DE60003577T2

DE60003577T2 - Kristalle eines oximinoalkansäure-derivates und ihre verwendung als antidiabetika

Info

Publication number: DE60003577T2
Application number: DE60003577T
Authority: DE
Inventors: Yu Takarazuka-shi MOMOSE; Hiroshi Kusatsu-shi IMOTO
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-10-29
Filing date: 2000-10-26
Publication date: 2004-04-29
Anticipated expiration: 2020-10-27
Also published as: CL2000002938A1; MY135840A; CO5261530A1; PE20010761A1; WO2001032637A1; HUP0203884A2; NO20022007L; AU7958100A; KR20010102429A; AR031078A1; TW558554B; ATE243684T1; EP1224178B1; CN1407975A; CA2388200A1; PL364171A1; KR100433885B1; HUP0203884A3; DE60003577D1; NO20022007D0

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Kristalle eines Oxyiminoalkansäurederivats mit einer Anti-Diabetes-Wirkung, auf eine pharmazeutische Zusammensetzung und ein die Funktion eines mit einem Retinoid in Beziehung stehenden Rezeptors steuernden Mittels, das die Kristalle umfaßt.
STAND DER TECHNIK
Von vielen organischen Verbindungen ist bekannt, daß ein sogenannter Polymorphismus von Kristallen auftreten kann, wo die Kristallform selbst dann unterschiedlich ist, wenn die Zusammensetzung dieselbe ist. Bei dem Kristallpolymorphismus gibt es Fälle, wo die physikalischen/chemischen Eigenschaften wie etwa Schmelzpunkt, Löslichkeit und Stabilität und die biologischen Eigenschaften wie etwa die Pharmakokinetik (Absorption, Verteilung, Metabolismus, Ausscheidung) und die Pharmakodynamik verschieden sind, es aber unmöglich ist, sie aus der Struktur der Verbindung vorherzusagen.
Es besteht ein Bedarf bei der pharmazeutischen Industrie nach Kristallen mit ausgezeichneten Eigenschaften als Arzneimittel, wie etwa stabilen Kristallen mit guter Absorption.
Als hypoglykämische und hypolipidämische Mittel brauchbare Azolylalkoxybenzylthiazolidindione werden in Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 35, 1992, Seite 2617–2626, offenbart.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Als Ergebnis intensiver Untersuchung waren die Erfinder beim Herstellen stabiler Kristalle von (E)-4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure (hierin auch als Verbindung A abgekürzt) erfolgreich und fanden zum ersten Mal, daß diese Kristalle ausgezeichnete Eigenschaften als Arzneimittel (ausgezeichnete Eigenschaften als Fertigarzneimittel und Arzneimittelrohmaterial) aufwiesen. Auf der Grundlage dieser Befunde haben die Erfinder die vorliegende Erfindung abgeschlossen.
Die Erfindung bezieht sich auf:

(1) Kristalle von (E)-4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure (vorausgesetzt, daß Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 126°C bis 127°C ausgeschlossen sind);
(2) Kristalle gemäß vorstehend (1), die einen Schmelzpunkt von etwa 136°C bis etwa 139°C aufweisen;
(3) Kristalle von (E)-4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure, die bei der Röntgenpulverkristallbeugung Beugungsmuster mit charakteristischen Peaks in Abständen (d-Werte) von etwa 17,5 und etwa 6,0 Å aufweisen;
(4) eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Kristalle in vorstehend (1) oder (3);
(5) die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß vorstehend (4), die ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes mellitus ist;
(6) die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß vorstehend (4), die ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Hyperlipidämie ist;
(7) die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß vorstehend (4), die ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von beeinträchtigter Glucosetoleranz ist;
(8) die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß vorstehend (4), die ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Entzündungskrankheiten ist;
(9) die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß vorstehend (4), die ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Arteriosklerose ist;
(10) ein die Funktion eines mit einem Retinoid in Beziehung stehenden Rezeptors regelndes Mittel umfassend die Kristalle aus vorstehend (1) oder (3);
(11) das Mittel gemäß vorstehend (10), das ein Ligand für Peroxisomenproliferator-aktivierte Rezeptoren ist;
(12) das Mittel gemäß vorstehend (10), das ein Ligand für Retinoid-X-Rezeptoren ist;
(13) die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß vorstehend (4), die ein die Insulinempfindlichkeit verstärkendes Mittel ist;
(14) die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß vorstehend (4), die ein die Insulinresistenz verbesserndes Mittel ist:
(15) Verwendung in vorstehend (1) oder (3) definierter Kristalle zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes mellitus.

KURZE ERLÄUTERUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt ein Röntgenpulverkristallbeugungsmuster der in Bezugsbeispiel 4 erhaltenen Kristalle.
2 zeigt ein Röntgenpulverkristallbeugungsmuster der in Beispiel 1 erhaltenen Kristalle.
3 zeigt eine Dosis-Antwort-Kurve, die das Vielfache der hPPARγ-Induktion von Verbindung A in Gegenwart oder Abwesenheit eines PPARγ-Agonisten, Pioglitazon, zeigt.
BESTE AUSFÜHRUNGSWEISE DER ERFINDUNG
(1) Herstellungsverfahren
Kristalle von (E)-4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure (vorausgesetzt, daß Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 126°C bis 127°C ausgeschlossen sind) (hierin nachstehend manchmal als „Kristalle der vorliegenden Erfindung" abgekürzt) können durch Kristallisieren von Verbindung A durch Übernehmen eines an sich bekannten Kristallisationsverfah rens hergestellt werden.
Beispiele derartiger Kristallisationsverfahren schließen die Kristallisation aus einer Lösung, die Dampfkristallisation und die Kristallisation aus einer geschmolzenen Substanz ein.
Beispiele der „Kristallisation aus einer Lösung" schließen Konzentrierungsverfahren, Verfahren des allmählichen Abkühlens, Reaktionsverfahren (Diffusionsverfahren, Elektrolyseverfahren), Verfahren des hydrothermalen Wachstums und Fließverfahren ein. Beispiele des eingesetzten Lösungsmittels schließen aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform), gesättigte Kohlenwasserstoffe (z. B. Hexan, Heptan, Cyclohexan), Ether (z. B. Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan), Nitrile (z. B. Acetonitril), Ketone (z. B. Aceton), Sulfoxide (z. B. Dimethylsulfoxid), Säureamide (z. B. N,N-Dimethylformamid), Ester (z. B. Ethylacetat), Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol) und Wasser ein. Diese Lösungsmittel können entweder allein oder als ein Gemisch aus zwei oder mehr Arten in einem geeigneten Verhältnis (z. B. 1 : 1 bis 1 : 100 (Volumenverhältnis)) verwendet werden. Beispiele der „Dampfkristallisation" schließen Verdampfungsverfahren (Verfahren im geschlossenen Rohr, Strömungsverfahren), Gasphasenreaktionsverfahren und chemische Transportverfahren ein.
Beispiele der „Kristallisation aus einer geschmolzenen Substanz" schließen normale Gefrierverfahren (Hochziehverfahren, Temperaturgefälleverfahren, Bridgman-Verfahren), Zonenschmelzverfahren (Zonennivellierungsverfahren, Zonenziehverfahren) und Spezialzüchtungsverfahren (VLS-Verfahren, Flüssigphasen-Epitaxieverfahren) ein.
Die Kristallisation wird zum Beispiel durch Lösen der Substanz A in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol) bei einer Temperatur von 20 bis 120°C, Abkühlen der sich daraus ergebenden Lösung auf eine Temperatur unter die Temperatur zum Lösungszeitpunkt (z. B. 0 bis 50°C, vorzugsweise 0 bis 20°C) durchgeführt. Die so erhaltenen Kristalle können durch Filtration isoliert werden.
Als ein Verfahren zum Analysieren der sich daraus ergebenden Kristalle ist ein Verfahren zur Kristallanalyse mittels Röntgenbeugung gebräuchlich. Als Verfahren zum Bestimmen des Azimuts der Kristalle werden ein mechanisches Verfahren und ein optisches Verfahren beispielhaft angeführt.
Verbindung A kann durch ein an sich bekanntes Verfahren wie etwa das folgende Verfahren, das in der Beschreibung der JP-A- 2000-34266 (japanische Patentanmeldung Nr. Hei-11/130543, WO99/58510) beschrieben ist, oder ein dazu analoges Verfahren hergestellt werden. Verbindung A ist dieselbe wie Verbindung (III) mit einer Hydroxygruppe für R¹ und Verbindung (III').
worin Z eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder eine durch OSO₂R³ darge stellte Gruppe ist, worin R³ eine Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffen oder eine Arylgruppe mit 6–10 Kohlenstoffen ist, die durch eine Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffen substituiert sein kann; R¹ eine Hydroxygruppe oder -OR² ist, worin R² eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe ist.
Hier schließen Beispiele der Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffen in einer „Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffen" und „einer Arylgruppe mit 6–10 Kohlenstoffen, die durch eine Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffen substituiert sein kann" für R³ Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl ein. Unter diesen ist Methyl bevorzugt.
Beispiele der Arylgruppe mit 6–10 Kohlenstoffen in „einer Arylgruppe mit 6–10 Kohlenstoffen, die durch eine Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffen substituiert sein kann" für R³ schließt Phenyl und Naphthyl ein. Unter diesen ist Phenyl bevorzugt.
Beispiele der Kohlenwasserstoffgruppe in „einer gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" für R² schließen eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, eine alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe, eine aromatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe und eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe ein.
Als aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist die mit 1–8 Kohlenstoffen bevorzugt. Beispiele der aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe schließen gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1–8 Kohlenstoffen (z. B eine Alkylgruppe) wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Octyl und ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen (z. B. eine Alkenylgruppe mit 2–8 Kohlenstoffen, eine Alkadienylgruppe mit 4–8 Kohlenstoffen, eine Alkenylalkinylgruppe mit 2–8 Kohlenstoffen, eine Alkadiinylgruppe mit 4–8 Kohlenstoffen) wie etwa Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexenyl, 3-Hexenyl, 2,4-Hexadienyl, 5-Hexenyl, 1-Heptenyl, 1-Octenyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Hexinyl, 3-Hexinyl, 2,4-Hexadiinyl, 5-Hexinyl, 1-Heptinyl und 1-Octinyl ein.
Als alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe ist die mit 3–7 Kohlenstoffen bevorzugt. Beispiele der alicyclischen Kohlenwasserstoffgruppe schließen gesättigte alicyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit 3–7 Kohlenstoffen (z. B. eine Cycloalkylgruppe) wie etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl; ungesättigte alicyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit 5–7 Kohlenstoffen (z. B. eine Cycloalkenylgruppe, eine Cycloalkadienylgruppe) wie etwa 1-Cyclopentenyl, 2-Cyclopentenyl, 3-Cyclopentenyl, 1-Cyclohexenyl, 2-Cyclohexenyl, 3-Cyclohexenyl, 1-Cycloheptenyl, 2-Cycloheptenyl, 3-Cycloheptenyl und 2,4-Cycloheptadienyl ein.
Als aromatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist die mit 7–13 Kohlenstoffen (z. B. eine Aralkylgruppe mit 7–13 Kohlenstoffen, eine Arylalkenylgruppe mit 8–13 Kohlenstoffen) bevorzugt. Beispiele der aromatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe schließen Phenylalkyl mit 7–9 Kohlenstoffen wie etwa Benzyl, Phenethyl, 1-Phenylethyl, 1-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 3-Phenylpropyl; Naphthylalkyl mit 11–13 Kohlenstoffen wie etwa α-Naphthylmethyl, α-Naphthylethyl, β-Naphthylmethyl, β-Naphthylethyl; Phenylalkenyl mit 8–10 Kohlenstoffen wie etwa Styryl und Naphthylalkenyl mit 12–13 Kohlenstoffen wie etwa 2-(2-Naphthylvinyl) ein.
Als aromatische Kohlenwasserstoffgruppe ist die mit 6–14 Kohlenstoffen (z. B. eine Arylgruppe) bevorzugt. Beispiele der aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe schließen Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Acenaphthylenyl und Bipheny-lyl ein. Unter diesen sind Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl bevorzugt.
R² ist vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffen, eine Phenylalkenylgruppe mit 8–10 Kohlenstoffen und eine Arylgruppe mit 6–14 Kohlenstoffen, wovon jede substituiert sein kann.
Eine Kohlenwasserstoffgruppe für R² kann 1–5 oder vorzugsweise 1–3 Substituenten in substituierbaren Stellungen enthalten. Beispiele der Substituenten schließen ein Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), eine Alkoxygruppe mit 1–4 Kohlenstoffen (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, t-Butoxy), eine Aryloxygruppe mit 6–14 Kohlenstoffen (z. B. Phenoxy, Naphthyloxy) und eine aromatische heterocyclische Gruppe (z. B. Furyl, Thienyl) ein.
Bei dem vorliegenden Verfahren wird Verbindung (III) durch die Reaktion der Verbindung (I) mit Verbindung (II) hergestellt.
Wenn Z eine Hydroxygruppe ist, kann die Reaktion durch ein an sich bekanntes Verfahren wie etwa einem in „Synthesis", Seite 1 (1981), beschriebenen oder dazu analogen Verfahren durchgeführt werden. Diese Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinflußt, in Gegenwart einer organischen Phosphorverbindung und eines elektrophilen Mittels durchgeführt.
Beispiele der organischen Phosphorverbindung schließen Triphenylphosphin und Tributylphosphin ein.
Beispiele des elektrophilen Mittels schließen Diethylazodicarboxylat, Diisopropylazodicarboxylat und Azodicarbonyldipiperazin ein.
Die verwendete Menge der organischen Phosphorverbindung und des elektrophilen Mittels ist vorzugsweise 1–5 Moläquivalente zu Verbindung (II).
Beispiele des Lösungsmittels, das die Reaktion nicht beeinflußt, schließen Ether wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan; aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Xylol; Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid und Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid ein. Diese Lösungsmittel können als Gemisch in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise –50°C bis 150°C, vorzugsweise –10°C bis 100°C. Die Reaktionszeit ist 0,5 bis 20 Stunden.
Wenn Z ein Halogenatom oder eine durch OSO₂R³ dargestellte Gruppe ist, wird die Reaktion gemäß einem herkömmlichen Verfahren in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht beeinflußt.
Beispiele der Base schließen Alkalimetallsalze wie etwa Kaliumhydroxid, Natrium hydroxid, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat; Amine wie etwa Pyridin, Triethylamin, N,N-Dimethylanilin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en; Metallhydride wie etwa Kaliumhydrid, Natriumhydrid; Alkalimetallalkoxide wie etwa Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid ein.
Die verwendete Basenmenge ist vorzugsweise 1–5 Moläquivalente zu Verbindung (II).
Beispiele des Lösungsmittels, das die Reaktion nicht beeinflußt, schließen aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Xylol; Ether wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan; Ketone wie etwa Aceton, 2-Butanon; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan; Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid und Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid ein. Diese Lösungsmittel können als Gemisch in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise –50°C bis 150°C, vorzugsweise –10°C bis 100°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise 0,5 bis 20 Stunden.
Danach wird die Verbindung (III, worin R¹ -OR² ist) nötigenfalls einer Hydrolysereaktion unterzogen, worauf Verbindung (III') hergestellt wird.
Diese Hydrolysereaktion wird gemäß einem herkömmlichen Verfahren in Gegenwart einer Säure oder einer Base in einem wäßrigen Lösungsmittel durchgeführt.
Beispiele der Säure schließen Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure und Bromwasserstoffsäure ein.
Beispiele der Base schließen Alkalimetallcarbonate wie etwa Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat; Alkalimetallalkoxide wie etwa Natriummethoxid; Alkalimetallhydroxide wie etwa Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid ein.
Die verwendete Säure- oder Basenmenge ist üblicherweise eine Überschußmenge zu Verbindung (III). Vorzugsweise ist die verwendete Säuremenge 2–50 Äquivalente zu Verbindung (III), während die der verwendeten Base 1,2–5 Äquivalente zu Verbindung (III) ist.
Beispiele des wäßrigen Lösungsmittels schließen ein Lösungsmittelgemisch aus einem oder mehr aus Alkoholen wie etwa Methanol, Ethanol; Ethern wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan; Dimethylsulfoxid und Aceton und Wasser ausgewählten Lösungsmitteln ein.
Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise –20°C bis 150°C, vorzugsweise –10°C bis 100°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise 0,1 bis 20 Stunden.
Die so erhaltenen Verbindungen (III) und (III') können durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Extraktion mit einem Lösungsmittel, Kristallisation, Umkristallisation, Lösen und Chromatographie isoliert und gereinigt werden.
Im Übrigen sind die als Ausgangsverbindungen in dem vorstehenden Verfahren verwendeten Verbindungen (I) und Verbindungen (II) bekannte Verbindungen. Zum Beispiel wird Verbindung (I), bei der Z eine Hydroxygruppe ist, in der EP-A-710 659 beschrieben. Ferner wird Verbindung (I) in der EP-A-629 624 (JP-A Hei-07/53555) und WO98/03505 beschrieben. Weiter kann Verbindung (I) durch ein zu den in diesen Veröffentlichungen beschriebenen analoges Verfahren hergestellt werden.
Andererseits wird Verbindung (II) zum Beispiel in Journal für praktische Chemie, Band 311, Seite 370 (1969); Canadian Journal of Chemistry, Band 48, Seite 1948 (1970); Journal of Heterocyclic Chemistry, Band 25, Seite 1283 (1988), beschrieben. Weiter kann Verbindung (II) durch ein zu den in diesen Veröffentlichungen beschriebenen Verfahren analoges Verfahren hergestellt werden.
(2) Salze
Verbindung A kann ein Salz bilden. Als derartiges Salz ist ein pharmakologisch annehmbares bevorzugt und seine Beispiele schließen ein Salz mit einer anorganischen Base und ein Salz mit einer organischen Base ein.
Geeignete Beispiele des Salzes mit einer anorganischen Base schließen Alkalimetallsalze wie etwa ein Natriumsalz, Kaliumsalz; Erdalkalimetallsalze wie etwa ein Calciumsalz, Magnesiumsalz; Aluminiumsalz und Ammoniumsalz ein.
Geeignete Beispiele des Salzes mit einer organischen Base schließen Salze mit Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin und N,N-Dibenzylethylendiamin ein.
(3) Eigenschaften der Kristalle
Die Kristalle der vorliegenden Erfindung sind nicht besonders eingeschränkt, solange sie Kristalle der Verbindung A und keine Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 126°C bis 127°C sind. Besonders bevorzugt sind Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 130°C oder mehr, vorzugsweise Kristalle mit einem Schmelzpunkt von etwa 136°C bis etwa 139°C.
Als Kristalle der vorliegenden Erfindung werden ferner die angeführt, die Beugungsmuster mit charakteristischen Peaks bei Abständen (d-Werte) von etwa 17,5, etwa 6,0 Å (vorzugsweise etwa 17,5, etwa 8,91, etwa 7,81, etwa 5,98, etwa 4,65, etwa 4,29, etwa 4,09 und etwa 3,54 Å) bei der Röntgenpulverkristallbeugung zeigen.
Die Kristalle der vorliegenden Erfindung sind vorzugsweise die, die einen Schmelzpunkt von etwa 136°C bis etwa 139°C aufweisen und charakteristische Beugungsmuster bei Abständen (d-Werte) von etwa 17,5, etwa 6,0 Å (vorzugsweise etwa 17,5, etwa 8,91, etwa 7,81, etwa 5,98, etwa 4,65, etwa 4,29, etwa 4,09 und etwa 3,54 Å) bei der Röntgenpulverkristallbeugung zeigen.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Schmelzpunkt zum Beispiel der, der durch Verwenden einer Schmelzpunktbestimmungsapparatur für kleine Mengen (Yanako, Typ MP-500D) bestimmt wurde.
In der vorliegenden Beschreibung bedeuten die charakteristischen Peaks bei der Röntgenpulverkristallbeugung zum Beispiel Peaks, die durch den Typ RINT1100 (Rigakudenki, Japan) mittels Cu-Kal-Strahlung (Spannung: 40 kV; Stromstärke: 40 mA) als Strahlenquelle bestimmt wurden.
Im allgemeinen schwanken die Schmelzpunkte und die charakteristischen Peaks bei der Röntgenpulverkristallbeugung manchmal in Abhängigkeit von den Bestimmungsgeräten und den Bestimmungsbedingungen. Die Kristalle der vorliegenden Erfindung können solche sein, die von dem vorstehend definierten Schmelzpunkt oder den charakteristischen Peaks bei der Röntgenpulverkristallbeugung abweichende Werte zeigen, solange sich die Werte unter den normalen Fehlern befinden.
Die Kristalle der vorliegenden Erfindung sind bei den physikalischen/chemischen Eigenschaften (z. B. Schmelzpunkt, Löslichkeit, Stabilität) und den biologischen Eigenschaften (z. B. Pharmakokinetik (Absorption, Verteilung, Metabolismus, Ausscheidung), Pharmakodynamik) ausgezeichnet und sind daher als Arzneimittel gut brauchbar.
(4) Formulierungen
Die Kristalle der vorliegenden Erfindung weisen eine niedrige Toxizität auf und können als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung verschiedener, nachstehend angeführter Krankheiten bei Säugern (z. B. Menschen, Mäuse, Ratten, Kaninchen, Hunde, Katzen, Rinder, Pferde, Schweine, Affen) so wie sie sind oder durch Verarbeiten zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung durch Mischen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger verwendet werden.
Hier schließen Beispiele des pharmakologisch annehmbaren Trägers verschiedene organische oder anorganische Trägersubstanzen ein, die herkömmlicherweise als Materialien für pharmazeutische Zubereitungen verwendet werden. Sie werden als Arzneimittelhilfsstoffe, Gleitmittel, Bindemittel, Zerfallshilfsmittel in feste Zubereitungen und als Lösungsmittel, Löslichmacher, Suspendiermittel, Isotoniemittel, Puffer, Lokalanalgetika in flüssige Zubereitungen eingearbeitet. Nach Bedarf können Additive wie etwa Konservierungsmittel, Antioxidantien, Farbmittel und Süßstoffe verwendet werden.
Bevorzugte Beispiele der Arzneimittelhilfsstoffe schließen Lactose, Sucrose, D-Mannit, D-Sorbit, Stärke, gelatinisierte Stärke, Dextrin, kristalline Cellulose, niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulosenatrium, Gummiarabicum, Dextrin, Pullulan, leichtes Kieselsäureanhydrid, synthetisches Aluminiumsilikat und Magnesiumaluminometasilikat ein.
Bevorzugte Beispiele der Gleitmittel schließen Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk und kolloidales Siliziumoxid ein.
Bevorzugte Beispiele der Bindemittel schließen gelatinisierte Stärke, Saccharose, Gelatine, Gummiarabicum, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulosenatrium, kristalline Cellulose, Sucrose, D-Mannit, Trehalose, Dextrin, Pullulan, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon ein.
Bevorzugte Beispiele der Zerfallshilfsmittel schließen Lactose, Sucrose, Stärke, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulosecalcium, Croscarmellosenatrium, Carboxymethylstärkenatrium, leichtes Kieselsäureanhydrid und niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose ein.
Bevorzugte Beispiele der Lösungsmittel schießen Wasser zur Injektion, physiologische Kochsalzlösung, Ringer-Lösung, Alkohol, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Sesamöl, Maisöl, Olivenöl und Baumwollsamenöl ein. Bevorzugte Beispiele der Löslichmacher schließen Polyethylenglykol, Propylenglykol, D-Mannit, Trehalose, Benzylbenzoat, Ethanol, Trisaminomethan, Cholesterin, Triethanolamin, Natriumcarbonat, Natriumcitrat, Natriumsalicylat und Natriumacetat ein.
Bevorzugte Beispiele der Suspendiermittel schließen Tenside wie etwa Stearyltriethanolamin, Natriumlaurylsulfat, Laurylaminopropionsäure, Lecithin, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid und Glycerinmonostearat; hydrophile Polymere wie etwa Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulosenatrium, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose; Polysorbate und Polyoxyethylen-gehärtetes Rizinusöl ein.
Bevorzugte Beispiele der Isotoniemittel schließen Natriumchlorid, Glycerin, D-Mannit, D-Sorbit und Glucose ein.
Bevorzugte Beispiele der Puffer schließen Phosphat-, Acetat-, Carbonat- und Citratpufferlösungen ein.
Bevorzugte Beispiele der Lokalanalgetika schließen Benzylalkohol ein.
Bevorzugte Beispiele der Konservierungsmittel schließen p-Hydroxybenzoatester, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Dehydroacetsäure und Sorbinsäure ein.
Bevorzugte Beispiele der Antioxidantien schließen Sulfitsalze und Ascorbatsalze ein.
Bevorzugte Beispiele der Farbmittel schließen wasserlösliche, farbige Teerfarbstoffe (z. B. Lebensmittelfarbstoffe wie etwa Food Color Red. No. 2 und No. 3, Food Color Yellow No. 4 und No. 5, Food Color Blue No. 1 und No. 2), wasserlösliche Beizenfarbstoffe (z. B. die Aluminiumsalzform der vorstehend angeführten, wasserlösliche, eßbaren Teerfarben) und natürliche Farbstoffe (z. B. β-Carotin, Chlorophyll, rotes Eisenoxid) ein.
Bevorzugte Beispiele der Süßstoffe schließen Saccharinnatrium, Dikaliumglycyrrhizinat, Aspartam und Stevia ein.
(5) Verabreichungsweise
Die Dosierungsformen einer pharmazeutischen Zubereitung schließen orale Zubereitungen wie etwa Tabletten, Kapseln (einschließlich Weichkapseln und Mikrokapseln), Granulate, Pulver, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und nichtorale Zubereitungen wie etwa Injektionen (z. B. subkutane Injektion, intravenöse Injektion, intramuskuläre Injektion, intraperitoneale Injektion), Tropfinfusionen, äußerliche Anwendungsformen (z. B. nasale Zubereitungen, transdermale Zubereitungen, Salben), Suppositorien (z. B. rektale Suppositorien, vaginale Suppositorien), Pellets, Lösungen zum Einträufeln und Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung ein.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann durch auf dem Gebiet der pharmazeutischen Herstellungsverfahren herkömmliche Verfahren, zum Beispiel in der japanischen Pharmakopöe beschriebene Verfahren hergestellt werden. Im folgenden werden spezielle Verfahren zum Herstellen von Zubereitungen genau beschrieben.
Eine orale Zubereitung wird zum Beispiel durch Zufügen eines Arzneimittelhilfsstoffs (z B. Lactose, Sucrose, Stärke, D-Mannit), eines Zerfallshilfsmittels (z. B. Carboxymethylcellulosecalcium), eines Bindemittels (z. B. gelatinisierte Stärke, Gummiarabicum, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon) oder eines Gleitmittels (z. B. Talk, Magnesiumstearat, Polyethylenglykol 6000) zu dem aktiven Bestandteil, Formpressen des erhaltenen Gemischs und anschließend nötigenfalls Beschichten durch ein an sich bekanntes Verfahren unter Verwenden einer Beschichtungsgrundlage zum Zweck der Geschmacksüberdeckung, magensaftresistenten Beschichtung oder verzögerten Freisetzung hergestellt.
Beispiele der Beschichtungsgrundlage schließen eine Zuckerbeschichtungsgrundlage, eine wasserlösliche Filmbeschichtungsgrundlage, eine magensaftresistente Filmbeschichtungsgrundlage und eine Filmbeschichtungsgrundlage zur verzögerten Freisetzung ein.
Als Zuckerbeschichtungsgrundlage wird Sucrose eingesetzt. Weiter können ein oder zwei oder mehr aus Talk, gefälltem Calciumcarbonat, Gelatine, Gummiarabicum, Pullulan, Carnaubawachs und dergleichen ausgewählte Vertreter in Kombination verwendet werden.
Beispiele der wasserlöslichen Filmbeschichtungsgrundlage schließen Cellulosepolymere wie etwa Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose; synthetische Polymere wie etwa Polyvinylacetaldiethylaminoacetat, Aminoalkylmethacrylatcopolymer E [Eudragit E (Warenzeichen), Rhom Pharma], Polyvinylpyrrolidon und Polysaccharide wie etwa Pullulan ein.
Beispiele der magensaftresistenten Filmbeschichtungsgrundlage schließen Cellulosepolymere wie etwa Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Carboxymethylethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Acrylsäurepolymere wie etwa Methacrylsäurecopolymer L [Eudragit L (Warenzeichen), Rhom Pharma], Methacrylsäurecopolymer LD [Eudragit L-30D55 (Warenzeichen), Rhom Pharma], Methacrylsäurecopolymer S [Eudragit S (Warenzeichen), Rhom Pharma] und natürliche Produkte wie etwa Schellack ein.
Beispiele der Filmbeschichtungsgrundlage zur verzögerten Freisetzung schließen Cellulosepolymere wie etwa Ethylcellulose, Acrylsäurepolymere wie etwa Aminoalkylmethacrylatcopolymer RS [Eudragit RS (Warenzeichen), Rhom Pharma] und eine Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Copolymersuspension [Eudragit NE (Warenzeichen), Rhom Pharma] ein.
Zwei oder mehr der vorstehenden Beschichtungsgrundlagen können in einem geeigneten Verhältnis im Gemisch verwendet werden. Bei der Beschichtung kann ein Abtönmittel wie etwa Titandioxid und rotes Eisenoxid verwendet werden.
Injektionen werden durch Lösen, Suspendieren oder Emulgieren des aktiven Bestandteils in einem wäßrigen Lösungsmittel (z. B. destilliertes Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Ringer-Lösung) oder einem öligen Lösungsmittel (z. B. Pflanzenöle wie etwa Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl, Propylenglykol) zusammen mit einem Dispersionsmittel (z. B. Polysorbat 80, Polyoxyethylengehärtetes Rizinusöl 60), Polyethylenglykol, Carboxymethylcellulose, Natriumalginat), einem Konservierungsmittel (z. B. Methylparaben, Propylparaben, Benzylalkohol, Chlorbutanol, Phenol) und einem Isotoniemittel (z. B. Natriumchlorid, Glycerin, D-Mannit, D-Sorbit, Glucose) hergestellt. Gewünschtenfalls können Additive wie etwa ein Löslichmacher (z. B. Natriumsalicylat, Natriumacetat), ein Stabilisator (z. B. Humanserumalbumin), ein Analgetikum (z. B. Benzylalkohol) verwendet werden.
(6) Zusammensetzung, Mittel
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die die Kristalle der vorliegenden Erfindung umfaßt.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann insbesondere zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, beeinträchtigter Glucosetoleranz, einer Entzündungskrankheit und Arteriosklerose verwendet werden.
Die Kristalle der vorliegenden Erfindung können als die Insulinempfindlichkeit verstärkendes Mittel, die Insulinresistenz verbesserndes Mittel, die Funktion eines mit einem Retinoid in Beziehung stehenden Rezeptors steuerndes Mittel, Ligand für Peroxisomproliferator-aktivierte Rezeptoren und als Ligand für Retinoid-X-Rezeptoren verwendet werden. Der hier verwendete Ausdruck „funktionssteuerndes Mittel" steht sowohl für einen Agonisten als auch einen Antagonisten und ein Agonist ist bevorzugt. Das funktionssteuernde Mittel kann ein teilweiser Agonist oder ein teilweiser Antagonist sein.
Die Kristalle der vorliegenden Erfindung weisen eine Blutglucose-senkende Wirkung, eine Blutlipid-senkende Wirkung, ein Blutinsulin-senkende Wirkung, eine Insulinempfindlichkeit-verstärkende Wirkung, eine Insulinresistenz-verbessernde Wirkung und eine die Funktion eines mit einem Retinoid in Beziehung stehenden Rezeptors steuernde Wirkung auf. Der hier verwendete Ausdruck „mit einem Retinoid in Beziehung stehender Rezeptor" wird als intranukleäre Rezeptoren eingeordnet und ist ein DNA-bindender Transkriptionsfaktor, dessen Ligand ein Signalmolekül wie etwa öllösliche Vitamine ist und kann ein monomerer Rezeptor, ein homodimerer Rezeptor und ein, heterodimerer Rezeptor sein.
Hier schließen Beispiele des monomeren Rezeptors den Retinoid-O-Rezeptor (hierin nachstehend auch ROR abgekürzt) α (GenBank-Zugangsnr. L14611), RORβ (GenBank-Zugangsnr. L14160), RORγ (GenBank-Zugangsnr. 016997), Rev-erb α (GenBank-Zugangsnr. M24898), Rev-erb β (GenBank-Zugangsnr. L31785), ERRα (GenBank-Zugangsnr. X51416), ERRβ (GenBank-Zugangsnr. X51417), Ftz-FIα (GenBank-Zugangsnr. 565876), Ftz-FIβ (GenBank-Zugangsnr. M81385), TIx (GenBank-Zugangsnr. 577482) und GCNF (GenBank-Zugangsur. 014666) ein.
Beispiele des homodimeren Rezeptors schließen den Retinoid-X-Rezeptor (hierin nachstehend auch RXR abgekürzt) α (GenBank-Zugangsur. X52733), RXRβ (GenBank-Zugangsnr. M84820), RXRγ (GenBank-Zugangsnr. 038480), COUPα (GenBank-Zugangsur. X12795), COUPβ (GenBank-Zugangsnr. M64497), COUPγ (GenBank-Zugangsnr. X12794), TR2α (GenBank-Zugangsnr. M29960), TR2β GenBank-Zugangsnr. L27586) oder durch HNF4α (GenBank-Zugangsnr. X76930) und HNF4γ (GenBank-Zugangsnr. Z49826) gebildete Homodimere ein.
Beispiele des heterodimeren Rezeptors schließen Heterodimere ein, die durch den vorstehend angeführten Retinoid-X-Rezeptor (RXRα, RXRβ oder RXTγ) und einen aus dem Retinoid-A-Rezeptor (hierin nachstehend auch RAR abgekürzt) α (GenBank-Zugangsnr. X00614), RARβ (GenBank-Zugangsnr. Y00291), RARγ (GenBank-Zugangsnr. M24857), Thyroidhormonrezeptor (hierin nachstehend auch TR abgekürzt) α (GenBank-Zugangsnr. M24748), TRβ (GenBank-Zugangsnr. M26747), Vitamin-D-Rezeptor (VDR) (GenBank-Zugangsnr. J03258), dem Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptor (hierin nachstehend auch als PPAR abgekürzt) α (GenBank-Zugangsnr. L02932), PPARβ (PPAR δ) (GenBank-Zugangsnr. 010375), PPARγ (GenBank-Zugangsnr. L40904), LXRα (GenBank-Zugangsnr. 022662), LXRβ (GenBank-Zugangsnr. 014534), FXR (GenBank-Zugangsnr. 018374), MB67 (GenBank-Zugangsnr. 29263), ONR (GenBank-Zugangsnr. X75163) und NURα (GenBank-Zugangsnr. L13740), NURβ (GenBank-Zugangsnr. X75918) und NURγ (GenBank-Zugangsnr. 012767) ausgewählten Rezeptor gebildet werden.
Die Kristalle der vorliegenden Erfindung weisen eine ausgezeichnete Ligandenaktivität insbesondere zu Retinoid-X-Rezeptoren (RXRα, RXRβ, RXRγ) und Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptoren (PPARα, PPARβ (PPARδ), PPARγ) unter den vorstehend angeführten, mit einem Retinoid in Beziehung stehenden Rezeptoren auf.
Weiter weisen die Kristalle der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete Ligandenaktivität gegenüber Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptoren in heterodimeren Rezeptoren, die aus einem Retinoid-X-Rezeptor und einem Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptor gebildet sind, und vorzugsweise in heterodimeren Rezeptoren auf, die aus RXRα und PPARγ gebildet sind.
Dementsprechend können die mit einem Retinoid in Beziehung stehenden Rezeptorliganden der vorliegenden Erfindung vorteilhafterweise als Ligand für Peroxisomproliferator-aktivierte Rezeptoren oder einen Liganden für Retinoid-X-Rezeptoren verwendet werden.
(7) zu behandelnde Krankheiten
Die Kristalle der vorliegenden Erfindung und die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann zum Beispiel als ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes mellitus (z. B. insulinabhängiger (Typ 1) Diabetes mellitus, nicht-insulinabhängiger (Typ 2) Diabetes mellitus, Schwangerschaftsdiabetes mellitus), ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Hyperlipämie (z. B. Hypertriglycämie, Hypercholesterinämie, Hypoämie an Lipoproteinen mit hoher Dichte, postprandiale Hyperlipämie), ein Mittel zum Verstärken der Insulinempfindlichkeit, ein Mittel zum Verbessern der Insulinresistenz, ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von beeinträchtigter Glucosetoleranz (IGT) und ein Mittel zur Prophylaxe des Fortschreitens von beeinträchtigter Glucosetoleranz zu Diabetes mellitus.
Ferner können die Kristalle der vorliegenden Erfindung und die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung diabetischer Komplikationen (z. B. Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie, Katarakt, Makroangiopathie, Obsteopänie, diabetischem, hyperosmolarem Koma, Infektionskrankheiten (z. B. Atemwegsinfektion, Harnwegsinfektion, Magen-Darm-Infektion, Hautweichgewebeinfektion, Infektion der unteren Gliedmaßen), diabetische Gangrän, Xerostomie, verminderter Hörsinn, zerebrale Gefäßerkrankung, periphere Durchblutungsstörung, Fettleibigkeit, Osteoporose, Kachexie (z. B. karzinomatöse Kachexie, tuberkulöse Kachexie, diabetische Kachexie, hämopathische Kachexie, endokrinopathische Kachexie, infektiöse Kachexie, durch das erworbene Immunschwächesyndrom ausgelöste Kachexie), Fettleber, Bluthochdruck, polyzystisches Ovarsyndrom, Nierenkrankheiten (z. B. diabetische Nephropathie, Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, nephrotisches Syndrom, Bluthochdruck-Nephrosklerose, terminale Nierenstörung), Muskeldystrophie, Myokardinfarkt, Angina pectoris, zerebrovaskuläre Krankheiten (z. B. Hirninfarkt, Hirnapoplexie), Insulinresistenzsyndrom, Syndrom X, Hyperinsulinämie, Hyperinsulinämie-induzierte Sinnesstörung, Tumor (z. B. Leukämie, Brustkrebs, Prostatakrebs, Hautkrebs), Reizdarmsyndrom, akute oder chronische Diarrhöe, Entzündungen (z. B. chronische rheumatoide Arthritis, Spondylitis deformans, Osteoarthritis, Lumbago, Gicht, postoperative oder traumatische Entzündung, Schwellungsremission, Neuralgie, Pharyngolaryngitis, Zystitis, Hepatitis (einschließlich Steatohepatitis wie etwa nicht-alkoholische Steatohepati tis), Lungenentzündung, Pankreatitis, Colitis infectiosa, Colitis ulcerosa), Arteriosklerose (z. B. Atherosklerose) und viszeralem Fettleibigkeitssyndrom verwendet werden.
Ferner können die Kristalle der vorliegenden Erfindung und die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zum Bessern von Magenschmerzen, Übelkeit, Erbrechen oder Oberbauchverstimmungen, wovon jedes von einem Magen-Darm-Geschwür, akuter oder chronischer Gastritis, Dyskinesie der Gallenwege oder Cholezystitis begleitet wird, verwendet werden.
Weiter können die Kristalle und die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung den Appetit und die Nahrungsaufnahme steuern (verstärken oder hemmen) und können daher als ein Mittel zum Behandeln von Magerkeit und Cibophobie (der Gewichtszunahme bei der Verabreichung an Personen, die an Magerkeit oder Cibophobie leiden) oder ein Mitteln zum Behandeln von Fettleibigkeit verwendet werden.
Die Kristalle der vorliegenden Erfindung und der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung können auch als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung TNF-α-vermittelter Entzündungskrankheiten verwendet werden. Die TNF-α-vermittelten Entzündungskrankheiten bedeuten Entzündungskrankheiten, die in Gegenwart von TFN-α auftreten und durch eine TNF-α-Hemmwirkung behandelt werden können. Beispiele derartiger Entzündungskrankheiten schließen diabetische Komplikationen (z. B. Retinopathie, Nephropathie, Neuropathie, Makroangiopathie), rheumatoide Arthritis, Spondolytis deformans, Osteoarthritis, Lumbago, Gicht, postoperative oder traumatische Entzündung, Schwellungsremission, Neuralgie, Pharyngolyaryngitis, Cystitis, Hepatitis, Lungenentzündung, Magenschleimhautverletzung (einschließlich aspirininduzierter Magenschleimhautverletzung) ein.
Die Kristalle der vorliegenden Erfindung und die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung weisen eine Apoptosehemmaktivität auf und können als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung durch die Förderung von Apoptose vermittelter Krankheiten verwendet werden. Beispiele der durch die Förderung von Apoptose vermittelten Krankheiten schließen Viruserkrankungen (z. B. AIDS, fulminante Hepatitis), neurodegenerative Krankheiten (z. B. Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, amyotrope Lateralsklerose, Retinitis pigmentosa, Kleinhirndegeneration), Myelodysplasie (z. B. aplastische Anämie), ischämische Erkrankungen (z. B. Myokardinfarkt, Hirnapoplexie), Lebererkrankungen (Alkohol-Hepatitis, Hepatitis B, Hepatitis C), Gelenkserkrankungen (z. B. Osteoarthritis) und Atherosklerose verwendet werden.
Die Kristalle der vorliegenden Erfindung und die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung können zum Verringern viszeralen Fetts, dem Hemmen der Anreicherung viszeralen Fetts, Verbessern des Glykometabolismus, Verbessern des Lipidmetabolismus, Verbesserns der Insulinresistenz, Hemmen der Produktion von oxidiertem LDL, Verbessern des Lipoproteinmetabolismus, Verbessern des Koronararterienmetabolismus, Prophylaxe oder Behandlung kardiovaskulärer Komplikationen, Prophylaxe oder Behandlung von Komplikationen des Herzversagens, Verringerung von Blutresten, Prophylaxe oder Therapie von Anovulation, Prophylaxe oder Behandlung von Hirsutismus und Prophylaxe oder Behandlung von Hyperandrogenismus verwendet werden.
Die Kristalle der vorliegenden Erfindung und die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung können sowohl zur sekundären Prophylaxe als auch zur Hemmung des Fortschreitens der verschiedenen, vorstehend beschriebenen Krankheiten (z. B. kardiovaskuläre Vorfälle wie etwa Myokardinfarkt usw.) verwendet werden.
Die Kristalle der vorliegenden Erfindung und die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung können in Kombination mit Midazolam und Ketoconazol verwendet werden.
Die Dosis der Kristalle der vorliegenden Erfindung und der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann in Abhängigkeit vom Verabreichungsziel, Verabreichungsweg, Zielkrankheit, klinischen Zustand usw. schwanken und im Falle der oralen Verabreichung an Erwachsene können die Kristalle der vorliegenden Erfindung als wirksame Bestandteile üblicherweise in einer Einzeldosis von etwa 0,05 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, bevorzugter etwa 0,2 bis 4 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Die Dosis wird wünschenswerterweise einmal bis dreimal täglich verabreicht.
(8) Kombinierte Verwendung von Mitteln
Die Kristalle der vorliegenden Erfindung können in Kombination mit einem Wirkstoff wie etwa einem therapeutischen Mittel für Diabetes mellitus, einem therapeutischen Mittel für diabetische Komplikationen, einem antihyperlipidämischen Mittel, einem Blutdrucksenker, einen Antifettsuchtmittel, einem Diuretikum, einem Chemotherapeutikum, einem Immunotherapeutikum, einem Therapeutikum für Osteoporose, einem Antidemenzmittel, einem die erektile Dysfunktion verbessernden Mittel, einem Inkontinenz- oder Pollakisurietherapeutikum (hierin nachstehend als Begleitwirkstoff bezeichnet) verwendet werden. Bei derartigen Gelegenheiten ist der Verabreichungszeitpunkt der Kristalle der vorliegenden Erfindung und der des Begleitwirkstoffs nicht eingeschränkt. Sie können an das Verabreichungsziel gleichzeitig oder zu gestaffelten Zeitpunkten verabreicht werden. Die Dosis des Begleitwirkstoffs kann auf der Grundlage der Dosis, die klinisch eingesetzt wird, geeignet gewählt werden. Der Anteil der Kristalle der vorliegenden Erfindung und des Begleitwirkstoffs kann gemäß dem Verabreichungsziel, Verabreichungsweg, Zielkrankheit, klinischen Zustand, der Kombination und anderen Faktoren geeignet gewählt werden. In Fällen, wo das Verabreichungsziel zum Beispiel ein Mensch ist, kann der Begleitwirkstoff in einer Menge von 0,01 bis 100 Gewichtsteile je Gewichtsteil Kristalle der vorliegenden Endung verwendet werden.
Beispiele des therapeutischen Wirkstoffs für Diabetes mellitus schließen Insulinzubereitungen (z. B. tierische Insulinzubereitungen, die aus Rinder- oder Schweinebauchspeicheldrüsen isoliert wurden; Humaninsulinzubereitungen, die gentechnisch unter Verwenden von Escherichia coli oder einer Hefe synthetisiert wurden), Insulinsensibilisatoren (z. B. Pioglitazonhydrochlorid, Troglitazon, Rosiglitazon oder sein Maleat, GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, FK-614, C5-011), α-Glucosidasehemmer (z. B. Voglibose, Acarbose, Miglitol, Emiglitat), Biguanide (z. B. Phenformin, Metformin, Buformin), Sulfonylharnstoffe (z. B. Tolbutamid, Glibenclamid, Gliclazid, Chlorpropamid, Tolazamid, Acetohexamid, Glyclopyramid, Glimepirid, Glipizid, Glybuzol) und andere insulinsekretorisch aktive Mittel (z. B. Rapaglinid, Senaglinid, Nateglinid, Mitiglinid oder sein Calciumsalzhydrat, GLP-1), Amyrinagonisten (z. B. Pramlintid), Phosphotyrosinphosphataseinhibitoren (z. B. Vanadiumsäure), Dipeptidylpeptidase-IV-inhibitoren (z. B. NVP-DPP-278, PT-100, P32/98), β3-Agonisten (z. B. CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140), Gluconeogeneseinhibitoren (z. B. Glycogenphosphorylaseinhibitoren, Glucose-6-phosphataseinhibitoren, Glucagonantagonisten), SGLT-Inhibitoren (Natrium-Glucose-Co-Transporter) (z. B. T-1095) ein.
Beispiele des therapeutischen Mittels für diabetische Komplikationen schließen Aldosereduktaseinhibitoren (z. B. Tolrestat, Epalrestat, Zenarestat, Zopolrestat, Minalrestat, Fidarestat, SNK-860, CT-112), neurotrophe Faktoren (z. B. NGF, NT-3, BDNF), PKC-Inhibitoren (z. B. LY-333531), AGE-Inhibitoren (z. B. ALT946, Pimagedin, Pyratoxathin,N-Phenacylthiazoliumbromid (ALT766), EXO-226), Fänger aktiven Sauerstoffs (z. B. Thioctinsäure) und zerebrale Vasodilatoren (z. B. Tiapurid, Mexiletin) ein.
Beispiele der Antihyperlipidämika schließen Statinverbindungen ein, die Choleste rinsyntheseinhibitoren (z. B. Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Cerivastatin, Itavastatin oder ihre Salze (z. B. Natriumsalz)), Squalensynthasehemmer oder Fibratverbindungen (z. B. Bezafibrat, Clofibrat, Simfibrat, Clinofibrat) mit einer triglyceridsenkenden Wirkung sind.
Beispiele des Blutdrucksenkers schließen Hemmen des Angiotensinumwandelnden Enzyms (z. B. Captopril, Enalapril, Delapril), Angotensin-II-Antagonisten (z. B. Losartan, Candesartan, Cilexetil, Valsartan, Termisartan, Irbesartan, Tasosartan), Calciumantagonisten (z. B. Manidipin, Nifedipin, Amlodipin, Efonidipin, Nicardipin) und Clonidin ein.
Beispiele des Antifettsuchtmittels schließen auf das Zentralnervensystem wirkende Antifettsuchtmittel (z. B. Dexfenfluramin, Fenfluramin, Phentermin, Sibutramin, Anfepramon, Dexamphetamin, Mazindol, Phenylpropanolamin, Clobenzorex), Pankreaslipaseinhibitoren (z. B. Orlistat), β3-Agonisten (z. B. CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140), anorektische Peptide (z. B. Leptin, CNTF (ziliärer neurotropher Faktor)) und Cholezystokininagonisten (z. B. Lintitript, FPL-15849) ein.
Beispiele des Diuretikums schließen Xanthinderivate (z. B. Theobromin und Natriumsalicylat, Theobromin und Calciumsalicylat), Thiazidzubereitungen (z. B. Ethiazid, Cyclopenthiazid, Trichlormethiazid, Hydrochlorothiazid, Hydroflumethiazid, Benzylhydrochlorothiazid, Penflutizid, Polythiazid, Methyclothiazid), Antialdosteronzubereitungen (z. B. Spironolacton, Triamteren), Carbonatdehydrataseinhibitoren (z. B. Acetazolamid), Chlorbenzolsulfonamidzubereitungen (z. B. Chlorthalidon, Mefrusid, Indapamid), Azosemid, Isosorbid, Ethacryninsäure, Piretanid, Bumetanid und Furosemid ein.
Beispiele des Chemotherapeutikums schließen Alkylierungsmittel (z. B. Cyclophosphamid, Ifosamid), metabolische Antagonisten (z. B. Methotrexat, 5-Fluoruracil), Antitumorantibiotika (z. B. Mitomycin, Adriamycin), aus Pflanzen stammende Antitumormittel (z. B. Vincristin, Vindesin, Taxol), Cisplatin, Carboplatin, Etoposid ein. Unter diesen sind 5-Fluoruracilderivate wie etwa Furtulon und Neo-Furtulon bevorzugt.
Beispiele des Immuntherapeutikums schließen aus Mikroorganismen oder Bakterien stammende Komponenten (z. B. Muramyldipeptidderivate, Picibanil), Immunpotentiator-Polysaccharide (z. B. Lentinan, Schizophyllan, Krestin) und gentechnisch hergestellte Cytokine (z. B. Interferone, Interleukine (IL)), Koloniestimulierende Mittel (z. B. Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor, Erythropoietin) ein. Unter diesen sind IL-1, IL-2 und IL-12 bevorzugt.
Beispiele des Therapeutikums für Osteoporose schließen Alfacalcidol, Calcitriol, Elcaltonin, Calcitonin, Salmon, Estriol, Ipriflavon, Pamidronatdinatrium, Alendronatnatriumhydrat und Incadronatdinatrium ein.
Beispiele des Antidemenzmittels schließen Tacrin, Donepezil, Rivastigmin und Galantamin ein.
Beispiele des eine erektile Dysfunktion verbessernden Mittels schließen Apomorphin und Sildenafilcitrat ein.
Beispiele des Therapeutikums für Inkontinenz oder Pollakjsurie schließen Flavoxathydrochlorid, Oxybutyninhydrochlorid und Propiverinhydrochlorid ein.
Weiter können auch Mittel deren Wirkungen des Besserns von Kachexie in Tiermodellen oder klinisch bestätigt wurden, und zwar Cyclooxygenaseinhibitoren (z. B. Indomethacin) (Cancer Research, Bd. 49, 5. 5935–5939, 1989), Progesteronderivate (z. B. Megestrolacetat) (Journal of Clinical Oncology, Bd. 12, S. 213-225, 1994), Glucocorticoide (z. B. Dexamethason), Metoclopramid-Pharmazeutika, Tetrahydrocannabinol-Pharmazeutika (die vorstehenden Literaturstellen treffen auf beide zu), den Fettstoffwechsel verbessernde Mittel (z. B. Eicosapentansäure) (British Journal of Cancer, Bd. 68, S. 314–318, 1993), Wachstumshormone, IGF-1, und Antikörper auf den Kachexie-induzierenden Faktor TNF-α, LIF, IL-6 oder Oncostatin M können ebenfalls in Kombination mit den Kristallen der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Die vorstehenden Begleitwirkstoffe können als Gemisch aus zwei oder mehr Vertretern in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden. Im Falle des Verwendens zweier oder mehrer Begleitwirkstoffe schließen bevorzugte Kombina tionen die folgenden ein:

1) ein Insulinsensibilisator, eine Insulinzubereitung und ein Biguanid,
2) ein Insulinsensibilisator, ein insulinsekretorisch aktives Mittel (vorzugsweise ein Sulfonylharnstoff) und ein Biguanid,
3) ein Insulinsensibilisator, ein insulinsekretorisch aktives Mittel (vorzugsweise ein Sulfonylharnstoff) und ein α-Glucosidaseinhibitor,
4) ein Insulinsensibilisator, ein Biguanid und ein α-Glucosidaseinhibitor,
5) ein Insulinsensibilisator, ein Blutglucosesenker und ein anderes therapeutisches Mittel für diabetische Komplikationen,
6) ein Insulinsensibilisator und zwei andere Arten von vorstehend angeführten Mitteln,
7) ein Insulinsensibilisator und eine Insulinzubereitung,
8) ein Insulinsensibilisator und ein insulinsekretorisch aktives Mittel (vorzugsweise ein Sulfonylharnstoff),
9) ein Insulinsensibilisator und ein α-Glucosidaseinhibitor und
10) ein Insulinsensibilisator und ein Biguanid.

Wenn die Kristalle oder pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit anderen Mitteln verwendet wird, kann die Menge jedes Mittels innerhalb eines sicheren Bereichs verringert werden, wobei ihre Nebenwirkungen in Betracht gezogen werden. Insbesondere die Dosis eines Insulinsensibilisators, eines insulinsekretorisch aktiven Mittels (vorzugsweise ein Sulfonylharnstoff) und eines Biguanids kann verglichen mit der normalen Dosis verringert werden. Demgemäß kann eine Nebenwirkung, die durch diese Mittel verursacht werden kann, sicher verhindert werden. Außerdem kann die Dosis eines Mittels für diabetische Komplikationen, eines antihyperlipämischen Mittels und eines Blutdrucksenkers verringert werden, wodurch eine Nebenwirkung, die durch diese Mittel verursacht werden kann, wirkungsvoll verhindert werden kann.
Die vorliegende Erfindung wird nun nachfolgend durch Bezugsbeispiele, Beispiele, Herstellungsbeispiele und Testbeispiele genauer veranschaulicht. Die vorliegende Erfindung ist auf diese jedoch nicht beschränkt. In den folgenden Bezugsbeispielen und Beispielen bedeutet % solange nicht anders angegeben Gewichtsprozent.
Die Daten der Röntgenpulverkristallbeugung wurden mittels eines Typ RINT1100 (Rigakudenki, Japan) unter Verwenden von Cu-Kal-Strahlung (Spannung: 40 kV, Stromstärke: 40 mA) als Strahlenquelle bestimmt.
Bezugsbeispiel 1
Natriumborhydrid (4,31 g) wurde allmählich einer Lösung von 4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzaldehyd (33,42 g) in Methanol (150 ml) – Tetrahydrofuran (30 ml) bei 0°C zugefügt. Nachdem das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Rühren. Die ausfallenden Kristalle von 4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzylalkohol (32,85 g; 98% Ausbeute) wurden durch Filtration gesammelt. Umkristallisation aus Ethylacetat-Diethylether ergab blaßgelbe Kristalle; Schmelzpunkt: 128–129°C.
Bezugsbeispiel 2
Thionylchlorid (1,85 ml) wurde einer Lösung von 4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzylalkohol (5,00 g) in Toluol (40 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Ergeben von Kristallen (5,23 g; Ausbeute: 99%) von 4-(4-Chlormethylphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol eingeengt. Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab farblose Kristalle; Schmelzpunkt 108–109°C.
Bezugsbeispiel 3
Ein Gemisch aus Methyl-3-benzoylpropionat (15,0 g), Hydroxylaminhydrochlorid (6,50 g), Natriumacetat (9,60 g) und Methanol (150 ml) wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, dem Rückstand wurde Wasser zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, (über MgSO₄) getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und aus dem Eluat mit Ethylacetat-Hexan (1 : 3, Volumenverhältnis) wurde Methyl-(E)-4-hydroxyimino-4-phenylbutyrat (14,7 g; Ausbeute: 91%) als öliges Produkt erhalten.
NMR (CDCl₃) δ: 2.58–2.67 (2H, m), 3.09–3.17 (2H, m), 3.66 (3H, s), 7.35–7.44 (3H, m), 7.56–7.67 (2H, m), 8.00–8.80 (1H, br s).
Bezugsbeispiel 4
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriumhydrid (60%; ölig; 127 mg) einer Lösung von Methyl-(E)-4-hydroxyimino-4-phenylbutyrat (661 mg) und 4-(4-Chlormethylphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol (1,00 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) bei Raumtemperatur zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Nach der Zugabe von 1 N Salzsäure (5 ml) wurde wäßrige Natriumbicarbonatlösung hinzugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, (über MgSO₄) getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und aus dem Eluat mit Ethylacetat-Hexan (Volumenverhältnis 1 : 3) wurde ein öliges Produkt erhalten. Dieses wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) – Methanol (5 ml) gelöst, 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) wurde hinzugefügt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurde 1 N Salzsäure (5,5 ml) zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, (über MgSO₄) getrocknet und eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden aus Ethylacetat-Hexan unter Ergeben farbloser Kristalle von (E)-4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure (907 mg; Ausbeute: 60%) umkristallisiert. Das Röntgenpulverkristallbeugungsmuster ist in 1 dargestellt; Schmelzpunkt: 126–127°C (Zersetzung).
Elementaranalyse:
Ber.: C 71,47; H 5,57; N 5,95
Gef.: C 71,51; H 5,55; N 5,88
Daten der Röntgenpulverkristallbeugung:

Beugungswinkel: 2 θ (°) Abstand: d-Wert (Å)

5.98 14.8

10.7 8.28

12.1 7.30

18.0 4.93

21.0 4.23

24.6 3.62
Beispiel 1
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriumhydrid (60%; ölig; 3,00 g) einer Lösung von Methyl-(E)-4-hydroxyimino-4-phenylbutyrat (15,5 g) und 4-(4-Chlormethylphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol (23,5 g) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) bei 0°C zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Dieses wurde mit 1 N Salzsäure neutralisiert, es wurde wäßrige Natriumbicarbonatlösung hinzugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, (über MgSO₄) getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und aus dem Eluat mit Ethylacetat-Hexan (Volumenverhältnis 1 : 3) wurde ein öliges Produkt erhalten. Dieses wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) – Methanol (50 ml) gelöst, 2 N wäßrige Natriumhydroxidlösung (50 ml) wurde hinzugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurde mit 1 N Salzsäure neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, (über MgSO₄) getrocknet und eingeengt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden aus Ethylacetat-Hexan unter Ergeben farbloser Kristalle von (E)-4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure (24,5 g; Ausbeute: 86%) umkristallisiert; Schmelzpunkt: 126–127°C. Ein Teil (500 mg) der Kristalle wurde unter Erhitzen in Ethanol (5 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Die ausfallenden Kristalle wurden unter Ergeben von Kristallen (466 mg) gesammelt, die ein wie in
2 angegebenes Röntgenpulverkristallbeugungsmuster zeigten; Schmelzpunkt: 137–138°C.
Elementaranalyse:
Ber.: C, 71.47: H, 5.57; N, 5.95
Gef.: C, 71.46. H, 5.59; N, 5.94
Daten der Röntgenpulverkristallbeugung:

Beugungswinkel:2 θ (°) Abstand: d-Wert (Å)

5.04 17.5

9.42 8.91

11.3 7.81

14.8 5.98

19.1 4.65

20.7 4.29

21.7 4.09

25.1 3.54
Zubereitungsbeispiel 1 (Herstellung von Kapseln)

1) Kristalle des Beispiels 1 30 mg

2) feinverteilte Cellulose 10 mg

3) Lactose 19 mg

4) Magnesiumstearat 1 mg

Summe 60 mg

1), 2), 3) und 4) werden vermischt und in eine Gelatinekapsel gefüllt
Zubereitungsbeispiel 2 (Herstellung von Tabletten)

1) Kristalle des Beispiels 1 30 g

2) Lactose 50 g

3) Maisstärke 15 g

4) Carboxymethylcellulosecalcium 44 g

5) Magnesiumstearat 1 g

1000 Tabletten 140 g
Die gesamten Mengen an 1), 2) und 3) und 30 g 4) werden zusammen mit Wasser verknetet und das Gemisch wird nach dem Vakuumtrocknen granuliert. Das Granulatgemisch wird mit 14 g 4) und 1 g 5) vermischt und das sich daraus ergebende Gemisch wird mittels einer Tablettiermaschine unter Ergeben von 1000 Tabletten tablettiert, die jeweils 30 mg Kristalle des Beispiels 1 enthalten.
Zubereitungsbeispiel 3 (Herstellung filmbeschichteter Tabletten)
[Herstellung des Beschichtungsmittels]
403,4 g Hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5) und 81,0 g Polyethylenglykol 6000 wurden in 4859,1 g gereinigtem Wasser gelöst. In der so erhaltenen Lösung wurden 54,0 g Titanoxid und 1,620 g gelbes Eisenoxid unter Ergeben eines Beschichtungsmittels dispergiert.
[Herstellung unbeschichteter Tabletten]
Ein Wirbelschicht-Granuliertrockner (hergestellt von POWREX) wurde mit 576,0 g Verbindung A, 2513 g Lactose, 356,4 g Maisstärke und 217,8 g Croscarmellosenatrium beschickt, die unter Vorerhitzen vermischt wurden. Anschließend wurde die Granulierung durchgeführt, während eine wäßrige Lösung versprüht wurde, in der 138,6 g Hydroxypropylcellulose gelöst waren. 3590 g des erhaltenen Granulats wurden durch eine Power-Mill (hergestellt von Showa Machinery Co., Ltd.) unter Ergeben eines pulverisierten Pulvers gemahlen. 3432 g des erhaltenen pulverisierten Pulvers, 125,1 g Maisstärke und 17,88 g Magnesiumstearat wurden in einem Taumelmischer (hergestellt von Showa Machinery Co., Ltd.) vermischt. 3410 g des erhaltenen gemischten Pulvers wurden mit einer Tablettiermaschine (hergestellt Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) unter Ergeben unbeschichteter Tabletten tablettiert.
[Herstellung filmüberzogener Tabletten]
Das vorstehende Beschichtungsmittel wurde in einer Filmbeschichtungsmaschine (hergestellt von POWREX) auf die erhaltenen 27 000 unbeschichteten Tabletten unter Ergeben von 27 000 filmbeschichteten Tabletten gesprüht, die die folgende Rezeptur aufwiesen und 16,0 mg Verbindung A je Tablette enthielten.

Tablettenrezeptur (Zusammensetzung je Tablette):

(unbeschichtete Tabletten)
1) Verbindung A	16,0 mg
2) Lactose	69,8 mg
3) Maisstärke	13,75 mg
4) Croscarmellosenatrium	6,05 mg
5) Hydroxypropylcellulose	3,85 mg
6) Magnesiumstearat	0,55 mg
Summe	110,0 mg

[Filmbestandteile]

7) Hydroxypropylmethylcellulose 2910 2,988 mg

8) Polyethylenglykol 6000 0,6 mg

9) Titanoxid 0,4 mg

10) gelbes Eisenoxid 0,012 mg

Summe 114,0 mg
Zubereitungsbeispiel 4 (Herstellung filmbeschichteter Tabletten)
27 000 filmbeschichtete Tabletten, die die folgende Rezeptur aufwiesen und 4,0 mg Verbindung A je Tablette enthielten, wurden auf dieselbe Weise wie in Zubereitungsbeispiel 3 hergestellt, ausgenommen, daß die verwendete Menge an Verbindung A und Lactose 144,0 g beziehungsweise 2945 g war.

Tablettenrezeptur (Zusammensetzung je Tablette):

(unbeschichtete Tabletten)
1) Verbindung A	4,0 mg
2) Lactose	81,8 mg
3) Maisstärke	13,75 mg
4) Croscarmellosenatrium	6,05 mg
5) Hydroxypropylcellulose	3,85 mg
6) Magnesiumstearat	0,55 mg
Summe	110,0 mg

[Filmbestandteile]

7) Hydroxypropylmethylcellulose 2910 2,988 mg

8) Polyethylenglykol 6000 0,6 mg

9) Titanoxid 0,4 mg

10) gelbes Eisenoxid 0 012 mg

Summe 114,0 mg
Zubereitungsbeispiel 5 (Herstellung filmbeschichteter Tabletten)
27 000 filmbeschichtete Tabletten, die die folgende Rezeptur aufwiesen und 1,0 mg Verbindung A je Tablette enthielten, wurden auf dieselbe Weise wie in Zubereitungsbeispiel 3 hergestellt, ausgenommen, daß die verwendete Menge an Verbindung A und Lactose 36,0 g beziehungsweise 3053 g war.

Tablettenrezeptur (Zusammensetzung je Tablette):

(unbeschichtete Tabletten)
1) Verbindung A	1,0 mg
2) Lactose	84,8 mg
3) Maisstärke	13,75 mg
4) Croscarmellosenatrium	6,05 mg
5) Hydroxypropylcellulose	3,85 mg
6) Magnesiumstearat	0,55 mg
Summe	110,0 mg

[Filmbestandteile]

7) Hydroxypropylmethylcellulose 2910 2,988 mg

8) Polyethylenglykol 6000 0,6 mg

9) Titanoxid 0,4 mg

10) gelbes Eisenoxid 0,012 mg

Summe 114,0 mg
Zubereitungsbeispiel 6 (Herstellung filmbeschichteter Tabletten)
[Herstellung des Beschichtungsmittels]
484,4 g Hydroxypropylmethylcellulolose 2910 (TC-5) werden in 4859,1 g gereinigtem Wasser gelöst. In der so erhaltenen Lösung wurden 54,0 g Titanoxid und 1620 g gelbes Eisenoxid unter Ergeben eines Beschichtungsmittels dispergiert.
[Herstellung filmbeschichteter Tabletten]
Das vorstehende Beschichtungsmittel wird in einer Filmbeschichtungsmaschine (hergestellt von POWREX) auf 27 000 in Zubereitungsbeispiel 3 erhaltene unbeschichtete Tabletten gesprüht, um 27 000 filmbeschichtete Tabletten zu ergeben, die die folgende Rezeptur aufwiesen und 16,0 mg Verbindung A je Tablette enthielten.

Tablettenrezeptur (Zusammensetzung je Tablette):

[Filmbestandteile]

7) Hydroxypropylmethylcellulose 2910 3,588 mg

8) Titanoxid 0,4 mg

9) gelbes Eisenoxid 0,012 mg

Summe 114,0 mg
Zubereitungsbeispiel 7 (Herstellung filmbeschichteter Tabletten)
27 000 filmbeschichtete Tabletten, die die folgende Rezeptur aufwiesen und 4,0 mg Verbindung A je Tablette enthielten, werden auf dieselbe Weise wie in Zubereitungsbeispiel 4 hergestellt, ausgenommen, daß das in Zubereitungsbeispiel 6 erhaltene Beschichtungsmittel verwendet wird.

Tablettenrezeptur (Zusammensetzung je Tablette):

[Filmbestandteile]

7) Hydroxypropylmethylcellulose 2910 3,588 mg

8) Titanoxid 0,4 mg

9) gelbes Eisenoxid 0,012 mg

Summe 114,0 mg
Zubereitungsbeispiel 8 (Herstellung filmbeschichteter Tabletten)
27 000 filmbeschichtete Tabletten, die die folgende Rezeptur aufwiesen und 1,0 mg Verbindung A je Tablette enthielten, werden auf dieselbe Weise wie in Zubereitungsbeispiel 5 hergestellt, ausgenommen, daß das in Zubereitungsbeispiel 6 erhaltene Beschichtungsmittel verwendet wird.

Tablettenrezeptur (Zusammensetzung je Tablette):

[Filmbestandteile]

7) Hydroxypropylmethylcellulose 2910 3,588 mg

8) Titanoxid 0,4 mg

9) gelbes Eisenoxid 0,012 mg

Summe 114,0 mg
Testbeispiel 1
Hypoglykämische und hypolipidämische Wirkungen bei Mäusen
Kristalle der Testverbindung werden in eine pulverförmige Nahrung (CE-2; Japan Clea) in einer Konzentration von 0,01% gemischt und KKA^γ-Mäusen (11 Wochen alt; fünf Mäuse in einer Gruppe) vier Tage lang in einem Modell für Fettleibigkeit und Diabetes mellitus Typ 2 freizügig gegeben. Während dieses Zeitraums wurde Wasser freizügig gegeben. Blutproben wurde aus dem Venengeflecht der Augenhöhle genommen und die Messung der Bestandteile wurde unter Verwenden von Serum durchgeführt. Glucose wurde mengenmäßig mittels Waco Glu2 L-Typ (Wako Pure Chemicals) bestimmt, während Triglycerid mittels eines Kits Iatro-MA701 TG (Iatron Laboratories Inc.) mengenmäßig bestimmt wurde. Der Wert der Behandlungsgruppe wird als prozentuale Verringerung verglichen mit der Gruppe ohne Behandlung dargestellt.
Testbeispiel 2
Hypoglykämische und hypolipidämische Wirkung bei Ratten
Kristalle der Testverbindung wurden in einer Menge von 1 mg/5 ml in einer 0,5% Methylcelluloselösung suspendiert und in einer Dosis von 1 mg/kg/Tag verfetteten Wistar-Ratten (27–30 Wochen alt; fünf Ratten in einer Gruppe) sieben Tage lang als Modell für Fettleibigkeit und Diabetes mellitus Typ 2 zwangsverabfolgt. Während dieses Zeitraums wurden Nahrung und Wasser frei gegeben. Blutproben wurden der Schwanzvene entnommen und die Messung der Bestandteile wurde unter Verwenden von Serum durchgeführt. Glucose wurde mengenmäßig mittels Waco Glu2 L-Typ (Wako Pure Chemicals) bestimmt, während Triglycerid mittels Wako TG.H L-Typ (Wako Pure Chemicals) mengenmäßig bestimmt wurde. Der Wert der Behandlungsgruppe wird als prozentuale Verringerung verglichen mit der Gruppe ohne Behandlung dargestellt.
Als solche weisen die Kristalle der vorliegenden Erfindung ausgezeichnete hypoglykämische und hypolipämische Wirkungen auf und sind als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes mellitus, Hyperlipämie und beeinträchtigter Glucosetoleranz brauchbar.
Testbeispiel 3
5 × 10⁶ COS-1-Zellen wurden in einen Gewebekulturkolben mit 150 cm² eingesät und die Kultur wurde 24 Stunden bei 37°C unter den Bedingungen von 5% CO₂ durchgeführt. Die Transfizierung wurde durch Verwenden von Lipofectamin (Lifetechoriental) durchgeführt. Das Transfizierungsgemisch wurde durch Mischen von 125 μl Lipofectamin, 100 μl PLUS-Reagenz, einem intranukleären Rezeptorexpressionsplasmid, jeweils 2,5 μg hPPARγ-Expressionsplasmid und hRXRα- Expressionsplasmid, 5 μg eines Reporterplasmids und 5 μg pRL-CMV (Promega) mit 25 ml opti-MEM (Lifetechoriental) erhalten. COS-1-Zellen wurden in 25 ml des Transfizierungsgemisches 3 Stunden bei 37°C unter den Bedingungen von 5% CO₂ inkubiert. Anschließend wurden 25 ml DMEM-Medium (Nikken Biomedical Institute), das 0,1% fettsäurefreies BSA (Wako Pure Chemical) enthielt, zugefügt und die Kultivierung wurde 24 Stunden bei 37°C unter Bedingungen von 5% CO₂ weiter durchgeführt. Die transfizierten Zellen wurden gesammelt und in DMEM-Medium (Nikken Biomedical Institute), das 0,1% fettsäurefreies BSA (Wako Pure Chemical) enthielt, suspendiert und in jedes Näpfchen einer weißen Platte mit 96 Näpfchen (Corning) zu 90 μl (2 × 10⁴ Zellen) gegossen. Anschließend wurden 10 μl Verbindung A (Endkonzentration: 1 nM bis 10 μM) in Gegenwart oder Abwesenheit von 10 mM Pioglitazon zugefügt und die Kultivierung wurde 48 Stunden bei 37°C unter Bedingungen von 5% CO₂ durchgeführt. Nachdem das Kulturmedium der weißen Platte mit 96 Näpfchen (Corning) entnommen worden war, wurden 40 μl Pikkagen LT7.5 zugefügt und gerührt. Anschließend wurde die Luciferaseaktivität mittels eines 1420 ARVO Multilabel Counters (Wallac Company) bestimmt. Auf der Grundlage der erhaltenen Luciferaseaktivität wurde das Vielfache der Induktion berechnet , wenn die Luciferaseaktivität in einer Kontrollgruppe, bei der keine Verbindung zugesetzt worden war, als 1 definiert wurde.
Die Ergebnisse werden in 3 dargestellt. in 3 stellt
eine mit Verbindung A behandelte Gruppe dar und stellt D eine mit Verbindung A und Pioglitazon behandelte Gruppe dar. Bei dem Vielfachen der Induktion wird die mittlere Standardabweichung ± (SE) (n = 3) dargestellt.
Wie in 3 dargestellt war das maximale Vielfache der Induktion von Verbindung A 45% der von Pioglitazon, ein PPARγ-Agonist, was zeigt, daß Verbindung A ein teilweiser Agonist von PPARγ ist. Weiter hemmte Verbindung A dosisabhängig die Aktivierung durch 10 μM Pioglitazon auf den Wert des maximalen Vielfachen der Induktion von Verbindung A, was zeigt, daß Verbindung A ein teilweiser Antagonist ist.
Industrielle Anwendbarkeit
Die Kristalle der vorliegenden Erfindung sind stabil, weisen eine ausgezeichnete antidiabetische Wirkung auf, zeigen eine niedrige Toxizität und sind daher als Arzneimittel brauchbar.
Die Kristalle der vorliegenden Erfindung sind bei den physikalischen/chemischen Eigenschaften (z. B. Schmelzpunkt, Löslichkeit, Stabilität) und biologischen Eigenschaften (z. B. Pharmakokinetik (Absorption, Verteilung, Metabolismus, Ausscheidung j, Pharmakodynamik) ausgezeichnet und sind daher als Arzneimittel gut brauchbar.

Claims

Kristalle von (E)-4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure (vorausgesetzt, daß Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 126°C bis 127°C ausgeschlossen sind).
Kristalle gemäß Anspruch 1, die einen Schmelzpunkt von etwa 136°C bis etwa 139°C aufweisen.
Kristalle von (E)-4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure, die bei der Röntgenpulverbeugung Beugungsmuster mit charakteristischen Peaks in Abständen (d-Werte) von etwa 17,5 und etwa 6,0 Å aufweisen.
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die in Anspruch 1 oder Anspruch 3 definierten Kristalle.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, die ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes mellitus ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, die ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Hyperlipidämie ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, die ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von beeinträchtigter Glucosetoleranz ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, die ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Entzündungskrankheiten ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, die ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Arteriosklerose ist.
Die Funktion eines mit einem Retinoid in Beziehung stehenden Rezeptors regelndes Mittel umfassend die in Anspruch 1 oder Anspruch 3 definierten Kristalle.
Mittel gemäß Anspruch 10, das ein Ligand für Peroxisomen-Proliferationaktivierte Rezeptoren ist.
Mittel gemäß Anspruch 10, das ein Ligand für Retinoid-X-Rezeptoren ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, die ein die Insulinempfindlichkeit verstärkendes Mittel ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, die ein die Insulinresistenz verbesserndes Mittel ist.
Verwendung in Anspruch 1 oder Anspruch 3 definierter Kristalle zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes mellitus.