CZ20004879A3

CZ20004879A3 - Činidlo regulující funkci receptoru souvisejícího s retinoidy

Info

Publication number: CZ20004879A3
Application number: CZ20004879A
Authority: CZ
Inventors: Yasuo Sugiyama; Yu Momose; Hiroyuki Kimura; Janichi Sakamoto; Hiroyuki Odaka
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1999-06-30
Filing date: 1999-06-30
Publication date: 2001-06-13

Abstract

Farmaceutický prostředek regulující funkci receptoru. souvisejícího s retinoidy, který obsahuje 1,3-azolový derivát obecného vzorce I, v němž R1 znamená aromatickou * uhlovodíkovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, z nichž každá může být substituována, R2 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, X znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce -NR4-, v němž R4 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, A znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, z nichž každá může být substituovaná, R-znamená skupinu obecného vzorce -OR5, v němž R5 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo skupinu obecného vzorce -NR6R7, v němž R6 a R7 znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo R6 a R7 mohou společně s přilehlým atomem dusíku tvořit kruh; nebo jeho sůl. Tento prostředek je zejména vhodný pro léčbu či prevenci diabetů, hyperlipidemie či zhoršené tolerance na

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká činidla regulujícího funkci receptoru souvisejícího s retinoidy, které obsahuje 1,3-azolový derivát nebo jeho sůl, který je užitečný pro léčení nebo předcházení diabetů, hyperlipidemie, zhoršené tolerance vůči glukose atd.

Dosavadní stav techniky

1,3-Azolové deriváty byly dosud popsány v různých odkazech. Byla popsána například sloučenina, která má protizánětlivý účinek (např. japonský spis A-4-154773, USA patent číslo 5 342 852), sloučenina, která má účinek spočívající v inhibování agregace destiček (např. USA patent č. 5 342 851), sloučenina, která má účinek spočívající v inhibování aktivního kyslíku (např. spis WO 92 09586, Journal of Medicinal Chemistry 1995(1), 38, 353), sloučenina, která má trombolytický účinek (např. japonský spis B-49-32853), a sloučenina, která má účinek spočívající v inhibování fosfolioasy IV (například spis č. WO 98 08830) . Tyto deriváty byly popsány také jako prostředky typu kapalných krystalů (evropská pasentová přihláška číslo A 439 170) a jako surovina pro výrobu ligandu vasopresinového receptoru (spis WO 95.34540).. Derivásy 1,3-azolových karboxylových kgjyelin. j sou dále popsány v Chemical Abstracts 1987,

107, 23263h, Chemical Abstracts 1990, 113, 6239h, a Chemical Abstracts 1994, 120, 190974η.

Některé 1,3-azolové deriváty jsou vyráběny jako reakční

l činidla firmou BIONET (Cornwall, AngLie).

Neexistuje však žádný odkaz, že by tyto sloučeniny měly účinek spočívající v regulování funkce receptoru souvisejícího s retinoidy a že vykazují vynikající účinky při léčení nebo prevenci diabetů, hyperlipidemie, zhoršené tolerance glu2 • · • · kosy atd.

Na druhé straně jsou činidla regulující funkci receptoru ť ...

souvisejícího s retinoidy popsána v japonském spisu A-9-72566 (spis WO 97 02244, evropský patent 838 453) atd. Neexistuje však žádná zpráva o tom, že by tyto sloučeniny vykazovaly vynikající účinky při léčení nebo prevenci hyperlipidemie, zhoršené tolerance glukosy atd.

í*s Peroxisomovým proliferátorem aktivovaný receptor gama (PPARt, člen nadčeledi intracelulárních hormonových receptorů, * jejímiž příklady jsou typicky receptory steroidních hormonů a receptory thyroidního hormonu, hraje důležitou úlohu jako hlavní regulátor při diferenciaci adipózních buněk s expresí indukovanou ve velmi časném stadiu diferenciace adipózních buněk. PPARt tvoří dimer s retinoidním X receptorem (PXR) navázáním na ligand a váže se namísto odezvy cílového genu v jádru, takže přímo reguluje (aktivuje) účinnost transkripce. V nedávných letech bylo zjištěno, že 15-deoxy-delta¹²'¹⁴ prostaglandin J , metabolit prostaglandinu D₂, slouží jako endogenní ligand pro PPARt. Dále bylo zjištěno, že skupina zesilovačů citlivosti na insulin, jejímiž příklady jsou typicky thiazolidindionové deriváty, má ligandovou aktivitu na PPARt a její aktivita je úměrná jejímu hypoglykemickému účinku nebo účinku podporujícímu diferenciaci adipózních buněk (Cell 1995, 83, 803 ; The-Journal od Biological Chemistry 1995, 270, 12953 a Journal of Medicinal Chemistry 1996, 39, 655.).

Pro léčení diabetů, hyperlipidemie, arteriosklerózy atd. se používají mnohá činidla. Tato činidla však nejsou uspokojivá v pojmech jejich terapeutických účinků nebo snížených vedlejších účinků. Vývoj činidel, která jsou v uvedených pojmech zlepšena, je tedy velmi silně žádoucí.

Podstata vynálezu

Autoři tohoto vynálezu objevili, že jistý 1,3-azolový de3 rivát nebo jeho sůl má neočekávaně vynikající PPAR ligandovou aktivitu a že je užitečný jako činidlo pro předcházení nebo léčení diabetů, liperlipidemie, arterioskerózy atd. Na základě *· těchto objevů autoři tohoto vynálezu podnikli další výzkumy, aby dokončili předložený vynález.

Předložený vynález se tedy týká:

1) činidla regulujícího funkci receptoru souvisejícího s retinoidy, vyznačujícího se tím, že obsahuje 1,3-azolový derivát obecného vzorce I

v němž R¹ znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, z nichž každá může být substituována, R² znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, X znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce -NR⁴-, v němž R⁴ znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, A znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, z nichž každá může být substituována, R³ znamená skupinu obecného vzorce -OR⁵, v němž R⁵ znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo skupinu obecného vzorce -NR^eR⁷, v němž R^s a R⁷ znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo R⁶ a R⁷ mohou společně s přilehlým atomem dusíku tvořit kruh, s tím, že sloučeniny následujících vzorců

COOH

V

jsou vyloučeny, nebo jeho sůl,

2) činidla regulujícího funkci podle shora uvedeného bodu ad 1), vyznačujícího se tím, že R¹ znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, která neobsahuje atom dusíku, při čemž každá z nich může být substituována .

3) činidla regulujícího funkci podle shora uvedeného bodu ad 1), vyznačujícího se tím, že znamená činidlo pro předcházení nebo léčení diabetů,

4) činidla regulujícího funkci podle shora uvedeného bodu ad 1), vyznačujícího se tím, že znamená činidlo zlepšující metabolismus tuků,

5) činidla regulujícího funkci podle shora uvedeného bodu ad 1), vyznačujícího se tím, že znamená činidlo pro předcházení nebo léčení hyperlipidemie,

6) činidla, regulujícího funkci podle shora uvedeného bodu ad 1), vyznačujícího se tím, že znamená činidlo pro předcházení nebo léčení obezity,

7) činidla regulujícího funkci podle shora uvedeného bodu ad 1), vyznačujícího se tím, že znamená činidlo proti obezitě,

8) činidla regulujícího funkci podle shora uvedeného bodu ad 1), vyznačujícího se tím, že znamená zesilovač citlivosti na insulin,

9) činidla regulujícího funkci podle shora uvedeného bodu ad 1), vyznačujícího se tím, že znamená činidlo zlepšující re5

·· zistenci na insulin, r 10) činidla regulujícího funkci podle shora uvedeného bodu ad 1), vyznačujícího se tím, že znamená činidlo pro předcházení *· nebo léčení zhoršené tolerance glukosy,

11) oxazolový derivát obecného vzorce i-l

v němž R¹ znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, z nichž každá může být substituována, R² znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, A¹ znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo thienylovou skupinu, z nichž každá může být substituována, R³ znamená skupinu obecného vzorce -OR^S, v němž R^sznamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo -NR^SR⁷, v němž R^s a R⁷ znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo R⁶ a R⁷ mohou společně s přilehlým atomem dusíku tvořit kruh, s tím, že sloučeniny následujícího obecného vzorce

ci v němž oba R® znamenají skupinu NH₂, skupinu OH, fenoxyskupinu, • · methoxyskupinu, skupinu

nebo

jsou vyloučeny, nebo jeho sůl,

12) oxazolový derivát nebo jeho sůl podle shora uvedeného bodu 11), v němž obecný vzorec znamená

13) oxazolový derivát obecného vzorce 1-2

(1-2) , v němž R¹ znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, z nichž každá může být substituována, R² znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, A¹ znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo thienylovou skupinu, z nichž každá může být substituována, R³ znamená skupinu obecného vzorce ~0R^s, v němž R⁵ znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo -NR^SR⁷, v němž R⁶ a R⁷ znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo R⁶ a R⁷ mohou společně s přilehlým atomem dusíku tvořit kruh, s tím, že sloučeniny následujících vzorců

jsou vyloučeny, nebo jeho sůl,

14) oxazolový derivát nebo jeho sůl podle shora uvedeného

• · • · · • · ·· · bodu 13), v němž R² znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou nearomatickou uhlovodíkovou skupinu vyjma nearomatické uhlovodíkové skupiny, která je substituována popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinou, a R³ znamená skupinu obecného vzorce -0R^s,

15) oxazolový derivát obecného vzorce 1-3

ϋ-R³ (1-3) v němž R¹ znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, z nichž každá může být substituována, R² znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, A¹ znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo thienylovou skupinu, z nichž každá může být substituována, R³ znamená skupinu obecného vzorce -0R^s, v němž R^sznamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo -NR^SR⁷, v němž R⁶ a R⁷ znamenají stejnou nebo růz nou skupinu a každý znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo R^e a R⁷ mohou společně s přilehlým atomem dusíku tvořit kruh, s tím, že sloučeniny následujících vzorců

• »·*· ««·4·« ·· *

4 4 '44 « β 4 4 4

4444 4 4' 4 4 4 4

4 » 4 4 4 4 4 4' ·

4 4444 4 4'..· «44 4 44 44 « « 44 44

I

jsou vyloučeny, nebo jeho sůl,

16) oxazolový derivát nebo jeho sůl podle shora uvedeného bodu 15) , v němž A¹ znamená fenylovou skupinu se skupinou -COR³v poloze meta nebo para s tím, že sloučeniny vzorců

1'

HO

C

II o

• · ♦ * 9

9 • 9 9 9

9

99 9 9

OH

C

II o

jsou vyloučeny, nebo jeho sůl,

17) oxazolový derivát nebo jeho sůl podle shora uvedeného bodu 16), v němž R³ znamená skupinu OH,

18) imidazolový derivát obecného vzorce 1-4

v němž R¹ znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, z nichž každá může být substituována, R²' znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou nearomatickou uhlovodíkovou skupinu, A¹ znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo thienylovou skupinu, z nichž každá může být substituována, R³ znamená skupinu obecného vzorce -OR⁵, v němž R⁵ znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo -NR^eR⁷, v němž R^e a R⁷ znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo R⁶ a R⁷ mohou společně s přilehlým atomem dusíku tvořit kruh, s tím, že sloučenina vzorce ‘ib

	'44 4 4	4 4	44*4	44 4
• 4	4 '4	4	4	4 4	4 4
•	444 4	4	4	4 4	4
4	4 4 4	4	4	4 4 ·	4
		44	4 4	4 4	4 4 4

je vyloučena, nebo jeho sůl,

19) imidazolový derivát nebo jeho sůl podle shora uvedeného bodu 18), v němž R¹ znamená popřípadě substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu s výjimkou aromatické uhlovodíkové skupiny substituované sulfoskupinou,

20) imidazolový derivát obecného vzorce 1-5

II 1 R-C-A

R

2’ i\r

H (1-5) , v němž R¹'’ znamená popřípadě substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu, R²' znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou nearomatickou uhlovodíkovou skupinu, A¹ znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo thienylovou skupinu, z nichž každá může být substituována, R³ znamená skupinu obecného vzorce -OR^S, v němž R^s znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo -NR^SR⁷, v němž R⁶ a R⁷znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo R^s a R⁷ mohou společně s přilehlým atomem dusíku tvořit kruh, s tím, že sloučeniny vzorců β ··♦· 9 9 99 9 9 99 9

9 9 9 9 9 9 9 99

9.9 9 9 9 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 '9 9 9 9 9 9 9 .99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9·9

jsou vyloučeny, nebo jeho sůl,

21) imidazolový derivát podle shora uvedeného bodu 20), v němž R¹' znamená popřípadě substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu a uvedená aromatická uhlovodíková skupina netvoří kondenzovaný kruh s tím, že sloučenina vzorce

je vyloučena, nebo jeho sůl,

22) imidazolový derivát nebo jeho sůl podle shora uvedeného bodu 21), v němž R³ znamená skupinu obecného vzorce -OR^S,

23) thiazolový derivát obecného vzorce 1-6 »0 ·♦ *0 · 0 0 0 0 0 0 0000 *0 · 00 0 0 0 0.0 0-0 0 0 0 0 0 0 0 ’0 0 0

v němž R¹' znamená popřípadě substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu kromě aromatické uhlovodíkové skupiny substituované skupinou, která má intervenující heteroatom, R²’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, A² znamená popřípadě substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu kromě aromatické uhlovodíkové skupiny substituované skupinou, která má intervenující heteroatom, R³ znamená skupinu obecného vzorce -0R⁵, v němž R⁵ znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo -NR^eR⁷, v němž R⁶ a R⁷ znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý znamená atom vodíku, nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo R^e a R⁷ mohou společně s přilehlým atomem dusíku tvořit kruh, s tím, že sloučeniny obecných vzorců

v nichž R⁹ znamená methoxyskupinu, methylovou skupinu, atom chloru, terč.butylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, • ···· 44 «··· • 4 4 β · · 4 4 4 • 444 · * · 4 4

4 4»· · 4 · · · 4494 44 ·· 444 44 44 4 4 4

C—OH

a její hydrobromidová sůl jsou vyloučeny, nebo jeho sůl,

24) thiazolový derivát nebo jeho sůl podle shora uvedeného bodu 23), v němž R¹' znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která má alespoň dva substituenty,

25) thiazolový derivát nebo jeho sůl podle shora uvedeného bodu 23), v němž R¹' znamená fenylovou skupinu, která má substituent v poloze ortho nebo meta,

26) thiazolový derivát obecného vzorce 1-7

v němž R¹’’ znamená popřípadě substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu, R² znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, A² znamená popřípadě substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu kromě aromatické uhlovodíkové skupiny substituované skupinou, která má intervenující heteroatom, R³ znamená skupinu obecného vzorce -0R^s, v němž R^s znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo -NR⁶R⁷, v němž R® a R⁷ znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo R^s a R⁷mohou společně s přilehlým atomem dusíku tvořit kruh, s tím, že sloučeniny obecného vzorce e'

• W *♦'«'· '··♦.

'9 '· '· 9 *· '· · · « · · .9 9 9 9 9 ·

9 9 '9 9 9

9 9 9 9 9 9 v nichž existuje jakákoliv, z následujících kombinací: jak R^x° tak R^lx znamená atom vodíku a R³ znamená hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu; R^xo znamená atom chloru, který je substituentem v poloze 2 nebo 4, R¹¹ znamená atom vodíku nebo R³znamená hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu; R^xo znamená atom chloru, který je substituentem v poloze 2 nebo 3, R¹¹znamená atom chloru, který je substituentem v poloze 4, a R³znamená hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu; R^xo znamená atom fluoru, který je substituentem v poloze 4, R³-¹ znamená atom vodíku a R³ znamená hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu; R^xo znamená methoxyskupinu, která je substituentem v poloze 4, R³-³- znamená atom vodíku a R³ znamená hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu; R^xo znamená skupinu CF₃, která je substituentem v poloze 3, R^xx znamená atom vodíku a R³ znamená hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu,

Ir'

HO

• w «··· ;e « e • « « • · · • · · · »· <··

jsou vyloučeny, nebo jeho sůl,

27) thiazolový derivát nebo jeho sůl podle shora uvedeného bodu 26), v němž R¹’’ znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která má alespoň dva substituenty,

28) thiazolový derivát nebo jeho sůl podle shora uvedeného bodu 27), v němž A² znamená fenylovou skupinu, která má substituent -COR³ v poloze ortho,

29) thiazolový derivát nebo jeho sůl podle shora uvedeného bodu 26) , v němž R² znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu,

30) thiazolový derivát obecného vzorce 1-8

v němž R^{v * * * * x}’' znamená popřípadě substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu, R² znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, A³ znamená popřípadě substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu, R³ znamená skupinu obecného vzorce -OR^S, v němž R^s znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo -NR^SR⁷, v němž R⁶ a R⁷ znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo R^s a R⁷ mohou společně s přilehlým atomem dusíku tvořit kruh, s tím, že sloučenina obecného vzorce ♦ ···

je vyloučena, nebo jeho sůl,

31) thiazolový derivát nebo jeho sůl podle shora uvedeného bodu 30), v němž R¹'’ znamená substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu,

32) alespoň jedna sloučenina, která je vybrána ze skupiny sestávající z:

i) 4-[4-(4-chlorfenyl)-2-oxazolyl]benzoové kyseliny, ii) 4-[4-(4-trifluormethylfenyl)-2-oxazolyl]benzoové kyseliny, iii) 4-[4-(4-trifluormethylfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny, iv) 4-[4-(4-trifluormethoxyfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny,

v) 3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny, vi) 3-[4-(4-ethoxyfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny, vii) 4-[2-(4-trifluormethylfenyl)-5-oxazolyl]benzoové kyseliny, viii) 4-[2-(4-trifluormethylfenyl)-5-thiazolyí]benzoové kyseliny, ix) 3-[4-(2,5-dimethyl-3-furyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny

x) 3-[4-(2,5-dimethyl-3-thienyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny, nebo její sůl,

33) způsob regulování funkce receptoru související s retinoidy, vyznačující se tím, že-zahrnuje podávání 1,3-azolového derivátu obecného vzorce I <««« v němž R¹ znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, z nichž každá může být substituována, R² znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, X znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce -NR⁴-, v němž R⁴ znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, A znamená popřípadě aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, z nichž každá může být substituována,

R³ znamená skupinu obecného vzorce -OR^S, v němž R⁵ znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo -NR^SR⁷, v němž R^s a R⁷ znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo R^s a R⁷ mohou společně s přilehlým atomem dusíku tvořit kruh, s tím, že sloučeniny následujících vzorců

• ···· ·· ··»· ·· ·· · · · · * ·»·· · · · · β · · · · ···>

• · ······ ··· ··· ·· ·· «9 · jsou vyloučeny, nebo jeho sůl a

34) použití 1,3-azolového derivátu obecného vzorce

Ó-R³ v němž R¹ znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, z nichž každá může být substituována, R² znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, X znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce -NR⁴-, v němž R⁴ znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, A znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo aromatickou heterocykl ickou skupinu, z nichž každá může být substituována, R³znamená skupinu obecného vzorce -0R⁵, v němž R^s znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo -NR⁶R⁷, v němž R^s a R⁷ znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo R^s a R⁷ mohou společně s přilehlým atomem dusíku tvořit kruh, s tím, že sloučeniny následujících vzorců

·· eeee ββ ee«« ··· « 0 * • · · • · · • · · · ·· ·· ββ • · • · • · ·· ·

jsou vyloučeny, nebo jeho soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro regulace takové funkce receptoru, která souvisí s retinoidy.

Nej lepší způsob provedení vynálezu

Ve shora uvedeném obecném vzorci I R¹ a A znamenají popřípadě substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, z nichž každá může být substituována.

Příklady aromatické uhlovodíkové skupiny v popřípadě sub stituované aromatické uhlovodíkové skupině pro R¹ a A zahrnují arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, jako je fenylová, naftylová, anthrylová, fenanthrylová, acenaftylenylová, azulenylová, bifenylylová a podobné skupiny s tím, že výhodnou je 1-naftylová a 2-naftylová skupina.’

Mezi příklady aromatické heterocyklické skupiny v popřípadě substituované aromatické heterocyklické skupině pro R¹ a A patří pěti- až sedmi-členná aromatická monocyklická heterocyklická skupina, která jako atomy, z nichž sestává kruh, obsahuje vedle atomů uhlíku jeden až 4 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, nebo aromatická kon23 denzovaná heterocyklická skupina.

Mezi konkrétní příklady aromatické heterocyklické skupiny patří aromatická monocyklická heterocyklická skupina, jako je furylová, thienylová, pyrrolylová, oxazolylová, isoxazolyiová, thiazolylová, isothiazolylová, imidazolylová, pyrazolylová,

1,2,3-oxadiazolylová, l,2,4-oxadiazolylová, l,3,4-oxadiazolylová, furazanylová, 1,2,3-thiadiazolylová, 1,2,4-thiadiazolylová, 1,3,4-thiadiazolylová, 1,2,3-triazolylová, 1,2,4-triazolylová, tetrazolylová, pyridylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, pyrazinylová a triazinylová skupina; dicyklická nebo tricyklická aromatická kondenzovaná heterocylická skupina, jako je benzofuranylová, isobenzofuranylová, benzo[b]thienylová, indolylová, isoindolylová, lH-indazolylová, benzimidazolylová, benzoxazolylová, benzothiazolylová, ΙΗ-benzotriazolylová, chinolylová, isochinolylová, cinnolylová, chinazolylová, chinoxalynylová, ftalazinylová, naftylidinylová, pyrinylová, puteridinylová, karbazolylová, a-karbonylylová, β-karbonylylová, t-karbonylylová, akridinylová, fenoxazinylová, fenothiazinylová, fenazinylová, fenoxathiynylová, thiantrenylová, indolydinylová, pyrrolotl,2-b]pyridazinylová, pyrazolo[l,5-a]pyridylová, imidazo[1,2-a]pyridylová, imidazo[1,5-a]pyridylová, imidazo[1,2-b]pyridazinylová, imidazo[1,2-a]pyridinylová, 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridylová a 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinylová skupina. Z těchto skupin, pokud se jedná o R¹, je výhodnou aromatická heterocyklická skupina, která neobsahuje atom dusíku, a výhodnější jsou thienylová skupina a furylová skupina. Pokud se jedná o A, výhodnou je aromatická monocyklická heterocyklická skupina a výhodnější jsou pyridylová skupina a thienylová skupina.

Příklady substituentů ve shora uvedené aromatické uhlovodíkové skupině a aromatické heterocyklické skupině zahrnuj í popřípadě halogenovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cyklo• · alkinylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenylovou skupinu, naftylovou skupinu atd.), pěti- až šesti-člennou heterocyklickou skupinu (např. thienylovou, furylovou, pyridylovou, oxazolylovou, thiazolylovou skupinu atd.), pěti- až šesti-člennou nearomatickou heterocyklickou skupinu (např. tetrahydrofurylovou, morfolinylovou, thiomorfolinylovou, piperidinylovou, pyrrolidinylovou, piperazinylovou skupinu atd.), aralkylovou skupinu se 7 až 19 atomy uhlíku (benzylovou, benzhydrylovou, tritylovou skupinu atd.), aminovou skupinu popřípadě mono- nebo di-substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylovou skupinou se 2 až 8 atomy uhlíku (např. alkanoylovou skupinou se 2 až 8 atomy uhlíku), amidinovou skupinu, acylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku (např. alkanoylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku) , karbamoylovou skupinu popřípadě mono- nebo di-substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu popřípadě mono- neboi di-substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinu (např. alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku), hydroxylovou skupinu, popřípadě halogenovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenoxyskupinu, naftyloxyskupínu atd.), thiolovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylthioskupinu se 7 až 19 atomy uhlíku (např. benzylthioskupinu atd.), arylthioskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenylthioskupinu, naftylthioskupinu atd.), sulfoskupinu, kyanovou skupinu, azidovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, 'atom halogenu (např. atom fluoru, atom chloru, atom bormu, atom jodu atd.) a podobně. Z těch skupin, které se týkají substituentu na skupině R¹, je výhodný takový substituent, který netvoří kondenzovaný kruh, výhodnější je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu nebo substituent, který obsahuje atom halogenu. Pokud se týká substituentu na skupině A, je výhodným takový substituent, který se neváže prostřednictvím heteroatomu.

• · · · ·· ···· · · • · · · · • ·· · · · · • · · · · · ·

R³ znamená skupinu representovanou obecným vzorcem -OR⁵, v němž R⁵ znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo -NR^SR⁷, v němž R^s a R⁷ znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo R⁶ a R⁷mohou společně s přilehlým atomem dusíku tvořit kruh.

R² znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu stejným způsobem jako u R⁵. Mezi příklady popřípadě substituované uhlovodíkové skupiny v R² a R⁵ patří uhlovodíková skupina s l až 24 atomy uhlíku, jako je alifatická uhlovodíková skupina s 1 až 14 atomy uhlíku, alicyklická uhlovodíková skupina se 3 až 10 atomy uhlíku, alicyklická uhlovodíková skupina se 3 až 10 atomy uhlíku - alifatická uhlovodíková skupina s 1 až 14 atomy uhlíku, aromatická alifatická uhlovodíková skupina se 7 až 19 atomy uhlíku a aromatická uhlovodíková skupina se 6 až 14 atomy uhlíku. Ze skupin, které se týkají substituentu R², se s výhodou používá alifatická uhlovodíková skupina s 1 až 14 atomy uhlíku, alicyklická uhlovodíková skupina se 3 až 10 atomy uhlíku a aromatická uhlovodíková skupina se 6 až 14 atomy uhlíku, zvláště výhodně se používá alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku. Pokud se týká R⁵, s výhodou se používá alifatická uhlovodíková skupina s 1 až 14 atomy uhlíku a aromatická alifatická uhlovodíková skupina se 7 až 19 atomy uhlíku, zvláště výhodně se používá alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku a aralkylová skupina se 7 až 19 atomy uhlíku.

Příklady alifatické uhlovodíkové skupiny s 1 až 14 atomy •uhlíku zahrnují-alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy, uhlíku, jako je methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek.butylová, terč.butylová, pentylová, isopentylová, neopentylová, hexylová, isohexylová, heptylová a oktylová skupina; alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, jako je ethenylová, 1-propenylová, 2-propenylová, 1-butenylová, 2-butenylová, 3-butenylová, 2-methyl-1-propenylová, 1-pentenylová, 2-pentenylová, 3-pentenylová, 4-pentenylová, 3-methyl-2-butenylová, • ·

99 99 9

1-hexenylová, 3-hexenylová, 2,4-hexadienylová, 5-hexenylová, 1-heptenylová a 1-oktenylová skupina; alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, jako je ethinylová, 1-propinylová, 2-propinylová, 1-butinylová, 2-butinylová, 3-butinylová, 1-pentinylová, 2-pentinylová, 3-pentinylová, 4-pentinylová, 1-hexinylová, 3-hexinylová, 2,4-hexadiinylová, 5-hexinylová, 1-heptinylová a 1-oktinylová skupina.

Příklady alicyklických uhlovodíkových skupin se 3 až 10 atomy uhlíku zahrnují cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, jako je cyklopropylové, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklehexylová a cykloheptylová skupina; cykloalkenylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, jako je 1-cyklopentenylová, 2-cyklopentenylová, 3-cyklopentenylová, 1-cyklohexenylová, 2-cyklohexenylová, 3-cyklohexenylová, 1-cykloheptenylová, 2-cykloheptenylová, 3-cykloheptenylová a 2,4-cykloheptadienylová skupina.

Příklady alicyklické uhlovodíkové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku - alifatické uhlovodíkové skupiny s 1 až 14 atomy uhlíku zahrnují cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku - alkylovou skupinu s 1 až 14 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku - alkylovou skupinu s 1 až 14 atomy uhlíku atd. Mezi konkrétní příklady patří cyklopropylmethylová, cyklopropylethylová, cyklobutylmethylová, cyklopentylmethylová, cyklohexylmethylová, cyklohexylethylová, cyklohexylpropylová, cykloheptylmethylová, cykloheptylethylová, 2-cyklopentenylmethylová, 3-cyklopentenylmethylová, 2-cyklohexenylmethylová, 3-cyklohexenylmethylová skupina atd.

Konkrétní příklady aromatické alifatické uhlovodíkové skupiny se 7 až 19 atomy uhlíku zahnrují aralkylovou skupinu se 7 až 19 atomy uhlíku, jako je benzylová, fenethylová, 1-fenylethylová, 1-fenylpropylová, 2-fenylpropylová, 3-fenylpropylová, a-naftylmethylová, α-naftylethylová, β-naftylmethylová a β-naftylethylová skupina; arylalkenylovou skupinu s 8 až 13 atomy uhlíku, jako je styrylová a 2-(2-naftylvinyl)ová skupina.

Příklady aromatické uhlovodíkové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku zahrnují fenylovou, naftylovou, anthrylovou, fenanthrylovou, acenaftylenylovou, bifenylylovou skupinu atd.

Příklady substituentu ve shora uvedených uhlovodíkových skupinách jsou podobné, jako u substituentu na aromatické uhlovodíkové skupině a aromatické heterocyklické skupině definované pro R¹ a pro A. Substituent u R^s s výhodou znamená atom halogenu a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

R⁴ znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s tím, že zvláště výhodným je atom vodíku. Příklady alkylové skupiny v popřípadě substituované alkylové skupiny zahrnují alkylovou skupinu s přímým řetězcem nebo s větveným řetězcem s 1 až 16 atomy uhlíku. Výhodné příklady zahrnují alkylovou skupinu s přímým řetězcem nebo s větveným řetězcem s 1 až 12 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, propylová, isopropylová, byutylová, isobutylová, sek.butylová, terc.butylová, pentylová, isopentylová, neopentylová, 1-ethylpropylová, hexylová, isohexylová, 1,1-dimethylbutylová, 2,2-dimethylbutylová, 3,3-diemthylbutylová, 2-ethylbutylová, heptylová, oktylová, nonylová, decylová, undecylová a dodecylová skupina.

Příklady substituentu na takové alkylové skupině zahrnují alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu se.6. až 14 atomy uhlíku (např.. fenylovou, naf tylovou skupinu atd.), pěti- až šesti-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu (např. thienylovou, furylovou, pyridylovou, oxazolylovou, thiazolylovou skupinu atd.), pěti až šesti-člennou nearomatickou heterocyklickou skupinu (např. tetrahydrofurylovou, morfolinylovou, thiomorfolinylovou, piperidinylovou, pyrrolidinylovou, píperazinylovou skupinu atd,), aralkylovou skupinu se 7 až 19 atomy uhlíku (benzylovou, benzhydrylovou, tritylovou skupinu atd.), aminovou skupinu popřípadě mono- nebo di-substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylovou skupinou se 2 až 8 atomy uhlíku (např. alkanoylovou skupinou se 2 až 8 ato28 my uhlíku), amidinovou skupinu, acylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku (např. alkanoylovou skupinou se 2 až 8 atomy uhlíku), karbamoylovou skupinu popřípadě mono- nebo di-substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu popřípadě mono- nebo di-substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinu (např. alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku), hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenoxyskupinu, naftyloxyskupinu atd.), thiolovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylthioskupinu se 7 až 19 atomy uhlíku (např. benzylthioskupinu atd.), arylthioskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenylthioskupinu, naftylthioskupinu atd.), sulfoskupinu, kyanovou skupinu, azidovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, atom halogenu (např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu atd.).

Jak je shora popsáno, R^s a R⁷ znamenají atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu. Příklady popřípadě substituované uhlovodíkové skupiny definované pro R⁶ a R⁷jsou podobné příklady jako u popřípadě substituované uhlovodíkové skupiny definované pro R² a R^s.

Příklady heterocyklické skupiny obsahující atom dusíku tvořené R⁶ a R⁷ společně s přilehlým atomem dusíku zahrnují pěti- až sedmi-členný kruh. Konkrétní příklady zahrnují 1-pyrrolidinylovou, piperidinovou, morfolinovou, thiomorfolinovou, 1-piperazinylovou, hexamethylenimin-l-ylovou, oxazolidin-3-ylovou, thiazolidin-3-ylovou, imidazolidin-3-ylovou, 2-oxoimidazolidin-l-ylovou, 2,4-dioxoimidazolidin-3-ylovou, 2,4-dioxooxazolidin-3-ylovou a 2,4-dioxothiazolidin-3-ylovou skupinu.

Ifr·

v nichž každý symbol například sloučeniny ³-ϋ-,

N//

znamená jak shora uvedeno.

Ze sloučenin obecného vzorce I je výhodná ta sloučenina, v níž R¹ znamená fenylovou, thienylovou, furylovou nebo pyridylovou skupinu (s výhodou fenylovou nebo thienylovou, výhodněji fenylovou) skupinu), z nichž každá může mít 1 až 5 (s výhodou 1 až 3, výhodněji 1 až 2) substituenty vybrané z atomu halogenu, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a popřípadě halogenované alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,

R² znamená atom vodíku,

X znamená atom kyslíku nebo atom síry,

A znamená fenylovou nebo thienylovou skupinu (s výhodou fenylovou skupinu),

R³ znamená skupinu obecného vzorce -OR⁵, v němž R^s znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou atom vodíku), a zvláště výhodně znamená alespoň jednu sloučeninu vybranou z následujících sloučenin:

i) 4-[4-(4-chlorfenyl)-2-oxazolyl]benzoové kyseliny, ii) 4-[4-(4-trifluormethylfenyl)-2-oxazolyl]benzoové kyseliny, iii) 4-[4-(4-trifluormethylfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyselí- . ny, iv) 4-[4-(4-trifluormethoxyfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny,

v) 3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny,

00 0 0

vi) 3-[4-(4-ethoxyfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny, vii) 4-[2-(4-trifluormethylfenyl)-5-oxazolyl]benzoové kyseliny, viii) 4-[2-(4-trifluormethylfenyl)-5-thiazolyl]benzoové kyseliny, ix) 3-[4-(2,5-dimethyl-3-furyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny a

x) 3-[4-(2,5-dichlormethyl-3-thienyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny, nebo j ej i sůl.

Ze sloučenin obecného vzorce I jsou novými sloučeninami následující sloučeniny:

oxazolový derivát obecného vzorce 1-1

v němž R¹ znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, z nichž každá může být substituována, R² znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, A³ znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo t.hienylovou skupinu, z nichž každá může být substituována, R³ znamená skupinu obecného vzorce -0R^s, v němž R^sznamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo -NR⁶R⁷, v němž R^s a R⁷ znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo R⁶ a R⁷ mohou společně s přilehlým atomem dusíku tvořit kruh, s tím, že sloučeniny následujícího obecného vzorce

·· ····

v němž oba R^a znamenají skupinu NH₂, skupinu OH, fenoxyskupinu,

jsou vyloučeny, nebo jeho sůl, oxazolový derivát obecného vzorce 1-2

(1-2), v němž R¹ znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, z nichž každá může být substituována, R² znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, A¹ znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo thienylovou skupinu, z nichž každá může být substituována, R³ znamená skupinu obecného vzorce -0R^s, v němž R⁵ znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo -NR^eR⁷, v němž R^s a R⁷ znamenají stejnou • ·· · ···

'· *

nebo různou skupinu a každý znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo R⁶ a R⁷ mohou společně s přilehlým atomem dusíku tvořit kruh, s tím, že sloučeniny následujících vzorců

·· *·β*

v němž R^x znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, z nichž každá může být substituována, R² znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, A^x znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo thienylovou skupinu, z nichž každá může být substituována, R³ znamená skupinu obecného vzorce -0R^s, v němž R^sznamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo -NR^SR⁷, v němž R^s a R⁷ znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo R⁶ a R⁷ mohou společně s přilehlým atomem dusíku tvořit kruh, s tím, že sloučeniny následujících vzorců

•	····	99	····	• · ·
• ·	«'	•	•	9	«	•	9 9
•	• · ·	9	•	9	•	•
•	•	<ί· ·	•	•	'· ·	•
			99	• ·	• ·		,· 9

φφφφ φ

φ φφ • (· φ φ φ φ φ φ • · · φ φ φ · φφ φφ φφ

Wř

jsou vyloučeny, nebo jeho sůl, imidazolový derivát obecného vzorce 1-4

v němž R¹ znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, z nichž každá může být substituována, R² ' znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou nearomatickou uhlovodíkovou skupinu, A¹ znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo thienylovou skupinu, z nichž každá může být substituována, R³ znamená skupinu obecného vzorce -0R^s, v němž R^s znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo -NR^eR⁷, v němž R⁶ a R⁷znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo R⁶ a R⁷ mohou společně s přilehlým atomem dusíku tvořit kruh, s tím, že sloučenina vzorce

4' ίύ

II o

je vyloučena, nebo jeho sůl, ......... -------imidazolový derivát obecného vzorce 1-5 'V*·-

• ·· · v němž R¹'' znamená popřípadě substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu, R²' znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou nearomatickou uhlovodíkovou skupinu, A¹ znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo thienylovou skupinu, z nichž každá může být substituována, R³ znamená skupinu obecného vzorce -0R^s, v němž R⁵ znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo -NR⁶R⁷, v němž R^e a R⁷znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo R⁶ a R⁷ mohou společně s přilehlým atomem dusíku tvořit kruh, s tím, že sloučeniny vzorců

jsou vyloučeny, nebo jeho sůl, thiazolový derivát obecného vzorce 1-6 ΐ·,

• ··♦· ·

• · ·· ···· «· e e e ·

v němž R¹’ znamená popřípadě substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu kromě aromatické uhlovodíkové skupiny substituované skupinou, která má intervenující heteroatom, R²' znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, A² znamená popřípadě substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu kromě aromatické uhlovodíkové skupiny substituované skupinou, která má intervenující heteroatom, R³ znamená skupinu obecného vzorce -0R^s, v němž R⁵ znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo -NR^SR⁷, v němž R^s a R⁷ znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo R^s a R⁷mohou společně s přilehlým atomem dusíku tvořit kruh, s tím, že sloučeniny obecných vzorců

v nichž R⁹ znamená methoxyskupinu, methylovou skupinu, atom chloru, terč.butylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, • 444 • 44 •

«β 9?«e » · a · 4 · · • · · · · 4 a 4 4 4 ·· 4 ·

4 4 4 4 4 ·

4· «4 ·» 44

O

C-OH

a její hydrobromidová sůl jsou vyloučeny, nebo jeho sůl, thiazolový derivát obecného vzorce 1-7

v němž R¹’' znamená popřípadě substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu, R² znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, A² znamená popřípadě substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu kromě aromatické uhlovodíkové skupiny substituované skupinou, která má intervenující heteroatom, R³ znamená skupinu obecného vzorce -0R^s, v němž R⁵ znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo -NR^eR⁷, v němž R^e a R⁷ znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu,, nebo R^e a R⁷mohou společně s přilehlým atomem dusíku tvořit kruh, s tím, že sloučeniny obecného vzorce

v nichž existuje jakákoliv z následujících kombinací: jak R^x° eéee ··· β»·· • · · • · · <4 9 9 ·

9 0 9 • 4 49 • 4

9

4 4

Φ • 4 4 tak R¹¹ znamená atom vodíku a R³ znamená hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu; R^xo znamená atom chloru, který je substituentem v poloze 2 nebo 4, R¹¹ znamená atom vodíku nebo R³znamená hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu; R^xo znamená atom chloru, který je substituentem v poloze 2 nebo 3, R^1Xznamená atom chloru, který je substituentem v poloze 4, a R³znamená hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu; R^xo znamená atom fluoru, který je substituentem v poloze 4, R¹¹ znamená atom vodíku a R³ znamená hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu; R^xo znamená methoxyskupinu, která je substituentem v poloze 4, R^X=L znamená atom vodíku a R³ znamená hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu; R^xo znamená skupinu CF₃, která je substituentem v poloze 3, R^X1 znamená atom vodíku a R³ znamená hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu,

jsou vyloučeny, nebo jeho sůl, a β eeo thiazolový derivát obecného vzorce 1-8

(1-8) , v němž R¹’' znamená popřípadě substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu, R² znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, A³ znamená popřípadě substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu, R³ znamená skupinu obecného vzorce -OR⁵, v němž R⁵ znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo -NR^SR⁷, v němž R^e a R⁷ znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo R^e a R⁷ mohou společně s přilehlým atomem dusíku tvořit kruh, s tím, že sloučenina obecného vzorce

je vyloučena, nebo jeho sůl.

Sloučenina obecného vzorce 1-1 s výhodou znamená oxazolový derivát obecného vzorce „

nebo jeho sůl

Sloučenina obecného vzorce 1-2 s výhodou znamená oxazolový eeee e e

derivát, v němž R² znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou nearomatickou uhlovodíkovou skupinu vyjma nearomatické uhlovodíkové skupiny, která je substituována popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinou, a R³ znamená skupinu obecného vzorce -OR⁵, nebo jeho sůl.

Sloučenina obecného vzorce 1-3 s výhodou znamená oxazolový derivát, v němž A¹ znamená fenylovou skupinu se skupinou -COR³v poloze meta nebo para s tím, že sloučeniny vzorců

jsou vyloučeny, nebo jeho sůl, a výhodněji oxazolový derivát, v němž R³ znamená skupinu OH, nebo jeho sůl.

Sloučenina obecného vzorce 1-4 s výhodou znamená imidazolový derivát, v němž R¹ znamená popřípadě substituovanou aro.. ..matickou uhlovodíkovou skupinu s výjimkou aromatické uhlovodíkové skupiny substituované sulfoskupinou, nebo jeho sůl.

Sloučenina obecného vzorce 1-5 s výhodou znamená imida- —zolový derivát, v němž R¹' ’· znamená-popřípadě substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu a uvedená aromatická uhlovodíková skupina netvoří kondenzovaný kruh s tím, že sloučenina vzorce • βββ o ·

je vyloučena, nebo jeho sůl, a výhodněji imidazolový derivát, v němž R³ znamená skupinu obecného vzorce -0R^s.

Sloučenina obecného vzorce 1-6 s výhodou znamená thiazolový derivát, v němž R¹' znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která má alespoň dva substituenty, nebo jeho sůl, nebo thiazolový derivát, v němž R¹’ znamená fenylovou skupinu, která má substituent v poloze ortho nebo meta, nebo jeho sůl.

Sloučenina obecného vzorce 1-7 znamená s -výhodou thiazolový derivát, v němž R² znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo jeho sůl, nebo thiazolový derivát, v němž R¹’' znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která má alespoň dva substituenty, nebo jeho sůl, a výhodněji thiazolový derivát, v němž A² znamená fenylovou skupinu, která má substituent -COR³ v poloze ortho, nebo jeho sůl.

Sloučenina obecného vzorce 1-8 s výhodou znamená thiazolový derivát, v němž R¹'' znamená substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu, nebo . j eho sůl.

Sůl sloučeniny obecného vzorce I s výhodou znamená farmakologicky přijatelnou sůl. Příkladem je sůl s anorganickou bází, sůl s organickou bází, sůl s anorganickou kyselinou, sůl s organickou kyselinou a sůl s bazickou nebo kyselou aminokyselinou .

Příklady výhodných solí s anorganickou bází zahrnují soli alkalického kovu, jako je sodná sůl a draselná sůl; soli s kovy alkalických zemin, jako je vápenatá sůl a horečnatá sůl; a také hlinitou sůl a amoniovou sůl.

·· · · c ·····««©· ········· upravené stránky

Příklady výhodných solí s organickou bází zahrnují soli s trimethylaminem, triethylaminem, pyridinem, pikolinem, ethanolaminem, diethanolaminem, triethanolaminem, dicyklohexylaminem, Ν,Ν-dibenzylethylendiaminem a podobné.

Příklady výhodných solí s anorganickou kyselinou zahrnují sůl s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou a podobné.

Příklady výhodných solí s organickou kyselinou zahrnují sůl s kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou fumarovou, kyselinou štavelovou, kyselinou vinnou, kyselinou maleinovou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou methansulfonovou, kyslinu benzensulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou a podobné.

Příklady výhodných solí s bazickou aminokyselinou zahrnují sůl s argininem, lysinem, ornithinem a podobné, zatímco příklady výhodných solí s kyselou aminokyselinou zahrnují sůl s kyselinou aspartovou, kyselinou glutamovou a podobné.

Ze shora uvedených solí jsou výhodnými sodná sůl, draselná sůl, hydrochlorid a podobné.

Ze sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli (zde dále jednoduše zkracované jako sloučenina obecného vzorce I) se může podle známých způsobů, jestliže je to nutné, smícháním s farma kologicky přijatelným nosičem, sestavovat farmaceutický pro-------středek podle vynálezu, který se může bezpečně podávat savcům (např. člověku, hovězímu dobytku, koním, prasatům, opicím, psům, králíkům, kočkám, krysám, myším atd.).

Jako farmakologicky přijatelný nosič se používají různé organické a anorganické nosiče obvykle používané jako farmaceutický materiál. Ty jsou zde zahrnuty jako vehikulum, mazad46 ·· ·· lo, pojivo a dezintegrační činidlo u pevných dávkových forem, a jako rozpouštědlo, solubilizační činidlo, osmotické činidlo, pufrovací činidlo a uklidňovací činidlo u kapalných dávkových forem. Jestliže je to nutné, může se používat také farmaceutická přísada, jako je ochranné činidlo, antioxidační činidlo, barvivo a sladidlo.

Výhodné příklady vehikula zahrnují laktosu, cukr, D-mannitol, D-sorbitol, škrob, želatinovaný škrob, dextrin, krystalickou celulosu, nízkosubstituovanou hydroxypropylcelulosu, sodnou sůl karboxymethylcelulosy, arabskou gumu, dextrin, pullulan, lehkou bezvodou kyselinu křemičitou, syntetický křemičitan hlinitý a metakřemičitan hořečnatohlinitý.

Výhodné příklady mazadel zahrnují stearát hořečnatý, stearát vápenatý, talek a koloidní oxid křemičitý.

Výhodné příklady pojiv zahrnují želatinovaný škrob, sacharosu, želatinu, arabskou gumu, methylcelulosu, karboxymethylcelulosu, sodnou sůl karboxymethylcelulosy, krystalickou celulosu, cukr, D-mannitol, trehalosu, dextrin, pullulan, hydroxypropylcelulosu, hydroxypropylmethylcelulosu a polyvinylpyrrolidon.

Výhodné příklady dezintegračních činidel zahrnují laktosu, cukr, škrob, karboxymethylcelulosu, vápenatou sůl karboxymethylcelulosy, sodnou sůl kroskarmelosy, sodnou sůl karboxyme- . thylškrobu, lehkou bezvodou kyselinu křemičitou a nízkosubstituovanou hydroxypropylcelulosu.

' .......Výhodné příklady rozpouštědla -zahrnuj i vodu pro inj ekci, fysiologický solný roztok, Lingerův roztok, alkohol, propylenglykol, polyethylenglykol, sezamový olej, kukuřičný olej, olivový olej a bavlníkový olej .

Výhodné příklady solubilizačního činidla zahrnují polyethylenglykol, propylenglykol, D-mannitol, trehalosu, benzylester kyseliny benzoové, ethanol, triaminomethan, cholesterol, <r« • 0 · ·

triethanolamin, uhličitan sodný, citrát sodný, salicylát sodný a octan sodný.

Výhodné příklady suspendačních činidel zahrnují taková povrchově aktivní činidla, jako jsou stearyltriethanolamin, laurylsulfát sodný, laurylaminopropionovou kyselinu, lecithin, benzalkoniumchlorid, benzethoniumchlorid a monostearát glycerinu; hydrofilní polymer, jako je polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, sodná sůl karboxymethylcelulosy, methylcelulosa, hydroxymethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa a hydroxypropylcelulosa, polysolvát a polyoxyethylenem ztužený ricinový olej .

Výhodné příklady osmotického činidla zahrnují_echlorid sodný, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol a glukosu.

Výhodné příklady pufrovacího činidla zahrnují pufrovací roztok fosforečnanu, octanu, uhličitanu a citrátu.

Výhodné příklady uklidňujících činidel zahrnují benzylalkohol.

Výhodné příklady ochranných činidel zahrnují p-oxybenzoát, chlorbutanol, benzylalkohol, fenethylalkohol, dehydrooctovou kyselinu a kyselinu sorbovou.

Výhodné příklady antioxidačních činidel zahrnují siřičitan a askorbát.

_t Výhodné příklady barviv zahrnují ve vodě rozpustná jedlá dehtová barviva (např. jedlou červeň č. 2 a č. 3, jedlou žluč č. 4 a č. 5a jedlou modř č. 1 a č. 2), ve vodě nerozpustná la- ková barviva (např. hlinitou sůl shora uvedené jedlé dehtové barvy), přirozeně se vyskytující barvu (např. β-karoten, chlorofyl, červený oxid železa) a podobně.

Výhodné příklady sladících činidel zahrnují sodnou sůl • · · sacharinu, glycyrrhizinát dvojdraselný, aspartam a stevii.

e·

Farmaceutický prostředek podle vynálezu se může bezpečně *· podávat jako orální přípravek, jako jsou tablety, tobolky (zahrnují měkké tobolky a mikrotobolky), granule, prášky, sirupy, emulze a suspenze, a jako parenterální přípravek, jako jsou injekce (např. subkutánní injekce, intravenózní injekce, intramuskulární injekce a intraperitoneální injekce), kapací infúze, . vnější aplikační formy (např. nosní přípravky, perkutánní přípravky a masti), čípky (např. rektální čípky a vaginální čip« ky), pelety a kapací infúze.

ř Farmaceutický prostředek podle vynálezu se může vyrábět / ’ konvenčním způsobem v oblasti farmaceutické techniky, například r

způsobem popsaným v Japanese Pharmacopoeia. Typický způsob výroby farmaceutického prostředku je uveden podrobně níže.

Například orální přípravek se vyrábí tak, že se k účinné složce přidá například vehikulum, dezintegrační činidlo, pojivo nebo mazací činidlo a směs se tlakem vytvaruje, jestliže je to ^ř nutné, následuje potažení použitím potahovacího základu známým způsobem pro účel maskování chuti, enterického potahování nebo zpožděného uvolňování.

) Příklady potahovacího základu zahrnují cukerný potahovací základ,· ve vodě rozpustný filmový potahovací základ, enterický filmový potahovací základ a film potahovacího základu pro trvalé uvolňování.

-------------------Jako cukerný potahovací základ se používá cukr. Dále se může používat jeden nebo alespoň dva druhy vybrané z talku, vysráženého uhličitanu vápenatého, želatiny, arabské gumy, pullulanu a karnaubského vosku.

Příklady ve vodě rozpustných filmových potahovacích základů zahrnují celulosový polymer, jako je hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa a methylhyl fe.

droxyethylcelulosa; syntetický polymer, jako je polyvinylacetál-diethylaminoacetát, aminoalkylmethakrylátový kopolymer E [Eudragit E (obchodní název), Rohm Pharma] a polyvinylpyrrolidon, polysacharid, jako je pullulan.

Příklady enterické filmové potahovací báze zahrnují celulosový polymer, jako je ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulosy, karboxymethylethylcelulosu a acetátftalát celulosy; polymer kyseliny akrylové, jako je kopolymer L kyseliny methakrylové [Eudrágit L (obchodní název), Rohm Pharma], kopolymer LD methakrylové kyseliny [Eudragit L-30D55 (obchodní název), Rohm Pharma], kopolymer S methakrylové kyseliny [Eudragit S (obchodní název), Rohm Pharma] a přirozeně se vyskytující materiál, jako je šelak.

Příklady filmového potahovacího základu s trvalým uvolňováním zahrnují celulosový polymer, jako je ethylcelulosa; a polymer kyseliny akrylové, jako je aminoalkylmethakrylátový kopolymer RS [Eudragit RS (obchodní název), Rohm Pharma] a kopolymerní suspenze ethylakrylát-methylmethakrylát [Eudragit NE (obchodní název), Rohm Pharma].

Dva nebo více z těchto shora popsaných potahovacích základů se mohou používat smíchány ve vhodném poměru. V době potahování se může použít tónovací činidlo, jako je oxid titaničitýa červený oxid železitý.

Injekce se mohou vyrábět rozpuštěním, suspendováním nebo emulgováním účinné složky ve vodném rozpouštědle (např. destilované vodě, fysiologickém solném roztoku, Lingerově roztoku) nebo v olejovém rozpouštědle (například rostlinném oleji, jako je olivový olej, sezamový olej, bavlníkový olej a kukuřičný olej; propylenglykol) společně s dispergačním činidlem (např. polysorbátem 80, polyoxyethylenem ztuženým ricínovým olejem 60), polyethylenglykolem, karboxymethylcelulosou, alginátem sodným), ochranným činidlem (např. methylparabenem, propylparabenem, benzylalkoholem, chlorbutanolem a fenolem), osmotic·· ···· • · · · · · · · · · • · · · · · · · ♦

999 099 99 99 99 99 kým činidlem (např. chloridem sodným, glycerinem, D-mannitolem, D-sorbitolem a glukosou). V tomto případě, jestliže je to nutné, se mohou používat aditiva, jako jsou solubilizační činidla (např. salicýlát sodný a octan sodný), stabilizační činidla (např. lidský sérový albumin) a uklidňující činidla (např. benzylalkohol).

Sloučenina obecného vzorce I má účinek spočívající v regulování funkce receptoru souvisejícího s retinoidy (např. účinek aktivující funkci receptoru souvisejícího s retinoidy, účinek potlačující funkci receptoru souvisejícího s retinoidy, s výhodou účinek aktivující funkci receptoru souvisejícího s retinoidy). Receptor související s retinoidy používaný zde znamená DNA-vázající transkripční faktor, který je zahrnut v intrancelulárních receptorech, jejichž ligand znamená signální molekulu, jako je vitamin rozpustný v tucích, a může'znamenat monomerní receptor, homodimerní receptor nebo heterodimerní receptor. Příklady tohoto monomerního receptoru zahrnují retinoidní 0 receptor (zde dále někdy zkráceně nazývaný jako POR) oi (GenBank Accession No. L14611) , ROR β (GenBank Accession No. L14160) , RORt (GenBank Accession No. U16.997) , Rev-erb a (GenBank Accession No. M24898), Rev-erb β (GenBank Accession No. L31785), ERR a (GenBank Accession No. X51416), ERR β (GenBank Accession No. X51417), Ftz-FI a (GenBank Accession No. S65876), Ftz-FI β (GenBank Accession No. M81385), TIx (GenBank Accession No. S77482) a GCNF (GenBank Accession No. U14666).

Příklady tohoto homodimerního receptoru zahrnují homodimer vytvořený z retinoidního receptoru X (zde dále někdy zkráceně označovaného jako RXR) a (GenBank Accession No. X52773), RXR β (GenBank Accession No. M84820), RXR τ (GenBank Accession No. U38480), COUPa (GenBank Accession No. X12795), COUPfi (GenBank Accession No. M64497), COUPt (GenBank Accession No. X12794), TR2a (GenBank Accession No. M29960), TR2fi (GenBank Accession No. L27586) nebo HNF4a (GenBank Accession No. X76930) , HNF4t (GenBank Accession No. Z49826) a podobně.

·· ···· • ·· · • e β β · · ··· · · · · · ··· · · · · · «66 0· β· ·· upravené stránky

Příklady heterodimerního receptoru zahrnují heterodimer vytvořený ze shora popsaného retinoidního receptoru X (RXRa, RZRS nebo RXRt) a jednoho receptoru vybraného z retinoidního receptoru A (zde dále zkráceně označovaného jako RAR) a (GenBank Accession No. X06614). RAR β (GenBank Accession No. Y00291), RAR τ (GenBank Accession No. M24857): receptoru thyroidního hormonu (zde dále zkráceně označovaného jako TR) a (GenBank Accession No. M24748), TŘE (GenBank Accession No. M26747); receptoru vitaminu D (VDR) (GenBank Accession No. JO3258): receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem (zde dále někdy stručně označovaného jako PPAR) a (GenBank Accession No. L02932), RPARE (PPARó) (GenBank Accession No. (GenBank U10375), PPARt (GenBank Accession No. L40904); LXRa (GenBank Accession No. U22662), LXRE (GenBank Accession No. U14534); FXR (GenBank Accession No. U18374); MB67 (GenBank Accession No. L29263); ONR (GenBank Accession No. X75163) a NURa (GenBank Accession No. L13740), NURE (GenBank Accession No. X75918) a NURt (GenBank Accession No. U12767).

Regulační funkce receptoru souvisejícího s retinoidy používaná zde znamená aktivaci nebo potlačování funkce receptoru souvisejícího s retinoidy. Aktivace funkce receptoru souvisejícího s retinoidy znamená aktivaci transkripčního systému receptoru souvisejícího s retinoidy a látka schopná této aktivace může být užitečná jako ligand receptoru souvisejícího s retinoidy, modulátor ligandu receptoru souvisejícího s retinoidy, agonista receptoru souvisejícího s retinoidy, modulátor koaktivátoru receptoru souvisejícího s retinoidy a může znamenat jakoukoliv látku, která poskytuje odpověď podobnou odpovědi, která se generuje jako důsledek účinku ligandu na receptor souvisejícího s retinoidy.

Na druhé straně potlačování funkce receptoru souvisejícího s retinoidy znamená potlačení transkripčního systému receptoru souvisejícího s retinoidy a látka schopná tohoto potlačení může být užitečná jako antagonista receptoru souvisejícího s retinoidy a může znamenat jakoukoliv látku, která je schopna potla• · · · ♦ · βββ eβ· • · · « I · · « • 4 ·· upravené stránky čovat odpověď generovanou jako důsledek účinku ligandu na reě ceptor související s retinoidy.

(- Sloučenina obecného vzorce I má vynikající účinek spočívající v aktivaci funkce, zvláště na retinoidní X receptory (RXRa, RXRfi a RXRr) a receptory aktivované peroxisomovým proliferátorem (PPARa, PPARE (PPARó) a PPARt) ze shora uvedených receptorů souvisejících s retinoidy, a má vynikající účinek spočívající v aktivaci funkce na receptor aktivovaný peroxisomovým proliferátorem v heterodimerním receptoru vytvořeném z retinoidního receptoru X a receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem, s výhodou heterodimerním receptorem vytvořeným z RXRa a PPARt. Sloučenina obecného vzorce I může být tedy používána jako ligand receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem nebo jako činidlo aktivující funkci retinoidního X receptoru.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu nevykazuje téměř žádné vedlejší účinky, jako je zvýšení tělesné hmotnosti, a má hypoglykemický účinek, hypolipidemický účinek, hypoinsulinemic^l* ký účinek, účinek spočívající ve zvýšení citlivosti na insulin a účinek zlepšující rezistenci vůči insulinu, takže se může používat jako činidlo pro předcházení nebo léčení onemocnění zprostředkovaných receptorem souvisejícím s retinoidy, podrobněji jako činidlo pro předcházení nebo léčení diabetů (např. diabetů závislého na insulinu, diabetů nezávislého na insulinu, těhotenského diabetů), činidlo pro předcházení nebo léčení hyperlipidemie (např. hypertriglycridemie, hypercholesterolemie, hypo-HDL-cholesterolemie), jako činidlo proti obezitě, jako činidlo pro předcházení- nebo léčení obezity, jako. činidlo zvyšující citlivost na insulin, jako činidlo zlepšující rezistenci vůči insulinu, jako činidlo pro předcházení nebo léčení zhoršené tolerance glukosy (IGT) a jako činidlo pro předcházení přechodu od zhoršené tolerance glukosy k diabetů.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu se může používat jako činidlo pro předcházení nebo léčení diabetických komplika53 • · · · · · • 99· 999 99

9 9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9

999 999 99 99 ·· · ee ···· ·♦ *··· a»'

cí (např. neuropatie, nefropatie, retinopatie, katarakt, makroangiopatie a osteopenie), obezity, osteoporózy, kachexie (např. karcinomatózní kachexie, tuberkulózní kachexie, diabetické kachexie, hemopatické kachexie, endokrinopatické kachexie, infekcm ka chexie nebo kachexie indukované syndromem získané imunitní deficience), ztučnělých jater, hypertenze, syndromu polycystického vaječníku, renálních onemocnění (např. diabetické nefropatie, glomerulární nefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy a terminální renální poruchy), muskulární distrofie, infarktu myokardu, angíny pektoris, mozkového infarktu, syndromu rezistence na insulin, syndromu X, sensorického onemocnění indukovaného hyperinsulinemií, nádoru (např. leukemie, rakoviny prsu, rakoviny prostaty a rakoviny kůže), arteriosklerózy (např. aterosklerózy) a jako farmaceutický přípravek pro regulaci chuti nebo příjmu potravy.

Sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl zahrnuje novou sloučeninu, jako jsou sloučeniny kteréhokoliv z obecných vzorců i-l až 1-8 nebo jejich soli. Tato nová sloučenina se používá jako farmaceutický přípravek pro léčení nebo předcházení zánětlivého onemocnění (např. chronické revmatické artritidy, spondylitidy deformans, osteoartritidy, lumbaga, pakostnice, postoperativního zánětu a otoku rány, neuralgie, laryngofaryngitidy, cystitidy, hepatitidy, pneumonie, pankreatitidy) stejně jako shora uvedených onemocnění.

i#

I když dávka farmaceutického prostředku podle vynálezu může být různá, podle subjektu, kterému se prostředek podává, podle způsobu podávání, podle cílového onemocnění a podle klinického stavu, sloučenina podle vynálezu jako účinná složka se může podávat dospělému orálně v jediné dávce obvykle 0,05 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnsoti. Tato dávka se podává s výhodou jednou až třikrát denně.

Na druhé straně - v případě parenterálního podávání se podávání provádí ne více než jednou denně. Denní dávka může být

4444 • 4 44·· 44 β 4 · 4 4 4 *

4 4 4 4 4 4 4

44 4 444 4 upravené stránky stejná jako v případě orálního podávání.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu se může používat současně s takovým léčivem, jako je činidlo pro léčení diabetů, činidlo pro léčení diabetických komplikací, antihyperlipidemické činidlo, hypotenzivní činidlo, činidlo proti obezitě, diuretikum, chemoterapeutické činidlo a imunoterapeutické činidlo (zde dále zkracované jako současně podávané činidlo). V takovém případě doba podávání farmaceutického prostředku podle vynálezu a současně podávaného činidla není zvlášť, omezena a tato činidla se mohou podávat současně nebo střídavě. Dávka současně podávaného činidla může být vybrána příslušně podle klinické dávky. Poměr sloučeniny obecného vzorce I používané ve farmaceutickém prostředku podle vynálezu a současně podávaného činidla může být různý a mění se podle subjektu podávání, podle způsobu podávání, podle cílového onemocnění, podle klinického stavu a podle jejich kombinací. Například jestliže subjektem podávání je člověk, současně podávané činidlo se může používat v množství od 0,01 do 100 dílů hmotnostních na jeden díl hmotnostní sloučeniny obecného vzorce I.

Příklady činidel pro léčení diabetů zahrnují insulinový přípravek (např. přípravek zvířecího insulinu extrahovaný z hovězí nebo vepřové slinivky břišní nebo přípravek lidského insulinu syntetizovaný technikou genetického inženýrství použitím E. coli nebo kvasinek), činidlo zvyšující citlivost na insulin (např..hydrochlorid pioglitazonu, troglitazon a rosiglitazon), inhibitor α-glukosidasy (např. voglibosa, akarbosa, miglitol a emiglitol), biguanid (např. phenformin, metformin a buformin), sulfonylmočovinu (např. tolbutamid, glibenklamid, gliklazid, chlorpropamid, tolazamid, acetohexamíd, glyklopyramid a glimepirid) nebo jiné sekretagogy insulinu (např. repaglinid, senaglinid, mitiglinid a GLP-1).

Příklady činidla pro léčení diabetických komplikací zahrnují inhibitor aldosreduktasy (např. torlestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, SK-860 a

• ···· «e « • · ··

··«· upravené stránky

CT-112), neurotrofní faktor (např. NGF, NT-3 a BDNF), vychytávač aktivního kyslíku (např. kyselina thiooktanová) a mozkový vasodilatátor (např. tiapurid a mexiletin).

Příklady antihyperlipedimického činidla zahrnují statinovou sloučeninu, kterou je inhibitor syntézy cholesterolu (např. pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin a cerivastatin) a inhibitor syntézy sqvalenu nebo fibrátovou sloučeninu (například bezafibrát, clofibrat, simfibrát a clinofibrát), které mají účinek.snižující triglycerid.

Příklady hypotenzivního činidla zahrnují inhibitor enzymu konvertujícího angiotensin (např. captopril, enalapril a delapril) nebo antagonistu angiotensinu II (např. losartan, candesartan, cilexetil, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan a tasosartan).

Příklady činidla působícího proti obezitě zahrnují činidlo působící proti obezitě působící na centrální nervový systém (např. dexfenfluramin, fenfluramin, fentermin, sibutramin, am' fepramon, dexamfetamin, mazindol, fenylpropanolamin a clobenzorex), inhibitor pankreatické lipasy (např. orlistat), S3 agonistu (např. CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677 a BMS-196085), anorektický peptid (např. leptin, CNTF (ciliární neurotrofní faktor)) a agonistu cholecystokininu (např. lintitript a FPL-15849).

Příklady diuretických činidel zahrnují xanthinový derivát (např. theobrominovou sodnou sůl salicylátu a theobrominovou vápenatou sůl salicylátu), thiazidový přípravek (např. ethiazid, cyklopenthiazid, trichlormethiazid, hydrochlorthiazid, hydroflumethiazid, pentylhydrochlorthiazid, penflutizid, polythiazid a methylclothiazid), antialdosteronový přípravek (např. spironolakton a triamteren), inhibitor uhličitanové dehydratasy (např. acetazolamid), chlorbenzensulfonamidový přípravek (např. chlorthalidon, mefrusid a indapamid), azosemid, isosorbid, kyselinu ethakrinovou, piretanid, bumetanid a ř

eeee • ·· t · · · · · • · · · • ·«·· · 9 · · a · 9 · · · · · furosemid.

<*

Příklady chemoterapeutického činidla zahrnují alkylační . činidlo (např. cyklofosfamid a ifosamid), antagonistu metabolismu (např. methotrexát a 5-fluoruracil), protirakovinové antibiotikum (např. mitomycin a adriamycin), protirakovinové činidlo odvozené od rostlin (např. vincristin, vindesin a taxol), cisplatinu, karboplatinu a ethopoxid. Z nich je výhodný

5-fluoruracilový derivát, jako je Furtulon a Neo-Furtulon.

Příklady imunoterapeutického činidla zahrnují mikrobiální nebo bakteriální složku (např. muramyldipeptidový derivát, Pi* cibanil), imunopotenciační polysacharid (např. lentinan, schizophyllan a krestin), genetickým inženýrstvím připravený cytof kin (např. interferon a interleukin (IL)) a faktor stimulující i, kolonie (např. faktor stimulující granulocytové kolonie, erythropoietin). Z nich jsou výhodné IL-1, IL-2 a IL-12.

V kombinaci s farmaceutickým prostředkem podle tohoto vynálezu se může také dále použít činidlo, jehož účinek spočívá« jící ve zmírňování kachexie byl potvrzen na zvířecích modelech nebo klinicky, konkrétně inhibitor cyklooxygenasy (např. indomethacin) (Cancer Research 1989, 49, 5935 až 5939.), progesteronový derivát (např. acetát megestrolu) (Journal of Clinical Oncology 1994, 12, 213 až 225.), glukokortikoid (např. dexamethason), metoclopramidový farmaceutický prostředek, tetrahydrocannabinolový farmaceutický prostředek (shora uvedené odkazy platí pro oba poslední), činidlo zlepšující metabolismus tuků (např. kyselina eikosapentanová) (British Journal of Cancer 1993, 68, 314 až 318.), růstový hormon, IGF-1, a protilátka na kachexii indukující faktor THF-α, LIF, IL-6 nebo onkostatin M.

Sloučenina obecného vzorce I používaná ve farmaceutickém prostředku podle vynálezu se může vyrábět kterýmkoliv z následujících způsobů.

Φ 9

999 ί*

99·· 99·· • 9 9 · « 9 ··· »99 • 9 9 9 · 9 • 9 9 9 « · • 94 9·· ·· ·9 >·

• 9

Způsob A

(II)

kde Y znamená atom halogenu a další symboly znamenají jak shora uvedeno.

Příklady atomu halogenu pro Y zahrnují atom chloru a atom bromu.

Sloučenina obecného vzorce II a sloučenina obecného vzorce III-1 se podrobí kondenzační reakci. Vyrobí se tak žádaná sloučenina obecného vzorce I-A. Tato reakce se provádí bez rozpouštědla nebo v rozpouštědle, které neovlivňuje reakci. Příklady ' rozpouštědel, které neovlivňují reakci, zahrnují alkohol, jako je methanol a ethanol, aromatický uhlovodík, jako je toluen a * xylen, tetrahydrofuran, pyridin, Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid a kyselinu octovou. Mohou se použít dvě nebo více z těchto rozpouštědel jako směs ve vhodném poměru. Tato reakce se může provádět v přítomnosti báze,, jako je činidlo odstraňující kyselinu. Mezi příklady takové báze patří organický amin, jako je triethylamin, N-methylmorfólin a N,N-dimethylanilin;

, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, octan draselný a octan sodný. Množství použité báze je od 1 do 5 molárních ekvivalentlů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce II. Reakční teplota je obvykle od 0 do 200 °C, s výhodou od 30 do 150°C. Reakční doba je obvykle 0,5 až 20 hodin. Takto získaná žádaná sloučenina obecného vzorce I-A se může isolovat a vyčistit známým způsobem isolace a čištění, jako je zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, roztřepávání a chromatografie.

í·

LC

Způsob Β

kde každý symbol znamená jak shora uvedeno.

Sloučenina obecného vzorce IV a sloučenina obecného vzorce III-2 se podrobí kondenzační reakci. Vyrobí se tak žádaná sloučenina obecného vzorce I-B. Tato reakce se může provádět podobným způsobem jako je způsob A. Takto získaná žádaná sloučenina obecného vzorce I-B se může isolovat a vyčistit známým způsobem isolace a čištění, jako je zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, roztřepávání a chromatografie;

r⁵o

X (l-C) kde každý symbol znamená jak shora uvedeno.

Sloučenina obecného vzorce IV a sloučenina obecného vzorce III-3 se podrobí kondenzační reakci. Vyrobí se tak žádaná sloučenina obecného vzorce I-C. Tato reakce se může provádět podobným způsobem jako je způsob A. Takto získaná žádaná sloučenina obecného vzorce I-C se může isolovat a vyčistit známým způsobem isolace a čištění, jako je zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, roztřepávání a chromatografie.

• ···

upravené stránky

Způsob D

kde každý symbol znamená jak shora uvedeno.

Sloučenina obecného vzorce V se podrobí cyklizační reakci. Vyrobí se tak žádaná sloučenina obecného vzorce I-B. Tato reakce se provádí v rozpouštědle, které neovlivňuje reakci. Příklady rozpouštědla, které neovlivňuje reakci, zahrnují alkohol, jako je methanol a ethanol, aromatický uhlovodík, jako je toluen a xylen, ether, jako je tetrahydrofuran, organický amin, jako je pyridin, amid, jako je N,N-dimethylformamid, sulfoxid, jako je dimethylsulfoxid, a organickou karboxylovou kyselinu, jako je kyselina octová. Mohou se použít dvě nebo více z těchto rozpouštědel jako směs ve vhodném poměru.

e·

Jestliže X ve sloučenině obecného vzorce V znamená atom kyslíku, tato reakce se provádí v přítomnosti dehydratačního činidla. Příklady takového dehydratačního činidla zahrnují kyselinu sírovou, anhydrid kyseliny octové, oxid fosforečný a oxychlorid fosforečný. I když množství používaného dehydratačního činidla je obvykle 1 až 50 molárních ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce V, v některých případech se mohou používat větší množství.

Jestliže X znamená atom síry, reakce se provádí v přítomnosti sulfuračního činidla. Příklady takového sulfuračního činidla zahrnují sulfid fosforečný, Lawessonovo činidlo a Davyho činidlo. Množství používaného sulfuračního činidlo je Obvykle 1 až 50 molárních ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce V.

Jestliže X znamená skupinu NR⁴, reakce se provádí v přítomnosti aminu (H^NR⁴). I když množství používaného aminu je 1 až • · · ί» molárních ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce V, mohou se v některých případech používat větší množství. Reakční teplota je obvykle asi 0 až 200 °C, s výhodou 30 až 150 °C. Reakční doba je obvykle 0,5 až 20 hodin. Takto získaná žádaná sloučenina obecného vzorce I-B se může isolovat a vyčistit známým způsobem isolace a čištění, jako je zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, roztřepávání a chromatografie.

Způsob E xR'

HN

R/^OO^A-t-OR^! (VI)

Α-ϋ-OR kde každý symbol znamená jak shora uvedeno.

Sloučenina obecného vzorce VI se podrobí cyklizační reakci. Vyrobí se žádaná sloučenina obecného vzorce 1-4. Tato reakce se může provádět podobným způsobem jako způsob D. Takto získaná žádaná sloučenina obecného vzorce 1-4 se může isolovat a vyčistit známým způsobem isolace a čištění, jako je zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, roztřepávání a chromatografie.

(I-A), (l-B), (I-C), (l-D) (l-E) kde každý symbol znamená jak shora uvedeno.

Žádané sloučeniny obecného vzorce I-A, I-B, I-C a I-D (zde dále stručně označované jako I-A až D) se amidují. Získá se tak žádaná sloučenina obecného vzorce I-E. Jestliže R^s znamená alkylovou skupinu, reakce sloučeniny obecného vzorce I-A až D s • · · · ¢aminovým derivátem (HNR^SR⁷) se provádí v rozpouštědle, které neovlivňuje reakci. Příklady rozpouštědla, které neovlivňuje reakci zahrnují alkohol, jako je methanol a ethanol, aromatický uhlovodík, jako je toluen a xylen, terciární amin, jako je pyridin, amid, jako je N,N-dimethylformamid, a sulfoxid, jako je dimethylsulfoxid. Mohou se použít dvě nebo více z těchto rozpouštědel jako směs ve vhodném poměru. Reakční teplota je obvykle od 20 do 200 °C a reakce se s výhodou provádí 0,1 až 20 hodin. Množství použitého aminového derivátu je s výhodou takové, aby aminový derivát byl v nadbytku ke sloučenině obecného vzorce I-A až D. Jestliže R^s znamená atom vodíku, používá se způsob, při němž se sloučenina obecného vzorce I-A až D a aminový derivát přímo kondenzuj í pomocí dicyklohexylkarbodiimidu nebo způsob, při kterém se reaktivní derivát sloučeniny obecného vzorce I-A až D, jako je anhydrid kyseliny, halogenid kyseliny (např. chlorid kyseliny a bromid kyseliny), imidazolid a směsný anhydrid kyselin (např. anhydridy methyluhličitanu, ethyluhličitanu nebo isobutyluhličitanu) příslušně zreagují s aminovým derivátem. Z těchto způsob je nejvhodnějším ten způsob, při kterém se používá halogenid kyseliny nebo směsný anhydrid kyselin. Jestliže se používá anhydrid kyseliny, reakce se provádí v přítomnosti báze, v halogenovaném uhlovodíku, jako je chloroform a dichlormethan, aromatickém uhlovodíku, jako je benzen a toluen, esteru, jako je ethylacetát, etheru, jako je tetrahydrofuran, ve vodě nebo ve směsi těchto rozpouštědel. Příklady takových bází zahrnují tercirání amin, jako je triethylamin, N-methylmorfolin a N,N-dimethylanilin, a anorganické báze, jako je hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný a uhličitan sodný. Množství používaného aminového derivátu je 1 až 1,5 molárního ekvivalentu vzhledem ke sloučenině obecného vzorce I-A až D. Teplota reakce je -30 až 100 °C. Reakční doba je obvykle 0,5 až 20 hodin.

Jestliže se používá směsný anhydrid, sloučenina obecného vzorce I-A až D se nechá zreagovat s chloruhličitanem (např. methylesterem kyseliny chloruhličité, ethylesterem kyseliny chloruhličité nebo isobutylesterem kyseliny chloruhličité) v • 0 0 0 • · • · · · přítomnosti báze (např. triethylaminu, N-methylmorfolinu, N,N-dimethylanilinu, hydrogenuhličitanu sodném, uhličitanu draselném a uhličitanu sodném) a potom se nechá zreagovat s aminovým derivátem. Množství použitého aminového derivátu je 1 až 1,5 molárního ekvivalentu vzhledem ke sloučenině obecného vzorce I-A až Ό. Tato reakce se provádí v halogenovaném uhlovodíku, jako je chloroforom a dichlormethan, aromatickém uhlovodíku, jako je benzen a toluen, esteru, jako je ethylacetát, etheru, jako je tetrahydrofuran, vodě nebo ve směsi těchto rozpouštědel. Teplota reakce je -30 až 50 °C. Reakční doba je 0,5 až 20 hodin. Takto získaná žádaná sloučenina obecného vzorce I-E se může isolovat a vyčistit známým způsobem isolace a čištění, jako je zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, roztřepávání a chromatografie.

Výchozí materiály obecného vzorce III-l, III-2 a III-3 ve způsobu A, B a C se mohou vyrábět například podle následujícího způsobu G.

Způsob G

0%^A-t-0R⁵ ^R²(VI1-1)

R (VI1-2) y^h^! (II1-2) • ·

I!²(VI1-2)

(II1-2) upravené stránky ^'R²

kde každý symbol znamená jak shora uvedeno.

Sloučeniny obecného vzorce VII-1, VII-2 a VII-3 se halogenují. Vyrobí se tak odpovídající sloučeniny obecného vzorce III-l, III-2 a III-3. Tato reakce se může provádět způsobem, který je znám sám o sobě. Tato reakce se provádí v přítomnosti halogenačního činidla v takovém rozpouštědle, které neovlivňuje reakci. Mezi příklady halogenačních činidel patří chlor, brom, N-chlorsukcinimid a N-bromsukcinimid. Používané množství tohoto halogenačního činidla je obvykle asi 1 až 2 molární ekvivalenty vzhledem ke sloučenině obecného vzorce VII-1, VII-2 nebo VII-3. Příklady tohoto rozpouštědla, které neovlivňuje reakci, zahrnují alkohol, jako je methanol a ethanol, aromatický uhlovodík, jako je toluen a xylen, halogenovaný uhlovodík, jako je dichlormethan a chloroform, ether, jako je diethylether a tetrahydrofuran, amid, jako je N,N-dimethylformamid, sulfoxid jako je dimethylsulfoxid, a karboxylovou kyselinu, jako je kyselina octová. Tato rozpouštědla se mohou použít jako směs ve vhodném poměru. Reakční teplota je obvykle -20 až 150 °C, s výhodou 0 až 100 °C. Reakční doba je obvykle 0,5 až 20 hodin. Takto získané žádané sloučeniny obecného vzorce III-1, III-2 nebo III-3 se mohou isolovat a vyčistit známým způsobem isolace a čištění, jako je zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, roztřepávání a chromát ografie.

Výchozí sloučenina obecného vzorce V ve způsobu D se může vyrobit například podle následujícího způsobu H.

• * · · ·

Způsob Η

II o o

Ji II

(V) r>o kde Z znamená hydroxylovou skupinu nebo atom vodíku a další symboly znamenají jak shora uvedeno. Příklady atomy halogenu pro Z zahrnují atom chloru a atom bromu.

V této reakci se sloučenina obecného vzorce VIII acyluje sloučeninou obecného vzorce IV. Vyrobí se tak sloučenina obecného vzorce V. Tato acylační reakce se může provádět známým způsobem. Například se použije způsob, v němž se sloučenina obecného vzorce VIII přímo kondenzuje s derivátem karboxylové kyseliny (obecného vzorce IX, kde Z znamená hydroxylovou skupinu) použitím takového kondenzačního činidla, jako je dicyklohexylkarbodiimid, nebo podle způsobu, v němž se reaktivní derivát derivátu karboxylové kyseliny, jako je anhydrid kyseliny, halogenid kyseliny (chlorid kyseliny a bromid kyseliny), imidazolid a směsný anhydrid kyselin (např. anhydrid s methyluhličitanem, ethyluhličitanem nebo isobutyluhličitanem) nechá příslušně zreagovat se sloučeninou obecného vzorce VIII. Z těchto způsobů je nejvýhodnější ten způsob, při kterém se používá halogenid kyseliny nebo směsný anhydrid kyseliny. Jestliže se používá anhydrid kyseliny nebo směsný anhydrid kyseliny, reakce se provádí v přítomnosti báze v takovém rozpouštědle, které neovlivňuje reakci, jako je chloroform, dichlormethan, benzen, toluen, ethylacetát a tetrahydrofuran. Příklady této báze zahrnují triethylamin, N-methylmorfolin, N,N-dimethylanilin, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný a uhličitan sodný. Množství použitého chloridu kyseliny nebo anhydridu kyseliny je 1 až 5 molárních ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce VIII. Reakční teplota je obvykle -50 až 150 °C, s výhodou -30 až 100 °C. Reakční doba je obvykle 0,5 až 20 ho·· din. Takto získaná sloučenina obecného vzorce V se může isolovat a vyčistit známým způsobem isolace a čištění, jako je zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, roztřepávání a chromatografie.

Výchozí sloučenina obecného vzorce VI ve způsobu E se může •vyrobit například podle následujícího způsobu I.

Způsob I

(X) (VI) kde symboly znamenaj i j ak shora uvedeno.

Sloučenina obecného vzorce X se podrobí cyklizaci. Tato reakce se může provádět podobným způsobem, jako je uvedeno ve způsobu H. Takto získaná sloučenina obecného vzorce VI se může isolovat a vyčistit známým způsobem isolace a čištění, jako je zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, roztřepávání a chromatograf ie.

Výchozí sloučenina obecného vzorce IV ve způsobu B nebo C se může vyrobit například podle následujícího způsobu J.

9 9 9 9 9		·· ····	··	•
9 9 9	9	© 9	© ·	© ©
9 999	9	• ·	• V	•
9 9 9	*	• ·	9 9 9	•

99 9 9 99		99 ··	9 ©	• · ·

Způsob J

T^Hz

R⁵ 0-t-A^O

kde každý symbol znamená j ak shora uvedeno.

Sloučenina obecného vzorce XI se amiduje tak, že se vyrobí sloučenina obecného vzorce IV-1. Tato reakce se může provádět známým způsobem. Například se použije způsob, při němž se sloučenina obecného vzorce XI převede na reaktivní derivát, jako je anhydrid kyseliny, halogenid kyseliny (chlorid kyseliny a bromid kyseliny), imidazolid a směsný anhydrid kyselin (např. anhydrid s methyluhličitanem, ethyluhličitanem nebo isobutyluhličitaném) a potom se nechá příslušně zreagovat s amoniakem.

Z těchto způsobů je nejvhodnějším způsobem ten, při němž se používá halogenid kyseliny nebo směsný anhydrid kyselin. Jestliže se používá anhydrid kyseliny nebo směsný anhydrid kyseliny, reakce se provádí v přítomnosti báze v takovém rozpouštědle, které neovlivňuje reakci. Příklady této báze zahrnují terciární amin, jako je triethylamin, N-methylmorfolin, N,N-dimethylanilin, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný a uhličitan sodný. Jako rozpouštědlo se používá halogenovaný uhlovodík, jako je ^chloroform a dichlormethan, aromatický uhlovodík, jako je benzen a toluen, ester, jako je ethylacetát, a ether, jako je tetrahydrofuran. Amoniak může být plynný nebo vodný a používá se v množství obvykle asi 1 molárního ekvivalentu až do velkého nadbytku. Reakční teplota je obvykle -50 až 150 °C, s výhodou -30 až 100 °C. Reakční doba je obvykle 0,5 až 20 hodin. Potom se sloučenina obecného vzorce IV-l fi

·· ····

upravené stránky thiokarbonyluje. Vyrobí se tak sloučenina obecného vzorce IV-2. Tato reakce se může provádět známým způsobem. Například se tato reakce může provádět v přítomnosti sulfuračního činidla v takovém rozpouštědle, které neovlivňuje reakci. Příklady tohoto sulfuračního činidla zahrnuji sulfid fosforečný, Lawessonovo činidlo a Davyho činidlo. Množství používaného sulfuračního činidla je obvykle asi 1 až 50 molárních ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce IV-1. Příklady rozpouštědla zahrnují aromatický uhlovodík, jako je toluen a xylen; halogenovaný uhlovodík, jako je chloroform a dichlormethan; ether, jako je diethylether a tetrahydrofuran; terciární amin, jako je pyridin; amid, jako je N,N-dimethylformamid; a sulfoxid, jako je dimethylsulf oxid . Reakční teplota je obvykle 0 až 200 °C, s výhodou 30 až 150 °C. Reakční doba je obvykle 0,5 až 20 hodin. Takto získaná sloučenina obecného vzorce IV-1 nebo IV-2 se může isolovat a vyčistit známým způsobem isolace a čištění, jako je zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, roztřepávání a chromatografie.

Jak je zde dále uvedeno, předložený vynález je dále popsán pomocí referenčních příkladů, příkladů a experimentálních příkladů. V následujícím popisu % znamenají procenta hmotnostní, pokud není jinak uvedeno, a postup genetického inženýrství byl v souladu se způsobem, který je popsán v Molecular Cloning [Maniatais a spol., Cold Spring Harbor Laboratory, 1989] nebo podle postupu připojeného k reakčnímu činidlu.

Příklady provedení vynálezu

Referenční příklad 1

Klonování lidského PPARt genu

Lidský PPARt gen byl klonován použitím srdeční cDNA (vyrobené Toyobo Co., Ltd., obchodní název: QUICK-Clone cDNA) jako templátu pomocí PCR způsobu použitím setu primeru uvedeného níže, který byl připraven vzhledem k základní sekvenci PPARt genu • · popsaného Greenem a spol. (Gene Expr. 1995, 4(4 až 5), 281 až 290.).

PAG-U: 5'-GTGGGTACCGAAATGACCATGGTTGACACAGAG-3' (sekvence id. číslo 1)

PAG-L: 5 'GGGGTCGACCAGGACTCTCTGCTAGTACAAGTC-3' (sekvence id. číslo 2)

PCR reakce byla prováděna způsobem Hot Start použitím AmpliWax PCR Gem 100 (vyrobený Takara Shuzo Co., Ltd.). Nejdříve se smíchají 2 μΐ lOxLA PCR pufru, 3 μΐ 2,5mM dNTP roztoku, 2,5 μΐ každého 12,5μΜ roztoku primerů a 10 μΐ sterilované destilované vody. Získá se tak směs roztoku dolní vrstvy. Smíchá se 1 μΐ lidské srdeční cDNA (1 ng/ml) jako templát, 3 μΐ lOxLA PCR pufru, 1 μΐ 2,5mM dNTP roztoku, 0,5 μΐ TaKaRa LA Taq DNA polymerasy (vyrobené Takara Shuzo Co., Ltd.) a 24,5 μΐ sterilované destilované vody. Získá se tak směs horní vrstvy.

Ke shora popsané směsi roztoku dolní vrstvy se přidá jedna jednotka AmpliWax PCR Gem 100 (vyroben Takara Shuzo Co., Ltd.), který se předem zpracuje 5 minut při 70 °C a potom v ledu 5 minut. Potom se ke směsi přidá směs roztoku horní vrstvy. Připraví se tak reakční směs PCR. Zkumavka obsahující reakční směs se nasadí na termální cykler (vyrobený Perkin Elmer, USA) a zahřívá se 2 minuty na 95 °C. Po zopakování cyklu 95 °C po dobu 15 vteřin a 68 °C po dobu 2 minut a dále třicetpětkrát se zkumavka zpracovává 8 minut při 72 °C.

Takto získaný PCR produkt se podrobí elektroforéze na agarosovém gelu (1%). Z gelu se isoluje DNA fragment o velikosti 1400 nukleotidů obsahující PPARt gen. Ten se vloží do vektoru pT7 Blue-T (vyrobený Takara Shuzo Co., Ltd.). Získá se plasmid pTBT-hPPART.

Referenční příklad 2

Klonování lidského RXR a genu

Lidský RXR a gen byl klonován použitím ledvinové cDNA (vyrobené Toyobo Co., Ltd., obchodní název: QUICK-Clone cDNA) jako templátu pomocí PCR způsobu použitím setu primeru uvedeného níže, který byl připraven vzhledem k základní sekvenci RXR a genu popsaného Mangelsdorfem D. J. a spol. (Nátuře 1990, 345, strana 224 až 229.) .

XRA-U: 5'-TTAGAATTCGACATGGACACCAAACATTTCCTG-3' (sekvence id. číslo 3)

XRA-L: 5'-CCCCTCGAGCTAAGTCATTTGGTGCGGCGCCTC-3' (sekvence id. číslo 4)

PCR reakce byla prováděna způsobem Hot Start použitím AmpliWax PCR Gem 100 (vyrobený Takara Shuzo Co., Ltd.). nejdříve se smíchají 2 μΐ lOxLA PCR pufru, 3 μΐ 2,5mM dNTP roztoku, 2,5 μΐ každého 12,5μΜ roztoku primerů a 10 μΐ sterilované destilované vody. Získá se tak směs roztoku dolní vrstvy. Smíchá se 1 μΐ lidské ledvinové cDNA (1 ng/ml) jako templát, 3 μΐ lOxLA PCR pufru, 1 μΐ 2,5mM dNTP roztoku, 0,5 μΐ TaKaRa LA Taq DNA polymerasy (vyrobené Takara Shuzo Co., Ltd.) a 24,5 μΐ sterilované destilované vody. Získá se tak směs horní vrstvy.

Ke shora popsané směsi roztoku dolní vrstvy se přidá jedna jednotka AmpliWax PCR Gem 100 (vyroben Takara Shuzo Co., Ltd.), který se předem zpracovává 5 minut při 70 °C a potom v ledu 5 minut. Potom se ke směsi přidá směs roztoku horní vrstvy. Připraví se tak reakční směs PCR. Zkumavka obsahující reakční směs se nasadí na termální cykler (vyrobený Perkin Elmer, USA) a zpracovává se 2 minuty při 95 °C. Po zopakování cyklu 95 °C po dobu 15 vteřin a 68 °C po dobu 2 minut a dále třicetpětkrát se zkumavka zpracovává 8 minut při 72 °C.

Takto získaný PCR produkt se podrobí elektroforéze na aga70

Φ φ φφ φ φφφ rosovém gelu (1%). Z gelu se isoluje DNA fragment o velikosti 1400 nukleotidů obsahující PXRa gen. Ten se vloží do vektoru pT7 Blue-T (vyrobený Takara Shuzo Co., Ltd.). Získá se plasmid pTBT-hRXR a.

Referenční příklad 3

Konstrukce plasmidů pro expresi lidského PPAR τ a RXR α

Fspl-Notl fragment o 7800 nukleotidech z plasmidů pVgRXR (vyrobený firmou Invitrogen, USA) se liguje s Fspl-Notl fragmentem o 900 nukleotidech obsahujícím RXRa gen z plasmidů pTBT-hRXRa získaného v referenčním příkladu 2. Připraví se tak i

plasmid pVgRXR2. Potom se pVgRXR2 rozštěpí působením BstXI a zpracuje se s T4DNAS polymerasou (vyrobena Takara Shuzo Co., Ltd.). Získá se tak zarovnaný konec. Následující štěpení v Kpnl poskytlo DNA fragment o 6500 nukleotidech.

Na druhé straně se plasmid ρΤΒΤ-hPPART, získaný v referenčním příkladu 1, rozštěpí působením Sal la, potom se zpracuje s T4DNA polymerasou (vyrobenou Takara Shuzo Co., Ltd.), takže se získá zarovnaný konec. Štěpení v Kpnl poskytlo DNA fragment o 1400 nukleotidech, který obsahuje lidský PPARt gen.

Oba DNA fragmenty byly ligovány tak, že se zkonstruoval plasmid pVgRXR2-hPPAR τ.

Referenční příklad 4

Konstrukce reportérových plasmidů

DNA fragment obsahující prvek odpovídající PPAR (PPRE) acylCoA-oxidasy byl připraven použitím následující na 5'-konci fosforylované syntetické DNA.

PPRE-U: 5’-pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGG^rJ 'CACGTTCGGGAG-3' (sekvence id. číslo 5) ·· ····

PPRE-L: 5'-pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-3' (sekvence id. číslo 6)

Nejdříve se anelují PPRE-U a PPRE-L a vloží se do Sal I místa plasmidu pBlueSript SK+. Stanovením sekvence nukleotidů vloženého fragmentu se vybere plasmid pBSS-PPRE4, do kterého byly v tandemu ligovány 4 PPRE.

¢HSV thymidinkinasová minimální promotorové (TK promotor) oblast se klonuje použitím vektoru pRL-TK (vyrobený firmou Promega, USA) jako templátu pomocí PCR způsobu s použitím setu primeru uvedeného níže, který byl připraven vzhledem k základní sekvenci promotorové oblasti thymidinkinasy popsané Luckowem B. a spol. (Nucleic Acid Res. 1987, 15(13), 5490.).

TK-U: 5'-CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3' (sekvence id. číslo 7)

TK-L: 5'-TCACCATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-3' (sekvence id. číslo 8)

PCR reakce byla prováděna způsobem Hot Start použitím AmpliWax PCR Gem 100 (vyrobený Takara Shuzo Co., Ltd.). Nejdříve se smíchají 2 μΐ lOxLA PCR pufru, 3 μΐ 2,5mM dNTP roztoku, 2,5 μΐ každého 12,5μΜ roztoku primerů a 10 μΐ sterilované destilované vody. Získá se tak směs roztoku dolní vrstvy. Smíchá se 1 μΐ vektoru pRL-TK (vyrobený firmou Promega, USA) jako templát, 3 μΐ lOxLA PCR pufru, 1 μΐ 2,5mM dNTP roztoku, 0,5 μΐ TaKaRa LA Taq DNA polymerasy (vyrobené Takara Shuzo Co., Ltd.) a 24,5 μΐ sterilované destilované vody. Získá se tak směs roztoku horní vrstvy.

Ke shora popsané směsi roztoku dolní vrstvy se přidá jedna jednotka AmpliWax PCR Gem 100 (vyroben Takara Shuzo Co., Ltd.), který se předem zpracovává 5 minut při 70 °C a potom 5 minut v ledu. Potom se ke směsi přidá směs roztoku horní vrstvy. Připraví se tak reakční směs PCR. Zkumavka obsahující reakční směs se nasadí na termální cykler (vyrobený Perkin Elmer, USA) a

• ♦··· ··' ···· • · « · · · • ··«. · · · • * · · · · • · * · · · ······ ·· ·· w · ·

zpracovává se 2 minuty při 95 °C. Po zopakování cyklu 95 °C po dobu 15 vteřin a 68 °C po dobu 2 minut a dále třicetpětkrát se zkumavka zpracovává 8 minut při 72 °C.

Takto získaný PCR produkt se podrobí elektroforéze na agarosovém gelu (1%). Z gelu se isoluje DNA fragment o velikosti 140 nukleotidů obsahující TK promotor. Ten se vloží do vektoru pT7 Blue-T (vyrobený Takara Shuzo Co., Ltd.). Rozštěpením takto získaného plasmidu restrikčními enzymy Bgl II a Ncol se získá fragment, který obsahuje TK promotor, který se liguje do Bgl II-NcoI fragmentu plasmidu pGL-3-základní vektor (vyrobený firmou Promega, USA). Získá se tak plasmid pGL3-TK.

Takto získaný Nhel-Zhol fragment plasmidu pGL3-TK o 4900 nukleotidech se liguje s Nhel-Xhol fragmentem o 200 nukleotidech z plasmidu pBSS-PPRE4. Získá se plasmid pGL3-4ERPP-TK.

Tento takto získaný plasmid pGL3-4ERPP-TK se rozštěpí působením BamHI (vyrobený firmou Takara Shuzo Co., Ltd.) a potom se zpracuje s T4DNA polymerasou (vyrobená Takara Shuzo Co., Ltd.). Vytvoří se zarovnaný konec, čímž se získá DNA fragment.

Na druhé straně se pGFP-Cl (vyrobený Toyobo Co., Ltd.) rozštěpí působením Bsu36I (NEB) a potom se zpracuje s T4DNA polymerasou (vyrobená Takara Shuzo Co., Ltd.). Vytvoří se zarovnaný konec,, čímž se získá DNA fragment o velikosti 1600 nukleotidů.

Oba DNA fragmenty se ligují za vzniku konstrukce reporterového plasmidu pGL3-4ERPP-TK neo.

Referenční příklad 5

Zavedení lidského PPAR τ- a RXR α-exprimujího plasmidu a reporterového plasmidu do buňky CH0-K1 a potvrzení exprimované buňky

Po tom, co se buňky CHO-K1 kultivované v 750ml baňce pro

ΙΜ73 φφφφ φ

φ φφ φφ φφφφ φ φ φ φ φ φ • φ φ 'φ φ φ · φ φφ φ φ tkáňovou kutluru (vyrobené Corning Costar Corporation, USA), která obsahuje HAM F12 medium (vyrobeno Nissui Seiyaku) doplněné 10% plodového hovězího sera (vyrobeno Life Technologies, lne., USA) odtrhnou zpracováním se směsí 0,5 g/1 trypsinu-0,2 g/1 EDTA (ethylendiamintetraoctová kyselina) (vyrobena Life Technologies, lne., USA), buňky se promyjí PBS (fosforečnanem pufrovaný solný roztok) (vyroben Life Technologies, lne., USA), odstředújí se (1000 otáček za minutu, 5 minut) a potom se suspenduj i v PBS. Následně se do buněk zavede DNA za podmínek uvedených níže použitím zařízení Gene Pulser (vyrobený Bio-Rad Laboratories, USA).

Konkrétně - do kyvety s otvorem 0,4 cm se přidá 8.10^sbuněk a 10 /zg plasmidu pVgRXR2-hPPARr získaného v referenčním příkladu 3 a 10 /ig reporterového plasmidu pGL3-4ERPP-TK neo získaného v referenčním příkladu 4, který byl podroben elektroporaci při napětí 0,25 kV při kapacitanci 960 μΡ. Potom se buňky přenesou do HAM F12 media, které obsahovalo 10 % plodového hovězího sera, a kultivuje se 24 hodin. Buňky se pak opět odtrhnou, odstředújí, potom se suspendují v HAM F12 mediu, které obsahuje 10 % plodového hovězího sera, doplněné 500 /zg/ml Geneticinu (vyrobeného Life Technologies, lne., USA) a 250 /zg/ml Zeocinu (vyrobeného firmou Invitrogen, USA) a zředí, se na hustotu 10⁴ buněk/ml. Buňka se naočkuje na desku s 96 jamkami (vyrobena Corning Costar Corporation, USA), která se kultivuje v inkubátoru s plynným CO₂ při 37 °C. Získá se tak transformant rezistentní vůči Geneticinu a Zeocinu.

Takto získaná buněčná linie transformantu se následně kultivuje na desce s 24 jamkami (vyrobena Corning Costar Corporation, USA), vybere se buněčná linie, ve které se exprimuje a indukuje luciferasa, tj. PPARt:RXRa:4ERPP/CHO-Kl buňka¹ přidáním 10μΜ hydrochloridu pioglitazonu.

Referénční příklad 6

Směs hydrochloridu 2-(4-chlorfenyl)-2-oxoethylaminu (1,51 «444

4« ···· (Τ eee e · e · · • · ·· * » 4 *4 € 4 4 « 4 « « · · • 4 >444 · ·

4 044 4 4 44 ··

g) , chloridu monomethyltereftalátu (1,45 g) a N,N-dimethylacetamidu (15 ml) se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje postupně IN vodným roztokem hydroxidu sodného, IN kyselinou chlorovodíkovou a vodou, potom se vysuší (MgSO₄) a zahustí se. Získá se methylester 4-[N-[2-(4-chlorfenyl)-2-oxoethyl]karbamoyl]benzoové kyseliny (660 mg, výtěžek 27 % hmotn.). NMR spektrum (CDC1₃, δ): 3,96 (3 H, s), 4,95 (1 H, d, J = 4,5 Hz), 7,25 až 7,35 (1 H, m), 7,52 (2 H, d, J = 9 Hz) , 7,9 až 8,05 (4 H, m) , 8,15 (2 H, d, J = 9 Hz) .

Referenční příklad 7

Podobným způsobem jako v referenčním příkladu 6 se zkondenzuje hydrochlorid ethylesteru 4-(2-amino-1-oxoethyl)benzoové kyseliny a 4-trifluormethylbenzoylchlorid. Získá se tak ethylester 4-[2-(4-trifluormethylbenzoylamino)-1-oxoethyl]benzoové kyseliny. Výtěžek 53 %. NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,43 (3 H, t,

J = 7 Hz), 4,43 (2 H, q, J = 7 Hz), 5,01 (2 H, d, J = 4 Hz), 7,31 (1 H, široký s), 7,75 (2 H, d, J = 8 Hz), 7,95 až 8,25 (6 H, m) .

Referenční příklad 8

Podobným způsobem jako v referenčním příkladu 6 se zkondenzuje hydrochlorid ethylesteru 4-(2-amino-1-oxoethyl)benzoové kyseliny a 4-chlorbenzoylchlorid. Získá se tak ethylester 4-[2-(4-chlorbenzoylamino)-1-oxoethyl]benzoové kyseliny. Výtěžek 54 %. NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,41 (3 H, t, J = 7 Hz), 4,43 (2 H, q, J = 7 Hz), 4,99 (2 H, d, J = 4 Hz), 7,23 (1 H, široký s), 7,46 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,84 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 8,09 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 8,21 (2 H, d, J = 8,5 Hz).

Referenční příklad 9

Směs ethylesteru 4-(2-fenyl-4-thiazoly)benzoové kyseliny (1,67 g), IN vodného roztoku hydroxidu sodného (10 ml), tetra-

999« • 4 9 β β β • ··· 9 9 9

9 · 9 β .9 9 ·*

9 9

9 • 9

99« ¢¢6 upravené stránky hydrofuranu (10 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá 1 hodinu při 60 až 70 °C. Reakční sms se nalejedo IN kyseliny chlorovodíkové. Vysrážené krystaly se isolují odfiltrováním a promyjí se vodou. Získá se tak 4-(2-fenyl-4-thiazolyl)benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuran-ethanol. Výtěžek 94 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 245 až 248 °C.

Referenční příklad 10

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 9 se hydrolyzuje ethylester 4-[2-(4-chlorfenyl)-4-thiazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 4-(2-(4-chlorfenyl)-4-thiazolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuran-hexan. Výtěžek 82 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 284 až 285 °C.

Referenční příklad 11

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 9 se hydrolyzuje ethylester 4-[2-(4-trifluormethylfenyl)-4-thiazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 4-[2-(4-trifluormethylfenyl)-4-thiazolyl] benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi aceton-hexan. Výtěžek 55 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 275 až 276 °C.

Referenční příklad 11

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 9 se hydrolyzuje ethylester 3-[4-(4-chlorfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 3-[4-(4-chlorfenyl)-2-thiazolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuran-isopropylether. Výtěžek 77 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 265 až 266 °C.

• 0000 ·· 4000 99 ·

0 Φ 9 9 · * ·· • ··· «00 9 9 · • 9 9 9 9 φ·β β 0

0 0000 *0 0

000 000 00 00 00 000 upravené stránky

Referenční příklad 13

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 9 se hydrolyzuje ethylester 4-[2-(4-chlorfenyl)-5-oxazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 4-[2-(4-chlorfenyl)-5-oxazolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuran-hexan. Výtěžek 61 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 268 až 270 °C.

Příklad l

Směs methylesteru 4-karbamoylbenzoové kyseliny (4,67 g) , 4-chlorfenacylbromidu (6,50 g) a Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml) se míchá 2 hodiny při 130 °C. K reakční směsi se přidá horký ethanol a směs se zfiltruje. Filtrát se ochladí. Získají se tak krystaly methylesteru 4-[4-(4-chlorfenyl)-2-oxazolyl]benzoové kyseliny (1,45 g, výtěžek 18 %). Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Světle žluté hranolky. Teplota tání 183 až 184 °C.

Příklad 2

Stejným způsobem jako v příkladu 1 se nechá zreagovat methylester 4-karbamoylbenzoové kyseliny se 4-trifluormethylfenacylbromidem. Získá se tak methylester 4-[4-(4-trifluormethylfenyl)-2-oxazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překry-staluje z ethanolu. Výtěžek 30 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 182 až 183 °C.

Příklad 3

Stejným způsobem jako v příkladu 1 se nechá zreagovat methylester 4-karbamoylbenzoové kyseliny se 4-methoxyfenacylbromidem. Získá se tak methylester 4-[4-(4-methoxyfenyl)-2-oxazolyl] benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 18 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 200 až 202 °C.

β e upravené stránky

Příklad 4

Stejným způsobem jako v příkladu 1 se nechá zreagovat methylester 4-karbamoylbenzoové kyseliny s fenacylbromidem. Získá se tak methylester 4-(4-fenyl-2-oxazolyl)benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 20 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 175 až 176 °C.

Příklad 5

Stejným způsobem jako v příkladu 1 se nechá zreagovat benzamid s ethylesterem 4-bromacetylbenzoové kyseliny. Získá se tak ethylester 4-(2-fenyl-4-oxazolyl)benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 29 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 110 až 112 °C.

Příklad 6

Stejným způsobem jako v příkladu 1 se nechá zreagovat 4-chlorbenzamid s ethylesterem 4-bromacetylbenzoové kyseliny. Získá se tak ethylester 4-[2-(4-chlorfenyl)-4-oxazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 49 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 153 až 154 °C.

Příklad 7

Stejným způsobem jako v příkladu 1 se nechá zreagovat methylester 4-karbamoylbenzoové kyseliny s 2-bromacetyl-5-chlorthienylem. Získá se tak methylester 4-[4-(5-chlor-2-thienyl)-2-oxazolyl)benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 9 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 189 až 190 °C.

Příklad 8

Směs methylesteru 4-[4-(4-chlorfenyl)-2-oxazolyl]benzoové kyseliny (450 mg), IN vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 • Ο Ο ββί upravené stránky ml), tetrahydrofuranu (10 ml) a methanolu (5 ml) se míchá 20 minut při 60 až 70 °C. Reakční směs se nalije do vody. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková a vysrážená 4-[4-(4-chlorfenyl)-2-oxazolyl]benzoová kyselina (273 mg, výtěžek 64 %) se isoluje odfiltrováním. Potom se promyje vodou. Produkt se překrystaluje ze směsi aceton-isopropylether. Získá se světle žluté hranolky. Teplota tání 283 až 284 °C (za rozkladu).

Příklad 9

Stejným způsobem jako v příkladu 8 se hydrolyzuje methylester 4-[4-(4-trifluormethylfenyl)-2-oxazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 4-[4-(4-trifluormethylfenyl)-2-oxazolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi aceton-isopropylether. Výtěžek 68 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 258 až 259 °C.

Příklad 10

Stejným způsobem jako v příkladu 8 se hydrolyzuje methylester 4-[4-(4-methoxyfenyl)-2-oxazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 4-[4-(4-methoxyfenyl)-2-oxazolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje z acetonu. Výtěžek 45 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 286 až 287 °C.

Příklad 11..... ... .

Stejným způsobem jako v příkladu 8 se hydrolyzuje methylester 4-(4-fenyl-2-oxazolyl)benzoové kyseliny. Získá se tak 4-(4-fenyl-2-oxazolyl)benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuran-isopropylether. Výtěžek 60 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 275 až 276 °C.

Příklad 12

Stejným způsobem jako v příkladu 8 se hydrolyzuje ethylester 4-(2-fenyl-4-oxazolyl)benzoové kyseliny. Získá se tak

I í

&

upravené stránky

4-(2-fenyl-4-oxazolyl)benzoová

- —r —I- 2 1 n-! /» Ι-» +- z-»4- »/» o Ή τ r/A ν'Ζ-χ ·Ρ 1 Ί VO ΤΊ1 1

Γίΐγ D UCIX U.J C 4« LC bi anj Ui VJ. wx (Λ*ΛΜ. .

nolky. Teplota tání 271 až 273 kyselina. Tento produkt se přeVýtěžek 59 %. Světle žluté hra°C.

Příklad 13

F' i:

Stejným způsobem jako v příkladu 8 se hydrolyzuje ethylester 4-[2-(4-chlorfenyl)-4-oxazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 4-[2-(4-chlorfenyl)-4-oxazolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje z acetonu. Výtěžek 16 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 288 až 289 °C.

Příklad 14

Stejným způsobem jako v příkladu 8 se hydrolyzuje methylester 4-[4-(5-chlor-2-thienyl)-2-oxazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 4-[4-(5-chlor-2-thienyl)-2-oxazolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuran- isopropylether . Výtěžek 76 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 300 nebo více °C. NMR spektrum (CDC1₃, δ): 7,18 (1 H, d, J = 4 Hz), 7,40 (1 H, d, J = 4 Hz), 8,12 (4 H, s), 8,73 (1 H, s) .

iPříklad 15

Směs methylesteru 4-karbamoylbenzoové kyseliny (896 mg), 2-trifluormethylfenacylbromidu (2,22 g) a N,N-dimethylformamidu (5 ml) se míchá 2 hodiny při 130 °C. K reakční směsí se přidá horký ethanol, ta se vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se zahustí a zbytek se zchromatografuje na sloupci silikagelu. Získá se tak methylester 4-[4-(2-trifluormethylfenyl)-2-oxazolyl]benzoové kyseliny jako olej z té frakce, která byla eluována směsí ethylacteátu s hexanem. Tento olej se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu (10 ml) a ethanolu (10 ml) a hydrolyzuje se přidáním IN vodného roztoku hydroxidu sodného (10 ml). Reakční směs se zneutralizuje IN kyselinou chlorovodíkovou. Vysrážené krystaly se isolují odi • · · ·

upravené stránky filtrováním. Produkt se překrystaluje ze směsi aceton-hexan. Získá se tak 4-[4-(2-trifluormethylfenyl)-2-oxazolyl]benzoová kyselina (203 mg, výtěžek 12 %). Bezbarvé hranolky. Teplota tání 264 až 265 °C.

Příklad 16

Stejným způsobem jako v příkladu 1 se nechá zreagovat meí thylester 4-karbamoylbenzoové kyseliny s 3-trifluormethylfenacylbromidem. Získá se tak methylester 4-[4-(3-trifluormethylfenyl)-2-oxazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 21 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 134 až 135 °C.

Příklad 17

Stejným způsobem jako v příkladu 1 se nechá zreagovat methylester 4-karbamoylbenzoové kyseliny s 3,5-bis(trifluormethyl)fenacylbromidem. Získá se tak methylester 4-[4-[3,5-bis(trifluormethyl]fenyl)-2-oxazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 24 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 180 až 181 °C.

Příklad 18

Stejným způsobem jako v příkladu 1 se nechá zreagovat methylester 4-ka.rbamoylbenzoové kyseliny se 4-difluormethoxyfenacylbromidem. Získá se tak methylester 4-[4-(4-difluormethoxyfenyl)-2-oxazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethariolu. Výtěžek 21 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 160 až 161 °C.

Příklad 19

Stejným způsobem jako v příkladu 1 se nechá zreagovat 4-trifluormethylbenzamid s ethylesterem 4-bromacetylbenzoové kyseliny. Získá se tak ethylester 4-[2-(4-trifluormethylfe···· upravené stránky nyl)-4-oxazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 21 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 168 až 170 °C.

Příklad 20

Stejným způsobem jako v příkladu 1 se nechá zreagovat 3-trifluormethylbenzamid s ethylesterem 4-bromacetylbenzoové kyseliny. Získá se tak ethylester 4-[2-(3-trifluormethylfenyl)-4-oxazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 22 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 132 až 133 °C.

Příklad 21

Stejným způsobem jako v příkladu 1 se nechá zreagovat methylester 3-karbamoylbenzoové kyseliny se 4-trifluormethylfenacylbromidem. Získá se tak methylester 3-[4-(4-trifluormethylfenyl)-2-oxazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 30 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 151 až 152 °C.

Příklad 22

Stejným způsobem jako v příkladu 8 se hydrolyzuje methylester 4-[4-(3-trifluormethylfenyl)-2-oxazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 4-[4-(3-trifluormethylfenyl)-2-oxazolyl] benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi aceton-hexan. Výtěžek 59 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 253 až 254 °C.

Příklad 23

Stejným způsobem jako v příkladu 8 se hydrolyzuje methylester 4-[4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]-2-oxazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 4-[4-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-2-oxazolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překryO ·9·9 upravené stránky staluje ze směsi aceton-hexan. Výtěžek 71 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 277 až 279 °C.

Příklad 24

Stejným způsobem jako v příkladu 8 se hydrolyzuje methylester 4-[4-(4-difluormethoxyfenyl)-2-oxazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 4-(4-(4-difluormethoxyfenyl)-2-oxazolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi aceton-hexan. Výtěžek 73 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 261 až 262 °C.

Příklad 25

Stejným způsobem jako v příkladu 8 se hydrolyzuje ethylester 4-[2-(4-trifluormethylfenyl)-4-oxazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 4-[2-(4-trifluormethylfenyl)-4-oxazolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi aceton-hexan. Výtěžek 73 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 294 až 295 °C.

Příklad 26

Stejným způsobem jako v příkladu 8 se hydrolyzuje ethylester 4-[2-(3-trifluormethylfenyl)-4-oxazolyl]benzoové kyseliny; Získá se tak 4-(2-(3-trifluormethylfenyl)-4-oxazolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi aceton-hexan. Výtěžek 70 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 268 až 269 °C.

Příklad 27

Stejným způsobem jako v příkladu 8 se hydrolyzuje methylester 3-[4-(4-trifluormethylfenyl)-2-oxazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 3-[4-(4-trifluormethylfenyl)-2-oxa_t. zolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi aceton-hexan. Výtěžek 65 %. Bezbarvé hranolky. Teplota • ·

Ž «9© upravené stránky tání 206 až 208 °C.

Příklad 28

Směs methylesteru 4-thiokarbamoylbenzoové kyseliny (1,56 g) , 4-difluormethoxyfenacylbromidu (2,65 g) a ethanolu (15 ml) se míchá 1 hodinu při 80 až 90 °C. Reakční směs se ochladí. Vysrážené krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak methylester 4-[4-(4-difluormethoxyfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny (2,00 g, výtěžek 69 %)_; Tento produkt byl překrystalován z ethanolu. Získají se světle žluté hranolky. Teplota tání 146 až 148 °C.

Příklad 29

Stejným způsobem jako v příkladu 28 se nechá zreagovat methylester 4-thiokarbamoylbenzoové kyseliny se 4-chlorfenacylbromidem. Získá se tak methylester 4-[4-(4-chlorfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 70 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 186 až 187 °C.

Příklad 30

Stejným způsobem jako v příkladu 28 se nechá zreagovat methylester 4-thiokarbamoylbenzoové kyseliny s2-bromacetyl-5-chlorthiofenem. Získá se tak methylester 4-[4-(5-chlor~2-thienyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluj e z ethanolu. Výtěžek 71 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 171 až 172 °C.

Příklad 31

Stejným způsobem jako v příkladu 28 se nechá zreagovat thionikotinamid s ethylesterem 4-bromacetylbenzoové kyseliny. Získá se tak hydrobromid ethylesteru 4-[2-(3-pyridyl)-2-thiazolyl) -2 -thiazolyl] benzoové kyseliny. Tento produkt se pře• · upravené stránky krystaluje z ethanolu. Výtěžek 67 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 234 až 236 °C =

Příklad 32

Stejným způsobem jako v příkladu 28 se nechá zreagovat methylester 4-thiokarbamoylbenzoové kyseliny se 4-trifluormethylfenacylbromidem. Získá se tak methyles' er 4-[4-(4-trifluormethylfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 61 %. Bezbarvé hranolky. Teplota tání 156 až 158 °C.

Příklad 33

Stejným způsobem jako v příkladu 28 se nechá zreagovat methylester 4-thiokarbamoylbenzoové kyseliny se 4-methylfenacylbromidem. Získá se tak methylester 4-[4-(4-methylfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 61 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 185 až 187 °C.

Příklad 34

Stejným způsobem jako v příkladu 28 se nechá zreagovat methylester 4-thiokarbamoylbenzoové kyseliny s hydrobromidem 3-bromacetylpyridinu. Získá se tak hydrobromid methylesteru 4-[4-(3-pyridyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 80 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 241 až 242 °C.

Příklad 35

Stejným způsobem jako v příkladu 28 se nechá zreagovat methylester 4-thiokarbamoylbenzoové kyseliny s hydrobromidem 4-bromacetylpyridinu. Získá se tak hydrobromid methylesteru 4-[4-(4-pyridyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 66 %. Světle žluté hra/· • · ¢0 β· * e * « • · · ’ <00 040 4 · upravené stránky nolky. Teplota tání 238 až 240 °C.

Příklad 36

Stejným způsobem jako v příkladu 28 se nechá zreagovat thioisonikotinamid s ethylesterem 4-bromacetylbenzoové kyseliny. Získá se tak hydrobromid ethylesteru 4-[2-(4-pyridyl)-4-thiazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z éthanolu. Výtěžek 67 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 248 až 250 °C.

Příklad 37

Směs methylesteru 4-fhiokarbamoylbenzoové kyseliny (1,00 g) , 2-trifluormethylfenacylbromidu (1,50 g) a N,N-dimethylformamidu (3 ml) se míchá 3 hodiny při 120 až 130 °C. Reakční směs se vlije do vody. Vysrážené krystaly se isolují odfiltrováním a potom se chromatografují na koloně silikagelu. Z frakce, kte*rá se euluuje směsí ethylacetátu s hexanem v poměru 1:4 (objemové díly), se získá methylester 4-[4-(2-trifluormethylfenyl)_e -2-thiazolyl]benzoové kyseliny (1,01 g, výtěžek 54 %). Tento produkt se překrystaluje ze směsi hexanu s toluenem. Získají _b. se bezbarvé hranolky. Teplota tání 122 až 123 °C.

Příklad 38

Stejným způsobem jako v příkladu 28 se nechá zreagovat methylester 4-thiokarbamoylbenzoové kyseliny s hydrobromidem 2-bromacetylpyridinu. Získá se tak hydrobromid methylesteru 4* -[4-(2-pyridyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 80 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 243 až 244 °C.

Příklad 39

Stejným způsobem jako v příkladu 28 se nechá zreagovat 4-chlorbenzamid s ethylesterem 5-bromacetyl-2-thienylkarboxylové

upravené stránky f

kyseliny. Získá se tak ethylester 5-[2-(4-chlorfenyl)-4-thiazolyl]-2-thienylkarboxylové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 51 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 234 až 236 °C.

Příklad 40

Stejným způsobem jako v příkladu 28 se nechá zreagovat methylester 4-thiokarbamoylbenzoové kyseliny s 3-trifluormethoxyfenacylbromidem. Získá se tak methylester 4-[4-(3-trifluormethoxyfenyl)-2-thiazolyl] benzioové kyseliny. * Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 49 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 132 až 134 °C.

Příklad 41

Stejným způsobem jako v příkladu 28 se nechá zreagovat methylester 4-thiokarbamoylbenzoové kyseliny se 4-trifluormethoxyfenacylbromidem. Získá se tak methylester 4-[4-(4-trifluormethoxyfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 60 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 138 až 139 °C.

Příklad 42

Stejným způsobem jako v.příkladu 28 se nechá zreagovat methylester 4-thiokarbamoylbenzoové kyseliny s 2,3,4,5,6-pentafluorfenacylbromidem. Získá se tak methylester 4-[4-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 60 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 141 až 142 °C.

Příklad 43

Stejným způsobem jako v příkladu 28 se nechá zreagovat methylester 4-thiokarbamoylbenzoové kyseliny s 3-chlorfenacylbromidem. Získá se tak methylester 4-[4-(3-chlorfenyl)-2-thiazo87 « e © « * • 9 9 9 · • 9 9-6 © ©' 4' ® upravené stránky lyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 72 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 150. až 151 °C.

Příklad 44

Stejným způsobem jako v příkladu 28 se nechá zreagovat methylester 3-thiokarbamoylbenzoové kyseliny se 4-trifluormethylfenacylbromidem. Získá se tak methylester 3-[4-(4-trifluormethylfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 74 %. Bezbarvé hranolky. Teplota tání 142 až 143 °C.

Příklad 45

Stejným způsobem jako v příkladu 28 se nechá zreagovat methylester 3-thiokarbamoylbenzoové kyseliny s 3-trifluormethylfenacylbromidem. Získá se tak methylester 3-[4-(3-trifluormethylfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 72 %. Bezbarvé hranolky. Teplota tání 105 až 106 °C.

Příklad 46

Stejným způsobem jako v příkladu 28 se nechá zreagovat methylester 3-thiokarbamoylbenzoové kyseliny s 2,4-difluorfenacylbromidem. Získá se tak methylester 3-[4-(2,4-difluorfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 69 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 121 až 122 °C.

Příklad 47

Stejným způsobem jako v příkladu 28 se nechá zreagovat methylester 3-thiokarbamoylbenzoové kyseliny se 4-methoxyfenacylbromidem. Získá se tak methylester 3-[4-(4-methoxyfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje š· ífe · 4 4·4 4 4 ···· ··

Sí 4 4 4 4 4 4 4·

4 4 4 4 4 4 · · β· 4· 4 4 4 4 4 4 4

4 4444 4 · cee 444 ·· 44 4» 4' j upravené stránky i

z ethanolu. Výtěžek 74 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání T 108 až 103 C.

«· Příklad 48

Stejným způsobem jako v příkladu 28 se nechá zreagovat methylester 3-thiokarbamoylbenzoové kyseliny s 3,4-difluorfenacylbromidem. Získá se tak methylester 3-[4-(3,4-difluorfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 70 %. Bezbarvé hranolky. Teplota tání 147 až 148 °C.

Příklad 49

Stejným způsobem jako v příkladu 28 se nechá zreagovat ethylester 3-thiokarbamoylbenzoové kyseliny s 3-bromacetyl-2,5-dimethylfuranem. Získá se tak ester 3-[4-(2,5-dimethyl-3-fvryl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 16 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 100 až 101 °C.

Příklad 50 * Stejným způsobem jako v příkladu 28 se nechá zreagovat methylester 3-thiokarbamoylbenzoové kyseliny s 3-trifluormethoxyfenacylbromidem. Získá se tak methylester 3-[4-(3-trifluormethoxyfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 34 %. Bezbarvé hranolky. Teplota tání 84 až 85 °C.

Příklad 51

- Směs methylesteru 4-[4-(4-difluormethoxyfenyl)-2-thiazolyl] benzpové kyseliny (1,00 g) , 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (6 ml), tetrahydrofuranu (10 ml) a methanolu (10 ml) se míchá 1 hodinu při 60 až 70 °C. Tato směs se nalije do vody í a přidá se 1N kyselina chlorovodíková. Vysrážená 4-[4-(4-diL ř

r

£.

i i

p.

9 9 9^ «· «

9 99

9 · 9®

9999 ♦· 9

9 9 9 · 9 9

9 9 ® * 9

9 9. 9 · · ·

9 9 9 9 9 9

99 99 '9-9 (' £ upravené stránky fluormethoxyfenyl)-2-thiazolyl]benzoová kyselina se isoluje 4. odfiltrováním a promyje se vodou. Produkt se překrystaluje ze směsi aceton-hexan. Získají se tak světle žluté hranolky (610 mg, výtěžek: 64 %). Teplota tání 252 až 253 °C.

Příklad 52

Stejným způsobem jako v příkladu 51 se zhydrolyzuje methylester 4-[4-(4-chlorfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 4-(4-(4-chlorfenyl)-2-thiazolyl]benzoová kyselina.

’ Tento produkt se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuran-ethanol. Výtěžek 66 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 284 až ^? 285 °C.

b * Příklad 53

Stejným způsobem jako v příkladu 51 se zhydrolyzuje methylester 4-[4-(5-chlor-2-thienyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 4-[4-(5-chlor-2-thienyl)-2-thiazolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi tetra<· hydrofuran-isopropylether. Výtěžek 63 %. Světle žluté hranolky.

Teplota tání 283 až 284 °C.

i Příklad 54 £'

Stejným způsobem jako v příkladu 51 se zhydrolyzuje hydrobromid ethylesteru 4-[2-(3-pyridyl)-4-thiazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 4-[2-(3-pyridyl)-4-thiazolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuran-isopropylether. Výtěžek 81 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání vyšší než 300 °C. NMR spektrum (DMSO-d_e, 5): 7,59 (1 H, dd, J = 8,5 Hz), 8,06 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 8,21 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 8,4 až 8,5 (1 H, m), 8,47 (1 H, s), 8,72 (1 H, dd, J = 5,2 Hz), 9,24 (1 H, d, J = 2 Hz).

* ··· 0 0 0 Φ

«. 0 * 0 0 0 0 0 • · 0 » » · · ·· ··· '··' ·· ♦'¹ upravené stránky

Příklad 55

Stejným způsobem jako v příkladu 51 se zhydrolyzuje methylester 4-[4-(4-trifluormethylfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 4-[4-(4-trifluormethylfenyl)-2-thiazolyl] benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi aceton-hexan. Výtěžek 81 %. Bezbarvé hranolky. Teplota tání 164 až 165 °C.

Příklad 56

Stejným způsobem jako v příkladu 51 se zhydrolyzuje me’ thylester 4-[4-(4-methylfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny.

) Získá se tak 4-[4-(4-methylfenyl)-2-thiazolyl]benzoová kyseg lina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuran• ' -hexan. Výtěžek 83 %. Bezbarvé hranolky. Teplota tání 289 až

290 °C.

Příklad 57

Stejným způsobem jako v příkladu 51 se zhydrolyzuje hydrobromid methylesteru 4-[4-(3-pyridyl)-2-thiazolyl]benzoové kyselíny. Získá se tak 4-[4-(3-pyridyl) -2-thiázolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuran-hexan. Výtěžek 65 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 303 - až 304 °C_______

Příklad 58

Stejným způsobem jako v příkladu 51 se zhydrolyzuje hydrobromid methylesteru 4-[4-(4-pyridyl)-2-thiazolyl] benzoové kyseliny. Získá se tak 4-[4-(4-pyridyl)-2-thiazolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi N,N-dimethylformamid-voda. Výtěžek 12 %. Světle žluté hranolky. Teplota táni vyšší než 300 °C. NMR spektrum (DMSO-d_s, δ): 8,02 (2 H, d, J = 5,5 Hz), 8,10 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 8,18 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 8,61 (1 H, s), 8,69 (2 H, d, J = 5,5 Hz).

Stejným způsobem jako v příkladu 51 se zhydrolyzuje hydrobromid ethylesteru 4-[2-(4-pyridyl)-4-thiazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 4-[2-(4-pyridyl)-4-thiazolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi N,N-dimethylformamid -voda . Výtěžek 51 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání vyšší než 300 °C. NMR spektrum (DMSO-d_g, δ): 7,95 až 8,15 (4 H, m), 8,15 až 8,30 (2 H, m), 8,54 (1 H, s), 8,7 až 8,9 (2 H, m) .

Příklad 60 t, Stejným způsobem jako v příkladu 51 se zhydrolyzuje me| thylester 4-[4-(2-trifluormethylfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny..Získá se tak 4-[4-(2-trifluormethylfenyl)-2-thiazolyl] benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi aceton-hexan. Výtěžek 68 %. Bezbarvé hranolky. Teplota tání 225 až 227 °C.

_r Příklad 61 _t- Stejným způsobem jako v příkladu 51 se zhydrolyzuje hydrobromid methylesteru 4-[4-(2-pyridyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 4-[4-(2-pyridyl)-2-thiazolyl]benzoová kyse.....lina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuran-isopropylether. Výtěžek 67 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání vyšší než 300 °C. NMR spektrum (DMSO-D_g, δ): 7,35 až 7,45 (1 H, m), 7,9 až 8,05 (1 H, m), 8,10 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 8,19 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 8,43 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J = 4,5 Hz).

Příklad 62

Stejným způsobem jako v příkladu 51 se zhydrolyzuje ethylester 5-[2-(4-chlorfenyl)-4-thiazolyl]-2-thienylkarboxylové kyseliny. Získá se tak 5-[2-(4-chlorfenyl)-4-thiazolyl]-2-thienylkarboxylová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze smě92 • 0 0 00' « 0 0

0 0«

0 ·* 0 00 0 *

• 0 00

0 * .0 upravené stránky si tetrahydrofuran-hexan. Výtěžek 74 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 273 až 274 °C.

Příklad 63

Stejným způsobem jako v příkladu 51 se zhydrolyzuje methylester 4-[4-(3-trifluormethoxyfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 4-[4-(3-trifluormethoxyfenyl)-2-thiazolyl] benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi aceton-hexan. Výtěžek 57 %. Bezbarvé hranolky. Teplota tání 233 až 234 °C.

Příklad 64 (r

Stejným způsobem jako v příkladu 51 se zhydrolyzuje methylester 4-[4-(4-trifluormethoxyfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 4-[4-(4-trifluormethoxyfenyl)-2-thiazolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi aceton-hexan. Výtěžek 70 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 245 až 246 °C.

Příklad 65

Stejným způsobem jako v příkladu 51 se zhydrolyzuje methylester 4-[4-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 4-[4-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)-2-thiazolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi aceton-hexan. Výtěžek 70 %. Bezbarvé hranolky. Teplota tání 273 až 274 °C.

Příklad 66

Stejným způsobem jako v příkladu 51 se zhydrolyzuje methylester 4-[4-(3-chlorfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 4-[4-(3-chlorfenyl)-2-thiazolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuran-isopropylalkohol. Výtěžek 75 %. Bezbarvé hranolky. Teplota tání

upravené stránky

258 až 259 °C.

Příklad 67

Stejným způsobem jako v příkladu 51 se zhydrolyzuje methylester 3-[4-(4-trifluormethylfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 3-[4-(4-trifluormethylfenyl)-2-thiazolyl] benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi aceton-hexan. Výtěžek 62 %. Bezbarvé hranolky. Teplota tání 230 až 231 °C.

Příklad 68

Stejným způsobem jako v příkladu 51 se zhydrolyzuje methylester 3-[4-(3-trifluormethylfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 3-[4-(3-trifluormethylfenyl)-2-thiazolyl] benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi aceton-hexan. Výtěžek 84 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 229 až 230 °C.

Příklad 69

Stejným způsobem jako v příkladu 51 se zhydrolyzuje methylester 3-[4-(2,4-difluorfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 3-[4-(2,4-difluorfenyl)-2-thiazolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi aceton-hexan. Výtěžek 74 %. Bezbarvé hranolky. Teplota tání 255 až 256 °C.

Příklad 70

Stejným způsobem jako v příkladu 51 se zhydrolyzuje methylester 3-[4-(4-methoxyfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 3-[4-(4-methoxyfenyl)-2-thiazolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi aceton-hexan. Výtěžek 82 %. Bezbarvé hranolky. Teplota tání 236 až 238 °C.

444· '4' «

« • · 4

e. '4

4 44« upravené stránky

Příklad 71

Stejným způsobem jako v příkladu 51 se zhydrolyzuje methylester 3-[4-(3,4-difluorfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 3-[4-(3,4-difluorfenyl)-2-thiazolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi aceton-hexan. Výtěžek 82 %. Bezbarvé hranolky. Teplota tání 255 až 256 °C.

Příklad 72

Stejným způsobem jako v příkladu 51 se zhydrolyzuje ethylester 3-[4-(2,5-dimethyl-3-furyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 3-[4-(2,5-dimethyl-3-furyl)-2-thiazolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi aceton«

-hexan. Výtěžek 59 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 174 až 175 °C.

Příklad 73

Stejným způsobem jako v příkladu 51 se zhydrolyzuje methylester 3-[4-(3-trifluormethoxyfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 3-[4-(3-trifluormethoxyfenyl)-2-thiazolyl) benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi aceton-hexan. Výtěžek 73 %. Bezbarvé hranolky. Teplota tání 182 až 183 °C.

Příklad 74

Směs ethylesteru 3-thiokarbamoylbenzoové kyseliny (2,09 g) , 3,4-dimethylfenacylbromidu (2,67 g) a ethanolu (15 ml) se míchá 1 hodinu při 80 až 90 °C. Reakční směs se ochladí. Vysrážené krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak ethylester 3-[4-(3,4-dimethylfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny (2,25 g, výtěžek 67 %). Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Získají se tak bezbarvé hranolky. Teplota tání 114 až 115 °C.

ÍSSIřT i95 *«·· 99 ··«· ♦· • · · · · · · ··· 9 9 9 9 · · 9 9 9 9 · * • 9 9 9 9 9 9

999 99 99 99 9 upravené stránky

Příklad 75 ř·

Stejným způsobem jako v příkladu 74 se nechá zreagovat methylester 4-thiokarbamoylbenzoové kyseliny se 4-bromfenacylbro;hylester 4- [4- (4-bromfenyl) - 2-thiazo.lyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 73 %. Bezbarvé hranolky. Teplota tání 206 až 207 °C.

Příklad 76

Stejným způsobem jako v příkladu 74 se nechá zreagovat methylester 4-thiokarbamoylbenzoové kyseliny s 3,4-dimethylfenacylbromidem. Získá se tak ethylester 3-[4-(3,4-dimethylfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 83 %. Bezbarvé hranolky. Teplota .tání 147 až 148 °C.

Příklad 77

Stejným způsobem jako v příkladu 74 se nechá zreagovat methylester 4-thiokarbamoylbenzoové kyseliny s 3-bromacetyl-2,5-dimethylfuranem. Získá se tak methylester 4-[4-(2,5-dimethyl-3-furyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 36 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 103 až 105 °C.

Příklad 78

Stejným způsobem jako v příkladu 74 se nechá zreagovat ethylester 3-thiokarbamoylbenzoové kyseliny s 3-bromacetyl-2,5-dimethylthiofenem. Získá se tak ethylester 3-[4-(2,5-dimethyl-3-thienyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. .TentO-produkt.se _ překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 61 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 115 až 116 ^θ<2.

Příklad 79

Stejným způsobem jako v příkladu 74 se nechá zreagovat methylester 4-thiokarbamoylbenzoové kyseliny s 3-bromacetyl-2,5-dimethylthiofenem. Získá se tak methylester 4-[4-(2.5-dimethyl-3-thienyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 64 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 109 až 110 °C.

Příklad 80

I,

Stejným způsobem jako v příkladu 74 se nechá zreagovat methylester 4-thiokarbamoylbenzoové kyseliny s 3-bromacetyl-2,5-dichlorthiofenem. Získá se tak methylester 4-[4-(2,5-dichlor-3-thienyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 74 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 149 až 150 °C.

Příklad 81

Β,

L·'

Stejným způsobem jako v příkladu 74 se nechá zreagovat ethylester 3-thiokarbamoylbenzoové kyseliny s 3-bromacetyl-2,5-dichlorthiofenem. Získá se tak ethylester 3-[4-(2,5-dichlor-3-thienyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 83 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 125 až 126 °C.

Příklad 82

Stejným způsobem jako v příkladu 74 se nechá zreagovat ethylester 3-thiokarbamoylbenzoové kyseliny se 4-ethoxyfenacylbromidem. Získá se tak ethylester 3-[4-(4-ethoxyfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 59 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 108 až 110 °C.

t ife

Příklad 83 • φφφφ φφ φφφφ ·· · e« e φφ φ · · e · φφφφ φ Φ φ « · φ • φφφφ φφφφ φ φ « φ φ < φ φ Φ φ ««φφφφ φφ φφ φφ ··

upravené stránky

Stejným způsobem jako v příkladu 74 se nechá zreagovat methylester 4-thiokarbamoylbenzoové kyseliny se 4-ethoxyfenacylbromidem. Získá se tak methylester 3-[4-(4-ethoxyfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 80 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 192 až 193 °C.

Příklad 84

Stejným způsobem jako v příkladu 74 se nechá zreagovat ethylester 3-thiokarbamoylbenzoové kyseliny se 4-terc.butylfenacylbromidem. Získá se tak ethylester 3-[4-(4-terc.butylfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 37 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 96 až 97 °C.

Příklad 85

Stejným způsobem jako v příkladu 74 se nechá zreagovat methylester 4-thiokarbamoylbenzoové kyseliny se 4-terc.butylfenacylbromidem. Získá se tak methylester 4-[4-(4-terc.butylfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 68 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 154 až 155 °Č.‘

Příklad 86

Stejným způsobem jako v příkladu 74 se nechá zreagovat ethylester 3-thiokarbamoylbenzoové kyseliny se 4-isopropylfenacylbromidem. Získá se tak ethylester 3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseli^y-f feh^o produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 46 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 91 až 92 °C.

• ·44· e« 6 « · · · • « · • ·

4 β ββ· «4 4 • 4 4 « 4 « 4 4 4 «4 4 4 • · 44 β · β

• 4 ··· upravené stránky

Příklad 87

Stejným způsobem jako v příkladu 74 se nechá zreagovat methylester 4-thiokarbamoylbenzoové kyseliny se 4-isopropylfenacylbromidem. Získá se tak methylester 4-[4-(4-isopropylfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 50 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 134 až 135 °C.

Příklad 88

Směs ethylesteru 3-[4-(3,4-dimethylfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny (1,25 g), IN vodného roztoku hydroxidu sodného (10 ml), tetrahydrofuranu (10 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá jednu hodinu při 60 až 70 °C. Reakční směs se vlije do IN kyseliny chlorovodíkové. Vysrážené krystaly se isolují odfiltrováním, načež se promyjí vodou. Produkt se překrystaluje ze směsi aceton-hexan. Získá se tak 3-[4-(3,4-dimethylfenyl)-2-thiazolyl] benzoová kyselina (825 mg, výtěžek: 72 %). Bezbarvé hranolky. Teplota tání 235 až 236 °C.

Příklad 89

Stejným způsobem jako v příkladu 88 se zhydrolyzuje methylester 4-[4-(4-bromfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 4-[4-(4-bromfenyl)-2-thiazolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuran-hexan. Výtěžek 51 %. Bezbarvé hranolky. Teplota tání vyšší než 300 °C NMR spektrum (DMSO-d_g, δ): 7,67 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,0 až 8,2 (6 H, m), 8,32 (1 H, s).

Příklad 90

Stejným způsobem jako v příkladu 88 se zhydrolyzuje methylester 4-[4-(3,4-dimethylfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 4-[4-(3,4-dimethylfenyl)-2-thiazolyl]benI zoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi ace • ·*··

4« β • ··· ·♦ ··«<·

9 · · · · · e«e ··« ·· ** *· upravené stránky ton-hexan. Výtěžek 83 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 261 až 262 °C.

Příklad 91

Stejným způsobem jako v příkladu 88 se zhydrolyzuje methylester 4-[4-(2,5-dimethyl-3-furyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 4-[4-(2,5-dimethyl-3-fůry1)-2-thiazolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuran-hexan. Výtěžek 63 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 264 až 165 °C.

Příklad 92

Stejným způsobem jako v příkladu 88 se zhydrolyzuje ethylester 3-[4-(2,5-dimethýl-3-thienyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 3-[4-(2,5-dimethyl-3-thienyl)-2-thiazolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi aceton-hexan. Výtěžek 54 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 155 až 156 °C.

Příklad 93

Stejným způsobem jako v příkladu 88 se zhydrolyzuje methylester 4-[4-(2,5-dimethyl-3-thienyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 4-[4-(2,5-dimethyl-3-thienyl)-2-thiazolyl] benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi aceton-hexan. Výtěžek 56 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání ;j 239 až 240 °C.

Příklad 94 %

Stejným způsobem jako v příkladu 88 se zhydrolyzuje methylester 4-[4-(2,5-dichlor-3-thienyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 4-[4-(2,5-dichlor-3-thienyl)-2-thiazolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi i tetrahydrofuran-hexan. Výtěžek 86 %. Světle žluté hranolky.

100 • 000*

0« β • ··· «β 0 000 ·«·· 0 · • 00

0 0 * ·

upravené stránky

Teplota tání 266 až 267 °C

Příklad 95

Stejným způsobem jako v příkladu 88 se zhydrolyzuje ethylester 3-[4-(2,5-dichlor-3-thienyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 3-[4-(2,5-dichlor-3-thienyl)-2-thiazolyl] benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi aceton-hexan. Výtěžek 60 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 241 až 242 °C.

Příklad 96

Stejným způsobem jako v příkladu 88 se zhydrolyzuje ethylester 3-[4-(4-ethoxyfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 3-[4-(4-ethoxyfenyl)-2-thiazolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi aceton-hexan. Výtěžek 79 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 231 až 232

Příklad 97

Stejným způsobem jako v příkladu 88 se zhydrolyzuje methylester 3-[4-(4-ethoxyfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 3-[4-(4-ethoxyfenyl)-2-thiazolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuran-hexan. Výtěžek 69 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 280 až 281 °C.

Příklad 98

Stejným způsobem jako v příkladu 88 se zhydrolyzuje ethylester 3-[4-(4-terc.butylfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 3-[4-(4-terč.butylfenyl)-2-thiazolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi aceton-hexan. Výtěžek 36 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 250 až 251

Příklad 99

Stejným způsobem jako v příkladu 88 se zhydrolyzuje methylester 4-[4-(4-terč.butylfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 4-[4-(4-terc.butylfenyl)-2-thiazolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuran-hexan. Výtěžek 70 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 263 až 265 °C.

Příklad 100

Stejným způsobem jako v příkladu 88 se zhydrolyzuje ethylester 3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-thiazolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetát-hexan. Výtěžek 64 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 214 až 215 °C.

Příklad 101

Stejným způsobem jako v příkladu 88 se zhydrolyzuje methylester 4-[4-(4-isopropylfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. .Získá se tak 4-[4-(4-isopropylfenyl)-2-thiazolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuran-hexan. Výtěžek 50 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 257 až 258 °C.

Příklad 102

Stejným způsobem jako v příkladu 74 se nechá zreagovat thiobenzamid s ethylesterem 4-bromacetylbenzoové kyseliny. Získá se tak ethylester 4-(2-fenyl-4-thiazolyl)benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 68 % Světle žluté hranolky. Teplota tání 72 až 73 °C.

102 upravené stránky

Příklad 103

Stejným způsobem jako v příkladu 74 se nechá zreagovat 4-chlorthiobenzamid s ethylesterem 4-bromacetylbenzoové kyseI líny. Získá se tak ethylester 4-[2-(4-chlorfenyl)-4-thiazoI lyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethaI nolu. Výtěžek 47 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 105 až

106 °C.

Příklad 104

I Stejným způsobem jako v příkladu 74 se nechá zreagovat

I 4-trifluormethylthiobenzamid s ethylesterem 4-bromacetylbenl· zoové kyseliny. Získá se tak ethylester 4-[2-(4-trifluormethylfenyl) -4-thiazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 56 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 163 až 164 °C.

I **

Příklad 105 í- Stejným způsobem jako v příkladu 74 se nechá zreagovat thioisonikotinamid s ethylesterem 4-bromacetylbenzoové kyselíny. Získá se tak hydrobromid ethylesteru 4-[2-(4-pyridyl)-4-thiazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje ί z ethanolu. Výtěžek 67 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání

I“ 247 až 248 °C. - ..............

Příklad 106

Směs ethylesteru 4-[2-(4-chlorbenzoylamino)-1-oxoethyl]benzoové kyseliny (1,04 g), oxychloridu fosforečného (0,92 g) a toluenu (10 ml) se zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem. Reakční-směs se vlije do vody. Vy srážené krystaly ethylesteru 4-[2-(4-chlorfenyl)-5-oxazolyl]benzoové kyseliny (560 mg, výtěžek 57 %) se isolují odfiltrováním. Produkt se překrystaluje ze směsi ethylacteátu s hexanem. Získají se tak světle žluté i hranolky. Teplota tání 137 až 138 °C.

I

103

• · · ·· © β	•	• · · · · •	• •	• · •	© ·
• · · ·	•	• ·		β	© -
• ·	• *	•	•	© ·	•
o β β β β		• · · ·		© ©	•

upravené stránky

Příklad 107

Stejným způsobem jako v příkladu 106 se nechá zreagovat ethylester 4-(2-(4-trifluormethylbenzoylamino)-1-oxoethyl]- benzoové kyseliny s oxychloridem fosforečným. Získá se tak ethylester 4-[2-(4-trifluormethylfenyl)-5-oxazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 60 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 142 až 143 °C.

Příklad 108

Stejným způsobem jako v příkladu 106 se nechá zreagovat ethylester 4-[N-(4-chlorbenzoylmethyl)karbamoyl]benzoové kyseliny s oxychloridem fosforečným. Získá se tak ethylester 4-[5-(4-chlorfenyl)-2-oxazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetát-isopropylether. Výtěžek 80 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 195 až 197 °C.

Příklad 109

Směs ethylesteru 4-[2-(4-chlorfenyl)-5-oxazolyl]benzoové kyseliny (500 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá jednu hodinu při 60 až 70 °C. Reakční směs se nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové. Vysrážené krystaly 4-[2-(4-chlorfenyl)-5-oxazolyl]benzoové kyseliny (320 mg, výtěžek 70 %) se isolují odfiltrováním. Produkt se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuran-hexan. Získají se tak světle žluté hranolky. Teplota tání 292 až 293 °C.

Příklad 110

Stejným způsobem jako v příkladu 109 se zhydrolyzuje ethylester 4-[2-(4-trifluormethylfenyl)-5-oxazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 4-[2-(4-trifluormethylfenyl)-5-oxazolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi aceton-isopropylether. Výtěžek 68 %. Světle žluté hra• ·

104

• * · ·

upravené stránky nolky. Teplota tání 253 až 254 °C.

Příklad 111

Směs ethylesteru 4-(2-(4-trifluormethylbenzoylamino)-l-oxoethyl]benzoové kyseliny (900 mg), Lawsonova činidla (960 mg) a xylenu (5 ml) se míchá 2 hodiny při 140 až 145 °C. Reakční směs se ochladí. Vysrážené krystaly ethylesteru 4-(2-(4-trifluormethylfenyl)-5-thiazolyl]benzoové kyseliny (378 mg, výtěžek 43 %) se isolují odfiltrováním. Produkt se překrystaluje ze směsi xylen-isopropylether. Získají se tak světle žluté hranolky. Teplota tání 174 až 176 °C.

Příklad 112

Stejným způsobem jako v příkladu 111 se ethylester 4-[N-(4-chlorbenzoylmethyl)karbamoyl]benzoové kyseliny nechá zreagovat s Lawsonovým čindilem. Získá se tak ethylester 4-(5-(4-chlorfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Tento produkt se překrystaluje ze směsi xylen-isopropylether. Výtěžek 89 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání 167 až 168 °C.

Příklad 113

Směs ethylesteru 4-[2-(4-trifluormethylfenyl)-5-thiazolyl]benzoové kyseliny (360 mg), IN vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá jednu hodinu při 60 až 70 °C. Reakční směs se nalije do IN kyseliny chlorovodíkové. Vysrážená 4-[2-(4-trifluormethylfenyl)-5-thiazolyl]benzoová kyselina (150 mg, výtěžek 45 %) se isolují odfiltrováním. Produkt se překrystaluje ze směsi aceton- isopropylether . Získají se tak světle žluté hranolky. Teplota tání 294 až 295 °C.

Příklad 114

Stejným způsobem jako v příkladu 113 se zhydrolyzuje e105

9 999 99 upravené stránky thylester 4-[5-(4-chlorfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny. Získá se tak 4-[5-(4-chlorfenyl)-2-thiazolyl]benzoová kyselina. Tento produkt se překrystaluje ze směsi ethanol-voda. Výtěžek 50 %. Světle žluté hranolky. Teplota tání vyšší než 300 °C. NMR spektrum (DMSO-d_s, δ): 7,5 až 7.6 (2 H, m) , 7,75 až 7,85 (2 H, m), 8,04 (4 H, m), 8,40 (1 H, s).

Experimentální příklad 1

Aktivita PPARt-RXRa heterodimerního ligandu

Buňky PPARt:RXRa:4ERPP/CHO-K1, získané v referenčním příkladu 5, se kultivují v mediu HAM F12 (vyrobeném Nissui Seiyaku) obsahujícím 10 % plodového hovězího sera (-vyrobené Life Technologies, lne., USA), potom se naočkují na bílou desku s 96 jamkami (vyrobena Corning Costar Corporation, USA) v hustotě 2.10⁴ buněk/jamku a kultivují se v inkubátoru s plynným C0₂ přes noc při 37 °C.

Pro promytí bílé desky s 96 jamkami PBS (fosforečnanem pufrovaný solný roztok) se přidá 90 μΐ media HAM F12 obsahující 0,1 % hovězího sérového albuminu (BSA), který neobsahuje mastnou kyselinu, a 10 μΐ testované sloučeniny do každé jamky a deska se kultivuje v inkubátoru s plynným CO₂ 48 hodin při 37 °C. Po odstranění media se do jamky přidá Pikkagene 7.5 (40 μΐ, vyrobený Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).Po míchání se stanoví luciferasová aktivita zařízením Lumistar (vyrobeno BMG Labtechnologies GmbH, Německo).

Násobek indukce byl vypočten na základě luciferasové aktivity každé testované sloučeniny s tím, že se luciferasová aktivita v neošetřené skupině vyhodnotí jako 1. Hodnoty koncentrace testované sloučeniny a násobek indukce byly použity pro výpočet hodnoty EC_bo, koncentrace testované sloučeniny účinné pro 50 % maximálního násobku indukce použitím Prism 2.01 (vyroben GraphPad Software lne., USA).

·· · ·

106 upravené stránky

4-[4-(4-Chlorfenyl)-2-thiazolyl]benzoová kyselina jako testovaná sloučenina vykazovala silnou aktivitu PPARr-RXRa heterodimerního ligandu při koncentraci v mezích od 1O^_SM do 1O^-9M.

Experimentální příklad 2

Hypoglykemická a hypolipidemická (hypotriglyceridemická) účinnost. u myší

Testovaná sloučenina byla namíchána do práškované diety (CE-2, Japan Clea) v 0,01% koncentraci a volně podávány KKA^ymyším (stáří 9 až 12 týdnů, 5 myší ve skupině), modelu obézního a na inzulínu nezávislého diabetes mellitus (diabetes mellitus typ 2) po dobu 4 dnů. 0 tomto modelu myší je známo, že vykazuje pathologické profily, jako jsou ztučnělá játra a diabetická nefropatie vedle hyperglycemie, hyperlipidemie, hyperinzulinemie a rezistence na inzulín (Journal of Nutritional Science and Vitaminology 1992, 38, 27.) . Během pokusného období byla volně podávána voda. Z orbitálního venózního nervového svazku byl získán vzorek krve a v plasmě byly enzymaticky stanoveny hladiny glukosy a triglyceridů použitím Wako Glu2 typu L (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), respektive Wako TG Ή typu L (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). 4-[4-(4-Chlorfenyl)-2-thiazolyl] benzoová kyselina jako testovaná sloučenina, vykazovala intenzivní hypoglykemickou a hypolipidemickou (hypotriglyceridemickou) účinnost při dávkování v rozmezí od 0,1 do 50 mg/ /kg/den, i když dávkování závisí na množství přijaté shora uvedené práškované diety.

Experimentální příklad 3 (Aktivita PPARr-RXRa heterodimerního ligandu)

Buňky PPARt:RXRa:4ERPP/CH0-K1, získané v referenčním příkladu 5, se kultivují v mediu HAM F12 (vyrobeném Nissui Seiyaku) obsahujícím 10 % plodového hovězího sera (vyrobené Life Technologies, lne., USA), potom se naočkují na bílou desku s • · ee

107 o βe ee· upravené stránky jamkami (vyrobena Corning Costar Corporation, USA) v hustotě 2.10⁴ buněk/jamku a kultivují se v inkubátoru s plynným CO₂přes noc při 37 °C.

Pro promytí bílé desky s 96 jamkami PBS (fosforečnanem pufrovaný solný roztok) se přidá 90 μΐ media HAM F12 obsahující 0,1 % hovězího sérového albuminu (BSA), který neobsahuje mastnou kyselinu, a 10 μΐ testované sloučeniny do každé jamky a deska se kultivuje v inkubátoru s plynným CO₂ 48 hodin při 37 °C. Po odstranění media se do jamky přidá Pikkagene 7.5 (40 μΐ, vyrobený Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Po míchání se stanoví luciferasová aktivita zařízením Lumistar (vyrobeno BMG Labtechnologies GmbH, Německo).

Násobek indukce byl vypočten na základě liciferasové aktivity každé testované sloučeniny s tím, že se luciferasová aktivita v neošetřené skupině vyhodnotí jako 1. Hodnoty koncentrace testované sloučeniny a násobek indukce byly použity pro vypočtení hodnoty EC_so, koncentrace testované sloučeniny účinná pro 50 % maximálního násobku indukce použitím Prism 2.01 (vyroben GraphPad Software lne., USA). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

í.

í í;

• · ···· • ·' • · · ·

upravené stránky

Tabulka 1

př. č. testované sloučeniny	EC50 (μΜ)
8	0,092
9	0,023
55	0,068
64	0,31
72	0,0006
95	0,10
96	0,0019
100	0,0051
110	0,048
113	0,060

Jak je shora popsáno, sloučenina podle vynálezu vykazovala silnou aktivitu PPARr-RXRa heterodimerního ligandu.

Experimentální pokus 4

Hypoglykemická a hypolipidemická (hypotriglyceridemická) účinnost u myší

Testovaná sloučenina byla namíchána do práškované diety (CE-2, Japan Clea) v 0,01% koncentraci a volně podávány KKA¹ myším (stáří 9 až 12 týdnů, 5 myší ve skupině), modelu obézního a na inzulínu nezávislého diabetes mellitus (diabetes mellitus typ 2) po dobu 4 dnů. Během této doby byla volně podávána voda. Z orbitálního venózního nervového svazku byl získán vzorek krve a v plasmě byly enzymaticky stanoveny hladiny glukosy a triglyceridů použitím Wako Glu2 typu L (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), respektive Wako TG Ή typu L (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).

109 •P

Hodnoty každé ošetřené skupiny jsou representovány procentem snížení při srovnání s necšetřenou skupinou, jak je uvedeno v tabulce 2.

IP

E

t.

ife

Tabulka 2

př. č. testované sloučeniny	hypoglykemický účinek (%)	hypolipidemický účinek (%)
9	51	67
55	70	86
64	68	88
110	73	87
113	45	53

Jak je shora popsáno, sloučenina podle vynálezu vykazuje silný hypoglykemický a hypolipidemický účinek a je užitečná jako činidlo pro předcházení a léčení diabetů, hyperlípidemie, zhoršené tolerance glukosy atd.

Preparační příklad 1

Výroba tobolek

1) 4-[4-(4-trifluormethylfenyl)-2-thiazolyl]benzoová kyselina 30 mg

2) mikrokrystalická celulosa 10 mg

3) laktosa 19 mg

4) stearát hořečnatý 1 mg •i

Celkem: 60 mg

Složky 1), 2), 3) a 4) se spolu smíchají a naplní se do želatinové tobolky.

•ř js • · *

110 • · • · upravené stránky

Preparační příklad 2

Výroba tablet

1) 4-[4-(4-trifluormethylfenyl)-2-thiazolyl]benzoová kyselina

2) laktosa

3) kukuřičný škrob

4) vápenatá sůl karboxymethylcelulosy

5) stearát hořečnatý mg 50 g 15 g 44 g l 9

100 tablet.

Celkem: 140 g

Celé množství složek 1), 2) a 3) a 30 g složky 4) se prohněte s vodou, vysuší ve vakuu a potom se granuluje. Granulovaná směs se smíchá se 14 g složky 4) a 1 g složky 5) a výsledná směs se tabletuje na tabletovacím stroji. Získá se tak 1000 tablet, z nichž každá obsahuje 30 mg sloučeniny 7.

Průmyslová aplikovatelnost

Farmaceutický prostředek podle vynálezu má nízkou toxicitu a může se používat například jako činidlo pro předcházení nebo léčení diabetů (např. diabetů závislého na inzulínu, diabetů nezávislého na inzulínu a těhotenského diabetů), jako činidlo pro předcházení nebo léčení hyperlipidemie (např. hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie a hypo-HDL-lipoproteinemie), jako činidlo zvyšující citlivost vůči inzulínu, jako činidlo zlepšující rezistenci na inzulín, jako činidlo pro předcházení nebo léčení zhoršené tolerance na glukosu (IGT) a jako činidlo pro předcházení přechodu od zhoršené tolerance na glukosu k diabetů.

Dále pak se farmaceutický prostředek podle vynálezu může používat například jako činidlo pro předcházení nebo léčení diabetických komplikaci (např. neuropatie, nefropatie, retinopatie, katarakt, makroangiopatie a osteopenie), obezity, osteoporózy, kachexie (např. karcinomatózní kachexie, tuberkulózní ···» »♦·

111 ·· kachexie, diabetické kachexie, hemopatické kachexie, endokri* . nopatické kachexie,, infekční kachexie nebo kachexie indukované syndromem získané imunitní deficience), ztučnělých jater, hypertenze, syndromu polycystického vaječhíku, renálních onemocnění (např. diabetické nefropatie, glomerulární nefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy a terminální renální poruchy) ,* muskulární distrofie, infarktu myokardu, anginy pektoris, mozkového infarktu, syndromu rezistence na inzulín, syndromu X, sensorického onemocnění indukovaného hyperinzulinemií, nádoru (např. leukemie, rakoviny prsu, rakoviny prostaty a rakoviny kůže), arteriosklerózy (např. aterosklerózy) a jako farmaceutický přípravek pro reguL láci chuti nebo příjmu potravy.

r (fe ř

I v

112 ···· ·· ···· ·· · ·· · 9 9 9 9 9 99

999 9 · · · · · • · · · · 9 * · · * • · · ♦ * 9 9 9 9

999 999 99 99 99 999

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Činidlo regulující funkci receptoru souvisejícího s retinoidy, vyznačující se tím, že obsahuje 1,3-azolový derivát obecného vzor v němž R¹ znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, z nichž každá může být substituována, R² znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, X znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce -NR⁴-, v němž R⁴ znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, A znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, z nichž každá může být substituována, R³ znamená skupinu obecného vzorce -OR⁵, v němž R^s znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo skupinu obecného vzorce -NR⁶R⁷, v němž R⁶ a R⁷ znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo R⁶ a R⁷ mohou společně s přilehlým atomem dusíku tvořit kruh, s tím, že sloučeniny následujících vzorců

COOH

4· 9·ί·

113
2. Činidlo regulující funkci podle nároku 1, vyznačující se tím, že R¹ znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, která neobsahuje atom dusíku, při čemž každá z nich může být substituována .
3. Činidlo regulující čující se tím, nebo léčení diabetů.
4. Činidlo regulující čující se tím, tabolismus tuků.
5. Činidlo regulující čující se tím, nebo léčení hyperlipidemie funkci podle nároku 1, v y z n a že znamená činidlo pro předcházení funkci podle nároku 1, vyznáže znamená činidlo zlepšující mefunkci podle nároku 1, vy z na že znamená činidlo pro předcházení
6. Činidlo regulující funkci podle nároku 1, v y z n a čující se tím, že znamená činidlo pro předcházení nebo léčení obezity.
7. Činidlo regulující čující se tím, funkci podle nároku 1, v že znamená činidlo proti y z n a obezitě.

_ _
8. Činidlo reguluj ící čující se tím, inzulín.

funkci podle nároku 1, vyzná že znamená zesilovač citlivosti na
9. Činidlo regulující funkci podle nároku 1, v y z n a • · · · · ·

114 » · · 4 ·· ·· čující se tím, že znamená činidlo zlepšující rezistenci na inzulin.
10. Činidlo regulující funkci podle nároku 1, čující se tím, že znamená činidlo pro nebo léčení zhoršené tolerance glukosy.

vyznápředcházení
11. Oxazolový derivát obecného vzorce 1-1 v němž R^x znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, z nichž každá může být substituována, R² znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, A^x znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo thienylovou skupinu, z nichž každá může být substituována, R³ znamená skupinu obecného vzorce -0R^s, v němž R⁵znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo -NR^SR⁷, v němž R⁶ a R⁷ znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo R^s a R⁷ mohou společně s přilehlým atomem dusíku tvořit kruh, s tím, že sloučeniny následujícího obecného vzorce .

C

V‘ v němž oba R⁸ znamenají skupinu NH₂, skupinu OH, fenoxyskupinu,

115 • ···· ·· ··©© ·· ·· © · · · · · · • ··· · · · · · © ·♦·· ©··· • · · · © · · · ··· ··© ·· ·· ·· * jsou vyloučeny, nebo jeho sůl.
12. Oxazolový derivát nebo jeho sůl podle nároku 11, v němž obecný vzorec znamená ’-ΰ-R³
13. Oxazolový derivát obecného vzorce 1-2 v němž R¹ znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, z nichž každá může být substituována, R² znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, A¹ znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo thienylovou skupinu, z nichž každá může být substituována, R³ znamená skupinu obecného vzorce -0R^s, v němž R⁵ znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo -NR⁶R⁷, v němž R⁶ a R⁷ znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo R⁶ a R⁷ mohou společně s přilehlým atomem dusíku tvořit kruh, s tím, že sloučeniny následujících vzorců

116

O «· ·'··.· « *

117 • · iί· jsou vyloučeny, nebo jeho sůl.
14. Oxazolový derivát nebo jeho sůl podle nároku 13, v němž R² znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou nearomatickou uhlovodíkovou skupinu vyjma nearomatické uhlovodíkové skupiny, která je substituována popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinou, a R³ znamená skupinu obecného vzorce -0R⁵.
15. Oxazolový derivát obecného vzorce 1-3 v němž R¹ znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, z nichž každá může být substituována, R² znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, A¹ znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo thienylovou skupinu, z nichž každá může být substituována, R³ znamená skupinu obecného vzorce -0R^s, v němž R⁵znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo -NR⁶R⁷, v němž R^s a R⁷ znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo R⁶ a R⁷ mohou společně s přilehlým atomem dusíku tvořit kruh, s tím, že sloučeniny následujících vzorců

118

119

• • · 444« • • 44 4 4 4« A 4 * 44 4 4 4 • 44« 4 • • 4 4 • • • • 4 • 4 4 4 4 44 44 44 β 4

6« 94©*

120 eeee • · ··· · • 4 · β β

4 · ·· jsou vyloučeny, nebo jeho sůl.
16. Oxazolový derivát nebo jeho sůl podle nároku 15, v němž A¹ znamená fenylovou skupinu se skupinou -COR³ v poloze meta nebo para s tím, že sloučeniny vzorců iqjJ-om, ch₃ • · · • · ·

121

CH, CH,

CH, CH, »· ·· ·· · jsou vyloučeny, nebo jeho sůl.
17. Oxazolový derivát nebo jeho sůl podle nároku 16, v němž R³ znamená skupinu OH.
18. Imidazolový derivát obecného vzorce 1-4

........ ..... 0 ...........

R (1-4), v němž R¹ znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, z nichž každá může být substituována, R² ' znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou nearomatickou uhlovodíkovou skupinu, A¹ znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo thienylovou skupinu, z nichž

122 každá může být substituována, R³ znamená skupinu obecného vzorce -0R⁵, v němž R⁵ znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo -NR^SR⁷, v němž R^s a R⁷ znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý znamená atom vodíku * nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo R⁶ a R⁷ mohou společně s přilehlým atomem dusíku tvořit kruh, s tím, že sloučenina vzorce je vyloučena, nebo jeho sůl.
19. Imidazolový derivát nebo jeho sůl podle nároku 18, v němž R¹ znamená popřípadě substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu s výjimkou aromatické uhlovodíkové skupiny substituované sulfoskupinou.
20. Imidazolový derivát obecného vzorce 1-5 □ II i R-C-A' (1-5), v němž R¹' znamená popřípadě substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu, R²' znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou nearomatickou uhlovodíkovou skupinu, A¹ znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo thienylovou skupinu, z • ·

123 nichž každá může být substituována, R³ znamená skupinu obecného vzorce -0R^B, v němž R⁵ znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo -NR⁶R⁷, v němž R⁶ a R⁷znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo R^s a R⁷ mohou společně s přilehlým atomem dusíku tvořit kruh, s tím, že sloučeniny vzorců ch₃ jsou vyloučeny, nebo jeho sůl.
21. Imidazolový derivát podle nároku 20, v němž R¹'' znamená popřípadě substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu a uvedená aromatická uhlovodíková skupina netvoří kondenzovaný kruh s tím, že sloučenina vzorce • · · ·

124

CH c_zh₅-c-ch

O

O c- nh_z je vyloučena, nebo jeho sůl.
22. Imidazolový derivát nebo jeho sůl podle nároku 21, v němž R³ znamená skupinu obecného vzorce -OR⁵.
23. Thiazolový derivát obecného vzorce 1-6

R v němž R¹' znamená popřípadě substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu kromě aromatické uhlovodíkové skupiny substituované skupinou, která má intervenující heteroatom, R²' ' znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu. A² znamená popřípadě substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu kromě aromatické uhlovodíkové skupiny substituované skupinou, která má intervenující heteroatom, R³ znamená skupinu obecného vzorce -OR^S, v němž R^s znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo -NR⁶R⁷, v němž R⁶ a R⁷ znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo R⁶ a R⁷ mohou společně s přilehlým atomem dusíku tvořit kruh, s tím, že sloučeniny obecných vzorců

125 v nichž R⁹ znamená methoxyskupinu, methylovou skupinu, atom chloru, terč.butylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a

Γ· a její hydrobromidová sůl jsou vyloučeny, nebo jeho sůl.
24. Thiazolový derivát nebo jeho sůl podle nároku 23, v němž R^x' znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která má alespoň dva substituenty.
25. Thiazolový derivát nebo jeho sůl podle nároku 23, v němž R¹' znamená fenylovou skupinu, která má substituent v poloze ortho nebo meta.
26. Thiazolový derivát obecného vzorce 1-7

126

R-C-A² (1-7) , v němž R¹’' znamená popřípadě substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu, R² znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, A² znamená popřípadě substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu kromě aromatické uhlovodíkové skupiny substituované skupinou, která má intervenující heteroatom, R³ znamená skupinu obecného vzorce -OR⁵, v němž R⁵ znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo -NR⁶R⁷, v němž R⁶ a R⁷ znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo R^s a R⁷mohou společně s přilehlým atomem dusíku tvořit kruh, s tím, že sloučeniny obecného vzorce v nichž existuje jakákoliv z následujících kombinací: jak R^xotak R¹¹ znamená atom vodíku a R³ znamená hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu; R^xo znamená atom chloru, který je substituentem v poloze 2 nebo 4, R^X1 znamená atom vodíku nebo R³znamená hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu; R^xo znamená atom chloru, který je substituentem v poloze 2 nebo 3, R¹¹znamená atom chloru, který je substituentem v poloze 4, a R³znamená hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu; R^xo znamená

127 ···<

··· %· atom fluoru, který je substituentem v poloze 4, R^xx znamená atom vodíku a R³ znamená hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu; R^xo znamená methoxyskupinu, která je substituentem v poloze 4, R^xx znamená atom vodíku a R³ znamená hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu; R^xo znamená skupinu CF₃, která je substituentem v poloze 3, R^xx znamená atom vodíku a R³ znamená hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu,

HO—C

II o

jsou vyloučeny, nebo jeho sůl.
27. Thiazolový derivát nebo jeho sůl podle nároku 26, v němž R^x’' znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která má alespoň dva substituenty.
28. Thiazolový derivát nebo jeho sůl podle nároku 27, v němž A² znamená fenylovou skupinu, která má substituent -COR³v poloze ortho.

····

128 fe
29. Thiazolový derivát nebo jeho sůl podle nároku 26, v němž R² znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu.
30. Thiazolový derivát obecného vzorce 1-8 v němž R¹'' znamená popřípadě substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu, R² znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, A³ znamená popřípadě substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu, R³ znamená skupinu obecného vzorce -OR⁵, v němž R⁵ znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo -NR^SR⁷, v němž R^s a R⁷ znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo R⁶ a R⁷ mohou společně s přilehlým atomem dusíku tvořit kruh, s tím, že sloučenina obecného vzorce je vyloučena, nebo jeho sůl.
31. Thiazolový derivát nebo jeho sůl podle nároku 30, v němž R^x'' znamená substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu .
32. Alespoň jedna sloučenina, která je vybrána ze skupiny sestávající z:

129 upravené stránky

i) 4-[4-(4-chlorfenyl)-2-oxazolyl]benzoové kyseliny, ii) 4-[4-(4-trifluormethylfenyl)-2-oxazolvl]benzoové kyseliny, iii) 4-[4-(4-trifluormethylfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny, iv) 4-[4-(4-trifluormethoxyfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny,

v) 3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny, vi) 3-[4-(4-ethoxyfenyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny, vii) 4-[2-(4-trifluormethylfenyl)-5-oxazolyl]benzoové kyseliny, viii) 4-[2-(4-trifluormethylfenyl)-5-thiazolyl]benzoové kyseliny, ix) 3-[4-(2,5-dimethyl-3-furyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny a

x) 3-[4-(2,5-dimethyl-3-thienyl)-2-thiazolyl]benzoové kyseliny, nebo její sůl.
33. Použití 1,3-azolového derivátu obecného vzorce I ý v němž R¹ znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, z nichž každá může být substituována, R² znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, X znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce -NR⁴-, v němž R⁴ znamená atom vo* díku nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, A znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo aromatickou heteroⁱ cyklickou skupinu, z nichž každá může být substituována, R³ znamená skupinu obecného vzorce -0R^s, v němž R⁵ znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo -NR^SR⁷, v němž R⁶ a R⁷ znamenají stejnou nebo různou skútr pinu a každý znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo R^s a R⁷ mohou společně s přilehlým

130 • · upravené stránky atomem dusíku tvořit kruh, s tím, že sloučeniny následujících jsou vyloučeny, nebo jeho soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro regulace takové funkce receptoru, která souvisí s retinoidy.