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TECHNISCHES GEBIET
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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf Kristalle eines Oxyiminoalkansäurederivats mit einer Anti-Diabetes-Wirkung,
auf eine pharmazeutische Zusammensetzung und ein die Funktion eines
mit einem Retinoid in Beziehung stehenden Rezeptors steuernden Mittels,
das die Kristalle umfaßt.
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STAND DER TECHNIK
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Von vielen organischen Verbindungen
ist bekannt, daß ein
sogenannter Polymorphismus von Kristallen auftreten kann, wo die
Kristallform selbst dann unterschiedlich ist, wenn die Zusammensetzung
dieselbe ist. Bei dem Kristallpolymorphismus gibt es Fälle, wo
die physikalischen/chemischen Eigenschaften wie etwa Schmelzpunkt,
Löslichkeit
und Stabilität
und die biologischen Eigenschaften wie etwa die Pharmakokinetik (Absorption,
Verteilung, Metabolismus, Ausscheidung) und die Pharmakodynamik
verschieden sind, es aber unmöglich
ist, sie aus der Struktur der Verbindung vorherzusagen.
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Es besteht ein Bedarf bei der pharmazeutischen
Industrie nach Kristallen mit ausgezeichneten Eigenschaften als
Arzneimittel, wie etwa stabilen Kristallen mit guter Absorption.
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Als hypoglykämische und hypolipidämische Mittel
brauchbare Azolylalkoxybenzylthiazolidindione werden in Journal
of Medicinal Chemistry, Bd. 35, 1992, Seite 2617–2626, offenbart.
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OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
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Als Ergebnis intensiver Untersuchung
waren die Erfinder beim Herstellen stabiler Kristalle von (E)-4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure (hierin
auch als Verbindung A abgekürzt)
erfolgreich und fanden zum ersten Mal, daß diese Kristalle ausgezeichnete
Eigenschaften als Arzneimittel (ausgezeichnete Eigenschaften als
Fertigarzneimittel und Arzneimittelrohmaterial) aufwiesen. Auf der
Grundlage dieser Befunde haben die Erfinder die vorliegende Erfindung
abgeschlossen.
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Die Erfindung bezieht sich auf:
- (1) Kristalle von (E)-4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure (vorausgesetzt,
daß Kristalle
mit einem Schmelzpunkt von 126°C
bis 127°C
ausgeschlossen sind);
- (2) Kristalle gemäß vorstehend
(1), die einen Schmelzpunkt von etwa 136°C bis etwa 139°C aufweisen;
- (3) Kristalle von (E)-4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure, die bei
der Röntgenpulverkristallbeugung
Beugungsmuster mit charakteristischen Peaks in Abständen (d-Werte)
von etwa 17,5 und etwa 6,0 Å aufweisen;
- (4) eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Kristalle
in vorstehend (1) oder (3);
- (5) die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß vorstehend (4), die ein Mittel
zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes mellitus ist;
- (6) die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß vorstehend (4), die ein Mittel
zur Prophylaxe oder Behandlung von Hyperlipidämie ist;
- (7) die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß vorstehend (4), die ein Mittel
zur Prophylaxe oder Behandlung von beeinträchtigter Glucosetoleranz ist;
- (8) die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß vorstehend (4), die ein Mittel
zur Prophylaxe oder Behandlung von Entzündungskrankheiten ist;
- (9) die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß vorstehend (4), die ein Mittel
zur Prophylaxe oder Behandlung von Arteriosklerose ist;
- (10) ein die Funktion eines mit einem Retinoid in Beziehung
stehenden Rezeptors regelndes Mittel umfassend die Kristalle aus
vorstehend (1) oder (3);
- (11) das Mittel gemäß vorstehend
(10), das ein Ligand für
Peroxisomenproliferator-aktivierte Rezeptoren ist;
- (12) das Mittel gemäß vorstehend
(10), das ein Ligand für
Retinoid-X-Rezeptoren
ist;
- (13) die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß vorstehend (4), die ein die
Insulinempfindlichkeit verstärkendes
Mittel ist;
- (14) die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß vorstehend (4), die ein die
Insulinresistenz verbesserndes Mittel ist:
- (15) Verwendung in vorstehend (1) oder (3) definierter Kristalle
zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Prophylaxe
oder Behandlung von Diabetes mellitus.
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KURZE ERLÄUTERUNG
DER ZEICHNUNGEN
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1 zeigt
ein Röntgenpulverkristallbeugungsmuster
der in Bezugsbeispiel 4 erhaltenen Kristalle.
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2 zeigt
ein Röntgenpulverkristallbeugungsmuster
der in Beispiel 1 erhaltenen Kristalle.
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3 zeigt
eine Dosis-Antwort-Kurve, die das Vielfache der hPPARγ-Induktion
von Verbindung A in Gegenwart oder Abwesenheit eines PPARγ-Agonisten,
Pioglitazon, zeigt.
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BESTE AUSFÜHRUNGSWEISE
DER ERFINDUNG
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(1) Herstellungsverfahren
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Kristalle von (E)-4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure (vorausgesetzt,
daß Kristalle
mit einem Schmelzpunkt von 126°C
bis 127°C
ausgeschlossen sind) (hierin nachstehend manchmal als „Kristalle
der vorliegenden Erfindung" abgekürzt) können durch
Kristallisieren von Verbindung A durch Übernehmen eines an sich bekannten
Kristallisationsverfah rens hergestellt werden.
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Beispiele derartiger Kristallisationsverfahren
schließen
die Kristallisation aus einer Lösung,
die Dampfkristallisation und die Kristallisation aus einer geschmolzenen
Substanz ein.
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Beispiele der „Kristallisation aus einer
Lösung" schließen Konzentrierungsverfahren,
Verfahren des allmählichen
Abkühlens,
Reaktionsverfahren (Diffusionsverfahren, Elektrolyseverfahren),
Verfahren des hydrothermalen Wachstums und Fließverfahren ein. Beispiele des
eingesetzten Lösungsmittels
schließen
aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol), halogenierte
Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform), gesättigte Kohlenwasserstoffe
(z. B. Hexan, Heptan, Cyclohexan), Ether (z. B. Diethylether, Diisopropylether,
Tetrahydrofuran, Dioxan), Nitrile (z. B. Acetonitril), Ketone (z.
B. Aceton), Sulfoxide (z. B. Dimethylsulfoxid), Säureamide
(z. B. N,N-Dimethylformamid), Ester (z. B. Ethylacetat), Alkohole
(z. B. Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol) und Wasser ein. Diese
Lösungsmittel
können
entweder allein oder als ein Gemisch aus zwei oder mehr Arten in
einem geeigneten Verhältnis
(z. B. 1 : 1 bis 1 : 100 (Volumenverhältnis)) verwendet werden. Beispiele
der „Dampfkristallisation" schließen Verdampfungsverfahren
(Verfahren im geschlossenen Rohr, Strömungsverfahren), Gasphasenreaktionsverfahren
und chemische Transportverfahren ein.
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Beispiele der „Kristallisation aus einer
geschmolzenen Substanz" schließen normale
Gefrierverfahren (Hochziehverfahren, Temperaturgefälleverfahren,
Bridgman-Verfahren), Zonenschmelzverfahren (Zonennivellierungsverfahren,
Zonenziehverfahren) und Spezialzüchtungsverfahren
(VLS-Verfahren, Flüssigphasen-Epitaxieverfahren)
ein.
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Die Kristallisation wird zum Beispiel
durch Lösen
der Substanz A in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Alkohole
wie etwa Methanol, Ethanol) bei einer Temperatur von 20 bis 120°C, Abkühlen der
sich daraus ergebenden Lösung
auf eine Temperatur unter die Temperatur zum Lösungszeitpunkt (z. B. 0 bis
50°C, vorzugsweise
0 bis 20°C)
durchgeführt.
Die so erhaltenen Kristalle können
durch Filtration isoliert werden.
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Als ein Verfahren zum Analysieren
der sich daraus ergebenden Kristalle ist ein Verfahren zur Kristallanalyse
mittels Röntgenbeugung
gebräuchlich.
Als Verfahren zum Bestimmen des Azimuts der Kristalle werden ein
mechanisches Verfahren und ein optisches Verfahren beispielhaft
angeführt.
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Verbindung A kann durch ein an sich
bekanntes Verfahren wie etwa das folgende Verfahren, das in der
Beschreibung der JP-A- 2000-34266 (japanische Patentanmeldung Nr.
Hei-11/130543, WO99/58510) beschrieben ist, oder ein dazu analoges
Verfahren hergestellt werden. Verbindung A ist dieselbe wie Verbindung (III)
mit einer Hydroxygruppe für
R
1 und Verbindung (III').
worin
Z eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder eine durch OSO
2R
3 darge stellte
Gruppe ist, worin R
3 eine Alkylgruppe mit
1–4 Kohlenstoffen
oder eine Arylgruppe mit 6–10
Kohlenstoffen ist, die durch eine Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffen
substituiert sein kann; R
1 eine Hydroxygruppe
oder -OR
2 ist, worin R
2 eine
gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe ist.
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Hier schließen Beispiele der Alkylgruppe
mit 1–4
Kohlenstoffen in einer „Alkylgruppe
mit 1–4
Kohlenstoffen" und „einer
Arylgruppe mit 6–10
Kohlenstoffen, die durch eine Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffen substituiert
sein kann" für R3 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl ein. Unter diesen ist Methyl
bevorzugt.
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Beispiele der Arylgruppe mit 6–10 Kohlenstoffen
in „einer
Arylgruppe mit 6–10
Kohlenstoffen, die durch eine Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffen substituiert
sein kann" für R3 schließt
Phenyl und Naphthyl ein. Unter diesen ist Phenyl bevorzugt.
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Beispiele der Kohlenwasserstoffgruppe
in „einer
gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" für R2 schließen
eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, eine alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe,
eine aromatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe und eine aromatische
Kohlenwasserstoffgruppe ein.
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Als aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe
ist die mit 1–8
Kohlenstoffen bevorzugt. Beispiele der aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe
schließen
gesättigte
aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1–8 Kohlenstoffen (z. B eine
Alkylgruppe) wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,
sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl,
Heptyl, Octyl und ungesättigte
aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen (z. B. eine Alkenylgruppe
mit 2–8
Kohlenstoffen, eine Alkadienylgruppe mit 4–8 Kohlenstoffen, eine Alkenylalkinylgruppe
mit 2–8
Kohlenstoffen, eine Alkadiinylgruppe mit 4–8 Kohlenstoffen) wie etwa
Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl,
2-Methyl-1-propenyl,
1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl,
1-Hexenyl, 3-Hexenyl,
2,4-Hexadienyl, 5-Hexenyl, 1-Heptenyl, 1-Octenyl, Ethinyl, 1-Propinyl,
2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl,
3-Pentinyl, 4-Pentinyl,
1-Hexinyl, 3-Hexinyl, 2,4-Hexadiinyl, 5-Hexinyl, 1-Heptinyl und
1-Octinyl ein.
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Als alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe
ist die mit 3–7
Kohlenstoffen bevorzugt. Beispiele der alicyclischen Kohlenwasserstoffgruppe
schließen
gesättigte
alicyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit 3–7 Kohlenstoffen (z. B. eine
Cycloalkylgruppe) wie etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl; ungesättigte
alicyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit 5–7 Kohlenstoffen (z. B. eine
Cycloalkenylgruppe, eine Cycloalkadienylgruppe) wie etwa 1-Cyclopentenyl,
2-Cyclopentenyl, 3-Cyclopentenyl, 1-Cyclohexenyl, 2-Cyclohexenyl,
3-Cyclohexenyl,
1-Cycloheptenyl, 2-Cycloheptenyl, 3-Cycloheptenyl und 2,4-Cycloheptadienyl
ein.
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Als aromatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe
ist die mit 7–13
Kohlenstoffen (z. B. eine Aralkylgruppe mit 7–13 Kohlenstoffen, eine Arylalkenylgruppe
mit 8–13
Kohlenstoffen) bevorzugt. Beispiele der aromatisch-aliphatischen
Kohlenwasserstoffgruppe schließen
Phenylalkyl mit 7–9
Kohlenstoffen wie etwa Benzyl, Phenethyl, 1-Phenylethyl, 1-Phenylpropyl,
2-Phenylpropyl, 3-Phenylpropyl; Naphthylalkyl mit 11–13 Kohlenstoffen
wie etwa α-Naphthylmethyl, α-Naphthylethyl, β-Naphthylmethyl, β-Naphthylethyl;
Phenylalkenyl mit 8–10
Kohlenstoffen wie etwa Styryl und Naphthylalkenyl mit 12–13 Kohlenstoffen
wie etwa 2-(2-Naphthylvinyl) ein.
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Als aromatische Kohlenwasserstoffgruppe
ist die mit 6–14
Kohlenstoffen (z. B. eine Arylgruppe) bevorzugt. Beispiele der aromatischen
Kohlenwasserstoffgruppe schließen
Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Acenaphthylenyl und Bipheny-lyl ein. Unter diesen
sind Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl bevorzugt.
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R2 ist vorzugsweise
eine Alkylgruppe mit 1–4
Kohlenstoffen, eine Phenylalkenylgruppe mit 8–10 Kohlenstoffen und eine
Arylgruppe mit 6–14
Kohlenstoffen, wovon jede substituiert sein kann.
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Eine Kohlenwasserstoffgruppe für R2 kann 1–5
oder vorzugsweise 1–3
Substituenten in substituierbaren Stellungen enthalten. Beispiele
der Substituenten schließen
ein Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), eine Alkoxygruppe
mit 1–4
Kohlenstoffen (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy,
Isobutoxy, sec-Butoxy, t-Butoxy), eine Aryloxygruppe mit 6–14 Kohlenstoffen
(z. B. Phenoxy, Naphthyloxy) und eine aromatische heterocyclische
Gruppe (z. B. Furyl, Thienyl) ein.
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Bei dem vorliegenden Verfahren wird
Verbindung (III) durch die Reaktion der Verbindung (I) mit Verbindung
(II) hergestellt.
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Wenn Z eine Hydroxygruppe ist, kann
die Reaktion durch ein an sich bekanntes Verfahren wie etwa einem
in „Synthesis", Seite 1 (1981),
beschriebenen oder dazu analogen Verfahren durchgeführt werden.
Diese Reaktion wird üblicherweise
in einem Lösungsmittel,
das die Reaktion nicht beeinflußt,
in Gegenwart einer organischen Phosphorverbindung und eines elektrophilen
Mittels durchgeführt.
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Beispiele der organischen Phosphorverbindung
schließen
Triphenylphosphin und Tributylphosphin ein.
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Beispiele des elektrophilen Mittels
schließen
Diethylazodicarboxylat, Diisopropylazodicarboxylat und Azodicarbonyldipiperazin
ein.
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Die verwendete Menge der organischen
Phosphorverbindung und des elektrophilen Mittels ist vorzugsweise
1–5 Moläquivalente
zu Verbindung (II).
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Beispiele des Lösungsmittels, das die Reaktion
nicht beeinflußt,
schließen
Ether wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan; halogenierte
Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan; aromatische
Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Xylol; Amide wie etwa
N,N-Dimethylformamid und Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid ein.
Diese Lösungsmittel
können
als Gemisch in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden.
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Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise –50°C bis 150°C, vorzugsweise –10°C bis 100°C. Die Reaktionszeit
ist 0,5 bis 20 Stunden.
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Wenn Z ein Halogenatom oder eine
durch OSO2R3 dargestellte
Gruppe ist, wird die Reaktion gemäß einem herkömmlichen
Verfahren in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel durchgeführt, das
die Reaktion nicht beeinflußt.
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Beispiele der Base schließen Alkalimetallsalze
wie etwa Kaliumhydroxid, Natrium hydroxid, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat;
Amine wie etwa Pyridin, Triethylamin, N,N-Dimethylanilin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en;
Metallhydride wie etwa Kaliumhydrid, Natriumhydrid; Alkalimetallalkoxide
wie etwa Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid ein.
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Die verwendete Basenmenge ist vorzugsweise
1–5 Moläquivalente
zu Verbindung (II).
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Beispiele des Lösungsmittels, das die Reaktion
nicht beeinflußt,
schließen
aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Xylol; Ether
wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan; Ketone wie etwa Aceton, 2-Butanon;
halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan;
Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid
und Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid ein. Diese Lösungsmittel
können
als Gemisch in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden.
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Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise –50°C bis 150°C, vorzugsweise –10°C bis 100°C. Die Reaktionszeit
ist üblicherweise
0,5 bis 20 Stunden.
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Danach wird die Verbindung (III,
worin R1 -OR2 ist)
nötigenfalls
einer Hydrolysereaktion unterzogen, worauf Verbindung (III') hergestellt wird.
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Diese Hydrolysereaktion wird gemäß einem
herkömmlichen
Verfahren in Gegenwart einer Säure
oder einer Base in einem wäßrigen Lösungsmittel
durchgeführt.
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Beispiele der Säure schließen Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure und
Bromwasserstoffsäure
ein.
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Beispiele der Base schließen Alkalimetallcarbonate
wie etwa Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat; Alkalimetallalkoxide wie
etwa Natriummethoxid; Alkalimetallhydroxide wie etwa Kaliumhydroxid,
Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid ein.
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Die verwendete Säure- oder Basenmenge ist üblicherweise
eine Überschußmenge zu
Verbindung (III). Vorzugsweise ist die verwendete Säuremenge
2–50 Äquivalente
zu Verbindung (III), während
die der verwendeten Base 1,2–5 Äquivalente
zu Verbindung (III) ist.
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Beispiele des wäßrigen Lösungsmittels schließen ein
Lösungsmittelgemisch
aus einem oder mehr aus Alkoholen wie etwa Methanol, Ethanol; Ethern
wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan; Dimethylsulfoxid und Aceton und
Wasser ausgewählten
Lösungsmitteln
ein.
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Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise –20°C bis 150°C, vorzugsweise –10°C bis 100°C. Die Reaktionszeit
ist üblicherweise
0,1 bis 20 Stunden.
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Die so erhaltenen Verbindungen (III)
und (III') können durch
ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen
unter verringertem Druck, Extraktion mit einem Lösungsmittel, Kristallisation, Umkristallisation,
Lösen und
Chromatographie isoliert und gereinigt werden.
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Im Übrigen sind die als Ausgangsverbindungen
in dem vorstehenden Verfahren verwendeten Verbindungen (I) und Verbindungen
(II) bekannte Verbindungen. Zum Beispiel wird Verbindung (I), bei
der Z eine Hydroxygruppe ist, in der EP-A-710 659 beschrieben. Ferner wird Verbindung
(I) in der EP-A-629 624 (JP-A Hei-07/53555) und WO98/03505 beschrieben.
Weiter kann Verbindung (I) durch ein zu den in diesen Veröffentlichungen
beschriebenen analoges Verfahren hergestellt werden.
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Andererseits wird Verbindung (II)
zum Beispiel in Journal für
praktische Chemie, Band 311, Seite 370 (1969); Canadian Journal
of Chemistry, Band 48, Seite 1948 (1970); Journal of Heterocyclic
Chemistry, Band 25, Seite 1283 (1988), beschrieben. Weiter kann
Verbindung (II) durch ein zu den in diesen Veröffentlichungen beschriebenen
Verfahren analoges Verfahren hergestellt werden.
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(2) Salze
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Verbindung A kann ein Salz bilden.
Als derartiges Salz ist ein pharmakologisch annehmbares bevorzugt
und seine Beispiele schließen
ein Salz mit einer anorganischen Base und ein Salz mit einer organischen Base
ein.
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Geeignete Beispiele des Salzes mit
einer anorganischen Base schließen
Alkalimetallsalze wie etwa ein Natriumsalz, Kaliumsalz; Erdalkalimetallsalze
wie etwa ein Calciumsalz, Magnesiumsalz; Aluminiumsalz und Ammoniumsalz
ein.
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Geeignete Beispiele des Salzes mit
einer organischen Base schließen
Salze mit Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Ethanolamin,
Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin und N,N-Dibenzylethylendiamin
ein.
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(3) Eigenschaften der
Kristalle
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Die Kristalle der vorliegenden Erfindung
sind nicht besonders eingeschränkt,
solange sie Kristalle der Verbindung A und keine Kristalle mit einem
Schmelzpunkt von 126°C
bis 127°C
sind. Besonders bevorzugt sind Kristalle mit einem Schmelzpunkt
von 130°C
oder mehr, vorzugsweise Kristalle mit einem Schmelzpunkt von etwa
136°C bis
etwa 139°C.
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Als Kristalle der vorliegenden Erfindung
werden ferner die angeführt,
die Beugungsmuster mit charakteristischen Peaks bei Abständen (d-Werte)
von etwa 17,5, etwa 6,0 Å (vorzugsweise
etwa 17,5, etwa 8,91, etwa 7,81, etwa 5,98, etwa 4,65, etwa 4,29,
etwa 4,09 und etwa 3,54 Å)
bei der Röntgenpulverkristallbeugung zeigen.
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Die Kristalle der vorliegenden Erfindung
sind vorzugsweise die, die einen Schmelzpunkt von etwa 136°C bis etwa
139°C aufweisen
und charakteristische Beugungsmuster bei Abständen (d-Werte) von etwa 17,5,
etwa 6,0 Å (vorzugsweise
etwa 17,5, etwa 8,91, etwa 7,81, etwa 5,98, etwa 4,65, etwa 4,29,
etwa 4,09 und etwa 3,54 Å)
bei der Röntgenpulverkristallbeugung
zeigen.
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In der vorliegenden Beschreibung
bedeutet der Schmelzpunkt zum Beispiel der, der durch Verwenden einer
Schmelzpunktbestimmungsapparatur für kleine Mengen (Yanako, Typ
MP-500D) bestimmt wurde.
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In der vorliegenden Beschreibung
bedeuten die charakteristischen Peaks bei der Röntgenpulverkristallbeugung
zum Beispiel Peaks, die durch den Typ RINT1100 (Rigakudenki, Japan)
mittels Cu-Kal-Strahlung (Spannung: 40 kV; Stromstärke: 40
mA) als Strahlenquelle bestimmt wurden.
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Im allgemeinen schwanken die Schmelzpunkte
und die charakteristischen Peaks bei der Röntgenpulverkristallbeugung
manchmal in Abhängigkeit
von den Bestimmungsgeräten
und den Bestimmungsbedingungen. Die Kristalle der vorliegenden Erfindung
können
solche sein, die von dem vorstehend definierten Schmelzpunkt oder
den charakteristischen Peaks bei der Röntgenpulverkristallbeugung
abweichende Werte zeigen, solange sich die Werte unter den normalen
Fehlern befinden.
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Die Kristalle der vorliegenden Erfindung
sind bei den physikalischen/chemischen Eigenschaften (z. B. Schmelzpunkt,
Löslichkeit,
Stabilität)
und den biologischen Eigenschaften (z. B. Pharmakokinetik (Absorption, Verteilung,
Metabolismus, Ausscheidung), Pharmakodynamik) ausgezeichnet und
sind daher als Arzneimittel gut brauchbar.
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(4) Formulierungen
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Die Kristalle der vorliegenden Erfindung
weisen eine niedrige Toxizität
auf und können
als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung verschiedener, nachstehend
angeführter
Krankheiten bei Säugern
(z. B. Menschen, Mäuse,
Ratten, Kaninchen, Hunde, Katzen, Rinder, Pferde, Schweine, Affen)
so wie sie sind oder durch Verarbeiten zu einer pharmazeutischen
Zusammensetzung durch Mischen mit einem pharmazeutisch annehmbaren
Träger
verwendet werden.
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Hier schließen Beispiele des pharmakologisch
annehmbaren Trägers
verschiedene organische oder anorganische Trägersubstanzen ein, die herkömmlicherweise
als Materialien für
pharmazeutische Zubereitungen verwendet werden. Sie werden als Arzneimittelhilfsstoffe,
Gleitmittel, Bindemittel, Zerfallshilfsmittel in feste Zubereitungen
und als Lösungsmittel,
Löslichmacher,
Suspendiermittel, Isotoniemittel, Puffer, Lokalanalgetika in flüssige Zubereitungen
eingearbeitet. Nach Bedarf können
Additive wie etwa Konservierungsmittel, Antioxidantien, Farbmittel
und Süßstoffe
verwendet werden.
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Bevorzugte Beispiele der Arzneimittelhilfsstoffe
schließen
Lactose, Sucrose, D-Mannit,
D-Sorbit, Stärke,
gelatinisierte Stärke,
Dextrin, kristalline Cellulose, niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose,
Carboxymethylcellulosenatrium, Gummiarabicum, Dextrin, Pullulan,
leichtes Kieselsäureanhydrid,
synthetisches Aluminiumsilikat und Magnesiumaluminometasilikat ein.
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Bevorzugte Beispiele der Gleitmittel
schließen
Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk und kolloidales Siliziumoxid
ein.
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Bevorzugte Beispiele der Bindemittel
schließen
gelatinisierte Stärke,
Saccharose, Gelatine, Gummiarabicum, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose,
Carboxymethylcellulosenatrium, kristalline Cellulose, Sucrose, D-Mannit,
Trehalose, Dextrin, Pullulan, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose
und Polyvinylpyrrolidon ein.
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Bevorzugte Beispiele der Zerfallshilfsmittel
schließen
Lactose, Sucrose, Stärke,
Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulosecalcium, Croscarmellosenatrium,
Carboxymethylstärkenatrium,
leichtes Kieselsäureanhydrid
und niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose ein.
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Bevorzugte Beispiele der Lösungsmittel
schießen
Wasser zur Injektion, physiologische Kochsalzlösung, Ringer-Lösung, Alkohol,
Propylenglykol, Polyethylenglykol, Sesamöl, Maisöl, Olivenöl und Baumwollsamenöl ein. Bevorzugte
Beispiele der Löslichmacher
schließen
Polyethylenglykol, Propylenglykol, D-Mannit, Trehalose, Benzylbenzoat,
Ethanol, Trisaminomethan, Cholesterin, Triethanolamin, Natriumcarbonat,
Natriumcitrat, Natriumsalicylat und Natriumacetat ein.
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Bevorzugte Beispiele der Suspendiermittel
schließen
Tenside wie etwa Stearyltriethanolamin, Natriumlaurylsulfat, Laurylaminopropionsäure, Lecithin,
Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid und Glycerinmonostearat;
hydrophile Polymere wie etwa Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon,
Carboxymethylcellulosenatrium, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose,
Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose; Polysorbate und Polyoxyethylen-gehärtetes Rizinusöl ein.
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Bevorzugte Beispiele der Isotoniemittel
schließen
Natriumchlorid, Glycerin, D-Mannit,
D-Sorbit und Glucose ein.
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Bevorzugte Beispiele der Puffer schließen Phosphat-,
Acetat-, Carbonat- und Citratpufferlösungen ein.
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Bevorzugte Beispiele der Lokalanalgetika
schließen
Benzylalkohol ein.
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Bevorzugte Beispiele der Konservierungsmittel
schließen
p-Hydroxybenzoatester, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenethylalkohol,
Dehydroacetsäure
und Sorbinsäure
ein.
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Bevorzugte Beispiele der Antioxidantien
schließen
Sulfitsalze und Ascorbatsalze ein.
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Bevorzugte Beispiele der Farbmittel
schließen
wasserlösliche,
farbige Teerfarbstoffe (z. B. Lebensmittelfarbstoffe wie etwa Food
Color Red. No. 2 und No. 3, Food Color Yellow No. 4 und No. 5, Food
Color Blue No. 1 und No. 2), wasserlösliche Beizenfarbstoffe (z.
B. die Aluminiumsalzform der vorstehend angeführten, wasserlösliche,
eßbaren
Teerfarben) und natürliche
Farbstoffe (z. B. β-Carotin,
Chlorophyll, rotes Eisenoxid) ein.
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Bevorzugte Beispiele der Süßstoffe
schließen
Saccharinnatrium, Dikaliumglycyrrhizinat, Aspartam und Stevia ein.
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(5) Verabreichungsweise
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Die Dosierungsformen einer pharmazeutischen
Zubereitung schließen
orale Zubereitungen wie etwa Tabletten, Kapseln (einschließlich Weichkapseln
und Mikrokapseln), Granulate, Pulver, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen
und nichtorale Zubereitungen wie etwa Injektionen (z. B. subkutane
Injektion, intravenöse
Injektion, intramuskuläre
Injektion, intraperitoneale Injektion), Tropfinfusionen, äußerliche
Anwendungsformen (z. B. nasale Zubereitungen, transdermale Zubereitungen,
Salben), Suppositorien (z. B. rektale Suppositorien, vaginale Suppositorien),
Pellets, Lösungen
zum Einträufeln
und Zubereitungen mit verzögerter
Freisetzung ein.
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Die pharmazeutische Zusammensetzung
kann durch auf dem Gebiet der pharmazeutischen Herstellungsverfahren
herkömmliche
Verfahren, zum Beispiel in der japanischen Pharmakopöe beschriebene
Verfahren hergestellt werden. Im folgenden werden spezielle Verfahren
zum Herstellen von Zubereitungen genau beschrieben.
-
Eine orale Zubereitung wird zum Beispiel
durch Zufügen
eines Arzneimittelhilfsstoffs (z B. Lactose, Sucrose, Stärke, D-Mannit),
eines Zerfallshilfsmittels (z. B. Carboxymethylcellulosecalcium),
eines Bindemittels (z. B. gelatinisierte Stärke, Gummiarabicum, Carboxymethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon) oder eines Gleitmittels
(z. B. Talk, Magnesiumstearat, Polyethylenglykol 6000) zu dem aktiven
Bestandteil, Formpressen des erhaltenen Gemischs und anschließend nötigenfalls
Beschichten durch ein an sich bekanntes Verfahren unter Verwenden
einer Beschichtungsgrundlage zum Zweck der Geschmacksüberdeckung,
magensaftresistenten Beschichtung oder verzögerten Freisetzung hergestellt.
-
Beispiele der Beschichtungsgrundlage
schließen
eine Zuckerbeschichtungsgrundlage, eine wasserlösliche Filmbeschichtungsgrundlage,
eine magensaftresistente Filmbeschichtungsgrundlage und eine Filmbeschichtungsgrundlage
zur verzögerten
Freisetzung ein.
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Als Zuckerbeschichtungsgrundlage
wird Sucrose eingesetzt. Weiter können ein oder zwei oder mehr aus
Talk, gefälltem
Calciumcarbonat, Gelatine, Gummiarabicum, Pullulan, Carnaubawachs
und dergleichen ausgewählte
Vertreter in Kombination verwendet werden.
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Beispiele der wasserlöslichen
Filmbeschichtungsgrundlage schließen Cellulosepolymere wie etwa Hydroxypropylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose; synthetische
Polymere wie etwa Polyvinylacetaldiethylaminoacetat, Aminoalkylmethacrylatcopolymer
E [Eudragit E (Warenzeichen), Rhom Pharma], Polyvinylpyrrolidon
und Polysaccharide wie etwa Pullulan ein.
-
Beispiele der magensaftresistenten
Filmbeschichtungsgrundlage schließen Cellulosepolymere wie etwa
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat,
Carboxymethylethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Acrylsäurepolymere
wie etwa Methacrylsäurecopolymer
L [Eudragit L (Warenzeichen), Rhom Pharma], Methacrylsäurecopolymer
LD [Eudragit L-30D55 (Warenzeichen), Rhom Pharma], Methacrylsäurecopolymer
S [Eudragit S (Warenzeichen), Rhom Pharma] und natürliche Produkte wie
etwa Schellack ein.
-
Beispiele der Filmbeschichtungsgrundlage
zur verzögerten
Freisetzung schließen
Cellulosepolymere wie etwa Ethylcellulose, Acrylsäurepolymere
wie etwa Aminoalkylmethacrylatcopolymer RS [Eudragit RS (Warenzeichen),
Rhom Pharma] und eine Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Copolymersuspension
[Eudragit NE (Warenzeichen), Rhom Pharma] ein.
-
Zwei oder mehr der vorstehenden Beschichtungsgrundlagen
können
in einem geeigneten Verhältnis im
Gemisch verwendet werden. Bei der Beschichtung kann ein Abtönmittel
wie etwa Titandioxid und rotes Eisenoxid verwendet werden.
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Injektionen werden durch Lösen, Suspendieren
oder Emulgieren des aktiven Bestandteils in einem wäßrigen Lösungsmittel
(z. B. destilliertes Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Ringer-Lösung) oder
einem öligen
Lösungsmittel
(z. B. Pflanzenöle
wie etwa Olivenöl,
Sesamöl,
Baumwollsamenöl,
Maisöl,
Propylenglykol) zusammen mit einem Dispersionsmittel (z. B. Polysorbat
80, Polyoxyethylengehärtetes
Rizinusöl 60),
Polyethylenglykol, Carboxymethylcellulose, Natriumalginat), einem
Konservierungsmittel (z. B. Methylparaben, Propylparaben, Benzylalkohol,
Chlorbutanol, Phenol) und einem Isotoniemittel (z. B. Natriumchlorid, Glycerin,
D-Mannit, D-Sorbit, Glucose) hergestellt. Gewünschtenfalls können Additive
wie etwa ein Löslichmacher
(z. B. Natriumsalicylat, Natriumacetat), ein Stabilisator (z. B.
Humanserumalbumin), ein Analgetikum (z. B. Benzylalkohol) verwendet
werden.
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(6) Zusammensetzung, Mittel
-
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden
Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die die Kristalle
der vorliegenden Erfindung umfaßt.
-
Die pharmazeutische Zusammensetzung
kann insbesondere zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes mellitus,
Hyperlipidämie,
beeinträchtigter
Glucosetoleranz, einer Entzündungskrankheit
und Arteriosklerose verwendet werden.
-
Die Kristalle der vorliegenden Erfindung
können
als die Insulinempfindlichkeit verstärkendes Mittel, die Insulinresistenz
verbesserndes Mittel, die Funktion eines mit einem Retinoid in Beziehung
stehenden Rezeptors steuerndes Mittel, Ligand für Peroxisomproliferator-aktivierte
Rezeptoren und als Ligand für
Retinoid-X-Rezeptoren
verwendet werden. Der hier verwendete Ausdruck „funktionssteuerndes Mittel" steht sowohl für einen
Agonisten als auch einen Antagonisten und ein Agonist ist bevorzugt.
Das funktionssteuernde Mittel kann ein teilweiser Agonist oder ein
teilweiser Antagonist sein.
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Die Kristalle der vorliegenden Erfindung
weisen eine Blutglucose-senkende Wirkung, eine Blutlipid-senkende
Wirkung, ein Blutinsulin-senkende Wirkung, eine Insulinempfindlichkeit-verstärkende Wirkung, eine
Insulinresistenz-verbessernde
Wirkung und eine die Funktion eines mit einem Retinoid in Beziehung
stehenden Rezeptors steuernde Wirkung auf. Der hier verwendete Ausdruck „mit einem
Retinoid in Beziehung stehender Rezeptor" wird als intranukleäre Rezeptoren eingeordnet und
ist ein DNA-bindender Transkriptionsfaktor, dessen Ligand ein Signalmolekül wie etwa öllösliche Vitamine
ist und kann ein monomerer Rezeptor, ein homodimerer Rezeptor und
ein, heterodimerer Rezeptor sein.
-
Hier schließen Beispiele des monomeren
Rezeptors den Retinoid-O-Rezeptor (hierin nachstehend auch ROR abgekürzt) α (GenBank-Zugangsnr.
L14611), RORβ (GenBank-Zugangsnr.
L14160), RORγ (GenBank-Zugangsnr.
016997), Rev-erb α (GenBank-Zugangsnr.
M24898), Rev-erb β (GenBank-Zugangsnr. L31785),
ERRα (GenBank-Zugangsnr.
X51416), ERRβ (GenBank-Zugangsnr.
X51417), Ftz-FIα (GenBank-Zugangsnr.
565876), Ftz-FIβ (GenBank-Zugangsnr.
M81385), TIx (GenBank-Zugangsnr. 577482) und GCNF (GenBank-Zugangsur.
014666) ein.
-
Beispiele des homodimeren Rezeptors
schließen
den Retinoid-X-Rezeptor (hierin nachstehend auch RXR abgekürzt) α (GenBank-Zugangsur.
X52733), RXRβ (GenBank-Zugangsnr.
M84820), RXRγ (GenBank-Zugangsnr.
038480), COUPα (GenBank-Zugangsur.
X12795), COUPβ (GenBank-Zugangsnr.
M64497), COUPγ (GenBank-Zugangsnr.
X12794), TR2α (GenBank-Zugangsnr.
M29960), TR2β GenBank-Zugangsnr. L27586)
oder durch HNF4α (GenBank-Zugangsnr.
X76930) und HNF4γ (GenBank-Zugangsnr.
Z49826) gebildete Homodimere ein.
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Beispiele des heterodimeren Rezeptors
schließen
Heterodimere ein, die durch den vorstehend angeführten Retinoid-X-Rezeptor (RXRα, RXRβ oder RXTγ) und einen
aus dem Retinoid-A-Rezeptor (hierin nachstehend auch RAR abgekürzt) α (GenBank-Zugangsnr.
X00614), RARβ (GenBank-Zugangsnr.
Y00291), RARγ (GenBank-Zugangsnr.
M24857), Thyroidhormonrezeptor (hierin nachstehend auch TR abgekürzt) α (GenBank-Zugangsnr.
M24748), TRβ (GenBank-Zugangsnr. M26747),
Vitamin-D-Rezeptor (VDR) (GenBank-Zugangsnr. J03258), dem Peroxisomproliferator-aktivierten
Rezeptor (hierin nachstehend auch als PPAR abgekürzt) α (GenBank-Zugangsnr. L02932),
PPARβ (PPAR δ) (GenBank-Zugangsnr. 010375),
PPARγ (GenBank-Zugangsnr.
L40904), LXRα (GenBank-Zugangsnr. 022662),
LXRβ (GenBank-Zugangsnr.
014534), FXR (GenBank-Zugangsnr.
018374), MB67 (GenBank-Zugangsnr. 29263), ONR (GenBank-Zugangsnr. X75163)
und NURα (GenBank-Zugangsnr.
L13740), NURβ (GenBank-Zugangsnr. X75918)
und NURγ (GenBank-Zugangsnr.
012767) ausgewählten
Rezeptor gebildet werden.
-
Die Kristalle der vorliegenden Erfindung
weisen eine ausgezeichnete Ligandenaktivität insbesondere zu Retinoid-X-Rezeptoren
(RXRα, RXRβ, RXRγ) und Peroxisomproliferator-aktivierten
Rezeptoren (PPARα, PPARβ (PPARδ), PPARγ) unter den
vorstehend angeführten,
mit einem Retinoid in Beziehung stehenden Rezeptoren auf.
-
Weiter weisen die Kristalle der vorliegenden
Erfindung eine ausgezeichnete Ligandenaktivität gegenüber Peroxisomproliferator-aktivierten
Rezeptoren in heterodimeren Rezeptoren, die aus einem Retinoid-X-Rezeptor
und einem Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptor gebildet sind,
und vorzugsweise in heterodimeren Rezeptoren auf, die aus RXRα und PPARγ gebildet
sind.
-
Dementsprechend können die mit einem Retinoid
in Beziehung stehenden Rezeptorliganden der vorliegenden Erfindung
vorteilhafterweise als Ligand für
Peroxisomproliferator-aktivierte Rezeptoren oder einen Liganden
für Retinoid-X-Rezeptoren verwendet
werden.
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(7) zu behandelnde Krankheiten
-
Die Kristalle der vorliegenden Erfindung
und die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung
kann zum Beispiel als ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung
von Diabetes mellitus (z. B. insulinabhängiger (Typ 1) Diabetes mellitus,
nicht-insulinabhängiger
(Typ 2) Diabetes mellitus, Schwangerschaftsdiabetes mellitus), ein
Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Hyperlipämie (z.
B. Hypertriglycämie, Hypercholesterinämie, Hypoämie an Lipoproteinen
mit hoher Dichte, postprandiale Hyperlipämie), ein Mittel zum Verstärken der
Insulinempfindlichkeit, ein Mittel zum Verbessern der Insulinresistenz,
ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von beeinträchtigter
Glucosetoleranz (IGT) und ein Mittel zur Prophylaxe des Fortschreitens
von beeinträchtigter
Glucosetoleranz zu Diabetes mellitus.
-
Ferner können die Kristalle der vorliegenden
Erfindung und die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden
Erfindung als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung diabetischer
Komplikationen (z. B. Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie, Katarakt,
Makroangiopathie, Obsteopänie,
diabetischem, hyperosmolarem Koma, Infektionskrankheiten (z. B.
Atemwegsinfektion, Harnwegsinfektion, Magen-Darm-Infektion, Hautweichgewebeinfektion,
Infektion der unteren Gliedmaßen),
diabetische Gangrän,
Xerostomie, verminderter Hörsinn,
zerebrale Gefäßerkrankung,
periphere Durchblutungsstörung,
Fettleibigkeit, Osteoporose, Kachexie (z. B. karzinomatöse Kachexie,
tuberkulöse
Kachexie, diabetische Kachexie, hämopathische Kachexie, endokrinopathische
Kachexie, infektiöse
Kachexie, durch das erworbene Immunschwächesyndrom ausgelöste Kachexie),
Fettleber, Bluthochdruck, polyzystisches Ovarsyndrom, Nierenkrankheiten
(z. B. diabetische Nephropathie, Glomerulonephritis, Glomerulosklerose,
nephrotisches Syndrom, Bluthochdruck-Nephrosklerose, terminale Nierenstörung), Muskeldystrophie,
Myokardinfarkt, Angina pectoris, zerebrovaskuläre Krankheiten (z. B. Hirninfarkt,
Hirnapoplexie), Insulinresistenzsyndrom, Syndrom X, Hyperinsulinämie, Hyperinsulinämie-induzierte
Sinnesstörung,
Tumor (z. B. Leukämie,
Brustkrebs, Prostatakrebs, Hautkrebs), Reizdarmsyndrom, akute oder
chronische Diarrhöe,
Entzündungen
(z. B. chronische rheumatoide Arthritis, Spondylitis deformans, Osteoarthritis,
Lumbago, Gicht, postoperative oder traumatische Entzündung, Schwellungsremission,
Neuralgie, Pharyngolaryngitis, Zystitis, Hepatitis (einschließlich Steatohepatitis
wie etwa nicht-alkoholische Steatohepati tis), Lungenentzündung, Pankreatitis,
Colitis infectiosa, Colitis ulcerosa), Arteriosklerose (z. B. Atherosklerose)
und viszeralem Fettleibigkeitssyndrom verwendet werden.
-
Ferner können die Kristalle der vorliegenden
Erfindung und die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden
Erfindung zum Bessern von Magenschmerzen, Übelkeit, Erbrechen oder Oberbauchverstimmungen,
wovon jedes von einem Magen-Darm-Geschwür, akuter oder chronischer
Gastritis, Dyskinesie der Gallenwege oder Cholezystitis begleitet
wird, verwendet werden.
-
Weiter können die Kristalle und die
pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung den Appetit
und die Nahrungsaufnahme steuern (verstärken oder hemmen) und können daher
als ein Mittel zum Behandeln von Magerkeit und Cibophobie (der Gewichtszunahme
bei der Verabreichung an Personen, die an Magerkeit oder Cibophobie
leiden) oder ein Mitteln zum Behandeln von Fettleibigkeit verwendet
werden.
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Die Kristalle der vorliegenden Erfindung
und der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung
können
auch als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung TNF-α-vermittelter
Entzündungskrankheiten
verwendet werden. Die TNF-α-vermittelten
Entzündungskrankheiten
bedeuten Entzündungskrankheiten,
die in Gegenwart von TFN-α auftreten
und durch eine TNF-α-Hemmwirkung
behandelt werden können. Beispiele
derartiger Entzündungskrankheiten
schließen
diabetische Komplikationen (z. B. Retinopathie, Nephropathie, Neuropathie,
Makroangiopathie), rheumatoide Arthritis, Spondolytis deformans,
Osteoarthritis, Lumbago, Gicht, postoperative oder traumatische
Entzündung,
Schwellungsremission, Neuralgie, Pharyngolyaryngitis, Cystitis,
Hepatitis, Lungenentzündung,
Magenschleimhautverletzung (einschließlich aspirininduzierter Magenschleimhautverletzung)
ein.
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Die Kristalle der vorliegenden Erfindung
und die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung
weisen eine Apoptosehemmaktivität
auf und können
als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung durch die Förderung
von Apoptose vermittelter Krankheiten verwendet werden. Beispiele
der durch die Förderung
von Apoptose vermittelten Krankheiten schließen Viruserkrankungen (z. B.
AIDS, fulminante Hepatitis), neurodegenerative Krankheiten (z. B.
Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, amyotrope Lateralsklerose, Retinitis
pigmentosa, Kleinhirndegeneration), Myelodysplasie (z. B. aplastische
Anämie),
ischämische
Erkrankungen (z. B. Myokardinfarkt, Hirnapoplexie), Lebererkrankungen
(Alkohol-Hepatitis, Hepatitis B, Hepatitis C), Gelenkserkrankungen
(z. B. Osteoarthritis) und Atherosklerose verwendet werden.
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Die Kristalle der vorliegenden Erfindung
und die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung
können
zum Verringern viszeralen Fetts, dem Hemmen der Anreicherung viszeralen
Fetts, Verbessern des Glykometabolismus, Verbessern des Lipidmetabolismus,
Verbesserns der Insulinresistenz, Hemmen der Produktion von oxidiertem
LDL, Verbessern des Lipoproteinmetabolismus, Verbessern des Koronararterienmetabolismus,
Prophylaxe oder Behandlung kardiovaskulärer Komplikationen, Prophylaxe
oder Behandlung von Komplikationen des Herzversagens, Verringerung
von Blutresten, Prophylaxe oder Therapie von Anovulation, Prophylaxe
oder Behandlung von Hirsutismus und Prophylaxe oder Behandlung von
Hyperandrogenismus verwendet werden.
-
Die Kristalle der vorliegenden Erfindung
und die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung
können
sowohl zur sekundären
Prophylaxe als auch zur Hemmung des Fortschreitens der verschiedenen,
vorstehend beschriebenen Krankheiten (z. B. kardiovaskuläre Vorfälle wie
etwa Myokardinfarkt usw.) verwendet werden.
-
Die Kristalle der vorliegenden Erfindung
und die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung
können
in Kombination mit Midazolam und Ketoconazol verwendet werden.
-
Die Dosis der Kristalle der vorliegenden
Erfindung und der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden
Erfindung kann in Abhängigkeit
vom Verabreichungsziel, Verabreichungsweg, Zielkrankheit, klinischen
Zustand usw. schwanken und im Falle der oralen Verabreichung an
Erwachsene können
die Kristalle der vorliegenden Erfindung als wirksame Bestandteile üblicherweise
in einer Einzeldosis von etwa 0,05 bis 100 mg/kg Körpergewicht,
vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, bevorzugter etwa
0,2 bis 4 mg/kg Körpergewicht
verabreicht werden. Die Dosis wird wünschenswerterweise einmal bis
dreimal täglich
verabreicht.
-
(8) Kombinierte Verwendung
von Mitteln
-
Die Kristalle der vorliegenden Erfindung
können
in Kombination mit einem Wirkstoff wie etwa einem therapeutischen
Mittel für
Diabetes mellitus, einem therapeutischen Mittel für diabetische
Komplikationen, einem antihyperlipidämischen Mittel, einem Blutdrucksenker,
einen Antifettsuchtmittel, einem Diuretikum, einem Chemotherapeutikum,
einem Immunotherapeutikum, einem Therapeutikum für Osteoporose, einem Antidemenzmittel,
einem die erektile Dysfunktion verbessernden Mittel, einem Inkontinenz-
oder Pollakisurietherapeutikum (hierin nachstehend als Begleitwirkstoff
bezeichnet) verwendet werden. Bei derartigen Gelegenheiten ist der
Verabreichungszeitpunkt der Kristalle der vorliegenden Erfindung
und der des Begleitwirkstoffs nicht eingeschränkt. Sie können an das Verabreichungsziel
gleichzeitig oder zu gestaffelten Zeitpunkten verabreicht werden.
Die Dosis des Begleitwirkstoffs kann auf der Grundlage der Dosis,
die klinisch eingesetzt wird, geeignet gewählt werden. Der Anteil der Kristalle
der vorliegenden Erfindung und des Begleitwirkstoffs kann gemäß dem Verabreichungsziel,
Verabreichungsweg, Zielkrankheit, klinischen Zustand, der Kombination
und anderen Faktoren geeignet gewählt werden. In Fällen, wo
das Verabreichungsziel zum Beispiel ein Mensch ist, kann der Begleitwirkstoff
in einer Menge von 0,01 bis 100 Gewichtsteile je Gewichtsteil Kristalle
der vorliegenden Endung verwendet werden.
-
Beispiele des therapeutischen Wirkstoffs
für Diabetes
mellitus schließen
Insulinzubereitungen (z. B. tierische Insulinzubereitungen, die
aus Rinder- oder Schweinebauchspeicheldrüsen isoliert wurden; Humaninsulinzubereitungen,
die gentechnisch unter Verwenden von Escherichia coli oder einer
Hefe synthetisiert wurden), Insulinsensibilisatoren (z. B. Pioglitazonhydrochlorid,
Troglitazon, Rosiglitazon oder sein Maleat, GI-262570, JTT-501,
MCC-555, YM-440, KRP-297, FK-614, C5-011), α-Glucosidasehemmer (z. B. Voglibose, Acarbose,
Miglitol, Emiglitat), Biguanide (z. B. Phenformin, Metformin, Buformin),
Sulfonylharnstoffe (z. B. Tolbutamid, Glibenclamid, Gliclazid, Chlorpropamid,
Tolazamid, Acetohexamid, Glyclopyramid, Glimepirid, Glipizid, Glybuzol)
und andere insulinsekretorisch aktive Mittel (z. B. Rapaglinid,
Senaglinid, Nateglinid, Mitiglinid oder sein Calciumsalzhydrat,
GLP-1), Amyrinagonisten (z. B. Pramlintid), Phosphotyrosinphosphataseinhibitoren
(z. B. Vanadiumsäure),
Dipeptidylpeptidase-IV-inhibitoren
(z. B. NVP-DPP-278, PT-100, P32/98), β3-Agonisten (z. B. CL-316243, SR-58611-A,
UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140), Gluconeogeneseinhibitoren (z. B. Glycogenphosphorylaseinhibitoren,
Glucose-6-phosphataseinhibitoren, Glucagonantagonisten), SGLT-Inhibitoren
(Natrium-Glucose-Co-Transporter) (z. B. T-1095) ein.
-
Beispiele des therapeutischen Mittels
für diabetische
Komplikationen schließen
Aldosereduktaseinhibitoren (z. B. Tolrestat, Epalrestat, Zenarestat,
Zopolrestat, Minalrestat, Fidarestat, SNK-860, CT-112), neurotrophe
Faktoren (z. B. NGF, NT-3,
BDNF), PKC-Inhibitoren (z. B. LY-333531), AGE-Inhibitoren (z. B.
ALT946, Pimagedin, Pyratoxathin,N-Phenacylthiazoliumbromid (ALT766),
EXO-226), Fänger
aktiven Sauerstoffs (z. B. Thioctinsäure) und zerebrale Vasodilatoren
(z. B. Tiapurid, Mexiletin) ein.
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Beispiele der Antihyperlipidämika schließen Statinverbindungen
ein, die Choleste rinsyntheseinhibitoren (z. B. Pravastatin, Simvastatin,
Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Cerivastatin, Itavastatin
oder ihre Salze (z. B. Natriumsalz)), Squalensynthasehemmer oder
Fibratverbindungen (z. B. Bezafibrat, Clofibrat, Simfibrat, Clinofibrat)
mit einer triglyceridsenkenden Wirkung sind.
-
Beispiele des Blutdrucksenkers schließen Hemmen
des Angiotensinumwandelnden Enzyms (z. B. Captopril, Enalapril,
Delapril), Angotensin-II-Antagonisten
(z. B. Losartan, Candesartan, Cilexetil, Valsartan, Termisartan,
Irbesartan, Tasosartan), Calciumantagonisten (z. B. Manidipin, Nifedipin,
Amlodipin, Efonidipin, Nicardipin) und Clonidin ein.
-
Beispiele des Antifettsuchtmittels
schließen
auf das Zentralnervensystem wirkende Antifettsuchtmittel (z. B.
Dexfenfluramin, Fenfluramin, Phentermin, Sibutramin, Anfepramon,
Dexamphetamin, Mazindol, Phenylpropanolamin, Clobenzorex), Pankreaslipaseinhibitoren
(z. B. Orlistat), β3-Agonisten
(z. B. CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085,
AZ40140), anorektische Peptide (z. B. Leptin, CNTF (ziliärer neurotropher
Faktor)) und Cholezystokininagonisten (z. B. Lintitript, FPL-15849)
ein.
-
Beispiele des Diuretikums schließen Xanthinderivate
(z. B. Theobromin und Natriumsalicylat, Theobromin und Calciumsalicylat),
Thiazidzubereitungen (z. B. Ethiazid, Cyclopenthiazid, Trichlormethiazid,
Hydrochlorothiazid, Hydroflumethiazid, Benzylhydrochlorothiazid,
Penflutizid, Polythiazid, Methyclothiazid), Antialdosteronzubereitungen
(z. B. Spironolacton, Triamteren), Carbonatdehydrataseinhibitoren
(z. B. Acetazolamid), Chlorbenzolsulfonamidzubereitungen (z. B.
Chlorthalidon, Mefrusid, Indapamid), Azosemid, Isosorbid, Ethacryninsäure, Piretanid,
Bumetanid und Furosemid ein.
-
Beispiele des Chemotherapeutikums
schließen
Alkylierungsmittel (z. B. Cyclophosphamid, Ifosamid), metabolische
Antagonisten (z. B. Methotrexat, 5-Fluoruracil), Antitumorantibiotika (z.
B. Mitomycin, Adriamycin), aus Pflanzen stammende Antitumormittel
(z. B. Vincristin, Vindesin, Taxol), Cisplatin, Carboplatin, Etoposid
ein. Unter diesen sind 5-Fluoruracilderivate wie etwa Furtulon und
Neo-Furtulon bevorzugt.
-
Beispiele des Immuntherapeutikums
schließen
aus Mikroorganismen oder Bakterien stammende Komponenten (z. B.
Muramyldipeptidderivate, Picibanil), Immunpotentiator-Polysaccharide
(z. B. Lentinan, Schizophyllan, Krestin) und gentechnisch hergestellte
Cytokine (z. B. Interferone, Interleukine (IL)), Koloniestimulierende
Mittel (z. B. Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor, Erythropoietin)
ein. Unter diesen sind IL-1, IL-2 und IL-12 bevorzugt.
-
Beispiele des Therapeutikums für Osteoporose
schließen
Alfacalcidol, Calcitriol, Elcaltonin, Calcitonin, Salmon, Estriol,
Ipriflavon, Pamidronatdinatrium, Alendronatnatriumhydrat und Incadronatdinatrium
ein.
-
Beispiele des Antidemenzmittels schließen Tacrin,
Donepezil, Rivastigmin und Galantamin ein.
-
Beispiele des eine erektile Dysfunktion
verbessernden Mittels schließen
Apomorphin und Sildenafilcitrat ein.
-
Beispiele des Therapeutikums für Inkontinenz
oder Pollakjsurie schließen
Flavoxathydrochlorid, Oxybutyninhydrochlorid und Propiverinhydrochlorid
ein.
-
Weiter können auch Mittel deren Wirkungen
des Besserns von Kachexie in Tiermodellen oder klinisch bestätigt wurden,
und zwar Cyclooxygenaseinhibitoren (z. B. Indomethacin) (Cancer
Research, Bd. 49, 5. 5935–5939,
1989), Progesteronderivate (z. B. Megestrolacetat) (Journal of Clinical
Oncology, Bd. 12, S. 213-225,
1994), Glucocorticoide (z. B. Dexamethason), Metoclopramid-Pharmazeutika, Tetrahydrocannabinol-Pharmazeutika
(die vorstehenden Literaturstellen treffen auf beide zu), den Fettstoffwechsel
verbessernde Mittel (z. B. Eicosapentansäure) (British Journal of Cancer,
Bd. 68, S. 314–318,
1993), Wachstumshormone, IGF-1, und Antikörper auf den Kachexie-induzierenden
Faktor TNF-α,
LIF, IL-6 oder Oncostatin M können ebenfalls
in Kombination mit den Kristallen der vorliegenden Erfindung verwendet
werden.
-
Die vorstehenden Begleitwirkstoffe
können
als Gemisch aus zwei oder mehr Vertretern in einem geeigneten Verhältnis verwendet
werden. Im Falle des Verwendens zweier oder mehrer Begleitwirkstoffe
schließen
bevorzugte Kombina tionen die folgenden ein:
- 1)
ein Insulinsensibilisator, eine Insulinzubereitung und ein Biguanid,
- 2) ein Insulinsensibilisator, ein insulinsekretorisch aktives
Mittel (vorzugsweise ein Sulfonylharnstoff) und ein Biguanid,
- 3) ein Insulinsensibilisator, ein insulinsekretorisch aktives
Mittel (vorzugsweise ein Sulfonylharnstoff) und ein α-Glucosidaseinhibitor,
- 4) ein Insulinsensibilisator, ein Biguanid und ein α-Glucosidaseinhibitor,
- 5) ein Insulinsensibilisator, ein Blutglucosesenker und ein
anderes therapeutisches Mittel für
diabetische Komplikationen,
- 6) ein Insulinsensibilisator und zwei andere Arten von vorstehend
angeführten
Mitteln,
- 7) ein Insulinsensibilisator und eine Insulinzubereitung,
- 8) ein Insulinsensibilisator und ein insulinsekretorisch aktives
Mittel (vorzugsweise ein Sulfonylharnstoff),
- 9) ein Insulinsensibilisator und ein α-Glucosidaseinhibitor und
- 10) ein Insulinsensibilisator und ein Biguanid.
-
Wenn die Kristalle oder pharmazeutischen
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit
anderen Mitteln verwendet wird, kann die Menge jedes Mittels innerhalb
eines sicheren Bereichs verringert werden, wobei ihre Nebenwirkungen
in Betracht gezogen werden. Insbesondere die Dosis eines Insulinsensibilisators,
eines insulinsekretorisch aktiven Mittels (vorzugsweise ein Sulfonylharnstoff)
und eines Biguanids kann verglichen mit der normalen Dosis verringert
werden. Demgemäß kann eine
Nebenwirkung, die durch diese Mittel verursacht werden kann, sicher
verhindert werden. Außerdem
kann die Dosis eines Mittels für
diabetische Komplikationen, eines antihyperlipämischen Mittels und eines Blutdrucksenkers
verringert werden, wodurch eine Nebenwirkung, die durch diese Mittel
verursacht werden kann, wirkungsvoll verhindert werden kann.
-
Die vorliegende Erfindung wird nun
nachfolgend durch Bezugsbeispiele, Beispiele, Herstellungsbeispiele
und Testbeispiele genauer veranschaulicht. Die vorliegende Erfindung
ist auf diese jedoch nicht beschränkt. In den folgenden Bezugsbeispielen
und Beispielen bedeutet % solange nicht anders angegeben Gewichtsprozent.
-
Die Daten der Röntgenpulverkristallbeugung
wurden mittels eines Typ RINT1100 (Rigakudenki, Japan) unter Verwenden
von Cu-Kal-Strahlung (Spannung: 40 kV, Stromstärke: 40 mA) als Strahlenquelle
bestimmt.
-
Bezugsbeispiel 1
-
Natriumborhydrid (4,31 g) wurde allmählich einer
Lösung
von 4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzaldehyd
(33,42 g) in Methanol (150 ml) – Tetrahydrofuran
(30 ml) bei 0°C
zugefügt.
Nachdem das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden
war, wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Rühren. Die
ausfallenden Kristalle von 4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzylalkohol
(32,85 g; 98% Ausbeute) wurden durch Filtration gesammelt. Umkristallisation
aus Ethylacetat-Diethylether
ergab blaßgelbe
Kristalle; Schmelzpunkt: 128–129°C.
-
Bezugsbeispiel 2
-
Thionylchlorid (1,85 ml) wurde einer
Lösung
von 4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzylalkohol
(5,00 g) in Toluol (40 ml) zugefügt
und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch
wurde Eiswasser zugefügt,
gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Die Ethylacetatschicht
wurde mit Wasser gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und unter Ergeben von Kristallen
(5,23 g; Ausbeute: 99%) von 4-(4-Chlormethylphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol
eingeengt. Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab farblose
Kristalle; Schmelzpunkt 108–109°C.
-
Bezugsbeispiel 3
-
Ein Gemisch aus Methyl-3-benzoylpropionat
(15,0 g), Hydroxylaminhydrochlorid (6,50 g), Natriumacetat (9,60
g) und Methanol (150 ml) wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wurde eingeengt, dem Rückstand
wurde Wasser zugefügt
und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht
wurde mit Wasser gewaschen, (über
MgSO4) getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie
unterzogen und aus dem Eluat mit Ethylacetat-Hexan (1 : 3, Volumenverhältnis) wurde
Methyl-(E)-4-hydroxyimino-4-phenylbutyrat (14,7 g; Ausbeute: 91%)
als öliges
Produkt erhalten.
NMR (CDCl3) δ: 2.58–2.67 (2H,
m), 3.09–3.17
(2H, m), 3.66 (3H, s), 7.35–7.44
(3H, m), 7.56–7.67
(2H, m), 8.00–8.80
(1H, br s).
-
Bezugsbeispiel 4
-
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde
Natriumhydrid (60%; ölig;
127 mg) einer Lösung
von Methyl-(E)-4-hydroxyimino-4-phenylbutyrat (661 mg) und 4-(4-Chlormethylphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol
(1,00 g) in N,N-Dimethylformamid
(10 ml) bei Raumtemperatur zugefügt
und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Nach der Zugabe von 1
N Salzsäure
(5 ml) wurde wäßrige Natriumbicarbonatlösung hinzugefügt, gefolgt
von der Extraktion mit Ethylacetat. Die Ethylacetatschicht wurde
mit gesättigter,
wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen,
(über MgSO4) getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie
unterzogen und aus dem Eluat mit Ethylacetat-Hexan (Volumenverhältnis 1
: 3) wurde ein öliges
Produkt erhalten. Dieses wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) – Methanol
(5 ml) gelöst,
1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung (5
ml) wurde hinzugefügt
und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der
Reaktionslösung
wurde 1 N Salzsäure
(5,5 ml) zugefügt
und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht
wurde mit gesättigter
wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen,
(über MgSO4) getrocknet und eingeengt. Die sich daraus
ergebenden Kristalle wurden aus Ethylacetat-Hexan unter Ergeben farbloser
Kristalle von (E)-4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure (907
mg; Ausbeute: 60%) umkristallisiert. Das Röntgenpulverkristallbeugungsmuster
ist in 1 dargestellt; Schmelzpunkt:
126–127°C (Zersetzung).
-
Elementaranalyse:
Ber.: C 71,47;
H 5,57; N 5,95
Gef.: C 71,51; H 5,55; N 5,88
-
Daten
der Röntgenpulverkristallbeugung:
Beugungswinkel:
2 θ (°) | Abstand:
d-Wert (Å) |
5.98 | 14.8 |
10.7 | 8.28 |
12.1 | 7.30 |
18.0 | 4.93 |
21.0 | 4.23 |
24.6 | 3.62 |
-
Beispiel 1
-
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde
Natriumhydrid (60%; ölig;
3,00 g) einer Lösung
von Methyl-(E)-4-hydroxyimino-4-phenylbutyrat (15,5 g) und 4-(4-Chlormethylphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol
(23,5 g) in N,N-Dimethylformamid
(100 ml) bei 0°C
zugefügt
und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Dieses wurde mit 1 N Salzsäure neutralisiert,
es wurde wäßrige Natriumbicarbonatlösung hinzugefügt und das Gemisch
wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit
gesättigter
wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen,
(über MgSO4) getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie
unterzogen und aus dem Eluat mit Ethylacetat-Hexan (Volumenverhältnis 1 : 3) wurde ein öliges Produkt
erhalten. Dieses wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) – Methanol
(50 ml) gelöst,
2 N wäßrige Natriumhydroxidlösung (50
ml) wurde hinzugefügt
und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der
Reaktionslösung
wurde mit 1 N Salzsäure
neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht
wurde mit gesättigter
wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen,
(über MgSO4) getrocknet und eingeengt. Die sich daraus
ergebenden Kristalle wurden aus Ethylacetat-Hexan unter Ergeben
farbloser Kristalle von (E)-4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure (24,5
g; Ausbeute: 86%) umkristallisiert; Schmelzpunkt: 126–127°C. Ein Teil
(500 mg) der Kristalle wurde unter Erhitzen in Ethanol (5 ml) gelöst und auf
0°C gekühlt. Die
ausfallenden Kristalle wurden unter Ergeben von Kristallen (466
mg) gesammelt, die ein wie in
-
2 angegebenes
Röntgenpulverkristallbeugungsmuster
zeigten; Schmelzpunkt: 137–138°C.
-
Elementaranalyse:
Ber.: C, 71.47:
H, 5.57; N, 5.95
Gef.: C, 71.46. H, 5.59; N, 5.94
-
Daten
der Röntgenpulverkristallbeugung:
Beugungswinkel:2 θ (°) | Abstand:
d-Wert (Å) |
5.04 | 17.5 |
9.42 | 8.91 |
11.3 | 7.81 |
14.8 | 5.98 |
19.1 | 4.65 |
20.7 | 4.29 |
21.7 | 4.09 |
25.1 | 3.54 |
-
Zubereitungsbeispiel
1 (Herstellung von Kapseln)
1)
Kristalle des Beispiels 1 | 30
mg |
2)
feinverteilte Cellulose | 10
mg |
3)
Lactose | 19
mg |
4)
Magnesiumstearat | 1
mg |
Summe | 60 mg |
1), 2), 3) und 4) werden vermischt und in eine
Gelatinekapsel gefüllt
-
Zubereitungsbeispiel
2 (Herstellung von Tabletten)
1)
Kristalle des Beispiels 1 | 30
g |
2)
Lactose | 50
g |
3)
Maisstärke | 15
g |
4)
Carboxymethylcellulosecalcium | 44
g |
5)
Magnesiumstearat | 1
g |
1000
Tabletten | 140 g |
-
Die gesamten Mengen an 1), 2) und
3) und 30 g 4) werden zusammen mit Wasser verknetet und das Gemisch
wird nach dem Vakuumtrocknen granuliert. Das Granulatgemisch wird
mit 14 g 4) und 1 g 5) vermischt und das sich daraus ergebende Gemisch
wird mittels einer Tablettiermaschine unter Ergeben von 1000 Tabletten
tablettiert, die jeweils 30 mg Kristalle des Beispiels 1 enthalten.
-
Zubereitungsbeispiel 3
(Herstellung filmbeschichteter Tabletten)
-
[Herstellung des Beschichtungsmittels]
-
403,4 g Hydroxypropylmethylcellulose
2910 (TC-5) und 81,0 g Polyethylenglykol 6000 wurden in 4859,1 g
gereinigtem Wasser gelöst.
In der so erhaltenen Lösung
wurden 54,0 g Titanoxid und 1,620 g gelbes Eisenoxid unter Ergeben
eines Beschichtungsmittels dispergiert.
-
[Herstellung unbeschichteter
Tabletten]
-
Ein Wirbelschicht-Granuliertrockner
(hergestellt von POWREX) wurde mit 576,0 g Verbindung A, 2513 g
Lactose, 356,4 g Maisstärke
und 217,8 g Croscarmellosenatrium beschickt, die unter Vorerhitzen
vermischt wurden. Anschließend
wurde die Granulierung durchgeführt,
während
eine wäßrige Lösung versprüht wurde, in
der 138,6 g Hydroxypropylcellulose gelöst waren. 3590 g des erhaltenen
Granulats wurden durch eine Power-Mill (hergestellt von Showa Machinery
Co., Ltd.) unter Ergeben eines pulverisierten Pulvers gemahlen. 3432
g des erhaltenen pulverisierten Pulvers, 125,1 g Maisstärke und
17,88 g Magnesiumstearat wurden in einem Taumelmischer (hergestellt
von Showa Machinery Co., Ltd.) vermischt. 3410 g des erhaltenen
gemischten Pulvers wurden mit einer Tablettiermaschine (hergestellt
Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) unter Ergeben unbeschichteter Tabletten
tablettiert.
-
[Herstellung filmüberzogener
Tabletten]
-
Das vorstehende Beschichtungsmittel
wurde in einer Filmbeschichtungsmaschine (hergestellt von POWREX)
auf die erhaltenen 27 000 unbeschichteten Tabletten unter Ergeben
von 27 000 filmbeschichteten Tabletten gesprüht, die die folgende Rezeptur
aufwiesen und 16,0 mg Verbindung A je Tablette enthielten.
-
Tablettenrezeptur
(Zusammensetzung je Tablette):
(unbeschichtete
Tabletten) | |
1)
Verbindung A | 16,0
mg |
2)
Lactose | 69,8
mg |
3)
Maisstärke | 13,75
mg |
4)
Croscarmellosenatrium | 6,05
mg |
5)
Hydroxypropylcellulose | 3,85
mg |
6)
Magnesiumstearat | 0,55
mg |
Summe | 110,0 mg |
-
[Filmbestandteile]
7)
Hydroxypropylmethylcellulose 2910 | 2,988
mg |
8)
Polyethylenglykol 6000 | 0,6
mg |
9)
Titanoxid | 0,4
mg |
10)
gelbes Eisenoxid | 0,012
mg |
Summe | 114,0 mg |
-
Zubereitungsbeispiel 4
(Herstellung filmbeschichteter Tabletten)
-
27 000 filmbeschichtete Tabletten,
die die folgende Rezeptur aufwiesen und 4,0 mg Verbindung A je Tablette
enthielten, wurden auf dieselbe Weise wie in Zubereitungsbeispiel
3 hergestellt, ausgenommen, daß die
verwendete Menge an Verbindung A und Lactose 144,0 g beziehungsweise
2945 g war.
-
Tablettenrezeptur
(Zusammensetzung je Tablette):
(unbeschichtete
Tabletten) | |
1)
Verbindung A | 4,0
mg |
2)
Lactose | 81,8
mg |
3)
Maisstärke | 13,75
mg |
4)
Croscarmellosenatrium | 6,05
mg |
5)
Hydroxypropylcellulose | 3,85
mg |
6)
Magnesiumstearat | 0,55
mg |
Summe | 110,0 mg |
-
[Filmbestandteile]
7)
Hydroxypropylmethylcellulose 2910 | 2,988
mg |
8)
Polyethylenglykol 6000 | 0,6
mg |
9)
Titanoxid | 0,4
mg |
10)
gelbes Eisenoxid | 0
012 mg |
Summe | 114,0 mg |
-
Zubereitungsbeispiel 5
(Herstellung filmbeschichteter Tabletten)
-
27 000 filmbeschichtete Tabletten,
die die folgende Rezeptur aufwiesen und 1,0 mg Verbindung A je Tablette
enthielten, wurden auf dieselbe Weise wie in Zubereitungsbeispiel
3 hergestellt, ausgenommen, daß die
verwendete Menge an Verbindung A und Lactose 36,0 g beziehungsweise
3053 g war.
-
Tablettenrezeptur
(Zusammensetzung je Tablette):
(unbeschichtete
Tabletten) | |
1)
Verbindung A | 1,0
mg |
2)
Lactose | 84,8
mg |
3)
Maisstärke | 13,75
mg |
4)
Croscarmellosenatrium | 6,05
mg |
5)
Hydroxypropylcellulose | 3,85
mg |
6)
Magnesiumstearat | 0,55
mg |
Summe | 110,0 mg |
-
[Filmbestandteile]
7)
Hydroxypropylmethylcellulose 2910 | 2,988
mg |
8)
Polyethylenglykol 6000 | 0,6
mg |
9)
Titanoxid | 0,4
mg |
10)
gelbes Eisenoxid | 0,012
mg |
Summe | 114,0 mg |
-
Zubereitungsbeispiel 6
(Herstellung filmbeschichteter Tabletten)
-
[Herstellung des Beschichtungsmittels]
-
484,4 g Hydroxypropylmethylcellulolose
2910 (TC-5) werden in 4859,1 g gereinigtem Wasser gelöst. In der
so erhaltenen Lösung
wurden 54,0 g Titanoxid und 1620 g gelbes Eisenoxid unter Ergeben
eines Beschichtungsmittels dispergiert.
-
[Herstellung filmbeschichteter
Tabletten]
-
Das vorstehende Beschichtungsmittel
wird in einer Filmbeschichtungsmaschine (hergestellt von POWREX)
auf 27 000 in Zubereitungsbeispiel 3 erhaltene unbeschichtete Tabletten
gesprüht,
um 27 000 filmbeschichtete Tabletten zu ergeben, die die folgende
Rezeptur aufwiesen und 16,0 mg Verbindung A je Tablette enthielten.
-
Tablettenrezeptur
(Zusammensetzung je Tablette):
(unbeschichtete
Tabletten) | |
1)
Verbindung A | 16,0
mg |
2)
Lactose | 69,8
mg |
3)
Maisstärke | 13,75
mg |
4)
Croscarmellosenatrium | 6,05
mg |
5)
Hydroxypropylcellulose | 3,85
mg |
6)
Magnesiumstearat | 0,55
mg |
Summe | 110,0 mg |
-
[Filmbestandteile]
7)
Hydroxypropylmethylcellulose 2910 | 3,588
mg |
8)
Titanoxid | 0,4
mg |
9)
gelbes Eisenoxid | 0,012
mg |
Summe | 114,0 mg |
-
Zubereitungsbeispiel 7
(Herstellung filmbeschichteter Tabletten)
-
27 000 filmbeschichtete Tabletten,
die die folgende Rezeptur aufwiesen und 4,0 mg Verbindung A je Tablette
enthielten, werden auf dieselbe Weise wie in Zubereitungsbeispiel
4 hergestellt, ausgenommen, daß das
in Zubereitungsbeispiel 6 erhaltene Beschichtungsmittel verwendet
wird.
-
Tablettenrezeptur
(Zusammensetzung je Tablette):
(unbeschichtete
Tabletten) | |
1)
Verbindung A | 4,0
mg |
2)
Lactose | 81,8
mg |
3)
Maisstärke | 13,75
mg |
4)
Croscarmellosenatrium | 6,05
mg |
5)
Hydroxypropylcellulose | 3,85
mg |
6)
Magnesiumstearat | 0,55
mg |
Summe | 110,0 mg |
-
[Filmbestandteile]
7)
Hydroxypropylmethylcellulose 2910 | 3,588
mg |
8)
Titanoxid | 0,4
mg |
9)
gelbes Eisenoxid | 0,012
mg |
Summe | 114,0 mg |
-
Zubereitungsbeispiel 8
(Herstellung filmbeschichteter Tabletten)
-
27 000 filmbeschichtete Tabletten,
die die folgende Rezeptur aufwiesen und 1,0 mg Verbindung A je Tablette
enthielten, werden auf dieselbe Weise wie in Zubereitungsbeispiel
5 hergestellt, ausgenommen, daß das
in Zubereitungsbeispiel 6 erhaltene Beschichtungsmittel verwendet
wird.
-
Tablettenrezeptur
(Zusammensetzung je Tablette):
(unbeschichtete
Tabletten) | |
1)
Verbindung A | 1,0
mg |
2)
Lactose | 84,8
mg |
3)
Maisstärke | 13,75
mg |
4)
Croscarmellosenatrium | 6,05
mg |
5)
Hydroxypropylcellulose | 3,85
mg |
6)
Magnesiumstearat | 0,55
mg |
Summe | 110,0
mg |
-
[Filmbestandteile]
7)
Hydroxypropylmethylcellulose 2910 | 3,588
mg |
8)
Titanoxid | 0,4
mg |
9)
gelbes Eisenoxid | 0,012
mg |
Summe | 114,0
mg |
-
Testbeispiel 1
-
Hypoglykämische und
hypolipidämische
Wirkungen bei Mäusen
-
Kristalle der Testverbindung werden
in eine pulverförmige
Nahrung (CE-2; Japan Clea) in einer Konzentration von 0,01% gemischt
und KKAγ-Mäusen (11
Wochen alt; fünf
Mäuse in
einer Gruppe) vier Tage lang in einem Modell für Fettleibigkeit und Diabetes
mellitus Typ 2 freizügig
gegeben. Während
dieses Zeitraums wurde Wasser freizügig gegeben. Blutproben wurde
aus dem Venengeflecht der Augenhöhle
genommen und die Messung der Bestandteile wurde unter Verwenden
von Serum durchgeführt.
Glucose wurde mengenmäßig mittels
Waco Glu2 L-Typ (Wako Pure Chemicals) bestimmt, während Triglycerid
mittels eines Kits Iatro-MA701 TG
(Iatron Laboratories Inc.) mengenmäßig bestimmt wurde. Der Wert
der Behandlungsgruppe wird als prozentuale Verringerung verglichen
mit der Gruppe ohne Behandlung dargestellt.
-
-
-
Testbeispiel 2
-
Hypoglykämische und
hypolipidämische
Wirkung bei Ratten
-
Kristalle der Testverbindung wurden
in einer Menge von 1 mg/5 ml in einer 0,5% Methylcelluloselösung suspendiert
und in einer Dosis von 1 mg/kg/Tag verfetteten Wistar-Ratten (27–30 Wochen
alt; fünf
Ratten in einer Gruppe) sieben Tage lang als Modell für Fettleibigkeit
und Diabetes mellitus Typ 2 zwangsverabfolgt. Während dieses Zeitraums wurden
Nahrung und Wasser frei gegeben. Blutproben wurden der Schwanzvene entnommen
und die Messung der Bestandteile wurde unter Verwenden von Serum
durchgeführt.
Glucose wurde mengenmäßig mittels
Waco Glu2 L-Typ (Wako Pure Chemicals) bestimmt, während Triglycerid
mittels Wako TG.H L-Typ (Wako Pure Chemicals) mengenmäßig bestimmt
wurde. Der Wert der Behandlungsgruppe wird als prozentuale Verringerung
verglichen mit der Gruppe ohne Behandlung dargestellt.
-
-
Als solche weisen die Kristalle der
vorliegenden Erfindung ausgezeichnete hypoglykämische und hypolipämische Wirkungen
auf und sind als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes
mellitus, Hyperlipämie
und beeinträchtigter
Glucosetoleranz brauchbar.
-
Testbeispiel 3
-
5 × 106 COS-1-Zellen
wurden in einen Gewebekulturkolben mit 150 cm2 eingesät und die
Kultur wurde 24 Stunden bei 37°C
unter den Bedingungen von 5% CO2 durchgeführt. Die
Transfizierung wurde durch Verwenden von Lipofectamin (Lifetechoriental)
durchgeführt.
Das Transfizierungsgemisch wurde durch Mischen von 125 μl Lipofectamin,
100 μl PLUS-Reagenz,
einem intranukleären
Rezeptorexpressionsplasmid, jeweils 2,5 μg hPPARγ-Expressionsplasmid und hRXRα- Expressionsplasmid,
5 μg eines
Reporterplasmids und 5 μg pRL-CMV
(Promega) mit 25 ml opti-MEM (Lifetechoriental) erhalten. COS-1-Zellen
wurden in 25 ml des Transfizierungsgemisches 3 Stunden bei 37°C unter den
Bedingungen von 5% CO2 inkubiert. Anschließend wurden 25
ml DMEM-Medium (Nikken Biomedical Institute), das 0,1% fettsäurefreies
BSA (Wako Pure Chemical) enthielt, zugefügt und die Kultivierung wurde
24 Stunden bei 37°C
unter Bedingungen von 5% CO2 weiter durchgeführt. Die
transfizierten Zellen wurden gesammelt und in DMEM-Medium (Nikken Biomedical
Institute), das 0,1% fettsäurefreies
BSA (Wako Pure Chemical) enthielt, suspendiert und in jedes Näpfchen einer
weißen Platte
mit 96 Näpfchen
(Corning) zu 90 μl
(2 × 104 Zellen) gegossen. Anschließend wurden
10 μl Verbindung A
(Endkonzentration: 1 nM bis 10 μM)
in Gegenwart oder Abwesenheit von 10 mM Pioglitazon zugefügt und die
Kultivierung wurde 48 Stunden bei 37°C unter Bedingungen von 5% CO2 durchgeführt. Nachdem das Kulturmedium
der weißen
Platte mit 96 Näpfchen
(Corning) entnommen worden war, wurden 40 μl Pikkagen LT7.5 zugefügt und gerührt. Anschließend wurde
die Luciferaseaktivität
mittels eines 1420 ARVO Multilabel Counters (Wallac Company) bestimmt.
Auf der Grundlage der erhaltenen Luciferaseaktivität wurde
das Vielfache der Induktion berechnet , wenn die Luciferaseaktivität in einer
Kontrollgruppe, bei der keine Verbindung zugesetzt worden war, als
1 definiert wurde.
-
Die Ergebnisse werden in
3 dargestellt. in
3 stellt
eine mit Verbindung
A behandelte Gruppe dar und stellt D eine mit Verbindung A und Pioglitazon
behandelte Gruppe dar. Bei dem Vielfachen der Induktion wird die
mittlere Standardabweichung ± (SE)
(n = 3) dargestellt.
-
Wie in 3 dargestellt
war das maximale Vielfache der Induktion von Verbindung A 45% der
von Pioglitazon, ein PPARγ-Agonist,
was zeigt, daß Verbindung
A ein teilweiser Agonist von PPARγ ist.
Weiter hemmte Verbindung A dosisabhängig die Aktivierung durch
10 μM Pioglitazon
auf den Wert des maximalen Vielfachen der Induktion von Verbindung
A, was zeigt, daß Verbindung
A ein teilweiser Antagonist ist.
-
Industrielle
Anwendbarkeit
-
Die Kristalle der vorliegenden Erfindung
sind stabil, weisen eine ausgezeichnete antidiabetische Wirkung
auf, zeigen eine niedrige Toxizität und sind daher als Arzneimittel
brauchbar.
-
Die Kristalle der vorliegenden Erfindung
sind bei den physikalischen/chemischen Eigenschaften (z. B. Schmelzpunkt,
Löslichkeit,
Stabilität)
und biologischen Eigenschaften (z. B. Pharmakokinetik (Absorption,
Verteilung, Metabolismus, Ausscheidung j, Pharmakodynamik) ausgezeichnet
und sind daher als Arzneimittel gut brauchbar.