PT93811A - Processo para a producao de novos 2-oxidos de naftalenil-3h-1,2,3,5-oxatiadiazole uteis como agentes anti-hiperglicemicos - Google Patents

Description

Este invento diz respeito a novos ínaftalenil>-3H--1,2,3,5-oxatiadiazols 2-6xidos, ao processo para a sua preparação, aos métodos para o uso dos compostos, s às suas composições farmacêuticas» Os compostos tem propriedades farmacêuticas que os tornam benéficos para o tratamento de diabetes mellitus e condições associadas»

As sérias complicações da diabete mellitus tal como nefropatia, retinopatia, neuropatia e cataratas são todas associadas com uma quantidade excessiva de glicose no sangue» 0 objectxvo terapêutico principal é portanto a normalização da glicose no sangue, quer em situações de Jejum quer após o jantar.

As aproximações terapêuticas ao tratamento das Diabetes Mellitus Não Efependentes da Insulina (NIDDM, Tipo II) envolve o uso de dieta, insulina ou agentes hipoglicémicos oralmente activos. Actua1mente, tais agentes hipoglicémicos oralmente activos são escolhidos entre (a) sulfonilureias tal como cloro-propamida, gliburida e outras, ou (b) biguanidas tal como metfor-ntina e produtos relacionados» Ambos estes grupos de agentes tem sérias desvantagens. As sulfonilureias, após uso crónico, perdem a sua eficiência» Em contraste, as biguanidas sofrem de um séria efeito secundário, lacticacidosis.

Mais rece ntemente, derivados de oxazolidinediona. (Patente U» S. 4.342.771) e de tiazolidinediona (Aplicação da Patente Europeia No« 117.Θ35), tem sido descritos coma agentes hipogl icémicos uteis, A Patente U. S. 4.461.902 divulga 5-C(4-ci-clohexil-metoxifeni1)meti131iazo1idina-2.4-dionas de fórmu1a -4-

\

em que R é metil Cciglitazona) e análogos relacionados como agentes hipoglicémicos»

Os compostos do- presente invento são representados pel-a fórmula (I)

i ** em que R e R"~ são independentemente hidrogénio, alquil inferior contendo 1 a ó átomos de carbono, etinilo, metiltio, nitro ou. halogénio? Z è R3

I -(CH2)1—c-(CH->)-õ— n | " n R4 em que R'~ é hidrogénio, alquil inferior contendo 1 a 3 átomos de 4 carbono5 aicoxi contendo 1 a 2 átomos de carbono, ou. benzilp R é alquil inferior contendo 1 a. 3 átomos de carbono, alcoxi contendo i a 2 átomos de carbono, ou. benzi1? n é Θ, ou n é Θ, i ou 2; ou Z ê -S~CH0~, -S0o-CHo-, ou -OCH„- ; ou Z é -C <R'J > =C (Ru) -. em que RJ e Ra são independentemente hidrogénio ou alquil inferior contendo i a 3 átomos de carbono, e os seu.s sais farmaceuti-cairiente acei távei s.

Os compostos preferidos do presente invento slo representados peia fórmula (II)

em que R* e R"” são independente-mente hidrogénio, alquil inferior

t O contendo i a 6 átomos de carbono ou halogénio; n~ e sSo independentemente Θ ou 1? R'"' é hidrogénio, alquil inferior contendo 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi contendo i a 2 átomos de 4 carbono ou alcoxi contendo 1 a 2 átomos de carbono? R é alquil inferior contendo 1 a 3 átomos de carbono ou alcoxi contendo 1 a 2 átomos de carbono., e seus sais farmaceutieamenta aceitáveis» A porç3o oKatiadiaEole 2-óxido dos compostos do presente invento podem existir em raais do que uma forma tautomérica. Para clareza, somente um dos tautómeros è representado nas fórmulas genéricas <I> e CII) acima» fts possíveis formas tauto-méricas sSo listadas a seguir?

no

Todos os referidos tautóroeros estão incluídos presente invento» A forma tautomérica real que é assumida pelos compostos do presente invento não ê conhecida,

Este invento também inclui misturas de isómeros optica-mente activos ou isómeros parcial ou completamente decompostos dos compostos divulgados»

Os compostos deste invento são uteis como agentes anti-diabéticos para a. redução dos niveis de açúcar no san-gus/plasma e para o tratamento e/ou prevenção de complicações diabéticas e como agentes anti-hiperlipidémicas e anti~hiperin~ sulinémicos»

Os compostos do presente invento ainda mais preferidos 4- C1 - <O— b r ocno“2~n aftalenil)eti!3 -3H-1? 2 ? 3 ? 5-ox ati ad i a-zol 2~óxido; 4-C1~(3~metil”2~-naftaleni1)etilJ-3H-152?3P5-oxatiadia-zol 2—óxido; 4-C1-meti1-2-<2—naftalenil)etil3-3Η-Ϊ,2,3,5-oxatiadia- zol

-oXldOS 4-Ci-<2—naftalenil)etil3—3H-1ff2?3;5—oxatiadiazole 2—óxido; 4-C\2-naftaleniloxi)metil3-3H-1?2?3?5-oxatiadiazole 2-óxido;

4-C 2-(2-naf ta1en i1)eten i1 D i ido 3 4-IIC2-naftaleni 1 tio>meti 1 J-3H-1,2,3,5-oκati 2—óx ido; adiazole 4- II2- (2~naf tal en i 1) propi 13-3H-1,2,3,S-oxat 2-ó>?ido^ adiazole 4-C i-ffletil~í2~naftalenil )etil3-3H-l ,2,3,5-zol 2~éí;idoj 3Ka.tia.dia- 4—II i-t2-naf talenil >—2—f eniletil 3-3H-Í ,2,3, zol 2-ÓMidop s-OKatiadia- 4~II2“íneto;-íi· zol 2“ó>;ido <2-naftalenil}etil3-3H-l,

*í -J 5-OKatiadia· OKatiadia- 4-iI í2-naf talenilsulfonil ><neti 13-3H-1 ,2,3,5-zole 2-óxidop e seus sais farmaceu.ticamente aceitáveis.

Descrição Detalhada do Inventa

Us ncãíiíS IeniI-3H-l ,2,3,0-oKatiadiazole 2-óxidos desta invento podem ser admnistrados a mamífeross por exemplo, o homem, gado ou coelhos, quer sós ou em formas de dosagem., i„e», cápsulas ou pastilhas, combinadas com excipientes farmacológicamente aceitáveis»

Os compostos do- invento podem ser dados oralmente» No entanto, α método de admnistração dos presente ingredientes estivos deste invento não deve ser entendido como limitado a um modo particular de admnistração» Por exemplo, os compostos podem ser admnistrados oralmente na forma sólido contendo excipientes tais- como amido, leite, açúcar, certos tipos de argila, etc» Eles podem também ser admnistrados oralmente na forma de soluções ou eles podem ser injectados parenteralmente. Para admnistração parenteral, eles podem ser usados- na forma de uma solução estéril, de preferencia de pH 7,2-7,6, contenda um tampão fannaceu-ticamente aceitável. ft dosagem dos naftalenil-3H-l,2,3,5-oxatiadiazoIe 2-óxidos variará com a forma de admnistração e o composto particular escolhido» Além disso, vaiará com o hospedeiro particular sob tratamento» Em geral, o tratamento é iniciado com pequenas dosagens substancialmente menores do que a dosagem óptima do composto» A seguir, a dosagem é aumentada com pequenos incrementos até se obter a eficácia» Em geral, os compostos deste invento são mais desejavelmente admnistrados com um nivel de concentração que ocasionará em geral resultados eficazes sem causar quaisquer efeitos laterais prejudiciais ou que danifiquem»

Para admistração oral (ou como um supositório) a um doente adulto, um nivel de dosagem preferido varia entre cerca de ®,®1 a 50 mg/kg de pese? do corpo« Para admnistraçSo parenteral a um doente adulta, um nivel de dosagem preferido varia entre cerca de Θ,005 a 10 mg/kg de peso do corpo, uma vez por dia ou dividido em 2 a 4 vezes por semana »

As· formas de dosagem unitária tal como cápsulas, pastilhas, pilulas e análogas podem conter de cerac de 5,® a cerca de 25® mg dos ingredientes activos deste invento com um suporte farmacêutico» Assim, para admnistraçSo oral, as cápsulas podem conter de entre cerca de 5,® a cerca de 25® mg dos ingredientes activos deste invento com ou sem um diluente farmacêutico» As pastilhas, quer efervescentes ou nSo efervescentes, podem conter entre cerca de 5,® a 25® mg dos ingredientes activos deste invento em conjunto com suportes farmacêuticos convencionais, Assim, as pastilhas, que podem ser revestidas e ou efervescentes ou não efervescentes, podem ser preparadas com a arte conhecida, Podemos empregar diluentes ou suportes inertes, por exemplo, carbonato de magnésio ou lactose, em conjunto com agentes desín-tegrantes convencionais, por exemplo, estearato de magnésio» 1982»

Os naftalenil-3H-i,2,3,5-oxatiadiazole 2-óxidos podem também ser usados em cobinaçãa com restrição na dieta, insulina, sulfonilureias, tal como cloropropamida e gliburida, biguanidas, tal como metformina, inibidores reductase aldose ou agentes hipolipidémicos para produzir um efeito benéfico no tratamento de diabetes mellitus, Neste caso, são apropriadas as preparações ou agentes comercialmente disponíveis acima exemplificados.Os métodos de admnistraçSo, composições e doses das preparações de insulina ou dos agentes acima exemplificados são descritos nos livros médicos de texto? por exemplo, "Physicians* Desk Referen-ce", 3L· ed», Medicai Economics C-o», Oradell, N.3., y

Processos SgnjÉ.riCDS...........para -a · Produçgo dos Compostos do Presente

Invento iodos os intermediários amidoKima nscessários para a produção dos compostos do presente invento foram preparados usando uma das duas modificações do processo apresentado a seguirs

Processo Beral As

Modificação A's NaQEt/EtOH - NaOEt gerada pela adição de sódio (1,5 equivalentes) a EtOH à temperatura ambiente durante 3® minutos» Isto é seguido pela adição de NH^OH.HCl (1,5 equivalentes) e agitação durante mais 3® minutos»

Modificação A”s NaOMe/MeQH - NaOMe (1,5 equivalentes) adicionada a NR-OH„HC1 (í?5 equivalentes) em MeOH è temperatura ambiente» Isto é seguido por agitação durante 1® minutos» A uma solução alcoólica de base livre NH20H gerada por um dos métodos anteriores juntamos o nitri lo apropriado <1,® equivalente) em solução alcoólica» A mistura reagente resultante ΐ

foi agitada durante α período de tempo indicado à temperatura indicada após o que o solvente alcoólico foi removido in vácuo» 0 residuo ou foi dividido com água e CH„C10 usando processos padrão de processamento extractivo com ε filtramos e secamos in. vacuo. As amidoximas em bruto ou foram usadas tal qual ou purificadas por cromatografia. de expansão ou digestão com os solventes indicados»

As oxatiadiazole-2-óxidos do presente invento foram preparadas pelo processo geral Bs

Processo Beral Bs

equivalente) e piridina <2 centração 1 H) arrefecida CH.-5CI2 íl?l equivalentes) sol Lições/suspensões resu 11 A uma solução <ou suspensão) agitada de amidoxima íl ,2 equivalentes) em CH^Clo seca <con— a @°C juntamos uma solução de S0Clo em gota a gota du.rants 5 a 1@ minutos» As antes foram agitadas durante 30 minutos a 0°C s deitadas em H.T,Q„ fts camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CH-.Cl-, <lx). O conjunto das camadas organicas toi lavado com H?Q <l;·;) ? seco (Na.-.SO^) e concentrada in.

vácuo. As misturas reagentes em bruta foram purificadas par cramatografia em coluna ou digestão usando os solventes indicados para obtermos o material analiticamente puro com o rendimento omposto. apresentado para cada

Exemplo 1 4-Π i ~ C 5-Bromo· 2-naftalenil )etil3-3H-1,2% 5-5-oxatiadiagole 2-6xido

Etapa 1.) Preparação de 5’-8rosna-2-hidroximetilnaf taleno A uma solução agitada de ácido 5-bromonaftaleno-2-car-

boxilico < g, 40 mmal) em THF seco <400 mL) arrefecida a 0*C juntamos BH^.THF <54 mL, 54 mmol? solução í ,0 H em THF) gota a gota durante 45 minutos» A solução resultante foi agitada durante a noite enquanto aquecemos á temperatura ambiente. 0 excesso de BH-. foi arrefecido pela adição de H^O <200 mL) a β°0 e os volá-3 * te.i.s foram removidos in vácuo» 0 residuo aquoso foi extraido com Et^O <2 x 25Θ mL) e o conjunto das camadas organicas foi. seco (MgSOj.) e concentrado in vácuo para obtermos o composto em titulo na forma de um liquido incolor o qual, após repouso, solidificou num sólido branco (9.,48 g, 10€J%)» Este material era de· pureza adequada para ser usado, tal qual, na etapa seguinte. NMR <200 ΜΗξ, CDCl^Js S 8,1θ (d, <dd, IH, J=8,2H2), 7,25 <t, 7H, s, iH). iH, J=8 Hz), 7,7Θ <m, 3H>, 7,45 J=8 Hz), 4,75 (s, 2H), 2,55 (br

Etapa 2) Preparação de 5~Bromo“-2~bromometiInaf taleno A uma suspensão agitada de 5-bromo-2-hidroximetilnaftaleno (7n00 g, 29,5 mmol) em Eb-,ϋ seco <100 mL) a 0C’C juntamos £ PBr^ <8,91 g, 33 mmol) em porções durante 20 minutos» A solução resultante foi agitada durante mais 30 minutos a €r-C, diluida com Et-.G <100 mL) e arrefecida com Η,-,0 <100 mL) durante 20 minutos» A solução heterogénia foi diluida com mais H^O (1ΘΘ mL) e as camadas separadas» A fase aquosa foi extraída com Et.?G <1 x 200 mL) e o conjunto das camadas organicas foi lavado com 1-1,-.0 íi x

NaCl saturado <1 x WQ mL) , seco ÍMgSQ^) s concentrado Q residuo foi purificada par HPLC preparativa (SiEL, ; hexano/EtOAc) para obtermos o composto em titula na um sólido branco (4,60 g, 52%).

Hm <20© MHz, CDClv)s $ 8,4© (d, 1H, -3=8 Hz), 7,8© (m, 3H» , 7,6©

* O íd, 1H, J~-8Hz> s 7,3© (m, 1H) , 4,60 (s, 2H> „ í5“Bromo-2~nafta1en i1)acetoni tri1o

J 1Θ0 jnL> ε in vácuo-gradiente forma de

PreparaçSo de

Uma suspensão 5~bromo-2-brafflometilnaftaleno (4,50 g, 15 mmol) e NaCíM (764 mq, 16 mmol > em CHTCW/H.n0 (15© mL), foi aqueci— ” * . **t da a refluxo durante 1 hora, durante cujo tempo a mistura, reagente se tornou homogénea» A soluçSo foi arrefecida à temperatura ambiente e os voláteis foram removidos in vácuo. 0 residuo aquoso foi dividido entre H._=0 (2©© mL> e CH^Cl^ (2©® mL)* A fase aquosa foi lavada de novo com CH0C10 (1 x 2€*© mL) e o conjunto das «Sm· A*+ camadas organicas foi seco (Na^SO^) e concentrado in vácuo para obtermos o produto na forma de um sólido branco (3,66 g, 997). Este material era de pureza adequada para ser usado, tal qual, sem purificação» NMR (30© MHz, CDC1 (d, 1H, 3=8 Hz), 7 )s S 8,28 (d, 1H, 3=8 Hz), 7,82 (m, 38 (t, 1H, 3=8 Hz), 3,98 (s, 2H>. 5H>, 7,50 %_ /·

Etapa 4) Preparação de 2-<5~Bromo-2-naftalenil)propionitri lo A uma solução de LDA tdiisopropilamina de litio preparada a partir de diisopropilamina (1,49 g, 14,8 mmol) e n-BuLi (9,25 mL, 14,8 mmol, solução 1,6 M em hexanos)! em THF (80 mL) a -78°C juntamos gota a gota (5~bromo-2-naftalenil>acetoni-

trila <3,30 g, 13,4 mmol ) em THF <7β mL) durante 45 minutos» A solução cor de laranja resultante foi agitada durante 1Θ minutos a -78°C, e juntamos de uma só vez Mel <1,90 g, 13,4 mmol )» A mistura reagente foi agitada a —7B°C durante 1 hora e arrefecida com NH^Cl saturado <20 mL). A solução foi aquecida à temperatura ambiente e os voláteis removidos in vácuo» 0 residuo foi diluido com f-LjG < 100 mL) e foi extraído com Et„0 <3 x 150 mL). 0 conjunto das camadas organicas foi seco ÍMgSO^) e concentrado in vacuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia de expansão (SiCL,) com eluição por hexano/CH^Cl7 <3s2) para obtermos o composta em titulo na forma de um óleo incolor <2,74 g,79%>„

NMR <300 MHs, CDC13)s 8 B ) <d, 1H, J—8 Hz), 7,82 <m, 3H), 7,52 (d, 1H, J=SHz>, 7,38 <t, 1H, U=8 Hz), 4,10 Cq, 1H, J=7 Hz), 1,73 <d, 3H, J=7 Hz).

Etapa 5) Preparação de N'-Hidroxi-2-<5-bromo-2-naftalenil)- propanimidamida

De acordo com o Processo Beral A, refluxamos 2-(5-bro-mo-2-naftalenil)propionitrilo <2,73 g, 10 mmol) durante tres dias para obtermos o produto <3,08 g, 100%) na forma de um óleo verde claro o qual foi usada, tal qual, na etapa seguinte» NMR < 300 MHz, CDCl^>s 8 8 ,20 <d, l) í, «3=8 Hz) , 7,78 <m, 3H), 7,56 <d , ÍH, J=8 Hz ), 7,3© < t, 1H, J=8 ) ϊζ) , 4,40 íbr s. 2H>, 3,81 íq, 1H, J=7 Hz>, 1 ,56 < d, 3H, J—T Hz)»

Etapa 6) Preparação de 4-Cí-(5-Bromo-2-naftalenil>eti13- -3H-1„2,3,5-oxatiadiazole 2-óxido

Convertemos N'—hidroxi—2—<5-bromo-2-naftalenil)propa- nimidamida <3,08 g, 10 mmol) no produto desejado de acorda com o -17-

Frocesso Geral B, A purificação foi efectuada por cromatografia de expansão sobre Si0o com CR-,01^ como eluente para obtermos o produto na forma de um sólido vitreo incolor (2,5 g,7©%>..

Ni4R Í40& MHz, DMSO—d,)s mistura í s í de diastereómeros S 11,44 6 <s,lH), 8,13 Cd, ©,5H, J=8 Hz), 8,12 (d, ®,5H, d=8 Hz), 7,97 (d, ©,5H, J=8Hz) 3 7,95 (d, ©,5H, J=8 Hz), 7,93 (q, ©,5H, J=2 Hz) , 7,92 (d, Ô,5H, J=2 Hz), 7,88 (s, 0,5H), 7,86 ís, ©,5H), 7,62 (app. t, 1H, J=8 Hz>, 7,45 (app* t, 1H, u=8 Hz), 4,44 Cq, ©,5H, J—7 Hz), 4,39 íq, ©,5H, J=7 Hz), 1,65 (d, 1,5H, J=7 Hz), 1,64 (d, 1,5η, α·~7 Hz). MS (Cl, Isobutano)s 339, 341 <5, MH+, M+2H+), 318 (42) 26© (82). IR (KBr) cm 235 < 95) 1 _ 182 (55), 155 (100) 322© br, 1600, 1390, 1165, 825, 790 c, 46,, H, T *Τ>~7 n ·-’ 9 4· f 5 M, Q O ». 26% c, 4o, c*4 jj H, *-* n *Ti. η N, B n /«t** ji·»/ j!·»1 fn

Observadas

Exemplo 2 4-Π. - < 3-Meti 1-2-naftal οηi 1) e t i i 3-5H-1.2,3.5-oxatiad iazole 2-éxído

Etapa í)

Preparação d© 2—Hidroximetil—3—metilnaftaleno A uma solução agitada de 3-metiInaftaleno—2-carboxaI-deida <3,4® g, 2® mmol) em THF seco <2®® mL) arrefecida a ®°C juntamos hitireto de litio alumínio (LAH, 38® mg,. í® mmol) em porções durante 1® minutos. A solução resultante foi agitada a ©°C durante 1,5 horas. 0 excesso de LAH foi arrefecido pela adição de Η,-,0 <5® mL) e o THF foi removido in vácuo. 0 resíduo jL ............ 1 aquoso foi diluído com HC1 1 N <15® mL) e extraído com Eto0 <3 x 200 mL)« 0 conjunto das camadas organícas foi seco (MgSO^5 e concentrado in vacuo para obtermos o produto em bruto como um sólido castanho. Este material foi purificado por HPLC preparativa (SiCLjS 1 s í CH„Cl^/hexano) para obtermos o composto em titula na forma de um sólido branco <2,47 g, 72Z). NMR <30® MHz 3 CDC1?)5 S 7,8© <m, 3H), 7,00 <s, 1H), 7,42 <m, 2H),

•J 4,85 (ε, 3H>, 1,65 <br s, 1H)»

Etapa 2) Preparação de 2—Bromometi1-3—metiInaftaleno A uma solução agitada de 2-hidroKÍmetil—2—metiInaftaleno <2,47 g, 14,4 mmol) em Et^O seco <50 mL) arrefecida a 0C'C juntamos tribrometo fosforoso <4,88 g, 18 mmol) gota a gota —S durante 2® minutos. A mistura heterogénea resultante foi agitada durante 1,25 horas a ®°C e a seguir arrefecida com H20 <5© mL) e foi extraida com Et-tO <2 x 15® mL). 0 conjunta das camadas £. organicas foi lavado com H^O <1 x Í0© mL), seco <MgSOA> e concen- M · trado in vácuo. 0 residuo foi purificado por filtração através de 19-

ί', Π \ silica gel usando CH„C1~ como eluente para obtermos o composto em Z. 2 titulo na forma de um sólida quase branca (2,94 g, 87¾). NMR (300 MHz, 7,44 <m, 2H) , CDCl-j.) s 8 7,82 ís, 1H), 7,77 (m, 2H>, 7,65 4,70 <s, 2H), 2,όΘ (s, 3H). 1H) ,

Etapa 3)

Preparação de (3-Metil-2-naftalenil)acetonitrilo

Uma suspensão 2-bramometi1-3-metiInaftaleno (2,87 g, 12,2 mmal) e NaCN (652 mg, 13,3 mmol 5 em CH_jCN/Ho0 (9sl, 125 mL) , •»! Á. foi aquecida a refluxo durante 1 hora. Após o aquecimento, a suspensão tornou-se homogénea. A solução foi arrefecida à temperatura ambiente e os voláteis foram removidas in vácuo. 0 residuo aquoso foi dividido entre !-t,0 (150 mL) e CH^Cl^ (150 mL). A fase aquosa foi extraida com CH^Cl^ (1 x 150 mL). 0 conjunto das camadas organicas foi seco (Na^SO^Í e concentrado in vácuo para obtermos o composto em titulo na forma de um sólido branco (2,18 g, 99¾). Este material era de pureza suficiente para ser usado, tal qual, na etapa seguinte. NMR (20Θ MHz, CDCl^ís S 7,88 <sd, 1H), 7,81 <m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,49 Cm, 2H), 3,84 (s, 2H>, 2,50 (s, 3H).

Etapa 4) Preparação de 2-(3-Hetil-2-naftalenil>propionitrí- lo A uma solução agitada de (3-metil-2-naftaleniliacetoní-trilo (2,17 g, 12 mmol) em THF (125 mL) arrefecida a “78C‘C juntamos n-BuLi (8,44 mL, 13,5 mmoli solução 1,6 M em hexanos) gota a gota durante 10 minutos. A solução cor de laranja resultante foi agitada durante 20 minutos a -78C,C, e juntamos de uma só vez Mel (1,92 g, 13,5 mmol). A mistura reagente foi agitada a —78°C durante 1,25 horas e arrefecida com NH.C1 saturado (2€* mL). A solução foi aquecida à temperatura ambiente e os voláteis removidos in vácuo< 0 resíduo fui diittido com ttjO ®L)« A fase aquosa foi extraída co® Et^O ^ x mL)« 0 conjunto das camadas orqsnicas foi lavadQ com Naul (1 x iu€» mL) e seco <MgS04). A remoção do solvente ir, vácua originou o produto na forma de um sólido amarelo claro <2, >4 g, *©©/»/» Este matéria* tinha pureza suficiente para usado tal qual» NMR <300 MHz5 CDCl^)s S 7,94 <s, 1H), 7,82 (m, 1H>, 7,75 (m, 1H) 7,66 <s, 1H>, 7,46 (m, 2H>, 4,17 (q, 1H, 3=7 Hz), 2,52 (s, 3H) 1,71 íd, 3H, 3=7 Hz),

Etapa 5) Preparação de H'-HidroKÍ-2-<3-metil-2-naftalenil)- propanimidamida

De acordo com o Processo Beral A, refluxamos 2-í3~me-til-2-naftaleniDpropionitriio.<2,34 g, 12 mmol) durante 5 dias para obtermos o produto desejado <2.,74 g, 100%) na forma de um óleo amarelo o qual foi usado, tal qual, na etapa, seguinte» NMR < ;3©0 MHz, CDCl-»)s S 7, 76 (m, 3H>, /,64 <5, 1H > , 7,44 ( m , 2H) , 6 ;l 1 8 (br s, 1H>, 4,5© C br 5, 2H>, 4,02 (q, 1H, 3=7 Hz), 2,52 ís, 3H), 1,64 <d, 3H, 3=7 Hz).

Etapa ó> Preparação de 4-Cl-<3-Metil-2-naftalenil)etil3- -3H—1,2,3,5—oxatiadiazo1e 2-óxido

Convertemos N1 —hidroxi—2—í 3—meti1—2—nafta1eni1)propa-nimidamida (2,28 g, 1© mmol) no produto desejado, na forma de um sólido brando (1,48 g, 54%) de acordo com o Processo Beral B* A digestão com CHgC^ originou um produto analiticamente puro, m»p, 167 °C (dec„). ·'*/ A,

NMR (400 MHzq DHSO-d,)s mistura Isl de diastereómeros 8 11,31 (br 6 s,lH) , 7, 8Θ ( m, 2H>, 7,73 e 7,66 (2 s, 2H área total), 7,44 (m, 2H) , 4,49 íq. 0,5H, J—7 Hz), 4,42 (q, 0,5H, J=7 Hz), 2,49 <s, 3H) , 1,61 (d, 3H, J = 7 Hz). MS (Cl, 70 ev) 274 (41, M+), 195 154 (57), 141 <30 100), 180 (56), 169 (96), IR < KBr)

.605, 1410, 1202, 750 W* Í Λπ'ΐ? j Anal, Cale, para C^^H^dN.-,O^Ss c, 61,29? H, :_í , 14 ? N, 10,21% Observada s c, 61,35? H, S o*« w g -£-V g N, 9,98% <2 i

Exemnl η Γΐ 4— L1 —Meti 1 — 2—(2~-naftaieni) )ef_il 3 ·_<Η i,2i^t5 oxatiadi^^oie—^—óx.^_d_o

Etapa i) Preparação de 2~Metxl o (2 naf talenil 5 prop.Lonxt.rx io A uma solução agitada de naftalenilpropionitrilo <4,52 g, 25 mmol) a -78 °C juntamos n~BuLi <18,75 mL, 3¾ mmolp solução 1,6 M em hexanosí qota a gota durante 2© minutos» A solução resultante foi agitada durante 2© minutos a -7Sc*C, e juntamos de uma só vez Hei <4,26 g, 3© mmol)» A mistura reagente foi agitada a ~78°C durante 2© minutos e arrefecida com adição de NH4C1 saturado <35 mL )» A solução foi aquecida à temperatura ambiente e os voláteis removidos in vacuo» 0 resíduo foi diluido com H._,0 j » <20© mL) e foi extraído com Eto0 <2 x 25® ml). O conjunto das camadas organicas foi lavado com Ho0 <1 x 25*3 mL) e seco (MgSO^í Á * e concentrada in vacuo. 0 produto em bruto foi purificado por HPLO preparativa (SiO^s gradiente hexarm/CH^Ci ) para obtermos o composto em titulo na forma de um sólido branco <3,21 g, óó%). NMR <30© MHz5 CDCl^Js S 7,82 <m, 3H), 7,7® <s, 1H>, 7,48 <m, 2H), 7,35 <d, 1H), 3,11 <m, 1H), 2,97 (m, 2H) , 1,36 <d, 3H).

Etapa 2) Preparação de N'-Hidroxi—2-metil-3-<2-naftalenil> —propanimidamida

De acordo com o Processo Seral A, refluxamos 2-metil-3--<2-naftalenil)propionitrilo <3,2© g, 16 mmol) durante 5 dias para obtermos o produto desejado, com um rendimento de 7©%, (por NMR) na forma de um óleo amarelo» 0 produto em bruto foi usado, tal qual, na etapa seguinte»

-3Η-1,2,3,5-Qxatiatíiazole 2-ÔKido

Convertemos N' -hidroísi-2-metil-3-í2-naf talenil) prapa-nimidamida (3,74 g, 16 snmol) no produto desejado, na forma de um óleo amarelo suave <2,58 g, 57%, rendimento calculado a partir do nitrilo) de acordo com o Processo Geral B. 0 produto foi purificado por cromatografia de expansão sobre SiO^ com CK_,C1._, como eluente para obtermos o material analiticamente puro» NMR (40® MH 2, DW50- -d, ) s << f, 82 (m, o 3H) , 7,69 (s, 1H), 7,46 (m, 2H>, 7,38 (dd, IH, 3H, J=7 Hz). u=l,8), -3,20 Cm, 2H) , 2,95 ( ίΠ ti 1H), 1,22 (d, MS (EI, 70 ev)s 274 (5, M+), 21© í6) , 195 ( 7) 3 168 (63), 156 (28), 141 (100), 115 (32) Anal» Cale» para O λ »H, jjN^O-nSs C, 6 i *v ít jíL aL 1 "Q» <*· 5 «*- * 9 H, 5, Í4jj Μ, 1Θ,21% Observada s C, 6 0,94 5 H, 5, @4 ? N, 10,08%

Exemplo 4 4-iI l-<2~Naf talenil )etil3~5H~i»2t3.5-oxatiadiazole 2-áKido

Etapa 1) Preparação da 2-<2-Naftalenil>propianitrilo e 2~Me t i1“2~(2-naf ta1en i1)propion i tr i1o

De acordo com o processo de W» S» Kenyon et al J» Qro» Chem» 50, 2937 (1965), a uma suspensão refluXante de NaH (3,0® g, &®% de dispersão) em DME <15® mL) juntamos uma solução de 2—naf-tilacetonitrilo <12,5 g, 75 mmol) e iodeto de aetilo íi®,65 g, 75 mmol, 4,67 mL) em DME <75 mL) gota a qofca durante 1 hora» A solução escura resultante foi refluxada durante 3 horas e arrefecida à temperatura ambiente» 0 DME foi removido in vácuo. 0 residuo foi dissolvido em Et^O <2®® mL) e dividido com H„0 (i5€* mL). As camadas foram separadas, a fase aquosa foi lavada com Eto0 <2 x 2®® mL) e o conjunto das camadas organicas foi seco (MgSO^> e concentrada in vácuo para obtermos um óleo escuro» Este residuo foi purificado por HPLC preparativa (SiO^s gradiente eluição com hexano/EtOftc) para obtermos 2--.metil-2-(2--naf talenil)-propionitrilo <2,28 g, 2®%> na forma de um óleo amarelo» A eluição adicional originou 2-<2-naftalenil)propionitrilo <5,60 g, 42%) na forma de um sólido branco»

>v

NMR <2Θ0 ΜΗξ, CDC1-,.): J-7 Hz), 1,75 (d, 3H, 7387 (m, 4H> 5 7349 <m, 3H), 4,03 (q, ÍH, 7 Hz).

J

3 NMR (200 MHz, CDC1,) 13 S€í (s, óH) , . tí5 (m, 3H) (m, 3H) -A. -A. Etaps 2)

Preparação de N'-HidroKÍ-2~<2~naftalsniD-p r o pan i m i d am i d a

De acordo com o Processo Beral A, refluxamos 2"-C2~naf~ talenii) propionitrilo í5-;i€'7 g, 28 mmol) durante 3 dias para obtermos o produto desejado (5,87 g, 98¾) na forma de Uffl álea amarelo e usado, tal qual, sem purif icação* ELapa 3)

Preparação de 4-Ci-{2-Naftalenii)etil1~ -3H-1,2,3,5-oxatiadiazole 2-óxido

Convertemos N'-hidroxi-2-<2~naftalenii)propanimidamida (4,18 g, 2Θ mmol) no produto desejado, por reacção durante 3® minutos a 0 produto foi purificado por cromatografia de expansão sobre SiO? eluido com CH0C1?, seguido por E tu Ac / CH C 1 <®,5s 99 obtermos 5), EtDAc/CH,Cl2 (is 99), e EtOAc/CtUCl, (2s 99) o composto em titulo na forma de um óleo amarelo para suave <2,4o g, 48%) de acordo com o Processo 8eral 8= NME (4ΘΘ MHz, DMSO—d,)s Isl mistura de diastereómeros S 7,84 Cm, * C> 3H) , 7,73 (d, 1H, J> «8 t- 1 z), 7,51 i m , f**; :H), 7,37 <dd , ® ,5H, . J =1 ,5 Hz) , / g *—*·~ι (dd 5 0 ,5H 12 g KJ =8, 1,5 I- 1z) ? 6 5 83 (br s 3 iH) 5 4. j A. / ( q, θ , 5H 5 J=6 Hz ) ? 4 5 15 (4: , ©,5H, J‘ SÃ \z) 5 1 ,78 (d , i ,5H , J= =é Hz >, 1,77 (d. 4 CTí i 1 j{ 6 H z} « MS (EI, 7(5 sv) ? 26© (50, Μ"1"), 196 < 3®), 181 / i srer % WjL· r Η X iJv.3 (1ΘΘ), 127 (15) IR (KBr) cm-1 ? 338® br, 324® br, 1 38®, 117 ®, 82© Ana1„ Ca1c.para C}12N20^S.®,25CC14 s C i = 22 § H, 4,58? N, 10,61% Observada s C, 59,3®? H, 4,74? N, 10,24%

Exempla 5 4-[_C2-Naf taleniltio)etiI3-3H~i .2,3,5--OKatiadiazoig 2-óxido

Etapa 1) Preparação de 2-Naftaleniltioacetonitrilo A uma suspensão agitada, de 2-naftalenetiol <7,2Φ g, 45 mfflol) e K^CO- (ό,9θ g, 5β mmol) em acetona <35« mL) juntamos cloroacetonitrilo (3,78 g, 5€> mmol) em acetona (5Θ mL) gota g gota durante 3Θ minutos» A mistura amarela resultante foi agitada á temperatura ambiente durante Ϊ8 horas» Os voláteis foram removidos in vácuo e o residuo foi dividido entre EtOAc (3£í© ínj_j e H.-jO (3ΘΘ mL)» A fase aquosa foi lavada com EtOAc (1 x 250 mL> & o conjunto dos extractos foi seco (Na^SO^) e concentrado jn vácuo. 0 produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa <SiO_; gradiente EtOAc/hex ano) para obtermos o composto em titulo na forma de um sólido castanho claro <5,86 g, 65%)« NMR <20€) MHz, CDCl^) s $ 8,05 (s, 1H), 7,81 <m, 3H>, 7,54 <m, 3H), 3,61 <s, 2H).

Etapa 2)

Preparação de W-Hidroxi-etanimidamida • < 2—nafta1en i11io)'

De acordo com o Processo Beral A, agitamos <4,98 g, 25 mmol) à temperatura ambiente durante ó dias. A mistura reagente foi deitada em água <500 mL) e o produto precipitado recolhido por sucção e seco in vácuo a 5@':'C durante a noite para obtermos o composto desejado na forma de um sólido branco Í5,é>8 g, 9S%) = Este material foi usado, tal qual, sem purificação adicional. NMR <20Ô MHz, DMSO-d, )? 8 9,16 <s, i.H) , 7,81 <ffi, 4H) , 7,46 Cm, a · ... ... 3H)

Etapa 3) 'reparação de 4-E<2~NaftaleniltioímetilD--•3H-1,2,3,5-oxatiadiazoie 2“óxido

Convertemos Nr-hidroxi-2—(2—naftaleniltio)etanimidamida (4,64 g, 20 fflinol) no produto desejado, de acordo com o Processo Seral B, Este material foi purificado por cromatografia de expansão sobre SitL, com CH^Cl.^ como eluente seguido por digestão com Et.70 para obtermos o composto em titulo na forma de um sólido branco (2,02 g, 36%) m,p102-103*0 (dsc.h. NMR <400 MHz, DMSG-d^ls 8 11,6 <br s, ÍH), 7 r, tu *», ^ ÍH), 7,88

Cm, 2H), 7,82 (íb, 2H), 7,51 íffl, 3H ) , 4,27 (d, 2H, J-1,5H). MS (EI, 70 ev)s .+ <14, M ), 199 (13), 173 (33), 168 (65), 159 (58), 128 (23), 115 Cl©©} IR (KBr) cm 3140 br, 1410, 1380, 1200, 810

Anal, Cale, para C1^,H1 RN0G7S0s C, 51,78; H, 3,62; N, 10,06% ·£ ··* A, «Si··

Observada? C, 51,55? H, 3,66; N, 9,67% -29-

Exemolo 6 4-E5-(2~Naf talenil )ο·Γθρ113·"3Η~ί ,2.5.5-oxatiadiazQle 2-óxido

Etapa 1) Preparação de 3~Meti1-3-(2-naftalenil)acrílonitri- lo A uma suspensão de NaH (2,4© g, ó© mmol, 6Φ% de dispersão) em THF seco (3©© mL) a ©°C juntamos uma solução de fosfanato de metilo (7,79 g, 44 mmol) em THF (5© mL) gota a gota durante 35 minutos. A solução resultante foi agitada ©*C durante 5 minutos, e juntamos uma solução de naftalenilmetilcetona (6,60 g, 4© mmol) em THF (50 mL) durante 35 minutos. A solução castanha resultante foi agitada a ©°C durante 1 hora e a seguir arrefecida a ©°C por adição gota a gota de H^O (1©© mL). Os voláteis foram removidos in vacuo e o residuo foi diluido com Η.-,ϋ Í3©0 mL). A mistura aquosa foi extraída com Et^O (2 x 400 mL), o conjunto das camadas organicas lavado com Ho0’(i x 300 mL), seco ÍMgSO^) e concentrado in vacuo. para obtermos um óleo amarelo claro (8,75 q>. A NMR em bruto indicou uma relação 29sí do produto desejado para a naftalenilmetilcetona. Este material foi usado tal qual na etapa ubsequente sem purificação adicional. vy1 NMR (200 MHz, CDCls)s S 7,85 ím, 4H>, 7,5© <m, 3H), 2,52 (s, 3H). (s. 1H) ,

Etapa 2) Preparação de 3-(2-NaftalenilIbutironitrilo 0 3-metil-3-í2-naftalenil)acrilonitrilo (8,75 g) em bruto foi hidrogenado sobre 5% de Pd/C (77© mg) em EtOH (40© mL) a 5© PSI8 até a reacção estar completa por TLC (cerca de 3 dias).

R A mistura reagente foi filtrada através de Solka-floc e concentrada in vacuo para obtermos um óleo amarelo. 0 material em bruto ^7 fai purificado por cromatografia de expansão (SiQ._.) com aluição par hexano/CH^Cl^ (2sl), seguida par hexano/CH^Cl,, (3s2), para obtermos o produto na forma de um óleo incolor (ó,6© g, 85¾ de rendimento calculado a partir de naftalenilmetilcetona)* NMR <3m MHz, CDCl-j) s 8 7,85 (m, 3H), 7,7© <β, 1H), 7,5© (m, 2H), 7,38 <d, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,7© (οι, 2H), 1,59 (d, 3H).

Etapa 3) Preparação de N*~Hidroxi-3-<2-naftalenil)butani~ midamida

De acordo com o Processo Seral A, refluxamos 3-<2-na-ftalenil)butironitrilo <6,03 g, 34 mmol) durante 4 dias para obtermos um óleo amarelo contendo uma relação 3si entre o produto e o material de partida (determinado por NMR), Este material em bruto foi u.sado5 tal qual, na etapa seguinte.

Etapa 4) Preparação de 4-C2-<2-Naftalenil )propi!3-- -3H-1,2,3,5~oxatiadia2ole 2—óxido

Convertemos N*—hidroxi—3—{2—naftalenil)butanimidamida (3,17 g em bruto, 2,38 g baseado em 75% de pureza, II mmol) no produto desejado, de acordo com o Processa Geral B, O produto foi purificado por cromatografia de expansão sobre 510.-., com CH^Cl »*** tiéB i£n como eluente para obtermos o composto em titulo na forma de um sólido branco C2,íl g, 71%), m„p, 99—Í©1°C, NMR (4€>© MH2, CDClj); S 7,82 (m, 3H), 7,66 <s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,36 (d, 1H, 3=8 He), 7,©© (2 br s, 1H), 3,29 ím, 1H>, 2,96 ím, 2H), 1,44 (2d, 3H, 3=5 Hz). MS C<+)-FAB, GLICEROL/DMSO3 s 275 (4©, M+H+)

IR ÍKBr) cm 31 ©€>' br, í 60€j , 141 %Η ί'ΖΦΦ

Anal» Cale» para Observada s C C 61,29; H 5 5S14? N5 10 p 21 % bl?Θ4| H? 5p,26g Np 1Θ,15% sj

Exemplo 7 •Cl-Metil-í-(2-naf talenil )etil3-5B-l ,2.,3,5-OKatiadiazoie Z-òxido

Etapa 1)

Preparação de N*-Hidroxi-2-metil-2-<2-naftalenil>-propanimidamida

De acordo com o Processo Geral A, ref luxamos 2-met.i 1--2--—(2-naftalenilJpropionitrilo <2,88 q, io mmol) durante 4 dias para obtermos o produto em bruto o qual foi purificado por digestão com Et._,0 para obtermos o produto desejado na forma de um sólido branco < 1, 68 g, 50%) = NMR <200 MH sr, DMSO-d,)s S 9,20 Q ís , 1H\m, 4H), 7,45 Cra, 3H 5 ? ó 5 9€i < br s, 1H>, 5,15 <br 1H), 1,52 <s, ÓH) tt

Etapa 2) Preparação de 4—Z1—Metil—1—(2—naftalenilletil3 — -3H-1? 2? 3 ? 5-oxatiadiasole 2-óx ido

Convertemos N'-hidroxi-2-meti1-2-(2-naftalenil)propani-midamida <1,81 g, 8 mmol) no produto desejada, de acordo com o Processo Geral B« 0 produto foi purificado por cromatografia de expansão sobre SiO._s com ΰΉ,-,01 como eluente para obtermos o composto em titulo na forma de um sólido branca <970 mg, 45";5, m»p« 146—147°Ce NMR (4ΘΘ MHz, DMSO-d^)? S 11,82 <5, 1H), 7,9Θ Cm, 4H>, 7,52 *( m P 2H) , 7,43 <dd, 1H, 3=8, 1,5 Hz), 1 ,74 (s, 3H > , I í s, 3H >* MS (EI, 70 ev)s 274 (15, Η4-) , 195 <90 ) r. 169 <8S>, 153 <Í00), 141 <95>, 128 (70) IR (KBr) cm"1? 3310, 147®, 1370, 1190

Anal, Cale, para C_»N_,0,-,Ss 14 2 2

Observada s c, 61,2Vj H, 55í4p Ν? ίθ?21% c, 6is2#? H, 5=,25=1 N, 1 ©, 31 %

Exemplo 0

Etapa i)

Preparação de 2-<2~Naf talen.il)— 3—fenilpropioni-trilo A uma solução ref luKante de MaH (3, €5© g , /5 mmol, &$’/. de dispersão) em DME (i5© mL) juntamos uma solução de 2-naftale~ neacetonitrilo (12,,5 g, 75 mmol) e brometo de faenziio (12,8 g, 75 mmol) em DME (75 mL) gota a gota durante 50 minutos, A solução resultante foi mantida a refluxo durante 3 horas e a seguir arrefecida á temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos in vácuo e o residuo foi dividido entre Eto0 (1&Θ mL) e H^O < iΦΘ |ί I 4·* mL) , A fase aquosa foi lavada com Et„.0 (1 κ 15Θ mL), o conjunto das camadas orqanicas foi seco (MgSO^) e concentrado in vácuo. Este residuo foi purificado por HPLC preparativo (SiO^s gradiente hexano/EtOAc:) para obtermos o composto em titulo como um sólido branco (7,71 g, 4©"í>»

Etapa 2)

Preparação de N'—Hidroxi—2—<2—naftalenil)— 3-fenil·-· propanimidamida

De acordo com o Processa Geral A, convertemos 2~(2~na ftalenil)-3-fenilpropionitrxlQ Cl,©! g, 4 mmol) no produto desejada na forma de uma espuma branca (Í,Í3 g, 100Ύ.) e foi usado, tal qual, na etapa seguinte, sem purificação.

Etapa 3)

Preparação de 4-Cl-<2-Naftalenil>-2-feniletil1

5-pKâtiadiazole 2—ôsido

Convertemos N' — hidroxi-2-C2—naftaleni13-3-feni3.propani-midamida C1,, 13 g5 4 mmol) no produto desejado» de acordo com o Processo Geral B, no produto desejado» Este material foi purificado por cramatografia de expansão sobre SiO.-, com CH^C1? como eluente para obtermos o composto em titulo na forma d-e um sólido branco <90® mg, 69%). NMR (2Θ® MHc, CDCl-,)s 1 s 1 mistura de diastereórneros 8 / , aa 80 i m, 3H) 3 "7 ETJ2T / rt vJw (m 3 3H 3, /, í ffl 3 4H > 3 / 3 1 ® < m 3 2Ή 3 , 6 * .85 (br s 3 1H3 3 4,32 (dd 3 ®, 5H, J=6,8 Hz ), 4,18 (dd, € 3 5 5H, J=6 ,8 Hz 3, 3364 (dd, ® 3 5H 3 w Λ. if 6 Hz > 3 3 3 32 (m 3 1H3 „ MS (EI 3 /Θ ev)s 91 d®®), 64 (21) ,+ 336 (4,1, M 3, 25/ (13), 181 (3®), 166 (161 IR (KBr) cm s 321® íbr), 16®®, 1385, 126®, 81®

Anal» Cale» para C,, ,N,-,0; 11 i O £. έ-

Qbservadas 67383; H, 4,79; N, 8,33% 67,935 H, 4,86? N, 9,25% X*/ ο

Exemplu ,-t'-OK3.t.Xa.Ql-5gDlg 4~C2-Metoxi-2~(2~naftalenil )etiI3~3H-í .2„ 2—Óííido

Etapa 1) Preparação de 3-Hidroxi-3-(2-naftalen.il )~ propionitrilo A uma solução agitada de acetonitrilo 42,46 g, 60 mtnol, 3,13 mL) a -73°C juntamos n-BuLi <37,5 mL, 6® mmol? 1,6 M) gesta a gota durante 30 minutos» A solução resultante foi agitada durante 15 minutos a -78°C, e a seguir juntamos gota agota 2-naftaldeido (6,24 g, 4Θ mmol) em THF <5® mL) durante 45 minutos. A mistura resultante foi agitada a ~78°C durante mais 2Θ minutos e temperada a -78°C com adição de HH^Cl saturado (6Θ mL). A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e o THF removido in vácuo para obtermos um sólido branco. 0 residuo foi dividido entre CH^Cl^ <259 mL) e H.-,G <2®0 mL). 0 conjunto das camadas organicas foi lavado com HgO (1 κ 25Θ mL), seco (Na^SO^) e concentrada in vácuo para obtermos o composto em titulo na forma de um sólido castanho (7,88 g, 10©%), o qual era homogénea por TLC e NHR. Este material foi usado, tal qual, sem purificação. 5H), 5,08 (m, 1H), NMR (2Φ0 MHz, CDClT)s S 7,80 (m, 4H>, 7,45 (m,

* O 3,05 (br d, 1H, J=2 Hz), 2,75 íd, 2H, J=7 Hz).

Etapa 2) Preparação de 3-Helo;<i~3-C2-naf talenil )propioni- trilo A uma suspensão de NaH (1,5® g, 37,5 mmol, 60% de dispersão) em THF seco <200 mL.) arrefecida a 0°C juntamos 3-hi-dro—3—(2—naftalenil)propionitrilo (4,92 g, 25 mmol) em THF (50 mL) gota a gota durante 20 minutos. A solução resultante foi -3/-

agitada ®°C durante 5 minutos, e juntamos de uma só vez sulfato de dimetilo (4,72 g, 37,5 mmol>. A mistura reagente foi agitada a 0*C durante 2® minutos e à temperatura ambiente durante 1,5 horas» A reacçKo foi diluída com Η.-,Ο (5® mL> e os voláteis foram removidos in vacuo. 0 residuo foi dividido entre Ct-LjCl^ (2o® mL> e H_s0 (20® m!_)« A fase aquosa foi extra ida com CH^Cl^ <1 x 25® mL), o conjunto das camadas organicas foi seco íNSgSO^) e concentrado in vacno» para obtermos um óleo amarelo espesso» Este foi purificado por HPLC preparativa CSiO._,s gradxente EtuAc/hexano) para obtermos o produto na forma de um óleo amarelo claro (4,58 q, 877»). NMR (20® MHz, CDCl-y) s 8 7,88 ím, 4H), 7,51 (m, 3H), 4,62 Ct, 1H, J=7 Hz), 3,32 (s, 3H), 2,8® (m, 2H). ttapa 3)

Preparação de N*-Hidroxi-3—m«toxi-3-<: nil)propanimidamida -naf tale-

De acordo com o Processa Seral A, refluxamos 3-metoxi-—3-(2-naftalenil)propionitrilo (4,15 g, 2*3 mmol) durante 5 dias e o produto em bruto foi purificado por cromatografia sobre Si CL, eluido com CH^Cl2? seguido por ileQH/O^Cl^ (1“99), e H-°0H/CH2*7 <2s98), para obtermos o produto puro como um óleo amarelo claro (3,6® g, 757), NMR (30® MHz, CDC1,.) ; S 9,13 (br 5, 1H), 7,85 (m, 3H>, 7,77 (s, 1H), 7,47 (m, 3H>, 5,13 (br s, 2H>, 4,60 (drf, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,71 Cdd, 1H), 2,5® ídd, 1H) =.

Etapa 4)

Preparação de 4—C2—Metoxi-2-(2~naftalenil)etil3--3H-1,2,3,5-oxat i ad i az οIe 2-õk i do

Convertemos M' -hidroxi-3--metaxi-3--í2~naf talenil) propa-nimidamida <26£í mg, 1 ιγιγλοΙ λ no produto -analiticamente puro <255 mg, 83%) m.p„ 137—138ídec.), sem qualquer purificação, de acordo com o Processo Beral B„ NMR <400 MHz, DMSO· -d.) i 8 11,33 (br s, 1H>, 7,92 <m, 3H), 7,35 & <s, 1H), 7,52 <m. 3H) , 4,73 <dd, 1H, 3=5,8 Hz), 3,16 <2s. sH) ^ 3,10 <m, 1H) , O OS *mt rç / w Cm, 1H) . MS <ΕΣ, 7Θ ev)s 29Θ (0,5, M ), 240 <1), 21í (10), 194 <2Θ) 171 ¢100), 155 (30), 127 (35) IR (KBr) cm 3440 < br) , .3120 < br) , 1605, 1405, 1195, 1005

Anal. Cale. oara C, .H. ,,^„0,3 3 14 i 4 2 -3

Observada; C, 57 ,92? H, 4,86? N, 9,65% C, 57 ,80; H, 4,92§ N, 9,36%

Exemplo 10 4~t(2~Maftalenilsulfonil)metil3-5H-Í,2.ó.S-oxatiadjazole 2--óxirfo

Etapa í> Preparação de N' -Hidroxi— (2~naf talenil >sulfonil-- v_y etanimídamida

De acordo com o Processo Geral A, juntamos cloreto de hidroxilamina (2,26 g, 32,5 mmol), de uma só vez a uma solução de NaOMe, acabada de preparar a partir de sódio 3€í,75 g, 32,5 mmol) em metanol» A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante ihora, durante cujo tempo se formou um precipitado» Juntamos de uma só vez, (2-Naftalenilsulfonil)acetonitrilo (3,¾ g, 13,0 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a refluxo num total de 24 horas» A mistura foi arrefecida á temperatura ambiente e a seguir a 0°C para obtermos um precipitado. 0 precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água, e seco in vácuo para obtermos um sólido cristalino (2,75 g, 8€»%) o qual era de pureza suficiente para ser usado na reacção subsequente» 1H), 8,17 (d, -1=8,7, 7,67 (m, 2H>, 5,50 NMR <DMSO-d,): 8 9,33 <s, ÍH), 8,50 ís, €3 . . 1H), 8,13 (d, J=S,0,1H>, 7,85 (d, J=8,7, 1H) (br β, 2H), 4,09 (s, 2H1» btapa 2)

Preparação de 4-E(2-Naftalenilsulfonil)metil3--3H-1,2,3,5—Qxatiadiazole 2—óxido

Vj7 Uma suspensão de N' —hidroxi—2— (2—naf talenil Isulfonil — etanimídamida (2,7 g, I€^,2 mmol 5, am 300 mL de toluena, foi aquecida a ΒΦ°C até se ter dissolvido todo o sólido» Juntamos cloreto de tionilo <1,46 g, 12,3 mmol), gota a gota, à solução anterior, sob um fluxo de azoto, & formou-se um precipitado branco» A mistura foi aquecida a refluxo duante 6Θ minutos, durante cujo tempo o precipitado se dissolveu para obtermos uma solução cor de laranja» A solução quente foi filtrada para remover traços sólidos e α filtrado foi deixado em repouso à temperatura ambiente. 0 produto desejado <2,€í5 g, 65%) cristalizou na forma de um sólida castanho o qual foi recolhido por filtração e seco in vácuo, m»p. l?0-i7ioC (dec.). 53 (s, 1H) , 8,17 (d, 3—8,0, 1H), 7,85 l d , 3=8,Θ, iH) , 4,99 (d, 1325, 1170, 1120 NMR ( DKSO-d .. ) s & »1=8,7, 1H), 8,16 (d. J =8,7, 1H), 7,77 (t, 3=14,4, 1H) ã. Q”7 5 > (d -i S 1i 955 íbr s, 1H)» 8, J=8,0, Ϊ Hz> 5 8,09 (d, J=S,0, iH), 7,71 (t, , 3=14,4, IH). IR(KJBr) cm 312Θ, 3000, 2920, 311 (M+H, 100), 232 (40) para C ^ ^% C, 46,44 5 ii "Τ' ncr „ íí j ·-’ ç- ς N, 9,037. Lf 3 46,59? Γί 9 *·' ç w p N, 9,05% MS (Clí s

Anal > Cale Observadas A actividade tíiminuidora da glicose do sangue dos compostos deste invento foi demonstrada em experiencias usando ratos diabéticos ídn/db). Os ratos db/db (C57BL/KsJ) apresentam muitas anomalias metabólicas que estão associadas com diabetes mellitus não dependente da insulina (Tipo II) em seres humanos» Os animais são obesos, intolerantes è glicose e tem hiperglicémia em jejum a qual é por vezes acompanhada por uma hiperinsulinemia paradoxal» Além disso, o rato db/db desenvolverá eventualmente algumas das complicações de longo prazo que tem sido associadas com diabetes mellitus» CVer Coleman Diabetes 31 íSuppl» 1), 1_ (1982)3. Apesar destes lugares comuns, a admnistração aguda de sulfonilureias (mesmo com dosagens extremamente elevadas) não reduzirá a hiperglicémia do rato db/db. CVer Tutwiler et al, Diabetes 27. 856 (1978)3. A capacidade de alguns outros agentes 41-

hipog1icém icos para sarem eficazes nestas espécies sugere que os outros agentes tem mecanismos de acção que são diferentes das sulfonilureias C.ibid? Lee et al , Diabetes 51 s 12 (1982)? Chang et al, Diabetes 32, 83® (1983)? Hosokawa et al , Diabetes 34» 267 (1985)3. Tais compostos, portanto, são mais prováveis de serem eficazes na população dos doentes diabéticos Tipo II que não respondem à tszrapia da sulfonilureia. Os resultados experimentais são exemplificados a. seguir após a listagem do processo geral seguinte a que pertencera aquelas experiencias. i

Processo de Ensaio Após o Jantar

Na manhã do Dia 1, 35 ratos Cmacho db/db (C57BL/KsJ), Jackson Laboratories, com 2 a 7 meses de idade e peso do corpo de 35 a ò& g3 forara sujeitas a jejum durante 4 horas, pesados, e recolhemos uma amostra de sangue que serve de linha de base a partir da ponta da cauda de cada rato sem anestesia, que foi colocada directaraente num tubo de ensaio contento fluoreto, misturado e mantido era gelo. Demos de novo comida aos ratos. 0 plasma foi separado e determinamos os niveis de glicose no plasma com o Abbott VP Analyser. Devido aos niveis variáveis de glicose no plasma dos ratos dfo/tíb, excluímos 5 ratos que tem os niveis de glicose no plasma mais extremas <i»e«, mais alto ou mais baixo) e os restantes 3Φ ratos foram aleatoriamente distribuídos em 7 grupos com niveis médios equivalente de glicose no plasmas 4

Srupo As Veiculo de controla M=6 Grupo Bp Controlo positivo (ciglitasona) N=4 Grupo Cs lã Droga de teste N=4 iBrupo Ds 2ã Droga de teste N*4 Grupo Es 31 Droga de teste N=4 Grupo Fs 4ã Droga de teste N=4 Srupo Hs 51 Droga de teste N=4 N-css tardes dub Dias í,j£ e ·-* o veiculo, controlo ou ss dragas de teste foram sdmnistradas Cp.o.) aos ratoa alimentados ad libitum. 0 controla positivo, ciglitazana C(±)-5-C4-C(l-metil~ cicloheííil 3metQKilbensil3-txasolidina--234-dional ver Fujita et al., Diabetes 52 804 Í1983), foi aplicado par deglutição cora uma dose de l€>@mg/kg/dia. Os compostos de teste foram aplicados por deglutição com uma dose de 100 mg/kg/dia a menos que de outro modo observado na Tabela I.

Na manhã do Dia 4, os ratos foram pesados e a alimentação removida, mas a água estava disponível ad libitum» Tres horas mais tarde, recolhemos uma amostra de sangue e aplicamos aos ratos a quarta admnistração de droga ou veiculo. Recolhemos as amostras de sangue de novo a partir dos ratos hão anestesiados em 2 e 4 horas após a admnistração da droga, 0 plasma foi separado e os niveis de glicose no plasma determinados pelo Abbott VP Analyser.

Para cada. rato, determinamos como se segue variaçdu percentual do seu nivel de glicose no plasm# no ^ ^m®dia das amostras de 2 e 4 horas) em comparação com d seu respectivo n4.vel antes da admnistração da droga (Dia 1 amostr® de linha de base)i Média das amostras de 2 e 4 horas (Dia 4) -----------------------------------------------x 1©0

Amostra de linha de faase (Dia 1)

Usamos a análise da variancia seguida por comparação múltipla de Dunnett (um lado) para estimar o grau de significan-cia estatística da diferença entre o grupo veiculo de controlo e os grupo tratados individualmente pelas drogas.

Os resultados estão tabulados na Tabela I e mostram que as oxadiatiadiazois deste invento tem a propriedade de baixarem os niveis de glicose no sangue nas ratos diabéticos após o jantar (db/db>. A diferença actual entre a variação percentual média do veiculo e dos grupos tratados pela droga é assinalada na Tabela I. 0 exame dos resultados, apresentados na Tabela I a seguir, mostra que as oxadiatiadiazois deste invento são bem apropriados como agentes anti-hiperglicámicos pelos seus baixos niveis de glicose no sangue em ratos diabéticos. Por exemplo, o 4-t 1 —(5~"bromo-2— naf talenil >etii 3~3H~i,2:,3:i5~DxatiatíiazQle 2-óxido , o composto do Exemplo 1, com uma dose de 5 mg/kg/dia dâ resultados comparáveis à cigiitazona com mg/kg/dia. i-

iafaela I

Dose % de variação no 1 ?

N R" Z mg/kg/dxa veiculo na glicose do m.p. °C plasma após o jantar 5~Br -H 2—CHí CH-y) — 1 -27 solido vitrwo 5 -41 3-CHtj -H 2-CHÍCH,)- 1 -19 167 (dec.) -H -H 2-CH _CH <CH^) - àI o 5 _ΓνΤ- Amr ifan óleo “H -H 2-CHÍCH,)- •-I* 2® —49 ò 1 pó —H —H •ιί. ·Ϊ3 ^_ ίΊ 2® ~4® 1 ®2-1 ®2 (dec ) -H ~H 2-CH (CH-η-) CH 2® -27 99-1®1 —H -H 2-C(CH,)^- 2® -14 146-147 -H “H 2—CH < CH^Ph)- 2® -8 & 1 —62 -Ή - n.n~ i o /

H 2-CH í OCH-) CH ·-* 2® 130 (d eco) “t 4'-Η -H 2-S0„CH, -Η -Η 2-D-CH, 70 -Η -Η 2~CH=CH-

Ciql itasona. 100

170-17ί Η· s. 101-1Θ3 ϊ 46-147 (dsc «)

Claims (2)

1. . > ^ ·. ; REIVINDICAÇÕES lâ« - Processo para a produção de compostos de fórmula estrutural í Σ > 5

   1 em que R* e R1*" são independentemente hidrogénio, alquilo inferior contendo 1 a à átomos de carbono, etinilo, metiltio, nitro ou halogénios Z é R"‘ -(CH) -CCH). * 1 n n em que R"' é hidrogénio, alquilo inferior contendo 1 a 3 £t0íííOs carbono, alco;--:i contendo i a 2 átomos de carbono, ou faen é alquilo inferior contendo 1 a 3 átomos de carbono? contendo1 1 a 2 átomos de carbono, õu benzilop n1 ê €», 1? -nzi10? de R4 alcoKi n* ou ou -CH,-, -SO,-CH7“* ou -OCH2-? oo _ í Ι5Γ / «U. Λ.. 1 A· 3.0 OU C(RJ)=C(R )-, em que R'J e R são independentemente hidi-oj alquilo inferior contendo 1 a 3 átomos de carbono? ou sais farmaceuticemente aceitáveis? d O'- seus caracterisado por compreender

   a) a reacção da composta de fórmula estrutural (III) 1 em que R , -haIsto de

   R’ e Z sSo como anteriormente hidroxilamina na presença de definidas com hidra-base para pr0du2.tr a amidoxima de fórmula estrutural (IV) ^N%a.oh

   b) a reacçSo da referida amidoxima com cloreto de tionilo para produzir o composto desejado com a fórmula estrutura 1 (I) s

   c) se for fórmula <X) com uma aceitável= desejado, a reacção do referido composto de base para formar um seu sal farmaceuticamente 2ã» - terizado por se Processo de acordo com a Reivindicação i9 produzir o composto de fórmula estrutural carac- í 11)

   em que a são independentemente hidrogénio, alquilo inferior contendo 1 a é átomos de carbono ou halagénio; η ® n s^° independentemente 0 ou 1? R'“' é hidrogénio, alquilo inferior contendo 1 a 3 átomos de carbono, alcoKi contendo i a 2 átomos de carbono ou alco>íi contendo 1 a 2 átomos de carbono; R4 é alquilo inferior contendo 1 a 3 átomos de carbono ou alcoííi contendo 1 a 2 átomos de carbono; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis» 3ã» - Processo de acordo com a Reivindicação 2? carac-terizado por se produzir o composto 2—óxido de 4—Cl—í5—bromo—2— -naftaleniD-etilD-SH-l,2,3,5-oxatiadiasole ou os seus sais •farmaceuticamente acsi táveis« 4â« - Processo de acordo com a Reivindicação 2, carac-terizado por se produzir o composto 2-óxido de 4-Cl-(3-metil~2-· -•naftalenil >-etil D-3H--1,2,3,5-OKatiadiazole ou os seus sais farntaceuticamen te acei táveis» 5ã.. " Processo de acordo com a Reivindicação 2, carac-terizado por se produzir α composto 2-óxido de 4-Cl-metil-2--<2--naftalenil >-etil 3™3H~i ,2,3,5-OKaticidiazole ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis 4

   èâ» - terizado por se ni 1) —eti 13 —3H—i ? mente aceitáveis Processo cie acordo com a Rei v in cl i c aç ão cat ac produzir o composto 2-óxido ds 4-Ll--í2~naf tale-2,3.5—axatiadiazole ou os seus sais farmaceutics- 7&„ - Processo de acordo com a Reivindicação í, carac-terizado por se produzir o composta 2—óxido de 4—t{2—naftalenil>— -metil3-3H-l ?2?3,5--oxatiadiazole ou os seus sais farmaceuticamen— ta aceitáveis» j 8§» - Processo de acordo com a Reivindicação 25 carac-terizado por se produzir o composto 2—óxido de 4—C¢2-naftalenil) — -propil3-3H-i ?2s3s5-oKatia.diazole ou os seus sais farmaceutica-men te ace i táve i s« 9§. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, carac-terizado por se produzir o composto 2-óxido de 4-CÍ~metil~i-í2~ -naftalenil)~etil3-3H-l,2,3,5-oxatiadiazole ou os seus sais farmaceuticamente aceifcáveis» 10ã» - Processo de acordo com a Reivindicação 1? caracterizada por se produzir a composto 2-óxitío de 4-El-<2~naf-talenil)-2-feniIetil3-3H-l,2,3,5-oxatiadiazole ou os seus sais farmaceuticamente acei táveis» iis = — Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizada por se produzir a composto 2-óxido ds 4-C2-metoxi--2“(2-naftalenil)-etil3-3H-1?2?3,5-oxatiadiazoIe ou os seus sais farmaceuticamente acei táveis»
2. 121. - Processo de acordo com a Reivindicação i, caracterizada par se produzir a composto 2-óxido 4-C <2~-naf talenilsulfonil)—siiatil 3-3H-Í ,2 seus sais farmaceuticamenie aceitáveis. ,5-Qxaiiadiazole ou os 13ã. - Processa de acorda com a Reivindicação 1, caracterizado por se produzir o composto 2-óKÍdo de 4-E(2-nafta-leniloKi)-ínetil3-3H-1523355--OKatiadiazole ou. os seus sais farma-ceuticamente aceitáveis. i4i» - Processo de acordo com a Reivindicação í, caracterizado por se produzir o composto 2-éxido de 4-C2-(2-naf~ talenil)-etenil3-3H-ls2?3s5~Dxatiadiazole ou os seus sais farma-ceuticamente aceitáveis, ióâ» - Método para o tratamento de diabetes mellitus não dependente da insulina em seres humanos, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz do composto de fórmula estrutural í I >, sendo a gama de dosagem, por via ou por supositório de cerca de ©,©1 a 5© mg por quilograma de peso corporal por dia, e por via parentérica de cerca de O,©05 a 1€1 mg por quilograma de peso corporal por dia» 15ã. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição um composto de fórmula estrutural (I) e um suporte farmacêutica— mente aceitável» Lisboa, 19 de fibril de 199©

   j. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade industrial HUA VICTGfl C©RB@H 10-A, 1.· 1208 LI6B©S