JP2000080086A - レチノイド関連受容体機能調節剤 - Google Patents

レチノイド関連受容体機能調節剤

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JP2000080086A
JP2000080086A JP11186479A JP18647999A JP2000080086A JP 2000080086 A JP2000080086 A JP 2000080086A JP 11186479 A JP11186479 A JP 11186479A JP 18647999 A JP18647999 A JP 18647999A JP 2000080086 A JP2000080086 A JP 2000080086A
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Yasuo Sugiyama
泰雄 杉山
Yu Momose
百瀬　　祐
Hiroyuki Kimura
宏之 木村
Junichi Sakamoto
潤一 坂本
Hiroyuki Odaka
裕之 小高
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】糖尿病性合併症などの予防・治療剤、食欲およ
び食物摂取を調整するための医薬として有用なレチノイ
ド関連受容体機能調節剤および新規１、３−アゾール誘
導体を提供する。 【解決手段】一般式（Ｉ） ［式中、Ｒ1はそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭
化水素基または芳香族複素環基を；Ｒ2は水素または置
換されていてもよい炭化水素基を；ＸはＯ、Ｓまたは式
−ＮＲ4−（式中、Ｒ4は水素または置換されていても
よいアルキル基を示す。）で示される基を；Ａはそれぞ
れ置換されていてもよい芳香族炭化水素基または芳香族
複素環基を；Ｒ3は式 −ＯＲ5（式中、Ｒ5は水素また
は置換されていてもよい炭化水素基を示す。）などで表
される基を示す］で表される１，３−アゾール誘導体ま
たはその塩を含有してなるレチノイド関連受容体機能調
節剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、糖尿病、高脂血
症、耐糖能不全などの治療及び予防に有用な１，３−ア
ゾール誘導体またはその塩を含有するレチノイド関連受
容体機能調節剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】これまで１，３−アゾール誘導体はさま
ざまな文献で報告されている。例えば抗炎症作用を有す
る化合物（例、特開平４−１５４７７３、ＵＳＰ５３４
２８５１）、血小板凝集抑制作用を有する化合物（例、
ＵＳＰ５３４２８５１）、活性酸素阻害作用を有する化
合物（例、ＷＯ９２０９５８６、ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Che
mistry）３８巻、３５３頁（１９９５年）、血栓溶解作
用を有する化合物（例、特公昭４９−３２８５３）及び
ホスホリパーゼ IV 阻害作用を有する化合物（例、ＷＯ
９８０８８３０）などが報告されている。また、液晶の
組成物（ＥＰ−Ａ ４３９１７０）、バソプレッシン受
容体リガンド製造時の合成原料（ＷＯ９５３４５４０）
としても報告されている。さらに、１，３−アゾールカ
ルボン酸誘導体はケミカル・アブストラクツ（Chemical
Abstracts）、１０７巻、２３２７３ｈ（１９８７
年）、ケミカル・アブストラクツ（Chemical Abstract
s）、１１３巻、６２３９ｈ（１９９０年）、ケミカル
・アブストラクツ（Chemical Abstracts）、１２０巻、
１９０９７４ｎ（１９９４年）に記載されている。１，
３−アゾール誘導体のいくつかは、バイオネット（BION
ET）社（コーンウォール、英国）から試薬として販売さ
れている。しかしながら、これらの化合物がレチノイド
関連受容体機能調節作用を有すること、及び糖尿病、高
脂血症、耐糖能不全などの治療及び予防に優れた効果を
示すことは報告されていない。また、レチノイド関連受
容体機能調節剤は、特開平９−７２５６６（ＷＯ970224
4、ＥＰ838453）などで報告されている。しかしなが
ら、これらの化合物が高脂血症、耐糖能不全などの治療
及び予防に優れた効果を示すことは報告されていない。
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体ガンマ（ＰＰＡＲ
γ）は、ステロイドホルモン受容体や甲状腺ホルモン受
容体に代表される核内ホルモン受容体スーパーファミリ
ーの一員で、脂肪細胞分化のごく初期にその発現が誘導
され、マスターレギュレーターとして脂肪細胞の分化に
重要な役割を果たしている。ＰＰＡＲγは、リガンドと
結合することによりレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）と二
量体を形成し、核内で標的遺伝子の応答性部位と結合し
て転写効率を直接制御（活性化）している。近年、プロ
スタグランジンＤ2の代謝物である１５−デオキシ−△
12.14プロスタグランジンＪ2がＰＰＡＲγの内因性リガ
ンドであることが判明し、さらに、チアゾリジンジオン
誘導体に代表される一種のインスリン感受性増強薬がＰ
ＰＡＲγのリガンド活性を有し、その強さと血糖低下作
用あるいは脂肪細胞分化促進作用が平行することが判明
した［セル（Cell）、８３巻、８０３頁（１９９５
年）；ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミス
トリー（The Journal of Biological Chemistry）、２
７０巻、１２９５３頁（１９９５年）：ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicin
al Chemistry）、３９巻、６５５頁（１９９６年）］。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】これまで、糖尿病、高
脂血症、動脈硬化症などの治療剤として多くの薬剤が使
用されている。しかし、その治療効果や副作用の軽減の
面でまだ十分とはいえず、これらの点についてさらに改
良された薬剤の出現が切望されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】発明者らは、特定の１，
３−アゾール誘導体またはその塩が、意外にも優れたＰ
ＰＡＲリガンド活性を有すること、そして糖尿病、高脂
血症、動脈硬化症などの予防・治療剤として有用である
ことを見いだした。これらの知見にもとづき、さらに種
々検討した結果、本発明を完成した。すなわち、本発明
は、 （１）一般式（Ｉ）
【化２９】 ［式中、Ｒ1はそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭
化水素基または芳香族複素環基を；Ｒ2は水素または置
換されていてもよい炭化水素基を；ＸはＯ、Ｓまたは式
−ＮＲ4−（式中、Ｒ4は水素または置換されていても
よいアルキル基を示す。）で示される基を；Ａはそれぞ
れ置換されていてもよい芳香族炭化水素基または芳香族
複素環基を；Ｒ3は式 −ＯＲ5（式中、Ｒ5は水素また
は置換されていてもよい炭化水素基を示す。）または−
ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6、Ｒ7は同一または異なって、水素
または置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ6、
Ｒ7は隣接する窒素原子と共に環を形成していてもよ
い）で表される基を示す］で表される１，３−アゾール
誘導体（但し、式
【化３０】 で表される化合物を除く。）またはその塩を含有してな
るレチノイド関連受容体機能調節剤； （２）Ｒ1がそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭化
水素基または窒素原子を含まない芳香族複素環基である
前記（１）記載の機能調節剤； （３）糖尿病の予防・治療剤である前記（１）記載の機
能調節剤； （４）脂質代謝改善剤である前記（１）記載の機能調節
剤； （５）高脂血症の予防・治療剤である前記（１）記載の
機能調節剤； （６）肥満症の予防・治療剤である前記（１）記載の機
能調節剤； （７）抗肥満剤である前記（１）記載の機能調節剤； （８）インスリン感受性増強剤である前記（１）記載の
機能調節剤； （９）インスリン抵抗性改善剤である前記（１）記載の
機能調節剤； （１０）耐糖能不全の予防・治療剤である前記（１）記
載の機能調節剤；など、ならびに以下に記載の化合物な
どに関する。 （１１）一般式（Ｉ−１）
【化３１】 ［式中、Ｒ1はそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭
化水素基または芳香族複素環基を；Ｒ2は水素または置
換されていてもよい炭化水素基を；Ａ1はそれぞれ置換
されていてもよい芳香族炭化水素基またはチエニル基
を；Ｒ3は式 −ＯＲ5（式中、Ｒ5は水素または置換さ
れていてもよい炭化水素基を示す。）または−ＮＲ6Ｒ7
（式中、Ｒ6、Ｒ7は同一または異なって、水素または置
換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ6、Ｒ7は隣接
する窒素原子と共に環を形成していてもよい）で表され
る基を示す］で表されるオキサゾール誘導体（但し、式
【化３２】 （式中、Ｒ8は同時にＮＨ2、ＯＨ、フェノキシ、ＯＣＨ
3、
【化３３】 を示す）で表される化合物を除く。）またはその塩。 （１２）一般式が
【化３４】 である前記（１１）記載のオキサゾール誘導体またはそ
の塩。 （１３）一般式（Ｉ−２）
【化３５】 ［式中、Ｒ1はそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭
化水素基または芳香族複素環基を；Ｒ2は水素または置
換されていてもよい炭化水素基を；Ａ1はそれぞれ置換
されていてもよい芳香族炭化水素基またはチエニル基
を；Ｒ3は式 −ＯＲ5（式中、Ｒ5は水素または置換さ
れていてもよい炭化水素基を示す。）または−ＮＲ6Ｒ7
（式中、Ｒ6、Ｒ7は同一または異なって、水素または置
換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ6、Ｒ7は隣接
する窒素原子と共に環を形成していてもよい）で表され
る基を示す］で表されるオキサゾール誘導体（但し、式
【化３６】 で表される化合物を除く。）またはその塩。 （１４）Ｒ2が水素または置換されていてもよい非芳香
族炭化水素基（但し、エステル化されていてもよいカル
ボキシル基で置換されている非芳香族炭化水素基を除
く）およびＲ3が式 −ＯＲ5で表される基である前記
（１３）記載のオキサゾール誘導体またはその塩。 （１５）一般式（Ｉ−３）
【化３７】 ［式中、Ｒ1はそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭
化水素基または芳香族複素環基を；Ｒ2は水素または置
換されていてもよい炭化水素基を；Ａ1はそれぞれ置換
されていてもよい芳香族炭化水素基またはチエニル基
を；Ｒ3は式 −ＯＲ5（式中、Ｒ5は水素または置換さ
れていてもよい炭化水素基を示す。）または−ＮＲ6Ｒ7
（式中、Ｒ6、Ｒ7は同一または異なって、水素または置
換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ6、Ｒ7は隣接
する窒素原子と共に環を形成していてもよい）で表され
る基を示す］で表されるオキサゾール誘導体（但し、式
【化３８】
【化３９】
【化４０】 で表される化合物を除く。）またはその塩。 （１６）Ａ1がメタ位またはパラ位に−ＣＯＲ3基を有し
ているフェニル基である前記（１５）記載のオキサゾー
ル誘導体（但し、式
【化４１】
【化４２】 で表される化合物を除く。）またはその塩。 （１７）Ｒ3がＯＨである前記（１６）記載のオキサゾ
ール誘導体またはその塩。 （１８）一般式（Ｉ−４）
【化４３】 ［式中、Ｒ1はそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭
化水素基または芳香族複素環基を；Ｒ2'は水素または置
換されていてもよい非芳香族炭化水素基を；Ａ1はそれ
ぞれ置換されていてもよい芳香族炭化水素基またはチエ
ニル基を；Ｒ3は式 −ＯＲ5（式中、Ｒ5は水素または
置換されていてもよい炭化水素基を示す。）または−Ｎ
Ｒ6Ｒ7（式中、Ｒ6、Ｒ7は同一または異なって、水素ま
たは置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ6、Ｒ7
は隣接する窒素原子と共に環を形成していてもよい）で
表される基を示す］で表されるイミダゾール誘導体（但
し、式
【化４４】 で表される化合物を除く。）またはその塩。 （１９）Ｒ1が置換されていてもよい芳香族炭化水素基
（但し、スルホ基で置換されている芳香族炭化水素基を
除く）である前記（１８）記載のイミダゾール誘導体ま
たはその塩。 （２０）一般式（Ｉ−５）
【化４５】 ［式中、Ｒ1"は置換されていてもよい芳香族炭化水素基
を；Ｒ2'は水素または置換されていてもよい非芳香族炭
化水素基を；Ａ1はそれぞれ置換されていてもよい芳香
族炭化水素基またはチエニル基を；Ｒ3は式 −ＯＲ
5（式中、Ｒ5は水素または置換されていてもよい炭化水
素基を示す。）または−ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6、Ｒ7は同
一または異なって、水素または置換されていてもよい炭
化水素基を示し、Ｒ6、Ｒ7は隣接する窒素原子と共に環
を形成していてもよい）で表される基を示す］で表され
るイミダゾール誘導体（但し、式
【化４６】 で表される化合物を除く。）またはその塩。 （２１）Ｒ1"が置換されていてもよい芳香族炭化水素基
であり、該芳香族炭化水素基が縮合環を形成していない
前記（２０）記載のイミダゾール誘導体（但し、式
【化４７】 で表される化合物を除く。）またはその塩。 （２２）Ｒ3が式 −ＯＲ5で表される基である前記（２
１）記載のイミダゾール誘導体またはその塩。 （２３）一般式（Ｉ−６）
【化４８】 ［式中、Ｒ1'は置換されていてもよい芳香族炭化水素基
（但し、ヘテロ原子を介在する基によって置換されてい
る芳香族炭化水素基を除く）を；Ｒ2"は水素またはアル
キル基を；Ａ2は置換されていてもよい芳香族炭化水素
基（但し、ヘテロ原子を介在する基によって置換されて
いる芳香族炭化水素基を除く）を；Ｒ3は式 −ＯＲ
5（式中、Ｒ5は水素または置換されていてもよい炭化水
素基を示す。）または−ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6、Ｒ7は同
一または異なって、水素または置換されていてもよい炭
化水素基を示し、Ｒ6、Ｒ7は隣接する窒素原子と共に環
を形成していてもよい）で表される基を示す］で表され
るチアゾール誘導体（但し、式
【化４９】 （式中、Ｒ9はメトキシ基、メチル基、塩素、ｔ−ブチ
ル基、またはトリフルオロメチル基を示す）および
【化５０】 およびそのＨＢｒ塩で表される化合物を除く）またはそ
の塩。 （２４）Ｒ1'が少なくとも２個の置換基を有する芳香族
炭化水素基である前記（２３）記載のチアゾール誘導体
またはその塩。 （２５）Ｒ1'がオルト位またはメタ位に置換基を有する
フェニル基である前記（２３）記載のチアゾール誘導体
またはその塩。 （２６）一般式（Ｉ−７）
【化５１】 ［式中、Ｒ1"は置換されていてもよい芳香族炭化水素基
を；Ｒ2は水素または置換されていてもよい炭化水素基
を；Ａ2は置換されていてもよい芳香族炭化水素基（但
し、ヘテロ原子を介在する基によって置換されている芳
香族炭化水素基を除く）を；Ｒ3は式−ＯＲ5（式中、Ｒ
5は水素または置換されていてもよい炭化水素基を示
す。）または−ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6、Ｒ7は同一または
異なって、水素または置換されていてもよい炭化水素基
を示し、Ｒ6、Ｒ7は隣接する窒素原子と共に環を形成し
ていてもよい）で表される基を示す］で表されるチアゾ
ール誘導体（但し、式
【化５２】 （式中、Ｒ10、Ｒ11は同時に水素およびＲ3は水酸基ま
たはメトキシ基；Ｒ10は２位または４位置換の塩素、Ｒ
11は水素およびＲ3は水酸基またはメトキシ基；Ｒ10は
２位または３位置換の塩素、Ｒ11は４位置換の塩素およ
びＲ3は水酸基またはメトキシ基；Ｒ10は４位置換のフ
ッ素、Ｒ11は水素およびＲ3は水酸基またはメトキシ
基；Ｒ10は４位置換のメトキシ基、Ｒ11は水素およびＲ
3は水酸基またはメトキシ基；Ｒ10は３位置換のＣＦ
3基、Ｒ11は水素およびＲ3は水酸基またはメトキシ基の
それぞれの組み合わせを示す。）
【化５３】 で表される化合物を除く。）またはその塩。 （２７）Ｒ1"が少なくとも２個の置換基を有する芳香族
炭化水素基である前記（２６）記載のチアゾール誘導体
またはその塩。 （２８）Ａ2がオルト位に置換基−ＣＯＲ3を有するフェ
ニル基である前記（２７）記載のチアゾール誘導体また
はその塩。 （２９）Ｒ2が置換されていてもよい炭化水素基である
前記（２６）記載のチアゾール誘導体またはその塩。 （３０）一般式（Ｉ−８）
【化５４】 ［式中、Ｒ1"は置換されていてもよい芳香族炭化水素基
を；Ｒ2は水素または置換されていてもよい炭化水素基
を；Ａ3は置換されていてもよい芳香族炭化水素基を；
Ｒ3は式−ＯＲ5（式中、Ｒ5は水素または置換されてい
てもよい炭化水素基を示す。）または−ＮＲ6Ｒ7（式
中、Ｒ6、Ｒ7は同一または異なって、水素または置換さ
れていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ6、Ｒ7は隣接する
窒素原子と共に環を形成していてもよい）で表される基
を示す］で表されるチアゾール誘導体（但し、式
【化５５】 で表される化合物を除く。）またはその塩。 （３１）Ｒ1"が置換されている芳香族炭化水素基である
前記（３０）記載のチアゾール誘導体またはその塩。 （３２） ｉ）４−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾ
リル］安息香酸、 ｉｉ）４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）
−２−オキサゾリル］安息香酸、 ｉｉｉ）４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−２−チアゾリル］安息香酸、 ｉｖ）４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェニ
ル）−２−チアゾリル］安息香酸、 ｖ）３−［４−（４−イソプロピルフェニル）−２−チ
アゾリル］安息香酸、 ｖｉ）３−［４−（４−エトキシフェニル）−２−チア
ゾリル］安息香酸、 ｖｉｉ）４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−５−オキサゾリル］安息香酸、 ｖｉｉｉ）４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−５−チアゾリル］安息香酸、 ｉｘ）３−［４−（２，５−ジメチル−３−フリル）−
２−チアゾリル］安息香酸および ｘ）３−［４−（２，５−ジクロロ−３−チエニル）−
２−チアゾリル］安息香酸 から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩。
【０００５】一般式（Ｉ）中、Ｒ1およびＡはそれぞれ
置換されていてもよい芳香族炭化水素基または芳香族複
素環基である。Ｒ1およびＡの置換されていてもよい芳
香族炭化水素基における芳香族炭化水素基としては、炭
素数６〜１４のアリール基、例えばフェニル、ナフチ
ル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、
アズレニル、ビフェニリルなどが挙げられ、なかでもフ
ェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。
Ｒ1およびＡの置換されていてもよい芳香族複素環基に
おける芳香族複素環基としては、環構成原子として炭素
原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ば
れるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の芳香
族単環式複素環基または芳香族縮合複素環基が挙げられ
る。芳香族複素環基の具体例としては、例えばフリル、
チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−
オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フ
ラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−
チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，
２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テ
トラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、
ピラジニル、トリアジニルなどの芳香族単環式複素環
基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベン
ゾ［ｂ］チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ
−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾ
リル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、
キノリル、イソキノリル、シンノリル、キナゾリル、キ
ノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニ
ル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボニリル、
β−カルボニリル、γ−カルボニリル、アクリジニル、
フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、
フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニ
ル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
ジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ
［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］
ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］
ピリジル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリ
ダジニルなどの２環性または３環性芳香族縮合複素環基
などが挙げられる。中でも、Ｒ1については窒素を含ま
ない芳香族複素環基が好ましく、チエニル基、フリル基
がさらに好ましい。また、Ａについては、芳香族単環式
複素環基が好ましく、ピリジル基、チエニル基がさらに
好ましい。
【０００６】上記した芳香族炭化水素基および芳香族複
素環基における置換基は、例えばハロゲン化されていて
もよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアル
ケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数３〜７
のシクロアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルケニル
基、炭素数３〜７のシクロアルキニル基、炭素数６〜１
４のアリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、５〜
６員の芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジ
ル、オキサゾリル、チアゾリルなど）、５〜６員の非芳
香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、
ピペラジニルなど）、炭素数７〜１９のアラルキル基
（ベンジル、ベンズヒドリル、トリチルなど）、炭素数
１〜４のアルキルもしくは炭素数２〜８のアシル（例、
炭素数２〜８のアルカノイルなど）でモノ−もしくはジ
−置換されていてもよいアミノ基、アミジノ基、炭素数
２〜８のアシル基（例、炭素数２〜８のアルカノイル基
など）、炭素数１〜４のアルキル基でモノ−もしくはジ
−置換されていてもよいカルバモイル基、炭素数１〜４
のアルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよ
いスルファモイル基、エステル化されていてもよいカル
ボキシル基（例、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル
基など）、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよい
炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルケニ
ルオキシ基、炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基、
炭素数７〜９のアラルキルオキシ基、炭素数６〜１４の
アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシな
ど）、チオール基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭
素数７〜１９のアラルキルチオ基（例、ベンジルチオな
ど）、炭素数６〜１４のアリールチオ基（例、フェニル
チオ、ナフチルチオなど）、スルホ基、シアノ基、アジ
ド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）などが挙げられる。中で
も、Ｒ1の置換基については、縮合環を形成しない置換
基が好ましく、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原
子またはハロゲン原子を含む置換基がさらに好ましい。
また、Ａの置換基については、ヘテロ原子を介して結合
しない置換基が好ましい。
【０００７】Ｒ3は式 −ＯＲ5（式中、Ｒ5は水素また
は置換されていてもよい炭化水素基を示す。）または−
ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6、Ｒ7は同一または異なって、水素
または置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ6、
Ｒ7は隣接する窒素原子と共に環を形成していてもよ
い）で表される基である。Ｒ2はＲ5と同様、水素または
置換されていてもよい炭化水素基である。Ｒ2およびＲ5
における置換されていてもよい炭化水素基としては、炭
素数１〜２４の炭化水素基、例えば炭素数１〜１４の脂
肪族炭化水素基、炭素数３〜１０の脂環族炭化水素基、
炭素数３〜１０の脂環族炭化水素基−炭素数１〜１４の
脂肪族炭化水素基、炭素数７〜１９の芳香脂肪族炭化水
素基、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が挙げられ
る。中でも、Ｒ2については、炭素数１〜１４の脂肪族
炭化水素基、炭素数３〜１０の脂環族炭化水素基および
炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が好ましく用いら
れ、とりわけ炭素数１〜８のアルキル基が好ましく用い
られる。また、Ｒ5については、炭素数１〜１４の脂肪
族炭化水素基、炭素数７〜１９の芳香脂肪族炭化水素基
が好ましく用いられ、とりわけ、炭素数１〜８のアルキ
ル基、炭素数７〜１９のアラルキル基が好ましく用いら
れる。
【０００８】炭素数１〜１４の脂肪族炭化水素基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、t.-ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキ
シル、ヘプチル、オクチルなど炭素数１〜８のアルキル
基；例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニ
ル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−
メチル−１−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテ
ニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチルー
２−ブテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２，
４−ヘキサジエニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニ
ル、１−オクテニルなどの炭素数２〜８のアルケニル
基；エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−
ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニ
ル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニ
ル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２，４−ヘキサ
ジイニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オク
チニルなどの炭素数２〜８のアルキニル基が挙げられ
る。炭素数３〜１０の脂環族炭化水素基は、例えばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチルなど炭素数３〜７のシクロアル
キル基；例えば１−シクロペンテニル、２−シクロペン
テニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニ
ル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１
−シクロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、３−シク
ロヘプテニル、２，４−シクロヘプタジエニルなど炭素
数５〜７のシクロアルケニル基が挙げられる。炭素数３
〜１０の脂環族炭化水素基−炭素数１〜１４の脂肪族炭
化水素基は、例えば、炭素数３〜７のシクロアルキル−
炭素数１〜１４のアルキル基、炭素数５〜７のシクロア
ルケニル−炭素数１〜１４のアルキル基等が挙げられ
る。具体例を示せば、例えばシクロプロピルメチル、シ
クロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペン
チルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエ
チル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチ
ル、シクロヘプチルエチル、２−シクロペンテニルメチ
ル、３−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニ
ルメチル、３−シクロヘキセニルメチルなどが挙げられ
る。
【０００９】炭素数７〜１９の芳香脂肪族炭化水素基
は、具体的には例えばベンジル、フェネチル、１−フェ
ニルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロ
ピル、３−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、α
−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−ナフチル
エチルなどの炭素数７〜１９のアラルキル基、スチリ
ル、２−（２−ナフチルビニル）などの炭素数８〜１３
のアリールアルケニル基などが挙げられる。炭素数６〜
１４の芳香族炭化水素基は、例えばフェニル、ナフチ
ル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、
ビフェニリルなどが挙げられる。上記した炭化水素基に
おける置換基は、Ｒ1、Ａで定義された芳香族炭化水素
基及び芳香族複素環基における置換基と同様のものが挙
げられる。Ｒ5の置換基としては、ハロゲン原子、炭素
数１〜６のアルコキシ基が好ましい。
【００１０】Ｒ4は、水素または置換されていてもよい
アルキル基であり、特に水素が好ましい。置換されてい
てもよいアルキル基におけるアルキル基としては、炭素
数１〜１６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基が挙げら
れる。好ましくは炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝状
のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、t.-ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エ
チルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメ
チルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチ
ルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノ
ニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが挙げられ
る。このようなアルキル基の置換基としては、例えば炭
素数２〜６のアルケニル基、炭素数３〜７のシクロアル
キル基、炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル、
ナフチルなど）、５〜６員の芳香族複素環基（例、チエ
ニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルな
ど）、５〜６員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロ
フリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニ
ル、ピロリジニル、ピペラジニルなど）、炭素数７〜１
９のアラルキル基（ベンジル、ベンズヒドリル、トリチ
ルなど）、炭素数１〜４のアルキルもしくは炭素数２〜
８のアシル（例、炭素数２〜８のアルカノイルなど）で
モノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ基、ア
ミジノ基、炭素数２〜８のアシル基（例、炭素数２〜８
のアルカノイル基など）、炭素数１〜４のアルキル基で
モノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル
基、炭素数１〜４のアルキル基でモノ−もしくはジ−置
換されていてもよいスルファモイル基、エステル化され
ていてもよいカルボキシル基（例、炭素数２〜８のアル
コキシカルボニル基など）、ヒドロキシ基、炭素数１〜
６のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルケニルオキシ
基、炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基、炭素数７
〜９のアラルキルオキシ基、炭素数６〜１４のアリール
オキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシなど）、チ
オール基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数７〜
１９のアラルキルチオ基（例、ベンジルチオなど）、炭
素数６〜１４のアリールチオ基（例、フェニルチオ、ナ
フチルチオなど）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニ
トロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素）などが挙げられる。
【００１１】Ｒ6およびＲ7は前述の通り、それぞれ水素
または置換されていてもよい炭化水素基である。Ｒ6お
よびＲ7の置換されていてもよい炭化水素基としては、
Ｒ2、Ｒ5で定義された置換されていてもよい炭化水素基
と同様のものが挙げられる。Ｒ6、Ｒ7が隣接する窒素原
子とともに形成される含窒素複素環基としては５〜７員
環のものが挙げられ、具体的には、１−ピロリジニル、
ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラ
ジニル、ヘキサメチレンイミン−１−イル、オキサゾリ
ジン−３−イル、チアゾリジン−３−イル、イミダゾリ
ジン−３−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イ
ル、２，４−ジオキソイミダゾリジン−３−イル、２，
４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル、２，４−ジオ
キソチアゾリジン−３−イル等が挙げられる。
【００１２】一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば
次の式で表される化合物などを含む。
【化５６】 [式中、各記号は前記と同意義を示す。]
【００１３】一般式（Ｉ）で表される化合物の中でも、
Ｒ1がハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい炭素
数１〜６のアルキル基およびハロゲン化されていてもよ
い炭素数１〜６のアルコキシ基から選ばれた置換基１〜
５個（好ましくは１〜３個、さらに好ましくは１〜２
個）をそれぞれ有していてもよいフェニル、チエニル、
フリルまたはピリジル（好ましくはフェニルまたはチエ
ニル、さらに好ましくはフェニル）であり、Ｒ2が水素
原子であり、ＸがＯまたはＳであり、Ａがフェニルまた
はチエニル（好ましくはフェニル）であり、Ｒ3が式
−ＯＲ5（Ｒ5は水素または炭素数１〜６のアルキル基を
示す）で表される基（好ましくは水素）である化合物が
好ましく、とりわけ、 ｉ）４−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾ
リル］安息香酸、 ｉｉ）４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）
−２−オキサゾリル］安息香酸、 ｉｉｉ）４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−２−チアゾリル］安息香酸、 ｉｖ）４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェニ
ル）−２−チアゾリル］安息香酸、 ｖ）３−［４−（４−イソプロピルフェニル）−２−チ
アゾリル］安息香酸、 ｖｉ）３−［４−（４−エトキシフェニル）−２−チア
ゾリル］安息香酸、 ｖｉｉ）４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−５−オキサゾリル］安息香酸、 ｖｉｉｉ）４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−５−チアゾリル］安息香酸、 ｉｘ）３−［４−（２，５−ジメチル−３−フリル）−
２−チアゾリル］安息香酸 および ｘ）３−［４−（２，５−ジクロロ−３−チエニル）−
２−チアゾリル］安息香酸 から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩が好
ましい。
【００１４】一般式（Ｉ）で表される化合物で表される
化合物の中でも、一般式（Ｉ−１）
【化５７】 ［式中、Ｒ1はそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭
化水素基または芳香族複素環基を；Ｒ2は水素または置
換されていてもよい炭化水素基を；Ａ1はそれぞれ置換
されていてもよい芳香族炭化水素基またはチエニル基
を；Ｒ3は式 −ＯＲ5（式中、Ｒ5は水素または置換さ
れていてもよい炭化水素基を示す。）または−ＮＲ6Ｒ7
（式中、Ｒ6、Ｒ7は同一または異なって、水素または置
換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ6、Ｒ7は隣接
する窒素原子と共に環を形成していてもよい）で表され
る基を示す］で表されるオキサゾール誘導体（但し、式
【化５８】 （式中、Ｒ8は同時にＮＨ2、ＯＨ、フェノキシ、ＯＣＨ
3、
【化５９】 を示す）で表される化合物を除く。）またはその塩；
【００１５】一般式（Ｉ−２）
【化６０】 ［式中、Ｒ1はそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭
化水素基または芳香族複素環基を；Ｒ2は水素または置
換されていてもよい炭化水素基を；Ａ1はそれぞれ置換
されていてもよい芳香族炭化水素基またはチエニル基
を；Ｒ3は式 −ＯＲ5（式中、Ｒ5は水素または置換さ
れていてもよい炭化水素基を示す。）または−ＮＲ6Ｒ7
（式中、Ｒ6、Ｒ7は同一または異なって、水素または置
換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ6、Ｒ7は隣接
する窒素原子と共に環を形成していてもよい）で表され
る基を示す］で表されるオキサゾール誘導体（但し、式
【化６１】 で表される化合物を除く。）またはその塩；
【００１６】一般式（Ｉ−３）
【化６２】 ［式中、Ｒ1はそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭
化水素基または芳香族複素環基を；Ｒ2は水素または置
換されていてもよい炭化水素基を；Ａ1はそれぞれ置換
されていてもよい芳香族炭化水素基またはチエニル基
を；Ｒ3は式 −ＯＲ5（式中、Ｒ5は水素または置換さ
れていてもよい炭化水素基を示す。）または−ＮＲ6Ｒ7
（式中、Ｒ6、Ｒ7は同一または異なって、水素または置
換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ6、Ｒ7は隣接
する窒素原子と共に環を形成していてもよい）で表され
る基を示す］で表されるオキサゾール誘導体（但し、式
【化６３】
【化６４】
【化６５】 で表される化合物を除く。）またはその塩；
【００１７】一般式（Ｉ−４）
【化６６】 ［式中、Ｒ1はそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭
化水素基または芳香族複素環基を；Ｒ2'は水素または置
換されていてもよい非芳香族炭化水素基を；Ａ1はそれ
ぞれ置換されていてもよい芳香族炭化水素基またはチエ
ニル基を；Ｒ3は式 −ＯＲ5（式中、Ｒ5は水素または
置換されていてもよい炭化水素基を示す。）または−Ｎ
Ｒ6Ｒ7（式中、Ｒ6、Ｒ7は同一または異なって、水素ま
たは置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ6、Ｒ7
は隣接する窒素原子と共に環を形成していてもよい）で
表される基を示す］で表されるイミダゾール誘導体（但
し、式
【化６７】 で表される化合物を除く。）またはその塩；
【００１８】一般式（Ｉ−５）
【化６８】 ［式中、Ｒ1"は置換されていてもよい芳香族炭化水素基
を；Ｒ2'は水素または置換されていてもよい非芳香族炭
化水素基を；Ａ1はそれぞれ置換されていてもよい芳香
族炭化水素基またはチエニル基を；Ｒ3は式 −ＯＲ
5（式中、Ｒ5は水素または置換されていてもよい炭化水
素基を示す。）または−ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6、Ｒ7は同
一または異なって、水素または置換されていてもよい炭
化水素基を示し、Ｒ6、Ｒ7は隣接する窒素原子と共に環
を形成していてもよい）で表される基を示す］で表され
るイミダゾール誘導体（但し、式
【化６９】 で表される化合物を除く。）またはその塩；
【００１９】一般式（Ｉ−６）
【化７０】 ［式中、Ｒ1'は置換されていてもよい芳香族炭化水素基
（但し、ヘテロ原子を介在する基によって置換されてい
る芳香族炭化水素基を除く）を；Ｒ2"は水素またはアル
キル基を；Ａ2は置換されていてもよい芳香族炭化水素
基（但し、ヘテロ原子を介在する基によって置換されて
いる芳香族炭化水素基を除く）を；Ｒ3は式 −ＯＲ
5（式中、Ｒ5は水素または置換されていてもよい炭化水
素基を示す。）または−ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6、Ｒ7は同
一または異なって、水素または置換されていてもよい炭
化水素基を示し、Ｒ6、Ｒ7は隣接する窒素原子と共に環
を形成していてもよい）で表される基を示す］で表され
るチアゾール誘導体（但し、式
【化７１】 （式中、Ｒ9はメトキシ基、メチル基、塩素、ｔ−ブチ
ル基、またはトリフルオロメチル基を示す）および
【化７２】 およびそのＨＢｒ塩で表される化合物を除く）またはそ
の塩；
【００２０】一般式（Ｉ−７）
【化７３】 ［式中、Ｒ1"は置換されていてもよい芳香族炭化水素基
を；Ｒ2は水素または置換されていてもよい炭化水素基
を；Ａ2は置換されていてもよい芳香族炭化水素基（但
し、ヘテロ原子を介在する基によって置換されている芳
香族炭化水素基を除く）を；Ｒ3は式−ＯＲ5（式中、Ｒ
5は水素または置換されていてもよい炭化水素基を示
す。）または−ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6、Ｒ7は同一または
異なって、水素または置換されていてもよい炭化水素基
を示し、Ｒ6、Ｒ7は隣接する窒素原子と共に環を形成し
ていてもよい）で表される基を示す］で表されるチアゾ
ール誘導体（但し、式
【化７４】 （式中、Ｒ10、Ｒ11は同時に水素およびＲ3は水酸基ま
たはメトキシ基；Ｒ10は２位または４位置換の塩素、Ｒ
11は水素およびＲ3は水酸基またはメトキシ基；Ｒ10は
２位または３位置換の塩素、Ｒ11は４位置換の塩素およ
びＲ3は水酸基またはメトキシ基；Ｒ10は４位置換のフ
ッ素、Ｒ11は水素およびＲ3は水酸基またはメトキシ
基；Ｒ10は４位置換のメトキシ基、Ｒ11は水素およびＲ
3は水酸基またはメトキシ基；Ｒ10は３位置換のＣＦ
3基、Ｒ11は水素およびＲ3は水酸基またはメトキシ基の
それぞれの組み合わせを示す。）
【化７５】 で表される化合物を除く。）またはその塩；および
【００２１】一般式（Ｉ−８）
【化７６】 ［式中、Ｒ1"は置換されていてもよい芳香族炭化水素基
を；Ｒ2は水素または置換されていてもよい炭化水素基
を；Ａ3は置換されていてもよい芳香族炭化水素基を；
Ｒ3は式−ＯＲ5（式中、Ｒ5は水素または置換されてい
てもよい炭化水素基を示す。）または−ＮＲ6Ｒ7（式
中、Ｒ6、Ｒ7は同一または異なって、水素または置換さ
れていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ6、Ｒ7は隣接する
窒素原子と共に環を形成していてもよい）で表される基
を示す］で表されるチアゾール誘導体（但し、式
【化７７】 で表される化合物を除く。）またはその塩はそれぞれ新
規な化合物である。
【００２２】一般式（I-１)で表される化合物として
は、式
【化７８】 で表されるオキサゾール誘導体またはその塩が好まし
い。一般式（I-２)で表される化合物としては、Ｒ2が水
素または置換されていてもよい非芳香族炭化水素基（ま
たはエステル化されていてもよいカルボキシル基で置換
されている非芳香族炭化水素基を除く）およびＲ3が式
−ＯＲ5で表される基であるオキサゾール誘導体また
はその塩が好ましい。一般式（I-３)で表される化合物
としては、Ａ1がメタ位またはパラ位に−ＣＯＲ3基を有
しているフェニル基であるオキサゾール誘導体（但し、
式
【化７９】
【化８０】 で表される化合物を除く。）またはその塩が好ましく、
Ｒ3がＯＨであるオキサゾール誘導体またはその塩がさ
らに好ましい。一般式（I-４)で表される化合物として
は、Ｒ1が置換されていてもよい芳香族炭化水素基（但
し、スルホ基で置換されている芳香族炭化水素基を除
く）であるイミダゾール誘導体またはその塩が好まし
い。
【００２３】一般式（I-５)で表される化合物として
は、Ｒ1"が置換されていてもよい芳香族炭化水素基であ
り、該芳香族炭化水素基が縮合環を形成していないイミ
ダゾール誘導体（但し、式
【化８１】 で表される化合物を除く。）またはその塩が好ましく、
Ｒ3が式 −ＯＲ5で表される基であるイミダゾール誘導
体がさらに好ましい。一般式（I-６)で表される化合物
としては、Ｒ1'が少なくとも２個の置換基を有する芳香
族炭化水素基であるチアゾール誘導体またはその塩；あ
るいはＲ1'がオルト位またはメタ位に置換基を有するフ
ェニル基であるチアゾール誘導体またはその塩が好まし
い。一般式（I-７)で表される化合物としては、Ｒ2が置
換されていてもよい炭化水素基であるチアゾール誘導体
またはその塩；あるいはＲ1"が少なくとも２個の置換基
を有する芳香族炭化水素基であるチアゾール誘導体また
はその塩が好ましく、Ａ2がオルト位に置換基−ＣＯＲ3
を有するフェニル基であるチアゾール誘導体またはその
塩がさらに好ましい。一般式（I-８)で表される化合物
としては、Ｒ1"が置換されている芳香族炭化水素基であ
るチアゾール誘導体またはその塩が好ましい。
【００２４】一般式（Ｉ）で表される化合物の塩として
は、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩
基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との
塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられ
る。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリ
ウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム
塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならび
にアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチル
アミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタ
ノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールア
ミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエ
チレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩
の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、
硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の
好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン
酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げ
られる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例
えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げ
られ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば
アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられ
る。上記した塩の中でもナトリウム塩、カリウム塩、塩
酸塩などが好ましい。
【００２５】一般式（Ｉ）で表される化合物またはその
塩（以下、単に化合物（Ｉ）と略記する）は公知方法に
従い、必要に応じて薬理学的に許容し得る担体などと混
合して製剤化して本発明の製剤とし、哺乳動物（例、ヒ
ト、ウシ、ウマ、ブタ、サル、イヌ、ウサギ、ネコ、ラ
ット、マウス等）に対して、安全に投与することができ
る。薬理学的に許容される担体としては、製剤素材とし
て慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固
形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状
製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、
緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応
じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添
加物を用いることもできる。
【００２６】賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、
白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプ
ン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリ
ン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウ
ム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられ
る。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイ
ドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例として
は、例えばα化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビア
ゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セル
ロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキ
ストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロ
リドンなどが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、
例えば乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロス
カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナ
トリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロースなどが挙げられる。溶剤の好適な例として
は、例えば注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アル
コール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油など
が挙げられる。溶解補助剤の好適な例としては、例えば
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−
マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタ
ノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエ
タノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウ
ム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げ
られる。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリ
ルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラ
ウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコ
ニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセ
リンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、
ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルベート類、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。等
張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グ
リセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブド
ウ糖などが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例
えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝
液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例
えばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好
適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル
類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチ
ルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げら
れる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、
アスコルビン酸塩などが挙げられる。着色剤の好適な例
としては、例えば水溶性食用タール色素（例、食用赤色
２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１
号および２号などの食用色素、水不溶性レーキ色素
（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩な
ど）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベ
ンガラなど）などが挙げられる。甘味剤の好適な例とし
ては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二
カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられ
る。
【００２７】本発明製剤は、例えば錠剤、カプセル剤
（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒
剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；お
よび注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注
射剤、腹腔内注射剤など）、点滴剤、外用剤（例、経鼻
投与製剤、経皮製剤、軟膏剤など）、坐剤（例、直腸坐
剤、膣坐剤など）、ペレット、点滴剤等の非経口剤と
し、安全に投与できる。本発明製剤は、製剤技術分野に
おいて慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等に
より製造することができる。以下に、製剤の具体的な製
造法について詳述する。例えば、経口剤は、有効成分
に、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを
添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキン
グ、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティング
基剤を用いて自体公知の方法でコーティングすることに
より製造される。該コーティング基剤としては、例えば
糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フ
ィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング
基剤などが挙げられる。糖衣基剤としては、白糖が用い
られ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチ
ン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選
ばれる１種または２種以上を併用してもよい。水溶性フ
ィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエ
チルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニル
アセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキル
メタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商
品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンな
どの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられ
る。腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば
ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシ
ネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタ
ル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリ
ル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロー
ムファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイ
ドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ
社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ
（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高
分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。徐放性
フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセル
ロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタ
アクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商
品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタ
アクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ
（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高
分子などが挙げられる。上記したコーティング基剤は、
その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。ま
た、コーティングの際に、例えば酸化チタン、三二酸化
鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
【００２８】注射剤は、有効成分を分散剤（例、ポリソ
ルベート８０，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０な
ど），ポリエチレングリコール，カルボキシメチルセル
ロース，アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メ
チルパラベン，プロピルパラベン，ベンジルアルコー
ル，クロロブタノール，フェノールなど）、等張化剤
（例、塩化ナトリウム，グリセリン，Ｄ−マンニトー
ル，Ｄ−ソルビトール，ブドウ糖など）などと共に水性
溶剤（例、蒸留水，生理的食塩水，リンゲル液等）ある
いは油性溶剤（例、オリーブ油，ゴマ油，綿実油，トウ
モロコシ油などの植物油、プロピレングリコール等）な
どに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造され
る。この際、所望により溶解補助剤（例、サリチル酸ナ
トリウム，酢酸ナトリウム等）、安定剤（例、ヒト血清
アルブミン等）、無痛化剤（例、ベンジルアルコール
等）等の添加物を用いてもよい。
【００２９】化合物（Ｉ）は、レチノイド関連受容体機
能調節作用（例、レチノイド関連受容体機能活性化作
用、レチノイド関連受容体機能抑制作用など；好ましく
はレチノイド関連受容体機能活性化作用など）を有す
る。ここで、レチノイド関連受容体とは、核内レセプタ
ーに含まれ、脂溶性ビタミンなどのシグナル分子をリガ
ンドとするＤＮＡ結合性の転写因子であり、これらは単
量体型受容体、ホモ二量体型受容体およびヘテロ二量体
型受容体のいずれであってもよい。 ここで、単量体型
受容体としては、例えばレチノイドＯ受容体（以下、Ｒ
ＯＲと略記することがある）α（GenBank Accession N
o. L14611）、ＲＯＲβ（GenBank AccessionNo. L1416
0）、ＲＯＲγ（GenBank Accession No. U16997）；Ｒ
ｅｖ−ｅｒｂα（GenBank Accession No. M24898）、Ｒ
ｅｖ−ｅｒｂ β（GenBank Accession No. L31785）；
ＥＲＲα（GenBank Accession No. X51416）、ＥＲＲβ
（GenBank Accession No. X51417）；Ｆｔｚ−ＦＩ α
（GenBank Accession No. S65876）、Ｆｔｚ−ＦＩ β
（GenBank Accession No. M81385）；ＴＩｘ（GenBankA
ccession No. S77482）；ＧＣＮＦ（GenBank Accession
No. U14666）などが挙げられる。ホモ二量体型受容体
としては、例えばレチノイドＸ受容体（以下、ＲＸＲと
略記することがある）α（GenBank Accession No. X527
73）、ＲＸＲβ（GenBankAccession No. M84820）、Ｒ
ＸＲγ（GenBank Accession No. U38480）；ＣＯＵＰα
（GenBank Accession No. X12795）、ＣＯＵＰβ（GenB
ank Accession No.M64497）、ＣＯＵＰγ（GenBank Acc
ession No. X12794）；ＴＲ２α（GenBankAccession N
o. M29960）、ＴＲ２β（GenBank Accession No. L2758
6）；またはＨＮＦ４α（GenBank Accession No. X7693
0）、ＨＮＦ４γ（GenBank Accession No. Z49826）な
どが形成するホモ二量体が挙げられる。ヘテロ二量体型
受容体としては、例えば上記したレチノイドＸ受容体
（ＲＸＲα、ＲＸＲβまたはＲＸＲγ）と、レチノイド
Ａ受容体（以下、ＲＡＲと略記することがある）α（Ge
nBank Accession No. X06614）、ＲＡＲβ（GenBank Ac
cession No. Y00291）、ＲＡＲγ（GenBank Accession
No. M24857）；甲状腺ホルモン受容体（以下、ＴＲと略
記することがある）α（GenBank Accession No. M2474
8）、ＴＲβ（GenBank Accession No. M26747）；ビタ
ミンＤ受容体（ＶＤＲ）（GenBank Accession No. JO32
58）；ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（以下、Ｐ
ＰＡＲと略記することがある）α（GenBank Accession
No. L02932）、ＰＰＡＲβ（ＰＰＡＲδ）（GenBank Ac
cession No. U10375）、ＰＰＡＲγ（GenBank Accessio
n No. L40904）；ＬＸＲα（GenBank Accession No. U2
2662）、ＬＸＲβ（GenBank Accession No. U14534）；
ＦＸＲ（GenBank Accession No.U18374）；ＭＢ６７（G
enBank Accession No. L29263）；ＯＮＲ（GenBank Acc
ession No. X75163）；およびＮＵＲα（GenBank Acces
sion No. L13740）、ＮＵＲβ（GenBank Accession No.
X75918）、ＮＵＲγ（GenBank Accession No. U1276
7）から選ばれる１種の受容体とが形成するヘテロ二量
体が挙げられる。ここで、レチノイド関連受容体機能調
節とは、レチノイド関連受容体の機能を活性化または抑
制することを示し、レチノイド関連受容体の機能の活性
化とはレチノイド関連受容体の伝達系を活性化すること
を示し、かかる作用を有する物質はレチノイド関連受容
体リガンド、レチノイド関連受容体リガンド作用剤、レ
チノイド関連受容体アゴニスト、レチノイド関連受容体
のコーアクティベーター（co-activator）の作用剤など
として適用することが可能であり、レチノイド関連受容
体にリガンドが作用することにより生じるレスポンスと
同様のレスポンスが得られる物質であれば何れのもので
あってもよい。また、レチノイド関連受容体機能の抑制
とは、レチノイド関連受容体の伝達系を抑制することを
示し、かかる作用を有する物質は、レチノイド関連受容
体アンタゴニストなどとして適用することが可能であ
り、レチノイド関連受容体にリガンドが作用することに
より生じるレスポンスを抑制し得る物質であれば何れの
ものであってもよい。
【００３０】化合物（Ｉ）は、上記したレチノイド関連
受容体の中でも、とりわけレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ
α、ＲＸＲβ、ＲＸＲγ）およびペルオキシソーム増殖
剤応答性受容体（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ（ＰＰＡＲ
δ）、ＰＰＡＲγ）に対して優れた機能活性化作用を有
し、さらにレチノイドＸ受容体とペルオキシソーム増殖
剤応答性受容体とが形成するヘテロ二量体型受容体、好
ましくはＲＸＲαとＰＰＡＲγとが形成するヘテロ二量
体型受容体におけるペルオキシソーム増殖剤応答性受容
体に対して優れた機能活性化作用を有する。したがっ
て、化合物（Ｉ）は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受
容体リガンドまたはレチノイドＸ受容体機能活性化作用
剤として用いられる。
【００３１】本発明製剤は、体重増加などの副作用がほ
とんどなく、血糖低下作用、血中脂質低下作用、血中イ
ンスリン低下作用、インスリン感受性増強作用およびイ
ンスリン抵抗性改善作用を有し、例えばレチノイド関連
受容体介在性疾患の予防・治療剤として、より具体的に
は、糖尿病（例、インスリン依存型糖尿病、インスリン
非依存型糖尿病、妊娠糖尿病等）の予防・治療剤、高脂
血症（例、高トリグリセライド血症、高コレステロール
血症、低ＨＤＬ血症等）の予防・治療剤、抗肥満剤、肥
満症の予防・治療剤、インスリン感受性増強剤、インス
リン抵抗性改善剤、耐糖能不全（ＩＧＴ）の予防・治療
剤、および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として
用いることができる。さらに本発明製剤は、例えば糖尿
病性合併症（例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大
血管障害、骨減少症等）、肥満、骨粗鬆症、悪液質
（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血
液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質
または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、
高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性
ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ
症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患等）、筋ジス
トロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、インスリン抵
抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症におけ
る知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚
癌等）、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症等）
などの予防・治療剤、食欲および食物摂取を調整するた
めの医薬として用いることができる。一般式（Ｉ）で示
される化合物またはその塩は、例えば、一般式（Ｉ−
１）から一般式（Ｉ−８）で示される化合物またはそれ
らの塩など新規化合物を含む。このような新規化合物は
医薬として用いられ、例えば上記疾患に加えて、さらに
炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変
形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹の緩
解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎、肺炎、膵炎等）
の治療及び予防薬として用いることができる。
【００３２】本発明の製剤の投与量は、投与対象、投与
ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例え
ば成人に経口投与する場合、有効成分である本発明化合
物を通常１回量として０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ体
重、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、こ
の量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。一方、非
経口投与の場合は、１日１回以下の投与となる。１日当
りの投与量は経口投与の場合と同量でよい。本発明製剤
は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症
剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法
剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わ
せて用いることができる。この際、本発明製剤および併
用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対
し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与して
もよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用
量を基準として適宜選択することができる。また、本発
明製剤に用いられる化合物（Ｉ）と併用薬剤の配合比
は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わ
せなどにより適宜選択することができる。例えば投与対
象がヒトである場合、化合物（Ｉ）１重量部に対し、併
用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【００３３】糖尿病治療剤としては、インスリン製剤
（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン
製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成し
たヒトインスリン製剤など）、インスリン感受性増強剤
（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロジグリ
タゾン等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボ
ース、アカルボース、ミグリトール、エミグリトール
等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホル
ミン、ブホルミン等）、あるいはスルホニルウレア剤
（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジ
ド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミ
ド、グリクロピラミド、グリメピリド等）やその他のイ
ンスリン分泌促進剤（例、レパグリニド、セナグリニ
ド、ミツグリニド、ＧＬＰ−１等）等が挙げられる。糖
尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害
剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレス
タット、ゾポレスタット、ミナレスタット、フィダレス
タット、ＳＫ−８６０、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因
子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＭＦ等）、活性酸素消
去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チオプ
リド、メキシレチン等）が挙げられる。抗高脂血剤とし
ては、コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合
物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチ
ン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチ
ン等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセ
リド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザ
フィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、
クリノフィブラート等）等が挙げられる。降圧剤として
は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリ
ル、エナラプリル、デラプリル等）あるいはアンジオテ
ンシンII拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン シ
レキシチル、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサ
ルタン、イルベサルタン、タソサルタン等）等が挙げら
れる。抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、
デキスフェンフルアミン、フェンフルラミン、フェンテ
ルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフ
ェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミ
ン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、
オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１
６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０
７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１
９６０８５等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチ
ン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシスト
キニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５
８４９等）等が挙げられる。利尿剤としては、例えばキ
サンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミ
ン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド
系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリク
ロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメ
チアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチ
ジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルド
ステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン
等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、
クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリ
ドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イ
ソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、
フロセミド等が挙げられる。化学療法剤としては、例え
ばアルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォ
スファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、
５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイ
トマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤
（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、
シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシドなどが挙
げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体である
フルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。免
疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分（例、
ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増
強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、
クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカ
イン（例、インターフェロン、インターロイキン（Ｉ
Ｌ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激
因子、エリスロポエチン等）などが挙げられ、中でもＩ
Ｌ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などが好ましい。さら
に、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められてい
る薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、
インドメタシン等）〔キャンサー・リサーチ（Cancer R
eseach）、第４９巻、５９３５〜５９３９頁、１９８９
年〕、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセ
テート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジ
ー（Journal of Clinical Oncology）、第１２巻、２１
３〜２２５頁、１９９４年〕、糖質ステロイド（例、デ
キサメサゾン等）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒ
ドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同
様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）
〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Brit
ish Journal of Cancer）、第６８巻、３１４〜３１８
頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるい
は悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、Ｉ
Ｌ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明製
剤と併用することができる。
【００３４】本発明製剤で用いられる化合物（Ｉ）は例
えば次のいずれかの方法で製造できる。Ａ法
【化８２】 ［式中、Ｙはハロゲン原子を、他の記号は前記と同意義
を示す。］ Ｙで示されるハロゲン原子としては、塩素、臭素が挙げ
られる。化合物(II)と化合物(III-1)とを縮合反応に付
して目的化合物(I-Ａ)を製造する。本反応は、無溶媒あ
るいは反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反
応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノールなどのアルコール類、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ピリ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、酢酸などが挙げられる。これらの溶媒は、２種
以上適宜の割合で混合して用いてもよい。本反応は、脱
酸剤として塩基を存在させてもよく、該塩基としては例
えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリンなどの有機アミン類、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウ
ム、酢酸ナトリウムなど挙げられる。これら塩基の使用
量は化合物(II)に対して１〜５モル当量である。反応温
度は、通常約０〜２００℃、好ましくは３０〜１５０℃
である。反応時間は、通常０．５〜２０時間である。こ
のようにして得られる目的化合物(I-Ａ)は公知の分離精
製手段、たとえば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再
結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製す
ることができる。
【００３５】Ｂ法
【化８３】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］ 化合物(IV)と化合物(III-2)とを縮合反応に付して目的
化合物(I-Ｂ)を製造する。本反応は、Ａ法と同様の方法
で行われる。得られる目的化合物(I-Ｂ)は公知の分離精
製手段、たとえば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再
結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製す
ることができる。
【００３６】Ｃ法
【化８４】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］ 化合物(IV)と化合物(III-3)とを縮合反応に付して目的
化合物(I-Ｃ)を製造する。本反応は、Ａ法と同様の方法
で行われる。得られる目的化合物(I-Ｃ)は公知の分離精
製手段、たとえば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再
結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製す
ることができる。
【００３７】Ｄ法
【化８５】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］ 化合物(V)を閉環反応に付して化合物(I-Ｂ)を製造す
る。本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行わ
れる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば
メタノール、エタノールなどのアルコール類、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル類、ピリジンなどの有機アミン類、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチ
ルスルホキシドなどのスルフォキシド類、酢酸などの有
機カルボン酸などが挙げられる。これらの溶媒は、２種
以上適宜の割合で混合して用いてもよい。化合物(V)に
おいて、ＸがＯの場合、本反応は脱水剤の存在下に行わ
れる。脱水剤としては、例えば硫酸、無水酢酸、五酸化
リン、オキシ塩化リンなどが挙げられる。脱水剤の使用
量は、化合物(V)に対して、通常１〜５０モル当量であ
るが、場合によってはそれ以上用いてもよい。またＸが
Ｓの場合、本反応は硫化剤の存在下に行われる。硫化剤
としては、例えば五硫化リン、ローソン試薬、デイビー
試薬などが挙げられる。硫化剤の使用量は、化合物(V)
に対して、通常約１〜５０モル当量である。またＸがＮ
Ｒ4を示す場合、本反応はアミン(H2NR4)の存在下に行わ
れる。アミンの使用量は、化合物(V)に対して、通常約
１〜５０モル当量であるが、場合によってはそれ以上用
いてもよい。反応温度は、通常０〜２００℃、好ましく
は３０〜１５０℃である。反応時間は、通常０．５〜２
０時間である。このようにして得られる目的化合物(I-
Ｂ)は公知の分離精製手段、たとえば濃縮、減圧濃縮、
溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーな
どにより単離精製することができる。
【００３８】Ｅ法
【化８６】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］ 化合物(VI)を閉環反応に付して目的化合物(I-4)を製造
する。本反応は、Ｄ法と同様の方法で行われる。得られ
る目的化合物(I-4)は公知の分離精製手段、たとえば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００３９】Ｆ法
【化８７】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
【００４０】目的化合物(I-Ａ)、(I-Ｂ)、(I-Ｃ)、(I-
Ｄ)［以下(I-Ａ〜Ｄ)と略す］をアミド化して目的化合
物(I-Ｅ)を製造することができる。Ｒ5がアルキル基を
示す場合、化合物(I-Ａ〜Ｄ)とアミン誘導体（ＨＮＲ6
Ｒ7）との反応は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中ある
いは無溶媒で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒
としてはメタノール、エタノールなどのアルコール類、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ピリジン
などの３級アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドな
どのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシ
ド類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上適宜
の割合で混合して用いてもよい。反応温度は２０〜２０
０℃で０．１〜２０時間かけて行われる。アミン誘導体
の使用量は化合物(I-Ａ〜Ｄ)に対して過剰に用いること
が好ましい。Ｒ5が水素原子の場合、化合物(I-Ａ〜Ｄ)
とアミン誘導体をジシクロヘキシルカルボジイミドなど
で直接縮合させる方法、あるいは化合物(I-Ａ〜Ｄ)の反
応性誘導体、たとえば酸無水物、酸ハライド（酸クロリ
ド、酸ブロミド）、イミダゾリドあるいは混合酸無水物
（たとえばメチル炭酸、エチル炭酸、イソブチル炭酸と
の無水物など）などをアミン誘導体と適宜反応させる方
法などが用いられる。これらのうち最も簡便な方法は酸
ハライドあるいは混合酸無水物を用いる方法である。酸
ハライドを用いる場合、反応は塩基の存在下クロロホル
ム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベン
ゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルな
どのエステル類、テトラヒドロフランなどのエーテル
類、水あるいはこれらの混合溶媒中で行われる。該塩基
としてはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの３級アミン類、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無
機塩基などが挙げられる。アミン誘導体の使用量は化合
物(I-Ａ〜Ｄ)に対して１〜１．５モル当量である。反応
温度は−３０〜１００℃である。反応時間は０．５〜２
０時間である。混合酸無水物を用いる場合、化合物(I-
Ａ〜Ｄ)とクロロ炭酸エステル（たとえばクロロ炭酸メ
チル、クロロ炭酸エチルあるいはクロロ炭酸イソブチル
など）を塩基（たとえばトリエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど）の存在下
に反応し、さらにアミン誘導体と反応させる。アミン誘
導体の使用量は化合物(I-Ａ〜Ｄ)に対して１〜１．５モ
ル当量である。本反応はクロロホルム、ジクロロメタン
などのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなど
の芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、テ
トラヒドロフランなどのエーテル類、水あるいはこれら
の混合溶媒中で行われる。反応温度は−３０〜５０℃で
ある。反応時間は０．５〜２０時間である。このように
して得られる目的化合物(I-Ｅ)は公知の分離精製手段、
たとえば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転
溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することが
できる。
【００４１】Ａ法、Ｂ法、Ｃ法の原料化合物(III-1)、
(III-2)、(III-3)は、例えば以下のＧ法により製造され
る。Ｇ法
【化８８】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］ 化合物(VII-1)、(VII-2)、(VII-3)をハロゲン化して、
それぞれ対応する化合物(III-1)、(III-2)、(III-3)を
製造することができる。本反応は、自体公知の方法によ
り行うことができる。本反応は、ハロゲン化剤の存在
下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。ハロ
ゲン化剤としては、例えば塩素、臭素、Ｎ−クロロコハ
ク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミドなどが挙げられ
る。ハロゲン化剤の使用量は、化合物(VII-1)、(VII-
2)、(VII-3)に対して、通常約１〜２モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばメタノ
ール、エタノールなどのアルコール類、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキ
シドなどのスルホキシド類、酢酸などのカルボン酸類が
挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用
いてもよい。反応温度は、通常−２０〜１５０℃、好ま
しくは０〜１００℃である。反応時間は、通常０．５〜
２０時間である。このようにして得られる化合物(III-
1)、(III-2)、(III-3)は公知の分離精製手段、たとえば
濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロ
マトグラフィーなどにより単離精製することができる。
Ｄ法の原料化合物(V)は、例えば以下のＨ法により製造
される。
【００４２】Ｈ法
【化８９】 ［式中、ＺはＯＨ、あるいはハロゲン原子を、他の記号
は前記と同意義を示す。］Ｚで示されるハロゲン原子と
しては、塩素、臭素が挙げられる。本反応は、化合物(V
III)を化合物(IX)でアシル化して、化合物(V)を製造す
る。本アシル化反応は自体公知の方法で行うことができ
る。たとえば化合物(VIII)とカルボン酸誘導体（IX: Z=
OH）を縮合剤、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミ
ドなどで直接縮合させる方法、あるいはその反応性誘導
体、たとえば酸無水物、酸ハライド（酸クロリド、酸ブ
ロミド）、イミダゾリドあるいは混合酸無水物（たとえ
ばメチル炭酸、エチル炭酸、イソブチル炭酸との無水物
など）などを化合物(VIII)と適宜反応させる方法などが
用いられる。これらのうち最も簡便な方法は酸クロリ
ド、酸無水物を用いる方法である。酸クロリド、酸無水
物を用いる場合、反応は塩基の存在下クロロホルム、ジ
クロロメタン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テト
ラヒドロフランなどの反応に影響を及ぼさない有機溶媒
中で行われる。塩基としては、例えばトリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ムなどが用いられる。酸クロリド、酸無水物の使用量は
化合物(VIII)に対して１〜５モル当量である。反応温度
は、通常−５０〜１５０℃、好ましくは−３０〜１００
℃である。反応時間は、通常０．５〜２０時間である。
このようにして得られる化合物(V)は公知の分離精製手
段、たとえば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結
晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製する
ことができる。Ｅ法の原料化合物(VI)は、例えば以下の
Ｉ法により製造される。
【００４３】Ｉ法
【化９０】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］ 化合物(X)を閉環して化合物(VI)を製造する。本反応
は、Ｈ法と同様の方法で行われる。得られる化合物(VI)
は公知の分離精製手段、たとえば濃縮、減圧濃縮、溶媒
抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどに
より単離精製することができる。Ｂ法、Ｃ法の原料化合
物(IV)は、例えば以下のＪ法により製造される。
【００４４】Ｊ法
【化９１】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］ 化合物(XI)をアミド化して化合物(IV-1)を製造する。本
反応は自体公知の方法で行うことができる。例えば、化
合物(XI)を反応性誘導体、例えば酸無水物、酸ハライ
ド、（酸クロリド、酸ブロミド）、イミダゾリド、ある
いは混合酸無水物（例えばメチル炭酸、エチル炭酸、イ
ソブチル炭酸との無水物）などとした後、アンモニアと
適宜反応させる方法などが用いられる。これらのうち最
も簡便な方法は酸クロリド、混合酸無水物を用いる方法
である。酸クロリド、混合酸無水物を用いる場合、反応
は塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行
われる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの３
級アミン類、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウムなどが用いられる。溶媒としては、クロロホ
ルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベ
ンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチル
などのエステル類、テトラヒドロフランなどのエーテル
類などが用いられる。アンモニアは気体の他、水溶液を
用いてもよく、その使用量は通常約１モル当量〜大過剰
である。反応温度は通常−５０〜１５０℃、好ましくは
−３０〜１００℃である。反応時間は、通常０．５〜２
０時間である。ついで化合物(IV-1)をチオカルボニル化
して化合物(IV-2)を製造する。本反応は自体公知の方法
で行うことができる。例えば、硫化剤の存在化、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。硫化剤として
は、例えば、五硫化リン、ローソン試薬、デイビー試薬
などが挙げられる。硫化剤の使用量は、化合物(IV-1)に
対して通常１〜５０モル当量である。溶媒としては、例
えばトルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジク
ロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエー
テル類、ピリジンなどの３級アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシド
などのスルホキシド類などが用いられる。反応温度は、
通常０〜２００℃、好ましくは約３０〜１５０℃であ
る。反応時間は、通常０．５〜２０時間である。このよ
うにして得られる化合物(IV-1)、(IV-2)は公知の分離精
製手段、たとえば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再
結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製す
ることができる。
【００４５】
【発明の実施の形態】以下に参考例、実施例および実験
例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。以下の記載
において、％は特記しない限り重量パーセントを示し、
遺伝子操作法は、モレキュラー・クローニング［マニア
ティス（Maniatis）ら、コールド・スプリング・ハーバ
ー・ラボラトリー（Cold Spring Harbor Laborator
y）、（１９８９年）］に記載の方法もしくは試薬の添
付プロトコールに記載の方法に従った。
【００４６】
【実施例】参考例１ ヒトＰＰＡＲγ遺伝子のクローニ
ング ヒトＰＰＡＲγ遺伝子のクローニングは、心臓 cＤＮＡ
（東洋紡製、商品名：ＱＵＩＣＫ−Clone cＤＮＡ）を
鋳型とし、グリーン（Greene）らが報告［ジーン・エク
スプレッション（Gene Expr.）、１９９５年、４（４−
５）巻、２８１−２９９頁］しているＰＰＡＲγ遺伝子
の塩基配列を参考に作製したプライマーセット PAG-U： 5'-GTGGGTACCGAAATGACCATGGTTGACACAGAG-3'
（配列番号１） PAG-L： 5'-GGGGTCGACCAGGACTCTCTGCTAGTACAAGTC-3'
（配列番号２） を用いたＰＣＲ法により行った。ＰＣＲ反応は、Ａmpli
Ｗax ＰＣＲ Ｇem １００（宝酒造製）を用いたホット
・スタート（Hot Start）法で行った。まず、１０×Ｌ
Ａ ＰＣＲ Buffer ２μl、2.５mＭ dＮＴＰ溶液３μl、
１２.５μＭプライマー溶液各２.５μl、滅菌蒸留水１
０μl を混合して下層混液とした。また、鋳型としてヒ
ト心臓 cＤＮＡ（１ng／ml）を１μl、１０×ＬＡ ＰＣ
Ｒ Buffer ３μl、２.５mＭ dＮＴＰ溶液１μl、TaKaRa
ＬＡ Ｔaq ＤＮＡ polymerase（宝酒造製）０.５μl、
滅菌蒸留水２４.５μl を混合して上層混液とした。上
記した下層混液にＡmpliＷax ＰＣＲ Ｇem １００（宝
酒造製）を１個添加し、７０℃で５分間、氷中で５分間
処理後、上層混液を加えＰＣＲの反応液を調製した。反
応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキン
エルマー社製、米国）にセットした後、９５℃で２分間
処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で２分間
のサイクルを３５回繰り返した後、７２℃で８分間処理
した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電
気泳動し、ＰＰＡＲγ遺伝子を含む１.４kbのＤＮＡ断
片をゲルから回収した後、pＴ７ Blue-Ｔ vector（宝酒
造製）に挿入し、プラスミド pＴＢＴ−hＰＰＡＲγを
得た。
【００４７】参考例２ ヒトＲＸＲα遺伝子のクローニ
ング ヒトＲＸＲα遺伝子のクローニングは、腎臓 cＤＮＡ
（東洋紡製、商品名：ＱＵＩＣＫ−Clone cＤＮＡ）を
鋳型とし、マンゲルスドルフ・ディー・ジェイ（Mangel
sdorf, D. J.）らが報告［ネイチャー（Nature）、１９
９０年、３４５（６２７２）巻、２２４−２２９頁］し
ているＲＸＲα遺伝子の塩基配列を参考に作製したプラ
イマーセット XRA-U： 5'-TTAGAATTCGACATGGACACCAAACATTTCCTG-3'
（配列番号３） XRA-L： 5'-CCCCTCGAGCTAAGTCATTTGGTGCGGCGCCTC-3'
（配列番号４） を用いたＰＣＲ法により行った。ＰＣＲ反応は、Ａmpli
Ｗax ＰＣＲ Ｇem １００（宝酒造製）を用いたホット
・スタート（Hot Start）法で行った。まず、１０×Ｌ
Ａ ＰＣＲ Buffer ２μl、２.５mＭ dＮＴＰ溶液３μ
l、１２.５μＭプライマー溶液各２.５μl、滅菌蒸留水
１０μl を混合して下層混液とした。また、鋳型として
ヒト腎臓 cＤＮＡ（１ng／ml）を１μl、１０×ＬＡ Ｐ
ＣＲ Buffer ３μl、２.５mＭ dＮＴＰ溶液１μl、TaKa
Ra ＬＡ Ｔaq ＤＮＡ polymerase（宝酒造製）０.５μ
l、滅菌蒸留水２４.５μl を混合して上層混液とした。
上記した下層混液にＡmpliＷax ＰＣＲ Ｇem １００
（宝酒造製）を１個添加し、７０℃で５分間、氷中で５
分間処理後、上層混液を加えＰＣＲの反応液を調製し
た。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パ
ーキンエルマー社製、米国）にセットした後、９５℃で
２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で
２分間のサイクルを３５回繰り返した後、７２℃で８分
間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１
％）電気泳動し、ＲＸＲα遺伝子を含む１.４kbのＤＮ
Ａ断片をゲルから回収した後、pＴ７ Blue−Ｔ vector
（宝酒造製）に挿入し、プラスミド pＴＢＴ−hＲＸＲ
αを得た。
【００４８】参考例３ ヒトＰＰＡＲγ、ＲＸＲα発現
用プラスミドの作製 プラスミド pＶgＲＸＲ［インビトロゲジェン（Invitro
gen）社製、米国］の７.８kb FspI−NotI 断片と参考例
２で得られたプラスミド pＴＢＴ−hＲＸＲαのＲＸＲ
α遺伝子を含む０.９kb FspI−NotI 断片を連結し、プ
ラスミド pＶgＲＸＲ２を作製した。次に、pＶgＲＸＲ
２を BstXI で切断した後、Ｔ４ＤＮＡポリメラーゼ
（宝酒造製）処理により末端平滑化した。ついで、KpnI
で切断することにより、６.５kbのＤＮＡ断片を得た。
一方、参考例１で得られたプラスミド pＴＢＴ−hＰＰ
ＡＲγを Sal I で切断した後、Ｔ４ＤＮＡポリメラー
ゼ（宝酒造製）処理により末端平滑化した。ついで、Kp
nI で切断することにより、１.４kbのヒトＰＰＡＲγ遺
伝子を含むＤＮＡ断片を得た。両ＤＮＡ断片を連結する
ことにより、プラスミド pＶgＲＸＲ２−hＰＰＡＲγを
構築した。
【００４９】参考例４ レポータープラスミドの作製 アシル CoA オキシダーゼのＰＰＡＲ応答性エレメント
（ＰＰＲＥ）を含むＤＮＡ断片は、以下の５'末端リン
酸化合成ＤＮＡを用いて作製した。 PPRE-U： 5'-pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG
-3'（配列番号５） PPRE-L： 5'-pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG
-3'（配列番号６） まず、ＰＰＲＥ−Ｕ、ＰＰＲＥ−Ｌをアニーリングした
後、プラスミド pBlueScript ＳＫ＋の SalI 部位に挿
入した。挿入断片の塩基配列を決定することにより、Ｐ
ＰＲＥが４個タンデムに連結したプラスミド pＢＳＳ−
ＰＰＲＥ４を選択した。ＨＳＶ チミジン・キナーゼ・
ミニマム・プロモーター（Thymidine kinase minimum p
romoter）（ＴＫプロモーター）領域のクローニング
は、pＲＬ−ＴＫ vector［プロメガ（Promega）社製、
米国］を鋳型とし、ルッコウ・ビー（Luckow,B）らが報
告［ヌクレイック・アシッズ・リサーチ（Nucleic Acid
s Res.）１９８７年、１５（１３）巻、５４９０頁］し
ているチミジン・キナーゼ（Thymidine kinase）遺伝子
のプロモーター領域の塩基配列を参考に作製したプライ
マーセット TK-U： 5'-CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3'（配列番
号７） TK-L： 5'-TCACCATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-3'（配列番
号８） を用いたＰＣＲ法により行った。ＰＣＲ反応は、Ａmpli
Ｗax ＰＣＲ Ｇem １００（宝酒造）を用いたホット・
スタート（Hot Start）法で行った。まず、１０×ＬＡ
ＰＣＲ Buffer ２μl、２.５mＭ dＮＴＰ溶液３μl、１
２.５μＭプライマー溶液各２.５μl、滅菌蒸留水１０
μl を混合して下層混液とした。また、鋳型として pＲ
Ｌ−ＴＫ vector［プロメガ（Promega）社製、米国］を
１μl、１０×ＬＡ ＰＣＲ Buffer ３μl、２.５mＭ d
ＮＴＰ溶液１μl、TaKaRa ＬＡ Ｔaq ＤＮＡ polymeras
e（宝酒造製）０.５μl、滅菌蒸留水２４.５μl を混合
して上層混液とした。上記した下層混液にＡmpliＷax
ＰＣＲ Ｇem １００（宝酒造製）を１個添加し、７０℃
で５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加えＰＣＲ
の反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマ
ルサイクラー（パーキンエルマー社製、米国）にセット
した後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１
５秒間、６８℃で２分間のサイクルを３５回繰り返した
後、７２℃で８分間処理した。得られたＰＣＲ産物をア
ガロースゲル（１％）電気泳動し、ＴＫプロモーターを
含む１４０bのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、pＴ７
Blue−Ｔ vector（宝酒造製）に挿入した。このプラス
ミドから制限酵素 BglII と NcoI で切断することによ
り得たＴＫプロモーターを含む断片をプラスミド pＧＬ
３−Basic vector［プロメガ（Promega）社製、米国］
の BglII-NcoI 断片と連結してプラスミド pＧＬ３−Ｔ
Ｋを作製した。得られたプラスミド pＧＬ３−ＴＫの N
heI-XhoI 断片４.９kbとプラスミド pＢＳＳ−ＰＰＲＥ
４の NheI-XhoI 断片２００b を連結することにより、
プラスミド pＧＬ３−４ＥＲＰＰ−ＴＫを作製した。こ
のプラスミド pＧＬ３−４ＥＲＰＰ−ＴＫを BamHI（宝
酒造製）で切断した後、Ｔ４ＤＮＡポリメラーゼ（宝酒
造製）処理により末端平滑化してＤＮＡ断片を得た。一
方、pＧＦＰ−Ｃ1（東洋紡製）を Bsu３６I（ＮＥＢ）
で切断した後、Ｔ４ＤＮＡポリメラーゼ（宝酒造製）処
理により末端平滑化し、１.６kbのＤＮＡ断片を得た。
両ＤＮＡ断片を連結することにより、レポータープラス
ミド pＧＬ３−４ＥＲＰＰ-ＴＫ neo を構築した。
【００５０】参考例５ ヒトＰＰＡＲγ、ＲＸＲα発現
用プラスミドおよびレポータープラスミドのＣＨＯ−Ｋ
１細胞への導入と発現細胞の取得 １０％ウシ胎児血清［ライフテクノロジー社（Life Tec
hnologies, Inc.）製、米国］を含むハムＦ１２培地
（日水製薬製）を用いてティッシュカルチャーフラスコ
７５０ml［コーニング コースター社（Corning Costar
Corporation）製、米国］で生育させたＣＨＯ−Ｋ１細
胞を０.５ｇ／L トリプシン−０.２ｇ／LＥＤＴＡ（エ
チレンジアミン四酢酸）［ライフテクノロジー社（Life
Technologies, Inc.）製、米国］処理により剥がした
後、細胞をＰＢＳ（Phosphate-buffered saline）［ラ
イフテクノロジー社（Life Technologies, Inc.）製、
米国］で洗浄して遠心（１０００rpm，５分）し、ＰＢ
Ｓで懸濁した。次に、ジーンパルサー［バイオラッド社
（Bio-Rad Laboratories）製、米国］を用いて、下記の
条件に従って、ＤＮＡを細胞に導入した。即ち、０.４c
m ギャップのキュベットに、８×１０6 細胞と参考例３
で得られたプラスミド pＶgＲＸＲ２−hＰＰＡＲγ １
０μgと参考例４で得られたレポータープラスミド pＧ
Ｌ３−４ＥＲＰＰ−ＴＫ neo １０μg を加え、電圧
０.２５kＶ、キャパシタンス９６０μＦ下でエレクトロ
ポレーションした。その後、細胞を１０％ウシ胎児血清
を含むハムＦ１２培地に移し、２４時間培養し、再び細
胞を剥がして遠心し、次に、ジェネティシン［ライフテ
クノロジー社（LifeTechnologies, Inc.）製、米国］を
５００μg／mlとゼオシン［インビトロジェン（Invitro
gen）社製、米国］を２５０μｇ／mlになるように加え
た１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ１２培地で懸濁し、
１０4 細胞／mlとなるように希釈して９６ウェルプレー
ト［コーニング コースター社（Corning Costar Corpo
ration）製、米国］に播種して、３７℃の炭酸ガスイン
キュベーター中で培養することによりジェネティシン、
ゼオシン耐性形質転換体を得た。次に、得られた形質転
換株を２４ウェルプレート［コーニング コースター社
（Corning Costar Corporation）製、米国］で培養した
後、１０μＭ 塩酸ピオグリタゾンの添加により、ルシ
フェラーゼが発現誘導される株、ＰＰＡＲγ：ＲＸＲ
α：４ＥＲＰＰ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞を選択した。
【００５１】参考例６ ２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチルアミン
塩酸塩（１．５１ｇ）、テレフタル酸モノメチルエステ
ルクロリド（１．４５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド（１５ｍｌ）の混合物を、室温で２時間かき混
ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層は、１規定水酸化ナトリウム水溶液、１規
定塩酸、水の順で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮
し、４−［Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−オ
キソエチル］カルバモイル］安息香酸メチル（６６０ｍ
ｇ、収率２７％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：
３．９６（３Ｈ，ｓ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
５Ｈｚ），７．２５−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．５２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９−８．０５（４Ｈ，
ｍ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【００５２】参考例７ 参考例６と同様にして、４−（２−アミノ−１−オキソ
エチル）安息香酸エチル塩酸塩と塩化４−トリフルオロ
メチルベンゾイルを縮合して、４−［２−（４−トリフ
ルオロメチルベンゾイルアミノ）−１−オキソエチル］
安息香酸エチルを得た。収率５３％。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．４３
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９５−８．２５（６Ｈ，
ｍ）。
【００５３】参考例８ 参考例６と同様にして、４−（２−アミノ−１−オキソ
エチル）安息香酸エチル塩酸塩と塩化４−クロロベンゾ
イルを縮合して、４−［２−（４−クロロベンゾイルア
ミノ）−１−オキソエチル］安息香酸エチルを得た。収
率５４％。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），４．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．２３
（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【００５４】参考例９ ４−（２−フェニル−４−チアゾリル）安息香酸エチル
（１．６７ｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０
ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）およびエタノ
ール（１０ｍｌ）の混合物を６０〜７０℃で１時間かき
混ぜた。反応混合物を１規定塩酸に注ぎ、析出する結晶
をろ取、水洗して、４−（２−フェニル−４−チアゾリ
ル）安息香酸を得た。テトラヒドロフラン−エタノール
から再結晶した。収率９４％。淡黄色プリズム晶。融点
２４５〜２４８℃。
【００５５】参考例１０ 参考例９と同様にして、４−［２−（４−クロロフェニ
ル）−４−チアゾリル］安息香酸エチルを加水分解し
て、４−［２−（４−クロロフェニル）−４−チアゾリ
ル］安息香酸を得た。テトラヒドロフラン−ヘキサンか
ら再結晶した。収率８２％。淡黄色プリズム晶。融点２
８４〜２８５℃。
【００５６】参考例１１ 参考例９と同様にして、４−［２−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）−４−チアゾリル］安息香酸エチルを
加水分解して、４−［２−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−４−チアゾリル］安息香酸を得た。アセトン
−ヘキサンから再結晶した。収率５５％。黄色プリズム
晶。融点２７５〜２７６℃。
【００５７】参考例１２ 参考例９と同様にして、３−［４−（４−クロロフェニ
ル）−２−チアゾリル］安息香酸エチルを加水分解し
て、３−［４−（４−クロロフェニル）−２−チアゾリ
ル］安息香酸を得た。テトラヒドロフラン−イソプロピ
ルエーテルから再結晶した。収率７７％。淡黄色プリズ
ム晶。融点２６５〜２６６℃。
【００５８】参考例１３ 参考例９と同様にして、４−［２−（４−クロロフェニ
ル）−５−オキサゾリル］安息香酸エチルを加水分解し
て、４−［２−（４−クロロフェニル）−５−オキサゾ
リル］安息香酸を得た。テトラヒドロフラン−ヘキサン
から再結晶した。収率６１％。淡黄色プリズム晶。融点
２６８〜２７０℃。
【００５９】実施例１ ４−カルバモイル安息香酸メチル（４．６７ｇ）、臭化
４−クロロフェナシル（６．５０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物を１３０℃で２
時間かき混ぜた。反応混合物に熱エタノールを加え、ろ
過した。ろ液を冷却して４−［４−（４−クロロフェニ
ル）−２−オキサゾリル］安息香酸メチルの結晶（１．
４５ｇ、収率１８％）を得た。エタノールから再結晶し
た。淡黄色プリズム晶。融点１８３〜１８４℃。
【００６０】実施例２ 実施例１と同様にして、４−カルバモイル安息香酸メチ
ルと臭化４−トリフルオロメチルフェナシルを反応し
て、４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−
２−オキサゾリル］安息香酸メチルを得た。エタノール
から再結晶した。収率３０％。淡黄色プリズム晶。融点
１８２〜１８３℃。
【００６１】実施例３ 実施例１と同様にして、４−カルバモイル安息香酸メチ
ルと臭化４−メトキシフェナシルを反応して、４−［４
−（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾリル］安息
香酸メチルを得た。エタノールから再結晶した。収率１
８％。淡黄色プリズム晶。融点２００〜２０２℃。
【００６２】実施例４ 実施例１と同様にして、４−カルバモイル安息香酸メチ
ルと臭化フェナシルを反応して、４−（４−フェニル−
２−オキサゾリル）安息香酸メチルを得た。エタノール
から再結晶した。収率２０％。淡黄色プリズム晶。融点
１７５〜１７６℃。
【００６３】実施例５ 実施例１と同様にして、ベンズアミドと４−ブロモアセ
チル安息香酸エチルを反応して、４−（２−フェニル−
４−オキサゾリル）安息香酸エチルを得た。エタノール
から再結晶した。収率２９％。淡黄色プリズム晶。融点
１１０〜１１２℃。
【００６４】実施例６ 実施例１と同様にして、４−クロロベンズアミドと４−
ブロモアセチル安息香酸エチルを反応して、４−［２−
（４−クロロフェニル）−４−オキサゾリル］安息香酸
エチルを得た。エタノールから再結晶した。収率４９
％。淡黄色プリズム晶。融点１５３〜１５４℃。
【００６５】実施例７ 実施例１と同様にして、４−カルバモイル安息香酸メチ
ルと２−ブロモアセチル−５−クロロチエニルを反応し
て、４−［４−（５−クロロ−２−チエニル）−２−オ
キサゾリル］安息香酸メチルを得た。エタノールから再
結晶した。収率９％。淡黄色プリズム晶。融点１８９〜
１９０℃。
【００６６】実施例８ ４−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリ
ル］安息香酸メチル（４５０ｍｇ）、１規定水酸化ナト
リウム水溶液（２．５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１
０ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を６０〜
７０℃で２０分間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、
１規定塩酸を加え、析出する４−［４−（４−クロロフ
ェニル）−２−オキサゾリル］安息香酸（２７３ｍｇ、
収率６４％）をろ取し、水洗した。アセトン−イソプロ
ピルエーテルから再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。
融点２８３〜２８４℃（分解）。
【００６７】実施例９ 実施例８と同様にして、４−［４−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）−２−オキサゾリル］安息香酸メチル
を加水分解して、４−［４−（４−トリフルオロメチル
フェニル）−２−オキサゾリル］安息香酸を得た。アセ
トン−イソプロピルエーテルから再結晶した。収率６８
％。淡黄色プリズム晶。融点２５８〜２５９℃。
【００６８】実施例１０ 実施例８と同様にして、４−［４−（４−メトキシフェ
ニル）−２−オキサゾリル］安息香酸メチルを加水分解
して、４−［４−（４−メトキシフェニル）−２−オキ
サゾリル］安息香酸を得た。アセトンから再結晶した。
収率４５％。淡黄色プリズム晶。融点２８６〜２８７
℃。
【００６９】実施例１１ 実施例８と同様にして、４−（４−フェニル−２−オキ
サゾリル）安息香酸メチルを加水分解して、４−（４−
フェニル−２−オキサゾリル）安息香酸を得た。テトラ
ヒドロフラン−イソプロピルエーテルから再結晶した。
収率６０％。淡黄色プリズム晶。融点２７５〜２７６
℃。
【００７０】実施例１２ 実施例８と同様にして、４−（２−フェニル−４−オキ
サゾリル）安息香酸エチルを加水分解して、４−（２−
フェニル−４−オキサゾリル）安息香酸を得た。テトラ
ヒドロフランから再結晶した。収率５９％。淡黄色プリ
ズム晶。融点２７１〜２７３℃。
【００７１】実施例１３ 実施例８と同様にして、４−［２−（４−クロロフェニ
ル）−４−オキサゾリル］安息香酸エチルを加水分解し
て、４−［２−（４−クロロフェニル）−４−オキサゾ
リル］安息香酸を得た。アセトンから再結晶した。収率
１６％。淡黄色プリズム晶。融点２８８〜２８９℃。
【００７２】実施例１４ 実施例８と同様にして、４−［４−（５−クロロ−２−
チエニル）−２−オキサゾリル］安息香酸メチルを加水
分解して、４−［４−（５−クロロ−２−チエニル）−
２−オキサゾリル］安息香酸を得た。テトラヒドロフラ
ン−イソプロピルエーテルから再結晶した。収率７６
％。淡黄色プリズム晶。融点３００℃以上。ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）δ：７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），
７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．１２（４Ｈ，
ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ）。
【００７３】実施例１５ ４−カルバモイル安息香酸メチル（８９６ｍｇ）、臭化
２−トリフルオロメチルフェナシル（２．２２ｇ）およ
びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物を
１３０℃で２時間かき混ぜた。反応混合物に熱エタノー
ルを加え、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン溶出部から、４−
［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキ
サゾリル］安息香酸メチルを油状物として得た。この油
状物をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）とエタノール
（１０ｍｌ）の混合液に溶解し、１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液（１０ｍｌ）を加えて加水分解した。反応混合
物に１規定塩酸を加えて中和し、析出した結晶をろ取し
た。アセトン−ヘキサンから再結晶して、４−［４−
（２−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキサゾリ
ル］安息香酸（２０３ｍｇ、収率１２％）を得た。無色
プリズム晶。融点２６４〜２６５℃。
【００７４】実施例１６ 実施例１と同様にして、４−カルバモイル安息香酸メチ
ルと臭化３−トリフルオロメチルフェナシルを反応し
て、４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
２−オキサゾリル］安息香酸メチルを得た。エタノール
から再結晶した。収率２１％。淡黄色プリズム晶。融点
１３４〜１３５℃。
【００７５】実施例１７ 実施例１と同様にして、４−カルバモイル安息香酸メチ
ルと臭化３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェナシ
ルを反応して、４−［４−［３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル］−２−オキサゾリル］安息香酸メ
チルを得た。エタノールから再結晶した。収率２４％。
淡黄色プリズム晶。融点１８０〜１８１℃。
【００７６】実施例１８ 実施例１と同様にして、４−カルバモイル安息香酸メチ
ルと臭化４−ジフルオロメトキシフェナシルを反応し
て、４−［４−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−
２−オキサゾリル］安息香酸メチルを得た。エタノール
から再結晶した。収率２１％。淡黄色プリズム晶。融点
１６０〜１６１℃。
【００７７】実施例１９ 実施例１と同様にして、４−トリフルオロメチルベンズ
アミドと４−ブロモアセチル安息香酸エチルを反応し
て、４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−
４−オキサゾリル］安息香酸エチルを得た。エタノール
から再結晶した。収率２１％。淡黄色プリズム晶。融点
１６８〜１７０℃。
【００７８】実施例２０ 実施例１と同様にして、３−トリフルオロメチルベンズ
アミドと４−ブロモアセチル安息香酸エチルを反応し
て、４−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
４−オキサゾリル］安息香酸エチルを得た。エタノール
から再結晶した。収率２２％。淡黄色プリズム晶。融点
１３２〜１３３℃。
【００７９】実施例２１ 実施例１と同様にして、３−カルバモイル安息香酸メチ
ルと臭化４−トリフルオロメチルフェナシルを反応し
て、３−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−
２−オキサゾリル］安息香酸メチルを得た。エタノール
から再結晶した。収率３０％。淡黄色プリズム晶。融点
１５１〜１５２℃。
【００８０】実施例２２ 実施例８と同様にして、４−［４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）−２−オキサゾリル］安息香酸メチル
を加水分解して、４−［４−（３−トリフルオロメチル
フェニル）−２−オキサゾリル］安息香酸を得た。アセ
トン−ヘキサンから再結晶した。収率５９％。淡黄色プ
リズム晶。融点２５３〜２５４℃。
【００８１】実施例２３ 実施例８と同様にして、４−［４−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）フェニル］−２−オキサゾリル］安
息香酸メチルを加水分解して、４−［４−［３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキサゾリ
ル］安息香酸を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶し
た。収率７１％。淡黄色プリズム晶。融点２７７〜２７
９℃。
【００８２】実施例２４ 実施例８と同様にして、４−［４−（４−ジフルオロメ
トキシフェニル）−２−オキサゾリル］安息香酸メチル
を加水分解して、４−［４−（４−ジフルオロメトキシ
フェニル）−２−オキサゾリル］安息香酸を得た。アセ
トン−ヘキサンから再結晶した。収率７３％。淡黄色プ
リズム晶。融点２６１〜２６２℃。
【００８３】実施例２５ 実施例８と同様にして、４−［２−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）−４−オキサゾリル］安息香酸エチル
を加水分解して、４−［２−（４−トリフルオロメチル
フェニル）−４−オキサゾリル］安息香酸を得た。アセ
トン−ヘキサンから再結晶した。収率７３％。淡黄色プ
リズム晶。融点２９４〜２９５℃。
【００８４】実施例２６ 実施例８と同様にして、４−［２−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）−４−オキサゾリル］安息香酸エチル
を加水分解して、４−［２−（３−トリフルオロメチル
フェニル）−４−オキサゾリル］安息香酸を得た。アセ
トン−ヘキサンから再結晶した。収率７０％。淡黄色プ
リズム晶。融点２６８〜２６９℃。
【００８５】実施例２７ 実施例８と同様にして、３−［４−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）−２−オキサゾリル］安息香酸メチル
を加水分解して、３−［４−（４−トリフルオロメチル
フェニル）−２−オキサゾリル］安息香酸を得た。アセ
トン−ヘキサンから再結晶した。収率６５％。無色プリ
ズム晶。融点２０６〜２０８℃。
【００８６】実施例２８ ４−チオカルバモイル安息香酸メチル（１．５６ｇ）、
臭化４−ジフルオロメトキシフェナシル（２．６５ｇ）
およびエタノール（１５ｍｌ）の混合物を８０〜９０℃
で１時間かき混ぜた。反応混合物を冷却し、析出した結
晶をろ取し、４−［４−（４−ジフルオロメトキシフェ
ニル）−２−チアゾリル］安息香酸メチル（２．００
ｇ、収率６９％）を得た。エタノールから再結晶し、淡
黄色プリズム晶。融点１４６〜１４８℃。
【００８７】実施例２９ 実施例２８と同様にして、４−チオカルバモイル安息香
酸メチルと臭化４−クロロフェナシルを反応して、４−
［４−（４−クロロフェニル）−２−チアゾリル］安息
香酸メチルを得た。エタノールから再結晶した。収率７
０％。淡黄色プリズム晶。融点１８６〜１８７℃。
【００８８】実施例３０ 実施例２８と同様にして、４−チオカルバモイル安息香
酸メチルと２−ブロモアセチル−５−クロロチエニルを
反応して、４−［４−（５−クロロ−２−チエニル）−
２−チアゾリル］安息香酸メチルを得た。エタノールか
ら再結晶した。収率７１％。淡黄色プリズム晶。融点１
７１〜１７２℃。
【００８９】実施例３１ 実施例２８と同様にして、チオニコチンアミドと４−ブ
ロモアセチル安息香酸エチルを反応して、４−［２−
（３−ピリジル）−４−チアゾリル］安息香酸エチル臭
化水素酸塩を得た。エタノールから再結晶した。収率６
７％。淡黄色プリズム晶。融点２３４〜２３６℃。
【００９０】実施例３２ 実施例２８と同様にして、４−チオカルバモイル安息香
酸メチルと臭化４−トリフルオロメチルフェナシルを反
応して、４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−２−チアゾリル］安息香酸メチルを得た。エタノ
ールから再結晶した。収率６１％。無色プリズム晶。融
点１５６〜１５８℃。
【００９１】実施例３３ 実施例２８と同様にして、４−チオカルバモイル安息香
酸メチルと臭化４−メチルフェナシルを反応して、４−
［４−（４−メチルフェニル）−２−チアゾリル］安息
香酸メチルを得た。エタノールから再結晶した。収率６
１％。淡黄色プリズム晶。融点１８５〜１８７℃。
【００９２】実施例３４ 実施例２８と同様にして、４−チオカルバモイル安息香
酸メチルと３−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩を
反応して、４−［４−（３−ピリジル）−２−チアゾリ
ル］安息香酸メチル臭化水素酸塩を得た。エタノールか
ら再結晶した。収率８０％。淡黄色プリズム晶。融点２
４１〜２４２℃。
【００９３】実施例３５ 実施例２８と同様にして、４−チオカルバモイル安息香
酸メチルと４−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩を
反応して、４−［４−（４−ピリジル）−２−チアゾリ
ル］安息香酸メチル臭化水素酸塩を得た。エタノールか
ら再結晶した。収率６６％。淡黄色プリズム晶。融点２
３８〜２４０℃。
【００９４】実施例３６ 実施例２８と同様にして、チオイソニコチンアミドと４
−ブロモアセチル安息香酸エチルを反応して、４−［２
−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］安息香酸エチル
臭化水素酸塩を得た。エタノールから再結晶した。収率
６７％。淡黄色プリズム晶。融点２４８〜２５０℃。
【００９５】実施例３７ ４−チオカルバモイル安息香酸メチル（１．００ｇ）、
臭化２−トリフルオロメチルフェナシル（１．５０ｇ）
およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）の混合
物を１２０〜１３０℃で３時間かき混ぜた。反応混合物
を水に注ぎ、析出した結晶をろ取し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン
（１：４，ｖ／ｖ）溶出部から４−［４−（２−トリフ
ルオロメチルフェニル）−２−チアゾリル］安息香酸メ
チル（１．０１ｇ、収率５４％）を得た。ヘキサン−ト
ルエンから再結晶し、無色プリズム晶を得た。融点１２
２〜１２３℃。
【００９６】実施例３８ 実施例２８と同様にして、４−チオカルバモイル安息香
酸メチルと２−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩を
反応して、４−［４−（２−ピリジル）−２−チアゾリ
ル］安息香酸メチル臭化水素酸塩を得た。エタノールか
ら再結晶した。収率８０％。淡黄色プリズム晶。融点２
４３〜２４４℃。
【００９７】実施例３９ 実施例２８と同様にして、４−クロロチオベンズアミド
と５−ブロモアセチル−２−チエニルカルボン酸エチル
を反応して、５−［２−（４−クロロフェニル）−４−
チアゾリル］−２−チエニルカルボン酸エチルを得た。
エタノールから再結晶した。収率５１％。淡黄色プリズ
ム晶。融点２３４〜２３６℃。
【００９８】実施例４０ 実施例２８と同様にして、４−チオカルバモイル安息香
酸メチルと臭化３−トリフルオロメトキシフェナシルを
反応して、４−［４−（３−トリフルオロメトキシフェ
ニル）−２−チアゾリル］安息香酸メチルを得た。エタ
ノールから再結晶した。収率４９％。淡黄色プリズム
晶。融点１３２〜１３４℃。
【００９９】実施例４１ 実施例２８と同様にして、４−チオカルバモイル安息香
酸メチルと臭化４−トリフルオロメトキシフェナシルを
反応して、４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェ
ニル）−２−チアゾリル］安息香酸メチルを得た。エタ
ノールから再結晶した。収率６０％。淡黄色プリズム
晶。融点１３８〜１３９℃。
【０１００】実施例４２ 実施例２８と同様にして、４−チオカルバモイル安息香
酸メチルと臭化２，３，４，５，６−ペンタフルオロフ
ェナシルを反応して、４−［４−（２，３，４，５，６
−ペンタフルオロフェニル）−２−チアゾリル］安息香
酸メチルを得た。エタノールから再結晶した。収率６０
％。淡黄色プリズム晶。融点１４１〜１４２℃。
【０１０１】実施例４３ 実施例２８と同様にして、４−チオカルバモイル安息香
酸メチルと臭化３−クロロフェナシルを反応して、４−
［４−（３−クロロフェニル）−２−チアゾリル］安息
香酸メチルを得た。エタノールから再結晶した。収率７
２％。淡黄色プリズム晶。融点１５０〜１５１℃。
【０１０２】実施例４４ 実施例２８と同様にして、３−チオカルバモイル安息香
酸メチルと臭化４−トリフルオロメチルフェナシルを反
応して、３−［４−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−２−チアゾリル］安息香酸メチルを得た。エタノ
ールから再結晶した。収率７４％。無色プリズム晶。融
点１４２〜１４３℃。
【０１０３】実施例４５ 実施例２８と同様にして、３−チオカルバモイル安息香
酸メチルと臭化３−トリフルオロメチルフェナシルを反
応して、３−［４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−２−チアゾリル］安息香酸メチルを得た。エタノ
ールから再結晶した。収率７２％。無色プリズム晶。融
点１０５〜１０６℃。
【０１０４】実施例４６ 実施例２８と同様にして、３−チオカルバモイル安息香
酸メチルと臭化２，４−ジフルオロフェナシルを反応し
て、３−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−
チアゾリル］安息香酸メチルを得た。エタノールから再
結晶した。収率６９％。淡黄色プリズム晶。融点１２１
〜１２２℃。
【０１０５】実施例４７ 実施例２８と同様にして、３−チオカルバモイル安息香
酸メチルと臭化４−メトキシフェナシルを反応して、３
−［４−（４−メトキシフェニル）−２−チアゾリル］
安息香酸メチルを得た。エタノールから再結晶した。収
率７４％。淡黄色プリズム晶。融点１０８〜１０９℃。
【０１０６】実施例４８ 実施例２８と同様にして、３−チオカルバモイル安息香
酸メチルと臭化３，４−ジフルオロフェナシルを反応し
て、３−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−
チアゾリル］安息香酸メチルを得た。エタノールから再
結晶した。収率７０％。無色プリズム晶。融点１４７〜
１４８℃。
【０１０７】実施例４９ 実施例２８と同様にして、３−チオカルバモイル安息香
酸エチルと３−ブロモアセチル−２，５−ジメチルフラ
ンを反応して、３−［４−（２，５−ジメチル−３−フ
リル）−２−チアゾリル］安息香酸エチルを得た。エタ
ノールから再結晶した。収率１６％。淡黄色プリズム
晶。融点１００〜１０１℃
【０１０８】実施例５０ 実施例２８と同様にして、３−チオカルバモイル安息香
酸メチルと臭化３−トリフルオロメトキシフェナシルを
反応して、３−［４−（３−トリフルオロメトキシフェ
ニル）−２−チアゾリル］安息香酸メチルを得た。エタ
ノールから再結晶した。収率３４％。無色プリズム晶。
融点８４〜８５℃。
【０１０９】実施例５１ ４−［４−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−
チアゾリル］安息香酸メチル（１．００ｇ）、１規定水
酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ）、テトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）の混合物を
６０〜７０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を水に注
ぎ、１規定塩酸を加え、析出する４−［４−（４−ジフ
ルオロメトキシフェニル）−２−チアゾリル］安息香酸
をろ取し、水洗した。アセトン−ヘキサンから再結晶し
て淡黄色プリズム晶（６１０ｍｇ、収率６４％）を得
た。融点２５２〜２５３℃。
【０１１０】実施例５２ 実施例５１と同様にして、４−［４−（４−クロロフェ
ニル）−２−チアゾリル］安息香酸メチルを加水分解し
て、４−［４−（４−クロロフェニル）−２−チアゾリ
ル］安息香酸を得た。テトラヒドロフラン−エタノール
から再結晶した。収率６６％。淡黄色プリズム晶。融点
２８４〜２８５℃。
【０１１１】実施例５３ 実施例５１と同様にして、４−［４−（５−クロロ−２
−チエニル）−２−チアゾリル］安息香酸メチルを加水
分解して、４−［４−（５−クロロ−２−チエニル）−
２−チアゾリル］安息香酸を得た。テトラヒドロフラン
−イソプロピルエーテルから再結晶した。収率６３％。
淡黄色プリズム晶。融点２８３〜２８４℃。
【０１１２】実施例５４ 実施例５１と同様にして、４−［２−（３−ピリジル）
−４−チアゾリル］安息香酸エチル臭化水素酸塩を加水
分解して４−［２−（３−ピリジル）−４−チアゾリ
ル］安息香酸を得た。テトラヒドロフラン−イソプロピ
ルエーテルから再結晶した。収率８１％。淡黄色プリズ
ム晶。融点＞３００℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ），８．０６
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２１（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．４−８．５（１Ｈ，ｍ），８．
４７（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，２
Ｈｚ），９．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）。
【０１１３】実施例５５ 実施例５１と同様にして、４−［４−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）−２−チアゾリル］安息香酸メチル
を加水分解して、４−［４−（４−トリフルオロメチル
フェニル）−２−チアゾリル］安息香酸を得た。アセト
ン−ヘキサンから再結晶した。収率８１％。無色プリズ
ム晶。融点１６４〜１６５℃。
【０１１４】実施例５６ 実施例５１と同様にして、４−［４−（４−メチルフェ
ニル）−２−チアゾリル］安息香酸メチルを加水分解し
て４−［４−（４−メチルフェニル）−２−チアゾリ
ル］安息香酸を得た。テトラヒドロフラン−ヘキサンか
ら再結晶した。収率８３％。無色プリズム晶。融点２８
９〜２９０℃。
【０１１５】実施例５７ 実施例５１と同様にして、４−［４−（３−ピリジル）
−２−チアゾリル］安息香酸メチル臭化水素酸塩を加水
分解して、４−［４−（３−ピリジル）−２−チアゾリ
ル］安息香酸を得た。テトラヒドロフラン−ヘキサンか
ら再結晶した。収率６５％。淡黄色プリズム晶。融点３
０３〜３０４℃。
【０１１６】実施例５８ 実施例５１と同様にして、４−［４−（４−ピリジル）
−２−チアゾリル］安息香酸メチル臭化水素酸塩を加水
分解して、４−［４−（４−ピリジル）−２−チアゾリ
ル］安息香酸を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−
水から再結晶した。収率１２％。淡黄色プリズム晶。融
点＞３００℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．０２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．５Ｈｚ）。
【０１１７】実施例５９ 実施例５１と同様にして、４−［２−（４−ピリジル）
−４−チアゾリル］安息香酸エチル臭化水素酸塩を加水
分解して、４−［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリ
ル］安息香酸を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−
水から再結晶した。収率５１％。淡黄色プリズム晶。融
点＞３００℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．９５
−８．１５（４Ｈ，ｍ），８．１５−８．３０（２Ｈ，
ｍ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．７−８．９（２Ｈ，
ｍ）。
【０１１８】実施例６０ 実施例５１と同様にして、４−［４−（２−トリフルオ
ロメチルフェニル）−２−チアゾリル］安息香酸メチル
を加水分解して、４−［４−（２−トリフルオロメチル
フェニル）−２−チアゾリル］安息香酸を得た。アセト
ン−ヘキサンから再結晶した。収率６８％。無色プリズ
ム晶。融点２２５〜２２７℃。
【０１１９】実施例６１ 実施例５１と同様にして、４−［４−（２−ピリジル）
−２−チアゾリル］安息香酸メチル臭化水素酸塩を加水
分解して４−［４−（２−ピリジル）−２−チアゾリ
ル］安息香酸を得た。テトラヒドロフラン−イソプロピ
ルエーテルから再結晶した。収率６７％。淡黄色プリズ
ム晶。融点＞３００℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
７．３５−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．９−８．０５
（１Ｈ，ｍ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），８．１９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．４
３（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈ
ｚ）。
【０１２０】実施例６２ 実施例５１と同様にして、５−［２−（４−クロロフェ
ニル）−４−チアゾリル］−２−チエニルカルボン酸エ
チルを加水分解して５−［２−（４−クロロフェニル）
−４−チアゾリル］−２−チエニルカルボンを得た。テ
トラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶した。収率７４
％。淡黄色プリズム晶。融点２７３〜２７４℃。
【０１２１】実施例６３ 実施例５１と同様にして、４−［４−（３−トリフルオ
ロメトキシフェニル）−２−チアゾリル］安息香酸メチ
ルを加水分解して、４−［４−（３−トリフルオロメト
キシフェニル）−２−チアゾリル］安息香酸を得た。ア
セトン−ヘキサンから再結晶した。収率５７％。無色プ
リズム晶。融点２３３〜２３４℃。
【０１２２】実施例６４ 実施例５１と同様にして、４−［４−（４−トリフルオ
ロメトキシフェニル）−２−チアゾリル］安息香酸メチ
ルを加水分解して、４−［４−（４−トリフルオロメト
キシフェニル）−２−チアゾリル］安息香酸得た。アセ
トン−ヘキサンから再結晶した。収率７０％。淡黄色プ
リズム晶。融点２４５〜２４６℃。
【０１２３】実施例６５ 実施例５１と同様にして、４−［４−（２，３，４，
５，６−ペンタフルオロフェニル）−２−チアゾリル］
安息香酸メチルを加水分解して、４−［４−（２，３，
４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−２−チアゾリ
ル］安息香酸を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶し
た。収率７０％。無色プリズム晶。融点２７３〜２７４
℃。
【０１２４】実施例６６ 実施例５１と同様にして、４−［４−（３−クロロフェ
ニル）−２−チアゾリル］安息香酸メチルを加水分解し
て、４−［４−（３−クロロフェニル）−２−チアゾリ
ル］安息香酸を得た。テトラヒドロフラン−イソプロピ
ルエーテルから再結晶した。収率７５％。無色プリズム
晶。融点２５８〜２５９℃。
【０１２５】実施例６７ 実施例５１と同様にして、３−［４−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）−２−チアゾリル］安息香酸メチル
を加水分解して、３−［４−（４−トリフルオロメチル
フェニル）−２−チアゾリル］安息香酸を得た。アセト
ン−ヘキサンから再結晶した。収率６２％。無色プリズ
ム晶。融点２３０〜２３１℃。
【０１２６】実施例６８ 実施例５１と同様にして、３−［４−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）−２−チアゾリル］安息香酸メチル
を加水分解して、３−［４−（３−トリフルオロメチル
フェニル）−２−チアゾリル］安息香酸を得た。アセト
ン−ヘキサンから再結晶した。収率８４％。無色プリズ
ム晶。融点２２９〜２３０℃。
【０１２７】実施例６９ 実施例５１と同様にして、３−［４−（２，４−ジフル
オロフェニル）−２−チアゾリル］安息香酸メチルを加
水分解して、３−［４−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２−チアゾリル］安息香酸を得た。アセトン−ヘ
キサンから再結晶した。収率７４％。無色プリズム晶。
融点２５５〜２５６℃。
【０１２８】実施例７０ 実施例５１と同様にして、３−［４−（４−メトキシフ
ェニル）−２−チアゾリル］安息香酸メチルを加水分解
して、３−［４−（４−メトキシフェニル）−２−チア
ゾリル］安息香酸を得た。アセトン−ヘキサンから再結
晶した。収率８２％。無色プリズム晶。融点２３６〜２
３８℃。
【０１２９】実施例７１ 実施例５１と同様にして、３−［４−（３，４−ジフル
オロフェニル）−２−チアゾリル］安息香酸メチルを加
水分解して、３−［４−（３，４−ジフルオロフェニ
ル）−２−チアゾリル］安息香酸を得た。アセトン−ヘ
キサンから再結晶した。収率８２％。無色プリズム晶。
融点２５５〜２５６℃。
【０１３０】実施例７２ 実施例５１と同様にして、３−［４−（２，５−ジメチ
ル−３−フリル）−２−チアゾリル］安息香酸エチルを
加水分解して、３−［４−（２，５−ジメチル−３−フ
リル）−２−チアゾリル］安息香酸を得た。アセトン−
ヘキサンから再結晶した。収率５９％。淡黄色プリズム
晶。融点１７４〜１７５℃
【０１３１】実施例７３ 実施例５１と同様にして、３−［４−（３−トリフルオ
ロメトキシフェニル）−２−チアゾリル］安息香酸メチ
ルを加水分解して、３−［４−（３−トリフルオロメト
キシフェニル）−２−チアゾリル］安息香酸を得た。ア
セトン−ヘキサンから再結晶した。収率７３％。無色プ
リズム晶。融点１８２〜１８３℃。
【０１３２】実施例７４ ３−チオカルバモイル安息香酸エチル（２．０９ｇ）、
臭化３，４−ジメチルフェナシル（２．６７ｇ）および
エタノール（１５ｍｌ）の混合物を８０〜９０℃で１時
間かき混ぜた。反応混合物を冷却し、析出した結晶をろ
取し、３−［４−（３，４−ジメチルフェニル）−２−
チアゾリル］安息香酸エチル（２．２５ｇ、収率６７
％）を得た。エタノールから再結晶し、無色プリズム
晶。融点１１４〜１１５℃。
【０１３３】実施例７５ 実施例７４と同様にして、４−チオカルバモイル安息香
酸メチルと臭化４−ブロモフェナシルを反応して、４−
［４−（４−ブロモフェニル）−２−チアゾリル］安息
香酸メチルを得た。エタノールから再結晶した。収率７
３％。無色プリズム晶。融点２０６〜２０７℃。
【０１３４】実施例７６ 実施例７４と同様にして、４−チオカルバモイル安息香
酸メチルと臭化３，４−ジメチルフェナシルを反応し
て、３−［４−（３，４−ジメチルフェニル）−２−チ
アゾリル］安息香酸エチル得た。エタノールから再結晶
した。収率８３％。無色プリズム晶。融点１４７〜１４
８℃。
【０１３５】実施例７７ 実施例７４と同様にして、４−チオカルバモイル安息香
酸メチルと３−ブロモアセチル−２，５−ジメチルフラ
ンを反応して、４−［４−（２，５−ジメチル−３−フ
リル）−２−チアゾリル］安息香酸メチルを得た。エタ
ノールから再結晶した。収率３６％。淡黄色プリズム
晶。融点１０３〜１０５℃。
【０１３６】実施例７８ 実施例７４と同様にして、３−チオカルバモイル安息香
酸エチルと３−ブロモアセチル−２，５−ジメチルチエ
ニルを反応して、３−［４−（２，５−ジメチル−３−
チエニル）−２−チアゾリル］安息香酸エチルを得た。
エタノールから再結晶した。収率６１％。淡黄色プリズ
ム晶。融点１１５〜１１６℃。
【０１３７】実施例７９ 実施例７４と同様にして、４−チオカルバモイル安息香
酸メチルと３−ブロモアセチル−２，５−ジメチルチエ
ニルを反応して、４−［４−（２，５−ジメチル−３−
チエニル）−２−チアゾリル］安息香酸メチルを得た。
エタノールから再結晶した。収率６４％。淡黄色プリズ
ム晶。融点１０９〜１１０℃。
【０１３８】実施例８０ 実施例７４と同様にして、４−チオカルバモイル安息香
酸メチルと３−ブロモアセチル−２，５−ジクロロチエ
ニルを反応して、４−［４−（２，５−ジクロロ−３−
チエニル）−２−チアゾリル］安息香酸メチルを得た。
エタノールから再結晶した。収率７４％。淡黄色プリズ
ム晶。融点１４９〜１５０℃。
【０１３９】実施例８１ 実施例７４と同様にして、３−チオカルバモイル安息香
酸エチルと３−ブロモアセチル−２，５−ジクロロチエ
ニルを反応して、３−［４−（２，５−ジクロロ−３−
チエニル）−２−チアゾリル］安息香酸エチルを得た。
エタノールから再結晶した。収率８３％。淡黄色プリズ
ム晶。融点１２５〜１２６℃。
【０１４０】実施例８２ 実施例７４と同様にして、３−チオカルバモイル安息香
酸エチルと臭化４−エトキシフェナシルを反応して、３
−［４−（４−エトキシフェニル）−２−チアゾリル］
安息香酸エチルを得た。エタノールから再結晶した。収
率５９％。淡黄色プリズム晶。融点１０８〜１１０℃。
【０１４１】実施例８３ 実施例７４と同様にして、４−チオカルバモイル安息香
酸メチルと臭化４−エトキシフェナシルを反応して、３
−［４−（４−エトキシフェニル）−２−チアゾリル］
安息香酸メチルを得た。エタノールから再結晶した。収
率８０％。淡黄色プリズム晶を得た。融点１９２〜１９
３℃。
【０１４２】実施例８４ 実施例７４と同様にして、３−チオカルバモイル安息香
酸エチルと臭化４−ｔ−ブチルフェナシルを反応して、
３−［４−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−チアゾリ
ル］安息香酸エチルを得た。エタノールから再結晶し
た。収率３７％。淡黄色プリズム晶。融点９６〜９７
℃。
【０１４３】実施例８５ 実施例７４と同様にして、４−チオカルバモイル安息香
酸メチルと臭化４−ｔ−ブチルフェナシルを反応して、
４−［４−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−チアゾリ
ル］安息香酸メチルを得た。エタノールから再結晶し
た。収率６８％。淡黄色プリズム晶。融点１５４〜１５
５℃。
【０１４４】実施例８６ 実施例７４と同様にして、３−チオカルバモイル安息香
酸エチルと臭化４−イソプロピルフェナシルを反応し
て、３−［４−（４−イソプロピルフェニル）−２−チ
アゾリル］安息香酸エチルを得た。エタノールから再結
晶した。収率４６％。淡黄色プリズム晶。融点９１〜９
２℃。
【０１４５】実施例８７ 実施例７４と同様にして、４−チオカルバモイル安息香
酸メチルと臭化４−イソプロピルフェナシルを反応し
て、４−［４−（４−イソプロピルフェニル）−２−チ
アゾリル］安息香酸メチルを得た。エタノールから再結
晶した。収率５０％。淡黄色プリズム晶。融点１３４〜
１３５℃。
【０１４６】実施例８８ ３−［４−（３，４−ジメチルフェニル）−２−チアゾ
リル］安息香酸エチル（１．２５ｇ）、１規定水酸化ナ
トリウム水溶液（１０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１
０ｍｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）の混合物を６０
〜７０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を１規定塩酸
に注ぎ、析出する結晶をろ取、水洗した。アセトン−ヘ
キサンから再結晶して、３−［４−（３，４−ジメチル
フェニル）−２−チアゾリル］安息香酸（８２５ｍｇ、
収率７２％）を得た。無色プリズム晶。融点２３５〜２
３６℃。
【０１４７】実施例８９ 実施例８８と同様にして、４−［４−（４−ブロモフェ
ニル）−２−チアゾリル］安息香酸メチルを加水分解し
て、４−［４−（４−ブロモフェニル）−２−チアゾリ
ル］安息香酸を得た。テトラヒドロフラン−ヘキサンか
ら再結晶した。収率５１％。無色プリズム晶。融点＞３
００℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．６７（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．０−８．２（６Ｈ，ｍ），
８．３２（１Ｈ，ｓ）。
【０１４８】実施例９０ 実施例８８と同様にして、４−［４−（３，４−ジメチ
ルフェニル）−２−チアゾリル］安息香酸メチルを加水
分解して、４−［４−（３，４−ジメチルフェニル）−
２−チアゾリル］安息香酸を得た。アセトン−ヘキサン
から再結晶した。収率８３％。淡黄色プリズム晶。融点
２６１〜２６２℃。
【０１４９】実施例９１ 実施例８８と同様にして、４−［４−（２，５−ジメチ
ル−３−フリル）−２−チアゾリル］安息香酸メチルを
加水分解して、４−［４−（２，５−ジメチル−３−フ
リル）−２−チアゾリル］安息香酸を得た。テトラヒド
ロフラン−ヘキサンから再結晶した。収率６３％。淡黄
色プリズム晶。融点２６４〜２６５℃。
【０１５０】実施例９２ 実施例８８と同様にして、３−［４−（２，５−ジメチ
ル−３−チエニル）−２−チアゾリル］安息香酸エチル
を加水分解して、３−［４−（２，５−ジメチル−３−
チエニル）−２−チアゾリル］安息香酸を得た。アセト
ン−ヘキサンから再結晶した。収率５４％。淡黄色プリ
ズム晶。融点１５５〜１５６℃。
【０１５１】実施例９３ 実施例８８と同様にして、４−［４−（２，５−ジメチ
ル−３−チエニル）−２−チアゾリル］安息香酸メチル
を加水分解して、４−［４−（２，５−ジメチル−３−
チエニル）−２−チアゾリル］安息香酸を得た。アセト
ン−ヘキサンから再結晶した。収率５６％。淡黄色プリ
ズム晶。融点２３９〜２４０℃。
【０１５２】実施例９４ 実施例８８と同様にして、４−［４−（２，５−ジクロ
ロ−３−チエニル）−２−チアゾリル］安息香酸メチル
を加水分解して、４−［４−（２，５−ジクロロ−３−
チエニル）−２−チアゾリル］安息香酸を得た。テトラ
ヒドロフラン−ヘキサンから再結晶した。収率８６％。
淡黄色プリズム晶。融点２６６〜２６７℃。
【０１５３】実施例９５ 実施例８８と同様にして、３−［４−（２，５−ジクロ
ロ−３−チエニル）−２−チアゾリル］安息香酸エチル
を加水分解して、３−［４−（２，５−ジクロロ−３−
チエニル）−２−チアゾリル］安息香酸を得た。アセト
ン−ヘキサンから再結晶した。収率６０％。淡黄色プリ
ズム晶。融点２４１〜２４２℃。
【０１５４】実施例９６ 実施例８８と同様にして、３−［４−（４−エトキシフ
ェニル）−２−チアゾリル］安息香酸エチルを加水分解
して、３−［４−（４−エトキシフェニル）−２−チア
ゾリル］安息香酸を得た。アセトン−ヘキサンから再結
晶した。収率７９％。淡黄色プリズム晶。融点２３１〜
２３２℃。
【０１５５】実施例９７ 実施例８８と同様にして、３−［４−（４−エトキシフ
ェニル）−２−チアゾリル］安息香酸メチルを加水分解
して、３−［４−（４−エトキシフェニル）−２−チア
ゾリル］安息香酸を得た。テトラヒドロフラン−ヘキサ
ンから再結晶した。収率６９％。淡黄色プリズム晶を得
た。融点２８０〜２８１℃。
【０１５６】実施例９８ 実施例８８と同様にして、３−［４−（４−ｔ−ブチル
フェニル）−２−チアゾリル］安息香酸エチルを加水分
解して、３−［４−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−
チアゾリル］安息香酸を得た。アセトン−ヘキサンから
再結晶した。収率３６％。淡黄色プリズム晶。融点２５
０〜２５１℃。
【０１５７】実施例９９ 実施例８８と同様にして、４−［４−（４−ｔ−ブチル
フェニル）−２−チアゾリル］安息香酸メチルを加水分
解して、４−［４−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−
チアゾリル］安息香酸を得た。テトラヒドロフラン−ヘ
キサンから再結晶した。収率７０％。淡黄色プリズム
晶。融点２６３〜２６５℃。
【０１５８】実施例１００ 実施例８８と同様にして、３−［４−（４−イソプロピ
ルフェニル）−２−チアゾリル］安息香酸エチルを加水
分解して、３−［４−（４−イソプロピルフェニル）−
２−チアゾリル］安息香酸を得た。酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶した。収率６４％。淡黄色プリズム晶。融
点２１４〜２１５℃。
【０１５９】実施例１０１ 実施例８８と同様にして、４−［４−（４−イソプロピ
ルフェニル）−２−チアゾリル］安息香酸メチルを加水
分解して、４−［４−（４−イソプロピルフェニル）−
２−チアゾリル］安息香酸を得た。テトラヒドロフラン
−ヘキサンから再結晶した。収率５０％。淡黄色プリズ
ム晶。融点２５７〜２５８℃。
【０１６０】実施例１０２ 実施例７４と同様にして、チオベンズアミドと４−ブロ
モアセチル安息香酸エチルを反応して、４−（２−フェ
ニル−４−チアゾリル）安息香酸エチルを得た。エタノ
ールから再結晶した。収率６８％。淡黄色プリズム晶。
融点７２〜７３℃。
【０１６１】実施例１０３ 実施例７４と同様にして、４−クロロチオベンズアミド
と４−ブロモアセチル安息香酸エチルを反応して、４−
［２−（４−クロロフェニル）−４−チアゾリル］安息
香酸エチルを得た。エタノールから再結晶した。収率４
７％。淡黄色プリズム晶。融点１０５〜１０６℃。
【０１６２】実施例１０４ 実施例７４と同様にして、４−トリフルオロメチルチオ
ベンズアミドと４−ブロモアセチル安息香酸エチルを反
応して、４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−４−チアゾリル］安息香酸エチルを得た。エタノ
ールから再結晶した。収率５６％。淡黄色プリズム晶。
融点１６３〜１６４℃。
【０１６３】実施例１０５ 実施例７４と同様にして、チオイソニコチンアミドと４
−ブロモアセチル安息香酸エチルを反応して、４−［２
−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］安息香酸エチル
臭化水素酸塩を得た。エタノールから再結晶した。収率
６７％。淡黄色プリズム晶。融点２４７〜２４８℃。
【０１６４】実施例１０６ ４−［２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−１−オキ
ソエチル］安息香酸エチル（１．０４ｇ）、オキシ塩化
リン（０．９２ｇ）およびトルエン（１０ｍｌ）の混合
物を１時間加熱還流した。反応混合物を水に注ぎ、析出
した４−［２−（４−クロロフェニル）−５−オキサゾ
リル］安息香酸エチルの結晶（５６０ｍｇ、収率５７
％）をろ取した。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して
淡黄色プリズム晶を得た。融点１３７〜１３８℃。
【０１６５】実施例１０７ 実施例１０６と同様にして、４−［２−（４−トリフル
オロメチルベンゾイルアミノ）−１−オキソエチル］安
息香酸エチルをオキシ塩化リンと反応して、４−［２−
（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−オキサゾリ
ル］安息香酸エチルを得た。エタノールから再結晶し
た。収率６０％。淡黄色プリズム晶。融点１４２〜１４
３℃。
【０１６６】実施例１０８ 実施例１０６と同様にして、４−［Ｎ−（４−クロロベ
ンゾイルメチル）カルバモイル］安息香酸エチルをオキ
シ塩化リンと反応して、４−［５−（４−クロロフェニ
ル）−２−オキサゾリル］安息香酸エチルを得た。酢酸
エチル−イソプロピルエーテルから再結晶した。収率８
０％。淡黄色プリズム晶。融点１９５〜１９７℃。
【０１６７】実施例１０９ ４−［２−（４−クロロフェニル）−５−オキサゾリ
ル］安息香酸エチル（５００ｍｇ）、１規定水酸化ナト
リウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍ
ｌ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物を６０〜７０
℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を１規定塩酸に注
ぎ、析出した４−［２−（４−クロロフェニル）−５−
オキサゾリル］安息香酸（３２０ｍｇ、収率７０％）を
ろ取した。テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶し
て淡黄色プリズム晶を得た。融点２９２〜２９３℃。
【０１６８】実施例１１０ 実施例１０９と同様にして、４−［２−（４−トリフル
オロメチルフェニル）−５−オキサゾリル］安息香酸エ
チルを加水分解して、４−［２−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−５−オキサゾリル］安息香酸を得た。
アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶した。収率
６８％。淡黄色プリズム晶。融点２５３〜２５４℃。
【０１６９】実施例１１１ ４−［２−（４−トリフルオロメチルベンゾイルアミ
ノ）−１−オキソエチル］安息香酸エチル（９００ｍ
ｇ）、ローソン試薬（９６０ｍｇ）およびキシレン（５
ｍｌ）の混合物を１４０〜１４５℃で２時間かき混ぜ
た。反応混合物を冷却し、析出した４−［２−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−５−チアゾリル］安息香
酸エチルの結晶（３７８ｍｇ、収率４３％）をろ取し
た。キシレン−イソプロピルエーテルから再結晶して淡
黄色プリズム晶を得た。融点１７４〜１７６℃。
【０１７０】実施例１１２ 実施例１１１と同様にして、４−［Ｎ−（４−クロロベ
ンゾイルメチル）カルバモイル］安息香酸エチルをロー
ソン試薬と反応して、４−［５−（４−クロロフェニ
ル）−２−チアゾリル］安息香酸エチルを得た。キシレ
ン−イソプロピルエーテルから再結晶した。収率８９
％。淡黄色プリズム晶。融点１６７〜１６８℃。
【０１７１】実施例１１３ ４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−
チアゾリル］安息香酸エチル（３６０ｍｇ）、１規定水
酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）、テトラヒドロフラン
（５ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物を６０
〜７０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を１規定塩酸
に注ぎ、析出した４−［２−（４−トリフルオロメチル
フェニル）−５−チアゾリル］安息香酸（１５０ｍｇ、
収率４５％）をろ取した。アセトン−イソプロピルエー
テルから再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。融点２９
４〜２９５℃。
【０１７２】実施例１１４ 実施例１１３と同様にして、４−［５−（４−クロロフ
ェニル）−２−チアゾリル］安息香酸エチルを加水分解
して、４−［５−（４−クロロフェニル）−２−チアゾ
リル］安息香酸を得た。エタノール−水から再結晶し
た。収率５０％。淡黄色プリズム晶。融点＞３００℃。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．５−７．６（２Ｈ，
ｍ），７．７５−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．０４（４
Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ）。
【０１７３】実験例１ ＰＰＡＲγ−ＲＸＲα ヘテロ二量体リガンド活性 参考例５で得られたＰＰＡＲγ：ＲＸＲα：４ＥＲＰＰ
／ＣＨＯ−Ｋ１細胞を１０％ウシ胎児血清［ライフテク
ノロジー社（Life Technologies, Inc.）製、米国］を
含むハムＦ１２培地（日水製薬製）で培養した後、９６
ウェルホワイトプレート［コーニング コースター社
（Corning Coster Corporation）製、米国］へ２×１０
4 cells／well となるように播種し、３７℃の炭酸ガス
インキュベーター中で一晩培養した。９６ウェルホワイ
トプレートをＰＢＳ（Phosphate-buffered saline）で
洗浄後、９０μl の０.１％脂肪酸不含ウシ血清アルブ
ミン（ＢＳＡ）を含むハムＦ１２培地と被検化合物１０
μlを添加し、３７℃の炭酸ガスインキュベーター中で
４８時間培養した。培地を除去後、ビッカジーン７.５
（和光純薬製）を４０μl 添加し、撹拌後、ルミスター
（Lumistar）［ビー・エム・ジー・ラブテクノロジーズ
社（ＢＭＧ Labtechnologies ＧmbＨ）製、ドイツ］を
用いて、ルシフェラーゼ活性を測定した。被検化合物非
投与群のルシフェラーゼ活性を１としたときの、各被検
化合物のルシフェラーゼ活性から誘導倍率を算出した。
被検化合物濃度と誘導倍率の値をプリズム（ＰＲＩＳ
Ｍ）２.０１［グラフパッド ソフトウェア社（GraphPa
d Software, Inc.）製、米国］を用いて解析することに
より、被検化合物のＥＣ50値（誘導倍率の最大値の５０
％を示す化合物濃度）を算出した。試験化合物の4-[4-
(4-クロロフェニル)-2-チアゾリル]安息香酸は、１０-5
Ｍ〜１０-9Ｍの濃度において優れたＰＰＡＲγ−ＲＸＲ
α ヘテロ二量体リガンド活性を示した。
【０１７４】実験例２ マウスにおける血糖および血中脂質（トリグリセリド）
低下作用 被検化合物を粉末飼料（ＣＥ−２、日本クレア）に０．
０１％の割合で混合し、肥満・インスリン非依存型糖尿
病モデル(２型糖尿病)であるKKAyマウス（９〜１２週
齢、１群５匹）に自由に４日間与えた。本モデルマウス
は高血糖、高脂血症、高インスリン血症、インスリン抵
抗性の他、脂肪肝、糖尿病性腎症などの病態を呈する
[ジャーナルオブニュートリショナルサイエンスアンド
ビタミノロジー（Journal of Nutritional Science and
Vitaminology）、３８巻、２７頁（１９９２年）]。実
験期間中水は自由に与えた。血液を眼窩静脈叢から採取
し、血漿を用いてグルコースとトリグリセリドを酵素法
によりそれぞれＬタイプワコーＧｌｕ２（和光純薬）、
ＬタイプワコーＴＧ・Ｈ（和光純薬）を用いて定量し
た。試験化合物の4-[4-(4-クロロフェニル)-2-チアゾリ
ル]安息香酸は、上記粉末飼料の摂取量によるが０．１
〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で優れた血糖および血中脂
質（トリグリセリド）低下作用を示した。
【０１７５】実験例３（ＰＰＡＲγ−ＲＸＲα ヘテロ
二量体リガンド活性） 参考例５で得られたＰＰＡＲγ：ＲＸＲα：４ＥＲＰＰ
／ＣＨＯ−Ｋ１細胞を１０％ウシ胎児血清［ライフテク
ノロジー社（Life Technologies, Inc.）製、米国］を
含むハムＦ１２培地（日水製薬製）で培養した後、９６
ウェルホワイトプレート［コーニング コースター社
（Corning Coster Corporation）製、米国］へ２×１０
4 cells／well となるように播種し、３７℃の炭酸ガス
インキュベーター中で一晩培養した。９６ウェルホワイ
トプレートをＰＢＳ（Phosphate-buffered saline）で
洗浄後、９０μl の０.１％脂肪酸不含ウシ血清アルブ
ミン（ＢＳＡ）を含むハムＦ１２培地と被検化合物１０
μl とを添加し、３７℃の炭酸ガスインキュベーター中
で４８時間培養した。培地を除去後、ビッカジーン７.
５（和光純薬製）を４０μl 添加し、撹拌後、ルミスタ
ー（Lumistar）［ビー・エム・ジー・ラブテクノロジー
ズ社（ＢＭＧ Labtechnologies ＧmbＨ）製、ドイツ］
を用いて、ルシフェラーゼ活性を測定した。被検化合物
非投与群のルシフェラーゼ活性を１としたときの、各被
検化合物のルシフェラーゼ活性から誘導倍率を算出し
た。被検化合物濃度と誘導倍率の値をプリズム（ＰＲＩ
ＳＭ）２.０１［グラフパッド ソフトウェア社（Graph
Pad Software, Inc.）製、米国］を用いて解析すること
により、被検化合物のＥＣ50値（誘導倍率の最大値の５
０％を示す化合物濃度）を算出した。結果を［表１］に
示した。
【表１】 このように、本発明化合物は、優れたＰＰＡＲγ−ＲＸ
Ｒα ヘテロ二量体リガンド活性を示した。
【０１７６】実験例４ マウスにおける血糖および血中脂質（トリグリセリド）
低下作用 被検化合物を粉末飼料（ＣＥ−２、日本クレア）に０．
０１％の割合で混合し、肥満・インスリン非依存型糖尿
病（２型糖尿病）モデルであるKKAyマウス（９〜１２週
齢、１群５匹）に自由に４日間与えた。この間、水は自
由に与えた。血液を眼窩静脈叢から採取し、血漿を用い
てグルコースとトリグリセリドを酵素法によりそれぞれ
ＬタイプワコーＧｌｕ２（和光純薬）、Ｌタイプワコー
ＴＧ・Ｈ（和光純薬）を用いて定量した。それぞれの被
検化合物投与群の値は、被検化合物非投与群に対する低
下率（％）で表し、［表２］に示した。
【表２】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 被検化合物 血糖低下作用 血中脂質低下作用 実施例番号 （％） （％） −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ９ ５１ ６７ ５５ ７０ ８６ ６４ ６８ ８８ １１０ ７３ ８７ １１３ ４５ ５３ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− このように本発明化合物は、優れた血糖低下作用および
血中脂質低下作用を有し、糖尿病、高脂血症、耐糖能不
全などの予防・治療剤として有用である。
【０１７７】 製剤例１ カプセルの製造 １）4−［4−（4−トリフルオロメチルフェニル）−2−チアゾリル］安息香酸 ３０ mg ２）微粉末セルロース １０ mg ３）乳糖 １９ mg ４）ステアリン酸マグネシウム １ mg 計 ６０ mg １）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプ
セルに充填する。
【０１７８】 製剤例２ 錠剤の製造 １）4−［4−（4−トリフルオロメチルフェニル）−2−チアゾリル］安息香酸 ３０ mg ２）乳糖 ５０ g ３）トウモロコシデンプン １５ g ４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ g ５）ステアリン酸マグネシウム １ g １０００錠 計 １４０ g １）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合
し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４gの
４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠す
る。このようにして、１錠あたり化合物（７）３０mgを
含有する錠剤１０００錠を得る。
【０１７９】
【発明の効果】本発明製剤は、低毒性であり、例えば糖
尿病（例、インスリン依存型糖尿病、インスリン非依存
型糖尿病、妊娠糖尿病等）の予防・治療剤、高脂血症
（例、高トリグリセライド血症、高コレステロール血
症、低ＨＤＬ血症等）の予防・治療剤、インスリン感受
性増強剤、インスリン抵抗性改善剤、耐糖能不全（ＩＧ
Ｔ）の予防・治療剤、および耐糖能不全から糖尿病への
移行抑制剤として用いることができる。また、本発明製
剤は、例えば糖尿病性合併症（例、神経障害、腎症、網
膜症、白内障、大血管障害、骨減少症等）、肥満、骨粗
鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病
性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感
染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液
質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患
（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化
症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾
患等）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳梗
塞、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高イン
スリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳
癌、前立腺癌、皮膚癌等）、動脈硬化症（例、アテロー
ム性動脈硬化症等）などの予防・治療剤、食欲および食
物摂取を調整するための医薬として用いることができ
る。
【０１８０】
【配列表】 配列番号：１ 配列の長さ：３３ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：合成ＤＮＡ 配列 GTGGGTACCG AAATGACCAT GGTTGACACA GAG ３３
【０１８１】 配列番号：２ 配列の長さ：３３ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：合成ＤＮＡ 配列 ＧＧＧＧＴＣＧＡＣＣ ＡＧＧＡＣＴＣＴＣＴ ＧＣＴＡＧＴＡＣＡＡ ＧＴ
Ｃ 33
【０１８２】 配列番号：３ 配列の長さ：３３ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：合成ＤＮＡ 配列 TTAGAATTCG ACATGGACAC CAAACATTTC CTG 33
【０１８３】 配列番号：４ 配列の長さ：３３ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：合成ＤＮＡ 配列 CCCCTCGAGC TAAGTCATTT GGTGCGGCGC CTC 33
【０１８４】 配列番号：５ 配列の長さ：３６ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：合成ＤＮＡ 配列 TCGACAGGGG ACCAGGACAA AGGTCACGTT CGGGAG 36
【０１８５】 配列番号：６ 配列の長さ：３６ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：合成ＤＮＡ 配列 TCGACTCCCG AACGTGACCT TTGTCCTGGT CCCCTG 36
【０１８６】 配列番号：７ 配列の長さ：２８ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：合成ＤＮＡ 配列 CCCAGATCTC CCCAGCGTCT TGTCATTG 28
【０１８７】 配列番号：８ 配列の長さ：２８ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：合成ＤＮＡ 配列 TCACCATGGT CAAGCTTTTA AGCGGGTC
２８
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 3/10 3/10 29/00 29/00 43/00 １２１ 43/00 １２１ Ｃ０７Ｄ 413/04 Ｃ０７Ｄ 413/04 417/04 417/04 // Ｃ０７Ｄ 277/30 277/30 (72)発明者 坂本 潤一 大阪府豊中市上新田１丁目14番地の30 フ レグランスＡ103号室 (72)発明者 小高 裕之 兵庫県神戸市北区桂木２丁目12番地12

Claims (32)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1はそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭
    化水素基または芳香族複素環基を；Ｒ2は水素または置
    換されていてもよい炭化水素基を；ＸはＯ、Ｓまたは式
    −ＮＲ4−（式中、Ｒ4は水素または置換されていても
    よいアルキル基を示す。）で示される基を；Ａはそれぞ
    れ置換されていてもよい芳香族炭化水素基または芳香族
    複素環基を；Ｒ3は式 −ＯＲ5（式中、Ｒ5は水素また
    は置換されていてもよい炭化水素基を示す。）または−
    ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6、Ｒ7は同一または異なって、水素
    または置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ6、
    Ｒ7は隣接する窒素原子と共に環を形成していてもよ
    い）で表される基を示す］で表される１，３−アゾール
    誘導体（但し、式 【化２】 で表される化合物を除く。）またはその塩を含有してな
    るレチノイド関連受容体機能調節剤。
  2. 【請求項２】Ｒ1がそれぞれ置換されていてもよい芳香
    族炭化水素基または窒素原子を含まない芳香族複素環基
    である請求項１記載の機能調節剤。
  3. 【請求項３】糖尿病の予防・治療剤である請求項１記載
    の機能調節剤。
  4. 【請求項４】脂質代謝改善剤である請求項１記載の機能
    調節剤。
  5. 【請求項５】高脂血症の予防・治療剤である請求項１記
    載の機能調節剤。
  6. 【請求項６】肥満症の予防・治療剤である請求項１記載
    の機能調節剤。
  7. 【請求項７】抗肥満剤である請求項１記載の機能調節
    剤。
  8. 【請求項８】インスリン感受性増強剤である請求項１記
    載の機能調節剤。
  9. 【請求項９】インスリン抵抗性改善剤である請求項１記
    載の機能調節剤。
  10. 【請求項１０】耐糖能不全の予防・治療剤である請求項
    １記載の機能調節剤。
  11. 【請求項１１】一般式（Ｉ−１） 【化３】 ［式中、Ｒ1はそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭
    化水素基または芳香族複素環基を；Ｒ2は水素または置
    換されていてもよい炭化水素基を；Ａ1はそれぞれ置換
    されていてもよい芳香族炭化水素基またはチエニル基
    を；Ｒ3は式 −ＯＲ5（式中、Ｒ5は水素または置換さ
    れていてもよい炭化水素基を示す。）または−ＮＲ6Ｒ7
    （式中、Ｒ6、Ｒ7は同一または異なって、水素または置
    換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ6、Ｒ7は隣接
    する窒素原子と共に環を形成していてもよい）で表され
    る基を示す］で表されるオキサゾール誘導体（但し、式 【化４】 （式中、Ｒ8は同時にＮＨ2、ＯＨ、フェノキシ、ＯＣＨ
    3、 【化５】 を示す）で表される化合物を除く。）またはその塩。
  12. 【請求項１２】一般式が 【化６】 である請求項１１記載のオキサゾール誘導体またはその
    塩。
  13. 【請求項１３】一般式（Ｉ−２） 【化７】 ［式中、Ｒ1はそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭
    化水素基または芳香族複素環基を；Ｒ2は水素または置
    換されていてもよい炭化水素基を；Ａ1はそれぞれ置換
    されていてもよい芳香族炭化水素基またはチエニル基
    を；Ｒ3は式 −ＯＲ5（式中、Ｒ5は水素または置換さ
    れていてもよい炭化水素基を示す。）または−ＮＲ6Ｒ7
    （式中、Ｒ6、Ｒ7は同一または異なって、水素または置
    換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ6、Ｒ7は隣接
    する窒素原子と共に環を形成していてもよい）で表され
    る基を示す］で表されるオキサゾール誘導体（但し、式 【化８】 で表される化合物を除く。）またはその塩。
  14. 【請求項１４】Ｒ2が水素または置換されていてもよい
    非芳香族炭化水素基（但し、エステル化されていてもよ
    いカルボキシル基で置換されている非芳香族炭化水素基
    を除く）およびＲ3が式 −ＯＲ5で表される基である請
    求項１３記載のオキサゾール誘導体またはその塩。
  15. 【請求項１５】一般式（Ｉ−３） 【化９】 ［式中、Ｒ1はそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭
    化水素基または芳香族複素環基を；Ｒ2は水素または置
    換されていてもよい炭化水素基を；Ａ1はそれぞれ置換
    されていてもよい芳香族炭化水素基またはチエニル基
    を；Ｒ3は式 −ＯＲ5（式中、Ｒ5は水素または置換さ
    れていてもよい炭化水素基を示す。）または−ＮＲ6Ｒ7
    （式中、Ｒ6、Ｒ7は同一または異なって、水素または置
    換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ6、Ｒ7は隣接
    する窒素原子と共に環を形成していてもよい）で表され
    る基を示す］で表されるオキサゾール誘導体（但し、式 【化１０】 【化１１】 【化１２】 で表される化合物を除く。）またはその塩。
  16. 【請求項１６】Ａ1がメタ位またはパラ位に−ＣＯＲ3基
    を有しているフェニル基である請求項１５記載のオキサ
    ゾール誘導体（但し、式 【化１３】 【化１４】 で表される化合物を除く。）またはその塩。
  17. 【請求項１７】Ｒ3がＯＨである請求項１６記載のオキ
    サゾール誘導体またはその塩。
  18. 【請求項１８】一般式（Ｉ−４） 【化１５】 ［式中、Ｒ1はそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭
    化水素基または芳香族複素環基を；Ｒ2'は水素または置
    換されていてもよい非芳香族炭化水素基を；Ａ1はそれ
    ぞれ置換されていてもよい芳香族炭化水素基またはチエ
    ニル基を；Ｒ3は式 −ＯＲ5（式中、Ｒ5は水素または
    置換されていてもよい炭化水素基を示す。）または−Ｎ
    Ｒ6Ｒ7（式中、Ｒ6、Ｒ7は同一または異なって、水素ま
    たは置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ6、Ｒ7
    は隣接する窒素原子と共に環を形成していてもよい）で
    表される基を示す］で表されるイミダゾール誘導体（但
    し、式 【化１６】 で表される化合物を除く。）またはその塩。
  19. 【請求項１９】Ｒ1が置換されていてもよい芳香族炭化
    水素基（但し、スルホ基で置換されている芳香族炭化水
    素基を除く）である請求項１８記載のイミダゾール誘導
    体またはその塩。
  20. 【請求項２０】一般式（Ｉ−５） 【化１７】 ［式中、Ｒ1"は置換されていてもよい芳香族炭化水素基
    を；Ｒ2'は水素または置換されていてもよい非芳香族炭
    化水素基を；Ａ1はそれぞれ置換されていてもよい芳香
    族炭化水素基またはチエニル基を；Ｒ3は式 −ＯＲ
    5（式中、Ｒ5は水素または置換されていてもよい炭化水
    素基を示す。）または−ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6、Ｒ7は同
    一または異なって、水素または置換されていてもよい炭
    化水素基を示し、Ｒ6、Ｒ7は隣接する窒素原子と共に環
    を形成していてもよい）で表される基を示す］で表され
    るイミダゾール誘導体（但し、式 【化１８】 で表される化合物を除く。）またはその塩。
  21. 【請求項２１】Ｒ1"が置換されていてもよい芳香族炭化
    水素基であり、該芳香族炭化水素基が縮合環を形成して
    いない請求項２０記載のイミダゾール誘導体（但し、式 【化１９】 で表される化合物を除く。）またはその塩。
  22. 【請求項２２】Ｒ3が式 −ＯＲ5で表される基である請
    求項２１記載のイミダゾール誘導体またはその塩。
  23. 【請求項２３】一般式（Ｉ−６） 【化２０】 ［式中、Ｒ1'は置換されていてもよい芳香族炭化水素基
    （但し、ヘテロ原子を介在する基によって置換されてい
    る芳香族炭化水素基を除く）を；Ｒ2"は水素またはアル
    キル基を；Ａ2は置換されていてもよい芳香族炭化水素
    基（但し、ヘテロ原子を介在する基によって置換されて
    いる芳香族炭化水素基を除く）を；Ｒ3は式 −ＯＲ
    5（式中、Ｒ5は水素または置換されていてもよい炭化水
    素基を示す。）または−ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6、Ｒ7は同
    一または異なって、水素または置換されていてもよい炭
    化水素基を示し、Ｒ6、Ｒ7は隣接する窒素原子と共に環
    を形成していてもよい）で表される基を示す］で表され
    るチアゾール誘導体（但し、式 【化２１】 （式中、Ｒ9はメトキシ基、メチル基、塩素、ｔ−ブチ
    ル基、またはトリフルオロメチル基を示す）および 【化２２】 およびそのＨＢｒ塩で表される化合物を除く）またはそ
    の塩。
  24. 【請求項２４】Ｒ1'が少なくとも２個の置換基を有する
    芳香族炭化水素基である請求項２３記載のチアゾール誘
    導体またはその塩。
  25. 【請求項２５】Ｒ1'がオルト位またはメタ位に置換基を
    有するフェニル基である請求項２３記載のチアゾール誘
    導体またはその塩。
  26. 【請求項２６】一般式（Ｉ−７） 【化２３】 ［式中、Ｒ1"は置換されていてもよい芳香族炭化水素基
    を；Ｒ2は水素または置換されていてもよい炭化水素基
    を；Ａ2は置換されていてもよい芳香族炭化水素基（但
    し、ヘテロ原子を介在する基によって置換されている芳
    香族炭化水素基を除く）を；Ｒ3は式−ＯＲ5（式中、Ｒ
    5は水素または置換されていてもよい炭化水素基を示
    す。）または−ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6、Ｒ7は同一または
    異なって、水素または置換されていてもよい炭化水素基
    を示し、Ｒ6、Ｒ7は隣接する窒素原子と共に環を形成し
    ていてもよい）で表される基を示す］で表されるチアゾ
    ール誘導体（但し、式 【化２４】 （式中、Ｒ10、Ｒ11は同時に水素およびＲ3は水酸基ま
    たはメトキシ基；Ｒ10は２位または４位置換の塩素、Ｒ
    11は水素およびＲ3は水酸基またはメトキシ基；Ｒ10は
    ２位または３位置換の塩素、Ｒ11は４位置換の塩素およ
    びＲ3は水酸基またはメトキシ基；Ｒ10は４位置換のフ
    ッ素、Ｒ11は水素およびＲ3は水酸基またはメトキシ
    基；Ｒ10は４位置換のメトキシ基、Ｒ11は水素およびＲ
    3は水酸基またはメトキシ基；Ｒ10は３位置換のＣＦ
    3基、Ｒ11は水素およびＲ3は水酸基またはメトキシ基の
    それぞれの組み合わせを示す。）、 【化２５】 【化２６】 で表される化合物を除く。）またはその塩。
  27. 【請求項２７】Ｒ1"が少なくとも２個の置換基を有する
    芳香族炭化水素基である請求項２６記載のチアゾール誘
    導体またはその塩。
  28. 【請求項２８】Ａ2がオルト位に−ＣＯＲ3基を有するフ
    ェニル基である請求項２７記載のチアゾール誘導体また
    はその塩。
  29. 【請求項２９】Ｒ2が置換されていてもよい炭化水素基
    である請求項２６記載のチアゾール誘導体またはその
    塩。
  30. 【請求項３０】一般式（Ｉ−８） 【化２７】 ［式中、Ｒ1"は置換されていてもよい芳香族炭化水素基
    を；Ｒ2は水素または置換されていてもよい炭化水素基
    を；Ａ3は置換されていてもよい芳香族炭化水素基を；
    Ｒ3は式−ＯＲ5（式中、Ｒ5は水素または置換されてい
    てもよい炭化水素基を示す。）または−ＮＲ6Ｒ7（式
    中、Ｒ6、Ｒ7は同一または異なって、水素または置換さ
    れていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ6、Ｒ7は隣接する
    窒素原子と共に環を形成していてもよい）で表される基
    を示す］で表されるチアゾール誘導体（但し、式 【化２８】 で表される化合物を除く。）またはその塩。
  31. 【請求項３１】Ｒ1"が置換されている芳香族炭化水素基
    である請求項３０記載のチアゾール誘導体またはその
    塩。
  32. 【請求項３２】ｉ）４−［４−（４−クロロフェニル）
    −２−オキサゾリル］安息香酸、 ｉｉ）４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）
    −２−オキサゾリル］安息香酸、 ｉｉｉ）４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニ
    ル）−２−チアゾリル］安息香酸、 ｉｖ）４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェニ
    ル）−２−チアゾリル］安息香酸、 ｖ）３−［４−（４−イソプロピルフェニル）−２−チ
    アゾリル］安息香酸、 ｖｉ）３−［４−（４−エトキシフェニル）−２−チア
    ゾリル］安息香酸、 ｖｉｉ）４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニ
    ル）−５−オキサゾリル］安息香酸、 ｖｉｉｉ）４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニ
    ル）−５−チアゾリル］安息香酸、 ｉｘ）３−［４−（２，５−ジメチル−３−フリル）−
    ２−チアゾリル］安息香酸 および ｘ）３−［４−（２，５−ジクロロ−３−チエニル）−
    ２−チアゾリル］安息香酸 から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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