PT95100B - Processo para a preparacao de n-hidroxi-di-benz/b,e/oxepin-alquilaminas e de analogos heterociclicos relacionados com amidas de acidos alcanoicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de n-hidroxi-di-benz/b,e/oxepin-alquilaminas e de analogos heterociclicos relacionados com amidas de acidos alcanoicos e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Brian S Freed
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Description

DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a N-hidroxi-dibenz/~~b,e/oxepin-alquilaminas e amidas do ãcido-alcanõico, análogos heterocíclicos relacionados, a um processo para a sua preparação e a sua utilização como medicamento.
Esta invenção refere-se a compostos de formula
em que X em conjunto com os átomos de carbono aos quais estã ligado forma um anel benzeno ou tiofeno; W e Z representam indepen dentemente hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior ou tri-fluoro-metilo, R representa hidrogénio, alquilo inferior ou acilo; R representa hidrogénio, alquilo inferior, ciclo-alquilo, aril-alquilo inferior ou acilo; m representa 0 ou 1 e n representa um número inteiro de 0 a 12 e, quando aplicável as formas õpticas, geométricas e estereo-isomeros e misturas racêmicas.
As formas de realização preferidas desta inven ção são os substituintes do composto I em que X em conjunto com os átomos de carbono a que estã ligado forma um anel benzeno ou «-2 tiofeno; R representa hidrogénio ou acilo; e R representa alkjuilo, ciclo-alquilo ou acilo.
A presente refere-se também a compostos de for mula
em que W, X, Z e n são orno anteriormente definidos.
Adicionalmente, esta invenção refere-se a compostos de fórmula
(alquileno inferior) n(C)m(O)pR (II) ~ 3 em que W, X, Z, m e n são como anteriormente definidos e R re- 4 presenta hidrogénio e alquilo inferior, R representa hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior e alcoxi inferior; e p representa 0 ou
1. Estes compostos são adequados como intermediários para a sín tese do composto I.
Através da descrição e das reivindicações em anexo, uma dada fórmula ou nome engloba todas as suas formas ópticas, geométricas e estereo-isõmeros e misturas racêmicas quandc
tais isõmeros e misturas existem.
Nas definições anteriores, o termo inferior significa o grupo que ê descrito como contendo de 1 a 8 ãtomos de carbono. 0 termo alquilo refere-se a um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada sem insaturação, por exemplo, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, neopentilo, n-hexilo, etc.; o termo ciclo-propilo refere-se a uma substituinte mono-valente constituído por um hidrocarboneto saturado possuindo pelo menos um anel carbocíclico de 3 a 8 ãtomos de carbono, por exemplo, ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, etc., possuindo a sua valência livre ligada a um ãtomo de carbono do anel carboxllico; o termo alcoxi refere-se a um subs tituinte mono-valente que ê constituído por um grupo alquilo atravês de um oxigénio de éter possuindo a sua valência livre ligada ao oxigénio de êter, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, etc., o termo halogéneo refere-se a um elemen to da família dos halogêneos constituído por fluor, cloro, bromo e iodo. 0 termo alquileno refere-se a um radical bivalente de un grupo alquilo inferior ramificado ou não ramificado que ê derivado de possuir ligações de valência dos seus dois carbonos terminais, por exemplo, metileno, (-CH^-), etileno (-CI^CH^-), propileno (-CH^CKUjCEL·,-) , isopropileno (CHgCHCE^-) , etc.
Os compostos da presente invenção preparam-se 12 3 da maneira seguinte. Os substituintes W, X, Z, R , R e R e os números interiores men são como anteriormente definidos, excep
I to se indicado de outro modo.
composto III da formula
ridrato de N-alquil-hidroxitamina ou cloridrato de N-ciclo-alqui] -hidroxil-amina, por exemplo, cloridrato de N-metil-hidroxil-ami na, cloridrato de N-etil-hidroxil-amina, cloridrato de N-isopro- 3 -
pil-hidroxil-amina, cloridrato de N-ciclo-hidroxil-amina, etc., na presença de uma base forte, por exemplo t-butóxido de potássio, metõxido de sódio, etc., numa reacção de aminação padrão, para formar o composto I desta invenção, em que m=0 e n não ê igual a 0; isto ê, o composto IV.
Esta reacção efectua-se sob condições de reacção de aminação convencionais, normalmente, na presença de um meio solvente anidro polar, por exemplo, metanol, etanol, propanol ou uma mistura adequada de tais solventes, a uma temperatura de 0°C até ao refluxo durante 1 a 24 horas. O composto III em que X ê parte de um anel benzeno, pode, normalmente, preparar-se conforme descrito em Martin et al., Patente N.A. n? 4526891.
O composto III desta invenção, em que X ê parte de um anel tiofeno, da fórmula
(III)
Prepara-se por reacção do composto Illa de fõr mula
(Illa)
Com um halogeneto de alquil-sulfonilo da fórmula
R5SO2Hal
'.βa^ΐΓciαΐD3lBS^’,
Em que R ê cómó anteriormente definido e Hal representa halogéneo. Esta reacção efectua-se sob condições padrão, normalmente, num solvente alcalino polar, por exemplo, pi ridina a uma temperatura compreendida entre -10°C e 25°C durante 1 a 24 horas. 0 composto Illa pode preparar-se, normalmente, da forma descrita em Martin et al., J-Med. Cheia., 27 pãgs. 372-376 (1984).
As amidas desta invenção da fórmula de N-alquil ou N-ciclo-alquil-ácidos
R
Podem preparar-se da forma seguinte. 0 composto VI da fórmula
Reage com um agente de halogenação, por exemplo, cloreto de tionilo, POCl^, etc., para proporcionar o composto VII.
Em que Hal representa halogéneo. Esta reacção tem lugar normalmente na presença de um catalisador adequado, por exemplo, Ν,Ν-di-metil-formamida e num solvente inerte, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, etc. a uma temperatura compreendida entre aproximadamente -10°C e 20°C durante 1 a 24 horas. 0 composto VI prepara-se, normalmente, da forma
- 5 (ΧΜβΑ'ΜΜΒ*·***-
-••^^íeaniaiea-jai* &**' descrita em Martin et al., J. Med. Chem., 27 pãgs. 372-376 (1984).
composto VII reage com o composto VIII, o sal de uma N-alquil ou N-ciclo-alquil-hidroxil-amina da fórmula.
alquil-NHOH . HCl ou (VIII) ciclo-alquil-NHOH . HCl
Em que alquilo e ciclo-alquilo são como anteriormente definidos, na presença de uma base, por exemplo, piri dina, 4-di-metil-amino-piridina, etc., para formar o composto V. Esta reacção efectua-se, normalmente, num solvente etérico, por exemplo, tetra-hidrofurano, éter bis(2-metoxi-etílico), êter di-etílico, etc., a uma temperatura compreendida entre apro ximadamente -10°C e 25°C durante 1 a 24 horas. 0 composto VII, em que X ê parte de um anel benzeno, prepara-se, normalmente, da forma descrita em Martin et al., Patente N.A. n9 4515946.
composto IX desta invenção da fórmula.
Um intermediário para a preparação do composto XI (composto I em que m=l), prepara-se por reacção do composto IXa, o éter etílico do acido (hidroxifenil)-alcanõico da fórmula.
HO
-O (alquileno inferior) ^CC^CH^ (IXa)
Com éster metilico do ácido 2-(halo-metil)benzóico, composto IXb, da fórmula.
Em que Hal representa halogêneo. Esta reacção efectua-se, normalmente, na presença de um aceitador de ãcido, por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de lítio, etc., e de uma quantidade catalítica de um promo tor, isto ê, um halogeneto de metal alcalino, por exemplo iodeto de sódio, iodeto de potássio, etc. Esta reacção efectua-se sob condições de reacção de condensação convencionais, normalmente, na presença de um solvente adequado, por exemplo, 2-butanona, acetona, etc., a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 25°C e 80°C ao refluxo, durante 1 a 48 horas.
composto IX ê normalmente, ciclizado utilizando os procedimentos descritos em Aultz et al., J. Med. Chem. 20, 1499-1501 (1077) ou Martin et al., J. Med. Chem., 27 pâgs. 372-376 (1984) para formar o composto IXc da fórmula.
O composto da fórmula IXc reage com um agente de halogenaçao, por exemplo, cloreto de tionilo, POClg, para proporcionar o composto X desta invenção da fórmula
Esta reacção, efectua-se, normalmente, na presença de um catalisador adequado, por exemplo, N,N-di-metil-formamida, e de um solvente inerte, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, etc., a uma temperatura compreendida entre aproximadamente -10° e 20°C durante 1 a 24 horas, ao refluxo.
O composto X, por seu turno, reage com uma solução de um agente de amidação, tal como o sal de uma N-alquilou N-ciclo-alquil-hidroxi-amina, de fórmula.
alquil-NHOH . HCI ou ciclo-alquil-NHOH . HCL
Por exemplo, cloridrato de N-metil-hidroxil-amina, cloridrato de N-isopropil-hidroxil-amina, cloridrato de N-etil-hidroxil-amina e cloridrato de N-ciclo-hexil-hidroxil-amina, etc., num solvente alcalino anidro, tal como piridina, para proporcionar o composto XI desta invenção de fórmula.
em que R e como anteriormente definido. Esta reacçao efectua-se sob condições de reacção de amidação convencionais normalmente, na presença de um solvente eterico anidro, por exemplo, tetra-hidrofurano, éter, etc., a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 0°C a 25°C durante 1 a 24 horas.
composto I em que m=0 pode preparar-se da forma seguinte. 0 composto XII, um intermediário da síntese do composto I, em que m=0,
(XII)
- 8 —
Prepara-se por reacção de um composto XIIa, um álcool, um (hidroxi-fenil)alcanol da formula (alquileno inferior)n~OH
HO (Xlla)
Com óster metílico do ácido 2-(halo-metil)benzôico, (composto IXb). Esta reacção efectua-se, normalmente, na presença de aceitador de acido, por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de lítio, etc., e de uma qu: antidade catalítica de um promotor, isto ê, um hàlogeneto de metal alcalino, por exemplo, iodeto de potássio, iodeto de sódio etc. Esta reacção efectua-se sob condições de reacção de conden sação convencionais, normalmente na presença de um solvente adequado, por exemplo, 2-butanona, acetona, etc., a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 10° C e 80° durante 1 a 48 horas.
composto XII é hidrolisado para proporcionar o composto XIII de fórmula
Esta hidrólise efectua-se, normalmente, com uma base tal como hidróxido de sódio ou de potássio, etc., num solvente alcanol inferior adequado, por exemplo, metanol, etanol, propanol, etc. Esta reacção efectua-se, normalmente, a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 25°C e 80°C, ao refluxo, durante 1 a 24 horas.
Normalmente, o composto XIII ê ciclizado por um método que não interfere com o grupo hidroxi na cadeia lateral do grupo fenilo, utilizando anidrido ácido tri-fluoro-acê• tico, num solvente inerte, por exemplo, cloreto de metileno, co _ mo descrito em Martin et al., Patente Ν.Ά. 4496580, para formar o composto XlIIa da fórmula
- 9 9 (alquileno inferior)^-O-C-CF^
Z (XlIIa) composto XlIIa acetilado ê hidrolisado, sob condições de hidrólise padrão, por exemplo, num solvente aquoso com um ãcido mineral, por exemplo, ãcido clorídrico, sulfúrico, etc., a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 50 e 80°C, ao refluxo, durante 4 a 24 horas, e em seguida por alcanização padrão com uma base, por exemplo, bicarbonato de sódio, etc., para formar o composto XIV desta invenção da fórmula.
(alquileno inferior)n“OH (XIV)
O composto XIV reage com um halogeneto de alquil-sulfonilo num solvente alcalino, por exemplo, piridina, etc., para formar o composto III em que n não é igual a 0.
O composto III reage depois, como anteriormente descrito, com um cloridrato de N-alquil-hidroxil-amina ou cloridrato de ciclo-alquil-hidroxil-amina na presença de uma ba se forte, por exemplo t-butóxido de potássio, etc., para formar o composto IV desta invenção, em que n não ê igual a 0.
O composto XV desta invenção da fórmula
H (alquileno inferior)n-C-N-OB
Z (XV)
Prepara-se por reacção do composto XVI da fórmula.
Com um agente de redução, por exemplo, tri-terc-butoxi-alumino-hidreto de lítio num solvente etêrico, por exemplo, diglima, etc., a uma temperatura compreendida entre aproximadamente -80°C e -70°C durante 1 ou 2 horas para proporcionar o intermediário XVII da fórmula.
composto XVII, um aldeído, reage com piridina e cloridrato de hidroxil-amina para proporcionar o composto XV. Esta reacção de condensação efectua-se, normalmente, num solvente alcalino anidro, tal como piridina a uma temperatura ambiente aproximadamente 60°C durante 1 a 3 horas. 0 composto XVI prepara-se, normalmente, da forma descrita em Martin et al. Patente N.A. n9 4515946.
composto XVIII da presente invenção da fórmula.
para-se da forma seguinte.
composto XIX da fórmula.
Reage com um agente de oxidação, por exemplo, cloro-cromato de piridínio, num solvente halogenado, por exemplo, di-cloro-metano, etc., sob atmosfera de azoto, a uma temperatura de aproximadamente -20°C atê a temperatura ambiente durante 1 a 5 horas para formar o composto XIXa da formula.
O composto XIXa em que n=0 pode preparar-se a partir do composto XIX em que n=2 por intermédio da oxidação subsequente de XIXa em que n=l, ou pode preparar-se da forma descrita em Yoshioka et al., Journal of Med. Chem., 21 pãgs.
633-639 (1978).
composto XVII reage com cloridrato de hidro xil-amina para formar um composto XX intermediário da fórmula.
OH
Esta reacção efectua-se sob condições padrão, normalmente num solvente alcalino, por exemplo, piridina, etc. à temperatura ambiente de aproximadamente 60°C durante 1 a 5 horas.
composto XX reage com um agente de redução, por exemplo, tri-hidreto de boro, num solvente alcalino polar,
por exemplo piridina, a uma temperatura de aproximadamente 0°C até â temperatura ambiente durante 1 a 5 horas para proporcionar o composto 21 desta invenção da formula.
composto XXI reage com um agente de acilação por exemplo, cloreto de acetilo, cloreto de 2-metil-propionilo, etc., num solvente alcalino, por exemplo, piridina, etc., para formar o composto XVIII desta invenção. Esta reacção efectua-se normalmente, sob uma atmosfera de gãs inerte, por exemplo, azoto, a uma temperatura compreendida entre aproximadamente -25°C e a uma temperatura ambiente durante 1/2 a 5 horas.
Os compostos da invenção são adequados como agentes tõpicos anti-inflamatõrios para o tratamento de várias dermatoses que podem incluir, por exemplo, dermatites exógenas (por exemplo, queimaduras solares, dermatites foto-alérgicas, urticâria, dermatites de contacto, dermatites alérgicas), dermatites endógenas (por exemplo, dermatites atôpicas, dermatites seborreicas, dermatites nummular), dermatites de etiologia desconhecida (por exemplo, dermatites exfoliativas generalizadas), e outros distúrbios cutâneos com uma componente inflamatória (por exemplo, psoriasis).
Determinaram-se as actividades dermatológicas dos compostos de acordo com os métodos seguintes.
Métodos de Ensaio Dermatológico
Edema da pata induzido por fosfolipase An(PIPE)
Mediu-se a capacidade dos compostos para inver ter o edema da pata induzido por fosfolipase A2 (PLA2) naja naja (veneno de cobra) em ratos Wistar machos (100-125 gm).
Injectou-se o PLA2 (3 unidades/100 jil dH2O/pata) sôzinho ou com O,1M do composto de ensaio na região sulplan
tar da pata posterior esquerda do rato. Imediatamente a seguir à injecção e duas horas depois da administração, fez-se a emulsão da pata num banho de mercúrio e mediu-se o deslocamento da pata num registador por intermédio de um transdutor. Converteu-se a seguir o valor a mm Hg. (Padrões: Quinacrina Εϋ^θ = 0,1 M; Hidrocortisona ED^q=0,46 M). Giessler, A.J. et al., Agerts and Action, Vol. 10, Trends in Inflammation Research (1981), pãgs. 195.
Edema do ouvido do rato induzido por acido araquidõnico (AAEE)
No ensaio de edema do ouvido induzido por ácido araquidõnico, dissolveu-se o composto de ensaio em 30/70 de propileno glicol/ etanol e aplicou-se aos dois ouvidos de grupos de 6 ratos Swiss Webster fêmeas, num volume de 20 jil, de tal forma que se libertou um total de l,0mg do composto de ensaio em cada ouvido sobre a superfície interior e exterior. Colocaram-se os ratos jun tos numa gaiola, sob condições padrão, durante uma semana antes de se alimentarem e de se lhes dar ãgua ad lib. Aplicou-se o mesmo volume (20 jal) de veículo em cada ouvido de um grupo de controlo de ratos. Depois de 30 minutos, aplicou-se ácido araquidõnico ao ouvido direito de cada rato de cada grupo numa quan tidade de 4mg por ouvido. O veículo aplicou-se ao ouvido esquer do de cada rato de cada grupo no volume de 20 jul por ouvido. Depois de mais uma hora, sacrificaram-se os ratos e retirou-se um bocado de 4mm de cada ouvido e pesou-se. Determinou-se a diferença entre os bocados do ouvido direito e esquerdo para cada animal. Expressou-se a actividade anti-inflamatõria do composto de ensaio como a variação média, em percentagem, no peso do bocado do ouvido dos animais tratados relativamente à variação média em percentagem no peso dos ouvidos dos animais de controlo. (Padrão: Indometacina -90% a lmh/ouvido). Young, J.M. et al ., Invest. Dermatol., 80, (1983), pãgs. 48-52.
Edema do ouvido induzido por TPA(TPAEE)
Num ensaio de edema de um ouvido induzido por
TPA, dissolveu-se TPA (12-0-tetra-decanoil-forbol-13-acetato) em 30/70 de propileno glicol/etanol e aplicou-se ao ouvido di- 14 X»· n reito de grupos de 6 ratos Swiss Webster fêmeas num volume de 20 jul, de tal forma que se libertou um total de 10 /il de TPA nas superfícies interior e exterior do ouvido. Colocaram-se os ratos em conjunto numa gaiola, sob condições padrão, durante uma semana antes de se lhes dar alimento e água ad lib. Dissolveu-se o composto de ensaio no veículo e aplicou-se ao ouvido direito (superfícies interior e exterior) num volume de 20 /il de tal forma que se libertou um total de 10 ;ug do composto no ouvido. Depois de aproximadamente 5 horas, sacrificou-se os ani mais e retiraram-se bocados com 4 mm de diâmetro de cada ouvido e pesaram-se. Determinou-se a diferença entre os pesos dos pares do ouvido direito e esquerdo para cada animal. Expressou-se a actividade anti-inflamatõria do composto de ensaio como a variação media, em percentagem, no peso bocado do ouvido dos animais tratados relativamente à variação média em percentagem do peso do bocado do ouvido dos animais de controlo. (Padrão: Indometacina: -86% a lmg/ouvido). Young, J.M. et al., J. Invest. Dermatol., 80 (1983), pâgs. 48-52.
As actividades dermatológicas para alguns compostos desta invenção apresentam-se na Tabela 1.
Tabela 1
Composto PIPE 0.1 M aaee % variaç.e lmg/ouvido TPAEE 10 ug / ouvido
2-(6,11-dihidro-ll-oxodibenz/-b,e7oxepin-2-il)-Nhidroxi-N-metil-etilamina -70 -46 -50
3-(6,11-dihidro-11-oxodibenz/ b,e7oxepin-2-il)-Nhidroxi-N-metil-propana- mida -46 -63 -71
N-ciclohexil-2-(6,11-dihidro- -85 -29 -52
11-oxodibenz/ b,e/oxepin-2-il)N-hidroxiacetamida íh.
Os compostos da presente invenção são também adequados como agentes analgésicos devido â sua capacidade para aliviarem a dôr em mamíferos. A actividade dos compostos ê demonstrada num ensaio de compressão por dôr por fenil-para-ben zoquinona em ratos, um ensaio padrão para analgesia /~Proc.
Soc. Exptl. Biol Med., 95, 729 (1957)
A actividade analgésica de alguns dos compostos expressa como a dose subcutânea para a qual 50% da compressão por dôr induzida por fenil-para-quinona é inibida em animais isto ê, o valor Εϋ^θ, ou como a percentagem de diminuição na compressão por dôr para uma determinada dose ê apresentada na Tabela 2.
Tabela 2
Composto e^50 ou % de
Contorção por dôr
2- (6,11-dihidro-ll-oxodibenz/ b,e/ oxepin-2-il)-N-etil-N-hidroxipropanamida
3- (6,11-dihidro-ll-oxodibenz/ b,e/oxepin-2-il)-N-ciclohexil-Nhidroxipropanamida
N-ciclohexi1-2-(6,11-dihidro-lloxodibenz/”b,e7oxepin-2-il)-Nhidroxiacetamida
ED50 =3.6 mg/kg
76% a 20 mg/kg
68% a 20 mg/kg
Propoxifeno ED50 = 3-9 mg/kg
Obtêm-se o alívio analgésico da dôr quando se administram os compostos desta invenção a um indivíduo que necessita de tal tratamento, numa dose oral, parentêrica ou intravenosa eficaz compreendida entre aproximadamente 0,01 e lOOrng/ /kg de peso do corpo por dia. Uma dose eficaz preferida dentro desta goma está compreendida entre aproximadamente 10 e 50mg/ /kg de peso do corpo por dia. Uma quantidade eficaz particularmente peferida ê de aproximadamente 30mg/kg de peso do corpo por dia. É de notar, contudo, que para qualquer indivíduo par- 16 re-
ticular, se devem ajustar os regimes de dose específicos de acordo com as necessidades individuais e uma avaliação profissional da pessoa que administra ou controla a administração do composto. Ê ainda de considerar que as dosagens aqui estabelecidas são apenas a título de exemplo e não, em qualquer extensão, para limitar o âmbito ou a prática desta invenção.
As quantidades eficazes dos compostos da presente invenção podem administrar-se a um paciente por intermédio de qualquer dos vários métodos, por exemplo, por via oral como em cápsulas ou pastilhas, por via tópica como em unguentos, soluções ou pomadas, por via parentêrica na forma de soluções ou suspensões estéreis, e nalguns casos por via intravenosa na forma de soluções estéreis. Os produtos finais de base livre, embora eles próprios eficazes, podem formular-se e administra?-se na forma dos seus sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis por objectivos de estabilidade, conveniência de cristalização, aumento de solubilidade e análogos.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos desta invenção incluem os derivados de ácidos inorgânicos tais como ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e perclõrico e análogos, assim como ácidos orgânicos tais como ácidos tartãrico, cítrico, acético, succinico, maleicc fumãrico e oxãlico. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis preferidos incluem os sais de metais alcalinos, por exemplo, de sódio ou potássio; de metais alcalino terrosos, por exemplo, de cálcio ou magnésio; ou sais complexos tais como sais de amónio ou de amónio substituido tais como sais mono-, di- ou tri-alquil-amõnio ou sais mono-, di- ou tri-hidroxi-alquil-amónio.
Os compostos da presente invenção podem administrar-se por via oral, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo comestível. Podem meter-se em cápsulas de gelatina ou comprimir-se em pastilhas. Para a administração terapêutica oral, os compostos podem incorporar-se com excipientes e utilizarem-se na forma de pastilhas, comprimidos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, gomas de mascar e análogos. Estas preparações contêm pelo menos 0,5% dos compostos desta invenção., o ingrediente activo, mas pode variar de acor- 17 -
do com a forma particular e pode convenientemente estar compreendido entre 4% e aproximadamente 75% do peso da unidade. A quantidade de composto presente em tal composição ê tal que se obtém uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção preparam-se de tal forma que uma forma unitária de dosagem oral contém entre l,0-300mg dos compostos da invenção.
As pastilhas, pílulas, cápsulas, comprimidos e análogos podem conter também os ingredientes seguintes: um ligante tal como celulose microcristalina, goma alcantira ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um agente de sintegrante tal como ãcido algínico, Primogel, amido de milho e análogos; um agente lubrificante tal como estearato de magnésio ou sterotex; um agente deslizante tal como diõxido de silício coloidal; um agente edulcorante tal como sacarose ou sacarina ou agente aromatizante tal como hortelã pimenta, salicilato de metilo; ou aromatizante de laranja. Quando a forma unitária de dosagem é uma cápsula, pode conter, em adição aos materiais do tipo anterior, um veículo líquido tal como um õleo gor do. Outras formas unitárias de dosagem podem conter vários materiais que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos. Assim, as pastilhas ou pílulas podem ser revestidas com açúcar, goma laca, ou outros agentes de revestimento entéricos. Um xarope pode conter, em adição ao composto activo, sacarose como um agente edulcorante e determinados conservantes, corantes e colorantes e aromatizantes. Os materiais utilizados na preparação destas composições devem ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas.
Para a administração terapêutica parentêrica, os compostos activos desta invenção podem estar incorporados numa solução ou suspensão. Estas preparações contêm pelo menos 0,1% do composto referido, mas podem variar entre 0,5 e aproximadamente 30% do seu peso. A quantidade de composto activo em tais composições é tal que se obtêm a dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de tal forma que uma unidade de dosagem parentêrica contêm entre 0,5 e lOOmg do composto activo.
As soluções ou suspensões podem também incluir os componentes seguintes: um diluente estéril tal como ãgua para injecção, solução salina, óleos estáveis, poli-etileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; agentes anti-bacterianos tais como álcociL benzílico ou metil-parabeno; anti-oxidantes tais como acido ascõrbico ou bisulfito de sódio; agentes de guelação tais como ácido etileno-di-amino-tetra-acético; agentes tampão tais como acetato, citratos ou fosfatos e agentes para ajustar a tonicidade tais como cloreto de sódio ou dextrose. As preparações parentêricas podem colocar-se em ampolas, seringas descartáveis ou em frascos de doses múltiplas feitos de vidro ou plástico.
Para a administração tópica, os compostos activos desta invenção podem ser incorporados numa solução ou sus_ pensão, unguentos, cremes, gel, aerosol ou pomada. Estas preparações contêm, pelo menos, 0,1% do composto activo mas pode variar entre 0,05 e aproximadamente 20% do seu peso. A quantidade de composto activo em tais composições é tal que se obtêm a dosagem adequada. As preparações administradas por via tópica preferidas devem conter entre 0,1 e 10% do composto activo.
As composições tópicas podem também incluir os componerfes seguintes: ãgua, óleos estáveis, poli-etileno glicõis, glicerol, ácido esteárico de petróleo, cera de abelha, outros solventes sintéticos e suas misturas; agentes anti-bacI terianos tais como álcool benzílico ou metil parabeno; antioxidantes tais como acetato de«ttocoferol; agentes de quelação tais como ácido etileno-di-amino-tetra-acêtico (EDTA); agentes tampão como acetatos, citratos ou fosfatos; agentes emulsionantes tais como mono-oleato de poli-oxi-etileno e materiais coran tes e adjuvantes tais como óxido fêrrico ou talco. As preparações tópicas podem meter-se em tubos, garrafas ou jarros feitos de metal vidro ou plástico.
Os exemplos dos compostos desta invenção incluem:
2-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz/ b,e/oxepin-2-il)-N-hidroxi-N-metil-etil-amina;
2-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz/ b,e/oxepin-2-il)N-hidroxi-N-metil-acetamida;
2-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz^-b,e7oxepin-2-il)-N-hidroxi-N-(1-metil-etil)acetamida;
2-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz/-b,e7oxepin-2-il) -n-etil-N-hidroxi-acetamida;
N-ciclo-hexil-2-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz/ b,e/oxepin-2-il)N-hidroxi-acetamida;
2-(6 ,11-di-hidro-ll-oxodibenz/ b,e/oxepin-2-il)-N-etil-N-hidroxi-etil-amina;
2-(6-11-di-hidro-ll-oxodibenz/-b,e7oxepin-2-il)-N-hidroxi-N-(2-metil-etil)-amina;
2-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz/ b,e/oxepin-2-il)-N-hidroxi-N-metil-propanamida;
éster etílico do ãcido 4-/ [_ 2-(metoxi-carbonil)fenil/metoxi/ benzeno-propiónico;
2- (6,11-di-hidro-ll-oxodibenz/ b,e/oxepin-2-il)-N-etil-N-hidroxi-propanamida;
3- (6,11-di-hidro-ll-oxodibenz/ b,e/oxepin-2-il)-N-hidroxi-N-metil-propanamida;
cloreto de 3- (6,11-di-hidro-ll-oxodibenz/-b,e7oxepin-2-il)propanil;
3-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz/-b,e/oxepin-2-il)-N-hidroxi-N-(1-metil-etil)propanamida;
3-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz/-b,e7oxepin-2-il)-N-etil-N-hidroxi-propanamida;
3-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz/ b,e/oxepin-2-il)-N-ciclo-hexil-N· -hidroxi-propanamida;
ãcido 2-/¾-4- (3-hidroxi-propil) fenoxi/metil/benzóico;
éster metílico do ãcido 2-/7/—4-hidroxi-propil/fenoxi/metil/ben zoico;
tri-fluor-acetato de 3-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz/ b,e7oxepin-2-il)propilo;
3-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz/ b,e/oxepin-2-il)propanol;
3- (6 ,ll“di-hidro-ll-oxodibenz/”b,e7oxepin-2-il) -N-hidroxi-N-meti1-1-propi1-amina;
metano-sulfonato de 4-(4,10-di-hidro-lO-oxotieno/ 3,2-c7/ 1_7 benzoxepin-8-il)butanol;
4- (4,10-di-hidro-lO-oxotieno/. 3,2-c7/ l_/benzoxepin-8-il)-N-hidroxi-N-metil-l-butil-amina;
Ν-/~2-(6,ll-di-hidro-ll-oxodibenz/“b ,e7oxepin-2-il)etil7-N-hidroxi-acetil-acetamida;
2- (6,ll-di-hidro-ll-oxodibenz/_-b/e7oxepin“2“il) acetaldoxima; e N-/~~2- (6 ,H-di-hidro-ll-oxidibenz/~b,e7oxepin-2-il7metil7-N-hidroxi-acetamida;
Os exemplos seguintes são para ilustrar e não para limitar a invenção aqui descrita. Todas as temperaturas são dadas em graus centígrados.
Exemplo 1
2- (6 ,ll-di-hidro-ll-oxodibenz/~b,e7oxepin-2-il) -N-hidroxi-N-metll-etil-amina
Adicionou-se, a um frasco, 25,08g de terc-butôxido de potássio e 16,68g de cloridrato de N-metil-hidroxil-amina em 700ml de etanol a 95%, com agitação. Adicionaram-se à mistura 15,02g de metano-sulfonato de 2-(6,ll-di-hidro-ll-oxodibenz/-b,e7-oxepin-2-il)etanol finamente moldo e permitiu-se o refluxo da suspensão agitada, durante 24 horas. Concentrou-se a suspensão ate â secagem e fraccionou-se o resíduo sólido em 500ml de bicarbonato de sódio a 5% e um total de 600ml de cloreto de metileno. Filtrou-se a fase orgânica seca (MgSO^) e concen trou-se num óleo. A avaliação do produto bruto (13,44g) por análise de camada fina (gel de sílica, acetato de etilo) indicou uma mistura, que se separou utilizando cromatografia líquida de elevada capacidade preparativa (HPLC, daqui em diante) (Waters Associates Prep LC/System 500, gel de sílica, acetato de etilo) para proporcionar 7,24g (57%) de material puro.
A recristalização a partir do metanol proporcionou
2- (6-ll-di-hidro-ll-oxodibenz/”b,e/oxepin-2-il)-N-hidroxi-N-metil-etil-amina, p.f. 101-102°C.
Análise:
Calculado para C^H^yN 0^: 72.07%C 6.05%H 4.94%N
Encontrado: 71.92%C 5.87%H 4.89%N
Exemplo 2
2-(6,ll-di-hidro-ll-oxodibenz/~b,e/oxepin-2-il)-N-hidroxi-N-metil-acetamida
Adicionaram-se, a um frasco, 11,6g de cloridrato de N-metil-hidroxil-amina em 250ml de piridina. Agitou-se a mistura para pro porcionar uma solução, e arrefeceu-se o frasco com um banho de gelo. Adicionou-se ã solução agitada, gota a gota, durante 10 minutos, uma solução de 10,Og de cloreto de 2-(6,11-di-hidro-11-oxodibenz^ b,e7oxepin-2-il)acetilo em 400ml de tetra-hidrofurano. Depois de se completar a adição, permitiu-se que o fras co se equilibrasse â temperatura ambiente com agitação contínua durante 24 horas. Condensou-se a suspensão até metade, utilizan do evaporação rotativa e transferiu-se para um funil separador. Fraccionou-se a mistura com 300ml de cloreto de metileno e 100 ml de HC1 a 10% (pH. da fase aquosa inferior a 1). Filtrou-se a fase orgânica seca (MgSO^) e concentriu-se num óleo, utilizan do evaporação rotativa. A analise de camada fina indicou mistura, que se separou por HPLC preparativa para proporcionar 4,76g (45,8%) de material puro. A recristalização a partir de acetona proporcionou 2-(6,ll-di-hidro-ll-oxodibenz/_b,e/oxepin-2-il)-N-hidroxi-N-metil-acetamida, p.f. 118-120°C.
Analise;
Calculado para C17H15NO4: 68.68%C 5.09%H 4.71%N
Encontrado: 68.77%C 5.06%H 4.68%N
Exemplo 3
2- (6,ll-di-hidro-ll-oxodibenz/'~b,e/oxepin-2-il) -N-hidroxi-N- (1-metil-etil)acetamida
Adicionaram-se, a um frasco, 10,Og de cloridrato de N-isopropil-hidroxil-amina em 400ml de piridina seca. Agitou-se a mistura para proporcionar uma solução, arrefeceu-se com banho de gelo e tratou-se, gota a gota, durante vários minu tos com uma solução de 5,72g de cloreto de 2-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz^ b,e/oxepin-2-il)acetilo em 200ml de tetra-hidrofura no seco. Agitou-se a solução durante 24 horas e permitiu-se o equilíbrio à temperatura ambiente. Condensou-se a suspensão ne- 22 Ι(Λ,/ ‘^‘'^•'ΚΛ^Γα.-Λίϊϋ·^'*?’ ’ϊ
bulosa resultante atê um óleo por intermédio de evaporação rota tiva e transferiu-se para um finul separador. Fraccionou-se o produto com 500ml de cloreto de metileno e uma quantidade suficiente (500ml) de HC1 a 10% para acidificar a fase aquosa até um pH inferior a 1. Filtrou-se a fase orgânica seca (Νη28Ο4) e concentrou-se num óleo utilizando evaporação rotativa. A analise de camada fina indicou uma mistura, que se separou por HPLC para proporcionar 3,92g (40,2%) de material puro. A recristalização a partir de acetona proporcionou
2-(6,ll-di-hidro-ll-oxodibenz/~b,e/oxepin-2-il)-N-hidroxi-N-(1-metil-etil)acetamida, p.f. 144-145°C.
Análise:
Calculado para C19H19NO4: 70.14%C 5.89%H 4.30%N
Encontrado 70.14%C 5.88%H 4.24%N
Exemplo 4
2- (6 ,ll-di-hidro-ll-oxodibenz/~~b,e7oxepin-2-113 -N-etil-N-hidroxi
-acetamida
Adicionaram-se, a um frasco, 4,0g de cloridra to de N-etil-hidroxil-amina em 300 ml de piridina seca. Agitou-se a mistura para proporcionar uma solução, arrefeceu-se com banho de gelo, e tratou-se, gota a gota, durante vãrios minutos com uma solução de 5,72g de cloreto de 2-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz^ b,e7oxepin-2-il)acetilo em 200ml de tetra-hidrofurano se co. Agitou-se a solução durante 24 horas ao mesmo tempo que se permitiu o equilíbrio de banho â temperatura ambiente. Condensou -se a suspensão resultante num ôleo por intermédio de evaporação rotativa e a seguir transferiu-se para um funil separador. Fraccionou-se o produto com 500ml de cloreto de metileno e uma quantidade suficiente (250ml) de HCl a 10% para acidificar a fase aquosa a um pH inferior a 1. Lavou-se em seguida a fase orgânica com 250ml de agua. Filtrou-se a fase orgânica seca (Na2SC>4) e concentriu-se num õleo, utilizando evaporação rotativa. A análise de camada fina indicou uma mistura, que se separou por intermédio de HPLC para proporcionar 3,03g (49%) de material puro.
Combinou-se o produto com outro material preparado de forma idêntica, que se verificou ser puro, por análise de camada fina. A quantidade total de material combinado era de 4,53g. A recristalização a partir de acetona proporcionou 2-(6,ll-di-hidro-ll-oxodibenz/—b,e7-oxepin-2-il)-N-etil-N-hidro xi-acetamida, p.f. 119-121°C.
Análise;
Calculado para C18H17NO4: 69.44%C 5.50%H 4.50%H
Encontrado; 69.63%C 5.45%H 4.29%N
Exemplo 5
N-ciclo-hexil-2- (6, ll-di-hidro-ll-oxodibenz/'~bre/oxepin-2-il) N-hidroxi-acetamida
Adicionaram-se, a um frasco, 4,0g de N-ciclo-hexil-hidroxil-amina em 400ml de piridina seca. Agitou-se a mistura para proporcionar uma solução, arrefeceu-se com um banho de gelo, e tratou-se, gota a gota, durante vários minutos com uma solução de 4,86g de cloreto de 2-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz b,e/oxepin-2-il)acetilo em 200ml de tetra-hidrofurano seco. Agitou-se a solução durante 24 horas, ao mesmo tempo, que se permitia o equilíbrio do banho à temperatura ambiente. Concentrou-se a solução resultante num óleo, por meio de evaporação rotativa, e fraccionou-se com 500ml de cloreto de metileno e uma quantidade suficiente (250ml) de HC1 a 10% para acidificar a fase aquosa a um pH inferior a 1. Lavou-se, em seguida, a fase orgânica com 250ml de ãgua destilada. Filtrou-se a fase orgânica seca (Na2SO4) e concentrou-se num óleo, utilizando evapo ração rotativa. A análise de camada fina indicou uma mistura, que se separou por HPLC preparativa para proporcionar 3,14g (51%) do produto. A recristalização a partir da acetona proporcionou N-ciclo-hexil-2-(6,ll-di-hidro-ll-oxodibenz/—b,e7oxepin-2-il)-N-hidroxi-acetamida, p.f. 130-131°C.
Análise;
Calculado para ^22Η23ΝΟ4: 72.31%C 6.34%H 3.83%N
Encontrado:
72.12%C
6.15%H
3.58%N
Exemplo 6
2-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz/ b,e/oxepin-2-il)-N-etil-N-hidroxi-etil-amina
Adicionaram-se, a um frasco, 4,48g de terc-butôxido de potássio e 3,95g de cloridrato de N-etil-hidroxil-amina em 500ml de etanol absoluto. Agitou-se a suspensão, e verificou-se a precipitação de cloreto de potássio. Adicionou-se ã suspensão 3,3=g de metano-sulfonato de 2-(6,11-di-hidro-11-oxodibenz/ b,e/oxepin-2-il)etanol finamente moído, e permitiu-se o refluxo da pasta fluida durante 4 1/2 horas. Adicionou -se à mistura do produto, 500ml de água e concentrou-se a solução por evaporação rotativa para remover o etanol. Transferiu-se a suspensão resultante para um funil separador e fraccionou -se com um total de 600ml de cloreto de metileno e lOOOml de ãgua. Filtrou-se a fase orgânica seca (Na2S0^) e concentrou-se num óleo, utilizando evaporação rotativa. A análise de camada fina indicou uma mistura, que se separou por HPLC preparativa para proporcionar l,24g (42%) de 2-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz b,e/oxepin-2-il)-N-etil-N-hidroxi-etil-amina,p.f. 86-88°C.
Análise;
Calculado para C^gH-^NO^: Encontrado;
72.71%C
72.45%C
6.44%H
6.40%H
4.71%N
4.57%N
Exemplo 7
2-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz/—bje/oxepin^-il)-N-hidroxi-N-(2-metil-etil)etil-amina
Adicionaram-se, a um frasco, 14,37g de terc-butôxido de potássio e 13,08g de cloridrato de N-isopropil-hidroxil-amina em 1500ml de etanol absoluto. Agitou-se a solução, e verificou-se a precipitação de cloreto de potássio. Adicionou -se ã suspensão 10,62g de metano-sulfonato de 2-(6,11-di-hidro-11-oxodibenz/ b,e/oxepin-2-il)etanol finamente moído, e permitiu-se o refluxo da pasta fluida durante 24 horas. Adicionaram25
-se a mistura do produto, 500ml de água e concentriu-se a solução, por evaporação rotativa, para remover o etanol. Transferiu-se a suspensão resultante para um funil separador e fraccio nou-se com um total de 500ml de cloreto de metileno e lOOOml de água. Filtrou-se a fase orgânica seca (NazSO^) e concentrou-se num óleo, utilizando evaporação rotativa. A análise de camada fina indicou uma mistura, que se separou por HPLC preparativa para proporcionar 3,20g (32%) de material puro. A recristalizaçao a partir de acetonitrilo proporcionou 2-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz/^ b,e/oxepin-2-il)-N-hidroxi-N-(2-metil-etil)etil-ami na, p.f. 121-124°C.
Análise:
Calculado para 73.29%C 6.80%H 4.50%N
Encontrado: 73.55%C 6.52%H 4.67%N
Exemplo 8
2-(6,ll-di-hidro-ll-oxodibenz/~b,e7ox6pin~2-il)-N-hidroxi-N-metil-propanamida
Adicionou-se, a um frasco, uma solução de algumas gotas de di-metil-formamida e 50,Og de ácido 2-(6,ll-di-hidro-ll-oxodibenz/-b,e7oxepin-2-il)propiónico em cloreto de metileno, e arrefeceu-se a solução, â solução arrefecida adicio naram-se, gota a gota, durante vários minutos 13,14ml de cloreto de tionilo. Aqueceu-se a solução intermitentemente num banho de vapor ate que a libertação do gaz terminasse, e permitiu-se a agitação durante 24 horas. Concentrou-se a solução até um óleo in vivo, para remover os solventes e qualquer cloreto de tionilo não reagido para proporcionar 45,4g (84%) do cloreto ácido puro.
Arrefeceu-se uma solução agitada de 16,6g de cloridrato de N-metil-hidroxil-amina em 400ml de piridina seca e tratou-se, gota a gota, durante vários minutos com uma solução de 15,7g de cloreto de 2-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz/-b,e7oxepin -2-propionilo em 500 ml de tetra-hidrofurano. Permitiu-se que a solução se equilibrasse à temperatura ambiente com agitação con tínua. A análise de camada fina (gel de sílica, hexano a 30% em
acetato de etilo) indicou que a reacção se completou depois de 5 horas. Removeram-se a piridina e tetra-hidrofurano, in vacuo, e fraccionou-se a mistura resultante num total de 700ml de clore to de metileno e 200ml de HC1 a 10% (pH das camadas aquosas <. 1), Lavou-se a fase orgânica com 500ml de ãgua. Concentrou-se a fase orgânica seca (NazSO^), in vacuo, atê um óleo. A análise de camada fina indicou uma mistura, que se separou por HPLC preparativa para proporcionar 10,58g (68%) do produto, 2-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz/ b,e/oxepin-2-il)-N-hidroxi-N-metil-propanamida, como um óleo viscoso.
Análise:
Calculado para Ο^θΗ^ΝΟ^: 69.44%'C 5.50%H 4.50%N
Encontrado: 69.12%C 5.72%H 4.06%N
Exemplo 9
Sster etílico do ãcido 4-/ [_ 2- (metoxi-carbonil) fenil/metoxi/ benzeno-propiõnico
Adicionaram-se, a um frasco seco sob atmosfera inerte, 97,Og de ãcido 3-(4-hidroxi-fenil)propiónico, 207g de carbonato de potássio, e l,0g (cat.) de iodeto de sódio em 600ml de 2-butanona. Fez-se a purga da suspensão, rapidamente, utilizando vários ciclos de vâcuo/^. Adicionou-se â suspensão agitada, gota a gota, durante 30 minutos, uma solução de 114,5g de éster metilico do ãcido 2-(bromo-metil)-benzóico em lOOOml de 2-butanona. Permitiu-se o refluxo da suspensão branca resultante durante 24 horas, arrefeceu-se e permitiu-se a agitação a temperatura ambiente durante 1 hora. Removeram-se os sólidos por filtração de vãcuo e lavaram-se no funil. Concentriu-se a solução atê um óleo, in vácuo. Fraccionou-se o óleo com um total de 500 ml de cloreto de metileno e 500ml de NaOH a 10% (pH das camadas aquosas > 11), e lavou-se com 800ml de ãgua. Concentrou-se a camada orgânica seca (Na2SO^) atê um óleo, in vacuo. A anãlise de camada fina indicou uma mistura, que se separou por HPLC preparativa para proporcionar 109,95g (64%) de éster etílico do ácido
4-/_ /_ 2-metoxi-carbonil) fenil/metoxi/benzeno-propiónico puro como um óleo.
Análise
Calculado para C2qH22°
22 5
Encontrado;
70,16%C
70.17%C
6.47%H
6.53%H
Exemplo 10
2- (6,ll-di-hidro-ll-oxodibenz/~b,e7oxepin-2-il)-N-etil-N-hidroxi -propanamida
Adicionou-se, a um frasco uma solução de gotas de di-metil-formamida e 50,Og de ãcido 2-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz^ b,e/oxepin-2-il)propiõnico em 500ml de cloreto de metileno, e arrefeceu-se a solução. Ã solução arrefecida adicionaram-se, gota a gota, durante vários minutos, 13,14ml de cloreto de tionilo. Aqueceu-se a solução, intermitentemente, em banho de vapor atê que a libertação do gás terminasse, e em seguida permitiu-se a agitação durante 24 horas. Concentrbu-se a solução num óleo, in vacuo, para remover os solventes e qualquer cloreto de tionilo não reagido para proporcionar 45,4g (84%) do cloreto ãcido puro. Arrefeceu-se uma solução agitada de 10,14g de cloridrato de N-etil-hidroxil-amina em 350 ml de piridina seca e tratou-se, gota a gota, durante vários minutos, com uma solução de 8,0g de cloreto de 2-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz/ b,e7oxepin-2-il)propionilo em 400ml de tetra-hidrofurano. Permitiu-se que a solução se equilibrasse à temperatura ambiente durante a noite (16 horas) com agitação contínua. Terminou-se a reacção com 500 ml de água e concentrou-se, in vacuo, para remover os solventes. Fraccionou-se a mistura do produto com um total de 500ml de cloreto de metileno e lOOOml de HCl a 10% (pH das camadas aquosas <1). Lavou-se a fase orgânica com 500ml de água, secou-se (Na2 SO4) e concentrou-se, in vacuo, num óleo. A análise de camada fina indicou uma mistura, que se separou duas vezes por HPLC pre parativa para proporcionar 2,65g (30%) de 2-(6,11-di-hidro-lloxodibenz/ b,e7-oxepin-2-il)-N-etil-N-hidroxi-propanamida, como um õleo
Análise
Calculado para cigHi9NO4 Encontrado:
70.14%C
69.64%C
5.89%H
6.02%H
4.30%N
4.11%N
Exemplo 11
3-(6,ll-di-hidro-ll-oxodibenz/~b,e7oxepin-2-il)-N-hidroxi-N-meti( -propanamída
Arrefeceu-se uma solução agitada de 12,58g de cloridrato de N-metil-hidroxil-amina em 300ml de piridina seca, removeu-se o gãs utilizando vãrios ciclos de vãcuo/N2, e tratou-se, gota a gota, durante vãrios minutos, com uma solução de 9,06g de cloreto de 3-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz/-b,eToxepin-2-il)propanilo em 200ml de tetra-hidrofurano. Permitiu-se que a solução se equilibrasse ã temperatura ambiente durante a noite. Terminou-se a reacção com 200ml de ãgua, concentrou-se, in vacuo, para remover os solventes, e fraccionou-se com um total de 200ml de cloreto de metileno e 200ml de ãcido clorídrico a 10% (o pH da fase aquosa resultante era inferior a 1). Lavou-se a fase orgânica com 500ml de ãgua, secou-se (Na2SO^), e concentrou-se um óleo, in vacuo. A analise de camada fina indicou uma mistura que se separou por HPLC eluída com cloreto de metileno a 50% em tetra-hidrof urano para proporcionar 5,3g de material. Separou-se este material de novo por HPLC sob condições semelhantes utilizando acetonitrilo como eluente, para proporcionar 3,62g (39%) de 3- (6,11-di-hidro-ll-oxodibenz/ b,e/-oxepin-2-il)-N-hidroxi-N-metil-propanamida, como um óleo.
Analise;
Calculado para 69.44%C 5.50%H 4.50%N
Encontrado; 69.24%C 5.62%H 4.50%N
Exemplo 12
Cloreto de 3-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz/ b,e/oxepin-2-il)propanilo
Adicionou-se, a um frasco, algumas gotas de Ν,Ν-di-metil-formamida e 35,25g de ãcido 3-(6,11-di-hidro-ll-oxo
dibenz^ b,e/oxepin-2-il)propanoico em 500ml de cloreto de metileno seco. Tratou-se a suspensão agitada arrefecida, gota a gota, durante vários minutos, com ll,0ml de cloreto de tionilo. Aqueceu-se a suspensão, intermitentemente, num banho de vapor atê cessar a libertação do gãs. Permitiu-se em seguida o refluxo da solução resultante durante 30 minutos e permitiu-se que repousas, se ã temperatura ambiente sob atmosfera de azoto, durante a noite. Concentrou-se a solução, in vacuo, num óleo. Dissolveu-se o õleo em 500ml de cloreto de metileno e tratou-se com ll,0ml de cloreto de tionilo. Permitiu-se o refluxo da solução durante 3 horas e concentrou-se de novo num óleo, in vacuo. O óleo continha ainda uma quantidade significativa de impurezas cristalinas, que se filtraram depois de trituração com uma solução de hexano/ /êter. Concentrou-se o sobrenadante num óleo, in vacuo, que soli dificou durante a noite por refrigeração. Recristalizaram-se os sólidos purificados a partir de 3 porções de ciclo-hexano para proporcionar 25,03g (67%) de cloreto de 3-(6,ll-di-hidro-ll-oxodibenz/,-b,e_7oxepin-2-il)propanilo, p.f. 69-72°C.
Análise;
Calculado para C-^H^ClOg: 67.89%C 4.36%H
Encontrado: 68.05%C 4.61%H
Exemplo 13
3-(6,ll-di-hidro-ll-oxodibenz/~b,e7oxspin-2-il)-N-hidroxi-N-(1-metil-etil)propanamida
Arrefeceu-se uma solução agitada de ll,58g de cloridrato de N-isopropil-hidroxil-amina em 300ml de piridina seca, removeu-se o gãs utilizando vários ciclos vãcuo/^, e tratou-se, gota a gota, durante vários minutos, com uma solução de 7,54g de cloreto de 3-(6,ll-di-hidro-ll-oxodibenz/”br®7oxepin-2-il)propanilo em 200ml de tetra-hidrofurano. Permitiu-se que a solução se equilibrasse à temperatura ambiente durante a noite. Terminou-se a reacção com 200ml de ãgua, concentrou-se, in vacuo para remover os solventes, e fraccionou-se com um total de 300ml de cloreto de metileno e 400ml de ácido clorídrico a 10% (o pH da fase aquosa resultante era inferior a 1). Lavou-se a fase orgânica com 500ml de água, secou-se (Na2SO4), e concentrou-se num óleo, in vacuo. A análise de camada fina indicou uma mistura que se separou por HPLC para proporcionar 3,78g de um óleo, que se recristalizou depois de repouso â temperatura ambiente. Recristalizaram-se os sólidos purificados a partir de acetona/ciclo-hexano para proporcionar 2,50g (29,4%) de 3-(6,11-di-hidro-l-oxo-dibenz/ b,e/oxepin-2-il)-N-hidroxi-N-(l-metil-etil)propanamida, p.f. 117,5-118°C.
Análise:
Calculado para C2()H21NO4 70.78%C 6.24%H 4.13%N
Encontrado: 70.97%C 6.30%H 4.14%N
Exemplo 14
3-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz/ b, e/oxepin-2-il)-N-etil-N-hidroxi -propanamida
Arrefeceu-se uma solução agitada de 8,98g de cloridrato de N-etil-hidroxil-amina em 300ml de piridina seca, removeu-se o gás utilizando vários ciclos vácuo/EL,, e tratou-se, gota a gota, durante vários minutos, com uma solução de 9,00g de cloreto de 3-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz/-b,e/oxepin-2-il)propanilo em 200ml de tetra-hidrofurano seco. Permitiu-se gue a solução se equilibrasse à temperatura ambiente durante a noite. Terminou-se a reacção com 200ml de água, concentrou-se, in vacuo, para remover os solventes, e fraccionou-se com um total de 250ml de cloreto de metileno e 600ml de ãcido clorídrico a 10% (o pH da fase aquosa resultante era inferior a 1). Lavou-se a fase orgânica com 500ml de água, secou-se (Na2SO4), e concentrou-se num õleo, in vacuo. Triturouyse o óleo com hexano a 25%/acetato de etilo para proporcionar 6,llg de sólidos, que se recristalizaram a partir de 4,56g (46,8%) de 3-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz/-b,e/ oxepin-2-il)-N-etil-N-hidroxi-propanamida, p.f. 120°C.
Análise:
Çn»w»5;-KB3£í.iyS
Calculado para ci9HigNO4 Encontrado:
70.14%C
69.97%C
5.89%H
5.85%H
4.30%N
4.27%N
Exemplo 15
3- (6,ll-di-hidro-ll-oxodibenz/~b,e7oxepin-2-il)-N-ciclo-hexil-N-hidroxi-propanamida
Arrefeceu-se uma solução agitada de 20,5g de cloridrato de N-ciclo-hexil-hidroxil-amina em 300ml de piridina seca, removeu-se o gãs utilizando vários ciclos vâcuo/N2 e tratou-se, gota a gota, durante vários minutos, com uma solução sem gãs de 13,50g de cloreto de 3-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz/-£>,θ7 oxepin-2-il)-propanilo em 300ml de tetra-hidrofurano seco. Permitiu-se que a solução resultante se equilibrasse â temperatura ambiente durante a noite. Terminou-se a reacção com 200ml de âgua, agitou-se durante mais 15 minutos, e concentrou-se, in vácuo, para remover os solventes. Fraccionou-se a suspensão resultante num total de 300ml de cloreto de metileno e 300ml de ãcido cloridrico a 10% (o pH da fase aquosa resultante era inferior a
1). Lavou-se a fase orgânica com 500ml de ãgua, secou-se (Na2SO^ ), e concentrou-se num óleo, in vacuo. Triturou-se o óleo num sólido amorfo, com hexano a 25%/acetato de etilo para proporcionar 5,26g (31%) de 3-(6,ll-di-hidro-ll-oxodibenz/b,e7oxepin-2-il)-N-ciclo-hexil-N-hidroxi-propanamida, p.f. 146-147^C.
Análise;
Calculado para C23H25NO4: 72,80%C 6.64%H 3.69%N
Encontrado: 72.77%C 6.65%H 3.69%N
Exemplo 16
Ãcido 2-/~/~4-(3-hidroxi-propil)fenoxi/metil/benzoico
Tratou-se uma solução agitada de 127,lg de hi drôxido de potássio em 500ml de etanol a 95%, porção a porção, durante vãrios minutos com 59,4g de éster metílico do ãcido 2-/~ /“4-(3-hidroxi-propil)fenoxi/metilbenzoico. Permitiu-se o refluxo
'^.5, ^‘•^u^-^s>5BnaxaiBaiíaWt* %
da solução resultante, durante a noite com agitação contínua. Verteu-se a solução do produto em 900ml de água e acidificou-se a solução até um pH inferior a 2 com aproximadamente 200ml de ácido clorídrico concentrado. Transferiu-se a solução resultante para um funil separador e fraccionou-se com um total de lOOOml de acetato de etilo. Rejeitou-se a fase aquosa primária e lavou-se a fase orgânica com várias aliquotas de 500ml de água até o pH da fase aquosa final ser neutro. Concentrou-se a fase orgânica seca (Na2S0^), in vacuo, até um sólido que se recristalizou a partir de etanol/ãgua para proporcionar 49,13g (87%) de ácido 2-/~/—4-(3-hidroxi-propil)fenoxi/metil/benzôico, p.f. 139-140°C
Análise:
Calculado para ci7Hi8°4 Encontrado:
71.3.%C 6.34%H
71.42%C 6.27%H
Exemplo 17
Ester metílico do ácido 2-/~4-(3-hidroxi-propil)fenoxi/metil/ benzóico
Tratou-se uma suspensão agitada, sem gás, de 57,9g de 3-(4-hidroxi-fenil)propanol, 157g de carbonato de potãs_ sio, e uma quantidade catalítica de iodeto de potássio em 500ml de 2-butanona, gota a gota, durante vários minutos com uma solução de 87,6g de éster metílico do ácido 2-(bromo-etil)benzóico em 500ml de 2-butanona. Permitiu-se o refluxo da mistura resultante durante 24 horas e em seguida agitou-se a suspensão resultante, ã temperatura ambiente, durante mais 6 horas. Removeram-se os sólidos, por filtração, e concentrou-se a solução do produto num óleo, in vacuo. Fraccionou-ee o óleo com um total de 500ml de cloreto de metileno e 1500ml de hidróxido de sódio aquoso a 10%. O pH resultante da fase aquosa final era aproximadamente 12. Lavou-se a fase organica com 500ml de água, secou-se (Na2SO^), e concentrou-se num óleo, in vacuo. A análise de camada fina indicou uma mistura que se separou por HPLC. A separação deficiente inicial proporcionou uma mistura, que se separou utilizando hexano a 60% em acetato de etilo como eluente para pro- 33
porcionar 68,71g (60%) de éster metílico do ãcido 2-/J~/_~4-(3-hidroxi-propil)fenoxi/metil/benzôico como um óleo, que se solidificou como um material amorfo depois de repouso â temperatura ambiente, p.f. 50,5-52°C.
Análise
Calculado para c^gH20°
20 4
Encontrado:
71.98%C
72.04%C
6.71%H
6.61%H
Exemplo 18
Tri-fluor-acetato de 3-(6,ll-di-hidro-ll-oxodibenz/-b,e/oxepin-2-11)propilo
Tratou-se uma suspensão agitada de 46,71g de ãcido 2-/ 4-(3-hidroxi-propil)fenoxi/metil/benzôico em 500ml de cloreto de metileno seco, gota a gota, durante vários minutos com 82,70g de anidrido ãcido tri-fluoro-acêtico. Permitiu-se o refluxo da solução resultante durante 4 horas e em seguida arrefeceu-se à temperatura ambiente e tratou-se com 200ml de água. Acidificou-se a mistura bifãsica com 200ml de ãcido clorídrico aquoso a 10%, transferiu-se para um funil separador, e rejeitou-se a fase aquosa. Fraccionou-se a fase orgânica com 2 aliquotas de 200ml de bicarbonato de sódio aquoso a 5% até o pH da fase aquosa final ser aproximadamente 8. Lavou-se a fase orgânica com 500ml de água, secou-se (Na2SO^), e concentrou-se, in vacuo, num óleo que solidificou, depois de repouso, â temperatura ambiente. Recristalizou-se uma aliquota de 5,5g deste material a partir de 2,2,4-tri-metil-pentano (i-octano) para proporcionar tri-fluor-acetato de 3-(6,11-di-hidro-ll-oxo-dibenz/-b,e/bxepin-2-il)-propilo, p.f. 40,5-41,0°C.
Análise
Calculado para ci9Hi5F3°4 Encontrado
62.64%C
62.84%C
4.15%H
4.18%H
Exemplo 19
3-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz £b,e/oxepin-2-il)propanol
Tratou-se uma solução agitada, sem gás, de 54,03g de tri-fluoro acetato de 3-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz b,e/oxepin-2-il)propilo em 300ml de acetona, durante vários minutos, com 250ml de ácido clorídrico aquoso a 10%. Permitiu-se o refluxo da solução resultante durante 24 horas, arrefeceu-se à temperatura ambiente, e em seguida concentrou-se, in vacuo, para remover a acetona. Fra.ccionou-se a mistura bifásica com um total de lOOOml de cloreto de metileno e 1500ml de bicarbonato de sódio aquoso a 5% até o pH da fase aquosa final ser aproximadamente 8. Lavou-se a fase orgânica com 500ml de água, secou-se (Na2SO4), e concentrou-se, in vacuo, num óleo. A analise de camada fina indicou uma mistura, que se separou por HPLC (gel de sílica, diluida com acetato de etilo a 50% em hexano) para proporcionar 35,77g (90,2%) de 3-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz/ b,e/ oxepin-2-il)propanol puro, como um óleo.
Análise;
Calculado para εχ7Ηχ6θ3 76.10%C 6.01%H
Encontrado; 76.17%C 6.13%H
Exemplo 20
3-(6,ll-di-hidro-ll-oxodibenz/~b,e7oxepin-2-il)-N-hidroxi-N-metil-l-propil-amina
Tratou-se uma solução agitada, sem gás, de 32,Og de 3-(6,ll-di-hidro-ll-oxodibenz-/~b,e7oxepin-2-il)propanol em 500ml de piridina seca peneirada, gota a gota a 0°C, durante vários minutos, com 41,27g de cloreto de metano-sulfonilo. Permitiu-se que a solução resultante se equilibrasse à temperatura ambiente durante a noite. Fraccionou-se a solução resultante com um total de 1300ml de cloreto de metileno e 2750ml de ãcido clorídrico aquoso a 10%. 0 pH da fase aquosa final era inferior a 1, Lavou-se a fase orgânica com 950ml de água e secou-se com 950ml de solução de cloreto de sódio aquosa saturada.
Filtrou-se a fase orgânica seca (Na2S0^) sobre MgSO^ e concentrou-se, in vacuo, num óleo viscoso. A produção total do produto puro foi de 26,03g (63%) de metano sulfonato de 3-(6,11-di-hidro -11-oxodibenz/ b,e/-oxepin-2-il)propanol.
A uma solução agitada de 13,06g de cloridrato de N-metil-hidroxil-amina em 250ml de etanol absoluto, adicionaram-se 17,48g de terc-butóxido de potássio. Â suspensão resultan te adicionaram-se 9,0g de metano sulfonato de 3-(6,11-di-hidro-oxodibenz-/ b,e/oxepin-2-il)propanol. Permitiu-se o refluxo da suspensão do produto resultante durante 24 horas e em seguida arrefeceu-se à temperatura ambiente. Filtrou-se a suspensão para remover o cloreto de potássio, e tratou-se o licor mãe com 200ml de ãgua e concentrou-se, in vacuo, para remover o etanol. Fraccionou-se a mistura resultante com um total de 450ml de cloreto de metileno e 250ml de ãgua. Lavou-se a fase orgânica com 250ml de solução de cloreto de sódio saturada, seca (N&2SO^), filtrou-se, e concentrou-se, in vacuo, num óleo viscoso que solidificou depois de trituração do óleo, com lOml de acetato de etilo e 3 gotas de hexano e refrigeração. A analise de camada fina dos sólidos indicou uma mistura, que se separou por HPLC (gel de sílica) . Solidificou-se o óleo purificado, depois de repouso, para proporcionar 4,03g (52%) de 3-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz/ b,e7 oxepin-2-il)-N-hidroxi-N-metil-l-propil-amina, p.f. 113-114,5°C.
Análise;
Calculado para C^gH^gNOg 72.71%C 6.44%H 4.71%N
Encontrado; 72.67%C 6.36%H 4.70%N
Exemplo 21
Metano sulfonato de 4-(4,10-di-hidro-lO-oxotieno/ 3,2c// 1/benzoxepin-8-il)butanol
Tratou-se uma solução agitada aquecida de 9,5 g de 4-(4,10-di-hidro-10-oxotieno-/ 3,2// l/benzoxepin-8-il)butanol em 200ml de piridina seca peneirada, gota a gota, com 3,80 g de cloreto de metano-sulfonilo e lavou-se o funil de adição com vários ml de cloreto de metileno. Permitiu-se que a solução
- 36 agitada se equilibrasse â temperatura ambiente durante a noite com o banho no lugar. Verteu-se a solução resultante em 750ml de água e permitiu-se que repousasse durante 15 minutos. Recolheram-se os sólidos por filtração, e secaram-se, in vacuo, durante a noite a 42°C. A concentração do licor mãe produziu sólidos adicionais que se combinaram com a primeira cultura e secaram-se para proporcionar um total de 9,09g (75%) de material bru to. Recristalizou-se uma porção de 2,0g de produto a partir de hexano/acetato de etilo para proporcionar l,3g (49%) de metanosulfonato de 4-(4,10-di-hidro-10-oxotieno/—3,/7/_l7benzoxepin-8-il)butanol, p.f. 97-98 C.
Análise:
Calculado para C 55.72%C 4.95%H 17.50%C
Encontrado: 56.28%C 5.03%H 17.12%S
Exemplo 22
4-(4,10-di-hidro-10-oxotieno/~3,2ç7/~l7benzoxepin-8-il)-N-hidroxl-N-metil-l-butil-amina
A uma solução agitada de 4,77g de cloridrato de N-metil-hidroxil-amina em lOOml de etanol absoluto adicionaram-se 6,38g de terc-butóxido de potássio. Ã suspensão resultante adicionaram-se 6,98g de metano-sulfonato de 4-(4,10-di-hidro-lo-oxo-tieno/-3,2-c7/_l7benzoxepin-8-il)butanol, e um adicional de 150ml de eatnol absoluto. Permitiu-se o refluxo da suspensão durante 24 horas e em seguida arrefeceu-se â temperatura ambiente. Filtrou-se a suspensão para remover o cloreto de potássio e lavou-se a massa filtrada com o etano. absoluto. Concentrou-se a solução resultante, in vacuo, num sólido ceroso. Dissolveu-se o sólido em 300ml de cloreto de metileno e fraccionou-se com 200ml de água. Secou-se a fase orgânica com 200ml de cloreto de sódio aquoso saturado, recolheu-se, secou-se de novo (Na2SO^), filtrou-se e concentrou-se, in vacuo, num óleo. Depois de repouso, recristalizou-se o óleo solidificado a partir de isopropanol para proporcionar 3,09g (51%) de 4-(4,10-di-hidro-10-oxotieno /~3,2-c7/~l7benzoxepin-8-il)-N-hidroxi-N-metil-l-butil-amina, .V?·
p.f. 107-198uC.
Análise:
Calculado para C^H^NOgS Encontrado:
64.33%C
64.31%C
6.03%H
6.04%H
4.41%N
4.30%N
Exemplo 23
2- (6,11-di-hidro-ll-oxodibenz/-b,e7oxepin-2-il)acetaldoxima
Agitou-se uma solução de cloreto 2-(6,ll-di-hidro-ll-oxodibenz/. b,eToxepin-2-il)-acetilo (15r00g) em 150ml de diglima seca a -78°C, sob atmosfera de azoto, e adicionou-se trl-terc-butoxi-alumino-hidreto de lítio (104,6ml de uma solução a 0,5M em diglima), lentamente, gota a gota, durante 1 hora. Agitou-se a reacção durante 10 minutos a -78°C e depois terminou-se a reacção com 3ml de ãcido acético glacial adicionado lentamente, gota a gota. Depois de se aquecer a reacção â temperatura ambiente adicionaram-se 50ml de piridina e 2 equivalentes de cio ridrato de hidroxil-amina (7,27g) e agitou-se a pasta fluida a 50°C durante 2 horas. Evaporou-se o solvente utilizando vácuo elevado e absorveu-se resíduo em clorofórmio e HC1 IN. Separaram-se as camadas e extraiu-se a fase aquosa com clorofórmio. Secaram-se as fases orgânicas combinadas (MgSO^), filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente (sílica; 5:2 hex-EtOAc) e recristalizou-se a partir de acetato de etilo-hexano para proporcionar 2-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz /”b,e/oxepin-2-il)acetaldoxima, como cristais, p.f. 132-134 C.
Análise:
Calculado para 71.90%C 4.90%H 5.24%N
Encontrado: 71.75%C 4.64%H 5.20%N
Exemplo 24
N-/~2-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz/ b,e/oxepin-2-il)metil/-N-hidroxacetil-acetamida
Agitou-se uma solução de 2-(6,11-di-hidro-lloxodibenz/~b,e7oxepin-2-il)-N-hidroxi-metil-amina (5,58g), tri-etil-amina (6,96g) e lOOml de di-cloro-metano seco a 0°C, sob atmosfera de azoto, e adicionou-se cloreto de acetilo (3,96g), gota a gota. Agitou-se a reacçao a 0 C, durante 1 hora, e em seguida verteu-se sob lOOml de HC12N. Separaram-se as camadas e extraiu-se afe.se aquosa com di-cloro-metano. Secaram-se as fases orgânicas combinadas (Na2SO^), filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente (sílica; 2:1 hex-EtOAc) e recristalizou-se a partir de êter-hexano para proporcionar N-/_ 2-(6,ll-di-hidro-ll-oxodibenz7 b,e/oxepin-2-il) metil7-N-hidroxacetil-acetamida, como cristais, p.f. 107-109°C.
Anãlise:
Calculado para ^^9^17^5 Encontrado:
67.25%C
67.12%C
5.05%H
4.88%H
4.13%N
4.09%N
Exemplo 25
N-/-2-(6,ll-di-hidro-ll-oxodibenz/~b,e7oxepin-2-il)metil/N-hidro xi-acetamida
Agitou-se uma solução de N-/) 2-(6,11-di-hidro -ll-oxodibenz/~b,e7oxepin-2-il)metil7-N-hidroxi-acetil-acetamida (2,40g) em 120ml de isopropanol à temperatura ambiente, ao mesmo tempo que se adicionaram 7,0 equiv. de hidróxido de lítio mono-hidratado (2,08g) em 50ml de ãgua. Agitou-se a reacção duran te 1 hora e evaporou-se o isopropanol. Fraccionou-se o resíduo entre HCl 2N e éter. Separaram-se as camadas e extraiu-se a fase aquosa com éter adicional. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (Na2Sop, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente (sílica; 2:1 acetato de etilo-hexano) e recristalizou-se a partir de acetato de etilo-hexano para proporcionar l,lg (52%) de N-/. 2-(6,11-di-hidro-ll-oxodibenz^ b,e7oxepin-2-il)metil/-N-hidroxi-acetamida, p.f. 129-130°C.
Analise:
Calculado para C^H^NO^ Encontrado:
68.68%C
68.56%C
5.09%H
5.16%H
4.71%N
4.64%N

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - 1‘
    Processo para a preparação de um composto da fórmula geral I em que X em conjunto com os átomos de carbono ao qual estã ligado forma um anel benzeno ou tiofeno; W e Z são independentemente hidrogêneo, halogêneo, alquilo inferior ou trifluoro-metilo; R^ ê hidrogêneo, alquilo inferior ou acilo; R ê hidrogêneo, alquilo inferior, ciclo-alquilo, aril-alquilo inferior, ou acilo; m éOoulenéum numero inteiro entre 0 e 12 e seus sais farmacêuticos aceitáveis caracterizado por
    a) se fazer reagir um composto de fórmula III
    - 40 em que W, X e Z são como definido anteriormente, n e como definido anteriormente, mas não ê zero, R ê alquilo inferior, com um cloridrato de N-alquil inferior-hidroxilamina ou cloridrato de N-ciclo-alquil-hidroxilamina para proporcionar um composto da formula I, em que W, X, Z e n são co mo definido anteriormente, m ê 0, R ê hidrogénio e R ê alquilo inferior ou ciclo-alquilo, ou se fazer reagir um composto de formula geral VII em que W, X, Z e n são como definido anteriormente e Hal ê halogéneo com o sal de uma N-alquilinferior-hidroxilamina ou N-ciclo-alquil-hidroxilamina para proporcionar um composto da fórmula geral I em que W, X, Z e n são como definido anteriormente, m ê 1, R e hidrogêneo e R ê alquilo inferior ou ciclo-alquilo, se fazer reagir opcionalmente um composto da fórmula XX em que W, X, Z e n são como definido anteriormente, com um agente redutor para proporcionar um composto da fórmula ge ral I, em que W, X, Z e n são como definido, m ê 0, R ê hidrogêneo e R ê hidrogénio, e se fazer reagir opcionalmente um composto da fórmula geral XXI 0 0
    II
    OR (alquileno inferior) -(C) -N .2
    X
    -.ru-vX’ em que W, X, Z e n são como definido anteriormente, com um agente de acilação para proporcionar um composto da fórmula geral I em que W, X, Z e n são como definido, m ê 0 e R e são ambos acilo.
    racterizado por X estã ligado forma
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caem conjunto com os ãtomos de carbono ao qual um anel benzeno.
    - 3a Bocesso de acordo com a reivindicação 2, carac terizado por R ser hidrogénio ou acilo, R ser alquilo inferior ciclo-alquilo ou acilo, n ê um numero inteiro dela3,eWeZ são ambos hidrogénio.
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 2-(6,11-di-hidroxi-ll-oxo-di-benz £.b, e/oxipin-2-il)-N-hidroxi-N-metil-etilamina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 3-(6,11-di-hidro-ll-oxo-dibenz/ b,e/oxe pin-2-il)-N-hidroxi-N-metil-propanamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter N-ciclo-hexil-2-(6,ll-di-hidro-ll-oxo-di-benz/~b,e/oxepin-2-il)-N-hidroxi-acetamida ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.
    - 7a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 2-(6,11-di-hidro-ll-oxo-dibenz/.-b,e/oxe pin-2-il)-N-etil-N-hidroxi-propanamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 3-(6,11-di-hidro-ll-oxo-di-benz/ b,e/ oxepin-2-il)-N-ciclo-hexil-N-hidroxi-propanamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    - 9a Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo, um composto de fórmula I quando preparado de acordo com a reivindicação 1.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 25 de Agosto de 1989, sob o numero de serie 398,607.
    Lisboa, 24 de Agosto de 1990
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