KR100433885B1 - 옥시이미노알칸산 유도체의 결정 및 항당뇨병약으로서그것의 용도 - Google Patents

옥시이미노알칸산 유도체의 결정 및 항당뇨병약으로서그것의 용도 Download PDF

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Abstract

우수한 항당뇨 작용을 갖는 (E)-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산의 결정 (단, 126 ℃ 내지 127 ℃ 의 용융점을 갖는 결정은 제외함).

Description

옥시이미노알칸산 유도체의 결정 및 항당뇨병약으로서 그것의 용도 {CRYSTALS OF AN OXYIMINOALKANOIC ACID DERIVATIVE AND THEIR USE AS ANTIDIABETICS}
많은 유기 화합물 중, 조성이 동일한 경우조차 결정형이 상이한, 소위 결정의 동질 이상이 발생할 수 있는 것이 공지되어 있다. 결정 동질 이상에 있어서, 물리적/화학적 성질, 예컨대 용융점, 용해도 및 안정성, 및 생물학적 성질, 예컨대 약동학 (흡수, 분포, 대사, 배설) 및 약력학이 상이하지만, 화합물의 구조로부터 그것들을 예견하는 것이 불가능한 경우가 있다.
양호한 흡수성을 갖는 안정한 결정과 같은, 의약으로서 우수한 성질을 갖는 결정이 약제학적 산업에서 요구되어 왔다.
[발명의 개시]
집중적인 연구의 결과로서, 본 발명자들은 (E)-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산 (이하, 화합물 A 로서 약칭됨) 을 제조하는데 성공하였고, 상기 결정이 의약으로서 우수한 성질 (최종 의약 및 원료 의약으로서 우수한 성질) 을 갖는 것을 최초로 발견하였다. 이 발견에 기초하여, 본 발명자들은 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
(1) (E)-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산의 결정 (단, 126 ℃ 내지 127 ℃ 의 용융점을 갖는 결정은 제외함);
(2) (1) 에 있어서, 약 136 ℃ 내지 약 139 ℃ 의 용융점을 갖는 결정;
(3) 분말 X-선 결정 회절에 의해, 약 17.5 및 약 6.0 Å 의 간격 (d 값) 에서 특징적인 피크를 갖는 회절 패턴을 나타내는 (E)-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산의 결정;
(4) (1) 또는 (3) 의 결정을 함유하는 약제학적 조성물;
(5) (4) 에 있어서, 당뇨병의 예방 또는 치료제인 약제학적 조성물;
(6) (4) 에 있어서, 고지혈증의 예방 또는 치료제인 약제학적 조성물;
(7) (4) 에 있어서, 당내인성 장애의 예방 또는 치료제인 약제학적 조성물;
(8) (4) 에 있어서, 염증성 질환의 예방 또는 치료제인 약제학적 조성물;
(9) (4) 에 있어서, 동맥경화증의 예방 또는 치료제인 약제학적 조성물;
(10) (1) 또는 (3) 의 결정을 함유하는 레티노이드 관련 수용체 기능 조절제;
(11) (10) 에 있어서, 퍼록시좀 증식제 활성화 수용체에 대한 리간드인 제제;
(12) (10) 에 있어서, 레티노이드 X 수용체에 대한 리간드인 제제;
(13) (4) 에 있어서, 인슐린 감도 증강제인 약제학적 조성물;
(14) (4) 에 있어서, 인슐린 내성 개선제인 약제학적 조성물;
(15) 당뇨병의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유류의 당뇨병의 예방 또는 치료 방법으로서, (1) 또는 (3) 에 기재된 결정의 유효량을 상기 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법;
(16) 당뇨병의 예방 또는 치료용 약제학적 제제의 제조를 위한, (1) 또는 (3) 에 기재된 결정의 용도.
본 발명은 항당뇨 작용을 갖는 옥시이미노알칸산 유도체의 결정, 그 결정을 함유하는 약제학적 조성물 및 레티노이드 관련 수용체 기능 조절제 등에 관한 것이다.
도 1 은 참조예 4 에서 수득한 결정의 분말 X-선 결정 회절 패턴을 나타낸다.
도 2 는 실시예 1 에서 수득한 결정의 분말 X-선 결정 회절 패턴을 나타낸다.
도 3 은 PPARg 작동제인 피오글리타존의 존재 또는 부재 하에, 화합물 A 의 hPPARγ배 유도 (fold induction) 를 나타내는 용량 반응 곡선을 나타낸다.
[발명을 수행하기 위한 최량의 형태]
(1) 제조 방법
(E)-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산의 결정 (단, 126 ℃ 내지 127 ℃ 의 용융점을 갖는 결정은 제외함) (이하, 종종 "본 발명의 결정" 으로 약칭함) 은 그 자체로 공지된 결정화 방법을 채택함으로써화합물 A 의 결정화에 의해 제조될 수 있다.
상기 결정화 방법의 예로는 용액으로부터의 결정화, 증기로부터의 결정화 및 용융된 물질로부터의 결정화를 들 수 있다.
"용액으로부터의 결정화" 의 예로는 농축법, 점진적 냉각법, 반응법 (확산법, 전기분해법), 열수 성장법 및 플럭스법을 들 수 있다. 사용되는 용매의 예로는 방향족 탄화수소 (예. 벤젠, 톨루엔, 자일렌), 할로겐화 탄화수소 (예. 디클로로메탄, 클로로포름), 포화 탄화수소 (예. 헥산, 헵탄, 시클로헥산), 에테르 (예. 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산), 니트릴 (예. 아세토니트릴), 케톤 (예. 아세톤), 술폭시드 (예. 디메틸 술폭시드), 산 아미드 (예. N,N-디메틸포름아미드), 에스테르 (예. 에틸 아세테이트), 알콜 (예. 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜) 및 물을 들 수 있다. 상기 용매는 단독으로, 또는 적절한 비 (예. 1:1 내지 1:100 (부피비)) 의 2 개 이상의 종의 혼합물로 사용될 수 있다.
"증기로부터의 결정화" 의 예로는 증기화법 (밀봉 튜브법, 유출법), 기체상 반응법 및 화학적 수송법을 들 수 있다.
"용융된 물질로부터의 결정화" 의 예로는 정상 냉동법 (상승법, 온도 하강법, 브릿지만법 (Bridgman method)), 띠 용융법 (띠 균질화법, 유동띠법), 특이 성장법 (VLS 법, 액체상 에피택셜 (epitaxial) 법) 을 들 수 있다.
예컨대, 20 내지 120 ℃ 의 온도 하에, 적절한 용매 (예. 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 등) 내에 화합물 A 를 용해시키고, 용해시의 온도 미만의 온도(예. 0내지 50 ℃, 바람직하게는 0 내지 20 ℃) 로 생성된 용액을 냉각시킴으로써 결정화를 수행한다. 이렇게 수득한 결정은 여과 등에 의해 단리될 수 있다.
생성된 결정의 분석법으로서, X-선 회절에 의한 결정 분석법이 일반적이다. 결정의 방위각의 측정법으로서, 기계적 방법, 광학적 방법 등을 예로 들 수 있다.
화합물 A 는 그 자체로 공지된 방법, 예컨대 JP-A 2000-34266 (일본 특허 출원 평 11/130543, WO 99/58510) 의 명세서에 기재된 하기 방법 또는 그것의 유사 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 A 는 R1에 히드록실기를 갖는 화합물 (III) 및 화합물 (III') 과 동일하다.
[식 중, Z 는 히드록실기, 할로겐 원자 또는 OSO2R3(식 중, R3는 탄소수 1 - 4 의 알킬기 또는 탄소수 1 - 4 의 알킬기로 치환될 수 있는 탄소수 6 - 10 의 아릴기임) 로 표시되는 기이고; R1은 히드록실기 또는 -OR2(식 중, R2는 임의 치환된 탄화수소기임) 임].
여기에서, R3에 있어서 "탄소수 1 - 4 의 알킬기" 및 "탄소수 1 - 4 의 알킬기로 치환될 수 있는 탄소수 6 - 10 의 아릴기" 중 탄소수 1 - 4 의 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸을 들 수 있다. 이 중, 메틸이 바람직하다.
R3에 있어서 "탄소수 1 - 4 의 알킬기로 치환될 수 있는 탄소수 6 - 10 의 아릴기" 중 탄소수 6 - 10 의 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸을 들 수 있다. 이 중, 페닐이 바람직하다.
R2에 있어서 "임의 치환된 탄화수소기" 중 탄화수소기의 예로는 지방족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기, 방향족-지방족 탄화수소기, 방향족 탄화수소기를 들 수 있다.
지방족 탄화수소기로서, 탄소수 1 - 8 인 것이 바람직하다. 지방족 탄화수소기의 예로는 탄소수 1 - 8 의 포화 지방족 탄화수소기 (예. 알킬기), 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸; 및 불포화 지방족 탄화수소기 (예.탄소수 2 - 8 의 알케닐기, 탄소수 4 - 8 의 알카디에닐기, 탄소수 2 - 8 의 알케닐알키닐기, 탄소수 4 - 8 의 알카디이닐기), 예컨대 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 2,4-헥사디에닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 1-옥테닐, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 3-헥시닐, 2,4-헥사디이닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 1-옥티닐을 들 수 있다.
지환족 탄화수소기로서, 탄소수 3 - 7 인 것이 바람직하다. 지환족 탄화수소기의 예로는 탄소수 3 - 7 의 포화 지환족 탄화수소기 (예. 시클로알킬기), 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸; 탄소수 5 - 7 의 불포화 지환족 탄화수소기 (예. 시클로알케닐기, 시클로알카디에닐기), 예컨대 1-시클로펜테닐, 2-시클로펜테닐, 3-시클로펜테닐, 1-시클로헥세닐, 2-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 1-시클로헵테닐, 2-시클로헵테닐, 3-시클로헵테닐, 2,4-시클로헵타디에닐을 들 수 있다.
방향족-지방족 탄화수소기로서, 탄소수 7 - 13 인 것 (예. 탄소수 7 - 13 의 아르알킬기, 탄소수 8 - 13 의 아르알케닐기) 이 바람직하다. 방향족-지방족 탄화수소기의 예로는 탄소수 7 - 9 의 페닐알킬, 예컨대 벤질, 페네틸, 1-페닐에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필; 탄소수 11 - 13 의 나프틸알킬, 예컨대 α-나프틸메틸, α-나프틸에틸, β-나프틸메틸, β-나프틸에틸; 탄소수 8 - 10 의 페닐알케닐, 예컨대 스티릴; 및 탄소수 12 - 13 의 나프틸알케닐, 예컨대 2-(2-나프틸비닐) 을 들 수 있다.
방향족 탄화수소기로서, 탄소수 6 - 14 인 것 (예. 아릴기) 이 바람직하다. 방향족 탄화수소기의 예로는 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸레닐, 비페닐릴을 들 수 있다. 이 중, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸이 바람직하다.
R2는 바람직하게는 탄소수 1 - 4 의 알킬기, 탄소수 8 - 10 의 페닐알케닐기 및 탄소수 6 - 14 의 아릴기이고, 이들 각각은 치환될 수 있다.
R2에 있어서 탄화수소기는 치환가능한 위치에 1 - 5 개, 바람직하게는 1 - 3 개의 치환체를 가질 수 있다. 치환체의 예로는 할로겐 원자 (예. 불소, 염소, 브롬, 요오드), 탄소수 1 - 4 의 알콕시기 (예. 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시), 탄소수 6 - 14 의 아릴옥시기 (예. 페녹시, 나프틸옥시); 및 방향족 복소환기 (예. 푸릴, 티에닐) 을 들 수 있다.
본 방법에서, 화합물 (III) 은 화합물 (II) 와 화합물 (I) 의 반응에 의해 제조된다.
Z 가 히드록실기인 경우, 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예컨대 ["Synthesis", p.1 (1981)] 에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 수행될 수 있다. 즉, 이 반응은 통상 유기 인 화합물 및 친전자제의 존재 하에 반응에 영향을 주지 않는 용매 내에서 수행된다.
유기 인 화합물의 예로는 트리페닐 포스핀, 트리부틸 포스핀을 들 수 있다.
친전자제의 예로는 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 아조디카르보닐 디피페라진을 들 수 있다.
사용되는 유기 인 화합물 및 친전자제의 양은 바람직하게는 화합물 (II) 에 대해 1 - 5 몰 당량이다.
반응에 영향을 주지 않는 용매의 예로는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드; 및 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드를 들 수 있다. 상기 용매는 적절한 비의 혼합물로서 사용될 수 있다.
반응 온도는 통상 -50 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 100 ℃ 이다. 반응 시간은 0.5 내지 20 시간이다.
Z 가 할로겐 원자 또는 OSO2R3로 표시되는 기인 경우, 반응은 반응에 영향을 주지 않는 용매 내에서 염기의 존재 하에 통상의 방법에 따라 수행된다.
염기의 예로는 알칼리 금속염, 예컨대 수산화칼륨, 수산화나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨; 아민, 예컨대 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔; 금속 수소화물, 예컨대 수소화칼륨, 수소화나트륨; 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 t-부톡시드를 들 수 있다.
사용되는 염기의 양은 바람직하게는 화합물 (II) 에 대해 1 - 5 몰 당량이다.
반응에 영향을 주지 않는 용매의 예로는 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산; 케톤, 예컨대 아세톤, 2-부타논; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드를 들 수 있다. 상기 용매는 적절한 비의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 통상 -50 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 100 ℃ 이다. 반응 시간은 통상 0.5 내지 20 시간이다.
그 후, 필요한 경우 화합물 (III, 식 중, R1은 -OR2임) 을 가수분해 반응시켜, 화합물 (III') 이 제조된다.
상기 가수분해 반응은 수성 용매내에서 산 또는 염기의 존재 하에 통상적인 방법에 따라 수행된다.
산의 예로는 염산, 황산, 아세트산, 브롬화수소산을 들 수 있다.
염기의 예로는 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨; 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 소듐 메톡시드; 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬을 들 수 있다.
사용되는 산 또는 염기의 양은 통상 화합물 (III) 에 대해 과량이다. 바람직하게는, 사용되는 산의 양은 화합물 (III) 에 대해 2 - 50 당량인 한편, 사용되는 염기의 양은 화합물 (III) 에 대해 1.2 - 5 당량이다.
수성 용매의 예로는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산; 디메틸 술폭시드 및 아세톤; 및 물로부터 선택되는 하나 이상의 용매의 혼합 용매를 들 수 있다.
반응 온도는 통상 - 20 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 - 10 ℃ 내지 100 ℃ 이다. 반응 시간은 통상 0.1 내지 20 시간이다.
이렇게 수득한 화합물 (III) 및 (III') 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예컨대 농축, 감압 하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 용해 및 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
부수적으로, 상기 방법에서 출발 화합물로서 사용되는 화합물 (I) 및 화합물 (II) 는 공지된 화합물이다. 예컨대, Z 가 히드록실기인 화합물 (I) 은 EP-A 710659 호에 기재되어 있다. 또한, 화합물 (I) 은 EP-A 629624 호 (JP-A 평 07/53555 호), WO 98/03505 호 등에 기재되어 있다. 또한, 화합물 (I) 은 상기 공보에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
한편, 화합물 (II) 는 예컨대, [Journal fuer praktische Chemie, vol. 311, p. 370 (1969)]; [Canadian Journal of Chemistry, vol. 48, p. 1948 (1970)]; [Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 25, p. 1283 (1988)] 등에 기재되어 있다. 또한, 화합물 (II) 는 상기 공보에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
(2) 염
화합물 A 는 염을 형성할 수 있다. 염으로서, 약제학적으로 허용가능한것이 바람직하고, 그것의 예로는 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염을 들 수 있다.
무기 염기와의 염의 적절한 예로는 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염, 칼륨염; 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염, 마그네슘염; 알루미늄염; 암모늄염을 들 수 있다.
유기 염기와의 염의 적절한 예로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민과의 염을 들 수 있다.
(3) 결정의 성질
화합물 A 의 결정이고, 126 ℃ 내지 127 ℃ 의 용융점을 갖는 결정이 아닌 한 본 발명의 결정은 특별히 제한되지 않는다. 130 ℃ 이상의 용융점을 갖는 결정, 바람직하게는 약 136 ℃ 내지 약 139 ℃ 의 용융점을 갖는 결정이 특히 바람직하다.
본 발명의 결정으로서, 분말 X-선 결정 회절에 의해 약 17.5, 약 6.0 Å (바람직하게는 약 17.5, 약 8.91, 약 7.81, 약 5.98, 약 4.65, 약 4.29, 약 4.09 및 약 3.54 Å) 의 간격 (d 값) 에서 특징적인 피크를 갖는 회절 패턴을 나타내는 것도 언급된다.
본 발명의 결정은 바람직하게는 약 136 ℃ 내지 약 139 ℃ 의 용융점을 갖고, 분말 X-선 결정 회절에 의해 약 17.5, 약 6.0 Å (바람직하게는 약 17.5, 약 8.91, 약 7.81, 약 5.98, 약 4.65, 약 4.29, 약 4.09 및 약 3.54 Å) 의 간격 (d값) 에서 특징적인 피크를 갖는 회절 패턴을 나타내는 것이다.
본 명세서에서, 용융점은 예컨대, 소량의 용융점 측정 장치 (Yanako, MP-500D 형) 을 사용하여 측정된 것을 의미한다.
본 명세서에서, 분말 X-선 결정 회절에 의한 특징적인 피크는 예컨대, 광선 원으로서 Cu-Kα1광선 (전압: 40 kV; 전류: 40 mA) 을 사용하는 RINT1100 형 (Rigakudenki, 일본) 을 사용하여 측정된 피크를 의미한다.
일반적으로, 용융점 및 분말 X-선 결정 회절에 의한 특징적인 피크는 종종 측정 장치, 측정 조건 등에 따라 변화한다. 본 발명의 결정은 그 값이 정상 오차 이내인 한, 상기 정의된 용융점 또는 분말 X-선 결정 회절에 의한 특징적인 피크와 상이한 값을 나타내는 것일 수 있다.
본 발명의 결정은 물리적/화학적 성질 (예. 용융점, 용해도, 안정성) 및 생물학적 성질 (예. 약동학 (흡수, 분포, 대사, 배설), 약력학) 에 있어서 우수하여, 의약으로서 매우 유용하다.
(4) 제형물
본 발명의 결정은 낮은 독성을 갖고, 그 자체로 또는 약리학적으로 허용가능한 담체 등과 혼합되어 약제학적 조성물로 가공처리되어, 포유류 (예. 인간, 마우스, 랫트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이) 에서, 이후 언급될 여러가지 질환의 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다.
여기에서, 약리학적으로 허용가능한 담체의 예로는 약제학적 제제 물질로서통상 사용되는 여러가지 유기 또는 무기 담체 물질을 들 수 있다. 이들은 고체 제제 내에 부형제, 윤활제, 결합제, 붕해제; 액체 제제 내에 용매, 가용화제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 국소 진통제로서 혼입된다. 필요에 따라, 보존제, 항산화제, 착색제 및 감미제와 같은 첨가제가 사용될 수 있다.
부형제의 바람직한 예로는 락토스, 수크로스, D-만니톨, D-소르비톨, 전분, 젤라틴화 전분, 덱스트린, 결정질 셀룰로스, 저치환 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 아라비아 검, 덱스트린, 풀룰란, 경질 무수규산, 합성 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 들 수 있다.
윤화제의 바람직한 예로는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리카를 들 수 있다.
결합제의 바람직한 예로는 젤라틴화 전분, 삭카로스, 젤라틴, 아라비아 검, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 결정질 셀룰로스, 수크로스, D-만니톨, 트레할로스, 덱스트린, 풀룰란, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈을 들 수 있다.
붕해제의 바람직한 예로는 락토스, 수크로스, 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 크로스카르멜로스 소듐, 카르복시메틸전분 소듐, 경질 무수규산, 저치환 히드록시프로필셀룰로스를 들 수 있다.
용매의 바람직한 예로는 주사용수, 생리 식염수, 링거액, 알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 참깨유, 옥수수유, 올리브유, 면실유를 들 수 있다.
가용화제의 바람직한 예로는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 트레할로스, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 살리실산나트륨, 아세트산나트륨을 들 수 있다.
현탁화제의 바람직한 예로는 계면 활성제, 예컨대 스테아릴트리에탄올아민, 소듐 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄 및 글리세롤 모노스테아레이트; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스; 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌-경화 피마자유를 들 수 있다.
등장화제의 바람직한 예로는 염화나트륨, 글리세롤, D-만니톨, D-소르비톨, 글루코스를 들 수 있다.
완충제의 바람직한 예로는 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트의 완충 용액을 들 수 있다.
국소 진통제의 바람직한 예로는 벤질 알콜을 들 수 있다.
보존제의 바람직한 예로는 파라-히드록시벤조에이트 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페네틸 알콜, 탈수소아세트산, 소르브산을 들 수 있다.
항산화제의 바람직한 예로는 술파이트염, 아스코르베이트염을 들 수 있다.
착색제의 바람직한 예로는 수용성 착색 타르 염료 (예. 식용 색소, 예컨대 식용 색소 적색 제 2 호 및 제 3 호, 식용 색소 황색 제 4 호 및 제 5 호, 식용 색소 청색 제 1 호 및 제 2 호), 수불용성 레이크 색소 (예. 알루미늄염 형태의 상기수용성 식용성 타르 색소), 천연 색소 (예. β-카로텐, 클로로필, 적색 산화철) 를 들 수 있다.
감미제의 바람직한 예로는 삭카린 소듐, 디포타슘 글리시리지네이트, 아스파르탐, 스테비아를 들 수 있다.
(5) 투여 양식
약제학적 조성물의 제형으로는 경구 제제, 예컨대 정제, 캡슐 (연질 캡슐 및 마이크로캡슐 포함), 과립, 분말, 시럽, 에멀젼, 현탁액; 및 비경구 제제, 예컨대 주사 (예. 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사), 점적 주입, 외부 적용 형태 (예. 비(鼻) 제제, 경피 제제, 연고), 좌제 (예. 직장 좌제, 질 좌제), 펠렛, 적하액, 지속 방출 제제를 들 수 있다.
약제학적 조성물은 약제학적 제조 기술의 분야에서의 통상의 방법, 예컨대 일본 약전에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기에서, 제제를 제조하기 위한 특정 방법이 상세히 기재된다.
경구 제제는, 예컨대 활성 성분에 부형제 (예. 락토스, 수크로스, 전분, D-만니톨), 붕해제 (예. 카르복시메틸셀룰로스 칼슘), 결합제 (예. 젤라틴화 전분, 아라비아 검, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈) 또는 윤활제 (예. 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 6000) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 압축 성형한 후, 필요한 경우, 미각 차폐, 장용성 코팅 또는 지속 방출을 위해 코팅 기재를 사용하여 그 자체로 공지된 방법에 의해 코팅함으로써 제조될 수 있다.
코팅 기재의 예로는 당 코팅 기재, 수용성 필름 코팅 기재, 장용성 필름 코팅 기재, 지속 방출 필름 코팅 기재를 들 수 있다.
당 코팅 기재로서, 수크로스가 사용된다. 탈크, 침전된 탄산칼슘, 젤라틴, 아라비아 검, 풀룰란, 카르나우바 왁스 등으로부터 선택되는 하나 또는 2 개 이상의 종을 배합하여 사용할 수도 있다.
수용성 필름 코팅 기재의 예로는 셀룰로스 중합체, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 메틸히드록시에틸셀룰로스; 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E [Eudragit E (상표명), Rhom Pharma] 및 폴리비닐피롤리돈; 다당류, 예컨대 풀룰란을 들 수 있다.
장용성 필름 코팅 기재의 예로는 셀룰로스 중합체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 아크릴산 중합체, 예컨대 메타크릴산 공중합체 L [Eudragit E (상표명), Rhom Pharma], 메타크릴산 공중합체 LD [Eudragit L-30D55 (상표명), Rhom Pharma], 메타크릴산 공중합체 S [Eudragit S (상표명), Rhom Pharma]; 천연 제품, 예컨대 쉘락 등을 들 수 있다.
지속 방출 필름 코팅 기재의 예로는 셀룰로스 중합체, 예컨대 에틸셀룰로스; 아크릴산 중합체, 예컨대 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS [Eudragit RS (상표명), Rhom Pharma] 및 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 현탁액 [Eudragit NE (상표명), Rhom Pharma] 을 들 수 있다.
2 개 이상의 상기 코팅 기재가 적절한 비의 부가혼합물로 사용될 수 있다. 코팅의 경우, 차광제, 예컨대 산화티탄, 적색 산화 제 2 철이 사용될 수 있다.
주사는 분산제 (예. 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌-경화 피마자유 60), 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트), 보존제 (예. 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 페놀), 등장화제 (예. 염화나트륨, 글리세롤, D-만니톨, D-소르비톨, 글루코스) 등과 함께, 수성 용매 (예. 증류수, 생리 식염수, 링거액) 또는 유성 용매 (예. 식물유 (예. 올리브유, 참깨유, 면실유, 옥수수유; 프로필렌 글리콜) 내에 활성 성분을 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 제조된다. 원하는 경우, 가용화제 (예. 살리실산나트륨, 아세트산나트륨), 안정화제 (예. 인간 혈청 알부민), 진통제 (예. 벤질 알콜) 과 같은 첨가제가 사용될 수 있다.
(6) 조성물, 제제
본 발명의 다른 양태는 본 발명의 결정을 함유하는 약제학적 조성물이다.
상기 약제학적 조성물은 특히 당뇨병, 고지혈증, 당내인성 장애, 염증성 질환, 동맥경화증 등의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 결정은 인슐린 감도 증강제, 인슐린 내성 개선제, 레티노이드 관련 수용체 기능 조절제, 퍼록시좀 증식제 활성화 수용체에 대한 리간드 및 레티노이드 X 수용체에 대한 리간드 등으로서 사용될 수 있다. 여기 사용되는 "기능 조절제" 라는 용어는 작동제 및 길항제 모두를 나타내고, 작동제가 바람직하다. 기능 조절제는 부분 작동제 또는 부분 길항제일 수 있다.
본 발명의 결정은 혈중 글루코스 저하 작용, 혈중 지질 저하 작용, 혈중 인슐린 저하 작용, 인슐린 감도 증강 작용, 인슐린 내성 개선 작용 및 레티노이드 관련 수용체 기능 조절 작용을 갖는다. 여기 사용되는 "레티노이드 관련 수용체" 라는 용어는 핵내 수용체로서 분류되고, 그 리간드가 유용성 비타민 등과 같은 시그날 분자인 DNA-결합 전사 인자이며, 단량체 수용체, 동종이량체 중합체 및 이종이량체 수용체 중 어느 것일 수 있다.
여기에서, 단량체 수용체의 예로는 레티노이드 O 수용체 (이하, ROR 로서도 약칭함) α(GenBank Accession 제 L14611 호), RORβ(GenBank Accession 제 L14160 호), RORγ(GenBank Accession 제 U16997 호); Rev-erb α(GenBank Accession 제 M24898 호), Rev-erb β(GenBank Accession 제 L31785 호); ERRα(GenBank Accession 제 X51416 호), ERRβ(GenBank Accession 제 X51417 호); Ftz-FIα(GenBank Accession 제 S65876 호), Ftz-FIβ(GenBank Accession 제 M81385 호); TIx (GenBank Accession 제 S77482 호); GCNF (GenBank Accession 제 U14666 호) 를 들 수 있다.
동종이량체 수용체의 예로는 레티노이드 X 수용체 (이하, RXR 로서도 약칭함) α(GenBank Accession 제 X52733 호), RXRβ(GenBank Accession 제 M84820 호), RXRγ(GenBank Accession 제 U38480 호); COUPα(GenBank Accession 제 X12795 호), COUPβ(GenBank Accession 제 M64497 호), COUPγ(GenBank Accession 제 X12794 호); TR2α(GenBank Accession 제 M29960 호), TR2β(GenBank Accession 제 L27586 호); 또는 HNF4α(GenBank Accession 제 X76930 호), HNF4γ(GenBankAccession 제 Z49826 호) 등에 의해 형성된 동종이량체를 들 수 있다.
이종이량체 수용체의 예로는 상기 언급된 레티노이드 X 수용체 (RXRα, RXRβ또는 RXRγ) 와 레티노이드 A 수용체 (이하, RAR 로서도 약칭함) α(GenBank Accession 제 X00614 호), RARβ(GenBank Accession 제 Y00291 호), RARγ(GenBank Accession 제 M24857 호); 갑상선 호르몬 수용체 (이하, TR 로서도 약칭함) α(GenBank Accession 제 M24748 호), TRβ(GenBank Accession 제 M26747 호); 비타민 D 수용체 (VDR) (GenBank Accession 제 J03258 호); 퍼록시좀 증식제 활성화 수용체 (이하, PPAR 로서도 약칭함) α(GenBank Accession 제 L02932 호), PPARβ(PPARδ) (GenBank Accession 제 U10375 호), PPARγ (GenBank Accession 제 L40904 호); LXRα(GenBank Accession 제 U22662 호), LXRβ(GenBank Accession 제 U14534 호); FXR (GenBank Accession 제 U18374 호); MB67 (GenBank Accession 제 L29263 호); ONR (GenBank Accession 제 X75163 호); 및 NURα(GenBank Accession 제 L13740 호), NURβ(GenBank Accession 제 X75918 호) 및 NURγ(GenBank Accession 제 U12767 호) 로부터 선택된 하나의 수용체에 의해 형성되는 이종이량체를 들 수 있다.
본 발명의 결정은 상기 언급된 레티노이드 관련 수용체 중 특히 레티노이드 X 수용체 (RXRα, RXRβ또는 RXRγ) 및 퍼록시좀 증식제 활성화 수용체 (PPARα, PPARβ(PPARδ) , PPARγ) 에 대해 우수한 리간드 활성을 갖는다.
또한, 본 발명의 결정은 레티노이드 X 수용체 및 퍼록시좀 증식제 활성화 수용체로부터 형성되는 이종이량체 수용체, 바람직하게는 RXRα및 PPARγ로부터 형성되는 이종이량체 내의 퍼록시좀 증식제 활성화 수용체에 대해 우수한 리간드 활성을 갖는다.
따라서, 본 발명의 레티노이드 관련 수용체 리간드는 유리하게는 퍼록시좀 증식제 활성화 수용체에 대한 리간드 또는 레티노이드 X 수용체에 대한 리간드로서 사용될 수 있다.
(7) 치료될 질환
본 발명의 결정 및 본 발명의 약제학적 조성물은 예컨대, 당뇨병 (예. 인슐린 의존성 (제 1 형) 당뇨병, 비인슐린 의존성 (제 2 형) 당뇨병, 임신성 당뇨병) 의 예방 또는 치료제, 고지혈증 (예. 과트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 저-고밀도지단백혈증, 식후 고지방혈증) 의 예방 또는 치료제, 인슐린 감도 증강제, 인슐린 내성 개선제, 당내인성 장애 (IGT) 의 예방 또는 치료제; 및 당내인성 장애로부터 당뇨병으로의 진행의 예방제로서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 결정 및 본 발명의 약제학적 조성물은 당뇨 합병증 (예. 신경병증, 신장병증, 망막병증, 백내장, 거대혈관병증, 골감소증, 당뇨성 고장성 혼수, 감염성 질환 (예. 호흡기 감염, 비뇨관 감염, 위장관 감염, 피부 연조직 감염, 하지 감염), 당뇨성 괴저, 구강건조증, 청각 저하, 대뇌혈관 질환, 말초 순환 장애 등), 비만, 골다공증, 악액질 (예. 암성 악액질, 결핵성 악액질, 당뇨성 악액질, 혈액질환성 악액질, 내분비질환성 악액질, 감염성 악액질, 후천성 면역 결핍증으로 인한 악액질), 지방간, 고혈압, 다낭성 자궁 증후군, 신 질환 (예. 당뇨성 신장병증, 사구체 신염, 사구체경화, 신 증후증, 고혈압성 신장경화, 말기 신장애), 근무력증, 심근 경색, 협심증, 심혈관 질환 (예. 뇌 경색, 뇌졸중), 인슐린 내성 증후군, 증후군 X, 고인슐린혈증, 고인슐린혈증-유도 감각 장애, 종양 (예. 백혈병, 유방암, 전립선암, 피부암), 자극성 장 증후군, 급성 또는 만성 설사, 염증성 질환 (예. 만성 류마티스성 관절염, 변형성 척추염, 골 관절염, 요통, 통풍, 수술 후 또는 외상성 염증, 팽윤의 완화, 신경통, 인후염, 방광염, 간염 (비알콜성 지방간염과 같은 지방간염 포함), 폐렴, 췌장염, 염증성 대장염, 궤양성 대장염), 동맥경화증 (예. 죽상동맥경화), 내장 비만 증후군 등의 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 결정 및 본 발명의 약제학적 조성물은 복통, 오심, 구토 또는 상복부 불쾌감을 개선하는데 사용될 수 있고, 이들 각각은 위장관 궤양, 급성 또는 만성 위염, 기능성 담도 내압 이상, 또는 담낭염에 의해 수반된다.
또한, 본 발명의 결정 및 본 발명의 약제학적 조성물은 식욕 및 음식 섭취를 조절 (증강 또는 억제) 할 수 있고, 따라서 야윔 (leanness) 및 식이공포증 치료제 (야윔 또는 식이공포증으로 고통받는 환자에 투여시 체중 증가) 또는 비만 치료제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 결정 및 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 TNF-α매개 염증성 질환의 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다. TNF-α매개 염증성 질환은, TNF-α의 존재 하에 발생하고 TNF-α억제 작용에 의해 치료될 수 있는 염증성 질환을 의미한다. 이러한 염증성 질환의 예로는 당뇨 합병증 (예. 망막병증, 신장병증, 신경병증, 거대혈관병증), 류마티스성 관절염, 변형성 척추염, 골 관절염, 요통, 통풍, 수술 후 또는 외상성 염증, 팽윤의 완화, 신경통, 인후염, 방광염, 간염, 폐렴, 위점막 손상 (아스피린 유도 위점막 손상 포함) 등을 들 수 있다.
본 발명의 결정 및 본 발명의 약제학적 조성물은 세포소멸 (apoptosis) 억제 활성을 갖고, 세포소멸의 증진에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다. 세포소멸의 증진에 의해 매개되는 질환의 예로는 바이러스성 질환 (예. AIDS, 격증 간염), 신경퇴행성 질환 (예. 알츠하이머씨 질환, 파킨스씨 질환, 근위축성 측삭 경화증, 색소성 망막염, 소뇌 퇴행), 골수형성이상 (예. 재생불량성 빈혈), 허혈성 질환 (예. 심근 경색, 뇌졸중), 간 질환 (예. 알콜성 간염, B 형 간염, C 형 간염), 관절 질환 (예. 골 관절염), 동맥경화증 등을 들 수 있다.
본 발명의 결정 및 본 발명의 약제학적 조성물은 내장 지방의 감소, 내장 지방 축적의 억제, 당 대사의 개선, 지질 대사의 개선, 인슐린 내성의 개선, 산화 LDL 생성의 억제, 지단백 대사의 개선, 관상 동맥 대사의 개선, 심혈관 합병증의 예방 또는 치료, 심부전 합병증의 예방 또는 치료, 혈액 잔유물의 저하, 무배란의 예방 또는 치료, 다모증의 예방 또는 치료, 안드로겐 과잉증의 예방 또는 치료 등에 사용될 수 있다.
본 발명의 결정 및 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 기재된 여러가지 질환들 (예. 심혈관계 사건, 예컨대 심근 경색 등) 의 2 차 예방 및 진행 억제를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 결정 및 본 발명의 약제학적 조성물은 미다졸람, 케토코나졸 등과 배합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 결정 및 본 발명의 약제학적 조성물의 용량은 투여 대상자, 투여 경로, 표적 질환, 임상 상태 등에 따라 변화할 수 있고, 성인에 대한 경구 투여의 경우, 유효 성분으로서의 본 발명의 결정은 통상 약 0.05 내지 100 mg/체중 kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 10 mg/체중 kg, 더욱 바람직하게는 약 0.2 내지 4 mg/체중 kg 의 단독 투여로 투여될 수 있다. 이 용량은 바람직하게는 1 일 1 회 내지 3 회 투여된다.
(8) 제제의 배합 사용
본 발명의 결정은 당뇨병 치료제, 당뇨 합병증 치료제, 항고지혈증약, 혈압 강하제, 항비만제, 이뇨제, 화학요법제, 면역요법제, 골다공증 치료제, 항치매제, 발기 불능 개선제, 실금 또는 빈뇨 치료제 등과 같은 약물 (이하, 부속 약물로서 약칭) 과 배합되어 사용될 수 있다. 이러한 경우, 본 발명의 결정의 투여 시간 및 부속 약물의 투여 시간은 제한되지 않는다. 이들은 투여 대상자에 동시에 또는 시차를 두고 투여될 수 있다. 부속 약물의 용량은 임상적으로 사용되는 용량에 기재하여 적절히 선택될 수 있다. 본 발명의 결정 및 부속 약물의 비는 투여 대상자, 투여 경로, 표적 질환, 임상 상태, 배합 및 기타 요인에 따라 적절히 선택될 수 있다. 투여 대상자가 인간인 경우, 예컨대 부속 약물은 본 발명의 결정의 중량부 당 0.01 내지 100 중량부의 양으로 사용될 수 있다.
당뇨병 치료제의 예로는 인슐린 제제 (예. 소 또는 돼지 췌장으로부터 추출한 동물 인슐린 제제; 대장균 또는 효모를 사용하여 유전 공학 기술에 의해 합성한 인간 인슐린 제제), 인슐린 감작제 (예. 피오글리타존 히드로클로라이드, 트로글리타존, 로시글리타존 또는 그것의 말레에이트, GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, FK-614, CS-011), α-글루코시다제 억제제 (예. 보글리보스, 아카르보스, 미글리톨, 에미글리테이트), 비구아니드 (예. 펜포르민, 메트포르민, 부포르민), 술포닐우레아 (예. 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부졸) 및 기타 인슐린 분비촉진제 (예. 레파글리니드, 세나글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드 또는 그것의 칼슘염 수화물, GLP-1), 아미린 작동제 (예. 프람린티드), 포스포티로신 포스파타제 억제제 (예. 바나드산), 디펩티딜펩티다제 IV 억제제 (예. NVP-DPP-278, PT-100, P32/98), β3작동제 (예. CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140), 당신생 억제제 (예. 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글루코스-6-포스파타제 억제제, 글루카곤 길항제), SGLT (나트륨-글루코스 공수송체) 억제제 (예. T-1095) 를 들 수 있다.
당뇨 합병증 치료제의 예로는 알도스 리덕타제 억제제 (예. 톨레스타트, 에팔레스타트, 제나레스타트, 조폴레스타트, 미날레스타트, 피다레스타트, SNK-860, CT-112), 신경영양성 인자 (예. NGF, NT-3, BDNF), PKC 억제제 (예. LY-333531), AGE 억제제 (예. ALT946, 피마게딘, 피라톡사틴, N-펜아실티아졸리움 브로마이드 (ALT766), EXO-226), 활성 산소 소거제 (예. 티옥트산), 뇌 혈관 이완제 (예. 티아푸리드, 멕실레틴) 를 들 수 있다.
항고지혈증약의 예로는 콜레스테롤 합성 억제제인 스타틴 화합물 (예. 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 이타바스타틴 또는 그것들의 염 (예. 나트륨염)), 트리글리세리드 저하 작용을 갖는 스쿠알렌 합성효소 억제제 또는 피브레이트 화합물 (예. 베자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트) 을 들 수 있다.
혈압 강하제의 예로는 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예. 캡토프릴, 에날라프릴, 델라프릴), 안지오텐신 II 길항제 (예. 로사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 발사르탄, 테르미사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄), 칼슘 길항제 (예. 마니디핀, 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 니카르디핀), 클로니딘을 들 수 있다.
항비만제의 예로는 중추 신경계에 작용하는 항비만 약물 (예. 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 안페프라몬, 덱삼페타민, 마진돌, 페닐프로파놀라민, 클로벤조렉스), 췌장 리파제 억제제 (예. 올리스타트), β3작동제 (예. CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140), 식욕부진 펩티드 (예. 렙틴, CNTF (Ciliary Neutrotrophic Factor: 섬모의 신경영양성 인자)), 콜레시스토키닌 작동제 (예. 린티트립트, FPL-15849) 를 들 수 있다.
이뇨제의 예로는 잔틴 유도체 (예. 테오브로민 및 살리실산나트륨, 테오브로민 및 살리실산칼슘), 티아지드 제제 (예. 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로르메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 폴리티아지드, 메티클로티아지드), 항알도스테론 제제 (예. 스피로노락톤, 트리암테렌), 카르보네이트 탈수효소 억제제 (예. 아세타졸라미드), 클로로벤젠술폰아미드 제제 (예. 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 푸로세미드를 들 수 있다.
화학요법제의 예로는 알킬화제 (예. 시클로포스파미드, 이포사미드), 대사 길항제 (예. 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실), 항종양 항생제 (예. 미토마이신, 아드리아마이신). 식물 유도 항종양 제제 (예. 빈크리스틴, 빈데신, 탁솔), 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포시드를 들 수 있다. 이 중, 5-플루오로우라실 유도체, 예컨대 푸르툴론 (Furtulon) 및 네오-푸르툴론 (Neo-Furtulon) 이 바람직하다.
면역요법제의 예로는 미생물- 또는 박테리아-유래의 성분 (예. 무라밀 디펩티드 유도체, 피시바닐 (Picibanil)), 면역증강제 다당류 (예. 렌티난, 스키조필란, 크레스틴), 유전자 공학 조작 사이토카인 (예. 인터페론, 인터루킨 (IL)), 콜로니 자극제 (예. 과립구 콜로니 자극 인자, 에리트로포이에틴) 등을 들 수 있다. 이 중, IL-1, IL-2, IL-12 등이 바람직하다.
골다공증 치료제의 예로는 알파칼시돌, 칼시트리올, 엘칼토닌, 연어 칼시토닌, 에스트리올, 이프리플라본, 파미드로네이트 디소듐, 알렌드로네이트 소듐 수화물, 인카드로네이트 디소듐을 들 수 있다.
항치매제의 예로는 타크린, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민을 들 수 있다.
발기 불능 개선제의 예로는 아포모르핀, 실데나필 시트레이트를 들 수 있다.
실금 또는 빈뇨 치료제의 예로는 플라복세이트 히드로클로라이드, 옥시부티닌 히드로클로라이드, 프로피베린 히드로클로라이드를 들 수 있다.
또한, 동물 모델에서 또는 임상적으로 악액질 개선의 효과가 확인된 제제, 즉 시클로옥시게나제 억제제 (예. 인도메타신) (Cancer Research, vol. 49, pp. 5935-5939, 1989), 프로게스테론 유도체 (예. 메게스트롤 아세테이트) (Journal of Clinical Oncology, vol. 12, pp. 213-225, 1994), 글루코코르티코이드 (예. 덱사메타손), 메토클로프라미드 약제, 테트라히드로칸나비놀 약제 (상기 참조들이 이 둘에 적용됨), 지방 대사 개선제 (예. 에이코사펜타노산) (British Journal of Cancer, vol. 68, pp. 314-318, 1993), 성장 호르몬, IGF-1, 및 악액질 유도 인자 TNF-α, LIF, IL-6 또는 온코스타틴 M 에 대한 항체가 본 발명의 결정과 배합되어 사용될 수 있다.
상기 부속 약물은 적절한 비로 2 개 이상의 종의 혼합물로서 사용될 수 있다. 2 개 이상의 부속 약물을 사용하는 경우, 바람직한 배합은 하기와 같다:
1) 인슐린 감작제, 인슐린 제제 및 비구아니드;
2) 인슐린 감작제, 인슐린 분비촉진제 (바람직하게는 술포닐우레아) 및 비구아니드;
3) 인슐린 감작제, 인슐린 분비촉진제 (바람직하게는 술포닐우레아) 및 α-글루코시다제 억제제;
4) 인슐린 감작제, 비구아니드 및 α-글루코시다제 억제제;
5) 인슐린 감작제, 혈중 글루코스 저하제 및 당뇨 합병증을 위한 기타 치료제;
6) 인슐린 감작제 및 기타 2 종류의 상기 언급된 제제;
7) 인슐린 감작제 및 인슐린 제제;
8) 인슐린 감작제 및 인슐린 분비촉진제 (바람직하게는 술포닐우레아);
9) 인슐린 감작제 및 α-글루코시다제 억제제; 및
10) 인슐린 감작제 및 비구아니드.
본 발명의 결정 또는 약제학적 조성물이 다른 제제와 배합되어 사용되는 경우, 각 제제의 양은 그것들의 부작용을 고려하여, 안전한 범위 이내로 감소될 수 있다. 특히, 인슐린 감작제, 인슐린 분비촉진제 (바람직하게는 술포닐우레아) 및 비구아니드의 용량은 정상 용량과 비교하여 감소될 수 있다. 따라서, 상기 제제에 의해 유발될 수 있는 부작용이 안전하게 방지될 수 있다. 또한, 당뇨 합병증을 위한 제제, 항고지혈증약 및 혈압 강하제의 용량은, 상기 제제에 의해 유발될 수 있는 부작용이 효과적으로 방지될 수 있도록 감소될 수 있다.
이하. 본 발명은 이제 참조예, 실시예, 제제예 및 시험예에 의해 더욱 상세히 설명될 것이다. 그러나, 본 발명은 이에 의해 제한되지 않는다. 하기 참조예 및 실시예에서, % 는 달리 명시되지 않는다면 중량 백분율을 의미한다.
분말 X-선 결정 회절의 데이타는 광선원으로서 Cu-Kα1광선 (전압: 40 kV; 전류: 40 mA) 를 사용하는 RINT1100 형 (Rigakudenki, 일본) 을 사용하여 측정하였다.
참조예 1
붕화수소나트륨 (4.31 g) 을 0 ℃ 에서 메탄올 (150 ml)-테트라히드로푸란 (30 ml) 중 4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-벤즈알데히드 (33.42 g) 의 용액에 점진적으로 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 이어서, 1 시간 동안 교반하였다. 4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질알콜 (32.85 g; 수율: 98 %) 의 침전 결정을 여과에 의해 수집하였다. 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터의 재결정화로 담황색 결정을 수득하였다. 용융점: 128 - 129 ℃.
참조예 2
염화티오닐 (1.85 ml) 를 톨루엔 (40 ml) 중 4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질알콜 (5.00 g) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 빙수를 반응 혼합물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켜, 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸의 결정 (5.23 g; 수율: 99 %) 을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터의 재결정화로 무색 결정을 수득하였다. 용융점: 108 - 109 ℃.
참조예 3
메틸 3-벤조일프로피오네이트 (15.0 g). 히드록실아민 히드로클로라이드 (6.50 g), 아세트산나트륨 (9.60 g) 및 메탄올 (150 ml) 의 혼합물을 환류 하에 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, (MgSO4상에서) 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, 부피비) 을 사용한 용출액으로부터, 메틸 (E)-4-히드록시이미노-4-페닐부티레이트 (14.7 g; 수율: 91 %) 를 오일성 생성물로서 수득하였다.
참조예 4
질소 대기 하에서, 수소화나트륨 (60 %; 오일성; 127 mg) 을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (1.00 g) 및 메틸 (E)-4-히드록시이미노-4-페닐부티레이트 (661 mg) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (5 ml) 의 첨가 후, 중탄산나트륨 수용액을 거기에 첨가하고 이어서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, (MgSO4상에서) 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, 부피비) 을 사용한 용출액으로부터, 오일성 생성물을 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란 (10 ml)-메탄올 (5 ml) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ml) 을 거기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 1N 염산 (5.5 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, (MgSO4상에서) 건조시키고, 농축하였다. 생성된 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여, (E)-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산 (907 mg; 수율: 60 %) 의 무색 결정을 수득하였다. 분말 X-선 결정 회절 패턴이 도 1 에 나와 있다. 용융점: 126 - 127 ℃ (분해).
분말 X-선 결정 회절의 데이타:
회절각: 2 θ (˚) 간격: d 값 (Å)
5.98 14.8
10.7 8.28
12.1 7.30
18.0 4.93
21.0 4.23
24.6 3.62
실시예 1
질소 대기 하에서, 수소화나트륨 (60 %; 오일성; 3.00 g) 을 0 ℃ 에서 N,N-디메틸포름아미드 (100 ml) 중 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (23.5 g) 및 메틸 (E)-4-히드록시이미노-4-페닐부티레이트 (15.5 g) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이것을 1N 염산으로 중화하고, 중탄산나트륨 수용액을 거기에 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, (MgSO4상에서) 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, 부피비) 을 사용한 용출액으로부터, 오일성 생성물을 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란 (100 ml)-메탄올 (50 ml) 에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 수용액 (50 ml) 을 거기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, (MgSO4상에서) 건조시키고, 농축하였다. 생성된 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여, (E)-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산 (24.5 g; 수율: 86 %) 의 무색 결정을 수득하였다. 용융점: 126 - 127 ℃. 결정의 일부 (500 mg) 를 가열하면서 에탄올 (5 ml) 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각하였다. 침전 결정을 수집하여, 도 2 에 나와 있는 분말 X-선 결정 회절 패턴을 나타내는 결정 (466 mg) 을 수득하였다. 용융점: 137 - 138 ℃.
분말 X-선 결정 회절의 데이타:
회절각: 2 θ(˚) 간격: d 값 (Å)
5.04 17.5
9.92 8.91
11.3 7.81
14.8 5.98
19.1 4.65
20.7 4.29
21.7 4.09
25.1 3.54
제제예 1 (캡슐의 제조)
1) 실시예 1 의 결정 30 mg
2) 미분 셀룰로스 10 mg
3) 락토스 19 mg
4) 마그네슘 스테아레이트 1 mg
총 60 mg
1), 2), 3) 및 4) 를 부가혼합하고, 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
제제예 2 (정제의 제조)
1) 실시예 1 의 결정 30 g
2) 락토스 50 g
3) 옥수수 전분 15 g
4) 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 44 g
5) 마그네슘 스테아레이트 1 g
1000 개의 정제 140 g
1), 2) 및 3) 의 총량 및 4) 30 g 을 물과 함께 혼련하고, 진공 건조 후, 혼합물을 과립화하였다. 과립성 혼합물을 4) 14 g 및 5) 1 g 과 함께 부가혼합하고, 생성된 혼합물을 타정기를 사용하여 타정하여, 각각 실시예 1 의 결정 30 mg 을 함유하는 1000 개의 정제를 수득하였다.
제제예 3 (필름 코팅된 정제의 제조)
[코팅제의 제조]
히드록시프로필메틸셀룰로스 2910 (TC-5) 403.4 g 및 폴리에틸렌 글리콜6000, 81.0 g 을 증류수 4859.1 g 에 용해시켰다. 이렇게 수득한 용액에, 산화티탄 54.0 g 및 황색 산화 제 2 철 1.620 g 을 분산시켜, 코팅제를 수득하였다.
[플레인 정제의 제조]
유동층 과립화 건조기 (POWREX 제조) 에 화합물 A 576.0 g, 락토스 2513 g, 옥수수 전분 356.4 g 및 크로스카르멜로스 소듐 217.8 g 을 충전하고, 이를 예비가열로 부가혼합하였다. 그 후, 히드록시프로필셀룰로스 138.6 g 이 용해된 수용액을 분무하면서, 과립화를 수행하였다. 수득한 과립 3590 g 을 Power-Mill (Showa Machinery Co., Ltd. 제조) 로 분쇄하여, 미분화 분말을 수득하였다. 수득한 미분화 분말 3432 g, 옥수수 전분 125.1 g 및 마그네슘 스테아레이트 17.88 g 을 텀블 믹서 (Showa Machinery Co., Ltd. 제조) 에서 부가혼합하였다. 수득한 혼합 분말 3410 g 을 타정기 (Kikusui Seisakusho Co., Ltd. 제조) 로 타정하여, 플레인 정제를 수득하였다.
[필름 코팅된 정제의 제조]
상기 코팅제를 필름 코팅기 (POWREX 제조) 에서 수득한 27000 개의 플레인 정제 상에 분무하여, 하기 구성을 가지고 정제 당 화합물 A 16.0 mg 을 함유하는 27000 개의 필름 코팅된 정제를 수득하였다.
정제의 구성 (정제 당 조성):
(플레인 정제)
1) 화합물 A 16.0 mg
2) 락토스 69.8 mg
3) 옥수수 전분 13.75 mg
4) 크로스카르멜로스 소듐 6.05 mg
5) 히드록시프로필셀룰로스 3.85 mg
6) 마그네슘 스테아레이트 0.55 mg
총 110.0 mg
(필름 성분)
7) 히드록시프로필메틸셀룰로스 2910 2.988 mg
8) 폴리에틸렌 글리콜 6000 0.6 mg
9) 산화티탄 0.4 mg
10) 황색 산화 제 2 철 0.012 mg
총 114.0 mg
제제예 4 (필름 코팅된 정제의 제조)
사용되는 화합물 A 및 락토스의 양이 각각 144.0 g 및 2945 g 인 것을 제외하고는, 제제예 3 과 동일한 방식으로, 하기 구성을 가지고 정제 당 화합물 A 4.0 mg 을 함유하는 27000 개의 필름 코팅된 정제를 제조하였다.
정제의 구성 (정제 당 조성):
(플레인 정제)
1) 화합물 A 4.0 mg
2) 락토스 81.8 mg
3) 옥수수 전분 13.75 mg
4) 크로스카르멜로스 소듐 6.05 mg
5) 히드록시프로필셀룰로스 3.85 mg
6) 마그네슘 스테아레이트 0.55 mg
총 110.0 mg
(필름 성분)
7) 히드록시프로필메틸셀룰로스 2910 2.988 mg
8) 폴리에틸렌 글리콜 6000 0.6 mg
9) 산화티탄 0.4 mg
10) 황색 산화 제 2 철 0.012 mg
총 114.0 mg
제제예 5 (필름 코팅된 정제의 제조)
사용되는 화합물 A 및 락토스의 양이 각각 36.0 g 및 3053 g 인 것을 제외하고는, 제제예 3 과 동일한 방식으로, 하기 구성을 가지고 정제 당 화합물 A 1.0 mg 을 함유하는 27000 개의 필름 코팅된 정제를 제조하였다.
정제의 구성 (정제 당 조성):
(플레인 정제)
1) 화합물 A 1.0 mg
2) 락토스 84.8 mg
3) 옥수수 전분 13.75 mg
4) 크로스카르멜로스 소듐 6.05 mg
5) 히드록시프로필셀룰로스 3.85 mg
6) 마그네슘 스테아레이트 0.55 mg
총 110.0 mg
(필름 성분)
7) 히드록시프로필메틸셀룰로스 2910 2.988 mg
8) 폴리에틸렌 글리콜 6000 0.6 mg
9) 산화티탄 0.4 mg
10) 황색 산화 제 2 철 0.012 mg
총 114.0 mg
제제예 6 (필름 코팅된 정제의 제조)
[코팅제의 제조]
히드록시프로필메틸셀룰로스 2910 (TC-5) 484.4 g 을 정제수 4859.1 g 에 용해시켰다. 이렇게 수득한 용액에, 산화티탄 54.0 g 및 황색 산화 제 2 철 1.620 g 을 분산시켜, 코팅제를 수득하였다.
[필름 코팅된 정제의 제조]
상기 코팅제를 필름 코팅기 (POWREX 제조) 에서 제제예 3 에서 수득한 27000 개의 플레인 정제 상에 분무하여, 하기 구성을 가지고 정제 당 화합물 A 16.0 mg 을 함유하는 27000 개의 필름 코팅된 정제를 수득하였다.
정제의 구성 (정제 당 조성):
(플레인 정제)
1) 화합물 A 16.0 mg
2) 락토스 69.8 mg
3) 옥수수 전분 13.75 mg
4) 크로스카르멜로스 소듐 6.05 mg
5) 히드록시프로필셀룰로스 3.85 mg
6) 마그네슘 스테아레이트 0.55 mg
총 110.0 mg
(필름 성분)
7) 히드록시프로필메틸셀룰로스 2910 3.588 mg
8) 산화티탄 0.4 mg
9) 황색 산화 제 2 철 0.012 mg
총 114.0 mg
제제예 7 (필름 코팅된 정제의 제조)
제제예 6 에서 수득한 코팅제가 사용된 것을 제외하고는, 제제예 4 와 동일한 방식으로, 하기 구성을 가지고 정제 당 화합물 A 4.0 mg 을 함유하는 27000 개의 필름 코팅된 정제를 제조하였다.
정제의 구성 (정제 당 조성):
(플레인 정제)
1) 화합물 A 4.0 mg
2) 락토스 81.8 mg
3) 옥수수 전분 13.75 mg
4) 크로스카르멜로스 소듐 6.05 mg
5) 히드록시프로필셀룰로스 3.85 mg
6) 마그네슘 스테아레이트 0.55 mg
총 110.0 mg
(필름 성분)
7) 히드록시프로필메틸셀룰로스 2910 3.588 mg
8) 산화티탄 0.4 mg
9) 황색 산화 제 2 철 0.012 mg
총 114.0 mg
제제예 8 (필름 코팅된 정제의 제조)
제제예 6 에서 수득한 코팅제가 사용된 것을 제외하고는, 제제예 5 와 동일한 방식으로, 하기 구성을 가지고 정제 당 화합물 A 1.0 mg 을 함유하는 27000 개의 필름 코팅된 정제를 제조하였다.
정제의 구성 (정제 당 조성):
(플레인 정제)
1) 화합물 A 1.0 mg
2) 락토스 84.8 mg
3) 옥수수 전분 13.75 mg
4) 크로스카르멜로스 소듐 6.05 mg
5) 히드록시프로필셀룰로스 3.85 mg
6) 마그네슘 스테아레이트 0.55 mg
총 110.0 mg
(필름 성분)
7) 히드록시프로필메틸셀룰로스 2910 3.588 mg
8) 산화티탄 0.4 mg
9) 황색 산화 제 2 철 0.012 mg
총 114.0 mg
시험예 1
마우스에서의 혈당저하 및 혈중지질저하 작용
시험 화합물의 결정을 0.01 % 의 농도로 분말상 식이 (CE-2; Japan Clea) 에 혼합하고, 비만 및 제 2 형 당뇨병의 모델인 KKAy마우스 (11 주; 군 당 5 마리의 마우스) 에 4 일 동안 자유 섭취시켰다. 이 기간 도중, 물은 자유로이 섭취하도록 하였다. 혈액을 안와 정맥총으로부터 샘플링하고, 혈청을 사용하여 성분을 측정하였다. 글루코스를 L-형 Wako Glu2 (Wako Pure Chemicals) 를 사용하여 정량하는 한편, 트리글리세리드를 Iatro-MA701 TG 키트 (Iatron Laboratories Inc.) 를 사용하여 정량하였다. 처리군의 값은 비처리군과 비교하여 백분율 감소를 나타내었다.
시험 화합물의 결정 혈당저하 작용 (%) 혈중지질저하 작용 (%)
참조예 4 의 결정 42 61
시험예 2
랫트에서의 혈당저하 및 혈중지질저하 작용
시험 화합물의 결정을 0.5 % 메틸 셀룰로스 용액 내에 1 mg/5 ml 의 양으로 현탁시키고, 비만 및 제 2 형 당뇨병의 모델인 Wistar 지방성 랫트 (27-30 주; 군 당 5 마리의 랫트) 에 7 일 동안 연속적으로 1 mg/kg/일의 용량으로 강제 경구 투여하였다. 이 기간 도중, 식이 및 물은 자유로이 섭취하도록 하였다. 혈액을 꼬리 정맥으로부터 샘플링하고, 혈청을 사용하여 성분을 측정하였다. 글루코스를 L-형 Wako Glu2 (Wako Pure Chemicals) 를 사용하여 정량하는 한편, 트리글리세리드를 L-형 Wako TG.H (Wako Pure Chemical) 를 사용하여 정량하였다. 처리군의 값은 비처리군과 비교하여 백분율 감소를 나타내었다.
시험 화합물의 결정 혈당저하 작용 (%) 혈중지질저하 작용 (%)
실시예 1 의 결정 60 85
상기와 같이, 본 발명의 결정은 우수한 혈당저하 및 혈중지질저하 작용을 갖고, 당뇨병, 고지혈증, 당내인성 장애 등의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
시험예 3
COS-1 세포 5 ×106세포를 150 cm2조직 배양 플라스크에 종배양시키고, 5 % CO2조건 하 37 ℃ 에서 24 시간 동안 배양하였다. Lipofectamine (Lifetechoriental) 을 사용하여 트랜스펙션을 수행하였다. 즉, Lipofectamine 125 ㎕, 핵내 수용체-발현 플라스미드, PLUS 시약 100 ㎕, hPPARγ-발현 플라스미드 및 hRXRα-발현 플라스미드 각각 2.5 ㎍, 리포터 플라스미드 5 ㎍ 및 pRL-CMV (Promega) 5 ㎍ 을 opti-MEM (Lifetechoriental) 25 ml 와 혼합함으로써 트랜스펙션 혼합물을 수득하였다. COS-1 세포를 5 % CO2조건 하 37 ℃ 에서 3 시간 동안 트랙스펙션 혼합물 25 ml 에서 인큐베이션하였다. 그 후, 0.1 % 지방산 비함유-BSA (Wako Pure Chemical) 를 함유하는 DMEM 배지 (Nikken Biomedical Institute) 25 ml 를 첨가하고, 5 % CO2조건 하 37 ℃ 에서 24 시간 동안 더 배양하였다. 트랜스펙션된 세포를 수집하고, 0.1 % 지방산 비함유-BSA (Wako Pure Chemical) 를 함유하는 DMEM 배지 (Nikken Biomedical Institute) 에 현탁시키고, 이를 96-웰 백색 플레이트 (Corning) 의 각 웰에 90 ㎕ (2 ×104세포) 씩 부었다. 그 후, 화합물 A 10 ㎕ (최종 농도: 1 nM 내지 10 μM) 를 10 mM 피오글리타존의 존재 또는 부재 하에 첨가하고, 5 % CO2조건 하 37 ℃ 에서 48 시간 동안 배양하였다. 배양 배지를 96-웰 백색 플레이트 (Corning) 로부터 제거한 후, Pikkagene LT7.5, 40 ㎕ 를 첨가 및 교반하였다. 그 후, 1420 ARVO Multilabel Counter (wallac company) 를 사용하여 루시페라제 활성을 측정하였다. 수득한 루시페라제 활성에 기재하여, 어떤 화합물도 첨가되지 않은 대조군에서의 루시페라제 활성을 1 로 정의하여, 배 유도를 계산하였다. 그 결과는 도 3 에 나와 있다. 도 3 에서, ●는 화합물 A 로 처리된 군을 나타내고, □는 화합물 A 및 피오글리타존으로 처리된 군을 나타낸다. 배 유도는 평균 ±표준 오차 (SE) (n = 3) 를 나타낸다.
도 3 에 나와 있듯이, 화합물 A 의 최대 배 유도는 PPARγ작동제인 피오글리타존의 45 % 였고, 이는 화합물 A 가 PPARγ의 부분 작동제인 것을 나타낸다.또한, 화합물 A 투여는 피오글리타존 10 μM 에 의해 화합물 A 의 최대 배 유도의 수준으로 의존적으로 활성을 억제하였고, 이는 화합물 A 가 부분 길항제인 것을 나타낸다.
본 발명의 결정은 안정하고, 우수한 항당뇨 작용을 가지며, 낮은 독성을 나타내어, 의약으로서 유용하다.
본 발명의 결정은 물리적/화학적 성질 (예. 용융점, 용해도, 안정성) 및 생물학적 성질 (예. 약동학 (흡수, 분포, 대사, 배설), 약력학) 이 우수하여, 의약으로서 매우 유용하다.

Claims (24)

  1. (E)-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산의 결정 (단, 126 ℃ 내지 127 ℃ 의 용융점을 갖는 결정은 제외함).
  2. 제 1 항에 있어서, 약 136 ℃ 내지 약 139 ℃ 의 용융점을 갖는 결정.
  3. 분말 X-선 결정 회절에 의해,약 17.5, 약 8.91, 약 7.81, 약 5.98, 약 4.65, 약 4.29, 약 4.09 및 약 3.54 Å 의 간격 (d 값)에서 특징적인 피크를 갖는 회절 패턴을 나타내는 (E)-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노] -4-페닐부티르산의 결정.
  4. 제 1 항 또는 제 3 항에 기재된 결정을 함유하는, 당뇨병의 예방 또는 치료제인 약제학적 조성물.
  5. 삭제
  6. 제 1 항 또는 제 3 항에 기재된 결정을 함유하는,고지혈증의 예방 또는 치료제인 약제학적 조성물.
  7. 제 1 항 또는 제 3 항에 기재된 결정을 함유하는,당내인성 장애의 예방 또는 치료제인 약제학적 조성물.
  8. 제 1 항 또는 제 3 항에 기재된 결정을 함유하는,염증성 질환의 예방 또는 치료제인 약제학적 조성물.
  9. 제 1 항 또는 제 3 항에 기재된 결정을 함유하는,동맥경화증의 예방 또는 치료제인 약제학적 조성물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제 1 항 또는 제 3 항에 기재된 결정을 함유하는,인슐린 감도 증강제인 약제학적 조성물.
  14. 제 1 항 또는 제 3 항에 기재된 결정을 함유하는,인슐린 내성 개선제인 약제학적 조성물.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제 1 항 또는 제 3 항에 기재된 결정을 함유하는,당뇨 합병증의 예방 또는 치료제인 약제학적 조성물.
  18. 제 1 항 또는 제 3 항에 기재된 결정을 함유하는,거대혈관병증의 예방 또는 치료제인 약제학적 조성물.
  19. 삭제
  20. 제 1 항 또는 제 3 항에 기재된 결정을 함유하는,과트리글리세리드혈증의 예방 또는 치료제인 약제학적 조성물.
  21. 제 1 항 또는 제 3 항에 기재된 결정을 함유하는,저-고밀도지단백혈증의 예방 또는 치료제인 약제학적 조성물.
  22. 제 1 항 또는 제 3 항에 기재된 결정을 함유하는,고혈압의 예방 또는 치료제인 약제학적 조성물.
  23. 삭제
  24. 삭제
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