TW558554B - Crystals of oxyiminoalkanoic acid derivative - Google Patents

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558554 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3 劑； (15) —種預防或治療有其需求之哺乳動物之糖尿病的 方法’其包括使該哺乳動物服用有效量之上述（1)或（3)所界 疋之結晶，以及 (16) 用於製造預防或治療糖尿病之醫藥製劑之上述（1) 或（3)所界定之結晶的用途。 [圖式簡單說明] 第1圖顯示參考例4所獲得之結晶的粉末X射線結晶 繞射圖形。 第2圖顯示實施例1所獲得之結晶的粉末X射線結晶 繞射圖形。 第3圖顯示在ppARg拮抗劑（pi〇giitaz〇ne)的存在或不 存在下，顯示化合物八之hPPAR r皺摺誘導的劑量反映曲 線。 、 [實施本發明之最佳形態] (1)製造方法 (E)-4-[4-(5-甲基苯基噁唑基甲氧基）苯甲基氧基 亞胺基卜4-苯基丁酸的結晶（但排除具有熔點126它至I】？ C的結晶）（後文，有時簡稱為，，本發明的結晶，，）能藉由採用 本身已知之結晶方法結晶化合物A而製造。 該種結晶方法的實例包含自溶液結晶，自蒸氣結晶及 自溶化物質結晶。 自溶液結晶”的實例包含濃縮法，逐漸冷卻法，反應 、、（擴散法電解法），熱液生長法及迴流法。使用之溶劑 味張尺度適財關家標^(210x297公爱) , --------^---------線 rtt先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 558554 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 五、發明說明（4 實：包含芳烴(例如’苯’甲苯，二甲苯)、“ 甲二氣仿)’飽和烴(例如，己烧，庚烧，環己燒)， -乙醚’二異丙醚’四氫呋喃’二噁烷)，晴(例 ’乙睛）’_(例如’丙酮）’亞楓（例如，二甲亞楓卜酿 (例如，Ν，Ν·二甲基甲醯胺），醋（例如，酷酸乙醋）’醇（例 甲醇6醇，異丙醇），及水。這些溶劑可單獨使用， 或以適當比率(例如’ 1:1至1:1〇〇(體積比))之兩 種之混合物使用。 自蒸氣結晶，，的實例包含蒸發法（密封管法，流動 法），氣相反應法及化學輸送法。 ”自熔化物質結晶，，的實例包含一般冷象法（牽引法，溫 度傾斜法，布氏（Bridgman)法），區域熔化法（區域平準法， 浮動區域法），特別生長法（VLS法，液相外延法）。 例如，結晶係藉由在20至12(rc的溫度下使化合物a 溶解於適當溶劑（例如，醇如甲醇，乙醇等）中，將所得溶 液冷卻至低於溶解溫度的溫度（例如，〇至5 〇 I，較佳為〇 至20°c)而進行。由此獲得之結晶能藉由過濾等予以單離。 至於分析所得結晶的方法，一般為藉由χ射線繞射之 結晶分析法。至於測定結晶方位的方法，可示例機械法， 光學法等。 也_&物Α能藉由本身已知的方法製造，如見述於 A2000_34266(日本專利申請案第平_11/13〇543號，、^〇99/ 58510)說明書之下述方法或與其類似的方法。化合物A與 R1具有羥基之化合物（皿）及化合物（nr)相同 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） V ^--------^---------^ . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 558554 A7 五、發明說明（5

(III)

-OR

訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 式中，2為經基，豳素原子或以qs〇2r3(其中r3為具有i 至4個碳之烧基或可經具有丨至4個碳之烷基予以取代之 具有6至10個碳之芳基）所示之基團；ri為羥基式-〇r2(其 中R2為選擇性取代之烴基）。 此處，R3之’’具有1至4個碳之烧基’’及"可經具有1至 4個碳之烷基予以取代之具有6至10個碳之芳基，，中，具 有1至4個碳之娱:基實例包含甲基，乙基，丙基，異丙基， 丁基，異丁基，第一丁基’第二丁基。其中，較佳為甲基。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 5 311935 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ^---— B7 -------—---— __ 五、發明說明（6 ) R3之”可經具有1至4個碳之烷基予以取代之具有6 至10個碳之芳基”中，具有6至10個碳之芳基實例包含苯 基，萘基。其中，較佳為苯基。 R2之”選擇性取代之烴基，，中，烴基實例包含脂肪族烴 基’脂環族烴基，芳香族-脂肪族烴基，芳香族烴基。 脂肪族烴基較佳具有丨至8個碳。脂肪族烴基的實例 包含具有1至8個碳之飽和脂肪族烴基（例如，烷基），如 甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二丁基， 第三丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基，異己基，庚基， 辛基；以及不飽和脂肪族烴基（例如，具有2至8個碳之烯 基，具有4至8個碳之二烯基，具有2至8個碳之烯炔基， 具有4至8個碳之二炔基），如乙烯基，丨―丙烯基，2•丙埽 基’ 1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-1-丙烯基， 戊基，2-戊基，3-戊基，4-戊基，3-甲基-2-丁烯基，1_ 已烯基，3-己烯基，2,4-己二烯基，5 -己烯基，1-庚烯基， 1 -辛稀基’乙快基’ 1 -丙快基’ 2 -丙快基，1 - 丁块基，2 _ 丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基， 戊快基，1-己炔基，3 -己快基，2，4 -己二快基，5 -己块基， 1-庚炔基，1-辛炔基。 脂環族烴基較佳具有3至7個碳。脂環族烴基的實例 包含具有3至7個碳之飽和脂環族烴基（例如，環烷基）， 如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基；具有5至 7個碳之不飽和脂環族炔基（例如，環烯基，環二烯基），如 1-環戊烯基，2-環戊烯基，3-環戊烯基，1-環己烯基，2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6 311935 -------------' 裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 558554 κι r^—--ε__ "~———_ 五、發明說明（7 ) 環己烯基，3-環己烯基，1-環庚烯基，2_環庚烯基，3_環庚 烯基，2,4-環庚二烯基。 芳香族-脂肪族烴基較佳具有7至1 3個碳（例如，具有 /至13個碳之芳烷基，具有8至π個碳之芳烯基）。芳香 麵-脂肪族煙基的實例包含具有7至9個碳之苯烷基，如苯 甲基，苯乙基，1-苯乙基，1_苯丙基，2-苯丙基，3苯丙基； 具有11至13個碳之萘烷基，如α -萘甲基，^^_萘乙基， 召-萘甲基，冷-萘乙基；具有8至1〇個碳之苯基烯基，如 笨乙烯基；以及具有12至13個碳之萘基烯基，如2_(2萘 基乙烯基）。 芳香族烴基較佳具有6至14個碳（例如，芳基）。芳香 族烴基的實例包含苯基，萘基，蔥基，菲基，苊烯萘基、 聯苯基。其中，較佳為苯基、萘基、2_萘基。 R2較佳為具有i至4個碳之烷基，具有8至1〇個碳之 苯基烤基及具有6至14個碳之芳基，其各可被取代。 R之烴基於可取代之位置可具有丨至5個或較佳為i 至3個取代基。取代基的實例包含鹵素原子（例如，敗、氯、 溴、碘），具有1至4個碳之烷氧基（例如，甲氧基、乙氧 基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、 第三丁氧基），具有6至14個碳之芳氧基（例如，苯氧基、 萘氧基）；以及芳香族雜環基（例如，呋喃棊、噻吩基）。 本方法中，化合物（Π)係藉由化合物（1 )與化合物（n) 的反應製得。 當Z為幾基時，反應可藉由本身已知的方法進行，如 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵0 X 297公髮) '~ γ -311935- ----— I!--裂---I---1 訂--------線 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 i、發明說明（8 ) 見述於，，合成，，，第1頁（1981)之方法或與其類似的方法。 亦即，此反應通常係在有機磷化合物及親電子劑的存在 下，於不會影響反應的溶劑中進行。 有機填化合物的實例包含三苯膦，三丁膦。 親電子劑的實例包含偶氮二羧酸二乙酯，偶氮二羧酸 二異丙酯，偶氮二羰基二六氫吡畊。 有機磷化合物及親電子劑的用量較佳為相對於化合物 (n)之1至5莫耳當量。 不會影響反應之溶劑實例包含醚，如二乙醚、四氫咲 喃、二噁烷；鹵化烴，如氣仿、二氣甲烷；芳香族烴，如 笨、甲苯、二甲苯；醯胺，如n，n-二甲基甲醯胺；以及亞 楓’如二甲亞楓。這些溶劑可以適當比率之混合物使用。 反應溫度通常為- 50。至150°C，較佳為-1〇。至1〇〇。(^。 反應時間為0·5至20小時。 當Z為鹵素原子或以OSC^R3所示之基團時，反應係 依據習知方法在鹼存在下，於不會影響反應的溶劑中進 驗的實例包含驗金屬鹽，如氫氧化卸、氫氧化納、碳 酸氫鈉、碳酸鉀；胺，如吡啶、三乙胺、n，n-二甲基苯胺、 1，8 -一氮雜雙ϊ衣[5,4,0] + -碳-7-稀，金屬氧化物，如氮化舒、 氫化鈉；鹼金屬烷氧化物，如甲氧鈉、乙氧納、第三丁氧 舒0 鹼的用量較佳為相對於化合物（Π)之1至5莫耳當 量0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 311935 I:----------:裝--------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 558554 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 五、發明說明（9 ) =會影響反應之溶劑實例包含芳香族烴，如苯，甲苯， 一甲苯，醚，如四氫咲〇南、二嗔烧；_，如丙_、2-丁 _ ; 鹵化烃如氣仿、一氣甲烷；醯胺，如凡…二甲基甲醯胺； 亞楓’如二甲亞楓。這些溶劑可以適當比率之混合物使用。 反應溫度通常為’。至15〇〇c，較佳為_1〇。至i〇〇〇c。 反應時間通常為0.5至2〇小時。 其後，若有需要，對化合物（瓜，其中R1為-OR2)施加 水解反應’由而製得化合物（皿’）。 此水解反應係依據習知方法在酸或鹼存在下於水溶劑 中進行。 酸的實例包含鹽酸、硫酸、醋酸、氫溴酸。 鹼的實例包含鹼金屬碳酸鹽，如碳酸鉀、碳酸鈉，·鹼 金屬烷氧化物，如甲氧鈉；鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鉀、 氩氧化鈉、氫氧化鋰。 酸或鹼的用量通常相對於化合物（瓜）為過量。較佳 者，·酸的用量為相對於化合物（皿）之2至50當量，而鹼的 用量為相對於化合物（ΠΙ)1·2至5當量。 水溶劑的實例包含選自醇，如甲醇、乙醇；醚，如四 氫咲喃、一 17惡烧’二甲亞楓及丙_之一種或多種溶劑；與 水的混合溶劑。 反應溫度通常為-20°C至150°C，較佳為-10°C至100 C。反應時間通常為0.1至20小時。 由此獲得之化合物（瓜）及（ΠΤ)能藉由已知之分離及純 化手段如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶，再結晶、溶 ^--------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 9 311935 558554 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（10 ) 解及層析術予以單離及純化 附帶地，上述方法中使用作為起始化合物之化合物（I) 及化合物（π )為已知化合物。例如，z為經基之化合物（I ) 見述於EP_A710659。又，化合物（J)見述於EP-A629624 (SP-A 平-07/53555)，W098/03505 等。再者，化合物（1 ) 能藉由類似於這些公報所描述之方法製造。 另一方面，化合物（Π )見述於，例如fUr praktische chemie 期刊，第 311 卷，第 37〇 頁（1969); Canadian 化學 期刊，第48卷，第1948頁（1970);雜環化學期刊，第25 卷，第1283頁（1988)等。再者，化合物（n)能藉由類似於 那些公開文獻所描述之方法製造。 (2) 鹽類 化合物A可形成鹽。至於該鹽，較佳為藥理學上可接 受者’且其實例包含與無機驗之鹽，與有機驗之鹽。 與無機鹼之鹽的適合實例包含與鹼金屬鹽，如鈉鹽、 钟鹽；驗土金屬鹽，如鈣鹽、鎂鹽；鋁鹽；銨鹽之鹽。 與有機鹼之鹽的適合實例包含與三甲胺、三乙胺、吼 咬、甲Π比唆、乙醇胺、三乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、 N，N-二苯甲基伸乙二胺之鹽。 (3) 結晶的性質 本發明的結晶並無特別限制’只要其為化合物A的社 晶且不具有溶點126t:至12vc的結晶即可。特佳為具有^ 點130°c或更高的結晶，較佳為具有熔點約136t>c至約139 °C的結晶。 311935 N ^ ^-----------------線 (清先閲讀背面之>t意事項再填寫本頁) 558554 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 五、發明說明（11 本發明的結晶亦可述及由粉束X射線結晶繞射顯示於 約 17.5,約 6.0A(較佳為約 17.5,約 8.91，約 7.81，約 5.98, 約4·65 ’約4.29，約4.09.及約3.54人)之間隔（d值）具有特 徵峰之繞射圖形者。 本發明的結晶較佳為具有熔點約136〇c至約139。〇且 由私末X射線結晶繞射顯示於約1 7 · 5，約6 ·0A(較佳為約 17·5，約 8·91，約 7.81，約 5.98，約 4.65，約 4.29，約 4.09 及約3.54Α)之間隔（d值）具有特徵峰的繞射圖形者。 本說明書中，溶點係指，例如，使用小量溶點測定裝 置（Yanako，MP-500D型）所測定者。 本說明書中，由粉末X射線結晶繞射測得之特徵峰係 指’例如，使用Cii-Ko： i射線（電壓：40KV;電流·· 4〇mA) 作為射線源之RINT1100型（Rigakudenki，日本）所測定之 波峰。 通常，熔點及由粉末X射線結晶繞射測得之特徵峰有 時視測定裝置，測定條件等而變。本發明的結晶可為與上 述界定之熔點或由粉末X射線結晶繞射測得之特徵峰顯示 不同值者，只要這些值在正常誤差内即可。 本發明的結晶具有優異之物理/化學性質（例如，溶 點，溶解度，安定性）及生物性質（例如，藥物動力學（吸收 陡，分佈，代謝作用，排泄），藥物動態學），因此為相A 有用的藥物。 田 (4)配方 本發明的結晶具有低毒性，且其原樣或藉由與藥理學 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐； ιΓ 1 31193?· --------t---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 558554 A7 B7 五、發明說明（l2 ) 上可接文之载劑等混合而加工成醫藥組成物，可使用作為 =防或治療哺乳動物(例如’人類’小鼠，大鼠，兔，狗， ’馬’豬’猴）之後述各種疾病的藥劑。 ’藥理學上可接受之載劑實例包含傳統上使用作丨募 厂樂劑材料之各種有機或無機載劑物質。其可併入作f 為固體製劑中之賦形劑’潤滑劑，黏合劑，崩散劑；作為暴 液體製劑中之溶劑’助溶劑，懸浮劑，等張劑，緩衝劑，|| 局部止痛劑。依據需求’可使用添加劑，如防腐劑，抗氧< 化劑’著色劑及甜味劑。 職形劑的較佳實例包含乳糖，嚴糖，D_甘露糖醇，ρ_ 山梨糖醇，澱粉’膠凝化澱粉，糊精，結晶性纖維素，低 取代之經丙基纖維素，缓甲基纖維素納，阿拉伯膠，支键 澱粉，輕質矽酸酐，合成矽酸鋁，偏矽酸鋁。 潤滑劑的較佳實例包含硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，滑石， 膠體氧化矽。 黏合劑的較佳實例包含膠凝化澱粉，蔗糖，明膠，阿| 拉伯膠’甲基纖維素’叛甲基纖維素，羧甲基纖維素納， 結晶性纖維素’ D·甘露糖醇，繭蜜糖，糊精，支鏈殿粉， 經丙基纖維素，㈣基甲基纖維素，$乙稀基吼略烧嗣。 崩散劑的較佳實例包含乳糖，蔗糖，澱粉，羧甲基纖 維素，羧甲基纖維素鈣，交聯羧甲基纖維素鈉，羧甲基澱 粉鈉，輕質矽酸酐，低取代之羥丙基纖維素。 溶劑的較佳實例包含注射用水，生理食鹽水，林格氏 (Ringer’s)溶液，醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油，玉米油， 311935 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） A7 ' ---------B7 五、發明細（η ) " 〜 撤模油，棉花籽油。 ^ ;谷齊]的較佳實例包含聚乙二醇，丙二醇，D_甘露糖 醇’繭蜜糖’笨甲酸苯甲醋，乙醇，龛胺基甲烧，膽固醇， (請先閱讀背面之迮意事項再填寫本頁) 。 反Ssc納，棒扭酸鈉，水揚酸納，酸鈉。 心浮劑的較佳實例包含界面活性劑，如硬脂醯基三乙 醇胺，月桂基硫酸鈉，月桂基胺基丙酸，卵磷脂，氣化苄 烷銨氣化卞乙氧銨及甘油單硬脂酸酯；親水性聚合物， 如來乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷鲷，羧甲基纖維素鈉，甲基 纖維素，羥甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素； 聚山梨酸酯，聚環氧乙烷硬化之篦麻油。 等張劑的較佳實例包含氯化鈉，甘油，D-甘露糖醇， D-山梨糖醇，葡萄糖。 緩衝劑的較佳實例包含磷酸鹽，醋酸鹽，碳酸鹽，檸 檬酸鹽的緩衝溶液。 局部止痛劑的較佳實例包含苯甲醇。 防腐劑的較佳實例包含對_羥基苯甲酸酯，氣丁醇，苯 甲醇，苯乙醇，脫氫醋酸，山梨酸。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^^ 抗氧化劑的較佳實例包含亞硫酸鹽，抗壞血酸鹽。 著色劑的較佳實例包含水可溶色彩焦油染料（例如，食 品色料，如食品色料紅色2號及3號，食品色料黃色4號 及5號，食品色料藍色1號及2號），水不可溶色澱色料（例 如，上述水可溶食用焦油色料之鋁鹽形式），天然色料（例 如，冷-胡蘿蔔素，葉綠素，氧化鐵紅）。 甜味劑的較佳實例包含糖精鈉，甘草酸苷二釺，天冬 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱）

TJ TSJ975 558554 A7 五、發明說明（W ) 酿本丙胺酸甲醋，甜菊。 (5)給藥的模式 醫樂組成物的劑型包人 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 軟謬囊及微膠囊），顆粒，2服製劑’如鍵劑，膠囊（包含 非口服製劑，如注射劑（例:末’糖裝，乳液，懸浮液；及 肌肉注射劑，腹膜注射舞 n ’皮下注射劑，靜脈注射劑， 用製劑，經皮製劑，軟膏入劑，外用型(例如，鼻 全Ψ、，m η ^ ω ^ 坐樂（例如，直腸坐藥，陰道 丄樂），壓片，滴用溶液，持續釋放製劑。 醫藥組成物能藉由醫藥 、土 m 樂氣化技術領域中之習知方法製 仏，例如，見述於日本藥血 的特定方法。 -之方法。以下’詳述製造製劑 口服製劑，例如，係蕤由 精由對活性成分添加賦形劑（例 如，乳糖，蔗糖，澱粉，D_甘露 ^ 甘露糖醇），朋散劑（例如，羧 甲基纖維素⑷’黏合劑（例如，膠凝化殿粉，阿拉伯膠， 叛甲基纖維素’备丙基纖維素，聚乙稀基哦洛烧明）或满滑 劑（例如，滑石，硬脂酸雜 酸鎂，聚乙二醇6000)，壓縮模製所 X得之混合物，然後’若有需要’使用為味道遮蔽，腸包 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 覆或持續釋放目的之包衣主劑藉由本身已知之方法予以包 覆而製造。 匕衣主劑的實例包含糖包衣主劑，水可溶膜包衣主 劑’腸膜包衣主劑，持績釋放膜包衣主劑。 使用蔗糖作為糖包衣主劑。再者，可合併使用選自滑 石，沈澱之碳酸鈣，明膠，阿拉伯膠，支鏈澱粉，棕櫚蠟 等之一種或兩種或更多種物種。 311935 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 558554 A7 B7 五、發明說明（15_ ) 水可溶膜包衣主劑的實例包含纖維素聚合物，如羥丙 基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素，甲基羥乙 基纖維素；合成聚合物，如聚乙烯基縮醛二乙胺基醋酸酯， 甲基丙烯酸胺基烧酯共聚物E〔 Eudragit E(商標），Rhom Pharma〕及聚乙烯基吡咯烷酮；多醣類，如支鏈澱粉。 腸膜包衣主劑的實例包含纖維素聚合物，如經丙基甲 基纖維素駄酸酯，輕丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯，羧 甲基乙基纖維素，纖維素醋酸酯酞酸酯；丙烯酸聚合物， 如甲基丙婦酸共聚物L [Eudragit L(高標），Rhom Pharma]， 甲基丙稀酸共聚物LD [Eudragit L-30D55(商標），Rhom Pharma];天然產物，如蟲膠等。 持續釋放膜包衣主劑的實例包含纖維素聚合物，如乙 基纖維素；丙烯酸聚合物，如甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物 RS [Eudragit RS(高標），Rhom Pharma]，及丙烯酸乙酯-甲 基丙烯酸甲酯共聚物懸浮液[Eudragit NE(高標），Rhom Pharma] 〇 兩種或更多種上述包衣主劑可以適當比率之混合物使 用。在包覆時可使用遮光劑，如氧化鈦，紅色氧化鐵。 注射劑係藉由在水溶劑（例如，蒸館水，生理食鹽水， 林格氏溶液）或油脂性溶劑（例如，蔬菜油，如撖境油，芝 麻油，棉花籽油，玉米油；丙二醇）中溶解，懸浮或乳化活 性成分，與分散劑（例如，聚山梨酸酯8〇，聚環氧乙烷硬 化之蓖麻油60,聚乙二醇，羧甲基纖維素，海藻酸鈉）， 防腐劑（例如，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯曱酸丙酯，苯 ---I--— II--I » --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 558554 A7 , ./ --------- -_B7__' 五、發明說明（19 ) "~ " ~〜 真皮軟組織感染，下肢感染），糖尿病壞疽，口乾燥病，聰 覺降低，腦血管疾病，末稍循環障礙等)，肥胖，骨質疏鬆 症，惡病質，（例如，癌性惡病f，結核性惡病f，糖尿性 病質，血液性惡病質，内分泌病性惡病質，感染性惡病 質，後天免疫缺乏徵候群引發之惡病質），脂肪肝，高血壓， 夕囊卵巢徵候群，腎疾病（例如，糖尿性腎病，血管球腎臟 炎，血管球硬化，腎病徵候群，高血壓性腎硬化，末期腎 病症），肌肉營養不良，心肌梗塞，狹人症，腦血管疾病（例 如，大腦梗塞，大腦中風），抗胰島素徵候群，徵候群χ， 胰島素過多症，胰島素過多引發之感覺失調，腫瘤（例如， 白血病，乳癌，攝護腺癌，皮膚癌），腸過敏徵候群，急性 或慢性腹瀉，發炎病症（例如，慢性風濕性關節炎，變形性 脊髓炎，骨關節炎，腰痛，痛風，手術後或外傷發炎，腫 脹減輕，神經痛，咽喉炎，膀胱炎，肝炎（包含脂肪肝炎， 如非酒精性脂肪肝炎），肺炎，胰炎，結腸炎，結腸潰瘍）， 動脈硬化（例如，動脈粥瘤硬化），内臟肥胖徵候群等的藥 劑。 又’本發明的結晶及本發明的醫藥組成物能使用於改 善腹痛，惡心，嘔吐，或上腹部不安，其各伴隨著腸胃潰 瘍’急性或慢性腸胃炎，謄汁動時感痛，或謄囊炎。 再者，本發明的結晶及本發明的醫藥組成物能控制（提 升或抑制）食慾及食物攝入，因此，能使用作為治療痩弱及 厭食症（遭受痩弱或厭食症之給藥患者的重量增加）的藥劑 或治療肥胖的藥劑。 度綱中國國家標準（CNS)A4規格（21Gx297公髮) "19 311935 --------^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 558554 A7 五、發明說明（20 ) 本發明的結晶及本發明的醫藥組成物亦能使用作為預 防或治療TNF-α間接發炎病症的藥劑。TNF_a間接發炎病 症係指在TNF-a存在中所發生且能藉由TNF- a抑制作用 予以治療之發炎病症。該發炎病症的實例包含糖尿病併發 症（例如，視網膜病，腎病，神經變性病，大血管病），風 濕性關節炎，變形性脊椎炎，骨關節炎，腰痛，痛風，手 術後或外傷發炎，腫脹減輕，神經痛，咽喉炎，膀胱炎， 肝炎，肺炎，胃黏膜損傷（包含乙醯柳酸引發之胃黏膜損傷）11 等。 、 線 本發明的結晶及本發明的醫藥組成物具有apoptosis 抑制活性，而能使用作為預防或治療由促進所調 和之疾病的藥劑。由促進apoptosis所調和之疾病的實例包 含病毒疾病（例如，AIDS，猛暴性肝炎），神經變性疾病（例 如阿耳滋海默氏症，帕金森氏症，肌萎縮側柱硬化，色 素性視網膜炎，小腦病變），脊髓發育不良（例如，成形不 全性貧血），絕血疾病（例如，心肌衰弱梗塞，大腦中風）， 肝炎疾病（例如，酒精性肝炎，B型肝炎，C型肝炎），關節 疾病（例如，骨關節炎），動脈粥瘤硬化等。 本發明的結晶及本發明的醫藥組成物能使用於減少内 臟月曰肪抑制内臟脂肪的累積，改善糖新陳代謝，改善金 脂新陳代謝，改善抗胰島素性，抑制氧化之LDL·的產生， 改善脂蛋白新陳代謝，改善冠狀動脈新陳代謝，預防或治 療心血管併發症，預防或治療心臟衰竭併發症，降低血液 遺留，預防或治療排卵停止，預防或治療多毛症，預防或 本紙張尺度適用T國國家標準（CNS)A4規格⑽X撕公爱） ""25 31^935 "" 558554 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（以） 治療雄性素過多症等。 本·發明的結晶及本發明的醫藥組成物能使用於上述各 種疾病（例如，心血管病，如心肌衰弱梗塞等）的續發預防 及進展抑制兩者。 本發明的結晶及本發明的醫藥組成物能與米達唑樂 (midazolam)，克康那嗤（ket〇conazole)等合併使用。 本發明結晶及本發明醫藥組成物的劑量可視給藥患 者’給藥途徑，標的疾病，臨床條件等而變，在成人口服 給藥的情形下，作為有效成分之本發明結晶通常可以約 〇·〇5至l〇〇mg/kg體重，較佳為約〇」至i〇mg/kg體重，更 佳為約0.2至4mg/kg體重之單一劑量給藥。此劑量可希望 地一天服用一次至三次。 (8)藥劑的合併使用· 本發明的結晶能與藥物如糖尿病的治療劑，糖尿病併 發症的治療劑，抗血脂過多劑，低血壓劑，抗肥胖劑，利 尿劑’化學治療劑，免疫治療劑，骨質疏鬆症治療劑，抗 癡呆劑，勃起官能障礙改善劑，失禁或頻尿的治療劑等（後 文’簡稱為併發藥物）合併使用。在此種情形下，本發明結 晶與伴發藥物的給藥時間並無限制。其可使給藥患者同時 或錯開時間服用。伴發藥物的劑量能基於臨床使用之劑量 予以適當選擇。本發明結晶與伴發藥物的比例能依據給藥 患者，給藥途徑，標的疾病，臨床條件，組合，及其他因 素而適當選擇。在給藥患者為人類的情形時，例如，每重 量份本發明結晶，可使用〇 〇1至1〇〇重量份之伴發藥物 ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）— I ^ --------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 558554 A7

五、發明說明（22 ) 糖尿病治療劑的實例包含胰島素製劑（例如，由牛或豬 騰臟抽取之動物胰島素製劑；使用大腸桿菌或酵母藉由基 因工程技術所合成之人類胰島素製劑），胰島素敏化劑（例 如，皮利酮（pioglitazone)鹽酸鹽，特利酮（tr〇glitazone)， 柔利酮（rosiglitazone)或其順 丁烯二酸鹽，GI-262570， JTT-501，MCC-5 55，YM-440，KRP-297，FK-614，CS-011)， α -葡糖苷酶抑制劑（例如，凡各里波斯（voglib〇se)，阿卡 波斯（acarbose)，米各里投（emiglitol)，異米各里貼 (emiglitate)) ’雙脈（例如，凡佛明（phenformin)，美塔佛明 (metformin)，布佛明（buformin)，續醯脲（例如，甲苯石黃丁 脲（tolbutamide)，各里节克拉美（glibenclamide)，各里克拉 記德（gliclazide)，氯苯續丙脲（chlorpropamide)，托拉達美 (tolazamide)，1-(對-乙醯苯磺醯基）-3-環己基脲 (acetohexamide)，袼來扣皮拉美（glyclopyramide)，袼里密 皮來（glimepiride)，格里皮雜（glipizide)，袼來布唑 (glybuzole))及其他胰島素促泌素（例如，里帕格來尼 (repaglinide)，希納格來尼（senaglinide)，納貼袼來尼 (nateglinide)，米提格來尼（mitiglinide)或其鈣鹽水合物， GLP-1)，阿米林（amyrin)促效劑（例如，皮拉林泰 (pramlintide)，鱗酸路胺酸鱗酸鹽酵素抑制劑（例如，鈒 酸），二肽基肽酶IV抑制劑（例如，NVP-DPP-278，PT-100， P32/98)，3 促效劑（例如，CL-3 16243，SR-58611-A， UL-TG-3 07，AJ-9677，AZ40140)，糖質新生抑制劑（例如， 肝糖磷酸化酶抑制劑，葡萄糖-6-磷酸鹽酵素抑制劑，胰高 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 22 / ^--------1---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 558554 A7 __ B7 五、發明說明（23 ) 血糖激素拮抗劑），SGLT(鈉-葡萄糖共運轉劑 (cotransporter))抑制劑（例如，T-1095)。 糖尿病併發症之治療劑的實例包含酸糖還原酶抑制劑 (例如，托耳雷斯塔（tolrestat)，伊帕雷斯塔（epalrestat)，濟 納雷斯塔（zenarestat)，若剖雷斯塔（zopolrestat)，米納雷斯 塔（minalrestat)，富達雷斯塔（fidarestat)，SNK_860, CT-112)，神經營養因子（例如，NGF，NT-3，BDNF)，PKC抑 制劑，（例如，LY-33353 1)，AGE抑制劑（例如，ALT946， η比嗎咖咬（pimagedine)，D比拉托刹啉（pyratoxathine)，N-苯 甲醯甲基噻唑鏺溴化物（ALT766)，EXO-226)，活性氧清道 夫（例如，硫辛酸），大腦血管擴張劑（例如，泰朴賴 (tiapuride)，米系樂泰（mexiletine)。 抗血脂過多劑的實例包含為膽固醇合成抑制劑之達斯 亭（statin)化合物（例如，帕伐斯達亭（pravastatin)，新伐斯 達亭（simvastatin)，洛伐斯達亭（lovastatin)，阿托伐斯達亭 (atorvastatin)，佛拉伐斯達亭（fluvastatin)，細利伐斯達亭 (cerivastatin)，伊塔伐斯達亭（itavastatin)或其鹽類（例如’ 鈉鹽）），角鯊烯合成酶抑制劑或具有三酸肝油脂降低作用 之懷伯瑞塔（fibrate)化合物（例如’必叉懷伯瑞塔 (bezafibrate)、，可洛懷伯瑞塔（clofibrate)，信懷伯端塔 (simfibrate)，可里諾懷伯瑞塔（clinofibrate)。 低金壓劑的實例包含血管緊縮素轉化酵素抑制劑（例 如，卡頭里（captopril)，伊納拉里（enalapril)，滴拉里 (delapril)，血管緊縮素Π拮抗劑（例如，洛沙田（losartan)， -------------裝.-------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 23 311935 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 558554 A7 B7 五、發明說明（24 ) 看地沙田西利沙地（candesartan cilexeti)，凡沙田 (valsartan)，塔蜜沙田（termisartan)，伊貝沙田（irbesartan)， 塔縮沙田（tasosartan)，鈣拮抗劑（例如，馬尼地品 (manidipine)，耐佛地品（nifedipine)，阿洛地品 (amlodipine)，阿佛尼地品（efonidipine)，尼卡地品 (nicardipine)，卡洛尼咬（clonidine)。 抗肥胖劑的實例包含作用在中央神經系統之抗肥胖藥 物（例如，敵斯芬佛拉蜜（dexfenfluramine)，芬佛拉蜜 (fenfluramine)，芬塔蜜（phentermine)，細朴叉蜜 (sibutramine)，安佛朴拉蒙（anfepramon)，敵沙芬塔蜜 (dexamphetamine)，氣苯味D弓丨D朵，苯基丙醇胺，氣节苯丙 胺），胰脂肪酶抑制劑（例如，歐里斯田（orlistat)，召3促效 劑（例如，CL-316243，SR-5861 卜A，UL-TG-307，SB-226552，AJ-9677，BMS-196085，AZ40140)，厭食胜肽（例 如，雷朴亭（leptin)，CNTF(睫狀神經營養因子）），激膽囊 素促效劑（例如，啉悌吹朴（lintitript)，FPL-15 849)。 利尿劑的實例包含黃嘌呤衍生物（例如，3.7-二甲激黃 嘌呤與水楊酸鈉，3.7-二甲激黃嘌呤與水揚酸鈣），噻賴 (thiazide)製劑（例如，伊噻賴（ethiazide)，環芬噻賴 (cyclopenthiazide)，三氣甲苯噻賴（trichlormethiazide)，氫 氣甲苯噻賴（hydrochlorothiazide)，氳佛甲苯噻賴 (hydroflumethiazide)，苯甲基氫氣噻賴（benzylhydroch lorothiazide)，偏佛噻賴（penflutizide)，多噻賴 (polythiazide)，美系可洛噻賴（methyclothiazide)，安泰阿 ---I-------. - -------It--I I I----^ , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 24 311935 558554 A7

五、發明說明（25 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 朵斯同（antiablosterone)製劑（例如，斯皮洛諾拉克同 (spironolactone)，叉安特（triamterene))，碳酸鹽脫水酶抑 制劑（例如’乙酿σ坐胺）’乳笨績酿胺製劑（例如，氯沙利同 (chlorthalidone)，美咲赛（mefruside)，因達帕邁 (indapamide)，阿若斯邁（azosemide)，異山梨醇，利床酸， 皮拉塔耐（piretanide) ’布美塔耐（bumetanide)，咲洛斯邁 (furosemide) 〇 化學治療劑的實例包含烧化劑（例如，環磷醯胺，伊佛 沙邁（ifosamide))，新陳代謝拮抗劑（例如，胺甲葉酸 (methotrexate)，5-氟尿嘧啶），抗腫瘤抗生素（例如，絲裂 霉素，阿霉素），植物衍生之抗腫瘤劑（例如，長春新碱， 凡地辛（vindesine)，Taxol)，系斯朴拉亭（Cispiatin)，卡布 朴拉亭（carboplatin)，伊投朴赛（Μ〇ρ〇δί&)。其中，較佳為 5 -氣尿0^咬诉生物’如 Furtulon 及 Neo-Fixrtulon。 免疫治療劑的實例包含微生物或細菌衍生之成份（例 如’胞壁醯基二胜肽衍生物，盤西巴尼（picibanil)，免疫潛 在劑多醋類（例如’塵兹多聽（lentinan)，schizophyllan， krestin)，基因工程細胞漿（例如，干擾素，間白血球素 (IL))，菌集落刺激劑（例如，粒細胞菌集落刺激因子，紅血 球生成素）等。其中’較佳為IL-l，IL-2，IL-12等。 骨質疏鬆症治療劑的實例包含阿伐卡西朵 (alfacalcidol) ’ 卡西措（caicitri〇i)，伊卡投尼（eicait〇nin)， 卡西投尼沙蒙（calcitonin salmon)，雌三酵，伊朴利佛拉凡 (ipriflavone)，帕米朵内（pamidr〇nate)二鈉，阿連朵内 --------^---------^ (諝先閲讀背面之生意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSM4規格（210 x 297公爱） 25 311935 558554 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（26 ) (alendronate)納水合物，因卡朵内（incadronate)二納。 抗療呆劑的實例包含塔克林（tacrine)，朵内配利 (donepezil)，里伐斯弟|丨格米（rivastigmine)，雪花胺。 勃起官能障礙改善劑的實例包含阿朴嗎啡 (apomorphine)，西地鈉芬（sildenafil)檸檬酸鹽。 失禁或頻尿之治療劑的實例包含呋拉洛沙（flavoxate) 鹽酸鹽，羥布托尼（oxybutynin)鹽酸鹽，朴洛皮凡林 (propiverine)鹽酸鹽。 再者，動物模式或臨床上已確認之改善惡病質效果之 藥劑，亦即環加氧酶抑制劑（例如，消炎痛）（癌症研究，第 49卷’第5935至5939頁，1989)，黃體脂酮衍生物（例如， 甲地孕酮醋酸脂）（臨床腫瘤學期刊，第12卷，第213至225 頁，1994)，類皮質糖（例如，地塞米松（dexamethas〇ne))， 月復女樂物，四氫化大麻醇藥物（上述參考資料均應用於兩 者），脂肪代謝改善劑（例如，二十碳五烷酸）（癌症英國期 刊，第68卷，第314至318頁，1993)，生長激素，i(}F_ 1 ’及對惡病質誘導因子TNF· a，LIF ’ IL-6或oncostatin Μ之抗體，亦能與本發明的結晶合併使用。 上述伴發藥物能以適當比例之兩種或更多種的混合物 使用。使用兩種或更多種伴發藥物時，較佳組合包含下述 者 1) 胰島素敏化劑，胰島素製劑及雙胍；2) 姨島素敏化劑’胰島素促泌素（較佳為杨脲）及雙 胍

311935 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 --------终 558554 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（27 ) 3) 胰島素敏化劑，胰島素促泌素（較佳為磺醯脲）及α _ 葡糖苷酶抑制劑； 4) 胰島素敏化劑，雙胍及葡糖苷酶抑制劑； 5) 胰島素敏化劑，血糖降低劑及糖尿病併發症之其他 治療劑； 6) 胰島素敏化劑及上述其他兩種藥劑； 7) 胰島素敏化劑及胰島素製劑； 8) 胰島素敏化劑及胰島素促泌素（較佳為磺醯脲）； 9) 騰島素敏化劑及α -葡糖脊酶抑制劑；及 10) 騰島素敏化劑及雙胍。 當本發明的結晶或醫藥組成物與其他藥劑合併使用 時，將其負面影響列入考慮而能使各藥劑的用量減少在安 全犯圍内。尤其’與正常劑量相較下，能減少騰島素敏化 劑’胰島素促泌素（較佳為續醯脲）及雙脈的劑量。因此， 能安全防止由這些藥劑引起的負面影響。此外，能減少糖 尿病併發症之藥劑，抗血内脂過多劑及低血壓劑的劑量， 由而能有效防止由這些藥劑所引起的負面影響。 以下，將藉由參考例，實施例，製劑例及試驗例更詳 細地說明本發明。然而，本發明並不侷限於此。在下列參 考例及實施例中，除非另有說明，否則％係指重量百分比。 粉末X射線結晶繞射的數據係藉由1〇〇型 (Rigakudenki，日本）使用 Cu_KQ!l 光（電壓：4〇κν;電流： 40mA)作為射線源測定之。 春考例1 ----------------------t---------^ ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇)<^公爱了 27 311935 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 558554 A7 --_____________ B7 五、發明說明（28 ) 在〇°C下，將硼氫化鈉（4.31g)逐漸添加至4-(5-甲基-2_笨基-4-噁唑基甲氧基）苯曱醛（33.42g)的甲醇（150ml)-四 氫呋喃（30ml)溶液中。於室溫攪拌混合物30分鐘後，將水 添加至反應混合物中，接著攪拌1小時。藉由過濾收集4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基）苯甲醇的沈澱結晶 (32·85g ;產率：98%)。自醋酸乙脂-二乙醚再結晶得到淡 黃色結晶。熔點：128至129。(：。 參考例2 將氣化亞硫醯（1.85ml)添加至4-(5 -甲基-2-苯基-4·^惡 σ坐基甲氧基）本甲醇（5.00g)的甲苯（40ml)溶液中，於室溫授 掉此混合物3 0分鐘。添加冰水至反應混合物中，接著以醋 酸乙脂萃取。以水沖洗醋酸乙酯層，以MgS04乾燥再予以 濃縮，得到4-(4_氣甲基苯氧基甲基>5 -甲基_2_苯基噁唑的 結晶（5·23g，產率：99%)。自醋酸乙酯-己烧再結晶，得到 無色結晶。熔點：108至109°C。 參考例3 在迴下，將3 -本甲酿基丙酸甲醋（l5 Qg)，羥胺鹽酸 鹽（6.50g)，醋酸鈉（9.60g)及甲醇（i50ml)的混合物加熱8 小時。濃細反應混合物’添加水至殘留物中，再以醋酸乙 酯萃取此混合物。以水沖洗醋酸乙酯層，予以乾燥（以 MgSOd及濃縮。對殘留物進行矽凝膠管柱層析術，以醋酸 乙酯-己烷（1:3，體積比）自析出液得到（£)-4_羥亞胺基_4· 苯基丁酸甲酯（14.7g;產率：91%)油狀產物。 -----------、· ^--------訂---------線- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 28 311935 558554 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（29 NMR (CDC13) δ: 2·58-2·67 (2H, m), 3.09-3.17 (2H, π〇, 3·66 (3H, s), 7·35-7·44 (3H, m), 7·56-7·67 (2H, m) 8.00-8.80 (1H, br s). ’ 參考例4 在氮氣壓下’於室溫將氫化鈉（6〇% ;油狀物；l27mg) 添加至（E)-4-羥亞胺基苯基丁酸甲酯（661mg)及4_(4_氯 甲基苯氧基甲基）-5-甲基-2-苯基噁唑（1.00§)的N，N-二甲 基甲醯胺（10ml)溶液中，攬拌此混合物j小時。添加lN鹽 酸（5ml)後，再對其添加碳酸氫鈉水溶液，接著以醋酸乙酯 萃取。以氯化鈉飽和水溶液沖洗醋酸乙酯層，予以乾燥（以 MgSOd及濃縮。對殘留物進行矽凝膠管柱層析術，再以醋 酸乙酯-己烷（1 : 3，體積比）自析出液獲得油狀產物。將此 溶解於四氫呋喃（10ml)-甲醇（5ml)中，再對其添加1N氫氧 化納水溶液（5ml)，於室溫攪拌此混合物1 5小時。對此反 應溶液添加1N鹽酸（5.5ml)，再以醋酸乙酯萃取此混合 物。以氯化鈉飽和水溶液沖洗醋酯乙酯層，予以乾燥（以 MgSCU)及濃縮。自醋酸乙酯·己烷再結晶所得之結晶，得 到（E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基）苯甲基氧基亞 胺基]-4-苯基丁酸（907mg ;產率：60%)的無色結晶。粉末 X射線結晶繞射形示於第1圖。溶點：126至127 °C (分解）。 元素分析： 計算值：C，71.47; Η, 5·57; N，5.95 實測值：C，71.51; Η，5.55; Ν，5.88 粉末X射線結晶繞射的數據 ^--------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 Χ 297公釐） 29 311935 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 558554 Α7 ___ Β7 五、發明說明（3G ) 繞射角度· 20()間隔：d值（人) 5.98 14.8 10.7 8.28 12.1 7.30 18.0 4.93 21.0 4.23 24.6 3.62 實施例1 在氮氣壓下’於0C將氮化納（60%;油狀物；3.00 g) 添加至（E)-4-羥亞胺基-4-苯基丁酸甲酯（15.5g)及4-(4-氯 甲基苯氧基甲基）-5 -甲基-2-苯基噁唑（23.5 g)的N，N-二曱 基甲醯胺（100ml)溶液中，再攬拌此混合物2小時。以 鹽酸中和’對其添加碳酸氫鈉水溶液，再以醋酸乙酯萃取 此混合物。以氣化納飽和水溶液沖洗酷酸乙酯層，予以乾 燥（以MgSOd及濃縮。對殘留物進行矽凝膠管柱層析術， 再以醋酸乙酯-己烷（1 : 3，體積比）自析出液獲得油狀產 物。將此溶解於四氫呋喃（100ml)-甲醇（5〇1111)中，對其添加 2N氫氧化鈉水溶液（50ml)，於室溫攪拌此混合物2小時。 以1N鹽酸中和反應混合物，再以醋酸乙酯萃取。以氣化 納飽和水溶液沖洗醋酯乙酯層，再予以乾燥（以MgS〇4)及 濃縮。自醋酸乙酯-己烷再結晶所得之結晶v得到（E)_4_ [4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基）笨甲基氧基亞胺基]4-苯基丁酸（24.5g，產率：86%)的無色結晶。溶點·· 126至 127C。在加熱下，將部份（500mg)結晶溶解於乙醇（5jnl) ------------' -農--------訂---------線 ί請先閱讀背面之>t音W事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 30 311935 558554 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 17.5 8.91 7.81 5.98 4.65 4.29 4.09 3.54 3〇mg 1 〇mg 19mg —lins A7 五、發明說明（31 ) 中’再於(TC冷卻。收集沈殿之結晶，得到顯示如第2圖 所示之粉末X射線結晶繞射圖形的結晶（466mg)。熔點· 137 至 138〇C ° .、* 元素分析： 計算值：C，71.47; Η, 5·57; N，5.95 實測值·· C，71.46; Η，5·59; N，5.94 粉末X射線結晶繞射的數據 繞射角度：2 <9 (° )間隔：d值（入） 5.04 9.92 11.3 14.8 19.1 20.7 21.7 25.1 Μ劑例1(膠囊的製造） 1) 實施例1的結晶 2) 精細切割之纖維素 3) 乳糖 4) 硬脂酸鎮_ 總汁 6 〇 χχχ g 混合1) ’ 2)，3)及4) ’再生填充至明膠膠囊中 贺劑例2(錠劑的製造） --------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} i紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 31 311935 558554 A7 五、發明說明（ B7 32 1)實施例1的結晶 30g 2)乳糖 50g 3)玉米澱粉 15g 4)羧甲基纖維素 44g 5)硬脂酸鎂 lg 1000 錠劑 140g 1)，2)和3)之全量及30g之4)與水一起混鍊，在真空 乾燥後，將此混合物造粒。使此粒狀混合物與14 g之4)及 lg之5)混合，再使用製錠機將所得混合物製錠，得到各含 有3Omg實施例1結晶的1〇〇〇個錠劑。 製劑例3(膜包衣錠劑的製造） [包衣劑的製造] 使403.4g羥丙基甲基纖維素291〇(TC_5)及81 〇g聚乙 二醇6000溶解於4859· lg純水中。在由此所得之溶液中， 分散54.0g氧化鈦及i.62〇g黃色氧化鐵，得到包衣劑。 [平面錠劑的製造] 將576.0g化合物，2513g乳糖，356 4g玉米殺粉及 217.8g交聯羧甲基纖維素鈉置入流體化床造粒乾燥機 (POWERX &品）中，在預熱下混合。然後，進行造粒同時 喷佈其中溶解著138.6g羥丙基纖維素之水溶液。藉由動力 研磨機（Sh0wa Machinery股份有限公司出品）研磨359〇g所 得之顆粒，得到粉碎之粉末。在轉鼓混合器（sh〇wa MaWnery股份有限公司出品）中混合3432g所得之粉碎粉 末，125.1g玉米殿粉及17 88§硬脂酸鎮。利用製鍵機 ^尺度適T中國國家^^規格⑽Χ ™ 32 3Π93Γ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---- 訂---------線 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 558554 A7 - ——------B7 " ---__一 五、發明說明（33 )

Kikusui Seisakusho股份有限公司出品）使3410g所得之混 合粉末製錠得到平面錠劑。 [膜包衣錠劑的製造] 於膜包衣機（POWERX出品）中，將上述包衣劑噴佈至 所得之27000個平面錠劑上，得到具有下述處方且每旋劑 含有16.Omg化合物A之27000個膜包衣錠劑。 錠劑的處方（每錠劑的組成）： (平面鍵劑） 1)化合物A 16.0 mg 2)乳糖 69.8 mg 3)玉米澱粉 13.75mg 4)交聯羧甲基纖維素鈉 6.05mg 5)羥丙基纖維素 3.85mg 6)硬脂酸鎂 0.55mg 總計 llO.Omg (膜成分） 7) 羥丙基甲基纖維素2910 2.988mg 8) 聚乙二醇 6000 0.6 mg 9) 氧化鈦 0.4 mg 10) 黃色氡化鈦_ 0.012 mg 總計 114.0 mg 製劑例4(膜包衣錠劑的製造） 以製劑例3相同之方式製造具有下述處方且每錠劑含 有4·Omg化合物A之27000個膜包衣錠劑，但化合物A及 ^--------^---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 33 311935 558554 A7 B7 五、發明說明（34 ) 乳糖的用量分為144.0g及2945g。 (平面鍵劑） 1)化合物A 4.0 mg 2)乳糖 81.8 mg 3)玉米澱粉 13.75mg 4)交聯羧甲基纖維素鈉 6.05mg 5)羥丙基纖維素 3.85mg 6)硬脂酸鎂 — 0.5 5mg 總計 110.Omg (膜成分） 7)羥丙基甲基纖維素2910 2.988mg 8)聚乙二醇6000 0.6 mg 9)氧化鈦 0.4 mg 10)黃色氧化鈦 0.012 mg 總計 114·〇 mg (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝--------訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 製劑例5(膜包衣錠劑的製造） 以製劑例3相同之方式製造具有下述處方且每錠劑含 有l.Omg化合物A之27000個膜包衣錠劑，但化合物A及 乳糖的用量分別為36.0g及3053g。 錠劑的處方（每錠劑的組成） (平面旋劑） 1) 化合物Α 1·〇 mg 2) 乳糖 84·8 mg 3) 玉米澱粉 13.75mg 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 34 311935 558554 五、發明說明（35 4) 交聯羧甲基纖維素鈉 5) 羥丙基纖維素 6) 硬脂酸| 6.05mg 3.85mg 0.55mg 總計 (膜成分） 7) 經丙基甲基纖維素2910 8) 聚乙二醇6〇〇〇 9) 氧化鈦 MX黃色氣化鈦 1 lO.Omg 2.988mg 0.6 mg 0.4 mg 0.012 mg --------------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 總計 复例6(膜包衣錠劑的製造） [包衣劑的製造]使484.4g羥丙基甲基纖維素291〇(TC 5)溶解於 4859.1g純水中。在由此所得之溶液中，分散54 〇g氧化鈦 及1.620g黃色氧化鐵，得到包衣劑。 [膜包衣錠劑的製造] 在膜包衣機（POWREX出品）中，將上述包衣劑嘴佈至 27000個製劑例3所獲得之平面錠劑，得到具有下述處方 且母錠劑含有16· Omg化合物A之27000個膜包衣旋劑。 錠劑的處方（每旋劑的組成） (平面键劑）1) 化合物A 16.0 mg 2) 乳糖 69.8 mg 3) 玉米澱粉 13.75mg 114.0 mg 參 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 35 311935 558554 6.05mg 3.85mg 0.55mg 110.0 mg 3.588mg 0.4 mg 0.012 m； 114.0 mg A7 五、發明說明（36 ) 4) 交聯羧曱基纖維素鈉 5) 羥丙基纖維素 6) 硬脂酸鎂 總計 (膜成分） 7) 羥丙基甲基纖維素2910 8) 氧化鈦 9) 黃色氧化鈥 總計 製劑例7(膜包衣錠劑的製造） 以製劑例4相同之方式製造具有下述處方且每鍵劑含 有4.Omg化合物A之27000個膜包衣錠劑’但使用製劑例 6所獲得之包衣劑。 錠劑的處方（每錠劑的組成）： (平面錠劑） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1)化合物A 4.0 mg 2)乳糖 81.8 mg 3)玉来澱粉 13.75mg 4)交聯羧甲基纖維素鈉 6.05mg 5)羥丙基纖維素 3.85mg 6)硬脂酸鎂 0.55mg 總計 110.Omg (膜成分） 7)羥丙基甲基纖維素2910 3.588mg 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 36 311935 0.4 mg 0.012 mg 114.0 mg

^58554 五、發明說明（37 8)氧化鈦 公黃色氧^ 總計 复..劑例8(膜包衣錠劑的製造） 以製劑例5相同之方式製造具有下述處方且每錠劑含 有l.Omg化合物Α之27000個膜包衣錠劑，但使用製劑例 6所獲得之包衣劑。 錠劑的處方（每键劑的組成） (平面錠劑） 1)化合物A 1.0 mg 2)乳糖 84.8 mg 3)玉米澱粉 13.75mg 4)交聯羧甲基纖維素鈉 6.05mg 5)羥丙基纖維素 3.85mg 6)硬脂酸鎂 0.5 5mg 總計 11 O.Omg (膜成分） 7)羥丙基甲基纖維素2910 3.588mg 8)氧化鈦 0.4 mg 9)黃色氣化鈦 0.012 mg 總計 114.0 mg 試驗例1 小鼠之灰糖過少及血脂過少作用 以0.01%濃度，在粉狀食物（CE-2;日本Clea中混合 -------------^--------^---------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 37 311935 試驗化合物的結晶 血糖過少作用（〇/0) 血脂過少作用（％) 參考例4的結晶 42 61 558554 A7 ____B7_______ 五、發明說明（38 ) 試驗化合物的結晶’自由給予KKAy小鼠（11週大；~組五 隻小鼠）’肥胖及型2糖尿病的模式，歷時四天。在此期間， 自由給予水。自眶靜脈叢取樣血液，再使用血清進行成分 測量。使用L-型WakoGlu2(和光純藥工業股份有限公司 (Wako Pure Chemicals))定量葡萄糖，同時使用Iatr〇_ MA701 TG套組（Iatron實驗室公司）定量三憂甘油酯。治療 組的值係以與非治療組相較之降低百分比表示。 試驗例2 大鼠之血糖過少及血脂過少作用 使試驗化合物的結晶以lmg/5mi的用量懸浮於 甲基纖維素溶液中，再以lmg/kg/天的劑量對wistar脂肪 大鼠（27至30週大；一組五隻大鼠）予以強迫經口給藥，肥 胖及型2糖尿病的模式，歷時連績七天。在此期間，自由 給予食物及水。自尾靜脈取樣金液，再使用清進行成分測 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 量。使用L-型Wako Glu2(和光純藥工業股份有限公司）定 量葡萄糖，同時使用L-型Wako TG-H(和光純藥工業股份 有限公司）定量三酸甘油酯。治療組的值係以與非治療組相 較之降低百分比表示。 試驗化合物的結晶 血糖過少作用（％) 血脂過少作用（％) 實施例1的結晶 60 85 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 311935 38 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 558554 A7 ----B7 五、發明說明（39 ) 照此’本發明的結晶具有優異之血糖過少及血脂過少 作用，而可使用作為預防或治療糖尿病，血内脂過多，受 損葡萄糖耐藥性等的藥劑。 試驗例3 在150cm2組織培養瓶中播種5x1 〇6個C0S-1細胞，在 5%C〇2條件下於37°C進行培養24小時。使用Lipofectamine (Lifetechoriental)進行轉移感染。亦即，混合125/zl Lipofectamine ，lOO/zlPLus試劑（一種核内受體表現質 體），2·5 β g各hPPARy-表現質體及hRXRa-表現質體，5 # g 通訊質體及 5/z g PRl-CMV(Promega)與 25ml opti-MEM(Lifetechoriental)而獲得轉移感染混合物。COS-1細 胞在5%C〇2條件下於37°C在25ml轉移感染混合物中培育 3小時。然後，添加25ml含有0.1 %無脂肪酸-BSA(和光純 藥工業股份有限公司）之DMEM培養基（Nikken生醫研究 院），在5%(302條件下於37°C進一步進行培養24小時。收 集轉移感染細胞，再懸浮於含有1%無脂肪酸BSA(和光純 樂工業股份有限公司）之DMEM培養基（Nikken生醫研究院） 中，將其以90 " 1(2X104個細胞）倒入96-槽白平板（Corning) 之各槽中。然後，在1 OmM皮利酮存在或不存在中，添加 10 // 1化合物A(最終濃度：InM至10 v M)，在5%C02條 件下於37°C進行培養48小時。自96-槽白平板（Corning) 移除培養基後，添加40 // 1 Pikkagene LT 7.5，再予以攪拌。 然後，使用1420ARVO多重標識計數器（waliac公司）測定 勞光素酶活性。基於所獲得之發光酶活性，計算對照組中 — — — — —--- --------— II--^»1111 — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 39 311935 558554 A7 B7 五、發明說明（40 ) 沒有添加化合物之螢光素酶活性界定為i時之縐摺誘導。 結果示於第3圖。第3圖中，#顯示以化合物A治療之群 組，□顯示以化合物A及皮利酮治療之群組。縐摺誘導顯 示平均值±標準誤差（SE)(n=3)。 如第3圖所示，化合物A的最大縐摺誘導為皮利酮 (PPARr促效劑）的45%，其顯示化合物A為PPARr之部 份促效劑。再者，化合物A劑量由10 /z Μ皮利酮依存地抑 制活化至化合物Α之最大縐摺誘導的程度，其顯示化合物 A為部份括抗劑。 [產業應用性] 本發明的結晶安定，具有優異之抗糖尿病作用，顯示 低毒性，因此，可使用作為藥物。 本發明的結晶具有優異之物理/化學性質（例如，溶 點，溶解度，安定性）及生物性質（例如，醫藥動力學（吸收 性，分佈，代謝作用，排泄），醫藥動態學），因此，可作 為相當有用之藥物。 1 閱 讀 背 面 意 事 項 再 填 寫 頁 裝 I I I I I訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 40 311935

Claims (1)

1. 558554 H3

   第89122215號專利申請案 申請專利範圍修正本 Λ 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (92年5月19曰） 1· 一種（E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基_4_噁唑基甲氧基）苯甲基 氧基亞胺基]-4-苯基丁酸的結晶，係具有約136χ：至約 139°C的熔點，且 ” 粕末X射線結晶繞射顯示於約17 5及約6 · 〇人之間 隔（d值）具有特徵峰之繞射圖形。 2· —種用於預防或治療糖尿病、血内脂過多、受損葡萄糖 财性、發炎疾病或動脈硬化之醫藥組成物，係包括申請 專利範圍第1項之結晶作為有效成分。 3· —種用於調節類視色素相關受體的功能之醫藥組成 物’係包括申請專利範圍第1項之結晶作為有效成分。 4.如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其係氧化物酶體 增殖劑活化受體的配位體。 5·如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其係類視色素X 受體的配位體。 6·如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其係一種胰島素 敏感性提升劑。 7.如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其係一種抗胰島 素改良劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)八4規格（21〇 χ 297公釐） 1 311935