, jossa X on bentseenirenkaan osa, voidaan valmistaa tyypillisesti Martin et ai.'n US-patent-tijulkaisussa 4 526 891 kuvatulla tavalla.

Kaavan III mukainen yhdiste, jossa X on tiofeeni-renkaan osa ja jolla on kaava 25

Ov, I / Y^ -(alempi alkyleeni) - 0S02R° (III) 30 valmistetaan saattamalla yhdiste, jolla on kaava lila 35 ti s 90539 I / T -Vr-(alempi alkyleeni)-OH (Ilia) 5 reagoimaan alkyylisulfonyylihalogenidin kanssa, jolla on kaava 10 R5S02Hal jossa R5 on edellä määritelty ja Hal on halogeeni. Tämä reaktio suoritetaan normaaleissa olosuhteissa tyypillises-15 ti poolisessa, emäksisessä liuottimessa, esim. pyridiinis-sä, -10 - +25 °C:een lämpötilassa 1-24 tunnin aikana. Kaavan lila mukainen yhdiste voidaan tyypillisesti valmistaa Martin et ai.'n julkaisussa J. Med. Chem 27 (1984) 372 - 376 kuvatulla tavalla.

20 Kaavan III mukainen yhdiste voidaan valmistaa seu-

raavalla tavalla. Mainitun yhdisteen synteesissä käytettävä välituoteyhdiste, jolla on kaava XII

/ ,C02CH3 ; 25 x V Jk • i / y -U-(alempi alkyleeni)-OH (XII) 30 valmistetaan saattamalla (hydroksifenyyli)alkanoli, jolla on kaava XIIa

—(alempi alkyleeni)-OH

o cr —(XII a) 6 9 n S 3 9 reagoimaan 2-(halogeenimetyyli )bentsoehapon metyyliesterin (yhdiste IXb) kanssa. Tämä reaktio suoritetaan tyypillisesti hapon vastaanottajan, esim. kaliumkarbonaatin, natriumkarbonaatin, litiumkarbonaatin jne ja katalyyttisen 5 määrän promoottoria toisin sanoen alkalimetallihalogeni-dia, esim. kaliumjodidia, natriumjodidia jne, läsnäollessa. Tämä reaktio suoritetaan tavanomaisissa kondensaatio-reaktio-olosuhteissa, tyypillisesti sopivan liuottimen, kuten 2-butanonin, asetonin jne, läsnäollessa noin 10 10 - 80 °C:een lämpötilassa 1-48 tunnin aikana.

Kaavan XII mukainen yhdiste hydrolysoidaan, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava XIII

ΛΛ/002 h 15 l / \ -(alempi alkyleeni) -OH (XIII) Tämä hydrolyysi suoritetaan tyypillisesti emäksellä, kuten 20 natrium- tai kaliumhydroksidilla, sopivassa alempi alkano-li -liuottimessa, esim. metanolissa, etanolissa, propano-lissa jne. Tyypillisesti tämä reaktio tapahtuu noin 25 -80 °C:een lämpötilassa tai palautusjäähdytyslämpötilassa noin 1-24 tunnin aikana.

25 Tyypillisesti kaavan XIII mukainen yhdiste sykli- soidaan menetelmällä, jossa fenyyliryhmän sivuketjun hyd-roksiryhmä ei reagoi, käyttäen trifluorietikkahappoanhyd-ridiä inertissä liuottimessa, esim. metyleenikloridissä, Martin et ai.'n US-patentissa 4 496 580 kuvaamalla taval-30 la yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava XHIa ryu i 1 F 'x -¾-(alempi π 1 ky1 peni)-0-C-CF3 (XIITa) 35 7 9 n 5 3 9

Asetyloitu yhdiste, jolla on kaava XHIa, hydrolysoidaan normaaleissa hydrolyysiolosuhteissa, esim. vesipitoisessa liuottimessa mineraalihapolla, kuten kloorivety-hapolla, rikkihapolla jne, lämpötilassa noin 50 -5 80 °C:sta palautusjäähdytyslämpötilaan 4-24 tunnin aika

na, minkä jälkeen suoritetaan tavallinen emäskäsittely emäksellä, kuten natriumbikarbonaatilla jne, yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava XIV

10 O-V-, [ / \ -(alempi alkyleeni) -OH (XIV) 15

Kaavan XIV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan alkyylisulfonyylihalogenidin kanssa emäksisessä liuottimessa, kuten pyridiinissä jne, yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava III.

20 Keksinnön mukaiset N-alkyyli- tai N-sykloalkyyli-

happoamidit, joilla on kaava V

OJL· ϊ f 25 . j Ύ ix--(alempi alkyleeni)-C-N (V) voidaan valmistaa seuraavalla tavalla.

30 Yhdiste, jolla on kaava VI 1 / T -\V-(alempi alkyleeni)-C-OH (VI) 8 9 D 5 3 9 saatetaan reagoimaan halogenoivan aineen, esim. tionyyli-kloridin, POCl3:n jne., kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava Vll fUys 8 I F 'χ' -(alempi alkyleeni) - C-Hal (VII) VA_o^/ 10 jossa Hai on halogeeni. Tämä reaktio tapahtuu tyypillisesti sopivan katalyytin, esim. N,N-dimetyyliformamidin, läsnäollessa inertissä liuottimessa, esim. metyleenikloridis-sa, kloroformissa jne., noin -10 - +20 °C:n lämpötilassa 15 1-24 tunnin aikana. Kaavan VI mukainen yhdiste valmiste taan tyypillisesti Martin et ai.'n julkaisussa J. Med. Chem. 27 (1984) 372 - 376 kuvatulla tavalla.

Menetelmävaihtoehdossa b) kaavan Vili mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, joka on N-20 alkyyli- tai N-sykloalkyylihydroksyyliamiinin suola ja

jolla on kaava VIII

alkyyli-NHOH . HC1 tai (VIII) 25 sykloalkyyli-NHOH . HC1 jolloin alkyyli ja sykloalkyyli ovat edellä määritellyt, emäksen, esim. pyridiinin, 4-dimetyyliaminopyridiinin jne, läsnäollessa kaavan V mukaisen yhdisteen muodostamiseksi. 30 Tämä reaktio suoritetaan tyypillisesti eetteripitoisessa liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa, bis(2-metoksi-etyyli)eetterissä, dietyylieetterissä jne, noin -10 -+25 °C:een lämpötilassa 1-24 tunnin aikana. Kaavan VII mukainen yhdiste, jossa X on bentseenirenkaan osa, val-35 mistetaan tyypillisesti Martin et ai.'n US-patenttijulkaisussa 4 515 946 kuvatulla tavalla.

il 9 90539

Yhdiste, jolla on kaava IX

C02Ch3 o 5 -<alemPi alkyleeniKX^oc2H5 (IX) joka on välituote kaavan XI mukaisen yhdisteen (kaavan I 10 mukainen yhdiste, jossa m on 1) valmistamiseksi, valmistetaan saattamalla (hydroksifenyyli)alkaanihappoetyylieste-ri, jolla on kaava IXa /—\ Il HO-ft ^-(alempi alkyleeni) COCH2CH3 (IXa) reagoimaan 2- (halogeenimetyyli)bentsoehappometyyliesterin kanssa, jolla on kaava iXb 20 CC™* 25 jossa Hai on halogeeni. Tämä reaktio suoritetaan tyypillisesti hapon vastaanottajan, esim. kaliumkarbonaatin, natriumkarbonaatin, litiumkarbonaatin jne, ja katalyyttisen määrän promoottoria, toisin sanoen alkalimetallihalogeni-30 dia, esim. natriumjodidia, kaliumjodidia jne, läsnäollessa. Tämä raktio suoritetaan tavanomaisissa kondensaatio-reaktio-olosuhteissa tyypillisesti sopivan liuottimen, esim. 2-butanonin, asetonin jne, läsnäollessa lämpötilassa noin 25 - 80 °C:sta palautusjäähdytyslämpötilaan 1-48 35 tunnin aikana.

10 90 539

Kaavan IX mukainen yhdiste syklisoidaan tyypillisesti käyttäen Aultz et ai.’n julkaisussa J. Med. Chem. 20 (1977) 1 499 - 1 501 tai Martin et ai.'n julkaisussa J. Med. Chem. 27 (1984) 372 - 376 kuvatuilla menetelmillä 5 yhdisteen IXc muodostamiseksi, jolla on kaava IXc C&>— .....'u ™

Kaavan IXc mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan halogenoivan aineen, esim. tionyylikloridin, P0Cl3:n jne, kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava X

fVL· o l / \ -U-(alempi alkyleeni)-C-Cl (X) 20 Tämä reaktio tapahtuu tyypillisesti sopivan katalyytin, esim. N,N-dimetyyliformamidin, ja inertin liuottimen, esim. metyleenikloridin, kloroformin jne, läsnäollessa 25 lämpötilassa noin -10 - +20 °C:sta palautusjäähdytysläm-pötilaan 1-24 tunnin aikana.

Menetelmävaihtoehdon b) mukaisesti kaavan X mukainen yhdiste puolestaan saatetaan reagoimaan amidoivan aineen liuoksen kanssa, esim. N-alkyyli- tai N-sykloalkyy-30 lihydroksyyliamiinin suolan kanssa, jolla on kaava alkyyli-NHOH . HC1 tai sykloalkyyli-NHOH . HC1 35 li il 90 539 esim. N-metyylihydroksyyliamiinihydrokloridin, N-isopro-pyylihydroksyyliamiinihydrokloridin, N-etyylihydroksyyli-amiinihydrokloridin ja N-sykloheksyylihydroksyyliamiini-hydrokloridin jne liuoksen läsnäollessa vedettömässä,

5 emäksisessä liuottimessa, kuten pyridiinissä, jolloin saadaan keksinnön mukainen yhdiste, jolla on kaava XI

1° * J -(alempi alkyleeni)-C-N-OH (XI) jossa R2 on edellä määritelty. Tämä reaktio suoritetaan 15 tavanomaisissa amidointireaktio-olosuhteissa tyypillisesti vedettömän, eetteripitoisen liuottimen, esim. tetrahydro-furaanin, eetterin jne, läsnäollessa noin 0-25 °C:een lämpötilassa 1-24 tunnin aikana.

Yhdiste, jolla on kaava XV

20 r>L, , l / y-(alempi alkyleeni) -C-N-OH (XV) . · 25 '-0

valmistetaan saattamalla yhdiste, jolla on kaava XVI

30 x / H

l / T -(alempi alkyleeni) - C-Cl (XVI) ν-Λ. .0^' 35 reagoimaan pelkistävän aineen, kuten litiumtri-t-butoksi- 12 90 5 39

aluminiumhydridin, kanssa eetteripitoisessa liuottimessa, esim diglyymissä, noin -80 - -70 °C:ssa 1-2 tunnin aikana välituotteen saamiseksi, jolla on kaava XVII

OVi i J T 4Λ-(alempi alkyleeni)-CH (XVII) 10

Kaavan XVII mukainen aldehydi, saatetaan reagoimaan pyridiinin ja hydroksyyliamiinihydrokloridin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava XV. Tämä kondensaa-tioreaktio tapahtuu tyypillisesti vedettömässä, emäksises- 15 sä liuottimessa, kuten pyridiinissä jne, lämpötilassa, joka vaihtelee vallitsevasta ympäristön lämpötilasta noin 60 °C:seen, 1-3 tunnin aikana. Kaavan XVI mukainen yhdiste valmistetaan tyypillisesti Martin et ai.'n US-paten-tissa 4 515 946 kuvaamalla tavalla.

20 Keksinnön mukainen yhdiste, jolla on kaava XVIII

OV,

25 l / \ U-(alempi alkyleeni)-N

c-o R5 (XVIII) 30 jossa R5 on edellä määritelty, valmistetaan seuraavalla tavalla.

Yhdiste, jolla on kaava XIX

35 x [ / \ -(alempi alkyleeni)-OH (XIX) li 13 90 539 saatetaan reagoimaan hapettavan aineen, esim. pyridinium-kloorikromaatin, kanssa halogenoidussa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa jne, typen alla lämpötilassa, joka on noin -20 °C:sta vallitsevaan ympäristön lämpötilaan, noin 5 1-5 tunnin aikana yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava XVII.

Yhdiste, jolla on kaava XVII, saatetaan edellä kuvatulla tavalla reagoimaan hydroksyyliamiinihydrokloridin kanssa välituoteyhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava 10 XV.

Kaavan XV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan pelkistävän aineen, esim. booritrihydridin, kanssa pooli-sessa, emäksisessä liuottimessa, esim. pyridiinissä, lämpötilassa, joka vaihtelee noin 0 °C:sta vallitsevaan ympä-15 ristön lämpötilaan, 1-5 tunnin aikana, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava XXI

O-V, 20 l / T -(alempi alkyleeni) -N-OH (XXI)

A

Menetelmävaihtoehdossa c) kaavan XXI mukainen yh-25 diste saatetaan reagoimaan asyloivan aineen, esim. asetyy-likloridin, 2-metyylipropionyylikloridin jne, kanssa emäksisessä liuottimessa, kuten pyridiinissä jne, keksinnön mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava XVIII. Tämä reaktio tapahtuu tyypillisesti inertin kaasun, kuten 30 typen, alla lämpötilassa, joka vaihtelee noin -25 eC:sta vallitsevaan ympäristön lämpötilaan, 0,5-5 tunnin aikana.

Haluttaessa kaavan XVIII mukainen yhdiste pelkistetään.

35 Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat käyt tökelpoisia paikallisina anti-inflammatorisina aineina 14 90539 hoidettaessa erilaisia ihotulehduksia, kuten eksogeenisiä ihottumia (esim. auringon polttama iho, fotoallerginen ihottuma, nokkosrokko, kosketusihottuma ja allerginen ihottuma), endogeenisiä ihottumia (esim. atooppinen ihot-5 tuma, seborreeinen ihottuma, nummulaarinen ihottuma), etiologialtaan tuntemattomia ihottumia (esim. yleistynyt eksfoliatiivinen ihottuma) ja muita ihotauteja, joissa esiintyy tulehduskomponentti (esim. psoriasis).

Yhdisteisen dermatologiset vaikutukset varmistet-10 tiin seuraavilla menetelmillä.

Dermatologiset koemenetelmät

Fosfolipaasi A2:n aiheuttama anturan turpoaminen (PIPE)

Yhdisteiden kyky vastustaa naja naja (käärmeen 15 myrkky) -fosfolipaasi A2:n (PLA2) aiheuttamaa anturan turpoamista urospuolisilla Wistar-rotilla (100 - 125 g) mitattiin. PLA2 (3 yksikköä/100 μΐ dH20/antura) yksinään tai yhdessä 0,1 mol/1 testiyhdisteen kanssa injektoitiin rotan vasemman taka-anturan sulplantaarialueelle. Välittömästi 20 injektion jälkeen ja kaksi tuntia annon jälkeen antura upotettiin elohopeahauteeseen ja anturan siirtymä (displacement) mitattiin piirturille anturin välityksellä. Sitten arvo muutettiin mmHg:ksi (vakiot: kinakriini ED50 = 0,1 mol/1; hydrokortisoni ED50 = 0,46 mol/1; Giessler, A.J. et 25 ai., Agents and Action 10 (1981) 195 "Trends in Inflammation Research").

Arakidonihapon aiheuttama hiiren korvan turpoaminen (AAEE)

Arakidonihapon aiheuttama hiiren korvan turpoaminen 30 -menetelmässä testiyhdiste liuotetaan propyleeniglyko-li/etanoliseokseen 30/70 ja 20 μΐ liuosta viedään kuusi naaraspuolista Swiss Webster -hiirtä käsittävien ryhmien eläinten molempiin korviin niin, että kaikkiaan 1,0 mg testiyhdistettä levitettiin molempiin korviin sisä- ja 35 ulkopinnoille. Hiiriä pidettiin yhdessä häkissä normaaleissa olosuhteissa yhden viikon ajan, jolloin ne saivat li 15 90 539 vapaasti ruokaa ja vettä. Sama tilavuus (20 μΐ) vehikkeliä levitettiin kontrolliryhmän hiirten molempiin korviin. 30 minuutin kuluttua arakidonihappoa (4 mg/korva) viedään kunkin ryhmän jokaisen hiiren oikeaan korvaan. Vehikkeliä 5 (20 μΐ/korva) viedään kunkin ryhmän jokaisen hiiren vasem paan korvaan. Tunnin kuluttua hiiret tapetaan ja 4 mm:n biopsiatulppa (plug) otetaan jokaisesta korvasta ja punnitaan. Oikean ja vasemman korvan tulppien välinen ero määritettiin jokaisella eläimellä. Koeyhdisteen anti-10 inflammatorinen vaikutus ilmaistaan keskimääräisenä prosentuaalisena muutoksena käsiteltyjen eläinten korva-biopsiatulppien painossa suhteessa keskimääräiseen prosentuaaliseen muutokseen kontrollieläinten korvien tulppien painoissa (vakio: indometasiini -90 % annoksella 1 mg/kor-15 va; Young, J.M. et ai., Invest. Dermatol. 80 (1983) 48 -52).

TPA:n aiheuttama korvan turpoaminen (TPAEE) TPA:n aiheuttama korvan turpoaminen -määrityksessä TPA (12-0-tetradekanoyyliforboli-13-asetaatti) liuotetaan 20 propyleeniglykoli/etanoli-seokseen 30/70 ja 20 μΐ liuosta viedään kuusi naaraspuolista Swiss Webster -hiirtä käsittävien ryhmien eläinten oikeaan korvaan niin, että kaikkiaan 10 pg TPA:ta levitetään korvan sisä- ja ulkopinnoille. Hiiriä pidettiin yhdessä häkissä normaaleissa olosuh-25 teissä yhden viikon ajan, jolloin ne saivat vapaasti ruokaa ja vettä. Testiyhdiste liuotetaan vehikkeliin ja 20 μΐ liuosta levitetään oikeaan korvaan (sisä- ja ulkopinnoille) niin, että kaikkiaan 10 pg yhdistettä viedään korvaan. Noin viiden tunnin kuluttua hiiret tapetaan ja 4 mm:n bio-30 psiatulppa otetaan jokaisesta korvasta ja punnitaan. Oikean ja vasemman korvan tulppien välinen ero määritettiin jokaisella eläimellä. Koeyhdisteen anti-inflammatorinen vaikutus ilmaistaan keskimääräisenä prosentuaalisena muutoksena käsiteltyjen eläinten korvabiopsiatulppien painos-35 sa suhteessa keskimääräiseen prosentuaaliseen muutokseen kontrollieläinten tulppien painoissa (vakio: indometasiini 16 90 5 39 -86 % annoksella 1 mg/korva; Young, J.M. et ai., Invest. Dermatol. 80 (1983) 48 - 52).

Joidenkin keksinnön mukaisten yhdisteiden sekä US-patenttijulkaisun 4 585 788 suojapiiriin sisältyvän ver-5 tailuyhdisteen dermatologiset aktiivisuudet esitetään taulukossa 1.

Taulukko 1

10 Keksinnön mukainen PIPE AAEE TPAEE

yhdiste Muutos-% 0,1 mol/1 1 mg/korva 10 pg/korva 2 — (6,11-dihydro-ll-okso-15 dibents[b,e]oksepin-2- yyli)-N-hydroksi-N-me- tyylietyyliamiini -70 -46 -50 3-(6,11-dihydro-ll-okso-20 dibents[b,e]oksepin-2- yyli)-N-hydroksi-N-me- tyylipropanamidi -46 -63 -71 N-sykloheksyyli-2-( 6,11-25 dihydro-ll-okso- dibents[b,e]oksepin-2- yyli)-N-hydroksiasetamidi -85 -29 -52

Vertailuyhdiste 30 2-(6,11-dihydro-ll-oksodi-bent s [ b, e ] oksepin-2-yy 1 i)- N-hydroksiasetamidi -19 +7 35 Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia myös analgeettisina aineina, koska ne kykenevät lievittämään kipua imettäväisillä. Yhdisteiden aktiivisuus osoitetaan kivun lievityksen määrittämiseen käytetyn normaalin kokeen, fenyyli-p-bentsokinoni-vääntelehtimiskokeen avulla . 40 hiirillä [Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 95 (1957) 729].

Joidenkin yhdisteiden aktiivisuus on annettu taulukossa 2 ilmaistuna joko ihonalaisena annoksena, jolla 50 % fenyyli-p-bentsokinonin aiheuttamasta vääntelehtimisestä

II

17 90 5 39 estyy eläimillä, toisin sanoen ED50-arvona, tai vähene- mis-%:na vääntelehtimisessä tietyllä annoksella.

Taulukko 2 5

Yhdiste ED50 tai vääntelehtlmisen esto-% 2- (6,11-dihydro-ll-okso-dibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-etyyli-N-hydroksi- 10 propanamidi ED50 = 3,6 mg/kg 3- (6,11-dihydro-ll-okso-dibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-sykloheksyyli-N- 15 hydroksipropanamidi 76 % (annos 20 mg/kg) N-sykloheksyyli-2-(6,11-dihydro-11-okso-dibents[b,e]oksepin-2- 20 yyli)-N-hydroksiasetamidi 68 % (annos 20 mg/kg)

Propoksifeeni ED50 = 3,9 mg/kg 25 Analgeettinen kivun lieveneminen saadaan aikaan annettaessa tällaista hoitoa tarvitsevalle yksilölle keksinnön mukaisia yhdisteitä tehoava annos, joka on 0,01 -100 mg/kg kehon painoa päivää kohti suun kautta, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta tai suoneen annettuna. Edul-30 linen annos tällä alueella on noin 10 - 50 mg/kg kehon painoa päivää kohti. Erityisen edullinen tehoava määrä on noin 30 mg/kg kehon painoa päivää kohti. Tulee kuitenkin ymmärtää, että kullakin tietyllä yksilöllä spesifiset annosohjeet tulisi säätää yksilöllisen tarpeen ja hoitoa 35 antavan tai ohjaavan henkilön ammattitaitoon kuuluvan arvioinnin mukaan. Tulee edelleen ymmärtää, että tässä esitetyt annokset ovat vain esimerkinluonteisia, eivätkä ne mitenkään rajoita keksinnön suojapiiriä eivätkä käyttöä.

40 Tehoavat määrät keksinnön mukaisia yhdisteitä voi daan antaa potilaalle millä tahansa monista menetelmistä.

18 90539 esimerkiksi suun kautta kapseleissa tai tableteissa, paikallisesti voiteina, liuoksina tai salvoina, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta steriileinä liuoksina tai suspensioina ja joissakin tapauksissa suoneen steriileinä liuok-5 sinä. Vapaana emäksenä olevat lopputuotteet voidaan formuloida ja antaa farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoaddi-tiosuoloina stabiiliuden, kiteytyksen helppouden, parantuneen liukoisuuden ja vastaavien seikkojen takia.

Edullisia keksinnön mukaisia farmaseuttisesti hy-10 väksyttäviä suoloja ovat epäorgaanisten happojen, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon, typpihapon, fosforihapon ja perkloorihapon sekä vastaavien happojen, kanssa muodostetut suolat samoin kuin orgaanisten happojen, kuten viinihapon, sitruunahapon, etikkahapon, meri-15 pihkahapon, maleiinihapon, fumaarihapon ja oksaalihapon kanssa muodostetut suolat. Edullisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä emäsadditiosuoloja ovat alkalimetallisuolat, esim. natrium- tai kaliumsuolat, maa-alkalimetallisuolat, esim. kalsium- ja magnesiumsuolat, tai kompleksisuolat, 20 kuten ammonium- tai substituoidut ammoniumsuolat, esim.

mono-, di- tai trialkyyliammoniumsuolat tai mono-, di- tai trihydroksialkyyliammoniumsuolat.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa suun kautta esimerkiksi inertin laimennusaineen tai syötäväksi 25 kelpaavan kantaja-aineen kanssa. Ne voidaan sulkea gela-tiinikapseleihin tai puristaa tableteiksi. Suun kautta annettavaan hoitoantoon yhdisteet voidaan sisällyttää täyteaineisiin ja käyttää tabletteina, pillereinä, kapseleina, eliksiireinä, suspensioina, siirappeina, suussa sula-30 vina tabletteina, purukumeina ja vastaavina lääkemuotoina. Näiden valmisteiden tulisi sisältää vähintään 0,5 % keksinnön mukaista yhdistettä, aktiivista ainetta, mutta määrä voi vaihdella tietyn lääkemuodon mukaan ja voi olla kätevästi noin 4-75 paino-% yksiköstä. Yhdisteen määrä 35 tällaisessa koostumuksessa on sellainen, että saadaan sopiva annos. Edullisia farmaseuttisia koostumuksia ja vai- 19 9 0 5 39 misteita valmistetaan siten, että suun kautta annettava annosmuoto sisältää noin 1,0 - 300 mg keksinnön mukaisia yhdisteitä.

Tabletit, pillerit, kapselit ja vastaavat lääke-5 muodot voivat sisältää seuraavia aineosia: sitovaa ainetta, kuten mikrokiteistä selluloosaa, traganttikumia tai gelatiinia; täyteainetta, kuten tärkkelystä tai laktoosia; hajottavaa ainetta, kuten alginiinihappoa, Primo-gelR:iä, maissitärkkelystä ja vastaavia aineita; liukastus-10 aineita, kuten magnesiumstearaattia tai Sterotex": iä; ja liukuaineita, kuten kolloidista piidioksidia; ja makeutus-aineita, kuten sakkaroosia tai sakariinia, tai makuaineita, kuten piparminttua, metyylisalisylaattia tai appelsii-niaromiainetta voidaan lisätä. Kun yksikköannosmuoto on 15 kapseli, se voi sisältää edellä mainituntyyppisten aineiden lisäksi nestemäistä kantaja-ainetta, kuten rasvaöljyä. Muut yksikköannosmuodot voivat sisältää toisia aineita, jotka modifioivat yksikköannosmuodon fyysistä muotoa, esim päällystettä. Siten tabletit tai pillerit voidaan päällys-20 tää sokerilla, sellakalla tai muilla enteerisillä päällys-tysaineilla. Siirappi voi sisältää aktiivisten yhdisteiden lisäksi sakkaroosia makeutusaineena ja tiettyjä säilöntäaineita, väriaineita ja makuaineita. Näiden eri koostumusten valmistuksessa käytettyjen aineiden tulisi käytettyinä 25 määrinä olla farmaseuttisesti puhtaita ja ei-toksisia.

Ruuansulatuskanavan ulkopuoliseen hoitoantoon kek-·;· sinnön mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan sisällyttää liuokseen tai suspensioon. Näiden valmisteiden tulisi sisältää vähintään 0,1 % edellä mainittua yhdistettä, mutta 30 määrä voi vaihdella välillä noin 0,5 - 30 paino-% yksiköstä. Aktiivisen yhdisteen määrä tällaisissa koostumuksissa on sellainen, että saadaan sopiva annos. Edullisia farmaseuttisia koostumuksia ja valmisteita valmistetaan siten, että ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettava annosyk-35 sikkö sisältää noin 0,5 - 100 mg aktiivista yhdistettä.

20 9 0 5 3 9

Liuokset ja suspensiot voivat sisältää myös seuraa-via komponentteja: steriiliä laimennusainetta, kuten injektioon tarkoitettua vettä, fysiologista suolaliuosta, kiinteitä öljyjä, polyetyleeniglykoleja, glyseriiniä, pro-5 pyleeniglykolia tai muita synteettisiä liuottimia; anti-bakteriaalisia aineita, kuten bentsyylialkoholia tai me-tyyliparabeeniä; antioksidantteja, kuten askorbiinihappoa tai natriumbisulfiittia; kelatoivia aineita, kuten etylee-nidiamiinitetraetikkahappoa; puskuroivia aineita, kuten 10 asetaatteja, sitraatteja tai fosfaatteja, sekä aineita toonisuuden säätämiseksi, kuten natriumkloridia tai dekst-roosia. Parenteraalinen annos voidaan sulkea ampulleihin, kertakäyttöruiskuihin tai monta annosta sisältäviin lasi-tai muovipulloihin.

15 Paikalliseen antoon keksinnön mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan sisällyttää liuokseen, suspensioon, voiteisiin, geeliin, aerosoliin tai salvaan. Näiden valmisteiden tulisi sisältää vähintään 0,1 % aktiivista yhdistettä, mutta määrä voi vaihdella välillä 0,05 - 20 paino-% 20 valmisteesta. Aktiivisen yhdisteen määrä tällaisissa koostumuksissa on sellainen, että saadaan sopiva annos. Edullisesti paikalliseen antoon tarkoitettujen valmisteiden tulisi sisältää 0,1 - 10 % aktiivista yhdistettä.

Paikallisesti annettavat koostumukset voivat sisäl-25 tää myös seuraavia komponentteja: vettä, kiinteitä öljyjä, polyetyleeniglykoleja, vaseliinisteariinihappoa, mehiläis-vahaa, muita synteettisiä liuottimia tai näiden seoksia; antibakteriaalisia aineita, kuten bentsyylialkoholia tai metyyliparabeeniä; antioksidantteja, kuten a-tokoferoli-30 asetaattia; kelatoivia aineita, kuten etyleenidiamiinitet-raetikkahappoa (EDTA); puskuroivia aineita, kuten asetaatteja, sitraatteja tai fosfaatteja; emulgoivia aineita, kuten polyoksietyleenimono-oleaattia, sekä väriaineita ja adjuvantteja, kuten rauta(III)oksidia tai talkkia. Paikal-35 liseen antoon tarkoitetut valmisteet voidaan sulkea put- ii 2i 90539 kiin, pulloihin tai purkkeihin, jotka on valmistettu metallista, lasista tai muovista.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Esimerkit 1-8, 10, 11, 13-15, 20, 22, 24 ja 25 kuvaavat kaavan I 5 mukaisten yhdisteiden valmistusta ja esimerkit 9, 12, 16 -19, 21 ja 23 kuvaavat välituotteiden valmistusta. Kaikki lämpötilat annetaan celsiusasteina.

Esimerkki 1 2- (6, ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli) -10 N-hydroksi-N-metyylietyyliamiini (kaava I)

Pulloon lisättiin sekoittaen 25,08 g kalium-t-bu-toksidia ja 18,68 g N-metyylihydroksyyliamiinihydroklori-dia 700 ml:ssa 95-%:sta etanolia. Seokseen lisättiin 15,02 g hienoksi jauhettua 2-(6,11-dihydro-ll-oksodi-15 bents[b,e]oksepin-2-yyli)etanolimetaanisulfonaattia ja sekoitetun suspension annettiin refluksoitua 24 tuntia. Suspensio konsentroitiin kuiviin ja kiinteä jäännös jaettiin 500 ml:aan 5-%:sta natriumbikarbonaattia ja kaikkiaan 600 ml:aan metyleenikloridia. Kuivattu (MgS04) orgaaninen 20 faasi suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi. Raakatuot- teen (13,44 g) ohutlevyanalysointi (silikageeli, etyyliasetaatti) osoitti seoksen, joka erotettiin käyttäen pre-paratiivista korkean suorituskyvyn nestekromatografiaa (josta tämän jälkeen käytetään lyhennettä HPLC; Waters 25 Associates Prep LC/System 500; silikageeli, etyyliasetaat ti), jolloin saatiin 7,24 g (57 %) puhdasta ainetta. Uudelleenkoteytys metanolista tuotti 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-hydroksi-N-metyylietyy-liamiinin, sp. 101 - 102 °C.

30 Analyysi yhdisteelle C17H17N03:

Laskettu: 72,07 % C 6,05 % H 4,94 % N

Saatu: 71,92 % C 5,87 % H 4,89 % N

Esimerkki 2 2-(6, ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-35 N-hydroksi-N-metyyliasetamidi (kaava 1)

Pulloon lisättiin 11,6 g N-metyylihydroksyyliamii-nihydrokloridia 250 ml:ssa pyridiiniä. Seosta sekoitettiin 22 9 0 539 liuoksen saamiseksi ja pulloa jäähdytettiin jäähauteessa. Sekoitettuun liuokseen lisättiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa liuos, joka sisälsi 10,0 g 2-(6,ll-di-hydro-ll-oksodibents[b, e] oksepin-2-yyli )asetyylikloridia 5 400 ml:ssa tetrahydrofuraania. Kun lisäys oli tehty, pul lon annettiin tasapainottua huoneenlämpötilaan jatkuvasti sekoittaen 24 tunnin aikana. Suspensio väkevöitiin puoleen käyttäen pyöröhaihdutusta ja siirrettiin erotussuppiloon. Seos jaettiin 300 ml:aan metyleenikloridia ja 100 ml:aan 10 10-%:sta HCl:a (vesifaasin pH alle 1). Kuivattu (MgS04) orgaaninen faasi suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi käyttäen pyöröhaihdutusta. Ohutlevyanalyysi osoitti seoksen, joka erotettiin preparatiivisella HPLC:llä, jolloin saatiin 4,76 g (45,8 %) puhdasta ainetta. Uudelleenkitey-15 tys asetonista tuotti 2-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]-oksepin-2-yyli)-N-hydroksi-N-metyyliasetamidin, sp. 118 -120 °C.

Analyysi yhdisteelle C17H15N04:

Laskettu: 68,68 % C 5,09 % H 4,71 % N 20 Saatu: 68,77 % C 5,06 % H 4,68 % N

Esimerkki 3 2-(6,ll-di hydro -11 -oksodibent s [ b, e ] oksepin- 2 -yy 1 i) -N-hydroksi-N-(l-metyylietyyli)asetamidi (kaava I)

Pulloon lisättiin 10,0 g N-isopropyylihydroksyyli-25 amiinihydrokloridia 400 ml:ssa pyridiiniä. Seosta sekoitettiin liuoksen saamiseksi, jäähdytettiin jäähauteessa ja käsiteltiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa liuoksella, joka sisälsi 5,72 g 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents-[b,e]oksepin-2-yyli)asetyylikloridia 200 ml:ssa tetrahyd-30 rofuraania. Liuosta sekoitettiin 24 tuntia ja sen annet tiin tasapainottua huoneenlämpötilaan. Saatu samea suspensio väkevöitiin öljyksi käyttäen pyöröhaihdutusta ja siirrettiin erotussuppiloon. Tuote jaettiin 500 ml:aan metyleenikloridia ja riittävään määrään (500 ml) 10-%:sta 35 HCl:a, jotta vesifaasin pH:ksi saatiin alle 1. Kuivattu (Na2S04) orgaaninen faasi suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi käyttäen pyöröhaihdutusta. Ohutlevyanalyysi osoit- li 23 9 0 5 3 9 ti seoksen, joka erotettiin HPLC:llä, jolloin saatiin 3,92 g (40,2 %) puhdasta ainetta. Uudelleenkiteytys asetonista tuotti 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-hydroksi-N-(1-metyylietyyli)asetamidin, sp.

5 144 - 145 °C.

Analyysi yhdisteelle C19H19N04:

Laskettu: 70,14 % C 5,89 % H 4,30 % N

Saatu: 70,14 % C 5,88 % H 4,24 % N

Esimerkki 4 10 2- (6,11-dihydro-ll-oksodibents [b,e]oksepin-2-yyli)- N-etyyli-N-hydroksiasetamidi (kaava I)

Pulloon lisättiin 4,0 g N-etyylihydroksyyliamiini-hydrokloridia 300 ml:ssa kuivaa pyridiiniä. Seosta sekoitettiin liuoksen saamiseksi, jäähdytettiin jäähauteessa ja 15 käsiteltiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa liuoksella, joka sisälsi 5,72 g 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents-[b,e]oksepin-2-yyli)asetyylikloridia 200 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Liuosta sekoitettiin 24 tuntia antaen hauteen tasapainottua huoneenlämpötilaan. Saatu suspensio 20 väkevöitiin öljyksi käyttäen pyöröhaihdutusta ja siirrettiin sitten erotussuppiloon. Tuote jaettiin 500 ml:aan metyleenikloridia ja riittävään määrään (250 ml) 10-%:sta HCl:a, jotta vesifaasin pH:ksi saatiin alle 1. Sitten orgaaninen faasi pestiin 250 ml:11a vettä. Kuivattu (Na2S04) 25 orgaaninen faasi suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi käyttäen pyöröhaihdutusta. Ohutlevyanalyysi osoitti seoksen, joka erotettiin HPLC:llä, jolloin saatiin 3,03 g (49 %) puhdasta ainetta. Tuote yhdistettiin toiseen erään samalla tavalla valmistettua ainetta, joka ohutlevyanalyy-30 sin avulla todettiin puhtaaksi. Yhdistetyn aineen koko-.. . naismäärä oli 4,53 g. Uudelleenkiteytys asetonista tuotti 2-( 6,11-dihydro-ll-oksodibents[b, e]oksepin-2-yyli )-N-etyy-li-N-hydroksietyyli)asetamidin, sp. 119 - 121 °C.

Analyysi yhdisteelle C18H17N04:

35 Laskettu: 69,44 % C 5,50 % H 4,50 % N Saatu: 69,63 % C 5,45 % H 4,29 % N

24 90 539

Esimerkki 5 N-sykloheksyyli-2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents-[b,e]oksepin-2-yyli)-N-hydroksiasetamidi (kaava I)

Pulloon lisättiin 4,0 g N-sykloheksyylihydroksyyli-5 amiinia 400 ml:ssa kuivaa pyridiiniä. Seosta sekoitettiin liuoksen saamiseksi, jäähdytettiin jäähauteessa ja käsiteltiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa liuoksella, joka sisälsi 4,86 g 2-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]ok-sepin-2-yyli)asetyylikloridia 200 ml:ssa kuivaa tetrahyd-10 rofuraania. Liuosta sekoitettiin 24 tuntia antaen hauteen tasapainottua huoneenlämpötilaan. Saatu suspensio konsentroitiin öljyksi käyttäen pyöröhaihdutusta ja jaettiin 500 ml:aan metyleenikloridia ja riittävään määrään (250 ml) 10-%:sta HCl:a, jotta vesifaasin pH:ksi saatiin 15 alle 1. Sitten orgaaninen faasi pestiin 250 ml:11a tislattua vettä. Kuivattu (Na2S04) orgaaninen faasi suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi käyttäen pyöröhaihdutusta. Ohut-levyanalyysi osoitti seoksen, joka erotettiin preparatii-visella HPLC:llä, jolloin saatiin 3,14 g (51 %) tuotetta. 20 Uudelleenkiteytys asetonista tuotti N-sykloheksyyli-2- (6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-hydro-ksiasetamidin, sp. 130 - 131 °C.

Analyysi yhdisteelle C22H23N04:

Laskettu: 72,31 % C 6,34 % H 3,83 % N 25 Saatu: 72,12 % C 6,15 % H 3,58 % N

Esimerkki 6 2 - (6, ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli) -N-etyyli-N-hydroksietyyliamiini (kaava I)

Pulloon lisättiin 4,48 g kalium-t-butoksidia ja 30 3,95 g N-etyylihydroksyyliamiinihydrokloridia 500 ml:ssa absoluuttista etanolia. Suspensiota sekoitettiin ja ka-liumkloridin saostuminen pantiin merkille. Suspensioon lisättiin 3,32 g hienoksi jauhettua 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli Jetanolimetaanisulfonaattia 35 ja lietteen annettiin refluksoitua 4,5 tuntia. Tuoteseok-seen lisättiin 500 ml vettä ja liuos konsentroitiin pyörö- i: 25 9 0 5 39 haihdutuksella etanolin poistamiseksi. Saatu suspensio siirrettiin erotussuppiloon ja jaettiin kaikkiaan 600 ml:aan metyleenikloridia ja 1 000 ml:aan vettä. Kuivattu (Na2S04) orgaaninen faasi suodatettiin ja konsent-5 roitiin öljyksi pyöröhaihdutusta käyttäen. Ohutlevyanalyy-si osoitti seoksen, joka erotettiin käyttäen preparatii-vista HPLC:tä, jolloin saatiin 1,24 g (42 %) 2-(6,ll-di-hydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-etyyli-N-hydr-oksietyyliamiinia, sp. 86 - 88 °C.

10 Analyysi yhdisteelle C18H19N03:

Laskettu: 72,71 % C 6,44 % H 4,71 % N

Saatu: 72,45 % C 6,40 % H 4,57 % N

Esimerkki 7 2-(6,11 - dihy dr o -11 - oksodibent s [ b, e ] oksepin- 2 -yy li) -15 N-hydroksi-N-(2-metyylietyyli)etyyliamiini (kaava I)

Pulloon lisättiin sekoittaen 14,37 g kalium-t-bu- toksidia ja 13,08 g N-isopropyylihydroksyyliamiinihydro-kloridia 1500 ml:ssa absoluuttista etanolia. Suspensiota sekoitettiin ja kaliumkloridin saostuminen pantiin merkil-20 le. Suspensioon lisättiin 10,62 g hienoksi jauhettua 2- (6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yli)etanolime-taanisulfonaattia ja lietteen annettiin refluksoitua 24 tuntia. Tuoteseokseen lisättiin 500 ml vettä ja liuos konsentroitiin pyöröhaihdutuksella etanolin poistamiseksi. 25 Saatu suspensio siirrettiin erotussuppiloon ja jaettiin kaikkiaan 500 ml:aan metyleenikloridia ja 1 000 ml:aan vettä. Kuivattu (Na2S04) orgaaninen faasi suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi pyöröhaihdutusta käyttäen. Ohutle-vyanalyysi osoitti seoksen, joka erotettiin käyttäen pre-30 paratiivista HPLC:tä, jolloin saatiin 3,20 g (32 %) puh-.. . dasta ainetta. Uudelleenkiteytys asetonitriilistä tuotti 2-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-hyd-roksi-N-(2-metyylietyyli)etyyliamiinin, sp. 121 - 124 °C. Analyysi yhdisteelle C19H21N03:

35 Laskettu: 73,29 % C 6,80 % H 4,50 % N Saatu: 73,55 % C 6,52 % H 4,67 % N

26 9 G 5 39

Esimerkki 8 2-(6, ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli) -N-hydroksi-N-metyylipropanamidi (kaava I)

Pulloon lisättiin liuos, joka sisälsi muutamia tip-5 poja dimetyyliformamidia ja 50,0 g 2-(6,11-dihydro-ll-ok-sodibents[b,e]oksepin-2-yyli)propionihappoa metyleeniklo-ridissa, ja liuos jäähdytettiin. Kylmään liuokseen lisättiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa 13,14 ml tio-nyylikloridia. Välillä liuosta lämmitettiin höyryhauteel-10 la, kunnes kaikki kaasunmuodostus loppui, ja liuosta sekoitettiin 24 tuntia. Liuos konsentroitiin öljyksi vakuu-missa liuottimien ja mahdollisen reagoimattoman tionyylik-loridin poistamiseksi, jolloin saatiin 45,4 g (84 %) puhdasta happokloridia.

15 Sekoitettu liuos, joka sisälsi 16,6 g N-metyylihyd- roksyyliamiinihydrokloridia 400 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, jäähdytettiin ja käsiteltiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa liuoksella, joka sisälsi 15,7 g 2-(6,11-dihydro- 11-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)propionyylikloridia 20 500 ml:ssa tetrahydrofuraania. Liuoksen annettiin tasapai nottua huoneenlämpötilaan jatkuvasti sekoittaen. Ohutlevy-analyysi (silikageeli, 30 % heksaani etyyliasetaatissa) osoitti reaktion päättyneen viiden tunnin kuluttua. Pyri-diini ja tetrahydrofuraani poistettiin vakuumissa ja saatu 25 seos jaettiin kaikkiaan 700 ml:aan metyleenikloridia ja 2000 ml:aan 10-%:sta HCl:a (vesikerrosten pH <1). Orgaaninen faasi pestiin 500 ml:11a vettä. Kuivattu (Na2S04) orgaaninen faasi konsentroitiin vakuumissa öljyksi. Ohut-levyanalyysi osoitti seoksen, joka erotettiin preparatii-30 visella HPLC:llä, jolloin saatiin 10,58 g (68 %) tuotetta, 2-( 6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-hyd-roksi-N-metyylipropanamidia viskoosina öljynä.

Massaspektri (M/Z): 43 (28,62 %), 165 (7,58 %), 237 (100 %) ja 311 (25,08 %).

35 Analyysi yhdisteelle C18H17N04:

Laskettu: 69,44 % C 5,50 % H 4,50 % N

Saatu: 69,12 % C 5,72 % H 4,06 % N

li 27 90539

Esimerkki 9 4-{[2- (metoksikarbonyyli) f enyyli )metoksi}bentseeni-propionihapon etyyliesteri (välituote)

Kuivaan pulloon inertissä atmosfäärissä lisättiin 5 97,0 g 3-(4-hydroksifenyyli)propionihappoa, 207 g kalium- karbonaattia ja 1,0 g (kat.) natriumjodidia 600 ml:ssa 2-butanonia. Suspensiota huuhdeltiin nopeasti useilla va-kuumi/N2-sykleillä. Sekoitettuun suspensioon lisättiin tipoittaan 30 minuutin kuluessa liuos, joka sisälsi 114,5 g 10 2-(bromimetyyli)bentsoehapon metyyliesteriä 1 000 ml:ssa 2-butanonia. Saadun valkoisen suspension annettiin refluk-soitua 24 tuntia, jäähdytettiin ja annettiin sekoittua huoneenlämpötilassa yhden tunnin ajan. Kiinteät aineet poistettiin vakuumisuodatuksella ja pestiin suppilossa.

15 Liuos konsentroitiin öljyksi vakuumissa. Öljy jaettiin kaikkiaan 500 ml:aan metyleenikloridia ja 500 ml:aan 10-%:sta Na0H:a (vesikerrosten pH >11) ja pestiin 800 ml:11a vettä. Kuivattu (Na2S04) orgaaninen kerros konsentroitiin öljyksi vakuumissa. Ohutlevyanalyysi osoitti 20 seoksen, joka erotettiin preparatiivisella HPLC:llä, jolloin saatiin 109,95 g (64 %) puhdasta 4-{[2-(metoksikarbonyyli )fenyyli)metoksi}bentseenipropionihapon etyylieste-riä öljynä.

Analyysi yhdisteelle C20H2205:

25 Laskettu: 70,16 % C 6,47 % H Saatu: 70,17 % C 6,53 % H

Esimerkki 10 2 - (6,11-dihydro-ll-oksodibents [b,e]oksepin-2-yyli)-N-etyyli-N-hydroksipropanamidi (kaava I) 30 Pulloon lisättiin liuos, joka sisälsi muutamia tip poja dimetyyliformamidia ja 50,0 g 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents [b, e] oksepin-2-yyli )propionihappoa 500 ml:ssa metyleenikloridia ja liuos jäähdytettiin. Jäähdytettyyn liuokseen lisättiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa 35 13,14 ml tionyylikloridia. Välillä liuosta lämmitettiin höyryhauteella, kunnes kaikki kaasunmuodostus loppui, ja sitten liuosta sekoitettiin 24 tuntia. Liuos konsentroi- 28 90539 tiin öljyksi vakuumissa liuottimien ja mahdollisen reagoimattoman tionyylikloridin poistamiseksi, jolloin saatiin 45,4 g (84 %) puhdasta happokloridia.

Sekoitettu liuos, joka sisälsi 10,14 g N-etyyli-5 hydroksyyliamiinihydrokloridia 350 ml:ssa kuivaa pyridii-niä, jäähdytettiin ja käsiteltiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa liuoksella, joka sisälsi 8,0 g 2-(6,11-dihydro-11-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)propionyy1iklo-ridia 400 ml:ssa tetrahydrofuraania. Liuoksen annettiin 10 tasapainottua huoneenlämpötilaan yli yön (16 tuntia) jat kuvasti sekoittaen. Reaktio pysäytettiin 500 ml :11a vettä ja seos konsentroitiin vakuumissa liuottimien poistamiseksi. Tuoteseos jaettiin kaikkiaan 500 ml:aan metyleeniklo-ridia ja 1000 ml:aan 10-%:sta HCl:a (vesikerrosten pH <1). 15 Orgaaninen faasi pestiin 500 ml:11a vettä, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi. Ohutlevyana-lyysi osoitti seoksen, joka erotettiin kahdesti prepara-tiivisella HPLC:llä, jolloin saatiin 2,65 g (30 %) 2-(6,11-dihydro-11-oksodibents [b, e]oksepin-2-yyli )-N-etyy-20 li-N-hydroksipropanamidia öljynä.

Massaspektri (M/Z): 43 (11,70 %), 165 (7,75 %), 237 (100,0 %) ja 325 (34,62 %).

Analyysi yhdisteelle C19H19N04:

Laskettu: 70,14 % C 5,89 % H 4,30 % N 25 Saatu: 69,64 % C 6,02 % H 4,11 % N

Esimerkki 11 3- (6,11-dihydro-ll-oksodibents [b, e] oksepin-2-yyli) -N-hydroksi-N-metyylipropanamidi (kaava 1)

Sekoitettu liuos, joka sisälsi 12,58 g N-metyyli-30 hydroksyyliamiinihydrokloridia 300 ml:ssa kuivaa pyridii-niä, jäähdytettiin, kaasut poistettiin useilla vakuumi/N2-sykleillä ja liuos käsiteltiin useiden minuuttien kuluessa liuoksella, joka sisälsi 9,06 g 3-(6,11-dihydro-11-okso-dibents[b,e]oksepin-2-yyli)propanyylikloridia 200 ml:ssa 35 kuivaa tetrahydrofuraania. Liuoksen annettiin tasapainottua huoneenlämpötilaan yli yön. Reaktio pysäytettiin ii 29 9 Π 5 3 9 200 ml:lla vettä, seos konsentroitiin vakuumissa liuottimien poistamiseksi ja jaettiin kaikkiaan 200 ml:aan mety-leenikloridia ja 200 ml:aan 10-%:sta HCl:a (saadun vesi-kerroksen pH oli <1). Orgaaninen faasi pestiin 500 ml:11a 5 vettä, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi. Ohutlevyanalyysi osoitti seoksen, joka erotettiin HPLC:llä eluoiden 50-%:11a metyleenikloridilla tetrahydro-furaanissa, jolloin saatiin 5,3 g ainetta. Tämä aine erotettiin uudelleen HPLC:llä samanlaisissa olosuhteissa 10 käyttäen asetonitriiliä eluointiliuoksena, jolloin saatiin 3,62 g (39 %) 3-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,ejoksepin- 2-yyli)-N-hydroksi-N-metyylipropanamidia öljynä. Massaspektri (M/Z): 165 (16,70 %), 223 (100,0 %), 265 (38,06 %) ja 311 (33,35 %).

15 Analyysi yhdisteelle C18H17N04:

Laskettu: 69,44 % C 5,50 % H 4,50 % N

Saatu: 69,24 % C 5,62 % H 4,50 % N

Esimerkki 12 3-(6,11 -dihydro -11 -oksodibent s [ b, e ] oksepin- 2 -yy 1 i) -20 propanyylikloridi (välituote)

Pulloon lisättiin muutamia tippoja N,N-dimetyyli-formamidia ja 35,25 g 3-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]-oksepin-2-yyli)propaanihappoa 500 ml:ssa kuivaa metylee-nikloridia. Jäähdytettyä, sekoitettua suspensiota käsitel-25 tiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa 11,0 ml:11a tionyylikloridia. Välillä suspensiota lämmitettiin höyry-— hauteella, kunnes kaikki kaasunmuodostus loppui. Sitten saadun liuoksen annettiin refluksoitua 15 minuuttia ja seistä huoneenlämpötilassa typpiatmosfäärissä yli yön.

30 Liuos konsentroitiin öljyksi vakuumissa. Öljy liuotettiin 500 ml:aan metyleenikloridia ja käsiteltiin uudelleen 11,0 ml:11a tionyylikloridia. Liuoksen annettiin refluksoitua kolme tuntia ja konsentroitiin sitten taas öljyksi vakuumissa. Öljy sisälsi vielä huomattavan määrän kiteistä 35 epäpuhtautta, joka suodatettiin pois heksaani/eetteri- liuoksen kanssa trituroinnin jälkeen. Supernatantti kon- 30 90 539 sentroitiin vakuumissa öljyksi, joka jähmettyi yön yli seistessään jääkaapissa. Puhdistetut kiinteät aineet kiteytettiin uudelleen kolmesta annoksesta sykloheksaania, jolloin saatiin 25,03 g (67 %) 3-(6,11-dihydro-ll-oksodi-5 bents[b,e]oksepin-2-yyli)propanyylikloridia, sp. 69 -72 °C.

Analyysi yhdisteelle C17H13C103:

Laskettu: 67,89 % C 4,36 % H

Saatu: 68,05 % C 4,61 % H

10 Esimerkki 13 3- (6,11-dihydro-ll-oksodibents [b, e]oksepin-2-yyli) -N-hydroksi-N-(1-metyylietyyli)propanamidi (kaava I)

Sekoitettu liuos, joka sisälsi 11,58 g N-isopropyy-lihydroksyyliamiinihydrokloridia 300 ml:ssa kuivaa pyri-15 diiniä, jäähdytettiin, kaasut poistettiin useilla vakuu-mi/N2-sykleillä ja liuos käsiteltiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa liuoksella, joka sisälsi 7,54 g 3-( 6,11-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)propanyy-likloridia 200 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Liuoksen 20 annettiin tasapainottua huoneenlämpötilaan yli yön. Reaktio pysäytettiin 200 ml:11a vettä, seos konsentroitiin vakuumissa liuottimien poistamiseksi ja jaettiin kaikkiaan 300 ml:aan metyleenikloridia ja 400 ml:aan 10-%:sta kloo-rivetyhappoa (saadun vesifaasin pH oli <1). Orgaaninen 25 faasi pestiin 500 ml:11a vettä, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi. Ohutlevyanalyysi osoitti seoksen, joka erotettiin HPLC:llä, jolloin saatiin 3,78 g öljyä, joka kiteytyi seistessään yli yön huoneenlämpötilassa. Puhdistetut kiinteät aineet kiteytettiin uudelleen 30 asetoni/sykloheksaani-seoksesta, jolloin saatiin 2,50 g (29,4 %) 3-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-hydroksi-N-(1-metyylietyyli)propanamidia, sp. 117,5 - 118 °C.

Analyysi yhdisteelle C20H21NO4:

35 Laskettu: 70,78 % C 6,24 % H 4,13 % N Saatu: 70,97 % C 6,30 % H 4,14 % N

li 3i 90539

Esimerkki 14 3-(6,11- dihydr o -11 - oksodibent s [ b, e ] oksepin- 2-yyli) -N-etyyli-N-hydroksipropanamidi (kaava I)

Sekoitettu liuos, joka sisälsi 8,98 g N-etyylihyd-5 roksyyliamiinihydrokloridia 300 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, jäähdytettiin, kaasut poistettiin useilla vakuumi/N2-syk-leillä ja liuos käsiteltiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa liuoksella, joka sisälsi 9,00 g 3-(6,11-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)propanyylikloridia 10 200 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Liuoksen annettiin tasapainottua huoneenlämpötilaan yli yön. Reaktio pysäytettiin 200 ml:11a vettä, seos konsentroitiin vakuumissa liuottimien poistamiseksi ja jaettiin kaikkiaan 250 ml:aan metyleenikloridia ja 600 ml:aan 10-%:sta kloorivetyhappoa 15 (saadun vesifaasin pH oli <1). Orgaaninen faasi pestiin 500 ml :11a vettä, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi. Öljy trituroitiin 25-%:11a heksaanin etyyliasetaattiliuoksella, jolloin saatiin 6,11 g kiinteitä aineita, jotka kiteytettiin uudelleen heksaani/etyyli-20 asetaatti-seoksesta, jolloin saatiin 4,56 g (46,8 %) 3- (6, ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli )-N-etyy-li-N-hydroksipropanamidia, sp. 120 °C.

Analyysi yhdisteelle C19H19N04:

Laskettu: 70,14 % C 5,89 % H 4,30 % N 25 Saatu: 69,97 % C 5,85 % H 4,27 % N

Esimerkki 15 3- (6, ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli) -N-sykloheksyyli-N-hydroksipropanamidi (kaava 1)

Sekoitettu liuos, joka sisälsi 20,5 g N-syklohek-30 syylihydroksyyliamiinihydrokloridia 300 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, jäähdytettiin, kaasut poistettiin useilla vakuu-mi/N2-sykleillä ja liuos käsiteltiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa liuoksella, josta oli poistettu kaasut ja joka sisälsi 13,50 g 3-(6,11-dihydro-ll-oksodibents-35 [b,e]oksepin-2-yyli)propanyylikloridia 300 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Saadun liuoksen annettiin tasapainot- 32 9 0 5 3 9 tua huoneenlämpötilaan yli yön. Reaktio pysäytettiin 200 ml:11a vettä, seosta sekoitettiin vielä 15 minuuttia ja konsentroitiin vakuumissa liuottimien poistamiseksi. Saatu suspensio jaettiin kaikkiaan 300 mitään metyleeni-5 kloridia ja 300 ml:aan 10-%:sta kloorivetyhappoa (saadun vesifaasin pH oli <1). Orgaaninen faasi pestiin 500 ml:11a vettä, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi, öljy trituroitiin amorfiseksi kiinteäksi aineeksi 25-%:11a heksaanin etyyliasetaattiliuoksella, jolloin saa-10 tiin 5,26 g (31 %) 3-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]ok-sepin-2-yyli)-N-sykloheksyyli-N-hydroksipropanamidia, sp. 146 - 147 °C.

Analyysi yhdisteelle C23H25N04:

Laskettu: 72,80 % C 6,64 % H 3,69 % N 15 Saatu: 72,77 % C 6,65 % H 3,69 % N

Esimerkki 16 2-{[4-(3-hydroksipropyyli)fenoksi)metyyli}bentsoe-happo (välituote)

Sekoitettu liuos, joka sisälsi 127,1 g kaliumhyd-20 roksidia 500 mltssa 95-%:sta etanolia, käsiteltiin annoksittain useiden minuuttien aikana 59,4 g:11a 2-{[4-(3-hyd-roksipropyyli)fenoksi)metyyli}bentsoehaponmetyyliesteril-lä. Saadun seoksen annettiin refluksoitua yli yön jatkuvasti sekoittaen. Tuoteliuos kaadettiin 900 ml:aan vettä 25 ja liuos tehtiin happamaksi pH-arvoon alle 2 noin 200 ml:11a väkevää kloorivetyhappoa. Saatu suspensio siirrettiin erotussuppiloon ja jaettiin kaikkiaan 1 000 ml:aan etyyliasetaattia. Primaarinen vesifaasi heitettiin pois ja orgaaninen faasi pestiin usealla 500 ml:n annoksella vet-30 tä, kunnes lopullisen vesifaasin pH oli neutraali. Kuivattu (Na2S04) orgaaninen faasi konsentroitiin vakuumissa kiinteäksi aineeksi, joka uudelleenkiteytettiin etanoli/-vesi-seoksesta, jolloin saatiin 49,13 g (87 %) 2-{[4-(3-hydroksipropyyli)fenoksi)metyyli}bentsoehappoa, sp. 139 -35 140 °C.

li 33 90 539

Analyysi yhdisteelle C17H1804:

Laskettu: 71,31 % C 6,34 % H

Saatu: 71,42 % C 6,27 % H

Esimerkki 17 5 2-{[4-(3-hydroksipropyyli)fenoksi)metyyli}bentsoe- hapon metyyliesteri (välituote)

Sekoitettua suspensiota, josta oli poistettu kaasut ja joka sisälsi 57,9 g 3-(4-hydroksifenyyli)propanolia, 157 g kaliumkarbonaattia ja katalyyttisen määrän kalium-10 jodidia 500 ml:ssa 2-butanonia, käsiteltiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa liuoksella, joka sisälsi 87,6 g 2-(bromimetyyli)bentsoehapon metyyliesteriä 500 ml:ssa 2-butanonia. Saadun seoksen annettiin refluk-soitua 24 tuntia, jonka jälkeen saatua suspensiota sekoi-15 tettiin huoneenlämpötilassa vielä kuuden tunnin ajan.

Kiinteät aineet poistettiin suodattamalla ja tuoteliuos konsentroitiin öljyksi vakuumissa. Öljy jaettiin kaikkiaan 500 ml:aan metyleenikloridia ja 1500 ml:aan 10-%:sta vesipitoista natriumhydroksidia. Lopullisen vesifaasin pH oli 20 >12. Orgaaninen faasi pestiin 500 ml:11a vettä, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi. Ohutlevyana-lyysi osoitti seoksen, joka erotettiin HPLC:llä. Huono al-kuerotus tuotti seoksen, joka erotettiin käyttäen eluoin-tiliuoksena 60-%:sta heksaania etyyliasetaatissa, jolloin 25 saatiin 68,71 g (60 %) 2-{[4-(3-hydroksipropyyli)fenoksi)-metyyli}bentsoehapon metyyliesteriä öljynä, joka jähmettyi amorfiseksi aineeksi seistessään huoneenlämpötilassa, sp. 50,5 - 52 °C.

Analyysi yhdisteelle C18H2004:

30 Laskettu: 71,98 % C 6,71 % H Saatu: 72,04 % C 6,61 % H

Esimerkki 18 3- (6, ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli) -propyylitrifluoriasetaatti (välituote) 35 Sekoitettu liuos, joka sisälsi 46,71 g 2-{[4-(3- hydroksipropyyli)fenoksi)metyyliJbentsoehappoa 500 ml:ssa 34 9 G 5 3 9 kuivaa metyleenikloridia, käsiteltiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa 82,70 g:11a trifluorietikkahappoanhyd-ridiä. Saadun seoksen annettiin refluksoitua 4 tuntia, jonka jälkeen se jäähdytettiin vallitsevaan ympäristön 5 lämpötilaan ja käsiteltiin 200 ml:11a vettä. Kaksifaasinen seos tehtiin happamaksi 200 ml:11a 10-%:sta, vesipitoista kloorivetyhappoa, siirrettiin erotussuppiloon ja vesifaasi heitettiin pois. Orgaaninen faasi jaettiin kahteen 200 ml:n erään 5-%:sta vesipitoista natriumbikarbonaat-10 tia, kunnes lopullisen vesifaasin pH oli >8. Orgaaninen faasi pestiin 500 ml :11a vettä, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi, joka jähmettyi seistessään huoneenlämpötilassa. 5,5 g:n erä tätä ainetta uudelleenki-teytettiin 2,2,4-trimetyylipentaanista (i-oktaanista), 15 jolloin saatiin 3-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]okse-pin-2-yyli)propyylitrifluoriasetaattia, sp. 40,5 - 41 °C. Analyysi yhdisteelle C19H15F304:

Laskettu: 62,64 % C 4,15 % H

Saatu: 62,84 % C 4,18 % H

20 Esimerkki 19 3-(6,11- dihy dr o -11 - oksodibent s [ b, e ] oksepin- 2-yyl i) -propanoli (välituote)

Sekoitettu liuos, josta oli poistettu kaasut ja joka sisälsi 54,03 g 3-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]-25 oksepin-2-yyli )propyylitrifluoriasetaattia 300 ml:ssa asetonia, käsiteltiin useiden minuuttien kuluessa 250 ml:11a 10-%:sta vesipitoista kloorivetyhappoa. Saadun liuoksen annettiin refluksoitua 24 tuntia, jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja konsentroitiin sitten vakuumissa asetonin 30 poistamiseksi. Kaksifaasinen seos jaettiin kaikkiaan 1 000 ml:aan metyleenikloridia ja 1500 ml:aan 5-%:sta vesipitoista natriumbikarbonaattia, kunnes lopullisen vesifaasin pH oli >8. Orgaaninen faasi pestiin 500 ml:11a vettä, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi. 35 Ohutlevyanalyysi osoitti seoksen, joka erotettiin HPLC:llä (silikageeli, eluointi 50-%:11a etyyliasetaatilla heksaa- 35 90539 nissa), jolloin saatiin 35,77 g (90,2 %) puhdasta 3-(6,11-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)propanolia öljynä.

Analyysi yhdisteelle C17H1603:

5 Laskettu: 76,10 % C 6,01 % H Saatu: 76,17 % C 6,13 % H

Esimerkki 20 3- (6,11-dihydro-ll-oksodibents [b,e]oksepin-2-yyli)-N-hydroksi-N-metyyli-l-propyyliamiini (kaava I) 10 Sekoitettu liuos, josta oli poistettu kaasut ja joka sisälsi 32,0 g 3-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]ok-sepin-2-yyli )propanolia 500 ml: ssa suodattimena kuivattua pyridiiniä, käsiteltiin tipoittain useiden minuuttien kuluessa 0 °C:ssa 41,27 g:11a metaanisulfonyylikloridia.

15 Saadun liuoksen annettiin tasapainottua huoneenlämpötilaan yli yön. Saatu liuos jaettiin kaikkiaan 1 300 ml:aan mety-leenikloridia ja 2 750 ml:aan 10-%:sta vesipitoista kloo-rivetyhappoa. Lopullisen vesifaasin pH oli <1. Orgaaninen faasi pestiin 950 ml:11a vettä ja kuivattiin kyllästetyllä 20 vesipitoisella natriumkloridiliuoksella. Kuivattu (Na2S04) orgaaninen faasi suodatettiin MgS04:n päältä ja konsentroitiin vakuumissa viskoosiksi öljyksi. Puhtaan tuotteen kokonaissaanto oli 26,03 g (63 %) 3-(6,11-dihydro-ll-oksodibents [b, e] oksepin-2-yyli )propanolimetaanisulfonaattia. 25 Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 13,06 g N-me- tyylihydroksyyliamiinihydrokloridia 250 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisättiin 17,48 g kalium-t-butoksidia. Saatuun suspensioon lisättiin 9,0 g 3-(6,11-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)propanolimetaanisulfonaat-30 tia. Saadun tuotesuspension annettiin refluksoitua 24 tuntia, minkä jälkeen se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Suspensio suodatettiin kaliumkloridin poistamiseksi ja emoliuos käsiteltiin sitten 200 ml:11a vettä ja konsentroitiin etanolin poistamiseksi. Saatu seos jaettiin kaik-35 kiaan 450 ml:aan metyleenikloridia ja 250 ml:aan vettä. Orgaaninen faasi pestiin 250 ml:11a kyllästettyä natrium- 36 9 Π 5 39 kloridiliuosta, kuivattiin (NaS04), suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa viskoosiksi öljyksi, joka jähmettyi trituroitaessa 10 ml:n kanssa etyyliasetaattia, jossa oli kolme tippaa heksaania, jääkaappissa. Kiinteiden aineiden 5 ohutlevyanalyysi osoitti seoksen, joka erotettiin HPLC:llä (silikageeli). Puhdistettu öljy jähmettyi seistessään, jolloin saatiin 4,03 g (52 %) 3-(6,11-dihydro-ll-oksodi-bents[b, e]oksepin-2-yyli) -N-hydroksi-N-metyyli-l-propyy-liamiinia, sp. 113 - 114,5 eC.

10 Analyysi yhdisteelle C18H19N03:

Laskettu: 72,71 % C 6,44 % H 4,71 % N

Saatu: 72,67 % C 6,36 % H 4,70 % N

Esimerkki 21 4 - (4,10-dihydro- 10-oksotieno [3,2-c][l] bentsoksepin-15 8-yyli)butanolimetaanisulfonaatti (välituote) Jäähdytetty, sekoitettu liuos, joka sisälsi 9,5 g 4-(4,10-dihydro-10-oksotieno[3,2-c] [ 1 ]bentsoksepin-8-yy-li)butanolia 200 ml:ssa suodattamalla kuivattua pyridii-niä, käsiteltiin 3,80 g:lla metaanisulfonyylikloridia ja 20 lisäyssuppilo huuhdeltiin muutamilla millilitroilla mety- leenikloridia. Sekoitetun liuoksen annettiin tasapainottua huoneenlämpötilaan yli yön haude paikoillaan. Saatu liuos kaadettiin 750 ml:aan vettä ja sen annettiin seistä 15 minuuttia. Kiinteät aineet otettiin talteen suodatta-25 maila ja kuivattiin vakuumissa 42 °C:ssa. Emoliuoksen kon-sentrointi tuotti vielä lisää kiinteää ainetta, joka yhdistettiin ensimmäiseen saantoon ja kuivattiin, jolloin saatiin kaikkiaan 9,09 g (75 %) raakatuotetta. 2,0 g:n erä tuotetta uudelleenkiteytettiin heksaani/etyyliasetaatti-30 seoksesta, jolloin saatiin 1,3 g (49 %) 4-(4,10-dihydro-10-oksotieno[3,2-c] [l]bentsoksepin-8-yyli )butanolimetaani-sulfonaattia, sp. 97 - 98 °C.

Analyysi yhdisteelle C17H1805S2 Laskettu: 55,72 % C 4,95 % H 17,50 % S 35 Saatu: 56,28 % C 5,03 % H 17,12 % S

li 37 90539

Esimerkki 22 4-(4,10-dihydro-10-oksotieno[3,2-c] [ 1 ]bentsoksepin- 8-yyli)-N-hydroksi-N-metyyli-l-butyyliamiini (kaava I)

Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 4,77 g N-me-5 tyylihydroksyyliamiinihydrokloridia 100 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisättiin 6,38 g kalium-t-butoksidia. Saatuun suspensioon lisättiin 6,98 g 4-(4,10-dihydro-10-okso-tieno[3,2-c] [ 1 ]bentsoksepin-8-yyli )butanolimetaanisulfo-naattia ja vielä 150 ml absoluuttista etanolia. Suspension 10 annettiin refluksoitua 24 tuntia, minkä jälkeen se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Suspensio suodatettiin kalium-kloridin poistamiseksi ja suodatinkakku pestiin absoluuttisella etanolilla. Saatu liuos konsentroitiin vakuumissa vahamaiseksi kiinteäksi aineeksi. Kiinteä aine liuotettiin 15 300 ml:aan metyleenikloridia ja jaettiin 200 ml:aan vettä.

Orgaaninen faasi kuivattiin 200 ml:11a kyllästettyä vesipitoista natriumkloridia, otettiin talteen, kuivattiin (Na2S04) uudelleen, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi. Öljy jähmettyi seistessään ja uudelleenki-20 teytettiin isopropanolista, jolloin saatiin 3,09 g (51 %) 4-(4,10-dihydro-10-oksotieno[3,2-c][l]bentsoksepin-8-yyli)-N-hydroksi-N-metyyli-l-butyyliamiinia, sp. 107 -108 °C.

Analyysi yhdisteelle C17H19N03S 25 Laskettu: 64,33 % C 6,03 % H 4,41 % N Saatu: 64,31 % C 6,04 % H 4,30 % N

Esimerkki 23 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents [b, e] oksepin-2-yyli)-asetaldoksiimi (välituote) 30 2-( 6,11-dihydro-ll-oksodibents [b,e]oksepin-2-yyli)~ asetyylikloridia (15,00 g) 150 ml:ssa kuivaa diglyymiä sekoitettiin -78 °C:ssa typen alla, kun litiumtri-t-butoksi-aluminiumhydridiä (104,6 ml 0,5 mol/1 liuosta diglyymissä) lisättiin hitaasti tipoittain yhden tunnin kuluessa. Reak-35 tioseosta sekoitettiin kymmenen minuuttia -78 °C:ssa, min- 38 90539 kä jälkeen reaktio pysäytettiin lisäämällä 3 ml:a jääetik-kahappoa hitaasti tipoittain. Kun reaktioseos oli lämmennyt huoneenlämpötilaan, 50 ml pyridiiniä ja kaksi ekvivalenttia hydroksyyliamiinihydrokloridia (7,27 g) lisättiin 5 ja lietettä sekoitettiin 50 °C:ssa kaksi tuntia. Liuotin haihdutettiin korkeassa vakuumissa ja jäännös otettiin kloroformiin ja 1 mol/1 HClriin. Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin. 10 Jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti (piidioksidi; heksaani/EtOAc 5:2) ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti /heksaani- seoksesta, jolloin saatiin 2-(6,ll-di-hydro-11-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)asetaldoksiimia kiteinä, sp. 132 - 134 °C.

15 Analyysi yhdisteelle C16H13N03

Laskettu: 71,90 % C 4,90 % H 5,24 % N

Saatu: 71,75 % C 4,64 % H 5,20 % N

Esimerkki 24 N-[2-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-20 yyli)metyyli]-N-hydroksiasetyyliasetamidi (kaava I)

Liuosta, joka sisälsi 2-(6,11-dihydro-ll-oksodi-bents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-hydroksimetyyliamiinia (5,85 g), trietyyliamiinia (6,96 g) ja 100 ml kuivaa di-kloorimetaania, sekoitettiin 0 °C:ssa typen alla, kun ase-25 tyylikloridia (3,96 g) lisättiin tipoittain. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa yhden tunnin ajan, minkä jälkeen se kaadettiin 100 ml:aan 2 mol/1 HCl:a. Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja haih-30 dutettiin. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti (piidioksidi; heksaani/EtOAc 2:1) ja uudelleenkiteytettiin eetteri/heksaani-seoksesta, jolloin saatiin N-[2-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)metyyli]-N-hyd-roksiasetyyliasetamidia kiteinä, sp. 107 - 109 °C.

li 39 9 Π 5 3 9

Analyysi yhdisteelle C19H17N05 Laskettu: 67,25 % C 5,05 % H 4,13 % N

Saatu: 67,12 % C 4,88 % H 4,09 % N

Esimerkki 25 5 K- [2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2- yyli)metyyli]-N-hydroksiasetamidi (kaava I) N-[2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)metyyli]-N-hydroksiasetyyliasetamidia (2,40 g) 120 ml:ssa isopropanolia sekoitettiin vallitsevassa ympä-10 ristön lämpötilassa, kun 7,0 ekvivalenttia litiumhydroksi-dimonohydraattia (2,08 g) 50 ml:ssa vettä lisättiin. Reak-tioseosta sekoitettiin yhden tunnin ajan ja isopropanoli haihdutettiin. Jäännös jaettiin 2 mol/1 HCl:iin ja eetteriin. Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin vielä 15 eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti (piidioksidi; etyyliasetaat-ti/heksaani-seoksesta 2:1) ja uudelleenkiteytettiin etyy-liasetaatti/heksaani-seoksesta, jolloin saatiin 1,1 g 20 (52 %) N-[2-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-

yyli)metyyli]-N-hydroksiasetamidia, sp. 129 - 130 °C. Analyysi yhdisteelle C17H15N04 Laskettu: 68,68 % C 5,09 % H 4,71 % N

Saatu: 68,56 % C 5,16 % H 4,64 % N

Claims

40 9 Π 5 39

1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten oksodibentsoksepiini- ja oksotienobentsoksepiinialkyy-5 liamiini- ja alkaanihappoamidijohdannaisten valmistamiseksi, jolla on kaava I r>u h /^°ri

10. J \ Vt-(alempi alkyleeni)-(C)m-lK (I) VA_o^ x*2 jossa X yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin se on 15 kiinnittynyt, muodostaa bentseeni- tai tiofeenirenkaan; O M R1 on vety tai -C-(alempi alkyyli); O , " R on vety, alempi alkyyli, alempi sykloalkyyli tai -C- 20 (alempi alkyyli); ja m on 0 tai 1; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava III 25 i F 'χ -(alempi alkyleeni) - 0S02R5 (III) 30 jossa X merkitsee samaa kuin edellä ja R5 on alempi alkyyli, saatetaan reagoimaan N-(alempi alkyyli)hydroksyyli-amiinihydrokloridin tai N-(alempi sykloalkyyli)hydroksyy-liamiinihydrokloridin kanssa, jolloin saadaan kaavan I li 4i 9 0 5 39 mukainen yhdiste, jossa X merkitsee samaa kuin edellä, m on 0, R1 on vety ja R2 on alempi alkyyli tai alempi syklo-alkyyli, b) yhdiste, jolla on kaava VII flL. o l / T -u-(alempi alkyleeni) - C-Hal (VII) 10 jossa X merkitsee samaa kuin edellä ja Hai on halogeeni, saatetaan reagoimaan N-(alempi alkyyli)hydroksyyliamiinin tai N-(alempi sykloalkyyli)hydroksyyliamiinin suolan kans-15 sa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X merkitsee samaa kuin edellä, m on 1, R1 on vety ja R2 on alempi alkyyli tai alempi sykloalkyyli, tai c) yhdiste, jolla on kaava XXI 20 ^\ O OL l / \ -jt--(alempi alkyleeni)-N-OH (XXI) vA.o'^ » 25 jossa X merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan asyloivan aineen kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X merkitsee samaa kuin edellä, m on 0 ja R1 O M 30 ja R2 ovat itsenäisesti -C-(alempi alkyyli) ja joka haluttaessa pelkistetään.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-hydroksi-N-metyylietyy-35 liamiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 42 90 5 39

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(6,11-dihydro-ll-oksodibentstb, e]oksepin-2-yyli) -N-hydroksi-N-metyylipro-panamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan N-sykloheksyyli-2-( 6, ll-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli )-N-hydr-oksiasetamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 2-(6,11-dihydro-ll-oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-etyyli-N-hydroksipro-panamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-15 n e t t u siitä, että valmistetaan 3-(6,11-dihydro-ll- oksodibents[b,e]oksepin-2-yyli)-N-sykloheksyyli-N-hydr-oksipropanamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. li 43. f) 539