HUT54361A - Process for producing new 3h-1,2,3-5-oxathiadiazole-2-oxide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Description

A találmány az (I) általános képletei vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek vércukorszintcsökkentő és vérlipidszintcsökkentő hatásúak, s igy cukorbetegség, valamint azzal kapcsolatos kóros állapotok (szövődmények) kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók.

(Ό \ :··.. <

KÖZZÉTÉTELI

Képvisel: PÉLDÁNY

DANUBIA SZABADALMI ÉS VÉDJEGY IRODA Kft.

Budapest

ELJÁRÁS UJ WK&-3H-1,2,3,5-OXAÁTIA-DIAZ0L-2-0XI0-SZÁRMAZÉK0K

ÉS HATÓANYAGKÉNT E VEGYÜLETEKET TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK

ELŐÁLLÍTÁSÁRA

AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION

New York, Amerikai Egyesült Államok

Feltalálók:

LOMBARDO Luis John, South Plainfield, NJ

ALESSI Thomas Richard, Monmouth Junction, NJ

Amerikai Egyesült Államok

Bejelentés napja: 1990.04.20.

Elsőbbsége: 1989.04.21. <341,609)_/

Amerikai Egyesült Államok

695 75-h95T-T£4_

A találmány tárgya eljárás uj (szubsztituált naftil)-3H-l,2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid-származékok, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. E vegyületek olyan farmakológiai sajátságokkal rendelkeznek, amelyek alapján cukorbetegség (diabetes mellitus) és e betegséggel kapcsolatos kóros állapotok kezelésére alkalmazhatók.

A cukorbetegség súlyos szövődményei - igy a vese-, retinaés idegbántalmak, valamint a szürkehályog képződése - a vér túlságosan magas glükózkoncentrációjának a következményei; ezért nagyon fontos terápiás célkitűzés a vér glükózkoncentrációjának a normalizálása mind éhezés utáni, mind étkezés utáni állapotban.

Az inzulintól nem függő cukorbetegség (non-insulin dependent diabetes mellitus, rövidítve: NIDDM, úgynevezett II. tipusu cukorbetegség) kezelésére általában étrendi megszorításokat, inzulint vagy orálisan hatásos vércukorszintcsökkentő (hipoglikémiás hatású) hatóanyagokat alkalmaznak. A jelenleg terápiásán alkalmazott, orálisan hatásos hipoglikémiás hatású anyagok: (a) a szulfonil-karbamidok, ilyen például a klórpropamid, gliburid; vagy (b) biguanidszármazékok, ilyen például a metformin és rokonai. Mindkét vegyületcsoport tagjainak súlyos hátrányai vannak. A szulfonil-karbamidok hosszabb időn át történő alkalmazás után elvesztik hatékonyságukat; a biguanidok alkalmazása súlyos mellékhatással, a vér tejsavtartalmának növekvésével jár.

Újabban közölték, hogy oxazolidin-dion-származékok (4 342 771 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és tiazolidin-dion-származékok (0 117 035 számú publikált európai szabadalmi bejelentés) hipoglikémiás szerekként alkalmazhatók. A 4 461 902 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik az (A) általános képletű szubsztituált 5-/ (4-ciklohexil-metoxi-fenil)-metil/-tiazolidin-2,4-dion származékokat - ahol az (A) képletben R metilcsoportot jelent (az ennek megfelelő vegyület neve ciglitazon) és rokonszármazékaikat, melyek hipoglikémiás hatásúak.

A jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására - ahol az (I) képletben

2

R és R jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom; rövid szénláncu, 1-6 szénatomos alkilcsoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport; etinilcsoport; metil-tio-csoport; nitrocsoport; vagy halogénatom;

Z jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben íP hidrogénatomot, 1-3 szénatomos rövid szénláncu alkilcsoportot, 1-2 szénatomos alkoxicsoportot vagy benzil4 csoportot jelent; R jelentése 1-3 szénatomos rövid szénláncu alkilcsoport, 1-2 szénatomos alkoxicsoport

2 vagy benzilcsoport; n értéke 0, 1 vagy 2; n értéke

0, 1 vagy 2; vagy

Z jelentése -S-Ch^-, vagy képletű csoport is lehet; vagy

Z jelentése -C(R^)=C(R^)- általános képletű csoport is lehet, amelyben R^ és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos, rövid szénláncu alkilcsoport.

A találmány értelmében előnyösek az (I) általános képletű vegyületek egy szükebb körét képező (II) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik - ahol a (II) képletben

2

R és R jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom; 1-6 szénatomos, rövid szénláncu alkilcsoport; vagy halogénatom;

2 n és π értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1;

R·^ jelentése: hidrogénatom; 1-3 szénatomos, rövid szénláncu alkilcsoport; 1-2 szénatomos alkoxiesoport;

R^ jelentése 1-3 szénatomos, rövid szénláncu alkilcsoport vagy 1-2 szénatomos alkoxiesoport.

A találmány szerinti vegyületek oxa-tia-diazol-2-oxid szerkezeti része egynél több tautomer alakban lehet. Egyszerűség kedvéért a fenti (I) és (II) általános képletekben csak az egyik tautomert ábrázoltuk. A lehetséges tautomer formákat a (b), (c) és (d) képletek ábrázolják. A találmány valamennyi tautomerre vonatkozik. Nem ismert, hogy a találmány szerinti vegyületek melyik tautomer alakjában vannak jelen valójában.

A találmány továbbá az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív izomerjeinek a keverékeire, valamint a részben vagy teljesen (tiszta állapotban) rezolvált izomerekre is kiterjed.

A találmány szerinti vegyületek cukorbetegség elleni (antidiabetikus) szerekként a vér, illetve plazma cukorszintjének (cukorkoncentrációjának) csökkentésére, valamint a cukorbetegség szövődményeinek kezelésére és/vagy megelőzésére, továbbá vérlipidszintcsökkentő és antihiperinzulinémiás (a vér kórosan magas inzulinkoncentrációját csökkentő) szerekként alkalmazhatók.

További, előnyös találmány szerinti vegyületek az alábbiak:

4-/^-l-(5-bróm-2-nafti 1)-éti1/-3H-1,2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid,

4-,/^-l-(3-metil-2-naftil) -etil7-3H-l ,2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid,

4-/^-l-metil-2-(2-naftil)-etil7-3H-l,2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid,

4-/ l-(2-naftil)-eti17-3H-l,2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid,

4-/. (2-naftil-oxi)-meti 1/-3H-l,2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid,

4-£ 2 - ( 2-naf til)-etenil./-3H-1,2,3,5-oxa-dia-diazol-2-oxid,

4-Λ(2-naf til-tio)-metΪ17-3Η-1,2,3,5-oxa-dia-diazol-2-oxid,

4-//2-(2-naftil)-propi17-3H-1,2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid,

4-/. 1-meti1-1-(2-naftil)-etil7-3H-l ,2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid,

4-/ l-(2-naftil)-2-fenil-eti 1/-3H-l,2,35-oxa-tia-diazol-2-oxid,

4-£ 2-metoxi-2-(2-naf til)-éti V-3H-1,2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid és 4-/ (2-naftil-szulfonil)-metiV-3H-l,2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid, valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói.

A találmány szerinti naftil-3H-l,2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid-származékok emlősöknek - igy például embernek, szarvasmarhának vagy nyúlnak - önmagukban vagy adagolási formák, például kapszulák vagy tabletták alakjában, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal összekeverve adagolhatok.

A találmány szerinti vegyületek orálisan adagolhatok; azonban az adagolási mód nincs egyetlen adagolási módra korlátozva, igy például e vegyületek adagolhatok orálisan, szilárd alakban olyan vivő- és higitószerekkel együtt, mint például a keményítő, tejcukor, bizonyos anyagfajták; adagolhatok továbbá orálisan oldatok formájában, vagy befecskendezhetők parenterális utón. Parenterális adagolás céljára a vegyületekből steril oldatot állítunk elő, amelynek pH-értéke előnyösen 7,2-7,6, és gyógyászati szempontból elfogadható pufferanyagot tartalmaz.

Az alkalmazásra kerülő, találmány szerinti vegyület adagja az adagolás módjától (utjától) és a választott vegyülettől függően változik; függ továbbá a kezelésre szoruló, befogadó egyéntől. A kezelést általában a vegyület legkedvezőbb dózisánál lényegesen kisebb adagokkal kezdjük, majd az adagot kis mennyiségekkel emeljük, amig a hatásos dózist el nem érjük. A találmány szerinti vegyületeket leghelyesebben olyan koncentrációban alkalmazzuk, amelyek segítségével kedvező eredményeket érünk el káros vagy súlyos mellékhatások előidézése nélkül.

Felnőttek számára orális vagy végbélkúpban történő adagolás esetén az előnyös dózistartomány naponta körülbelül 0,01-50 mg/testsuly-kg. Felnőttek számára parenterális adagolás esetén körülbelül 0,005-10 mg/testsuly-kg mennyiségű találmány szerinti vegyületet adagolunk egyszerre naponta vagy hetenként 2-4 alkalommal.

Az adagolási egységek - például kapszulák, tabletták, pilulák - a találmány szerinti hatóanyagokat körülbelül 5,0-250 mg mennyiségben gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal összekeverve tartalmazzák. így például az orális adagolás céljára előállított kapszulák a találmány szerinti hatóanyagot körülbelül 5,0-250 mg mennyiségben tartalmazzák gyógyászati szempontból elfogadható higitószerrel együtt vagy anélkül. A tabletták (akár pezsgőtabletták, akár egyéb típusúak) a találmány szerinti hatóanyagot gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal összekeverve körülbelül 5,0-250 mg mennyiségben tartalmazzák. A tabletták ismert módon bevonattal láthatók el. A készítmény előállításához közömbös (inért) higitószerek és vivőanyagok, például magnézium-karbonát vagy laktóz alkalmazhatók a tabletta szétesését elősegítő általában alkalmazott szerekkel, például magnézium-sztearáttal együttesen.

A találmány szerinti naftil-3H-l,2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid-származékok étrendi korlátozással, szulfonil-karbamid-származékokkal - például klórpropamiddal vagy gliburiddal - valamint inzulinnal, biguanidokkal - például metforminnal - vagy aldóz-re• · ·

- 7 duktáz-gátlókkal vagy vérlipidszintcsökkentő hatóanyagokkal kombinálva is alkalmazhatók, s igy a cukorbetegség kezelésében kedvező eredmények érhetők el. E célra a kereskedelmi forgalomban lévő inzulinkészítmények és a felsorolt hatóanyagok célszerűen alkalmazhatók. A találmány szerinti hatóanyagok adagolhatok az inzulinnal egyidőben vagy egymást követően; ugyanígy a felsorolt egyéb hatóanyagokkal kombináltan. A fentebb felsorolt hatóanyagok és inzulinkészítmények adagolását, összetételét és adagjait orvosi kézikönyvek részletesen leírják, igy például: Physicians' Desk Reference, 36. kiadás, Medical Economics Co., Oradell, N.J. Egyesült Államok (1982).

Az alábbiakban részletesen ismertetjük a találmány szerinti vegyületek előállítását.

A találmány szerinti vegyületek előállításához közbenső termékekként szükséges amid-oximokat az A) reakcióvázlatban feltüntetett módon, kétféle módszerrel állítjuk elő. A általános módszerrel állítjuk elő az amid-oxim közbenső termékeket. A' változat: 1,5 mól nátriumot szobahőmérsékleten 3o perc alatt etanolhoz adagolva etanolos nátrium-etanolát oldatot készítünk, ehhez 1,5 mól hidroxil-amin hidrokloridot adjak,és az elegyet további 30 percig keverjük.

A változat: 1,5 mól nátrium-metanolátot tartalmazó metanolos oldatot szobahőmérsékleten 1,5 mól hidroxil-amin hidroklorid metanolos oldatához adunk, és az elegyet 10 percig keverjük.

A fenti két módszer bármelyikével készített, szabad hidroxil-amin bázis alkanolos oldatához 1,0 mól megfelelő nitril alkoholos oldatát adjuk, a reakcióelegyet a megadott időn át, • · a megadott hőmérsékleten keverjük, majd az alkoholos oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot viz és diklór-metán között a szokásos extrakciós feldolgozással megoszlatjuk, vagy vizzel keverjük, szűrjük és a csapadékot vákuumban szárítjuk. Az igy kapott nyers amid-oximot közvetlenül felhzasnáljuk, vagy flash kromatográfiával tisztítjuk, vagy a megadott oldószerekkel alaposan átkeverve tisztítjuk.

A találmány szerinti oxa-tia-diazol-2-oxid-származékokat a ”B általános módszerrel készítjük, amelyet a B) reakcióvázlatban mutatunk be.

mól amid-oxim és 2,2 mól piridin száraz diklór-metánnal készült (1 mólos koncentrációjú) oldatához (vagy szuszpenziójához) keverés közben, 0 °C hőmérsékleten 1,1 mól tionil-klorid diklór-metános oldatát csepegtetjük 5-10 perc alatt. Az igy kapott oldatot (vagy szuszpenziót) további 30 percig 0 °C-on keverjük, majd vízbe öntjük, a rétegeket elkülönítjük, és a vizes fázist diklór-metánnal egyszer extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot vizzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban betöményitjük. A nyers keveréket oszlopkromatográfiával vagy alapos oldószeres átkeveréssel tisztítva analitikailag tiszta terméket kapunk (a hozamot az alábbiakban valamennyi vegyület esetében megadjuk).

A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.

1. példa

4-/ l-(5-Bróm-2-naftil)-etil7-3H-l,2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid előállítása

1) lépés: 5-Bróm-2-(hidroxi-metil)-naftalin előállítása

10,04 g (40 mmol) 5-bróm-naftalin-2-karbonsav 400 ml száraz tetrahidrofuránnal (THF) készült oldatát 0 °C-ra hütjük, és keverés közben 45 perc alatt 54 ml (54 mmol) 1,0 mólos tetrahidrofurános BH-j.THF oldatot csepegtetünk hozzá. Az igy kapott oldatot másnapig keverjük, miközben szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A borán feleslegét úgy bontjuk el, hogy 0 °C-on 200 ml vizet adagolunk az elegyhez, majd az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk. A vizes maradékot kétszer extraháljuk 250 ml éterrel, a szerves fázisokat egyesitjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így a cim szerinti vegyületet színtelen folyadék alakjában kapjuk, amely állás közben fehér, szilárd anyaggá alakul. A hozam 9,48 g (100 %). E termék tisztasága kielégítő a következő lépésben való felhasználásra.

¹H-NMR (200 MHz, COCl^, cTppm): 8,10 (d, 1H, 3 = 8 Hz), 7,70 (m, 3H),

7,45 (dd, 1H, 3=8,2 Hz), 7,25 (t, 7H, 3=8 Hz), 4,75 (s, 2H), 2,55 (széles s, 1H).

2) lépés: 5-Bróm-2-(bróm-meti])-naftalin előállítása

7,00 g (29,5 mmol) 5-bróm-2-(hidroxi-metil)-naftalin és

100 ml száraz éter szuszpenziójához 0 °C-on keverés közben részletekben 8,91 g (33 mmol) foszfor-tribromidot adagolunk 20 perc alatt, a reakcióelegyet további 30 percig 0 ⁰ C hőmérsékleten keverjük, majd 100 ml éterrel hígítjuk, és 20 perc alatt 100 ml viz becsepegtetésével elbontjuk. A heterogén keverékhez 100 ml vizet adunk, majd a rétegeket elkülönítjük. A vizes fázist 200 ml éterrel extraháljuk, egyesítés után a szerves oldatot 100 ml vízzel és 100 ml telitett konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot preparativ túlnyomásos folyadékkromatográfiával (HPLC) tisztítjuk ·«

- 10 (szorbensként szilicium-dioxidot alkalmazunk, és az eluálást hexán és etil-acetát gradiens elegyeivel végezzük). így 4,60 g (52 %) 2) lépés címe szerinti terméket kapunk fehér, szilárd alakban.

^H-NMR (200 MHz, CDCl^, <Tppm): 8,40 (d, 1H, 3=8 Hz), 7,80 (m, 3H),

7,60 (d, 1H, 3=8 Hz), 7,30 (m, 1H), 4,60 (s, 2H).

3) lépés: (5-Bróm-2-naftil)-acetonitril előállítása

4.50 g (15 mmol) 5-bróm-2-(bróm-metil)-naftalin és 784 g (16 mmol) nátrium-cianid 150 ml 9:1 arányú acetonitril-viz eleggyel készült szuszpenzióját visszafolyató hütő alatt 1 órán át forraljuk, közben a reakcióelegy homogénné válik. Az oldatot szobahőmérsékletre hütjük, és illékony alkatrészeit vákuumban eltávolítjuk. A vizes maradékot 200 ml viz és 200 ml diklór-metán között megoszlatjuk. A vizes fázist további 200 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 3,66 g (99%) fehér, szilárd terméket kapunk, amely kielégítően tiszta a következő lépésben való felhasználás céljára.

^-NMR (300 MHz, CDCL^, ΓρΡ™): 3,28 (d, 1H, 3=8 Hz), 7,82 (m, 3H),

7.50 (d, 1H, 3-8 Hz), 7,38 (t, 1H, 3=8 Hz), 3,98 (s, 2H).

4) lépés: 2-(5-Bróm-nafti1)-propionitri1 előállítása

1,49 g (14,8 mmol) diizopropil-aminból és 9,25 ml (14,8 mmol) 1,6 mólos hexános n-butil-litium oldatból 80 ml THF-ban -78 °C-on előállított litium-diizopropilamid oldathoz 45 perc alatt 70 ml THF-ban oldott 3,30 g (13,4 mmol) (5-bróm-2_naftil)-acetonitrilt csepegtetünk, az igy kapott narancssárga oldatot -78 °C-on 10 percig keverjük, majd egyszerre 1,90 g (13,4 mmol) metil-jodidot adunk hozzá, további 1 órán át -78 °C-on keverjük, majd 20 ml telitett ammónium-klorid oldattal elbontjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és illékony alkatrészeit vákuumban eltávolítjuk.

« • 4 • « · · « · • ” · ·'*· « ···* · « · fc «· t

- 11 A maradékot 100 ml vízzel hígítjuk, háromszor extraháljuk 150 ml éterrel, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így sárga, olajszerű nyers terméket kapunk, amelyet szilicium-dioxidon flash kromatográfiának vetünk alá, eluálószerként előbb hexán és diklór-metán 2:1 arányú elegyét, majd hexán és diklór-metán 3:2 arányú elegyét használjuk. így a 4) lépés cim szerinti vegyületét színtelen olaj alakjában kapjuk, a hozam 2,74 g (79¾).

¹H-NMR (300 MHz, CDCl^, cfppm): 8,28 (d, 1H, 0=8 Hz), 7,82 (m, 3H), 7,52 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,38 (t, 1H, 3=8 Hz), 4,10 (q, 1H, 3=7 Hz), 1,73 (d, 3H, 3=7 Hz).

5) lépés: N'-Hidroxi-2-(5-bróm-2-naftil)-propionsavamidin előállítása

Az A általános módszert követve 2,73 g (10 mmol) 2-(5-bróm-2-naftil)-propionitrilből 3 napon át visszafolyató hütő alatt való forralás alkalmazásával az 5) lépés cim szerinti termékét 3,08 g (100 %) hozammal halványzöld, olajszerü termékként kapjuk, amely ebben az állapotában alkalmazható a következő lépésben. ¹H-NMR (300 MHz, COC1₃, J~ppm): 8,20 ( d, 1H, 3=8 Hz), 7,78 (m, 3H).

7,56 (d, 1H, 3=8 Hz), 7,30 (t, 1H, 3=8 Hz), 4,40 (széles s, 2H), 3,81 (q, 1H, J=7 Hz), 1,56 (d, 3H, 3=7 Hz).

6) lépés: 4-/ 1-(5-Bróm-2-naftil)-etil7-3H-l,2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid előállítása

3,08 g (10 mmol) N'-hidroxi-2-(5-bróm-2-naftil)-propionsavamidint a B általános módszert követve alakítunk a 6) lépés, azaz az 1. példa cim szerinti termékévé. A tisztítást flash kromatográfiával végezzük szilicium-dioxidon, eluálószerként diklór-metánt alkalmazunk, s igy a terméket 2,5 g (70 %) hozammal színtelen, üvegszerü, szilárd anyagként kapjuk.

^H-NMR (400 MHz, DMSO-d^, j~ppm): a diasztereomerek 1:1 arányú keveréke.· 11,44 (s, 1H), 8,13 (d, 0,5H, 3 = 8 Hz), 8,12 (d, 0,5H, 3 = 8 Hz), 7,97 (d, 0,5H, 3-8 Hz), 7,95 (d, 0,5H, 3=8 Hz), 7,93 (d, 0,5H, 3=2 Hz), 7,92 (d,

0,5H, 3=2 Hz), 7,88 (s, 0,5H), 7,86 (s, 0,5H), 7,62 (látszólagos t, 1H, 3=8 Hz), 4,44 (q, 0,5H, 3-7 Hz), 4,39 (q, 0,5H, 3=7 Hz), 1,65 (d, 1,5H, 3=7 Hz), 1,64 (d, 1,5H,

3=7 Hz).

Tömegszinkép (Cl, izobután): 339, 341 (5, MH⁺, M⁺2H⁺), 318 (42),

227 (25), 260 (82), 235 (95), 199 (35), 182 (55), 155 (100) IR-szinkép (KBr, cm ^): 3220 (széles sáv), 1600, 1390, 1165, 825, 790 Elemzés: a Ο^Η^ ^Br^C^S összegképlet alapján számitett: C 46,03, H 3,27, N 8,26 %, talált: C 46,34, H 3,42, N 8,23 %.

2. példa

4-/^-l-(3-Metil-2-naftil)-etil7-3H-l,2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid előállítása

1) lépés: 2-(Hidroxi-metil)-3-metil-naftalin előállítása

340 mg (20 mmol) 3-metil-naftalin-2-karboxaldehid 200 ml THF-val készült oldatához keverés közben 0 °C hőmérsékleten 380 mg (10 mmol) lítium-/. tetrahidrido-aluminájt7-ot (a következőkben rövidítve: LAH) adagolunk részletekben 10 perc alatt. Az igy kapott oldatot 90 percig 0 °C-on keverjük, majd a LAH feleslegét 50 ml viz óvatos hozzáadásával elbontjuk, és a THF-t eltávolítjuk. A maradékot 150 ml 1 n sósavval hígítjuk, és háromszor extraháljuk 200 ml éterrel. A szerves fázist vizmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így sárgásbarna szilárd nyers terméket kapunk. E terméket preparativ HPLC segítségével tisztítjuk szilícium13 * *· ···« ·♦ ««·· • · * · · 9 • · · · · ···· · »**··· • ·· ·· ·· ·· ··

-dioxidon, eluálószerként diklór-metán és hexán elegyét alkalmazzuk, így az 1) lépés cim szerinti termékét fehér, szilárd anyagként 2,47 g (72 %) hozammal kapjuk.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl-j, Jppm): 7,80 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 4,85 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,65 (széles s, 1H).

2) lépés: 3-(Bróm-metil)-3-metil-naftalin előállítása 2,47 g (14,4 mmol) 2-(hidroxi-metil)-3-metil-naftalin és 50 ml száraz éter 0 °C-ra hütött oldatához keverés közben 20 perc alatt 4,88 g (18 mmol) foszfor-tribromidot csepegtetünk, majd heterogén keveréket 0 °C hőmérsékleten 75 percig keverjük, és utána 50 ml vizz hozzáadásával elbontjuk. A reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk, és kétszer extraháljuk 150 ml éterrel. A szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluálószerként diklór-metánt alkalmazunk. így a 2) lépés cim szerinti termékét 2,94 g (87 %) hozammal, szürkésfehér, szilárd anyag alakjában kapjuk.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl_p ^ppm) : 7,82 (s, 1H), 7,77 (m, 2H) , 7,65 (s, 1H), 7,44 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 260 (s, 3H).

3) lépés: (3-Metil-2-naftil)-acetonitril előállítása

2,87 g (12,2 mmol) 2-(bróm-metil)-3-metil-naftalin és

652 mg (13,3 mmol) nátrium-cianid 125 ml 9:1 arányú acetonitril-viz eleggyel készült szuszpenzióját visszafolyató hütő alatt 1 órán át forraljuk. Eközben a szuszpenzió homogénné válik. Szobahőmérsékletre hűtés után az elegyből az illékony alkatrészeket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 150 ml vizs és 150 ml diklór-metán között megoszlatjuk. A vizes fázist 150 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 2,18 g (99 %) hozammal fehér, szilárd • ·· ···· ·· *··· • _Λ · - · * · • ♦ · · · · Λ « ···· · ·····« • ···· ·· ··

- 14 termékként kapjuk a 3) lépés cim szerinti vegyületét, amely kielégítően tiszta a következő lépésben való felhasználásra.

¹H-NMR (200 MHz, CDC1}, <Tppm): 7,88 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 3,84 (s, 2h), 2,50 (s, 3H).

4) lépés: 2-(3-Metil-2-naftil)-propionitril előállítása

2,17 g (12 mmol) (3-metil-2-naftil)-acetonitrilt 125 ml

THF-ban oldva -78 °C-ra hűtőnk, és keverés közben 10 perc alatt

8,44 ml (13,5 mmol) 1,6 mólos hexános n-buti1-1itium oldatot csepegtetünk hozzá. A narancssárga oldatot 20 percig -78 °C-on keverjük, majd 1,92 g (13,5 mmol) metil-jodidót adunk hozzá. A reakcióelegyet 75 percig -78 °C-on keverjük, majd 20 ml telitett ammónium-kloriddal elbontjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, illékony alkatrészeit vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 150 ml vízzel hígítjuk. A vizes fázist kétszer extraháljuk 150 ml éterrel.

Az egyesített szerves oldatot 150 ml telitett konyhasőoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így a 4) lépés cim szerinti termékét 2,34 g (100 %) hozammal sárga, szilárd anyag alakjában kapjuk, amely kielégítően tiszta a következő lépéshez.

¹H-NMR (300 MHz, COClp <fppm): 7,94 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,46 (m, 2h), 4,17 (q, 1H, 3=7 Hz), 2,52 (s, 3H), 1,71 (d, 3H, 3=7 Hz).

5) lépés: N '-Hidroxi-2-(3-meti1-2-naftil)-propionsav-amidin előállítása

Az A általános módszer követve 2,34 g (12 mmol) 2-(3-metil-2-naftil)-propionitrilből 5 napig tartó forralással 2,74 g (100 %) hozammal sárga, olajszerü termék alakjában kapjuk az 5. lépés cim szerinti termékét, amelyet változatlanul viszünk a következő lépésbe.

• · · ·

- 15 ¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃ , fppm): 7,76 (m, 3H) , 7,64 (s, IH) ,

7,44 (m, 2H), 6,18 (széles s, IH), 4,50 (széles s, 2H), 4,02 (q, IH, 3 = 7 Hz), 2,52 (s, 3H), 1,64 (d, 3H, 3=7 Hz).

6) lépés: 4-/~ l-( 3-metil-2-naf til)-etiV-3H-l, 2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid előállítása

A B általános módszert követve 2,28 g (10 mmol) N'-hidroxi-2-(3-metil-2-nafti 1)-propionsavamidint 1,48 g (54%) hozammal alakítunk a 6) lépés, azaz a 2. példa cim szerinti vegyületévé, amely szilárd, fehér anyag; diklór-metánnal alaposan átkeverve analitikailag tiszta terméket kapunk, op.: 167 °C. ¹H-NMR színkép (400 MHz, OMSO-d_é, J^ppm): a diasztereomerek 1:1 arányú keveréke: 11,31 (széles s, IH), 7,80 (m, 2H), 7,73 és

7,66 (2 s, 2H összterület), 7,44 (m, 2H), 4,49 (q, 0,5 H, 3=7 Hz), 4,42 (q, 0,5H, 3=7 Hz), 2,49 (s, 3H), 1,61 (d, 3H, 3=7 Hz).

Tömegszinkép (El, 70 eV): 274 (41, M+), 195 (100), 180 (56), 169 (96), 154 (57), 141 (30).

IR-szinkép (KBr, cm^-1): 3120, 1605, 1410, 1202, 750.

Elemezés a ^C14^H14^N2°2^S összegképlet alapján:

számított: C 61,29, H 5,14, N 10,21%, talált: C 61,35, H 5,20, N 9,98%.

3. példa l-Metil-2-(2-naftil)-etil7-3H~l,2,3,5-oxa-tia-diazol-

-2-oxid előállítása

1) lépés: 2-Metil-3-(2-naftil)-propionitri1 előállítása 3,52 g (25 mmol) naftil-propionitril 250 ml száraz THF-val készült oldatához keverés közben -78 °C hőmérsékleten 18,75 ml (30 mmol) 1,6 mólos hexános n-butil-litium oldatot csepegtetünk 20 perc alatt, az igy kapott oldatot további 20 percen át -78 °C-on keverjük, majd egyszerre 4,26 g (30 mmol) meetil-jodidot teszünk hozzá, további 20 percig -78 °C-on keverjük, majd 35 ml telitett ammónium-klorid hozzáadásával elbontjuk. Miután szobahőmérsékletre felmelegedettt, az illékony alkotórészeket vákuumban lepároljuk, a maradékot 200 ml víz hozzáadásával hígítjuk, és kétszer 250 ml éterrel extraháljuk. A szerves oldatot 250 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A nyers terméket preparativ HPLC segítségével tisztítjuk (ehhez szorbensként szilicium-dioxidot, eluálószerként gradiens hexán/diklór-metán elegyeket alkalmazunk. így az 1) lépés cim szerinti termékét 3,21 g (66 %) hozammal fehér, szilárd alakban kapjuk.

¹H-NMR-szinkép (300 MHz, CDC1₃, Jppm): 7,82 (m, 3H), 7,70 (s, 1H),

7,48 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 1,36 (d, 3H).

2) lépés: N'-Hidroxi-2-metil-3-(2-naftil)-propionsavamidin előállitása

Az A általános módszer szerint 3,20 g (16 mmol) 2 -metil-3-(2-naftiD-propionitrilből 5 napig visszafolyató hütő alatt forralva a 2) lépés cim szerinti vegyületet sárga, olajszerü alakban 70% hozammal kapjuk (az ^H-NMR színkép alapján). A nyers terméket közvetlenül alkalmazzuk a következő lépésben.

3) lépés: 4-/“l-Metil-2-(2-naftil)-etil7-3H-l,2,3,5-

-oxa-tia-diazol-?-oxid előállítása

A B általános módszert követve 3,74 g (16 mmol) N'-hidroxi-2-metil-3-(2-naftil)-propionsavamidinból 2,58 g (57%) hozammal, halványsárga olaj alakjában kapjuk a 3) lépés, azaz a

3. példa cim szerinti termékét (a hozam a nitrilre vonatkozik). Az igy kapott terméket flash kromatográfiával tisztítjuk, amelyhez szorbensként szilicium-dioxidot, eluálószerként diklór-metánt alkalmazunk, s igy analitikailag tiszta anyaghoz jutunk.

^H-NMR színkép (400 MHz, DMSO-d₆, <Tppm): 7,82 (m, 3H), 7,69 (s, 1H),

7,46 (m, 2H), 7,38 (dd, 1H, 3=1,8), 3,20 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 1,22 (d, 3H, J=7 Hz).

Tömegszinkép (El, 70 eV). 274 (5, M⁺), 210 (6), 195 (7). 168 (63),

156 (28), 141 (100), 115 (32).

Elemzés a Összegképlet alapján:

számított: C 61,29, H 5,14, N 10,21 %, talált: C 60,94, H 5,04, N 10,08 %.

4. példa

4-/71-(2-Naftil)-etil7-3H-l,2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid előállítása

1) lépés: 2-(2-Naftil)-propionitril és 2-metil-2-(2-

-naftil)-propionitril előállítása

W. G. Kenyon és munkatársai £ 3. Org. Chem. 30, 2937 (1965£/ módszere szerint 3,00 g 60 %-os nátrium-hidrid diszperzió (75 mmol) és 150 ml 1,2 dimetoxi-etán szuszpenziójához visszafolyató hütő alatt való forralás és keverés közben 12,5 g (75 mmol) 2-naftil-acetonitril, 10,65 g (4,67 ml, azaz 75 mmol) metil-jodid és 75 ml 1,2-dimetoxi-etán oldatát csepegtetjük 1 óra alatt. Az igy kapott sötét oldatot visszafolyató hütő alatt 3 órán át forraljuk, amjd szobahőmérsékletre hütjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 200 ml éterben oldjuk, 150 ml vízzel kirázzuk, a vizes fázist még kétszer mossuk 200 ml éterrel, az egyesitett szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az igy kapott sötét, olajszerü terméket preparativ HPLC segítségével tisztítjuk, ehhez szorbensként szilicium-dioxidot, eluálószerként hexán és etil-acetát gradiens elegyeit használjuk. így halványsárga, olajszerü termékként 2,28 g (20 %) 2-metil-2-(2-naftil)-propionitrilt kapunk, majd a további eluálás során 5,68 g (42 %) 2-(2-naf tiD-propionitrilhez jutunk fehér, szilárd termék alakjában.

A 2-(2-naftil)-propionitril ^H-NMR-szinképe (200 MHz, CDCl^, CT ppm): 7,87 (m, 4H), 7,49 (m, 3H), 4,03 (q, 1H, 0=7 Hz), 1,75 (d, 3H, 3=7 Hz).

A 2-metil-2-(2-naftil)-propionitril ^H-NMR színképe (200 MHz, CDCl-j, cfppm): 7,95 (s, 1H), 7,85 (m, 3H) , 7,55 (m, 3H),

1,80 (s, 6H).

2) lépés: N'-Hidroxi-2-(2-naftil)-propionsavamidin előállítása

Az A általános módszer szerint 5,07 g (28 mmol) 2-(2-naftil) -propionitrilből kiindulva 3 napig tartó visszafolyató hűtő alatt való forralással 5,87 g (98 %) hozammal, halvány sárga, olajszerü formában kapjuk a 2) lépés cím szerinti termékét, amelyet tisztítás nélkül viszünk a következő lépésbe.

¹H-NMR-szinkép (200 MHZ, CDCl^, (fppm): 9,28 (széles s, 1H),

7,75 (m, 4H), 7,42 (m, 3H), 4,45 (széles s, 2H), 3,75 (q, 1H, 3=7 Hz), 1,52 (d, 3H), 3=7 Hz).

3) lépés: 4-£ 1-(2-Nafti1)-etÍ17-3H-1,2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid előállítása

A B általános módszert követve 4,18 g (20 mmol) N'-hidroxi-2-(2-naftil)-propÍQnsavamidint 30 percig 0 °C hőmérsékleten reagáltatva jutunk a kívánt termékhez, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk, ehhez szorbensként szilicium-dioxidot, eluálószerként előbb diklór-metánt, utána etil-acetát és diklór-metán 0,5:99,5 arányú elegyét, majd etil-acetát és diklór-metán 1:99 arányú elegyét, végül etil-acetát és diklór-metán 2:99 arányú elegyét alkalmazzuk. így halványsárga, olajszerü termékként 2,45 g (48 %) hozam- 19 mai nyerjük a 3) lépés, azaz a 4. példa cim szerinti termékét. ^H-NMR-szinkép (400 MHz, CDCl-j, S ppm): a diasztereomerek 1:1

arányú keveréke	: 7,84 (m, 3H), 7,73	(d, 1H, 3=8 Hz),	7,51	(m,2H),
7,37 (dd,	0,5H, 3= 8, 1,5 Hz),	7,33 (dd, 0,5 H,	3 = 8,	1,5
Hz), 6,85	(széles s, 1H), 4,29	(q, 0,5h, 3=6 Hz)	, 4,	15
(q, 0,5H,	3=6 Hz), 1,78 8d, 1,	5H, 3=6 Hz), 1,77	(d,	5H, 3=6

Tömegszinkép (El, 70 eV): 260 (50, M⁺), 196 (30), 181 (62), 155 (100),

127 (15)

IR-szinkép (KBr, cm ^): 3380 (széles sáv), 3240 (széles sáv),

1380, 1170, 820.

Elemzés a · θ » θ25 CCl^ összegképlet alapján számított: C 59,22, H 4,58, N 10,61 %, talált: C 59,30, H 4,74, N 10,24 %.

5. példa

4-/ (2-Naftil-tio)-metil7-3H, 1,2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid előállítása

1) lépés: 2-(2-naftil-tio)-acetonitril előállítása

7,20 g (45 mmol) 2-naftálintiol, 6,90 g (50 mmol) kálium-kaarbonát és 350 ml aceton szuszpenziójához keverés közben 30 perc alatt 3,78 g (50 mmol) klór-acetonitril és 50 ml aceton oldatát csepegtetjük, utána a sárga elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd a reakcióelegy illékony alkatrészeit vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 300 ml etil-acetát és 300 ml viz között megoszlatjuk. A vizes fázist 250 ml etil-acetáttal mossuk, az egyesített kivonatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az igy kapott nyers terméket preparativ HPLC segítségével tisztítjuk, ehhez szorbensként szilicium-dioxidot, eluálószerként etil-acetát és hexán gradiens elegyeit alkalmazzuk. így 5,86 g (65 %) hozammal halványbarna, szilárd termék alakjában kap20 juk az 1) lépés cím szerinti termékét.

¹H-NMR (200 MHz, CDC1_?, ppm): 8,05 (s, 1H), 7,81 (m, 3H),

7,54 (m, 3H), 3,61 (s, 2H).

2) lépés: N'-Hidroxi-2-(2-naftil-tio)-ecetsavamidin előállítása Az A általános módszert követve 4,98 g (25 mmol) 2-(.2-

-naftil-tio)-acetonitrilt szobahőmérsékleten 6 napon át keverve reagáltatunk, majd a reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük, a csapadékos terméket leszivatással szűrjük, és vákuumban 50 °C-on másnapig szárítjuk. így fehér, szilárd termék alapkjában 5,68 g (98 %) hozammal jutunk a 2) lépés cim szerinti vegyületéhez, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő lépésben. ^H-NMR-szinkép (200 MHz, DMSO-d^, (^ppm): 9,16 (s, 1H), 7,81 (m,

4H), 7,46 (m, 3H), 5,55 (széles s, 2H), 3,66 (s, 2H).

3) lépés: 4-/ ( 2-Naf til-tio)-meti V-3H-1,2,3,5-oxa-tia-

-diazol-2-oxid előállítása

A 8 általános módszert követve 4,64 g (20 mmol) N’-hidroxi-2-(2-naftil-tio)-ecetsavamidint alakítunk a kívánt termékké. A nyeers terméket flash kromatográfiával tisztítjuk, ehhez szorbensként szilicium-dioxidot, eluálószerként diklór-metánt alkalmazunk, és a kapott terméket éterrel alaposan átkeverjük. így fehér, szilárd termékként 2,02 g (36 %) hozammal kapjuk a 3) lépés, azaz az 5. példa cim szerinti vegyületet, op.: 102-103 °C (bomlás közben). ^H-NMR-szinkép (400 MHz, DMSO-d^, S ppm: 11,6 (széles s, 1H),

7,95 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,51 (m, 3H),

4,27 (d, 2H, 3=1,5 Hz).

IR-szinkép (KBrj cm~^): 3140 (széles sáv), 1410, 1390, 1200, 810. Elemzés a C^₂H|Q^N2^b2^2 °^ssze9^kéP^í-^e'^t alapján számított: C 51,78, H 3,62, N 10,06 %, talált: C 51,55, H 3,66, N 9,67 %.

6. példa

4-/ 2-(2-Naftil)-propil7-3H-l,2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid előállítása

1) lépés: 3-Metil-3-(2-naftil)-akrilnitril előállítása

2,40 g 60 %-os nátrium-hidrid-diszperzió (60 mmol) és 300 ml száraz THF szuszpenziójához 0°C hőmérsékleten 35 perc alatt 7,79 g (44 mmol) dietil-(ciano-metil)-foszfonát 50 ml THF-val készült oldatát csepegtetjük, az igy kapott oldatot 0°C-on 5 percig keverjük, majd 35 perc alatt 6,80 g (40 mmol) naftil-metil-keton és 50 ml THF oldatát csepegtetjük hozzá, és az igy kapott, barna oldatot 0°C-on 1 órán át keverjük, majd 100 ml viz becsepegtetésével 0 °C hőmérsékleten elbontjuk. Az illékony alkatrészeket vákuumban lepároljuk, a maradékot 300 ml vízzel hígítjuk, kétszer 400 ml éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 300 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 8,75 g halványsárga, olajszerü terméket kapunk, amelynek ^H-NMR elemzése azt mutatja, hogy a kívánt termék és naftil-metil-keton 29:1 arányú elegye. Ezt a terméket közvetlenül, tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő lépésben. ^H-NMR-szinkép (200 MHz, CDCl^, (£ppm): 7,85 (m, 4H), 7,50 (m, 3H), 5,75 (s, 1H), 2,52 (s, 3H).

2) lépés: 3-(2-Naftil)-butironitril előállítása

8,75 g nyers 3-metil-3-(2-naftil)-akrilnitril 400 ml etanolban oldva 770 mg 5 %-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében 345 kPa nyomáson addig hidrogénezünk, amíg a reakció vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint teljessé nem válik (ez körülbelül 3 napot vesz igénybe). Ezután a reakcióelegyet Solkap

Floc -on szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A sárga, olajszerü nyers terméket flash kromatográfiával tisztítjuk, ehhez szorbens22 ként szilicium-dioxidot, eluálószerként előbb hexán és diklór-metán 2:1 arányú elegyét, majd 3:2 arányú elegyét alkalmazzuk, így a 2) lépés cim szerinti termékét színtelen olaj alakjában 6,60 g (85 %) hozammal kapjuk (a naftil-metil-ketonra vonatkoztatva) .

^H-NMR színkép (300 MHz, CDCl^, (fppm): 7,85 (m, 3h), 7,70 (s,

1H), 7,50 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,59 (d, 3H).

3) lépés: N '-Hidroxi-3-(2-naftil)-vajsavamidin előállítása

Az A általános módszer szerint 6,63 g (34 mmol) 3-(2-naftil)-butironitrilből 4 napig tartó forralással sárga, olajszerű termékként kapjuk a kívánt anyagot; e termék az ^H-NMR elemzés alapján a kívánt termék és a kiinduló anyag 3:1 arányú keveréke, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő lépésben.

4) lépés: 4-/_ 2-(2-Naftil)-propi V-3H-1,2,3,5-oxa-tia-diazol-

-2-oxid előállítása

A B általános módszert követve 3,17 g nyers N'-hidroxi-3-(2-naftil)-vajsavamidint (ez a 75 %-os tisztásáig fok alapján 2,38 g, azaz 11 mmol tiszta kiinduló anyagnak felel meg) alakítunk át a kívánt termékké, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk; ehhez szorbensként szilicium-dioxidot, eluálószerként diklór-metánt alkalmazunk, s igy a 4) lépés, azaz a 6. példa cim szerinti vegyületét 2,11 g (71 %) hozammal fehér, szilárd termék alapkjában kapjuk, op.: 99-101 °C.

¹H-NMR-szinkép (400 MHz, COCL^, íppm): 7,82 (m, 3H), 7,66 (s, 1H),

7,48 (m, 2H), 7,36 (d, 1H, J=8 Hz), 7,00 (2 széles s, 1H),

3,29 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 1,44 (2d, 3H, J=5 Hz).

Tömegszinkép /_ ( + )-FAB, glicerin, DMSO/: 275 (40, M⁺H⁺) IR-szinkép (KBr, cm^-1): 3100 (széles sáv), 1600, 1410, 1200 Elemzés a összegképlet alapján:

számított: C 61,29, H 5,14, N 10,21 %, talált: C 61,04, H 5,28, N 10,15 %.

7. példa

4-/^- 1-Metil-l-(2-naftil)-etil7-3H-l,2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid előállítása

1) lépés: N'-Hidroxi-2-meti1-2-(2-nafitl)-propionsavamidin előállítása

Az A általános módszert követve 2,88 g (15 mmol) 2-metil-2-(2-naftil)-propionitrilből 4 napig tartó forralással kapjuk a nyers terméket, amelyet éterrel alaposan átdolgozva jutunk az

1) lépés cim szerinti termékéhez 1,68 g (50 %) hozammal fehér, szilárd anyag alakjában.

i 0

J’H-NMR-szinkép (200 MHz, DMSO-d^, öppm): 9,20 (s, 1H), 7,82 (m, 4H),

7,45 (m, 3H), 6,90 (széles s, 1H), 5,15 (széles s, 1H),

1,52 (s, 6H).

2) lépés: 4-/^-1-Metil-(2-naftil)-etil7-3H-l,2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid előállítása

A B általános módszer szerint 1,81 g (8 mmol) N'-Hidroxi-2-metil-2-(2-naftil)-propionsavamidint alakítunk a kívánt termékké, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk. Ehhez szorbensként szilicium-dioxidot, eluálószerként diklór-metánt alkalmazunk, s igy 970 mg (45 %) hozammal fehér, szilárd termékként kapjuk a 2) lépés, azaz a 7. példa cim szerinti vegyületet, op.: 146-147 °C. ^-NMR-szinkép (400 MHz, DMSO-d₆, S ppm): 11,82 (s, 1H), 7,90 (m, 4H), 7,52 (m, 2H), 7,43 (dd, 1H, 3=8, 1,5 Hz), 1,74 (s, 3H), 1,73 (s, 3H).

Tömegszinkép (El, 70 eV): 274 (15, M+), 195 (90), 169 (88),

153 (100), 141 (95).

IR~szinkép (KBr, cm'¹): 3310, 1470, 1370, 1190

Elemzés a ε₁^Η₁₄Ν₂0₂3 összegképlet alapján számított: C 61,29, H 5,14, N 10,21 %, talált: C 61,20, H 5,25, N 10,31 %.

8. példa

4-/~l-(2-Naftil)-2-fenil-etil7-3H-l,2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid előállítása

1) lépés: 2-(2-Naftil)-3-fenil-propionitril előállítása

3,00 g (75 mmol) 60 %-os nátrium-hidrid diszperzió és 150 ml

1,2-dimetoxi-etán (az alábbiakban: DME) oldatához visszafolyató hütő alatt való forralás közben 50 perc alatt 12,5 g (75 mmol)

2-nafti1-acetonitril, 12,8 g (75 mmol) benzil-bromid és 75 ml DME oldatát csepegtetjük, az igy kapott oldatot 3 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, az illékony alkatrészeket vákuumban lepároljuk, és a maradékot 100 ml éter és 100 ml viz között megoszlatjuk. A vizes fázist még egyszer kivonjuk 150 ml éterrel, az egyesített szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot preparativ HPLC alkalmazásával tisztítjuk, ennek során szorbensként szilicium-dioxidot, eluálószerként hexán és etil-acetát gradiens elegyeit alkalmazzuk. így az 1) lépés cim szerinti vegyületét fehér, szilárd termékként 771 g (40 %) hozammal nyerjük. ¹H-NMR-szinkép (200 MHz, CDCl-j, <£ppm): 7,82 (m, 3H), 7,75 (s, 1H),

7,55 (m, 2H), 7,21 (m, 6H), 4,18 (t, 1H, J=7 Hz), 3,25 (m, 2H).

2) lépés: N¹-Hidroxi-2-(2-naftil)-3-fenil-propionsavamidin előállítása

Az A általános módszerrel 1,01 g (4 mmol) 2-(2-naftil)-3-fenil-propionilt alakítunk a kívánt termékké, amelyet fehér hab alakjában 1,13 g (100 %) hozammal kapunk, és további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő lépésben.

3) lépés: 4-/ 1- (2-Naf t i 1) -2-f enil -éti V-3H-1,2,3,5 -oxa- ti a -diazol-2-oxid előállítása

A B általános módszer szerint 1,13 g (4 mmol) N'-Hidroxi-2-(2-naftil)-3-fenil-propionsavamidint alakítunk a kívánt termékké, amelyet flash kromatografiával tisztítunk; ehhez szorbensként szilicium-dioxidot, eluálószerként diklór-metánt alkalmazunk. így fehér, szilárd termékként 900 mg (69 ^) hozammal kapjuk a 3) lépés azaz a 8. példa cim szerinti vegyületet.

'’H-NMR-szinkép (200 MHz, CDCl^, (Pppm): a diasztereomerek 1:1 arányú keveréke 7,80 (m, 3H), 7,55 (m, 3H), 7,25 (m, 4H), 7,10 (m, 2H),

6,85 (széles s, 1H), 4,32 (dd, 0,5 H, 3 = 6,8 Hz), 4,18 (dd,

0,5H, 3= 6,8 Hz), 3,71 (dd, 0,5H, 3 = 2,6 Hz), 3,64 (dd,

0,5 H, 3 = 2,6 Hz) 3,32 (m, 1H).

Tömegszinkép (El, 70 eV): 336 (4,1, M+), 257 (13), 181 (30), 166 (16), 91 (100), 64 (21)

IR-szinkép (KBr, cm ^): 3210 (széles sáv), 1600, 1385, 1260, 810.

alapján számított: C 67,83, H 4,79, N 8,33 %, talált: C 67,93, H 4,86, N 8,25 %.

9. példa

4-/_ 2- Metoxi-2-(2-naf til )-etil_/-3H-l, 2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid előállítása

1) lépés: 3-Hidroxi-3-(2-naftil)-propionitril előállítása

2,46 g (60 mmol) acetonitril és 300 ml THF oldatához keverés közben -78 °C hőmérsékleten 30 perc alatt 37,5 ml (60 mmol) 1,6 mólos n-butil-litium oldatot csepegtetünk, és az igy kapott oldatot -78 °C-on 15 percig keverjük, majd 45 perc alatt 6,24 g (40 mmol)

2-naftaldehidet csepegtetünk hozzá 50 ml THF-ban oldva, és a reakcióelegyet további 20 percig -78 °C-on keverjük, majd -78 °C-on 60 ml telített ammónium-klorid oldat hozzáadásával elbontjuk. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, a THF-t vákuumban eltávolítjuk, s igy fehér, szilárd maradékot kapunk, amelyet 250 ml diklórmetán és 200 ml viz között megoszlatunk. Elkülönítés után a vizes fázist 250 ml diklór-metánnal kivonjuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 250 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szukfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így szilárd, sárgásbarna termékként 7,88 g (100 %) 1) lépés címe szerinti terméket kapunk, amely a vékonyrétegkromatogramm (VRK) és ^bH-NMR-szinkép alapján egységes. E terméket tisztítás nélkül visszük a következő lépésbe.

^H-NMR-szinkép (200 MHz, CDCl^, S ppm) : 7,80 (m, 4H), 7,45 (m, 3H), 5,08 (m, 1H), 3,05 (széles d, 1H, 3 = 2 Hz), 2,75 (d, 2H, 3=7 Hz). 2) lépés: 3-Metoxi-3-(2-naftil)-prcpionitril előállítása 1,50 g (37,5 mmol) 60 %-os nátrium-hidrid diszperzió 200 ml száraz THF-val készült szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten 4,92 g (25 mmol) 3-hidroxi-3-(2-naftil)-propionitril 50 ml THF-val készült oldatát csepegtetjük 20 perc alatt, az igy kapott oldatot 0°C-on 5 percig keverjük, majd 4,72 g (37,5 mmol) dimetil-szulfátot adunk hozzá egyszerre, a reakcióelegyet 0 °C-on 20 percig keverjük, és utána szobahőmérsékleten további 90 percig keverjük, majd 50 ml vízzel higitjuk, és az illékony alkatrészeket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 250 ml diklór-metán és 200 ml viz között megoszlatjuk, a vizes fázist 250 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az igy kapott sürü, olajszerü termékeit preparativ HPLC segítségével tisztítjuk, ennek során szorbensként szilicium-dioxidot, eluálószerként etil-acetát és hexán gradiens elegyeit alkalmazzuk. így a 2) lépés cim szerinti vegyületét sárga, olajszerü alakban 4,58 g (87 %) hozammal kapjuk.

^H-NMR-szinkép (200 MHz, CDCl^, S ppm): 7,88 (m, 4H), 7,51 (m, 3h),

4,62 (t, 1H, 1=7 Hz), 3,32 (s, 3H), 2,80 (m, 2H).

3) lépés: N'-Hidroxi-3-metoxi-3-(2-naftil)-propionsavamidin előállítása

Az A általános módszer szerint 4,15 g (20 mmol) 3-metoxi-3-82-naftil)-propionitrilt 5 napig forrásponton reagáltatva állítjuk elő, és a nyers terméket flas kromatografiával tisztítjuk, amelyhez szorbensként szilicium-dioxidot, eluáloszerként előbb diklór-metánt, utána metanol és diklór-metán 1:99 arányú elegyét, végül, metanol és diklór-metán 2:98 arányú elegyét alkalmazzuk, így halványsárga, olajszerü termékként 3,60 g (75 %) hozammal, tisztán kapjuk a 3) lépés vegyületét. ¹H-NMR-szinkép (300 MHz, CDCl^, ppm): 9,13 (széles s, lh), 7,85 (m, 3H), 7,77 (s, 1H), 7,47 (m, 3H), 5,13 (széles s, 2H), 4,60 (dd, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,71 (dd, 1H), 2,50 (dd, 1H).

4) lépés: 4-/ 2-Metoxi-2-(2-naf ϋ1)-6ίΐ]^7-3Η-1,2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid előállítása

A B általános módszert követve 260 mg (1 mmol) N'-hidroxi-3-metoxi-3-(2-naftil)-propionsavamidint alakítunk a kívánt termékké, amelyet tisztítás nélkül analitikailag tiszta formában 255 mg (83 %) hozammal kapunk, op.: 137-138 °C (bomlás közben). ^H-NMR-szinkép (400 MHz, DMSO-d^, S ppm): 11.38 (széles s, 1H),

7,92 (m, 3H), 7,85 (s, 1H), 7,52 (m, 3H), 4,73 (dd, 1H,

J=5,8 Hz), 3,16 (2s, 3H), 3,10 (m, 1H), 2,95 (m, 1H).

Tömegszinkép (El, 70 eV). 290 (0,5 M+), 240 (1), 211 (10),

194 (20), 171 (100, 155 (30), 127 (35).

IR-szinkép (KBr, cm'b: 3440 (széles sáv), 1605, 1415, 1195, 1005, 995.

Elemzés a összegképlet alapján:

számított: C 57,92, H 4,86, N 9,65%, talált: C 57,80, H 4,92, N 9,36 %.

10. példa

4-/_ (2-Naftil-szulfonil)-metil7-3H-l,2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid előállítása

1) lépés: N'-Hidroxi-(2-naftil)-szulfonil-ecetsavamidin előállítása

Az A általános módszer szerint eljárva 2,26 g (32,5 mmol) hidroxil-amin hidrokloridot egyszerre adunk 0,75 g (32,5 mmol) nátriumból metanolban frissen készített nátrium-metanolát oldatához. Az igy kapott elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, miközben csapadék képződik. A reakcióelegyhez egyszerre hozzáadunk 3,0 g (13,0 mmol) (2-naftil-szulfonil)-acetonitrilt, és a reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre, és azután 0 °C-ra hütjük. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban megszáritjuk. így 2,75 g (80 %) hozammal jutunk az 1) lépés cim szerinti vegyületéhez, amely fehér, kristályos termék, és eléggé tiszta ahhoz, hogy a következő reakcióban felhasználjuk.

^H-NMR-szinkép (DMSO-dg, cTppm): 9,33 (s, 1H), 8,50 (s, 1H),

8,17 (d, J=8,7, 1H), 8,13 (d, J=8,0, 1H), 8,05 (d, 3=8,0, 1H),

7,85 (d, J=8,7, 1H), 7,67 (m, 2H), 5,50 (széles s, 2H), 4,09 (s, 2H).

• ·

- 29 2) lépés: 4-/^-(2-Naftil-szulfonil)-meti/7-3H-l,2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid előállítása

2,7 g (10,2 mmol) N'-hidroxi-(2-naftil)-szulfonil-ecetsavamidint

300 ml toluolban 80 °C hőmérsékleten a szilárd anyag feloldódásáig melegítünk, majd nitrogénáramban 1,46 g (12,3 mmol) tionil-kloridot csepegtetünk hozzá. Eközben fehér csapadék képződik. A reakcióelegyet 60 percig visszafolyató hütő alatt forraljuk, eközben a csapadék feloldódik, és sárga oldat képződik. A forró oldatot a szilárd anyag nyomainak eltávolítása céljából szűrjük, és a szürletet szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kívánt termék (2,05 g, 65 %) sárgásbarna csapadék formájában kikristályosodik, szűrjük, és vákuumban szárítjuk, op.: 170-171 °C (bomlás közben).

'’H-NMR-szinkép (DMSO-dg, Jppm): 11,55 (széles s, 1H), 8,53 (s, 1H),

8,17 (d, 3=8,7, 1H), 8,16 (d, 3=8,0, 1H), 8,09 (d, 3=8,0, 1H),

7,85 (d, 3=8,7, 1H), 7,77 (t, 3=8,0, 1H), 7,71 (t, 3=8,0, 1H), 4,99 (d, 3=14,4, 1H), 4,93 (d, 3=14,4, 1H).

IR (KBr, cm^-1): 3120, 300, 2920, 1410, 1325, 1170, 1120. Tömegszinkép (Cl): 311 (M⁺H, 100) 232 (40).

Elemzés a	^0^2 összegképlet	alapján
számított:	C 46,44,	H 3,25,	N 9,03 %,
talált:	C 46,59,	H 3,52,	N 9,05 %.
A találmány	szerinti	vegyületek	vérglükózszintcsökkentő

hatását diabetikus (db/db) egereken kísérletileg igazoltuk. A (C57BL/ /Ks3) db/db egerek számos metabolizmus-abnormalitást mutatnak, amelyek hasonlók emberek inzulintól nem függő (II. tipusu) cukorbetegségével kapcsolatos kóros állapotokhoz: az állatok elhízottak, a glükózt rosszul tűrik, éheztetés után is magas a vércukorszintjük, s ezt egyes esetekben paradox jellegű hiperinzulinémia kiséri.

• • · «*

Továbbá a db/db egerek esetenként ugyanolyan hosszantartó szövődményeket mutatnak, mint amelyek a cukorbetegséggel kapcsolatosak.

ΓLásd: Diabetes 31 (Suppl 1) 1 (1982)7 A közös jellemző vonások ellenére szulfonil-karbamidok akut adagolása (még rendkívül magas adagokban sem) nem csökkenti a db/db egerek magas vércukorszintjét (lesd: Diabetes 27, 856 (19782/· Néhány más vércukorszintcsökkentő szer hatásos ezekkel a kóros állapotokkal szemben, s ez arra enged következtetni, hogy egyes hatóanyagok hatásmechanizmusa a szulfonil-karbamid-származékok hatásmechanizmusától eltérő /_ lásd: Diabetes 31, 12 (1982); ugyanott 32, 830 (1983); ugyanott 267 (19852?.

Ennek alapján nagyobb a valószínűsége annak, hogy az ilyen vegyületek felhasználhatók a II. tipusu cukorbetegségben szenvedő egyének kezelésére, akik a szulfonil-karbamidokkal végzett terápiára nem válaszolnak. Az alábbiakban kísérleteinket általános eljárásként adjuk meg, a felsorolt kísérleti eredmények csak példaszerüek.

Étkezés utáni vizsgálat

Az 1. kísérleti nap reggelén 35 him db/db (C57BL/Ks3) egeret (Jackson Laboratories, 2-7 hónaposak, testtömegük 35-60 g) 4 órán át éheztettünk, majd tömegüket megmértük, és alapszintű (kezdeti) vérmintát vettünk az állatok farokhegyébőí érzéstelenítés nélkül. A mintát közvetlenül egy fluorid-tartalmu csőbe helyeztük, összekevertük, és jégen tároltuk. Ezután az állatokat táplálkozni engedtük. A plazmát elkülönítettük, és a plazma glükózkoncentrációját Abbot VP elemző műszerrel meghatároztuk. A db/db egerek változékony plazmaglükóz-koncetrációi miatt azt az 5 egeret , amelyek piazmaglükóz- koncentrációja a legmagasabb, illetve legalacsonyabb volt, a vizsgálatból kizártuk, és a megmaradó 30 egeret randomizáltan osztottuk 7 olyan csoportra, amelyekben az átlagos plazmaglukóz-koncentráció ekvivalensnek adódott:

A_ csoport: vivőanyaggal kezelt kontroll N (állatszám) = 6

B. csoport:	(ciglitazonnal kezelt) pozitív kontroll N = 4
£ csoport:	1.	hatóanyaggal	kezelt	csoport	N = 4
D csoport:	2.	hatóanyaggal	kezelt	csoport	N = 4
E csoport:	3.	hatóanyaggal	kezelt	csoport	N = 4
£ csoport:	4.	hatóanyaggal	kezelt	csoport	N = 4
H csoport:	5 .	hatóanyaggal	kezelt	csoport	N = 4

Az 1., 2. és 3. napokon délután, orálisan adagoltuk a vivőanyagot, az összehasonlító (referens) hatóanyagot vagy a vizsgálandó hatóanyagokat a tetszés szerint fogyasztott táplálékhoz. A pozitív kontroliban alkalmazott ciglitazont !_ kémiailag (+.)-5-/ 4-/. (1-met il-ciklohex il )-metox//-benzil7-t iazol idin-2,4-dion; lásd: Diabetes 32, 804 (1983/7 gyomorszondán át napi 100 mg/kg mennyiségben adagoltuk. Ha erre vonatkozóan egyéb megjegyzést nem teszünk, akkor a vizsgálandó vegyületeket gyomorszondán át naponta 100 mg/kg mennyiségben adagoltuk.

A 4. nap reggelén az egerek tömegét mértük, a táplálékot megvontuk, vizet azonban tetszés szerint ihattak. Három órával később az állatoktól vérmintát vettünk, és utána negyedik alkalommal hatóanyagot vagy vivőanyagot adagoltunk az egereknek. Ezt követően 2 és 4 órával érzéstelenítés nélkül ismét vérmintát vettünk. A vérből a plazmát elkülönítettük, és a plazma glükózkoncentrációját Abbott VP műszerrel elemeztük.

Minden egyes egér esetében meghatároztuk a plazma glükózkoncentrációjának százalékos változását a 4. napon (mint az adagolás után 2 és 4 órával vett minták átlagát) a hatóanyag adagolása előtti koncentrációhoz képest (az 1. napon vett.alapszintű kiindulási mintához képest) az alábbi képlettel:

A 2- és 4-órás minták átlaga (a 4. napon) _x iqq alapszintű minta (az 1. napon) • · · ·

- 32 A Dunnet-féle többszörös összehasonlításra alapozott (egyoldalú) variancia-analizist alkalmaztuk a vivőanyaggal kezelt kontrollcsoport és a különböző hatóanyaggal kezelt csoportok közötti különbség statisztikai szignifikanciájának kiértékelésére.

Az 1. táblázatban összegezett eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti oxa-tia-diazol-származékok képesek diabetikus db/db egerek táplálkozás utáni vérglükóz-koncentrációjának a csökkentésére. Az 1. táblázatban megadjuk a vivőanyaggal kezelt és hatóanyaggal kezelt csoport átlagos százalékos változásai közötti különbségeket .

Az 1. táblázatban összegezett eredmények elemzése azt mutatja, hogy a találmány szerinti oxa-tia-diazol-származékok vércukorszintcsökkentő szerekként alkalmazhatók, mert cukorbeteg egerek vérének glükózkoncentrációját csökkentik. így például az 1. példa szerint előállított 4-/. 1-(5-bróm-2-naf til)-etil./-3H-l, 2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid napi 5 mg/kg mennyiségben adagolva hasonló eredményekhez vezet, mint a ciglitazon alkalmazása naponta 100 mg/kg adagban.

1. táblázat (I) általános képletű vegyületek

R1	R2	Z	Adag mg/kg/nap	%-os változás az étkezés utáni plazmaglükózkoncentrációban a vivőanyagos kezelés hez képest	Op. °C 1
5-Br	-H	2-CH(CH,)-	1	-27	üvegszerü, szilárd
			5	-41
3-CH-j	-H	2-CH(CH-j)-	1	-19	167 (boml.)
-H	-H	2-CH2-CH(CH3)	- 5	-22	olaj
-H	-H	2-CH(CH3)-	20	-49	olaj
-H	-H	2-SCH2-	20	-40	102-103 (boml.)
-H	-H	2-CH(CH3)CH2-	20	-27	99-101
-H	-H	2-C(CH3)2-	20	-14	146-147
-H	-H	2-CH(CH2Ph)-	20	- 8	61-62
-H	-H	2-CH(0CH3)CH2	- 20	- 6	137-138 (boml.)
-H	-H	2-S02CH2-	20	- 3	170-171
-H	-H	2-O-CH2-	20	4	101-103
-H	-H	2-CH=CH-	5	4	146-147 (boml.)
Ciglitazon			100	- 33

• · · · · ·-----------

Claims (16)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására - ahol az (I) képletben

   1 2

   R és R jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom; rövid szénláncu, 1-6 szénatomos alkilcsoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport; etinilcsoport; metil-tio-csoport; nitrocsoport; vagy halogénatom;

   Z jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben R^ hidrogénatomot, 1-3 szénatomos rövid szénláncu alkilcsoportot, 1-2 szénatomos alkoxicsoportot vagy benzilcsoportot jelent; R⁴ jelentése 1-3 szénatomos rövid szénláncu alkilcsoport, 1-2 szénatomos alkoxicsoport vagy benzilcsoport; n¹ értéke 0, 1 vagy
2. 2 2; n értéke 0, 1 vagy 2; vagy

   Z jelentése -S-Cl·^-, vagy -OCH?- képletű csoport is lehet; vagy

   Z jelentése -C(R^)=C(R^)- általános képletű csoport is lehet, amelyben R^ és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos, rövid szénláncu alkilcsoport azzal jellemezve , hogy

   1 2

   a) egy (III) általános képletű vegyületet - ahol R , R és Z jelentése a fentiekben meghatározott - bázis jelenlétében hidroxil-amin hidrokloriddal reagáltatunk ;

   b) az igy kapott (IV) általános képletű amid-oximot

   1 2

   -amelyben R , R és Z jelentése a fentiekben meghatározott - tionil-kloriddal ciklizáljuk; és

   5 · * ·’ ·* Μ· »* ··♦· « «+···» • ·» · · 4♦ ··

   c) kívánt esetben az így kapott (I) általános képletii vegyületet bázissal gyógyászati szempontból elfogadható valamelyik sójává alakítjuk.

   2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (II) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására - ahol a (II) képletben

   1 2

   R és R jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom; 1-6 szénatomos, rövid szénláncu alkilcsoport; vagy halogénatom;

   1 2 n és n értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1;

   R·⁵ jelentése: hidrogénatom; 1-3 szénatomos, rövid szénláncu alkilcsoport; 1-2 szénatomos alkoxicsoport;

   R⁴ jelentése 1-3 szénatomos, rövid szénláncu alkilcsoport vagy

   1-2 szénatomos alkoxicsoport azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk .
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás a 4-/ l-(5-bróm-2-

   -naftil)-étiV-3H-1,2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid és gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás a 4-_/ l-(3-metil-2-naftil)-etil7-3H-l,2,3,5-oxa.tia-diazol-2-oxid és gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő anyagokat alkalmazzuk.
5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás a 4-/_ l-metil-2-(2-

   -naf til)-etil7-3H-l, 2,3₍5-oxa-tia-diazol-2-oxid és gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.

   ···· 4 · ·”· · ”· • ··*· ·» ·· ♦·
6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás a 4-/_ l-(2-naftil)-etil7-3H-1,2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid és gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 4-j_ (2-naftil-tio)-metiU-3H-1,2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid és gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
8. 8. A 2. igénypont szerinti eljárás a 4-/_ 2-(2-naftil) -

   -prοpΠ /-3H-l,2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid és gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
9. 9. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-/. l-metil-l-(2-

   -naftil)-etil7-3H-l,2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid és gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-/. l-(2-naftil)-2-

    -fenil-etil7-3H-l,2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid és gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
11. 11. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-/ 2-metoxi-2-(2-

    -naftil)-et1V-3H-1,2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid és gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-/_ (2-naftil-

    -szulf onil-9-metiW-3H-l, 2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid és gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-/“( 2-naftil-oxi)-

    9 9 » 9··· ···· ·999 • 9999 9999 «·

    -metiU-3H-l,2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxid és gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-/_ 2-(2-naftil)r-eteniV-3H-l, 2,3,5-oxa-tia-diazol-2-oxí d és gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
15. 15. Eljárás vércukorszintcsökkentő és vérlipidszintcsökkentő, cukorbetegség és azzal kapcsolatos kóros állapotok kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű

    1 2 vegyületet - ahol az (I) képletben R , R és Z jelentése az 1. igénypontban meghatározott - vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen sóját a gyógyszergyártásban szokásos hordozó-, vivőés segédanyagokkal összekeverjük.
16. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képező, 2. igénypont szerint előállított (II) általános képletű

    1 2 3 4 1 2 vegyületek egyikét - ahol a (II) képletben R , R , R , R , π és n jelentése a 2. igénypontban meghatározott - vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen sóját a gyógyszergyártásban szokásos hordozó-, vivő- és segédanyagokkal összekeverjük.