DE69919156T2 - Oxyiminoalkansäure derivate mit hypoglykämischer und hypolipidemischer wirkung - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Oxyiminoalkansäurederivate mit hypoglykämischer Wirkung und hypolipidämischer Wirkung, eine neue pharmazeutische Zusammensetzung und ein die Funktion des Retinoid-verwandten Rezeptors einstellenden Mittel, das eine Oxyiminoalkansäure umfaßt. Solche neuen Oxyiminoalkansäurederivate, pharmazeutischen Zusammensetzungen und die Funktion des Retinoid-verwandten Rezeptors einstellende Mittel sind als Mittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, beeinträchtigter Glucosetoleranz, einer Entzündungskrankheit, Arteriosklerose und dergleichen brauchbar.
  • Stand der Technik
  • Beispiele bekannter Oxyiminoalkansäurederivate sind die bei der Herstellung von β-Lactamverbindungen verwendeten Zwischenprodukte (japanische Patentanmeldung KOKAI Nr. 49382/1983, 167576/1984, 77391/1987, 192387/1987, 47186/1991) und eine Verbindung mit einer die Leukotrienbiosynthese hemmenden Wirkung (z. B. WO96/02507).
  • Von diesen Verbindungen ist jedoch noch nicht berichtet worden, daß sie hypoglykämische, hypolipidämische Wirkungen und eine die Funktion des Retinoidverwandten Rezeptors einstellende Aktivität aufweisen.
  • Zum anderen ist von Oximderivaten als prophylaktischen und/oder therapeutischen Mitteln gegen Hyperlipidämie und Hyperglykämie berichtet worden (z. B. japanische Patentanmeldung KOKAI Nr. 48779/1977, 323929/1997), aber diese Derivate sind kein Oxyiminoalkansäurederivat.
  • Obschon weiterhin von einem Phenylalkanoylsäurederivat mit einer substituierten Hydroxygruppe in seiner 4-Stellung (z. B. in der WO97/31907, WO97/25042) als Agonist des Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptors Gamma (in dieser Beschreibung gelegentlich als PPARγ abgekürzt) berichtet wird, der eines der die Funktion des Retinoid-verwandten Rezeptors steuernden Mittel ist, ist dieses Derivat kein Oxyiminoalkansäurederivat.
  • Der Peroxisomproliferator-aktivierte Rezeptor Gamma (PPARγ) ist ein Mitglied einer intranukleären Hormonrezeptor-Superfamilie, wovon ein Steroidhormonrezeptor und ein Schilddrüsenhormonrezeptor Vertreter sind und der unter Exprimieren auf einer sehr frühen Stufe der Fettzellendifferenzierung induziert wird und eine wichtige Rolle als Hauptregulator bei der Fettzellendifferenzierung spielt. PPARγ ist an ein die Funktion einstellendes Mittel unter Bilden eines Dimers mit einem Retinoid-X-Rezeptor (RXR) gebunden und ist auch an die ansprechende Stelle eines Zielgens in einem Kern gebunden, wodurch der Transkriptionswirkungsgrad direkt reguliert (aktiviert) wird. Kürzlich wurde von einem Metaboliten von Prostaglandin D2, nämlich 15-Desoxy-Δ12,14-prostaglandin J2, bewiesen, daß er ein endogener Agonist von PPARγ ist, und von einigen die Insulinempfindlichkeit verstärkenden Mitteln wie etwa einem Thiazolindionderivat wurde bewiesen, daß es eine PPARγ-agonistische Aktivität aufweist, während seine Wirkungsstärke parallel zu seiner blutzuckersenkenden Wirkung und die Fettzellendifferenzierung fördernden Wirkung verläuft [Cell, Bd. 83, Seite 803 (1995); The Journal of Biological Chemistry, Bd. 270, Seite 12953 (1995); Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 39, Seite 655 (1996)]. Kürzlich ist gezeigt worden, daß 1) PPARγ in einer kultivierten, humanen, Sarkom-abgeleiteten Fettzelle exprimiert wird und sein Wachstum durch Zusatz eines PPARγ-Agonisten beendet wird [Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America, Bd. 94, Seite 237 (1997)], 2) ein nicht-steroidaler Entzündungshemmer wie etwa Indomethacin und Phenoprofen eine PPARγ-agonistische Aktivität aufweist [The Journal of Biological Chemistry, Bd. 272, Seite 3406 (1997)], 3) PPARγ in einem aktivierten Makrophagen stark exprimiert wird und der Zusatz seines Agonisten dazu dient, die Transkription eines an einer Entzündung beteiligten Gens zu hemmen [Nature, Bd. 391, S. 79 (1998)] und 4) ein PPARγ-Agonist die Produktion von Entzündungszytokinen (TNF α, IL-1 β, IL-6) durch einen Monozyten hemmt [Nature, Bd. 391, Seite 82 (1998)].
  • Die WO-A-96/02507 offenbart Iminoxycarboxylate und Derivate als Hemmer der Leukotrienbiosynthese. Die WO-A-96/38427 offenbart aromatische Oxyiminoderivate, die als prophylaktisches Mittel und/oder Heilmittel für durch eine Insulinre sistenz, Hyperglykämie oder Diabeteskomplikationen verursachte Krankheiten brauchbar sind. Die WO-A-97/31907 offenbart 4-Hydroxyphenylalkansäurederivate mit einer agonistischen Aktivität gegenüber PPAR-gamma. Die EP-A-0581187 offenbart Oximderivate, die eine agonistische Aktivität auf den PGI2-Rezeptor besitzen.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Bereitstellen eines neuen Oxyiminoalkansäurederivats und eines die Funktion des Retinoid-verwandten Rezeptors einstellenden Mittels, das eine ausgezeichnete hypoglykämische Wirkung und hypolipidämische Wirkung aufweist und das als Mittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Diabetes mellitus, Hyperlipidämie; beeinträchtigter Glucosetoleranz, einer Entzündungskrankheit und Arteriosklerose brauchbar ist.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf:
    die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes mellitus, wobei die Verbindung durch die Formel (I) dargestellt wird:
    Figure 00030001
    worin R1
    • 1) eine Kohlenwasserstoffgruppe, die aus der aus einer aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einer alicyclischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einer alicyclisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, einer aromatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen und einer aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder
    • 2) eine 5- bis 7 gliedrige monocyclische oder kondensierte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 aus der aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom bestehenden Gruppe ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen als Ringatome ist, wobei vorstehendes 1) und 2) jeweils 1 bis Substituenten awfweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus (i) einer geraden oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, (ii) einer gesättigten oder ungesättigten alicyclischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, (iii) einer aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, (iv) einer 5- bis 7 gliedrigen, aromatischen, monocyclischen Gruppe mit 1 bis 4 aus der aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom bestehenden Gruppe ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen als Ringatome, (v) einer nicht-aromatischen heterocyclischen Gruppe, ausgewählt aus der aus Oxiranyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Thietanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholino und Thiomorpholino bestehenden Gruppe, (vi) einem Halogenatom, (vii) einer Nitrogruppe, (viii) einer Aminogruppe, die gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Acylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einer Arylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen substituiert ist, (ix) einer Acylgruppe mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen, die einen bis drei Substituenten aufweisen kann, die aus der aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Hydroxy und Amino bestehenden Gruppe ausgewählt sind, (x) einer Hydroxygruppe, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Alkenyloxygruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Acyloxygruppe mit 2 bis 13 Kohlenstoffatomen oder einer Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkoxygruppe, die Alkenyloxygruppe, die Aralkyloxygruppe, die Acyloxygruppe und die Aryloxygruppe jeweils 1 bis 2 aus einem Halogen und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann, (xi) einer Thiolgruppe, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylthiogruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Aralkylthiogruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Acylthiogruppe mit 2 bis 13 Kohlenstoffatomen, einer Arylthiogruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder einer aus 2-Pyridylthio, 3-Pyridylthio, 2-Imidazolylthio und 1,2,4-Triazol-5-ylthio ausgewählten Heteroarylthiogruppe und (xii) einer gegebenenfalls veresterten oder amidderivatisierten Carboxygruppe,
    wobei
    vorstehendes (i), (ii), (iii), (iv) und (v) aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygrupe, einem Halogen, Nitrogruppe, C1–6-Halogenalkylgruppe und C1–6-Halogenalkoxygruppe ausgewählte Substituenten aufweisen kann und vorstehendes (ii), (iii), (iv) und (v) weiter 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; einer Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen; einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; einer aromatischen heterocyclischen Gruppe, die aus Thienyl, Furyl, Pyridyl, Oxazolyl und Thiazolyl ausgewählt ist; einer nicht-aromatischen heterocyclischen Gruppe, die aus Tetrahydrofuryl, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Pyrrolidinyl und Piperazinyl ausgewählt ist; einer Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen; Aminogruppe; einer mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierten Aminogruppe; einer Amidinogruppe; einer Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen; Carbamoylgruppe; einer mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierten Carbamoylgruppe; Sulfamoylgruppe; einer mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierten Sulfamoylgruppe; Carboxygruppe; einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen; Hydroxygruppe; einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; einer Alkenyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; einer Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen; einer Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; Thiolgruppe; einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; einer Aralkylthiogruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen; einer Arylthiogruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; Sulfonylgruppe; Cyangruppe; Azidgruppe; Nitrogruppe; Nitrosogruppe und einem Halogenatom bestehenden Gruppe;
    X eine Bindung, -CO-, -CH(OH)- oder eine durch -NR6- dargestellte Gruppe ist, wobei R6 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, die 1 bis 3 aus der aus einem Halogen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppe, Nitrogruppe und einer Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten aufweisen kann;
    n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
    Y ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, -SO-, -SO2- oder eine durch -NR7- dargestellte Gruppe ist, worin R7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, die 1 bis 3 aus der aus einem Halogen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppe, Nitrogruppe und einer Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten aufweisen kann;
    Ring A ein Benzolring ist, der gegebenenfalls einen bis drei zusätzliche Substituenten aufweist, die aus der aus
    • (i) einer Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
    • (ii) einer Hydroxygruppe, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Alkenyloxygruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Acyloxygruppe mit 2 bis 13 Kohlenstoffatomen oder einer Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkoxygruppe, die Alkenyloxygruppe, die Aralkyloxygruppe, die Acyloxygruppe und die Aryloxygruppe jeweils 1 bis 2 aus einem Halogen und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann,
    • (iii) einem Halogenatom,
    • (iv) einer Acylgruppe mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen, die einen bis drei aus der aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Hydroxy und Amino bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten aufweisen kann,
    • (v) einer Nitrogruppe und
    • (vi) einer Aminogruppe, die gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 30 Kohlenstoffatomen, einer Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Acylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einer Arylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
    p eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist;
    R2 1) ein Wasserstoffatom oder 2) eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine wie für R1 definierte, gegebenenfalls substituierte, 5- bis 7 gliedrige, monocyclische oder kondensierte heterocyclische Gruppe ist;
    q eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist;
    m 0 oder 1 ist;
    R3 eine Hydroxygruppe, OR8 (R8 ist eine wie für R1 definierte, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe) oder NR9R10 ist (R9 und R10 sind die gleichen oder verschiedenen Gruppen, die aus (1) einem Wasserstoffatom,
    • (2) einer wie für R1 definierten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe,
    • (3) einer wie für R1 definierten, gegebenenfalls substituierten 5- bis 7 gliedrigen, monocyclischen oder kondensierten, heterocyclischen Gruppe und
    • (4) einer Acylgruppe mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen, die einen bis drei aus der aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Hydroxy und Amino bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten aufweisen kann, ausgewählt sind;
    oder R9 und R10 sich unter Bilden eines aus der aus 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 1-Hexamethyleniminyl, 4-Morpholino und 4-Thiomorpholino bestehenden Gruppe ausgewählten Rings zusammen verbinden);
    R4 und R5 die gleichen oder verschiedene Gruppen sind, die aus einem Wasserstoffatom und einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, die 1 bis 3 aus der aus einem Halogen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppe, Nitrogruppe und einer Acylgruppe mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten aufweisen kann, wobei R4 mit R2 einen Ring bilden kann,
    oder eines Salzes davon.
  • Andere Aspekte der Erfindung sind in den Unteransprüchen definiert.
  • (1) Definition von R1
  • Eine Kohlenwasserstoffgruppe in der durch R1 in den Formeln (I-1) und (II) dargestellten „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" schließt eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, eine alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe, eine alicyclisch-aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, eine aromatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe und eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe ein. Die Anzahl der Kohlenstoffatome in jeder dieser Kohlenwasserstoffgruppen ist vorzugsweise 1 bis 14.
  • (1-1) Definition der Kohlenwasserstoffgruppe für R1
  • Als die aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Eine derartige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe schließt eine gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Alkylgruppe) wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Octyl und dergleichen; eine ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Alkenylgruppe, eine Alkadienylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine Alkadiinylgruppe und dergleichen) wie etwa Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexenyl, 3-Hexenyl, 2,4-Hexadienyl, 5-Hexenyl, 1-Heptenyl, 1-Octenyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Hexinyl, 3-Hexinyl, 2,4-Hexadiinyl, 5-Hexinyl, 1-Heptinyl, 1-Octinyl und dergleichen ein.
  • Als alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe ist eine alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Eine derartige alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe schließt eine gesättigte alicyclische Kohlenwasserstoffgrup pe (z. B. Cycloalkylgruppe und dergleichen) wie etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen; eine ungesättigte alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe (z. B. Cycloalkenylgruppe, Cycloalkadienylgruppe und dergleichen) wie etwa 1-Cyclopentenyl, 2-Cyclopentenyl, 3-Cyclopentenyl, 1-Cyclohexenyl, 2-Cyclohexenyl, 3-Cyclohexenyl, 1-Cycloheptenyl, 2-Cycloheptenyl, 3-Cycloheptenyl, 2,4-Cycloheptadienyl und dergleichen ein.
  • Als alicyclisch-aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe wird eine vorstehend aufgeführte alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die an eine vorstehend aufgezählte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gebunden ist (z. B. eine Cycloalkylalkylgruppe, eine Cycloalkenylalkylgruppe und dergleichen), veranschaulicht und eine alicyclisch-aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen ist bevorzugt. Eine derartige alicyclisch-aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe schließt Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, 2-Cyclopentenylmethyl, 3-Cyclopentenylmethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexenylmethyl, 3-Cyclohexenylmethyl, Cyclohexylethyl, Cyclohexylpropyl, Cycloheptylmethyl, Cycloheptylethyl und dergleichen ein.
  • Als aromatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist eine aromatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Aralkylgruppe, eine Arylalkenylgruppe und dergleichen) bevorzugt. Eine derartige araliphatische Kohlenwasserstoffgruppe schließt Phenylalkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen wie etwa Benzyl, Phenethyl, 1-Phenylethyl, 1-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 3-Phenylpropyl und dergleichen; Naphthylalkyl mit 11 bis 13 Kohlenstoffatomen wie etwa α-Naphthylmethyl, α-Naphthylethyl, β-Naphthylmethyl, β-Naphthylethyl und dergleichen; Phenylalkenyl mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen wie etwa Styryl und dergleichen; Naphthylalkenyl mit 12 bis 13 Kohlenstoffatomen wie etwa 2-(2-Naphthylvinyl) und dergleichen ein.
  • Als aromatische Kohlenwasserstoffgruppe ist eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Arylgruppe und dergleichen) bevorzugt. Eine derartige aromatische Kohlenwasserstoffgruppe schließt Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Acenaphthylenyl, Biphenylyl und dergleichen ein und unter diesen sind Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und dergleichen bevorzugt.
  • (1-2) Definition der heterocyclischen Gruppe für R1
  • Eine heterocyclische Gruppe als eine durch R1 in den Formeln (I-1) und (II) dargestellte „gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe" schließt eine 5- bis 7 gliedrige, monocyclische oder kondensierte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 aus der aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom bestehenden Gruppe ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen als Ringatome ein. Als kondensierter heterocyclischer Ring kann ein 5- bis 7 gliedriger, monocyclischer, heterocyclischer Ring, der mit einem 1 bis 2 Stickstoffatome enthaltenden, 6 gliedrigen Ring, mit einer Benzolgruppe oder mit einem ein Schwefelatom enthaltenden, 5 gliedrigen Ring kondensiert ist, veranschaulicht werden.
  • Beispiele der heterocyclischen Gruppe sind sowohl eine aromatische heterocyclische Gruppe wie etwa 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 6-Pyrimidinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl, 1-Pyrrolyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 1-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 1-Pyrazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-3-yl, 1,2,3-Triazol-1-yl, 1,2,3-Triazol-2-yl, 1,2,3-Triazol-4-yl, Tetrazol-1-yl, Tetrazol-5-yl, 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 4-Chinolyl, 2-Chinazolyl, 4-Chinazolyl, 2-Chinoxalyl, 2-Benzoxazolyl, 2-Benzothiazolyl, Benzimidazol-1-yl, Benzimidazol-2-yl, Indol-1-yl, Indol-3-yl, 1H-Indazol-3-yl, 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyrazin-2-yl, 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl, 1H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 1H-Imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl, 1H-Imidazo[4,5-b]pyrazin-2-yl und dergleichen als auch eine nichtaromatische heterocyclische Gruppe wie etwa 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, 1-Piperazinyl, 1-Hexamethyleniminyl, Oxazolidin-3-yl, Thiazolidin-3-yl, Imidazolidin-3-yl, 2-Oxoimidazolidin-1-yl, 2,4-Dioxoimidazolidin-3-yl, 2,4-Dioxooxazolidin-3-yl, 2,4-Dioxothiazolidin-3-yl und dergleichen ein.
  • Eine heterocyclische Gruppe ist vorzugsweise Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzothiazolyl.
  • (I-3) Definition der Substituenten der Kohlenwasserstoff- und/oder heterocyclischen Gruppe für R1
  • Die durch R1 in den Formeln (I-1) und (II) dargestellte Kohlenwasserstoffgruppe und heterocyclische Gruppe weisen in ihren möglichen Stellungen jeweils gegebenenfalls 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten auf. Derartige Substituenten schließen eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, eine gegebenenfalls substituierte alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe, eine gegebenenfalls substituierte aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, eine gegebenenfalls substituierte aromatische heterocyclische Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte nichtaromatische heterocyclische Gruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Thiolgruppe, eine gegebenenfalls veresterte oder als Amid derivatisierte Carboxygruppe ein. Die durch „gegebenenfalls substituiert" dargestellten Substituenten sind eine C1–6-Alkylgruppe, eine C1–6-Alkoxygruppe, ein Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen), Nitrogruppe, C1–6-Halogenalkylgruppe und eine C1–6-Halogenalkoxygruppe.
  • Beispiele der aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe sind eine gerade oder verzweigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen wie etwa eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe und dergleichen.
  • Eine bevorzugte Alkylgruppe schließt eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, Isohexyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3-3-Dimethylbutyl, 2-Ethylbutyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und dergleichen ein.
  • Eine bevorzugte Alkenylgruppe schließt eine Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen wie etwa Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Hexenyl, 3-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Heptenyl, 1-Octenyl und dergleichen ein.
  • Eine bevorzugte Alkinylgruppe schließt Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1-Heptinyl, 1-Octinyl und dergleichen ein.
  • Als alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe kann eine gesättigte oder ungesättigte alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen wie etwa eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkenylgruppe und eine Cycloalkadienylgruppe veranschaulicht werden.
  • Bevorzugte Beispiele der Cycloalkylgruppe sind eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen wie etwa Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Bicyclo[2.2.1]heptyl, Bicyclo[2.2.2]octyl, Bicyclo[3.2.1]octyl, Bicyclo[3.2.2]nonyl, Bicyclo[3.1.1]nonyl, Bicyclo[4.2.1]nonyl, Bicyclo[4.3.1]decyl und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele der Cycloalkenylgruppe sind eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen wie etwa 2-Cyclopenten-1-yl, 3-Cyclopenten-1-yl, 2-Cyclohexen-1-yl, 3-Cyclohexen-1-yl und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele der Cycloalkandienylgruppe sind eine Cycloalkandienylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen wie etwa 2,4-Cyclopentadien-1-yl, 2,4-Cyclohexadien-1-yl, 2,5-Cyclohexadien-1-yl und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele der aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe sind eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Arylgruppe und dergleichen) wie etwa Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Acenaphthylenyl, Biphenylyl und dergleichen und unter diesen sind Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und dergleichen bevorzugt.
  • Bevorzugte Beispiele der aromatischen heterocyclischen Gruppe sind eine 5- bis 7 gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 aus der aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom bestehenden Gruppe ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen als Ringatome wie etwa Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imida zolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Furazanyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl und dergleichen und ein bicyclischer oder tricyclischer, aromatischer, kondensierter heterocyclischer Ring mit 1 bis 5 aus der aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom bestehenden Gruppe ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen als Ringatome wie etwa Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzo[b]thienyl, Indolyl, Isoindolyl, 1H-Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, 1N-Benzotriazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolyl, Chinazolyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Purinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, α-Carbolinyl, β-Carbolinyl, γ-Carbolinyl, Acridinyl, Phenoxazinyl, Phenothiazinyl, Phenazinyl, Phenoxathiinyl, Thianthrenyl, Indolidinyl, Pyrrolo[1,2-b]pyridazinyl, Pyrazolo[1,5-a]pyridyl, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Imidazo[1,5-a]pyridyl, Imidazo]1,2-b]pyridazinyl, Imidazo[1,2-a]pyrimidinyl, 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridyl, 1,2,4-Triazolo[4,3-b]pyridazinyl und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele der nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe sind Oxiranyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Thietanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholino, Thiomorpholino und dergleichen.
  • Beispiele des Halogenatoms sind Fluor, Chlor, Brom und Iod, wobei Fluor und Chlor bevorzugt sind.
  • Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist eine Aminogruppe, die gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Acylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Arylcarbonylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen und dergleichen) oder einer Arylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist. Die Acylgruppe weist dieselbe Definition wie nachstehend für die Acylgruppe einer gegebenenfalls substituierten Acylgruppe angeführt auf.
  • Die substituierte Aminogruppe schließt Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Propylamino, Dibutylamino, Diallylamino, Cyclohexylamino, Acetylamino, Propionylamino, Benzoylamino, Phenylamino, N-Methyl-N-phenylamino und dergleichen ein.
  • Die Acylgruppe in einer gegebenenfalls substituierten Acylgruppe ist sowohl eine Acylgruppe mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen wie etwa Formyl als auch eine Carbonylgruppe, die an eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen und eine aromatische heterocyclische Gruppe (z. B. Thienyl, Furyl, Pyridyl und dergleichen) gebunden ist.
  • Bevorzugte Beispiele der Acylgruppe sind Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Cyclobutancarbonyl, Cyclopentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Cycloheptancarbonyl, Crotonyl, 2-Cyclohexancarbonyl, Benzoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl und dergleichen.
  • Eine derartige Acylgruppe weist einen bis drei Substituenten in ihren möglichen Stellungen auf und derartige Substituenten schließen eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Iod und dergleichen), Nitro, Hydroxy, Amino und dergleichen ein.
  • Andere Typen der Acylgruppe werden durch eine Gruppe der Formel -COR11, -SO2R14, -SOR15 oder -PO3R16R17 dargestellt, worin R11, R14, R15, R16 und R17 unabhängig eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe sind.
  • Beispiele der durch R11, R14, R15, R16 und R17 dargestellten „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" sind eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und eine Arylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen.
  • Die gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe schießt eine Hydroxygruppe eine Alkoxygruppe, eine Alkenyloxygruppe, eine Aralkyloxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine Aryloxygruppe und dergleichen ein, wovon jede gegebenenfalls substituiert sein kann.
  • Bevorzugte Beispiele der Alkoxygruppe sind eine Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, t-Butoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Neopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Nonyloxy, Cyclobutoxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele der Alkenyloxygruppe sind eine Alkenyloxygruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen wie etwa Allyloxy, Crotyloxy, 2-Pentenyloxy, 3-Hexenyloxy, 2-Cyclopentenylmethoxy, 2-Cyclohexenylmethoxy und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele der Aralkyloxygruppe sind eine Aralkyloxygruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen wie etwa Phenyl-C1–4-alkyloxy (z. B. Benzyloxy, Phenethyloxy und dergleichen) und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele der Acyloxygruppe sind eine Acyloxygruppe mit 2 bis 13 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen (z. B. Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy und dergleichen) und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele der Aryloxygruppe sind eine Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen wie etwa Phenoxy, Naphthyloxy und dergleichen.
  • Eine vorstehend beschriebene Alkoxygruppe, Alkenyloxygruppe, Aralkyloxygruppe, Acyloxygruppe und Aryloxygruppe kann jeweils 1 bis 2 Substituenten in ihren möglichen Stellungen aufweisen und derartige Substituenten schließen ein Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom und dergleichen), und eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ein. Zum Beispiel kann eine substituierte Aryloxygruppe 4-Chlorphenoxy, 2-Methoxyphenoxy und dergleichen sein.
  • Die gegebenenfalls substituierte Thiolgruppe schließt ein Thiol, Alkyltio, Cycloalkylthio, Aralkylthio, Acylthio, Arylthio, Heteroarylthio und dergleichen ein.
  • Bevorzugte Beispiele der Alkylthiogruppe sind eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen wie etwa Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, sec-Butylthio, t-Butylthio, Pentylthio, Isopentylthio, Neopentylthio, Hexylthio, Heptylthio, Nonylthio und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele der Cycloalkylthiogruppe sind eine Cycloalkylthiogruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen wie etwa Cyclobutylthio, Cyclopentylthio, Cyclohexylthio und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele der Aralkylthiogruppe sind eine Aralkylthiogruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen wie etwa Phenyl-C1–4-alkylthio (z. B. Benzylthio, Phenethylthio und dergleichen) und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele der Acylthiogruppe sind eine Acylthiogruppe mit 2 bis 13 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Alkanoylthiogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen (z. B. Acetylthio, Propionylthio, Butyrylthio, Isobutyrylthio und dergleichen) und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele der Arylthiogruppe sind eine Arylthiogruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen wie etwa Phenylthio, Naphthylthio und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele der Heteroarylthiogruppe sind sowohl 2-Pyridylthio, 3-Pyridylthio als auch 2-Imidazolylthio, 1,2,4-Triazol-5-ylthio und dergleichen.
  • Die gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe schließt eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und dergleichen), eine Aralkyloxycarbonylgruppe mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B. Benzyloxycarbonyl und dergleichen), eine Aryloxycarbonylgruppe mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einer oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist (z. B. Phenoxycarbonyl, p-Tolyloxycarbonyl und dergleichen) und dergleichen ein.
  • Die gegebenenfalls substituierte, als Amid derivatisierte Carboxygruppe schließt eine durch die Formel -CON(R12)(R13) dargestellte Gruppe ein, worin R12 und R13 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe sind.
  • Die Kohlenwasserstoffgruppe und die heterocyclische Gruppe in einer durch R12 und R13 dargestellten „ gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" und „gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe" schließen eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, eine alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe und eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe ein, die durch dasselbe wie in vorstehend (1-1) beziehungsweise (1-2) beschrieben veranschaulicht werden. Eine derartige Kohlenwasserstoffgruppe weist gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten in ihren möglichen Stellungen auf und derartige Substituenten schließen ein Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen), eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und dergleichen ein.
  • Ein Substituent in der durch R1 in den Formeln (I-1) und (II) dargestellten Kohlenwasserstoffgruppe und der heterocyclischen Gruppe ist vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine aromatische heterocyclische Gruppe, eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, bevorzugter eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Furyl, Thienyl, Phenyl und Naphthyl.
  • Der Substituent an der durch R1 dargestellten Kohlenwasserstoffgruppe und heterocyclischen Gruppe weist, wenn es eine alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe, eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, eine aromatische heterocyclische Gruppe oder eine nichtaromatische heterocyclische Gruppe ist, gegebenenfalls einen oder mehr, vorzugsweise 1 bis 3 geeignete Substituenten auf und derartige Substituenten schließen eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen (z. B. Phe nyl, Naphthyl und dergleichen), eine aromatische heterocyclische Gruppe (z. B. Thienyl, Furyl, Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl und dergleichen), eine nichtaromatische heterocyclische Gruppe (z. B. Tetrahydrofuryl, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Pyrrolidinyl, Piperazinyl und dergleichen), eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, Aminogruppe, eine mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder mit einer Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Alkanoylgruppe und dergleichen) mono- oder disubstituierte Aminogruppe, eine Amidinogruppe, eine Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Alkanoylgruppe und dergleichen), Carbamoylgruppe, eine mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Carbamoylgruppe, Sulfamoylgruppe, eine mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Sulfamoylgruppe, Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Aralkyloxygruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen (z. B. Phenyloxy, Naphthyloxy und dergleichen), Thiolgruppe, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylthiogruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Arylthiogruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen (z. B. Phenylthio, Naphthylthio und dergleichen), Sulfonylgruppe, Cyangruppe, Azidgruppe, Nitrogruppe, Nitrosogruppe, ein Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod) und dergleichen ein.
  • (1-4) Bevorzugte Beispiele von R1
  • R1 in den Formeln (I-1) und (II) ist vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe und bevorzugter Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl oder Triazolyl, die jeweils gegebenenfalls substituiert sind. Besonders bevorzugtes R1 ist Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl oder Triazolyl, die gegebenenfalls 1 bis 2 Substituenten aufweisen, die aus der aus Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Furyl, Thienyl, Phenyl und Naphthyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind. Furyl, Thienyl, Phenyl und Naphthyl weisen gegebenenfalls Substituenten auf, die aus Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen) und Halogenalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind.
  • Ein derartiger bevorzugter Ring einer gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe oder einer gegebenenfalls substituierten cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe R1 ist aus der durch die Formeln
    Figure 00190001
    dargestellten Gruppe ausgewählt.
  • Der Ring weist gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten auf, die aus der Gruppe aus Phenyl, Furyl, Thienyl und C1–4-Alkyl ausgewählt sind. Die Gruppe aus Phenyl, Furyl und Thienyl weist gegebenenfalls Substituenten auf, die aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen), Nitrogruppe, C1–6-Halogenalkylgruppe und C1–6-Halogenalkoxygruppe ausgewählt sind.
  • Weiter bevorzugt ist R1 der Formel
    Figure 00190002
    worin Ph gegebenenfalls eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist und R'' Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte C1–6-Alkylgruppe ist.
  • Die Substituenten von Ph und der C1–6-Alkylgruppe von R" sind eine C1–6-Alkoxygruppe, ein Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen), eine Nitrogruppe, eine C1–6-Halogenalkylgruppe oder eine C1–6-Halogenalkoxygruppe.
  • (2) Definition von X
  • In den Formeln (I-1), (I-2) und (II) ist X eine Bindung, -CO-, -CH(OH)- oder eine durch -NR6- dargestellte Gruppe, worin R6 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe ist, wobei eine Bindung, -CH(OH)- oder -NR6- bevorzugt sind und eine Bindung oder -NR6- bevorzugter sind.
  • Eine Alkylgruppe in einer durch R6 dargestellten "gegebenenfalls substituierten Alkylgruppe" schließt eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl und dergleichen ein. Eine derartige Alkylgruppe weist gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten in ihren möglichen Stellungen auf und derartige Substituenten schließen ein Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, t-Butoxy und dergleichen), Hydroxygruppe, Nitrogruppe und eine Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie etwa Formyl, Acetyl, Propionyl und dergleichen) ein.
  • (3) Definition von n & Y
  • In den Formeln (I-1), (I-2) und (II) ist n eine ganze Zahl von 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2.
  • In den Formeln (I-1), (I-2) und (II) ist Y -O-, -S-, -SO-, -SO2- oder -NR7-, worin R7 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe ist, wobei -O-, -S- oder -NR7- bevorzugt sind. Eine durch R7 dargestellte „gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe" schließt die durch die vorstehend beschriebene, durch R6 dargestellte „gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe" veranschaulichten ein.
  • (4) Definition des Rings A
  • Ring A stellt in den Formeln (I-1), (I-2) und (II) einen Benzolring dar und weist in seinen möglichen Stellungen weitere 1 bis 3 Substituenten auf. Derartige Substituenten schließen eine Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte Acylgruppe, Nitrogruppe und eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe auf, wovon jede als Substituent an einer durch R1 dargestellten Kohlenwasserstoffgruppe und einer heterocyclischen Gruppe veranschaulicht ist.
  • Ein derartiger Substituent ist vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom. Ring A ist vorzugsweise ein unsubstituierter Benzolring.
  • In den Formel (I-1) und (II) ist eine Struktureinheit
    Figure 00210001
    vorzugsweise
    Figure 00210002
    oder
    Figure 00210003
  • (5) Definition von P
  • In den Formeln (I-1), (I-2) und (II) ist P eine ganze Zahl von 1 bis 8, vorzugsweise eine ganze Zahl von 1 bis 3.
  • (6) Definition von R2
  • In den Formeln (I-1), (I-2) und (II) kann eine durch R2 dargestellte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" eine als durch R1 dargestellte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" veranschaulichte sein.
  • Eine durch R2 dargestellte „gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe" kann eine als durch R1 dargestellte „gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe" veranschaulichte sein.
  • In den Formeln (I-1), (I-2) und (II) ist R2 vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe. Bevorzugter ist R2 eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, eine alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe, eine aromatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, wovon jede gegebenenfalls substituiert ist und eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen und eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, wovon jede gegebenenfalls substituiert ist, sind besonders bevorzugt.
  • Ein Substituent, der gegebenenfalls an jeder vorstehend beschriebenen Kohlenwasserstoffgruppe vorhanden ist, ist vorzugsweise ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen und eine aromatische heterocyclische Gruppe (z. B. Furyl, Thienyl).
  • (7) Definition von q und m
  • In den Formeln (I-1) und (I-2) ist q eine ganze Zahl von 0 bis 6 vorzugsweise von 0 bis 4. m ist 0 oder 1. In Formel (I-1), worin R1 Ethoxymethyl, C1–3-Alkyl, Phenyl oder p-Methoxyphenyl ist, ist q' eine ganze Zahl von 1 bis 6.
  • In Formel (II) ist q eine ganze Zahl von 0 bis 6, vorzugsweise 0 bis 4. m ist 0 oder 1.
  • (8) Definition von R3
  • R3 ist eine Hydroxygruppe, OR8 (R8 ist eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe) oder NR9R10 (R9 und R10 sind dieselben oder verschiedene Gruppen, die aus einem Wasserstoffatom, einer gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe, einer gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe oder einer gegebenenfalls substituierten Acylgruppe ausgewählt sind oder R9 und R10 sind unter Bilden eines Rings zusammen verbunden).
  • In den Formeln (I-1), (I-2) und (II) schließt eine durch R8 dargestellte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" eine als durch R1 dargestellte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" veranschaulichte ein. Eine Hydroxygruppe ist ein besonders bevorzugtes R3.
  • In den Formeln (I-1), (I-2) und (II) schließt eine durch R9 und R10 dargestellte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" eine als durch R1 dargestellte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" veranschaulichte ein.
  • In den Formeln (I-1), (I-2) und (II) schließt eine durch R9 und R10 dargestellte „gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe" eine als durch R1 dargestellte „gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe" veranschaulichte ein.
  • In den Formeln (I-1), (I-2) und (II) schließt eine durch R9 und R10 dargestellte „gegebenenfalls substituierte Acylgruppe" eine als durch R1 dargestellte „gegebenenfalls substituierte Acylgruppe" veranschaulichte ein.
  • In den Formeln (I-1), (I-2) und (II) sind R9 und R10 gegebenenfalls unter Bilden eines Rings wie etwa 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 1-Hexamethyleniminyl, 4-Morpholino und 4-Thiomorpholino zusammen verbunden.
  • (9) Definition von R4 & R5
  • Eine durch R4 und R5 in den Formeln (I-1) und (II) dargestellte „gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe" schließt dieselbe wie die durch das vorstehend beschriebene R6 dargestellte „gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe" ein.
  • Eine durch R9 und R10 in den Formeln (I-1), (I-2) und (II) dargestellte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" und „gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe" schließt dieselbe wie die vorstehend durch R12 beziehungsweise R13 beschriebene „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" und „gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe" ein.
  • Eine durch R11 in den Formeln (I-1), (I-2) und (II) dargestellte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" schließt eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen ein, die gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder mit einem Halogenatom substituiert ist. Eine derartige, durch R8 dargestellte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in „einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" und „einer Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder mit einem Halogenatom substituiert ist" schließt Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl und dergleichen ein, wobei Methyl und Ethyl bevorzugt sind. Halogen in „einer Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder mit einem Halogenatom substituiert ist" schließt Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen ein, wobei Chlor bevorzugt ist, und eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen kann Phenyl und Naphthyl einschließen, wobei Phenyl bevorzugt ist.
  • (10) Verbindung in der E-Form und/oder Z-Form
  • Eine durch die Formeln (I-1), (I-2) und (II) dargestellte Verbindung liegt bezüglich der Iminobindung als E- und Z-Isomer vor. Die Verbindung kann entweder allein die E- oder Z-Form sein oder kann ein Gemisch beider sein.
  • O-[2-Chlor-4-(2-chinolylmethoxy)phenylmethyl]oxim von Methylpyruvat und [2-Chlor-4-(2-chinolylmethoxy)phenylmethyl]-2-iminoxypropionsäure sind in der WO96/02507 offenbarte, bekannte Verbindungen und sind aus Formel (I-1) ausgeschlossen.
  • (11) Bevorzugte Ausführungsformen
  • Unter den Verbindungen der Formel (I-1) ist eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine durch die Formel
    Figure 00240001
    dargestellte Verbindung, worin R' Phenyl, Furyl oder Thienyl ist, das gegebenenfalls Substituenten aufweist, die aus einer C1–6-Alkylgruppe, einer C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen), Nitrogruppe, einer C1–6-Halogenalkylgruppe und einer C1–6-Halogenalkoxygruppe ausgewählt sind; R'' Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C1–6-Alkyl (bevorzugter Wasserstoff, Methyl und Ethyl) ist; R2' Phenyl ist, das gegebenenfalls durch wenigstens eines substituiert ist, das aus der Gruppe aus Wasserstoff, C1–6-Alkyl, C1–6-Alkoxy und einem Halogen ausgewählt ist; q eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und R3' Hydroxy, C1–6-Alkoxy oder -NR9R10 ist, worin R9 und R10 unabhängig aus der Gruppe aus einem Wasserstoffatom, einer gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe, einer gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe oder einer gegebenenfalls substituierten Acylgruppe ausgewählt sind oder R9 und R10 zusammen unter Bilden eines Rings verbunden sind und Ring A ein gegebenenfalls substituierter Benzolring ist oder ein Salz davon.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine durch die Formel
    Figure 00240002
    dargestellte Verbindung, worin jedes Symbol dieselbe Definition wie vorstehend angeführt aufweist, oder ein Salz davon.
  • Bevorzugte spezifische Beispiele der durch die Formeln (I-1), (I-2) und (II) dargestellten Verbindung sind die nachstehend aufgeführte Verbindung (1) bis (10).
    • (1) Z-2-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-2-phenylessigsäure
    • (2) Z-4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure
    • (3) Z-2-(4-Bromphenyl)-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]essigsäure
    • (4) Z-2-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-2-(4-phenoxyphenyl)essigsäure
    • (5) Z-4-(4-Fluorphenyl)-4-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]buttersäure
    • (6) Z-3-Methyl-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]buttersäure
    • (7) E-4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure
    • (8) E-4-(4-Fluorphenyl)-4-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]buttersäure
    • (9) E-4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäureamid
    • (10) E-8-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-8-phenyloctansäure
  • Diese Verbindungen können hierin nachstehend als Verbindung (1), Verbindung (2) oder dergleichen abgekürzt werden.
  • (12) Beispiele von Salzen
  • Ein Salz einer durch die Formel (I-1), (I-2) und (II) dargestellten Verbindung (die hierin nachstehend als Verbindung (I-1), (I-2) oder (II) abgekürzt sein kann) ist vorzugsweise ein pharmakologisch annehmbares Salz wie etwa ein Salz mit einer anorganischen Base, ein Salz mit einer organischen Base, ein Salz mit einer an organischen Säure, ein Salz mit einem organischen Salz, ein Salz mit einer basi schen oder sauren Aminosäure oder dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele des Salzes mit einer anorganischen Base sind ein Alkalimetallsalz wie etwa sowohl ein Natriumsalz und ein Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz wie etwa ein Magnesiumsalz als auch ein Aluminiumsalz und ein Ammoniumsalz und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele des Salzes mit einer organischen Base sind Salze mit Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, N,N-Dibenzylethylendiamin und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele des Salzes mit einer anorganischen Säure sind Salze mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele des Salzes mit einer organischen Säure sind Salze mit Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele des Salzes mit einer basischen Aminosäure sind Salze mit Arginin, Lysin, Ornithin und dergleichen, während bevorzugte Beispiele eines Salzes mit einer sauren Aminosäure Salze mit Asparaginsäure, Glutaminsäure und dergleichen sind.
  • Unter den vorstehend beschriebenen Salzen sind die bevorzugten Natriumsalze, Kaliumsalze, Hydrochloride und dergleichen.
  • (13) Formulierung
  • Eine durch Formel (I-1), (I-2) oder (II) dargestellte Verbindung und ein Salz davon (die hierin nachstehend als Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung abgekürzt werden kann) weist eine niedrige Toxizität auf und kann zusammen mit einem pharmakologisch annehmbaren Träger zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung formuliert werden, die als Mittel zur Prophylaxe und/oder Be handlung verschiedener, nachstehend erörterter Krankheiten bei Säugern (z. B. Mensch, Maus, Ratte, Kaninchen, Hund, Katze, Rindvieh, Pferd, Schwein, Affe und dergleichen) verwendet werden kann.
  • Der hier eingesetzte, pharmakologisch annehmbare Träger ist aus verschiedenen gebräuchlichen organischen oder anorganischen Materialien ausgewählt, die als Materialien für pharmazeutische Formulierungen verwendet werden, und können als Arzneimittelträger, Gleitmittel, Bindemittel und Zerfallhilfsmittel in feste Formulierungen, Träger, Löslichmacher, Suspendiermittel, Tonusmittel, Puffer, Analgetika in eine flüssige Formulierung eingearbeitet sein. Nötigenfalls können auch pharmazeutische Additive wie etwa Konservierungsmittel, Antioxidantien, Farbmittel und Süßstoffe zugesetzt werden.
  • Bevorzugte Beispiele der Arzneimittelträger sind Lactose, Zucker, D-Mannit, D-Sorbit, Stärke, α-Stärke, Dextrin, kristalline Cellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Gummiarabicum, Dextrin, Pullulan, leichtes Kieselsäureanhydrid, synthetisches Aluminiumsilikat, Magnesiumaluminatmetasilikat und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele der Gleitmittel sind Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk, kolloidales Siliziumoxid und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele der Bindemittel sind α-Stärke, Sucrose, Gelatine, Gummiarabicum, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, kristalline Cellulose, Zucker, D-Mannit, Trehalose, Dextrin, Pullulan, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele der Zerfallhilfsmittel sind Zucker, Stärke, Carboxymethylcellulose, Kaliumcarboxymethylcellulose, Croscarmellosenatrium, Natriumcarboxymethylstärke, leichtes Kieselsäureanhydrid, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele der Träger sind Wasser zur Injektion, physiologische Kochsalzlösung, Ringer-Lösung, Alkohole, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Sesamöl, Maisöl, Olivenöl, Baumwollsamenöl und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele der Löslichmacher sind Polyethylenglykol, Propylenglykol, D-Mannit, Trehalose, Benzylbenzoat, Ethanol, Trisaminomethan, Cholesterin, Triethanolamin, Natriumcarbonat, Natriumcitrat, Natriumsalicylat, Natriumacetat und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele der Suspendiermittel sind ein Tensid wie etwa Stearyltriethanolamin, Natriumlaurylsulfat, Laurylaminopropionsäure, Lecithin, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Glycerinmonostearat und dergleichen, ein hydrophiles Polymer wie etwa Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und dergleichen und Polysorbate, Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele der Tonusmittel sind Natriumchlorid, Glycerin, D-Mannit, D-Sorbit, Glucose und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele der Pufferlösung sind die Lösungen von Phosphaten, Acetaten, Carbonaten, Citraten und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele der Analgetika schließen Benzylalkohol und dergleichen ein.
  • Bevorzugte Beispiele der Konservierungsmittel sind p-Oxybenzoate, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Dehydroacetsäure, Sorbinsäure und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele der Antioxidationsmittel sind Sulfite, Ascorbate und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele der Farbmittel sind wasserlösliche Teerpgmente (z. B. Lebensmittelfarbstoffe wie etwa der Lebensmittelfarbstoff Red No. 2 und No. 3, der Lebensmittelfarbstoff Yellow No. 4 und No. 5, der Lebensmittelfarbstoff Blue No.
  • 1 und No. 2), ein wasserunlöslicher Beizfarbstoff (z. B. Aluminiumsalze der vorstehend aufgeführten wasserlöslichen Lebensmittelteerfarbstoffe), ein natürliches Pigment (z. B. β-Carotin, Chlorophyll, Eisenoxidrot und dergleichen) und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele der Süßstoffe sind Saccharinnatrium, Kaliumglycyrrhizinat, Aspartam, Steviocide und dergleichen.
  • (14) Dosierungsform
  • Eine Dosierungsform einer pharmazeutischen Zusammensetzung schließt eine orale Formulierung wie etwa eine Kapsel (einschließlich einer Weichkapsel und einer Mikrokapsel), ein Granulat, ein Pulver, ein Sirup, eine Emulsion, eine Suspension und dergleichen; eine nicht-orale Formulierung wie etwa eine Formulierung zur Injektion (z. B. subkutane Injektionsformulierung, intravenöse Injektionsformulierung, intramuskuläre Injektionsformulierung, intraperitoneale Injektionsformulierung und dergleichen), eine Formulierung zur Tropfinfusion, eine Formulierung zur äußerlichen Anwendung (z. B. nasale Formulierung, perkutane Formulierung, Salben und dergleichen), ein Suppositorium (z. B. rektales Suppositorium, vaginales Suppositorium und dergleichen), ein Pellet, eine Formulierung zur Tropfinfusion und dergleichen ein, die alle auf oralem oder nicht-oralem Weg verabfolgt werden können.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann durch ein auf dem Gebiet der pharmazeutischen Technologie herkömmliches Verfahren, zum Beispiel ein die japanischen Pharmakopoe beschriebenes Verfahren hergestellt werden. Ein Verfahren zum Herstellen einer Formulierung wird nachstehend genau beschrieben.
  • Eine orale Formulierung wird zum Beispiel durch Vermischen eines aktiven Bestandteils mit einem Arzneimittelträger (z. B. Lactose, Zucker, Stärke, D-Mannit und dergleichen), einem Zerfallhilfsmittel (z. B. Calciumcarboxymethylcellulose und dergleichen), einem Bindemittel (z. B. α-Stärke, Gummiarabicum, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen) oder einem Gleitmittel (z. B. Talk, Magnesiumstearat, Polyethylenglykol 6000 und dergleichen, gefolgt vom Formpressen, nötigenfalls weiter gefolgt vom Beschichten mit einer Beschichtungsgrundlage durch ein bekanntes Verfahren zum Zweck der Geschmacksüberdeckung unter Erhalten einer magensaftresistenten Auflösung oder einer verzögerten Freisetzung hergestellt.
  • Eine derartige Beschichtungsgrundlage schließt eine Zuckerbeschichtungsgrundlage, eine wasserlösliche Filmbeschichtungsgrundlage, eine magensaftresistente Beschichtungsgrundlage, eine Filmbeschichtungsgrundlage mit verzögerter Freisetzung und dergleichen ein.
  • Eine Zuckerbeschichtungsgrundlage schließt einen Zucker ein, der in Kombination mit einem oder mehreren Materialien verwendet werden kann, die aus der aus Talk, sedimentiertem Calciumcarbonat, Gelatine, Gummiarabicum, Pullulan, Carnaubawachs und dergleichen bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
  • Eine wasserlösliche Filmbeschichtungsgrundlage schließt ein Polymer auf Cellulosegrundlage wie etwa Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose und dergleichen, ein synthetisches Polymer wie etwa Polyvinylacetaldiethylaminoacetat, Aminoalkylmethacrylatcopolymer E [Eudragit E (Handelsname), Röhm Pharma], Polyvinylpyrrolidon und dergleichen und ein Polysaccharid wie etwa Pullulan ein.
  • Eine magensaftresistente Filmbeschichtungsgrundlage schließt ein Polymer auf Cèllulosegrundlage wie etwa Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Carboxymethylethylcellulose, Celluloseacetatphthalat und dergleichen; ein Polymer auf Acrylsäuregrundlage wie etwa Methacrylsäurecopolymer L [Eudragit L (Handelsname), Röhm Pharma], Methacrylsäurecopolymer LD [Eudragit L-30D55 (Handelsname) Röhm Pharma], Methacrylsäurecopolymer S [Eudragit S (Handelsname), Röhm Pharma] und dergleichen und ein natürlich vorkommendes Material wie etwa Schellack ein.
  • Eine Filmbeschichtungsgrundlage mit verzögerter Freisetzung schließt ein Polymer auf Cellulosegrundlage wie etwa Ethylcellulose, ein Polymer auf Acrylsäuregrundlage wie etwa Aminoalkylmethacrylatcopolymer RS [Eudragit RS (Handelsname), Röhm Pharma], eine Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Copolymersuspension [Eudragit NE (Handelsname), Röhm Pharma] und dergleichen ein.
  • Ein Gemisch aus zwei oder mehr vorstehend beschriebenen Beschichtungsgrundlagen kann in einem bestimmten, geeigneten Verhältnis ebenfalls eingesetzt werden. Ein lichtabschirmendes Material wie etwa Titanoxid und Eisendioxid oder -trioxid kann in der Beschichtung ebenfalls eingesetzt werden.
  • Eine Injektionsformulierung kann durch Lösen, Suspendieren oder Emulgieren eines aktiven Bestandteils zusammen mit einem Dispergiermittel (z. B. Polysorbat 80, Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl 60 und dergleichen), Polyethylenglykol, Carboxymethylcellulose, Natriumalginat und dergleichen, einem Konservierungsmittel (z. B. Methylparaben, Propylparaben, Benzylalkohol, Chlorbutanol, Phenol und dergleichen), einem Tonusmittel (z. B. Natriumchlorid, Glycerin, D-Mannit, D-Sorbit, Glucose und dergleichen) und dergleichen in einem wäßrigen Lösungsmittel (z. B. destilliertes Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Ringer-Lösung und dergleichen) oder einem lipophilen Lösungsmittel (z. B. ein Pflanzenöl wie etwa Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl und dergleichen oder Propylenglykol) hergestellt werden. Bei diesem Verfahren kann nötigenfalls auch ein Additiv wie etwa ein Löslichmacher (z. B. Natriumsalicylat, Natriumacetat und dergleichen), ein Stabilisator (z. B. Humanserumalbumin und dergleichen), ein Analgetikum (z. B. Benzylalkohol und dergleichen) eingesetzt werden.
  • (15) Zusammensetzung
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine durch die Formel (II)
    Figure 00310001
    dargestellte Verbindung, worin R1 eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist, X eine Bindung, -CO-, -CH(OH)- oder eine durch -NR6- dargestellte Gruppe ist, worin R6 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe ist, n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, Y ein Sauerstoffatom, Schwefelatom, -SO-, -SO2- oder eine durch -NR7- dargestellte Gruppe ist, worin R7 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe ist; Ring A ein Benzolring mit gegebenenfalls einem bis drei Substituenten ist; p eine ganze Zahl 1 bis 8 ist, R2 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist, q eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, m 0 oder 1 ist, R3 eine Hydroxygruppe, OR8, (R8 ist eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe) oder NR9R10 ist (R9 und R10 sind dieselben oder verschiedene Gruppen, die aus einem Wasserstoffatom, einer gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe, einer gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe oder einer gegebenenfalls substituierten Acylgruppe ausgewählt sind oder R9 und R10 sind unter Bilden eines Rings miteinander verbunden), R4 und R5 dieselben oder verschiedene Gruppen sind, die aus einem Wasserstoffatom oder einer gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe ausgewählt sind, worin R4 mit R2 einen Ring bilden kann, oder ein Salz davon umfaßt. Jeder vorstehend angeführte Substituent weist dieselbe genaue Definition des entsprechenden für Formel (I-1) definierten auf.
  • Insbesondere kann die pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung solcher Krankheiten wie Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, verschlechterter Glucosetoleranz, einer Entzündungskrankheit, Arteriosklerose und dergleichen verwendet werden.
  • Unter diesen Zusammensetzungen ist eine Zusammensetzung einer durch die Formel
    Figure 00320001
    dargestellten Verbindung, worin R' Phenyl, Furyl oder Thienyl ist, das gegebenenfalls aus einer C1–6-Alkylgruppe, einer C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen), Nitrogruppe, C1–6-Halogenalkylgruppe, C1–6-Halogenalkoxygruppe ausgewählte Substituenten aufweist, R'' Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C1–6-Alkyl (bevorzugter Wasserstoff, Methyl oder Ethyl) ist, R2' Phenyl ist, das gegebenenfalls durch wenigstens eines substituiert ist, das aus der Gruppe aus Wasserstoff, C1–6-Alkyl, C1–6-Alkoxy und Halogen ausgewählt ist, q eine ganze Zahl 1 bis 6 ist und R9' Hydroxy, C1–6-Alkoxy oder -NR9R10 ist, worin R9 und R10 unabhängig aus der Gruppe aus einem Wasserstoffatom, einer gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe, einer gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe oder einer gegebenenfalls substituierten Acylgruppe ausgewählt sind oder R9 und R10 unter Bilden eines Rings zusammen verbunden sind, Ring A ein gegebenenfalls substituierter Benzolring ist oder ein Salz davon bevorzugt.
  • Eine weitere bevorzugte Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist eine Zusammensetzung, die eine durch die Formel
    Figure 00330001
    dargestellte Verbindung umfaßt, worin jedes Symbol die vorstehend angeführte Definition aufweist, oder ein Salz davon.
  • (16) Mittel
  • Entsprechend der nützlichen Funktion der Verbindung der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung als die Insulinempfindlichkeit verstärkendes Mittel, die Insulinresistenz verbesserndes Mittel, Mittel zum Steuern und Einstellen des Retinoidverwandten Rezeptors, Ligand Peroxisomproliferator-aktivierter Rezeptoren, Retinoid-X-Rezeptorligand usw. verwendet werden.
  • Eine Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung weist eine blutzuckersenkende Wirkung, eine blutlipidsenkende Wirkung, eine blutinsulinsenkende Wirkung, eine die Insulinempfindlichkeit verstärkende Wirkung, eine die Insulinresistenz verbessernde Wirkung und die Retinoid-verwandte Rezeptorfunktion einstellende Aktivitäten auf. Ein hier verwendeter Retinoid-verwandter Rezeptor wird von nukleären Rezeptoren umfaßt und ist ein DNA-Bindungstranskriptionsfaktor mit einem Signalmolekül wie etwa einem öllöslichen Vitamin als Funktionseinstellungsmittel und kann irgendein Monomerrezeptor, ein Homodimerrezeptor und ein Heterodimerrezeptor sein.
  • Ein Monomerrezeptor wird durch den Retinoid-O-Rezeptor (hierin nachstehend gelegentlich ROR abgekürzt) α (GenBank-Zugangsnr. L14611), RORβ (GenBank-Zugangsnr. L14169), RORγ (GenBank-Zugangsnr. U16997), Rev-erbα (GenBank-Zugangsnr. M24898), Rev-erbβ (GenBank-Zugangsnr. L31785), ERRα (GenBank-Zugangsnr. X51416), ERRβ (GenBank-Zugangsnr. X51417), Ftz-FIα (GenBank-Zugangsnr. S65876), Ftz-FIβ (GenBank-Zugangsnr. M81385), TIx (GenBank-Zugangsnr. S77482), GCNF (GenBank-Zugangsnr. U14666) und dergleichen veranschaulicht.
  • Ein Homodimerrezeptor kann zum Beispiel ein Homodimer sein, das aus einem Retinoid-X-Rezeptor (hierin nachstehend gelegentlich RXR abgekürzt) α (Gen-Bank-Zugangsnr. X52773), RXRβ (GenBank-Zugangsnr. M84820), RXRγ (Gen-Bank-Zugangsnr. U38480), COUPα (GenBank-Zugangsnr. X12795), COUPβ (GenBank-Zugangsnr. M64497), COUPγ (GenBank-Zugangsnr. X12794), TR2α (GenBank-Zugangsnr. M29960), TR2β (GenBank-Zugangsnr. L27586) oder HNF4α (GenBank-Zugangsnr. X76930), HNF4γ (GenBank-Zugangsnr. Z49826) und dergleichen gebildet ist.
  • Ein Heterodimerrezeptor kann zum Beispiel ein Heterodimer sein, das aus einem vorstehend beschriebenen Retinoidrezeptor X (RXRα, RXRβ oder RXRγ) mit einem Rezeptor gebildet ist, der aus der aus dem Retinoid-A-Rezeptor (hierin nachstehend gelegentlich als RAR abgekürzt) α (GenBank-Zugangsnr. X06614), RARβ (GenBank-Zugangsnr. Y00291), RARγ (GenBank-Zugangsnr. M24857), einem Thyroidhormonrezeptor (hierin nachstehend gelegentlich als TR bezeichnet) α (GenBank-Zugangsnr. M24748), TRβ (GenBank-Zugangsnr. M26747), einem Vitamin-D-Rezeptor (VDR) (GenBank-Zugangsnr. J03258), einem Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptor (hierin nachstehend gelegentlich als PPAR abgekürzt) α (GenBank-Zugangsnr. L02932), PPARβ (PPARδ) (GenBank-Zugangsnr. U10375), PPARγ (GenBank-Zugangsnr. L40904), LXRα (GenBank-Zugangsnr. U22662), LXRβ (GenBank-Zugangsnr. U14534), FXR (GenBank-Zugangsnr. U18374), MB67 (GenBank-Zugangsnr. L29263), ONR (GenBank-Zugangsnr. X75163) und NURα (GenBank-Zugangsnr. L13740), NURβ (GenBank-Zugangsnr. X75918), NURγ (GenBank-Zugangsnr. U12767) bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  • Verbindung (I-1) und ihre Salze zeigen eine ausgezeichnete Funktionseinstellaktivität insbesondere gegenüber Retinoid-X-Rezeptoren (RXRAα, RXRβ, RXRγ) und Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptoren (PPARα, PPARβ ((PPARδ), PPARγ) unter den vorstehend aufgeführten Retinoid-verwandten Rezeptoren.
  • Außerdem zeigen Verbindung (II) oder ihre Salze eine ausgezeichnete Ligandenaktivität gegenüber einem Heterodimer, das aus einem Retinoid-X-Rezeptor und Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptor gebildet ist, vorzugsweise einem Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptor wie in dem aus RXRα und PPARγ gebildeten Heterodimerrezeptor.
  • Demgemäß wird ein die Retinoid-verwandte Rezeptorfunktion einstellendes Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung vorzugsweise als Peroxisomproliferatoraktivierter Rezeptorligand oder ein Retinoid-X-Rezeptorligand verwendet.
  • (17) Zu behandelnde Krankheiten
  • Dementsprechend kann eine Verbindung oder eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes mellitus (z. B. (z. B. insulinabhängiger Diabetes mellitus (Diabetes mellitus Typ 1), nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus (Diabetes mellitus Typ 2), Diabetes mellitus bei Schwangerschaft und dergleichen), Hyperlipidämie (z. B. Hypertriglykämie, Hypercholesterinämie, Hypo-HDL-Ämie und dergleichen), Insulinunempfindlichkeit, Insulinresistenz und beeinträchtigter Glukosetoleranz (IGT) verwendet werden.
  • Eine Verbindung oder eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann auch zur Prophylaxe oder Behandlung diabetischer Komplikationen (z. B. Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie, Katarakt, Mikroangiopathie, Osteopänie und dergleichen), Obesitas, Osteoporose, Kachexie (z. B. karzinomatöse Kachexie, tuberkulöse Kachexie, diabetische Kachexie, hämopathische Kachexie, endokrinopathische Kachexie, infektiöse Kachexie oder durch das erworbene Immunschwächesyndrom ausgelöste Kachexie), Fettleber, Bluthochdruck, polyzystisches Ovarsyndrom, Nierenstörungen (z. B. glomeruläre Nephritis, Glomerulosklerose, nephrotisches Syndrom, Bluthochdruck-Nephrosklerose, terminale Nierenstörungen und dergleichen), Muskeldystrophie, Myo kardinfarkt, Angina pectoris, Hirninfarkt, Insulinresistenzsyndrom, Syndrom X durch Hyperinsulinämie ausgelöste Sinnesstörungen, Tumoren (z. B. Leukämie, Brustkrebs, Prostatakrebs, Hautkrebs und dergleichen), Entzündungskrankheiten (z. B. rheumatoide Arthritis, Spondolytis deformans, Osteoarthritis, Lumbago, Gicht, chirurgische Wundentzündung und als Gegenmittel bei Schwellungen, Neuralgie, Pharyngolaryngitis, Zystitis, Hepatitis, Lungenentzündung, Pankreatitis und dergleichen), arterielle Sklerose (z. B. Atherosklerose und dergleichen) verwendet werden.
  • Einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung kann auch als Pharmazeutikum zur Steuerung des Appetits, der Nahrungsaufnahme, einer Diät und Anorexie eingesetzt werden.
  • Obschon die Dosis einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren wie etwa dem zu behandelnden Patienten, dem Verabreichungsweg, der zu behandelnden Krankheit oder des Zustands schwankt, kann eine Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung als aktiver Bestandteil zum Beispiel einem Erwachsenen oral in einer Einzeldosis von etwa 0,05 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise ein bis drei Mal täglich gegeben werden.
  • (18) Kombinierte Verwendung von Wirkstoffen
  • Eine Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung kann in Kombination mit einem Mittel zur Behandlung von Diabetes mellitus, einem Mittel zur Behandlung diabetischer Komplikationen, einem Antihyperlipidämikum, einem Blutdrucksenker, einem Antiobesitasmittel, einem Diuretikum, einem Chemotherapeutikum, einem Immunotherapeutikum und dergleichen (hierin nachstehend als begleitendes Mittel bezeichnet) verwendet werden. In einem derartigen Fall ist die Behandlungsdauer mit einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung und mit einem begleitenden Mittel nicht besonders eingeschränkt und derartige Mittel können einem Patienten gleichzeitig oder über einen gewissen Zeitraum gegeben werden. Die Dosis eines Begleitwirkstoffs kann auf der Grundlage der gebräuchlichen klinischen Dosis geeignet bestimmt werden. Das Verhältnis zwischen einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung und einem begleitenden Mittel kann auf der Grundlage verschiedener Faktoren wie etwa dem zu behandelnden Patienten, dem Verabreichungsweg, der zu behandelnden Krankheit oder Zustand und der Wirkstoffkombination geeignet bestimmt werden. Wenn zum Beispiel ein Mensch behandelt wird, wird 1 Gewichtsteil einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung mit 0,01 bis 100 Gewichtsteilen eines begleitenden Mittels kombiniert.
  • Beispiele eines Mittels zum Behandeln von Diabetes mellitus sind eine Insulinformulierung (z. B. tierische Insulinformulierungen, die aus der Bauchspeicheldrüse von Rindern oder Schweinen extrahiert wurden, eine Humaninsulinformulierung, die gentechnisch unter Verwenden von Kolibakterien und Hefen synthetisiert wurde), ein die Insulinempfindlichkeit verstärkendes Mittel (z. B. Pioglitazonhydrochlorid, Troglitazon, Rosiglitazon und dergleichen), ein α-Glykosidasehemmer (z. B. Voglibose, Acarbose, Miglitol, Emiglitat und dergleichen), ein Biguanid (z. B. Phenformin, Metoformin, Buformin und dergleichen) oder ein Sulfonylharnstoff (z. B. Tolbutamid, Glibenclamid, Gliclazid, Chlorpropamid, Tolazamid, Acetohexamid, Glyclopyramid, Glimepirid und dergleichen) als auch andere, die Insulinausscheidung fördernde Mittel (z. B. Repaglinid, Senaglinid, Nateglinid, Mitiglinid, GLP-I und dergleichen), Amyrinagonist (z. B. Pramlintid und dergleichen), Phosphotyrosinphosphatasehemmer (z. B. Vanadinsäue und dergleichen) und dergleichen.
  • Beispiele eines Mittels zu Behandeln diabetischer Komplikationen sind ein Aldosereduktasehemmer (z. B. Tolrestat, Epalrestat, Zenarestat, Zopolrestat, Minalrestat, Fidarestat, SK-860, CT-112 und dergleichen), ein neurotropher Faktor (z. B. NGF, NT-3, BDNF und dergleichen), PKC-Hemmer (z. B. LY-333531 und dergleichen), AGE-Hemmer (z. B. ALT946, Pimagedin, Pyradoxamin, Phenacylthiazoliumbromid (ALT766) und dergleichen), ein aktiven Sauerstoff abfangendes Mittel (z. B. α-Liponsäure und dergleichen), ein hirngefäßerweiterndes Mittel (z. B. Tiaprid, Mexileten und dergleichen).
  • Ein Antihyperlipidämikum kann zum Beispiel eine Verbindung auf Statingrundlage sein, die ein Cholesterinsynthesehemmer (z. B. Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Atrvastatin, Fluvastatin, Cerivastatin und dergleichen), ein Squalensynthetasehemmer oder eine Fibratverbindung mit einer triglyceridsenkenden Wirkung (z. B. Bezafibrat, Clofibrat, Sinfigrat, Clinofibrat und dergleichen)und dergleichen ist.
  • Ein Blutdrucksenker kann zum Beispiel ein Hemmer des Angiotensinumwandelnden Enzyms (z. B. Captopril, Enalapril, Delapril und dergleichen) oder Angiotensin-II-Antagonist (z. B. Losartan, Candesartan, Cilexetil, Eprosartan, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan, Tasosartan und dergleichen) und dergleichen sein.
  • Ein Antiobesitasmittel kann zum Beispiel ein zentrales Antiobesitasmittel (z. B. Dexfenfluramin, Fenfluramin, Phentermin, Sibutramin, Amfepramon, Dexamphetamin, Mazindol, Phenylpropanolamin, Clobenzorex und dergleichen), ein Pankreaslipasehemmer (z. B. Orlistat und dergleichen), β3-Agonist (z. B. CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085 und dergleichen), ein Appetitzügler auf Peptidgrundlage (z. B. Leptin, CNTF und dergleichen), ein Cholezystokininagonist (z. B. Lintitript, FPL-15849 und dergleichen) und dergleichen sein.
  • Ein Diuretikum kann zum Beispiel ein Xanthinderivat (z. B. Theobrominnatriumsalicylat, Theobromincalciumsalicylat und dergleichen), eine Thiazidformulierung (z. B. Ethiazid, Cyclopenthiazid, Trichloromethiazid, Hydrochlorothiazid, Hydroflumethiazid, Bentylhydrochlorothiazid, Penflutizid, Polythiazid, Methyclothiazid und dergleichen), eine Antialdosteronformulierung (z. B. Spironolacton, Triamteren und dergleichen), ein Decarboxylasehemmer (z. B. Acetazolamid und dergleichen), eine Chlorbenzolsulfonamidformulierung (z. B. Chlorthalidon, Mefrusid, Indapamid und dergleichen), Azosemid, Isosorbid, Ethacrynsäure, Piretanid, Bumetanid, Furosemid und dergleichen sein.
  • Ein Chemotherapeutikum kann zum Beispiel ein Alkylierungsmittel (z. B. Cyclophosphamid, Ipophosphamid und dergleichen), ein Stoffwechselantagonist (z. B. Methotrexat, 5-Fluoruracil und dergleichen), ein Antikrebsantibiotikum (z. B. Mitomycin, Adriamycin und dergleichen), ein pflanzliches Antikrebsmittel (z. B. Vincristin, Vindesin, Taxol und dergleichen), Cisplatin, Carboplatin, Etoposid und dergleichen sein. Unter diesen Substanzen sind 5-Fluoruracilderivate wie etwa Furtulon und Neofurtulon bevorzugt.
  • Ein Immunotherapeutikum kann zum Beispiel eine Mikroorganismus- oder Bakterienkomponente (z. B. ein Muramyldipeptidderivat, Picibanil und dergleichen), ein Polysaccharid mit immunverstärkender Aktivität (z. B. Lentinan, Sizofilan, Krestin und dergleichen, ein gentechnisch erhaltenes Cytokin (z. B. Interferon, Interleukin (IL) und dergleichen), ein Koloniestimulierungsfaktor (z. B. Granulozytenkoloniestimulierungsfaktor, Erythropoetin und dergleichen) und dergleichen sein, wobei die unter diesen Substanzen bevorzugten IL-1, IL-2, IL-12 und dergleichen sind.
  • Außerdem kann ein Mittel, dessen kachexieverbessernde Wirkung im Tiermodell oder im klinischen Stadium bestätigt wurde, wie etwa ein Cyclooxygenasehemmer (z. B. Indomethacin und dergleichen) [Cancer Research, Bd. 49, Seite 5935-5939, 1989], ein Progesteronderivat (z. B. Megestrolacetat) [Journal of Clinical Oncology, Bd. 12, Seite 213-225, 1994], ein Glucosteroid (z. B. Dexamethason und dergleichen), ein Mittel auf Metoclopramidgrundlage, ein Mittel auf Tetrahydrocannabinolgrundlage (supra), ein den Lipidstoffwechsel verbesserndes Mittel (z. B. Eicosapentansäure und dergleichen) [British Journal of Cancer, Bd. 68, Seite 314-318, 1993], ein Wachstumshormon, IGF-1 oder ein Antikörper gegen TNFα, LIF, IL-6, Oncostatin M, die kachexieverbessernde Faktoren sind, ebenfalls zusammen mit einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden.
  • Die möglichen bevorzugten Kombinationen der Mittel für die Prophylaxe und/oder Behandlung der vorstehend angeführten Krankheiten sind wie folgt:
    • (1) ein die Insulinempfindlichkeit verstärkendes Mittel, eine Insulinformulierung und ein Biguanid;
    • (2) ein die Insulinempfindlichkeit verstärkendes Mittel, ein Sulfonylharnstoffmittel und ein Biguanid;
    • (3) ein die Insulinempfindlichkeit verstärkendes Mittel, ein Sulfonylharnstoffmittel und ein α-Glycosidasehemmer;
    • (4) ein die Insulinempfindlichkeit verstärkendes Mittel, ein Biguanid und ein α-Glycosidasehemmer;
    • (5) ein die Insulinempfindlichkeit verstärkendes Mittel, ein Blutzuckersenke und andere Mittel zum Behandeln diabetischer Komplikationen und
    • (6) ein die Insulinempfindlichkeit verstärkendes Mittel und irgend zwei andere Arten vorstehend angeführter Mittel.
  • Im Fall, daß die Verbindung oder die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in Kombination mit dem anderen Mittel verwendet wird, kann eine Menge jedes anderen Mittels auf einen Bereich verringert werden, der im Hinblick auf seine Nebenwirkungen sicher ist. Insbesondere können ein die Insulinempfindlichkeit verstärkendes Mittel, ein Biguanid und ein Sulfonylharnstoffmittel in einer geringeren Dosis als einer regulären Dosis verwendet werden. So kann eine Nebenwirkung, die durch diese Mittel verursacht werden kann, sicher vermieden werden. Außerdem können ein Mittel zum Behandeln diabetischer Komplikationen, ein Antihyperlipidämikum und ein Blutdrucksenker auch in geringerer Dosis verwendet werden, so daß die Nebenwirkung, die durch sie verursacht werden kann, wirkungsvoll vermieden werden kann.
  • (19) Herstellungsverfahren
  • Nachstehend wird ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung beschrieben. Da Verbindung (I) in Verbindung (II) eingeschlossen ist, wird nachstehend ein Verfahren zum Herstellen von Verbindung (II) beschrieben.
  • Verbindung (II) gemäß der vorliegenden Erfindung kann sowohl durch ein an sich bekanntes Verfahren wie etwa das nachstehend dargestellte Verfahren A und Verfahren B als auch analoge Verfahren hergestellt werden. [Verfahren A]
    Figure 00410001
    worin Z eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder eine durch OSO2R18 dargestellte Gruppe ist, worin R18 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, die mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und die anderen Symbole wie vorstehend beschrieben definiert sind.
  • In diesem Schema kann eine durch R18 dargestellte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in „einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" und „einer Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann" zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl sein, wobei Methyl bevorzugt ist.
  • Eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen in einer durch R18 dargestellten „Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann" kann zum Beispiel Phenyl und Naphthyl sein, wobei Phenyl bevorzugt ist.
  • Bei diesem Verfahren wird Verbindung (III) mit Verbindung (IV) unter Herstellen von Verbindung (II) umgesetzt.
  • Wenn Z eine Hydroxygruppe ist, kann diese Reaktion durch ein an sich bekanntes Verfahren, zum Beispiel ein in Synthesis, Seite 1 (1981), beschriebenes Verfahren oder analoge Verfahren hergestellt werden. So wird diese Reaktion üblicherweise in Gegenwart einer organischen Phosphorverbindung oder eines elektrophilen Reagenzes in einem Lösungsmittel ohne nachteilige Wirkung auf die Reaktion ausgeführt.
  • Eine organische Phosphorverbindung kann zum Beispiel Triphenylphosphin, Tributylphosphin und dergleichen sein.
  • Ein elektrophiles Reagenz kann zum Beispiel Diethylazodicarboxylat, Diisopropylazodicarboxylat, Azodicarbonyldipiperazin und dergleichen sein.
  • Die Mengen einer einzusetzenden organischen Phosphorverbindung und eines elektrophilen Reagenzes sind etwa 1 bis etwa 5 Moläquivalente auf Verbindung (IV).
  • Ein Lösungsmittel ohne nachteilige Wirkung auf die Reaktion kann zum Beispiel ein Ether wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie etwa Chloroform, Dichlormethan und dergleichen, ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie etwa Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, ein Amid wie etwa N,N-Dimethylformamid, ein Sulfoxid wie etwa Dimethylsulfoxid und dergleichen sein. Diese Lösungsmittel können als Gemisch in einem geeigneten Verhältnis eingesetzt werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa -50°C bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa -10°C bis etwa 100°C.
  • Die Reaktionszeit ist etwa 0,5 bis etwa 20 Stunden.
  • Wenn Z ein Halogenatom oder eine durch OSO2R18 dargestellte Gruppe ist, wird diese Reaktion durch ein Standardverfahren in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel ohne nachteilige Wirkung auf die Reaktion ausgeführt.
  • Eine Base kann zum Beispiel ein Alkalimetallsalz wie etwa Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat und dergleichen, ein Amin wie etwa Pyridin, Triethylamin, N,N-Dimethylanilin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undeca-7-en und dergleichen, ein Metallhydrid wie etwa Kaliumhydrid, Natriumhydrid und dergleichen, ein Alkalimetallalkoxid wie etwa Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid und dergleichen sein.
  • Die Menge einer vorstehend aufgeführten Base ist vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Moläquivalente auf Verbindung (IV).
  • Ein Lösungsmittel ohne nachteilige Wirkung auf die Reaktion kann zum Beispiel ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie etwa Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, ein Ether wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, ein Keton wie etwa Aceton, 2-Butanon und dergleichen, ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie etwa Chloroform, Dichlormethan und dergleichen, ein Amid wie etwa N,N-Dimethylformamid, ein Sulfoxid wie etwa Dimethylsulfoxid und dergleichen sein. Diese Lösungsmittel können als Gemisch in einem geeigneten Verhältnis eingesetzt werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa -50°C bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa -10°C bis etwa 100°C.
  • Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 0,5 bis etwa 20 Stunden.
  • Nachfolgend wird Verbindung (II, R3 = OR8) nötigenfalls unter Herstellen von Verbindung (II'') hydrolysiert.
  • Diese Hydrolyse kann durch ein Standardverfahren in Gegenwart einer Säure oder einer Base in einem wasserhaltigen Lösungsmittel ausgeführt werden.
  • Eine Säure kann zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen sein.
  • Eine Base kann zum Beispiel ein Alkalimetallcarbonat wie etwa Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und dergleichen, ein Metallalkoxid wie etwa Natriummethoxid und dergleichen, ein Alkalimetallhydroxid wie etwa Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid und dergleichen sein.
  • Die zu verwendende Säure- oder Basenmenge ist üblicherweise ein Überschuß bezogen auf Verbindung (II). Vorzugsweise ist die einzusetzende Säuremenge etwa 2 bis 50 Äquivalente auf Verbindung (II), während die einzusetzende Basenmenge etwa 1,2 bis etwa 5 Äquivalente auf Verbindung (II) ist.
  • Ein wasserhaltiges Lösungsmittel kann zum Beispiel ein Lösungsmittelgemisch sein, das aus Wasser und einem oder mehr Lösungsmitteln besteht, die aus der aus einem Alkohol wie etwa Methanol, Ethanol und dergleichen, einem Ether wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, Dimethylsulfoxid und Aceton und dergleichen bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
  • Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa -20°C bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa -10°C bis etwa 100°C.
  • Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 0,5 bis etwa 20 Stunden.
  • Die so erhaltene Verbindung (II) und Verbindung (II'') können durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsverfahren wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Verteilung und Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
  • Die als Ausgangsmaterialien im vorstehend beschriebenen Verfahren A eingesetzte Verbindung (III) und Verbindung (IV) sind bekannte Verbindungen und zum Beispiel wird Verbindung (III), bei der Z eine Hydroxygruppe ist, in der EP-A-710659 beschrieben. Verbindung (III) wird auch in der EP-A-629 624 (japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 7-53555), WO98/03505 und dergleichen beschrieben. Verbindung (III) kann auch durch ein zu den in diesen Veröffentlichungen beschriebenen analoges Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindung (IV) wird zum Beispiel in Journal für Praktische Chemie, Bd. 311, Seite 370 (1969), Canadian Journal of Chemistry, Bd. 48, Seite 1948 (1970), Journal of Heterocyclic Chemistry, Bd. 25, Seite 1283 (1988), und dergleichen beschrieben. Verbindung (IV) kann auch durch ein zu den in diesen Veröffentlichungen beschriebenen analoges Verfahren hergestellt werden.
  • Unter Verbindung (II) kann eine Verbindung, bei der R2 durch eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe und dergleichen substituiertes Phenyl ist, auch durch das nachstehend dargestellte Verfahren B hergestellt werden. [Verfahren B]
    Figure 00450001
    worin W eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist, die jeweils gegebenenfalls mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einer aromatischen heterocyclischen Gruppe substituiert ist, und die anderen Symbole wie vorstehend beschrieben definiert sind.
  • Eine durch W dargestellte „aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe" kann eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe sein, die als Substituent in einer durch R1 dargestellten Kohlenwasserstoffgruppe und einer heterocyclischen Gruppe veranschaulicht wird.
  • Eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe und eine aromatische heterocyclische Gruppe in einem durch W veranschaulichten „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoff oder aromatischen heterocyclischen Gruppe" kann jeweils eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe und eine aromatische heterocyclische Gruppe sein, die jeweils als Substituent an einer durch R1 dargestellten Kohlenwasserstoffgruppe und einer heterocyclischen Gruppe veranschaulicht werden. Ein Substituent an dieser aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe und aromatischen heterocyclischen Gruppe kann ein Substituent sein, der als Substituent veranschaulicht wird, wenn ein Substituent an einer durch R1 veranschaulichten Kohlenwasserstoffgruppe und einer heterocyclischen Gruppe eine alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe, eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, eine aromatische heterocyclische Gruppe oder eine nichtaromatische heterocyclische Gruppe ist.
  • Bei diesem Verfahren wird Verbindung (II-1) mit der Boronsäureverbindung (V) unter Herstellen von Verbindung (II-2) umgesetzt.
  • Diese Reaktion wird durch ein an sich bekanntes Verfahren wie etwa ein in Journal of Organic Chemistry, Bd. 58, Seite 2201 (1993), oder in Journal of Organic Chemistry, Bd. 60, Seite 1060 (1995), beschriebenes Verfahren in Gegenwart eines Metallkatalysators und einer Base in einem Lösungsmittel ohne nachteiligen Einfluß auf die Reaktion ausgeführt.
  • Ein Metallkatalysator kann zum Beispiel Palladium(0), Nickel(0) und dergleichen sein. Ein Palladium(0)-Katalysator kann zum Beispiel Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und dergleichen sein und ein Nickel(0)-Katalysator kann zum Beispiel 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocennickel und dergleichen sein.
  • Eine Base kann zum Beispiel ein Alkalimetallbicarbonat wie wtwa Natriumbicarbonat, ein Alkalimetallcarbonat wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, ein Alkalimetallphosphat wie etwa Trikaliumphosphat und dergleichen sein.
  • Die zu verwendende Menge eines Metallkatalysators ist etwa 0,01 bis etwa 1 Moläquivalent, vorzugsweise etwa 0,05 Moläquivalent bis etwa 0,5 Moläquivalente auf Verbindung (II-1).
  • Die zu verwendende Basenmenge ist etwa 1 bis 20 Moläquivalent, vorzugsweise etwa ein bis etwa 10 Moläquivalent auf Verbindung (II-1).
  • Ein Lösungsmittel ohne nachteilige Wirkung auf die Reaktion kann zum Beispiel ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie etwa Benzol, Toluol und dergleichen, ein Alkohol wie etwa Methanol, Ethanol und dergleichen, ein Ether wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, Wasser und dergleichen sein. Diese Lösungsmittel können in einem Gemisch in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden. Die Typen der Lösungsmittel können in Abhängigkeit vom Typ der Metallkatalysatoren geeignet ausgewählt werden.
  • Die einzusetzende Menge Borsäureverbindung (V) ist etwa 1 bis etwa 7 Moläquivalente, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Moläquivalente auf Verbindung (II-1).
  • Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa -20°C bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0°C bis etwa 100°C.
  • Die Reaktionszeit ist etwa 0,1 bis etwa 24 Stunden.
  • Nachfolgend wird Verbindung (II-2, R3 = OR8) gewünschtenfalls unter Herstellen von Verbindung (II''-1) hydrolysiert.
  • Diese Hydrolyse kann ähnlich zu der Hydrolyse bei Verfahren A ausgeführt werden.
  • Die so erhaltene Verbindung (II-2) und (II''-1) kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsverfahren wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Verteilung und Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
  • Die als Ausgangsmaterial in dem vorstehend beschriebenen Verfahren B eingesetzte Verbindung (II-1) kann zum Beispiel durch das vorstehend beschriebene Verfahren A hergestellt werden. Verbindung (V) ist eine in Organic Syntheses, Bd. 39, Seite 3 (1959), Journal of American Chemical Society, Bd. 94, Seite 4370 (1972), und dergleichen beschriebene, bekannte Verbindung. Verbindung (V) kann auch durch ein zu den in diesen Veröffentlichungen beschriebenen analoges Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindung (II) kann auch durch das nachstehend beschriebene [Verfahren C] oder [Verfahren D] hergestellt werden.
  • [Verfahren C]
    Figure 00480001
  • Bei diesem Verfahren führt die Reaktion zwischen Verbindung (VI) und Verbindung (VII) zu Verbindung (II). Diese Reaktion kann durch ein an sich bekanntes Verfahren ausgeführt werden. Diese Reaktion kann somit in Gegenwart einer Säure oder einer Base in einem Lösungsmittel ohne Einfluß auf die Reaktion ausgeführt werden. Eine derartige Säure schließt Salzsäure, Schwefelsäure, p- Toluolsulfonsäure und dergleichen ein. Eine derartige Base schließt Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumacetat, (wäßrigen) Ammoniak und dergleichen ein. Die zu verwendende Säuren- oder Basenmenge ist üblicherweise etwa 1 bis 10 Moläquivalent auf Verbindung (VI). Ein Lösungsmittel ohne Einfluß auf die Reaktion schließt Ether wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol und dergleichen als auch Dimethylsulfoxid, Essigsäure, Wasser und dergleichen ein. Jedes dieser Lösungsmittel kann in Kombination miteinander in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa -50°C bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa -10°C bis etwa 120°C.
  • Nachfolgend kann Verbindung (II) gewünschtenfalls unter Bilden von Verbindung (II'') hydrolysiert werden. Diese Reaktion kann ähnlich der Hydrolyse bei Verfahren A ausgeführt werden.
  • Die so erhaltene Verbindung (II) und (Verbindung II'') können durch ein bekanntes Isolier- und Reinigungsverfahren wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Extraktion mit einem Lösungsmittel, Kristallisation, Umkristallisation, Verteilung, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
  • [Verfahren D]
    Figure 00490001
  • Bei diesem Verfahren führt die Reaktion zwischen Verbindung (VIII) und Verbindung (IX) zu Verbindung (II). Diese Reaktion kann ähnlich der Reaktion zwischen Verbindung (III) und Verbindung (IV) bei Verfahren A ausgeführt werden.
  • Nachfolgend kann Verbindung (II) gewünschtenfalls unter Bilden von Verbindung (II'') hydrolysiert werden. Diese Reaktion kann ähnlich der Hydrolyse bei Verfahren A ausgeführt werden.
  • Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (II) und Verbindung (II'') können durch ein bekanntes Isolier- und Reinigungsverfahren wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Extraktion mit einem Lösungsmittel, Kristallisation, Umkristallisation, Verteilung, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
  • Eine Verbindung, worin R3 in Verbindung (II) NR9R10 ist, kann durch das nachstehend dargestellte Verfahren E hergestellt werden.
  • [Verfahren E]
    Figure 00500001
  • Bei diesem Verfahren wird Verbindung (II'') unter Herstellen von Verbindung (II''') amidiert. Diese Reaktion kann durch ein an sich bekanntes Verfahren, d. h. eine direkte Kondensation zwischen Verbindung (II'') und Verbindung (X) unter Verwenden eines Kondensationsreagenzes (z. B. Dicyclohexylcarbodiimid) ausgeführt werden oder kann durch eine geeignete Reaktion eines reaktionsfähigen Derivats von Verbindung (II'') mit Verbindung (X) ausgeführt werden. Bei einer derartigen Reaktion schließt ein reaktionsfähiges Derivat von Verbindung (II'') ein Säureanhydrid, ein Säurehalogenid (Säurechlorid, Säurebromid), midazolid oder ein gemischtes Säureanhydrid (z. B. Anhydrid mit Methylcarbonat, Ethylcarbonat, Isobutylcarbonat und dergleichen) und dergleichen ein. Wenn zum Beispiel ein Säurehalogenid eingesetzt wird, kann die Reaktion in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel ohne Einfluß auf die Reaktion durchgeführt werden. Eine derartige Base kann zum Beispiel Triethylamin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen sein. Ein derartiges Lösungsmittel ohne Einfluß auf die Reaktion schließt einen halogenierten Kohlenwasserstoff wie etwa Chloroform und Dichlormethan; einen aromatischen Kohlenwasserstoff wie etwa Benzol und Toluol; einen Ether wie etwa Tetrahydrofuran und Dioxan als auch Ethylacetat und Wasser ein. Jedes dieser Lösungsmittel kann in Kombination mit jedem anderen in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden. Die zu verwendende Menge Verbindung (X) ist etwa 1 bis 10 Moläquivalente auf Verbindung (II''), vorzugsweise etwa 1 bis 3 Moläquivalente. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa -30°C bis etwa 100°C und die Reaktionszeit reicht von etwa 0,5 bis 20 Stunden. Wenn ein gemischtes Säureanhydrid eingesetzt wird, wird Verbindung (II'') mit einem Chlorkohlensäureester (z. B. Methylchlorcarbonat, Ethylchlorcarbonat, Isobutylchlorcarbonat) in Gegenwart einer Base (z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat) und weiter mit Verbindung (X) umgesetzt. Die zu verwendende Menge Verbindung (X) ist etwa 1 bis 10 Moläquivalente zu Verbindung (II''), vorzugsweise etwa 1 bis 3 Moläquivalente. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa -30°C bis etwa 100°C und die Reaktionszeit liegt im Bereich von etwa 0,5 bis 20 Stunden.
  • Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (II''') kann durch ein bekanntes Isolier- und Reinigungsverfahren wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Extraktion mit einem Lösungsmittel, Kristallisation, Umkristallisation, Verteilung, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
  • Die bei Verfahren C als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung (VI) kann durch ein an sich bekanntes Verfahren wie etwa einem in Journal in Organic Chemistry, Bd. 36, Seite 3836 (1971), beschriebenen Verfahren oder einem dazu analogen Verfahren hergestellt werden.
  • Die bei Verfahren D als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung(IX) kann durch das nachstehend dargestellte Verfahren hergestellt werden.
  • [Verfahren F]
    Figure 00520001
  • Dieses Verfahren wird ähnlich zu der Reaktion zwischen Verbindung (III) und Verbindung (IV) bei Verfahren A ausgeführt. Die Struktureinheit -YH in Verbindung (XI) kann vor der Kondensationsreaktion geschützt und anschließend nach der Reaktion entschützt werden. Eine Schutzgruppe, die eingesetzt werden kann, ist eine Benzylgruppe, Methoxymethylgruppe, eine Silylgruppe (z. B. Trimethylsilylgruppe, t-Butyldimethylsilylgruppe) und dergleichen.
  • BESTE AUSFÜHRUNGSWEISE DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung wird in den folgenden Versuchen, Versuchsbeispielen, Beispielen und Formulierungsbeispielen, die nicht zum Einschränken der vorliegenden Erfindung bestimmt sind, weiter erläutert. In den folgenden Bezugsbeispielen und Beispielen ist solange nicht anders angegeben % Gew.-%.
  • Das in den Bezugsbeispielen beschriebene gentechnische Verfahren steht im Einklang mit einem in MOLECULAR CLONING [(Maniatis et al., Cold Spring Harbor Laboratory), (1989)] oder in einer einem Reagenz beigefügten Vorschrift beschriebenen Verfahren.
  • Versuche (hypoglykämische und hypolipidämische Wirkungen bei Mäusen) Eine Testverbindung wurde einem Nahrungspulver (CE-2, Clea Japan Inc.) in einer Konzentration von 0,01% zugefügt und die Nahrung wurde KKAYy-Mäusen (9 bis 12 Wochen alt, 5 Tiere in einer Gruppe), ein Modell des Diabetes mellitus Typ II (nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus), 4 Tage frei gegeben Während dieses Zeitraums wurde Wasser ad libitum angeboten. Blutproben wurden aus dem Venengeflecht der Augenhöhle und die Plasmaglucose- und Triglyceridwerte wurden mittels Wako Glu2 Typ L (Wako Pure Chemical Ind. Ltd.) und des Kits Iatro-MA701 TG (Iatron Laboratories Inc.) beziehungsweise Wako TG·N Typ L (Wako Pure Chemical Ind. Ltd.) enzymatisch bestimmt.
  • Der Wert jeder Behandlungsgruppe wird als % Abnahme verglichen mit der unbehandelten Gruppe dargestellt und in Tabelle 1 zusammengefaßt.
  • Tabelle 1
    Figure 00530001
  • Wie aus den Ergebnissen offensichtlich ist, weist eine Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete hypoglykämische Wirkung und hypotriglyceridämische Wirkung auf und ist zur Prophylaxe und Behandlung von Diabetes mellitus und Hyperlipidämie brauchbar.
  • Versuch (PPARγ-RXRα-Heterodimer-Transaktivierungstest) In dem nachstehend beschriebenen Bezugsbeispiel 5 erhaltene PPARγ:RXRα:4ERPP/CHO-K1-Zellen wurden in 10% fetales Rinderserum (Life Technologies, Inc., USA) enthaltendem HAM-F12-Medium (NISSUI SEIYAKU) kul tiviert und anschließend auf eine weiße 96-Näpfchen-Platte (Corning Coaster Corporation, USA) in einer Dichte von 2 × 104 Zellen/Näpfchen eingesät und über Nacht bei 37°C in einem Kohlensäuregas-Inkubator kultiviert.
  • Nach dem Waschen einer weißen 96-Näpfchen-Platte mit PBS (phosphatgepufferte Kochsalzlösung) wurden der Platte 90 μl 0,1% fettsäurefreies Rinderserumalbumin (BSA) enthaltendes HAM-F12-Medium und 10 μl einer Testsubstanz zugefügt, die anschließend 48 Stunden bei 37°C in einem Kohlensäuregas-Inkubator kultiviert wurde. Nach Entfernen des Mediums wurden 40 μl PICAGENE 7.5 (Wako Pure Chemical Ind. Ltd.) zugefügt und nach dem Rühren wurde die Luciferaseaktivität mittels Lumistar (BMG Labtechnologies GmbH, Deutschland) bestimmt.
  • Die Größenordnung der Induktion wurde auf der Grundlage der Luciferaseaktivität jeder Testsubstanz berechnet, wobei die Luciferaseaktivität bei der unbehandelten Gruppe als 1 angesehen wurde. Die Werte der Testsubstanzkonzentration und die Größenordnung der Induktion wurden mittels PRISM 2.01 (GraphPad Software Inc., USA) analysiert, um die wirksame Konzentration EC50 einer Verbindung zur Induktion von 50% der maximalen Aktivität zu berechnen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 dargestellt.
  • Tabelle 2
    Figure 00540001
  • Wie vorstehend angeführt zeigte eine Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete PPARγ-RXRα-Heterodimer-Ligandenakaivität.
  • Beispiele
  • Bezugsbeispiel 1 (Klonieren des humanen PPARγ-Gens)
  • Ein humanes PPARγ-Gen wurde mittels einer Herz-cDNA (Toyobo Co., Ltd., Handelsname: QUICK-clone cDNA) als Matrize mittels eines PCR-Verfahrens kloniert, bei dem ein nachstehend dargestellter Primer-Satz eingesetzt wurde, der bezüglich der von Greene et al. (Gene Expr., 1995, Bd. 4 (4-5), Seite 281-299) mitgeteilten DNA-Sequenz des PPARγ-Gens hergestellt worden war.
    PAG-U : 5'-GTG GGT ACC GAA ATG ACC ATG GTT GAC ACA GAG-3'
    PAG-L : 5'-GGG GTC GAC CAG GAC TCT CTG CTA GTA CAA GTC-3'
  • Das PCR-Verfahren wurde durch ein Heißstartverfahren mittels AmpliWax PCR Gem 100 (TAKARA SHUZO CO., LTD.) ausgeführt. Zuerst wurden 2 μl 10 × LA PCR-Puffer, 3 μl 2,5 mM dNTP-Lösung, jeweils 2,5 μl 12,5 μM Primerlösung und 10 μl sterilisiertes destilliertes Wasser unter Erhalten eines Lösungsgemischs als Unterschicht gemischt. 1 μl humane Herz-cDNA (1 ng/ml) als Matrize, 3 μl 10 × LA PCR-Puffer, 1 μl 2,5 mM dNTP-Lösung, 0,5 μl TaKaRa LA Taq DNA-Polymerase (TAKARA SHUZO CO., LTD.) und 24,5 μl sterilisiertes destilliertes Wasser wurden unter Erhalten eines Lösungsgemischs als Oberschicht gemischt.
  • Das untere Lösungsgemisch erhielt eine Einheit AmpliWax PCR Gem 100 (TAKARA SHUZO CO., LTD.) und wurde 5 Minuten bei 70°C und darauf 5 Minuten in Eis behandelt und anschließend wurde das obere Lösungsgemisch zugefügt, um das Reaktionsgemisch der PCR herzustellen. Ein das Reaktionsgemisch enthaltendes Reagenzglas wurde auf ein Temperaturwechselgerät (Perkin Elmer, USA) gestellt und 2 Minuten bei 95°C behandelt. Nach 35 Mal Wiederholen des Kreislaufs von 15 sec bei 95°C, gefolgt von 2 Minuten bei 68°C wurde das Reagenzglas anschließend 8 Minuten bei 72°C behandelt.
  • Das auf diese Weise erhaltene PCR-Produkt wurde der Elektrophorese auf Agarosegel (1%) unterzogen und ein das PPARγ-Gen enthaltende DNA-Fragment mit 1,4 kB wurde aus dem Gel isoliert und anschließend in den pT7 Blue-T-Vektor (TAKARA SHUZO CO., LTD.) inseriert, um ein als pTBT-hPPARγ bezeichnetes Plasmid zu erhalten.
  • Bezugsbeispiel 2 (Klonieren des humanen RXRα-Gens)
  • Ein humanes RXRα-Gen wurde mittels einer Nieren cDNA (Toyobo Co., Ltd., Handelsname: QUICK-clone cDNA) als Matrize mittels eines PCR-Verfahrens kloniert, bei dem ein nachstehend dargestellter Primer-Satz eingesetzt wurde, der bezüglich der von Mangelsdorf, D. J. et al. (Nature, 1990, Bd. 345 (6272), Seite 224-229) mitgeteilten DNA-Sequenz des RXRα-Gens hergestellt worden war.
    XRA-U : 5'-TTA GAA TTC GAC ATG GAC ACC AAA CAT TTC CTG-3'
    XRA-L : 5'-CCC CTC GAG CTA AGT CAT TTG GTG CGG CGC GTC-3'
  • Das PCR-Verfahren wurde durch ein Heißstartverfahren unter Verwenden von AmpliWax PCR Gem 100 (TAKARA SHUZO CO., LTD.) ausgeführt. Zuerst wurden 2 μl 10 × LA PCR-Puffer, 3 μl 2,5 mM dNTP-Lösung, jeweils 2,5 μl 12,5 μM Primerlösung und 10 μl sterilisiertes destilliertes Wasser gemischt, um ein Lösungsgemisch als untere Schicht zu erhalten. 1 μl humane Nieren-cDNA (1 ng/ml) als Templat, 3 μl 10 × LA PCR-Puffer, 1 μl 2,5 mM dNTP-Lösung, 0,5 μl TaKaRa LA Taq DNA-Polymerase (TAKARA SHUZO CO., LTD.) und 24,5 μl sterilisiertes destilliertes Wasser wurden gemischt, um ein Lösungsgemisch als obere Schicht zu erhalten.
  • Das untere Lösungsgemisch erhielt eine Einheit AmpliWax PCR Gem 100 (TAKARA SHUZO CO., LTD.) und wurde 5 Minuten bei 70°C und darauf 5 Minuten in Eis behandelt und anschließend wurde das obere Lösungsgemisch zugefügt, um das Reaktionsgemisch der PCR herzustellen. Ein das Reaktionsgemisch enthaltendes Reagenzglas wurde auf ein Temperaturwechselgerät (Perkin Elmer, USA) gestellt und 2 Minuten bei 95°C behandelt. Nach 35 Mal Wiederholen des Kreislaufs von 15 sec bei 95°C, gefolgt von 2 Minuten bei 68°C wurde das Reagenzglas anschließend 8 Minuten bei 72°C behandelt.
  • Das auf diese Weise erhaltene PCR-Produkt wurde der Elektrophorese auf Agarosegel (1%) unterzogen und ein das RXRα-Gen enthaltende DNA-Fragment mit 1,4 kB wurde aus dem Gel isoliert und anschließend in den pT7 Blue-T-Vektor (TAKARA SHUZO CO., LTD.) inseriert, um ein als pTBT-hRXRα bezeichnetes Plasmid zu erhalten.
  • Bezugsbeispiel 3 (Aufbau von Plasmiden zum Exprimieren von Human-PPARγ, RXRα)
  • Ein FspI-NotI-Fragment mit 7,8 kB des Plasmids pVgRXR (Invitrogen, USA) wurde mit einem das RXRα-Gen des in Bezugsbeispiel 2 erhaltenen Plasmids pTBT-hRXRα enthaltenden FspI-NotI-Fragment mit 0,9 kB ligiert, um das Plasmid pVgRXR2 zu erhalten. Nachfolgend wurde das pVgRXR2 mit BstXI verdaut und anschließend mit T4DNA-Polymerase (TAKARA SHUZO CO., LTD.) behandelt, um ein stumpfes Ende zu erhalten. Der Verdau bei KpnI ergab anschließend ein DNA-Fragment mit 6,5 kB.
  • Zum anderen wurde das in Bezugsbeispiel 1 erhaltene Plasmid pTBT-hPPARγ mit SalI verdaut und anschließend mit T4DNA-Polymerase (TAKARA SHUZO CO., LTD.) unter Erhalten eines stumpfen Endes behandelt. Anschließend ergab der Verdau bei KpnI ein das humane PPARγ-Gen enthaltendes DNA-Fragment mit 1,4 kB.
  • Darauf wurden beide DNA-Fragmente zum Aufbauen des Plasmids pVgRXR2-hPPARγ ligiert.
  • Bezugsbeispiel 4 (Aufbau eines Reporterplasmids)
  • Ein DNA-Fragment, das ein auf PPAR ansprechendes Element (PPRE) einer Acyl-CoA-Oxidase enthielt, wurde unter Verwenden der folgenden 5'-terminalen, phosphorylierten, synthetischen DNA hergestellt.
    PPRE-U : 5'-pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG-3'
    PPRE-L : 5'-pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-3'
  • Zuerst wurden PPRE-U und PPRE-L aneinander angelagert und in die SalI-Stelle des Plasmids pBluescript SK+ inseriert. Nach dem Sequenzieren der Basen des inserierten Fragments wurde das Plasmid pBSS-PPRE4, bei dem 4 PPRE tandemartig ligiert waren, ausgewählt.
  • Eine HSV-Thymidinkinase-Minimumpromoterregion (TK-Promotor) wurde unter Verwenden des pRL-TK-Vektors (Promega, USA) als Templat mittels eines PCR-Verfahrens unter Einsetzen eines nachstehend dargestellten Primer-Satzes, der bezüglich der durch Luckow, B et al. (Nucleic Acid Res., 1987, Bd. 15 (13), S. 5490) mitgeteilten DNA-Sequenz der Promotorregion von Thymidinkinase hergestellt worden war, kloniert.
    TK-U : 5'-CCCAGATGTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3'
    TK-L : 5'-TCACCATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-3'
  • Das PCR-Verfahren wurde durch ein Heißstartverfahren unter Verwenden von AmpliWax PCR Gem 100 (TAKARA SHUZO CO., LTD.) ausgeführt. Zuerst wurden 2 μl 10 × LA PCR-Puffer, 3 μl 2,5 mM dNTP-Lösung, jeweils 2,5 μl 12,5 μM Primerlösung und 10 μl sterilisiertes destilliertes Wasser gemischt, um ein Lösungsgemisch als untere Schicht zu erhalten. 1 μl pRL-TK-Vektor (Promega, USA) als Templat, 3 μl 10 × LA PCR-Puffer, 1 μl 2,5 mM dNTP-Lösung, 0,5 μl TaKaRa LA Taq DNA-Polymerase (TAKARA SHUZO CO., LTD.) und 24,5 μl sterilisiertes destilliertes Wasser wurden gemischt, um ein Lösungsgemisch als obere Schicht zu erhalten.
  • Das untere Lösungsgemisch erhielt eine Einheit AmpliWax PCR Gem 100 (TAKARA SHUZO CO., LTD.) und wurde 5 Minuten bei 70°C und darauf 5 Minuten in Eis behandelt und anschließend wurde das obere Lösungsgemisch zugefügt, um das Reaktionsgemisch der PCR herzustellen. Ein das Reaktionsgemisch enthaltendes Reagenzglas wurde auf ein Temperaturwechselgerät (Perkin Elmer, USA) gestellt und 2 Minuten bei 95°C behandelt. Nach 35 Mal Wiederholen des Kreislaufs von 15 sec bei 95°C, gefolgt von 2 Minuten bei 68°C wurde das Reagenzglas anschließend 8 Minuten bei 72°C behandelt.
  • Das auf diese Weise erhaltene PCR-Produkt wurde der Elektrophorese auf Agarosegel (1%) unterzogen und ein den TK-Promotor enthaltendes DNA-Fragment mit 140 B wurde aus dem Gel isoliert und anschließend in den pT7 Blue-T-Vektor (TAKARA SHUZO CO., LTD.) inseriert. Durch Verdauen des auf diese Weise erhaltenen Plasmids mit den Restriktionsenzymen Bg1II und NcoI wurde ein den TK-Promotor enthaltendes Fragment erhalten und mit dem Bg1II-NcoI-Fragment des Plasmids pGL3-Basic vector (Promega, USA) unter Erhalten des Plasmids pGL3-TK ligiert.
  • Ein auf diese Weise erhaltenes NheI-XhoI-Fragment mit 4,9 kB des Plasmids pGL3-TK wurde mit einem 200-NheI-XhoI-Fragment des Plasmids pBSS-PPRE4 unter Erhalten des Plasmids pGL3-4ERPP-TK ligiert.
  • Dieses so erhaltene Plasmid pGL3-4ERPP-TK wurde mit BamH (TAKARA SHUZO CO., LTD.) verdaut und anschließend mit T4DNA-Polymerase (TAKARA SHUZO CO., LTD.) unter Bilden eines stumpfen Endes behandelt, wodurch ein DNA-Fragment erhalten wurde.
  • Zum anderen wurde pGFP-C1 (Toyobo Co., Ltd.) mit Bsu361 (NEB) verdaut und anschließend mit T4DNA-Polymerase (TAKARA SHUZO CO., LTD.) unter Bilden eines stumpfen Endes behandelt, wodurch ein DNA-Fragment mit 1,6 kB erhalten wurde.
  • Beide DNA-Fragmente wurden unter Aufbauen eines als pGL3-4ERPP-TK neo bezeichneten Reporterplasmids ligiert.
  • Bezugsbeispiel 5 (Einbau eines Human-PPARγ und -RXRα exprimierenden Plasmids und Reporterplasmids in CHO-K1-Zellen und Aufstellen stabil transformierter Zellen)
  • In einem 750-ml-Kulturkolben (Corning Costar Corporation, USA), der mit 10% fetalem Rinderserum (Life Technologies, Inc., USA) ergänztes HAM F12-Medium (NISSUI SEIYAKU) enthielt, kultivierte CHO-K1-Zellen wurden durch Behandeln mit 0,5 g/l Trypsin – 0,2 g/l EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure) (Life Technologies, Inc., USA) abgeschabt und die Zellen wurden mit PBS (phosphatgepufferte Kochsalzlösung) (Life Technologies, Inc., USA) gewaschen und zentrifugiert (1000 Upm, 5 Minuten) und anschließend in PBS suspendiert. Nachfolgend wurde die DNA unter den nachstehend dargestellten Bedingungen mittels eines GENE PULSERS (Bio-Rad Laboratories, USA) in die Zellen eingeführt.
  • So erhielt eine Küvette mit einem Spalt von 0,4 cm 8 × 106 Zellen und 10 μg in Bezugsbeispiel 3 erhaltenes Plasmid pVgRXR2-hPPARγ und 10 μg in Bezugsbeispiel 4 erhaltenes Reporterplasmid pGL3-4ERPP-TK neo und wurde darauf der Elektroporation bei einer Spannung von 0,25 kV und einer Kapazität von 960 μF unterzogen. Nachfolgend wurden die Zellen in 10% fetales Rinderserum enthaltendes HAM 12-Medium überführt und 24 Stunden kultiviert und anschließend wurden die Zellen erneut abgeschabt und zentrifugiert und anschließend in 10% fetales Rinderserum enthaltendem HAM F12-Medium, das mit 500 μg/ml GENETICIN (Life Technologies, Inc., USA) und 250 μg/ml ZEOCIN (Invitrogen, USA) ergänzt war, suspendiert und nach dem Einsäen auf eine 96-Näpfchen-Platte (Corning Coster Corporation, USA) auf eine Dichte von 104 Zellen/ml verdünnt und bei 37°C in einem Kohlensäuregas-Inkubator kultiviert, wodurch eine GENETICIN- und ZEOCIN-resistente Transformante erhalten wurde.
  • Nachfolgend wurde die so erhaltene Transformantenzellinie in einer 24-Näpfchen-Platte (Corning Coster Corporation, USA) kultiviert und anschließend durch Zusatz von 10 μM Pioglitazon auf eine Zellinie durchmustert, bei der eine Luciferaseexpression induziert wurde, d. h. eine PPARγ:RXRα:4ERPP/CHO-K1-Zelle.
  • Bezugsbeispiel 6
  • Einer Lösung von 4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzaldehyd (33,42 g) in Methanol (150 ml) – Tetrahydrofuran (30 ml) wurde Natriumborhydrid (4,31 g) portionsweise bei 0°C zugefügt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Die Kristalle von 4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzylalkohol (32,85 g, Ausbeute 98%) wurden durch Filtration isoliert. Umkristallisation aus Ethylacetat-Diethylether ergab blaßgelbe Kristalle; Schmp. 128-129°C.
  • Bezugsbeispiel 7
  • Einer Lösung von 4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzylalkohol (5,00 g) in Toluol (40 ml) wurde Thionylchlorid (1,85 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eiswasser wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Erhalten von 4-(4-Chlormethylphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol (5,23 g, Ausbeute 99%) als Kristalle eingeengt. Die Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab farblose Kristalle; Schmp. 108-109°C.
  • Bezugsbeispiel 8
  • Einer Lösung von 4-[2-(Methyl-2-pyridylamino)ethoxy]benzaldehyd (15,0 g) in Methanol (70 ml) wurde Natriumborhydrid (1,11 g) bei 0°C portionsweise zugefügt. Nach 30 Minuten Rühren wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen und 4-[2-(Methyl-2-pyridylamino)ethoxy]benzylalkohol (14,3 g, Ausbeute 94%) wurde aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:1, Vol/Vol.) eluierten Fraktion als Öl erhalten.
    NMR(CDCl3) δ : 3.15(3H, s), 3.98(2H, t, J=5.5Hz), 4.19(2H, t, J=5.5Hz), 4.61(2H, d, J=5.4Hz), 6.50 6.59(2H, m), 6.89(2H, d, J=8.8Hz), 7.27(2H, d, J=8.8Hz), 7.40-7.50(1H, m), 8.13-8.18(2H, m).
  • Bezugsbeispiel 9
  • Ein Gemisch aus 4-Chlormethyl-5-methyl-2-phenyloxazol (3,41 g), 3-(4-Hydroxyphenyl)propanol (2,50 g), Kaliumcarbonat (3,40 g) und N,N-Dimethylformamid (25 ml) wurde 14 Stunden bei 60°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen und 3-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmetrhoxy)phenyl]propanol (4,46 g, Ausbeute 84%) wurde aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion als Kristalle erhalten. Die Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab farblose Kristalle; Schmp. 70-71°C.
  • Bezugsbeispiel 10
  • Ein Gemisch aus Methylphenylglyoxylat (25,5 g), Hydroxylaminhydrochlorid (11,3 g), Triethylamin (22,8 ml) und Methanol (300 ml) wurde 17 Stunden bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, (MgSO4) und anschließend eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von Methyl-E-2-hydroxyimino-2-phenylacetat (3,58 g, Ausbeute 13%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 151-153°C.
  • Bezugsbeispiel 11
  • Die in Bezugsbeispiel 10 erhaltene Mutterlauge wurde eingeengt und der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen und Methyl-Z- 2-hydroxyimino-2-phenylacetat (17,8 g, Ausbeute 64%) wurde aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion als Öl erhalten.
    NMR(CDCl3) δ : 3.89(3H, s), 7.34-7.48(3H, m), 7.52-7.60(2H, m), 8.51(1H, m).
  • Bezugsbeispiel 12
  • Einem Gemisch von Aluminiumchlorid (59,0 g) und Dichlormethan (500 ml) wurde tropfenweise Ethylchlorglyoxylat (45,4 ml) bei 0°C zugefügt. Nach 15 Minuten Rühren wurde Anisol (40,1 ml) tropfenweise bei 0°C zugefügt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis (500 g) gegossen und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die abgetrennte Dichlormethanschicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen und Ethyl-4-methoxyphenylglyoxylat (43,6 g, Ausbeute 60%) wurde aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:4, Vol./Vol.) eluierten Fraktion erhalten.
    NMR((CDCl3) δ : 1.42(3H, t, J=7.1Hz), 3.90(3H, s), 4.44(2H, q, J=7.1Hz), 6.98(2H, d, J=9.0Hz), 8.01(2H, d, J=9.0Hz)
  • Bezugsbeispiel 13
  • Ein Gemisch aus Ethyl-4-methoxyphenylglyoxylat (15,0 g), Hydroxylaminhydrochlorid (6,00 g), Natriumacetat (8,86 g) und Ethanol (150 ml) wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen und Ethyl-Z-2-hydroxyimino-2-(4-methoxyphenyl)acetat (8,99 g, Ausbeute 56%) wurde als Kristalle aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:2, Vol./Vol.) eluierten Fraktion erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab farblose Kristalle; Schmp. 81-82°C.
  • Bezugsbeispiel 14
  • Aus einer auf die Z-Form in Bezugsbeispiel 13 folgend eluierten Fraktion wurde Ethyl-E-2-hydroxyimino-2-(4-methoxyphenyl)acetat (4,97 g, Ausbeute 31%) als Kristalle erhalten. Die Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab farblose Kristalle; Schmp. 128-129°C.
  • Bezugsbeispiele 15
  • Ein Gemisch aus Ethylpyruvat (9,50 g), Hydroxylaminhydrochlorid (6,82 g), Natriumacetat (10,1 g) und Ethanol (150 ml) wurde 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von Ethyl-E-2-hydroxyiminopropionat (6,33 g, Ausbeute 59%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 98-99°C.
  • Bezugsbeispiel 16
  • Ein Gemisch aus Methyl-3-benzoylpropionat (15,0 g), Hydroxylaminhydrochlorid (6,50 g), Natriumacetat (9,60 g) und Methanol (150 ml) wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen und Methyl-E-4-hydroxyimino-4-phenylbutyrat (14,7 g, Ausbeute 91%) wurde aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion als Öl erhalten.
    NMR(CDCl3) δ : 2.58-2.67(2H, m), 3.09-3.17(2H, m), 3.66(3H, s), 7.35-7.44(3H, m), 756-7.67(2H, m), 8.00-8.80(1H, br s).
  • Bezugsbeispiel 17
  • Aus einer auf die E-Form bei Bezugsbeispiel 16 folgend eluierten Fraktion wurde Methyl-Z-4-hydroxyimino-4-phenylbutyrat (1,37 g, Ausbeute 8%) als Kristalle erhalten. Die Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab farblose Kristalle; Schmp. 76-77°C.
  • Bezugsbeispiel 18
  • Ein Gemisch aus Ethyl-5-oxo-5-phenylpentanoat (8,00 g), Hydroxylaminhydrochlorid (3,03 g), Natriumacetat (4,47 g) und Ethanol (70 ml) wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter zogen und Ethyl-E-5-hydroxyimino-5-phenylpentanoat (7,55 g, Ausbeute 88%) wurde aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion als Kristalle erhalten. Umkristallisation aus Hexan ergab farblose Kristalle; Schmp. 28-30°C.
  • Bezugsbeispiel 19
  • Einer Lösung von Diethyloxalat (26,3 g) in Diethylether (400 ml) wurde eine Lösung von Butylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (0,90 M, 100 ml) tropfenweise bei -78°C unter einer Stickstoffatmosphäre zugefügt. Nach 1 Stunde Rühren ließ man das Reaktionsgemisch auf 0°C erwärmen und anschließend wurde 1N Salzsäure zugefügt. Die Diethyletherschicht wurde abgetrennt, mit wäßrigem Natriumcarbonat und anschließend mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (150 ml) gelöst und Hydroxylaminhydrochlorid (7,50 g) und Natriumacetat (11,1 g) wurden zugefügt. Das Gemisch wurde 13 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen und Ethyl-E-2-hydroxyiminohexanoat (11,0 g, Ausbeute 71%) wurde aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:4, Vol./Vol.) eluierten Fraktion als Kristalle erhalten. Umkristallisation aus Hexan ergab farblose Kristalle; Schmp. 49-50°C.
  • Bezugsbeispiel 20
  • Einer Lösung von Diethyloxalat (19,6 g) in Diethylether (400 ml) wurde eine Lösung von Isopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (0,67 M, 100 ml) tropfenweise bei -78°C unter einer Stickstoffatmosphäre zugefügt. Nach 1 Stunde Rühren ließ man das Reaktionsgemisch auf 0°C erwärmen und anschließend wurde 1N Salzsäure zugefügt. Die Diethyletherschicht wurde abgetrennt, mit wäßrigem Natriumbicarbonat und anschließend mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (100 ml) gelöst und Hydroxylaminhydrochlorid (5,59 g) und Natriumacetat (8,24 g) wurde zugefügt. Das Gemisch wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacatatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen und aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:4, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde Ethyl-2-hydroxyimino-3-methylbutyrat (ein Gemisch der E- und Z-Form) erhalten. Umkristallisation aus Hexan ergab Ethyl-E-2-hydroxyimino-3-methylbutyrat (1,91 g, 18%) als farblose Kristalle; Schmp. 54-55°C.
    NMR(CDCl3) δ : 1.24(6H, d, J=7.0Hz), 1.35(3H, t, J=7.1Hz), 3.49(1H, sept, J=7.0Hz), 4.29(2H, q, J=7.1Hz), 9.79(1H, br s).
  • Bezugsbeispiel 21
  • Die Mutterlauge der in Bezugsbeispiel 20 erhaltenen E-Form wurde eingeengt, um ein Gemisch von E:Z = 2,3:1 (5,69 g, Ausbeute 53%) zu ergeben.
    Z:NMR(CDCl3) δ : 1.17(6H, d, J=6.6Hz), 1.36(3H, t, J=7.1Hz), 2.80(1H, sept, J=6.6Hz), 4.36(2H, q, J=7.1Hz), 9.75(1H, br s).
  • Bezugsbeispiel 22
  • Einem Gemisch aus Aluminiumchlorid (29,3 g) und Dichlormethan (250 ml) wurde bei 0°C tropfenweise Ethylchlorglyoxylat (22,3 ml) zugefügt. Nach 30 Minuten Rühren wurde Diphenylether (63,5 ml) tropfenweise während 30 Minuten bei 0°C zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Rühren. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis (250 g) gegossen und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen und Ethyl-4-phenoxyphenylglyoxylat (38,0 g, Ausbeute 70%) wurde aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:10, Vol./Vol.) eluierten Fraktion als Öl erhalten.
    NMR(CDCl3) δ : 1.42(3H, t J=7.1Hz), 4.44(2H, q, J=7.1Hz), 6.98-7.13(4H, m), 7.20-7.29(1H, m), 7.37-7.47(2H, m), 8.01(2H, d, J=9.0Hz).
  • Bezugsbeispiel 23
  • Ein Gemisch aus Ethyl-4-phenoxyphenylglyoxylat (37,9 g), Hydroxylaminhydrochlorid (11,7 g), Natriumacetat (17,3 g) und Ethanol (200 ml) wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylace tatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von Ethyl-E-2-hydroxyimino-2-(4-phenoxyphenyl)acetat (11,0 g, Ausbeute 28%) als farbloses Öl aus Toluol-Hexan umkristallisiert; Schmp. 131-132°C.
  • Bezugsbeispiel 24
  • Die in Bezugsbeispiel 23 erhaltene Mutterlauge der E-Form wurde eingeengt und der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Erhalten von Ethyl-Z-2-hydroxyimino-2-(4-phenoxyphenyl)acetat (23,6 g, Ausbeute 56%) als Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:4, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.40(3H, t J=7.1Hz), 4.46(2H, q, J=7.1Hz),6.95-7.08(4H, m), 7.11-720(1H, m), 732-7.42(2H, m), 7.53(1H, d, J=8.8Hz), 8.42-8.49(1H, m).
  • Bezugsbeispiel 25
  • Einem Gemisch aus Aluminiumchlorid (41,6 g) und 1,2-Dichlorethan (300 ml) wurde bei 0°C tropfenweise Ethylchlorglyoxylat (32,0 ml) zugefügt. Nach 30 Minuten Rühren wurde bei 0°C 4-Fluorbenzol (25,0 g) zugefügt. Nach 2 Stunden Rühren bei 40°C wurde das Reaktionsgemisch auf Eis (300 g) gegossen und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die 1,2-Dichlorethanschicht wurde abgetrennt und mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (300 ml) gelöst und mit Hydroxylaminhydrochlorid (21,7 g) und Natriumacetat (32,0 g) vermischt und anschließend 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Erhalten von Ethyl-Z-2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxyiminoacetat (3,82 g, Ausbeute 6%) als Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.40(3H, t, J=7.1Hz), 4.46(2H, q, J=7.1Hz), 7.05-7.14(2H, m), 7.52-7.61(2H, m), 8.37(1H, s).
  • Bezugsbeispiel 26
  • Aus einer auf die Z-Form in Bezugsbeispiel 25 folgend eluierten Fraktion wurde Ethyl-E-2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxyiminoacetat (2,45 g, Ausbeute 5%) als Kris talle erhalten. Umkristallisation aus Etylacetat-Hexan ergab farbiose Kristalle; Schmp. 117-118°C.
  • Bezugsbeispiel 27
  • Einem Gemisch aus Aluminiumchlorid (41,6 g) und 1,2-Dichlorethan (300 ml) wurde bei 0°C tropfenweise Ethylsuccinylchlorid (40,8 ml) zugefügt. Nach 30 Minuten Rühren wurde bei 0°C 4-Fluorbenzol (25,0 g) zugefügt. Nach 15 Stunden Rühren bei 60°C wurde das Reaktionsgemisch auf Eis (500 g) gegossen und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die 1,2-Dichlorethanschicht wurde abgetrennt und mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (300 ml) gelöst und mit Hydroxylaminhydrochlorid (21,7 g) und Natriumacetat (32,0 g) vermischt und anschließend 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter erhalten von Ethyl-E-(4-fluorphenyl)-4-hydroxyiminobutyrat (7,45 g, Ausbeute 12%) als Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan eluierten Fraktion (1:4, Vol./Vol.) erhalten.
    NMR(CDCl3) δ : 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 2.56-2.65(2H, m), 3.05-3.14(2H, m), 4.11(2H, q, J=7.1Hz), 7.01-7.14(2H, m), 7.56-7.66(2H, m), 8.05-8.40(1H, br s).
  • Bezugsbeispiel 28
  • Einer Lösung von 3-Phenoxybenzylalkohol (25,0 g) und Triethylamin (26,3 ml) in Ethylacetat(300 ml) wurde Methansulfonylchlorid (14,6 ml) tropfenweise bei 0°C zugefügt. Nach 1 Stunde Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde in Aceton (300 ml) gelöst, mit Natriumiodid (37,5 g) vermischt und anschließend 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde in Dimethylsulfoxid (100 ml) gelöst und 15 Stunden bei Raumtemperatur mit Natriumcyanid (7,35 g) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säu lenchromatographie an Kieselgel unter Erhalten von 3-Phenoxyphenylacetonitril 8,36 g, Ausbeute 32%) als Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:7, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 3.72(2H, s), 6.90-7.20(6H, m), 7.28-7.43(3H, m).
  • Bezugsbeispiel 29
  • Einer Lösung von aus Natrium (1,09 g) und Ethanol (20 ml) hergestelltem Natriumethoxid wurde 3-Phenoxyphenylacetonitril (8,30 g) in Ethanol (15 ml) tropfenweise bei 0°C zugefügt und anschließend wurde tropfenweise Isoamylnitrit (7,99 ml) zugefügt. Nach 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde Diethylether zugefügt und das Gemisch wurde nacheinander mit 1N HCl, wäßrigem Natriumbicarbonat und anschließend gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen. Die Diethyletherschicht wurde getrocknet (MgSO4), eingeengt und der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Die aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:4, Vol./Vol.) eluierten Fraktion erhaltenen Kristalle wurden mit Ethylacetat-Hexan unter Erhalten von 2-Hydroxyimino-2-(3-phenoxyphenyl)acetonitril (4,25 g, Ausbeute: 45%) als blaßgelbe Kristalle umkristallisiert; Gemisch aus der E-Form und der Z-Form; Schmp. 124-125°C.
  • Bezugsbeispiel 30
  • Ein Gemisch aus 2-Hydroxyimino-2-(3-phenoxyphenyl)acetonitril (3,00 g), Kaliumhydroxid (3,40 g), Ethanol (15 ml) und Wasser (15 ml) wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Das Reaktionsgemisch wurde in Methanol (30 ml) gelöst, mit konzentrierter Schwefelsäure (katalytische Menge) vermischt und anschließend 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Erhalten von Methyl-Z-2-hydroxyimino-2-(3-phenoxyphenyl)acetat (1,14 g, Ausbeute 33%) als Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:2, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 3.95(3H, s), 6.99-7.18(4H, m), 7.21-7.28(2H, m), 7.31-7.41(3H, m), 8.33(1H, s).
  • Bezugsbeispiel 31
  • Aus einer auf die Z-Form in Bezugsbeispiel 30 folgend eluierten Fraktion wurde Methyl-E-2-hydroxyimino-2-(3-phenoxyphenyl)acetat (746 mg, Ausbeute 22%) als Kristalle erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab farblose Kristalle; Schmp. 122-123°C.
  • Bezugsbeispiel 32
  • Eine Lösung von aus p-Dibrombenzol (25,0 g), Magnesium (2,43 g) und Diethylether (250 ml) hergestelltem 4-Bromphenylmagnesiumbromid wurde tropfenweise eine Lösung von Diethyloxalat (32,5 g) in Diethylether (250 ml) bei -78°C unter einer Stickstoffatmosphäre zugefügt. Nach 1 Stunde Rühren ließ man das Reaktionsgemisch auf 0°C erwärmen und es wurde 1N HCl zugefügt. Die Diethyletherschicht wurde abgetrennt, mit wäßrigem Natriumbicarbonat und mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Erhalten eines Öls aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:15 Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Dieses Öl wurde in Ethanol (100 ml) gelöst, mit Hydroxylaminhydrochlorid (4,17 g) und Natriumacetat (6,15 g) vereinigt und anschließend 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von Ethyl-E-2-(4-bromphenyl)-2-hydroxyiminoacetat (4,31 g, Ausbeute 16%) als Kristalle aus Isopropylether-Hexan umkristallisiert; Schmp. 163-164°C.
  • Bezugsbeispiel 33
  • Aus einer auf die E-Form in Bezugsbeispiel 32 folgend eluierten Fraktion wurde Ethyl-Z-2-(bromphenyl)-2-hydroxyiminoacetat (5,31 g, Ausbeute 20%) als Öl erhalten.
    NMR(CDCl3) δ : 1.40(3H, t J=7.1Hz), 4.55(2H, q, J=7.1Hz)), 7.43(2H, d, J=8.6Hz), 7.54(2H, d, J=8.6Hz), 8.47(1H, s).
  • Bezugsbeispiel 34
  • Einer aus Natrium (7,22 g) und Ethanol (400 ml) hergestellten Lösung von Natriumethoxid wurde Ethylphenylacetat (25,8 g) und Diethyloxalat (45,9 g) zugefügt und das Gemisch wurde unter Abtrennen von Ethanol 1,5 Stunden bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (500 ml) und 1 N HCl (350 ml) vereinigt und die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde in Dimethylsulfoxid (150 ml) – Wasser (15 ml) gelöst, mit Natriumchlorid (9,18 g) vermischt und anschließend wurde das Gemisch 1,5 Stunden bei 130°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (100 ml) gelöst, mit Hydroxylamin (3,34 g) und Natriumacetat (4,92 g) vermischt und anschließend wurde das Gemisch 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser vereinigt und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Erhalten von Ethyl-E-2-hydroxyimino-3-phenylpropionat (6,94 g, Ausbeute 21%) als Kristalle aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab farblose Kristalle; Schmp. 54-55°C.
  • Bezugsbeispiel 35
  • n-Butyllithium (1,6N Hexanlösung, 108 ml) wurde tropfenweise einer Diethyletherlösung (400 ml) von 3-Brompyridin (25,7 g) bei -78°C während 1 Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre zugefügt. Nach 30 Minuten Rühren wurde eine Diethyletherlösung (100 ml) von Diethyloxalat (28,6 g) tropfenweise während 1 Stunde bei -78°C hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten weiter gemischt, auf 0°C erwärmen gelassen und es wurde 1N Salzsäure (200 ml) hinzugefügt. Nach 30 Minuten Rühren wurde Natriumbicarbonat zum Neutralisieren des Reaktionsgemischs hinzugefügt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhal ten von Ethyl-3-pyridylglyoxylat (13,1g, Ausbeute 45%) aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.45 (3H, t, 1=7.1Hz), 4.48 (2H, q, J=7.1Hz), 7.45-7.53 (1H, m), 8.33-8.41 (1H, m), 8.85-8.90 (1H, m), 9.26-9.29 (1H, m).
  • Bezugsbeispiel 36
  • Ein Gemisch aus 3-Pyridylglyoxylat (6,00 g), Hydroxylaminhydrochlorid (2,79 g), Natriumacetat (4,13 g) und Ethanol (80 ml) wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von Ethyl-E-2-hydroxyimino-2-(3-pyridyl)-acetat (3,30 g, Ausbeute 51%) als farblose Kristalle umkristallisiert; Schmp. 172-173°C.
  • Bezugsbeispiel 37
  • Die Mutterlauge aus Bezugsbeispiel 36 wurde eingeengt und der Rückstand wurde der Kieselchromatographie unter Erhalten von Kristallen aus einer mit Ethylacetat-Hexan (3:2, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Die Kristalle wurden unter Erhalten von Ethyl-Z-2-hydroxyimino-2-(3-pyridyl)acetat (1,55 g, Ausbeute 24%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 137-138°C.
  • Bezugsbeispiel 38
  • Einer Lösung von aus Natrium (2,51 g) und Ethanol (40 ml) hergestelltem Natriumethoxid wurde tropfenweise eine Lösung von 2-(3-Bromphenyl)acetonitril (17,8 g) in Ethanol (30 ml) bei 0°C zugefügt und anschließend wurde tropfenweise Isoamylnitrit (18,3 ml) hinzugefügt. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde Diethylether zugefügt und nacheinander mit 1N Salzsäure, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Diethyletherschicht wurde getrocknet (MgSO4), eingeengt und der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von 2-(3-Bromphenyl)-2-(hydroxyimino)acetonitril (19,9 g, Ausbeute 97%) als orangefarbene Paste aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Umkristallisation aus Ethylacatat-Hexan ergab orangefarbene Kristalle; Schmp. 91-93°C.
  • Bezugsbeispiel 39
  • Eine 1,2-Dibromethanlösung (12 ml) von Brom (5,43 ml) wurde tropfenweise während 3 Stunden unter Erhitzen zum Rückfluß einer 1,2-Dibromethanlösung (40 ml) von 3-Methylbenzophenon (20,0 g) zugefügt. Nach 30 Minuten Erhitzen zum Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wurde in Dimethylsulfoxid (100 ml) gelöst und mit Natriumcyanid (7,50 g) 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von 2-(3-Benzoylphenyl)acetonitril (13,8 g, Ausbeute 61%) als gelbes Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 3.84 (2H, s), 7.46-7.68 (5H, m), 7.73-7.83 (4H, m).
  • Bezugsbeispiel 40
  • Einer Lösung von aus Natrium (1,70 g) und Ethanol (40 ml) hergestelltem Natriumethoxid wurde bei 0°C tropfenweise eine Lösung von 2-(3-Benzoylphenyl)acetonitril (13,6 g) in Ethanol (30 ml) zugefügt und anschließend wurde tropfenweise Isoamylnitrit (12,4 ml) zugefügt. Nach 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit 1N Salzsäure und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde getrocknet (MgSO4) und unter Erhalten von 2-(3-Benzoylphenyl)-2-(hydroxyimino)acetonitril (15,2 g, Ausbeute 99%) als Kristalle eingeengt. Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab ein Isomer von 2-(3-Benzoylphenyl)-2-(hydroxyimino)acetonitril als farblose Kristalle; Schmp. 175-176°C.
  • Bezugsbeispiel 41
  • Die Mutterlauge des Bezugsbeispiels 40 wurde eingeengt und der Rückstand wurde unter Erhalten eines weiteren Isomers von 2-(3-Benzoylphenyl)-2-(hydroxyimino)acetonitril als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 147-148°C.
  • Bezugsbeispiel 42
  • Ein Gemisch aus 2-(3-Bromphenyl)-2-(hydroxyimino)acetonitril (19,0 g), 4N wäßrige Kaliumhydroxidlösung (100 ml) und 2-Methoxyethanol (100 ml) wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 1N Salzsäure wurde zugefügt, um die Lösung sauer zu stellen und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (200 ml) gelöst und es wurde konzentrierte Schwefelsäure (katalytische Menge) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, in gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Ethyl-Z-2-(3-bromphenyl)-2-(hydroxyimino)acetat (3,31 g, Ausbeute 14%) als blaßbraunes Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.41 (3H, t, J=7.1Hz), 4.47 (2H, q, J=7.1Hz), 7.23-7.32 (1H, m), 7.45-7.60(2H, m), 7.72-7.75 (1H, m), 8.56(1H, br s).
  • Bezugsbeispiel 43
  • Ethyl-E-2-(3-bromphenyl)-2-(hydroxyimino)acetat wurde als Kristalle aus einer auf das Z-Isomer in Bezugsbeispiel 42 folgend eluierten Fraktion erhalten Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab farblose Kristalle (1,52 g, Ausbeute 7%); Schmp. 113-114°C.
  • Bezugsbeispiel 44
  • Ein Gemisch aus 2-(3-Benzoylphenyl)-2-(hydroxyimino)acetonitril (14,5 g), 4N wäßriger Kaliumhydroxidlösung (80 ml) und Ethanol (80 ml) wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 1N Salzsäure wurde zugefügt, um die Lösung sauer zu stellen und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (150 ml) gelöst und es wurde konzentrierte Schwefelsäure (katalytische Menge) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt in gesattigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Ethyl-Z-2-(3-benzoylphenyl)-2-(hydroxyimino)acetat (2,48 g, Ausbeute 14%) als blaßbraunes Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:2, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.38 (3H, t, J=7.1Hz), 4.45 (2H, q, J=7.1Hz), 7.30-7.66 (4H, m), 7.70-8.00 (5H, m), 8.66 (1H, br s).
  • Bezugsbeispiel 45
  • Ethyl-E-2-(3-benzoylphenyl)-2-(hydroxyimino)acetat wurde als Kristalle aus einer auf das Z-Isomer in Bezugsbeispiel 44 folgend eluierten Fraktion erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab orangefarbene Kristalle (1,70 g, Ausbeute 10%); Schmp. 109-110°C.
  • Bezugsbeispiel 46
  • Einem Gemisch aus Aluminiumchlorid (14,7 g) und Dichlormethan (120 ml) wurde tropfenweise Ethylsuccinylchlorid (14,3 ml) bei 0°C zugefügt. Nach 30 Minuten Rühren wurde dieses tropfenweise einer Lösung von Diphenylether (34,0 g) in Dichlormethan (50 ml) bei 0°C zugefügt. Nach 3 Stunden Rühren wurde das Reaktionsgemisch auf Eis (200 g) gegossen und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt, mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (150 ml) gelöst und es wurde Hydroxylaminhydrochlorid (8,34 g) und Natriumacetat (12,3 g) zugefügt. Nach 15 Stunden Erhitzen unter Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, dem Rückstand wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Ethyl-E-4-(hydroxyimino)-4-(4-phenoxyphenyl)butyrat (10,5 g, Ausbeute 34%) als farbloses Öl aus einer mit Ethyl-Hexan (1:4, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.23 (3H, t, J=7.1Hz), 2.57-2.66 (2H, m), 3.06-3.15 (2H, m) 4.12 (2H, q, J=7.1Hz), 6.97-7.19 (5H, m), 7.31-7.42 (2H, m), 7.59 (2H, d, J=9.2Hz), 7.90-8.60 (1H, br).
  • Bezugsbeispiel 47
  • Ein Gemisch aus 2-Chlorpyrimidin (20,8 g) und 2-(Methylamino)ethanol (180 ml) wurde 15 Stunden auf 120°C erhitzt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter verringertem Druck unter Erhalten von 2-(Methyl-2-pyrimidinylamino)ethanol (24,6 g, Ausbeute 88%) als farbloses Öl destilliert; Sdp. 130-132°C/1-1,5 mmHg.
  • Bezugsbeispiel 48
  • Natriumhydrid (60% in Öl, 4,40 g) wurde einer Lösung von 2-(Methyl-2-pyrimidylamino)ethanol (15,3 g) in N,N-Dimethylformamid (400 ml) bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre zugefügt und 1 Stunde gerührt. Eine Lösung von 4-Fluorbenzaldehyd (13,6 g) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde tropfenweise zugefügt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis (200 g) gegossen und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von 4-[2-(Methyl-2-pyridylamino)ethoxy]benzaldehyd (18,4 g, Ausbeute 72%) als Kristalle aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab farblose Kristalle; Schmp. 74-75°C.
  • Bezugsbeispiel 49
  • Einer Lösung von 4-[2-(Methyl-2-pyridylamino)ethoxy]benzaldehyd (16,6 g) in Methanol (40 ml) - Tetrahydrofuran (40 ml) wurde Natriumborhydrid (1,22 g) in Portionen bei 0°C zugefügt. Nach 1 Stunde Rühren wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von 4-[2-(Methyl-2-pyrimidinylamino)ethoxy]benzylalkohol (15,3 g, Ausbeute 91%) als farblose Kristalle aus Etylacatat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 73-74°C.
  • Bezugsbeispiel 50
  • Ein Gemisch aus 4-(4-Chlormethylphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol (5,00 g), N-Hydroxyphthalimid (2,59 g), Kaliumcarbonat (4,40 g) und N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und es wurde Wasser (500 ml) zugefügt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden filtriert und unter Erhalten von N-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxy]phthalimid (6,49 g, Ausbeute 93%) als farblose Kristalle mit Wasser gewaschen; Schmp. 155-156°C.
  • Bezugsbeispiel 51
  • Natriumhydrid (60% in Öl, 649 mg) wurde einer Lösung von 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanol (3,00 g) in N,N-Dimethylformamid (60 ml) bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre zugefügt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 4-Fluorbenzaldehyd (2,02 g) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurde tropfenweise zugefügt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis (50 g) gegossen und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten eines Öls aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:4, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Dieses wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) und Methanol (20 ml) gelöst und Natriumborhydrid (321 mg) wurde bei 0°C zugefügt und anschließend 1 Stunde gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde in Toluol (20 ml) gelöst, Thionylchlorid (0,888 ml) wurde bei 0°C zugefügt und 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von 4-[2-(4-Chlormethylphenoxy)ethyl]-5-methyl-2-phenyloxazol (2,51 g, Ausbeute 52%) als blaßgelbe Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 93-94°C.
  • Bezugsbeispiel 52
  • Hydrazinmonohydrat (1,15 ml) wurde einer Lösung von N-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxy]phthalimid (5,22 g) in Ethanol (40 ml) – Tetrahydrofuran (40 ml) zugefügt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurde unter Erhalten von 4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyamin (3,32 g, Ausbeute 90%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 68-69°C.
  • Bezugsbeispiel 53
  • Ein Gemisch aus 5-Chlor-2-(chlormethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-hydrochlorid (3,00 g), 4-Hydroxybenzaldehyd (1,81 g), Kaliumcarbonat (6,14 g) und N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von 4-(5-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)benzaldehyd (3,55 g, Ausbeute 98%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 126-130°C.
  • Bezugsbeispiel 54
  • Natriumborhydrid (232 mg) wurde einer Lösung von 4-(5-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)benzaldehyd (3,52 g) in Methanol (10 ml) - Tetrahydrofuran (50 ml) bei 0°C zugefügt. Nach 1 Stunde Rühren wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurde unter Erhalten von 4-(5-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)benzylalkohol (2,34 g, Ausbeute 66%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmp. 169-171°C.
  • Bezugsbeispiel 55
  • Thionylchlorid (0,597 ml) wurde tropfenweise einem Gemisch von 4-(5-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)benzylalkohol (1,97 g), Triethylamin (1,15 ml) und Toluol (50 ml) bei 0°C zugefügt. Nach 1 Stunde Rühren wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacatat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von 5-Chlor-2-(4-chlormethylphenoxymethyl)imidazo[1,2-a]pyridin (1,10 g, Ausbeute 52%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 114-115°C.
  • Bezugsbeispiel 56
  • Carbonyldiimidazol (7,25 g) wurde einer Lösung von 2-Pyridincarbonsäure (5,00 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) bei 0°C zugefügt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch tropfenweise einer Lösung von aus tert-Butylacetat (17,5 ml) und Lithiumdiisopropylamid (2N Tetrahydrofuranlösung, 65 ml) hergestelltem lithiiertem tert-Butylacetat bei -78°C während 1 Stunde zugefügt. Nach 15 Minuten Rühren wurde 1N Salzsäure (250 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten eines Öls aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:4, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Dieses wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst und Natriumhydrid (60% in Öl, 1,06 g) wurde bei 0°C zugefügt und anschließend wurde das Reaktionsgemisch 10 Minuten gerührt. Es wurde weiteres Ethylbromacetat (2,00 ml) zugefügt, 8 Stunden bei 0°C gerührt, 0,1N Salzsäure (300 ml) zugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten eines Öls aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:5, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Dieses wurde in Toluol (200 ml) gelöst und p-Toluolsulfonsäure (2,00 g) wurde zugefügt und anschließend wurde das sich daraus Ergebende 20 Stunden bei 80°C gerührt. Eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Ethyl-4-oxo-4-(2-pyridyl)butyrat (1,56 g, Ausbeute 19%) aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:2, Vol./Vol.) extrahierten Fraktion als farbloses Öl unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.26 (3H, t, J=7.1Hz), 2.76 (2H, d, J=6.7H), 3.57 (2H, d, J=6.7Hz), 4.16 (2H, q, J=7.1Hz), 7.48 (1H, dd, J=4.8, 7.6Hz), 7.84 (1H, dt, J=1.8, 7.6Hz), 8.05 (1H, d, J=7.6Hz), 8.69 (1H, dd, J=1.8, 4.8Hz).
  • Bezugsbeispiel 57
  • Oxalylchlorid (4,47 ml) und N,N-Dimethylformamid (katalytische Menge) wurden einer Lösung von 2-Furancarbonsäure (5,00 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) bei Raumtemperatur zugefügt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt vom Einengen. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und tropfenweise einer Lösung von aus tert-Butylacetat (19,3 ml) und Lithiumdiisopropylamid (2N Tetrahydrofuranlösung, 72 ml) hergestelltem lithiierten tert-Butylacetat bei -78°C während 1 Stunde zugefügt. Nach 15 Minuten Rühren wurde 1N Salzsäure (250 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Kristallen aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:5, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab tert-Butyl-3-(2-furyl)-3-oxopropionat (3,28 g, Ausbeute 35%) als farblose Kristalle; Schmp. 74-75°C.
  • Bezugsbeispiel 58
  • Natriumhydrid (60% in Öl, 629 mg) wurde einer Lösung von tert-Butyl-3-(2-furyl)-3-oxopropionat (3,01 g) in Tetrahydrofuran (80 ml) bei 0°C zugefügt und 10 Minuten gerührt. Dem Gemisch wurde Ethylbromacetat (1,51 ml) zugefügt und anschließend wurde das sich daraus Ergebende 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, es wurde 0,1N Salzsäure (200 ml) zugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten eines Öls aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:5, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Dieses wurde in Toluol (150 ml) gelöst und Trifluoressigsäure (2,64 ml) wurde zugefügt und anschließend wurde das sich daraus Ergebende 6 Stunden bei 90°C gerührt. Eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt.
  • Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Ethyl-4-(2-furyl)-4-oxobutyrat (2,22 g, Ausbeute 79%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 2.74 (2H, t, J=6.7Hz), 3.18 (2H, t, J=6.7Hz), 4.15 (2H, q, J=7.1Hz), 6.53-6.57 (1H, m), 7.23 (1H, d, J=3.6Hz), 7.59 (1H, d, J=1.8Hz).
  • Bezugsbeispiel 59
  • Carbonyldiimidazol (7,25 g) wurde einer Lösung von Nicotinsäure (5,00 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) bei 0°C zugefügt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch tropfenweise einer Lösung von aus tert-Butylacetat (17,5 ml) und Lithiumdiisopropylamid (2N Tetrahydrofuranlösung, 65 ml) hergestellten Lösung von lithiiertem tert-Butylacetat bei -78°C während 1 Stunde zugefügt. Nach 15 Minuten Rühren wurde 1N Salzsäure (250 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst, es wurde Natriumhydrid (60% in Öl, 1,38 g) bei 0°C zugefügt und 10 Minuten gerührt. Dem Gemisch wurde Ethylbromacetat (3,33 ml) zugefügt und das sich daraus Ergebende wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, es wurde 0,1N Salzsäure (350 ml) zugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten eines Öls aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Dieses Öl wurde in Toluol (150 ml) gelöst und Trifluoressigsäure (7,68 ml) wurde zugefügt und anschließend wurde das sich daraus Ergebende 4 Stunden bei 90°C gerührt. Eine gesättigte, wäßrige Lösung Natriumbicarbonatlösung wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Ethyl-4-oxo-4-(3-pyridyl)butyrat (3,39 g, Ausbeute 38%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (2:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 2.79 (2H, t, J=6.6Hz), 3.33 (2H, t, J=6.6Hz), 4.17 (2H, q, J=7.1Hz), 7.43 (1H, dd, J=4.8, 8.0Hz), 8.23-8.30 (1H, m), 8.80 (1H, dd, J=1.6, 4.8Hz), 9.22 (1H, d, J=2.2Hz).
  • Bezugsbeispiel 60
  • Carbonyldiimidazol (7,25 g) wurde einer Lösung von 4-Pyridincarbonsäure (5,00 g) in Tetrahydrofuran (80 ml) bei 0°C zugefügt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch tropfenweise einer Lösung von aus tert-Butylacetat (17,5 ml) und Lithiumdiisopropylamid (2N Tetrahydrofuranlösung, 65 ml) hergestellten Lösung lithiierten tert-Butylacetats während 1 Stunde bei -78°C zugefügt. Nach 15 Minuten Rühren wurde 1N Salzsäure (250 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten eines Öls aus einer mit Ethylacetat-Hexan (2:3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Dieses Öl wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst und bei 0°C wurde Natriumhydrid (60% in Öl, 1,16 g) zugefügt und das sich daraus Ergebende wurde 10 Minuten gerührt. Dem Gemisch wurde Ethylbromacetat (2,88 ml) zugefügt und das sich daraus Ergebende wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 0,1 N Salzsäure (300 ml) wurde zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten eines Öls aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Dieses Öl wurde in Toluol (120 ml) gelöst und 6 Stunden bei 90°C mit Trifluoressigsäure (5,64 ml) gerührt. Eine gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Ethyl-4-oxo-4-(4-pyridyl)butyrat (2,61 g, Ausbeute 31%) aus einer mit Ethylacetat-Hexan (2:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion als blaßbraunes Öl unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 2.73 (2H, t, J=6.5Hz), 3.30 (2H, t, J=6.5Hz), 4.17 (2H, q, J=7.1Hz), 7.76 (2H, d, J=6.2Hz), 8.83 (2H, d, J=6.2Hz).
  • Bezugsbeispiel 61
  • Natriumborhydrid (1,18 g) wurde einer Lösung von 3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzaldehyd (18,3 g) in Methanol (50 ml) - Tetrahydrofuran (100 ml) in Portionen bei 0°C zugefügt. Nach 30 Minuten Rühren wurde dem Re aktionsgemisch Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von 3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzylalkohol (15,5 g, Ausbeute 84%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 101-102°C.
  • Bezugsbeispiel 62
  • Thionylchlorid (4,45 ml) wurde tropfenweise einem Gemisch von 3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzylalkohol (15,0 g) und Toluol (200 ml) bei 0°C zugefügt. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von 4-(3-Chlormethylphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol (13,4 g, Ausbeute 84%) als blaßgelbe Kristalle umkristallisiert; Schmp. 79-80°C.
  • Bezugsbeispiel 63
  • Ein Gemisch aus 4-(3-Chlormethylphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol (8,00 g), N-Hydroxyphthalimid (4,13 g), Kaliumcarbonat (7,05 g) und N,N-Dimethylformamid (80 ml) wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und es wurde Wasser (800 ml) zugefügt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden filtriert und unter Erhalten von N-[3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxy]phthalimid (10,1 g, Ausbeute 90%) als blaßbraune Kristalle mit Wasser gewaschen; Schmp. 146-147°C.
  • Bezugsbeispiel 64
  • Hydrazinmonohydrat (0,661 ml) wurde einer Lösung von N-[3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxy]phthalimid (3,00 g) in Ethanol (25 ml) – Tetrahydrofuran (25 ml) zugefügt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, wäßrige Kaliumcarbonatlösung wurde zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von 3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyamin (2,04 g, Ausbeute 97%) als blaßgelbe Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 81-82°C.
  • Bezugsbeispiel 65
  • Ein Gemisch aus 2-Aminopyridin (12,5 g), 1,3-Dichlor-2-propanon (17,7 g) und Acetonitril (100 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und eingeengt. Dem Rückstand wurde gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Kristallen aus einer mit Ethylacetat-Hexan (3:2, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab 2-Chlormethylimidazo[1,2-a]pyridin (7,52 g, Ausbeute 34%) als blaßgelbe Kristalle; Schmp. 93-94°C.
  • Bezugsbeispiel 66
  • Oxalylchlorid (0,508 ml) und N,N-Dimethylformamid (katalytische Menge) wurden einer Lösung von 6-Oxo-6-phenylhexansäure (1,00 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) bei Raumtemperatur zugefügt, 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (25 ml) gelöst und tropfenweise einem gerührten Gemisch aus 25%igem wäßrigem Ammoniak (20 ml) und Ethylacetat (25 ml) bei 0°C zugefügt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde Wasser (200 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurde unter Erhalten von 6-Oxo-6-phenylhexanamid (885 mg, Ausbeute 89%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 113-114°C.
  • Bezugsbeispiel 67
  • Ein Gemisch aus Acetophenon (25,0 ml) und Diethyloxalat (58,3 ml) wurde einer Lösung von aus Natrium (9,85 g) und Ethanol (300 ml) hergestelltem Natriumethoxid zugefügt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit 1N Salzsäure (450 ml) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (250 ml) gelöst und es wurde Hydroxylaminhydrochlorid (44,6 g) zuge fügt und anschließend wurde das sich daraus Ergebende 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, dem Rückstand wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von Ethyl-5-phenylisoxazol-3-carboxylat (31,5 g, Ausbeute 70%) als blaßbraune Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 46-47°C.
  • Bezugsbeispiel 68
  • Triethylamin (7,28 ml) wurde einer Lösung von α-Chlorbenzaldehydoxim (4,04 g) und 2-Propin-1-ol (1,66 ml) in Tetrahydrofuran (130 ml) zugefügt und 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von (3-Phenyl-5-isoxazolyl)methanol (3,42 g, Ausbeute 75%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 48-49°C.
  • Bezugsbeispiel 69
  • Eine Lösung von Ethyl-5-phenylisoxazol-3-carboxylat (20,0 g) in Diethylether (50 ml) wurde tropfenweise einem Gemisch aus Lithiumaluminiumhydrid (2,62 g) in Diethylether (50 ml) bei 0°C zugefügt. Nach 1 Stunde Rühren wurde dem Reaktionsgemisch vorsichtig Wasser zugefügt, gefolgt von der Zugabe von 1N Salzsäure (200 ml) und Extraktion mit Ethylacetat. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von (5-Phenyl-3-isoxazolyl)methanol (15,2 g, Ausbeute 94%) als blaßbraune Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 101-102°C.
  • Bezugsbeispiel 70
  • Thionylchlorid (2,41 ml) wurde einer Lösung von (3-Phenyl-5-isoxazolyl)methanol (2,89 g) in Toluol (10 ml) zugefügt und 1 Stunde bei 60°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wur den unter Erhalten von 5-(Chlormethyl)-3-phenylisoxazol (2,75 g, Ausbeute 86%) als blaßbraune Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 69-70°C.
  • Bezugsbeispiel 71
  • Thionylchlorid (7,55 ml) wurde einer Lösung von (5-Phenyl-3-isoxazolyl)methanol (12,1 g) in Toluol (50 ml) zugefügt und 3 Stunden bei 80°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von 3-(Chlormethyl)-5-phenylisoxazol (11,8 g, Ausbeute 88%) als blaßgelbe Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 46-47°C.
  • Bezugsbeispiel 72
  • Chlormethylmethylether (34,2 ml) wurde einem Gemisch aus 4-Hydroxybenzaldehyd (50,0 g), Kaliumcarbonat (84,9 g) und N,N-Dimethylformamid (150 ml) bei 0°C zugefügt und 11 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (300 ml) gelöst und Methanol (50 ml) und Natriumborhydrid (7,76 g) wurden in Portionen bei 0°C zugefügt. Nach 30 Minuten Rühren wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von 4-Methoxymethoxybenzylalkohol (56,7 g, Ausbeute 82%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (2:3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 3.48 (3H, s), 4.63 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.03 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30 (2H, d, J=8.8Hz).
  • Bezugsbeispiel 73
  • Diethylazodicarboxylat (40%ige Toluollösung, 142 g) wurde tropfenweise einer Lösung von 4-Methoxymethoxybenzylalkohol (50,0 g), N-Hydroxyphthalimid (44,1 g) und Triphenylphosphin (83,7 g) in Tetrahydrofuran (900 ml)) bei Raumtemperatur zugefügt und 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Zum Entfernen des Triphenylphosphinoxids wurde der Rückstand der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Kristallen aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:5, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Die Kristalle wurden mit Ethylacetat-Hexan (1:5, Vol./Vol.) gewaschen und anschließend in Tetrahydrofuran (200 ml) und Ethanol (50 ml) gelöst. Dieser Lösung wurde Hydrazinmonohydrat (33,7 ml) zugefügt und es wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, wäßrige Kaliumcarbonatlösung wurde zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Dem Rückstand wurde Isopropylether zugefügt und zum Entfernen von Unlöslichem filtriert. Das Filtrat wurde unter Erhalten von 4-Methoxymethoxybenzyloxyamin (28,9 g, Ausbeute 58%) als farbloses Öl eingeengt.
    NMR(CDCl3) δ : 3.48 (3H, s), 4.63 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.04 (2H, d, J=8.6Hz), 7.30 (2H, d, J=8.6Hz).
  • Bezugsbeispiel 74
  • Ein Gemisch aus 4-Methoxymethoxybenzyloxyamin (4,99 g), Methyl-4-oxo-4-phenylbutyrat (5,71 g), Essigsäure (5,10 ml), Natriumacetat (4,87 g) und Methanol (200 ml) wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, dem Rückstand wurde verdünnte Salzsäure zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (50 ml) und Methanol (5 ml) gelöst. Dieser Lösung wurde 1N Salzsäure (10 ml) zugefügt und es wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, es wurde Wasser zugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von E-4-(4-Hydroxybenzyloxyimino)-4-phenylbutyrat (4,24 g, Ausbeute 50%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (2:5, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 250-2.59 (2H, m), 3.01-3.10(2H, m), 3.63(3H, s), 4.97-5.05 (1H, m), 5.14 (2H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8Hz), 7.25-7.38 (5H, m), 7.59-7.65 (2H, m).
  • Bezugsbeispiel 75
  • Natriumhydrid (60% in Öl, 2,18 g) wurde einer Lösung von Ethylbenzoylacetat (10,0 g) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) bei 0°C zugefügt und 30 Minuten gerührt. Diesem Gemisch wurde Methyliodid (3,89 ml) zugefügt und es wurde 1 Stunde gerührt. Dem Gemisch wurde Natriumhydrid (60% in Öl, 2,18 g) zugefügt und es wurde 30 Minuten gerührt. Es wurde weiter Methyliodid (3,89 ml) zugefügt und 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 0,05N Salzsäure (1000 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Ethyl-2,2-dimethyl-3-oxophenylpropionat (7,37 g, Ausbeute 64%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:20, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.05 (3H, t, J=7.1Hz), 1.55 (6H, s), 4.12 (2H, q, J=7.1Hz), 7.37-7.58 (3H, m), 7.81-7.81 (2H, m).
  • Bezugsbeispiel 76
  • Ein Gemisch aus 4-Chlormethyl-5-methyl-2-phenyloxazol (15,6 g), Methyl-4-hydroxyphenylacetat (12,5 g), Kaliumcarbonat (20,8 g) und N,N-Dimethylformamid (80 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Methyl-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenylacetat (23,8 g, Ausbeute 94%) als Kristalle aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:4, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Die Kristalle wurden unter Erhalten farbloser Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 74-75°C.
  • Bezugsbeispiel 77
  • Ein Gemisch aus Methyl-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenylacetat (23,2 g), Lithiumhydroxid-monohydrat (4,33 g), Tetrahydrofuran (100 ml), Was ser (60 ml) und Methanol (40 ml) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (103 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von 4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenylessigsäure (21,9 g, Ausbeute 98%) aus Aceton umkristallisiert; Schmp. 181-183°C.
  • Bezugsbeispiel 78
  • Aluminiumchlorid (2,58 g) wurde einem Gemisch aus Methyl-8-chlor-8-oxooctanoat (2,00 g) und Anisol (5 ml) bei 0°C zugefügt. Nach 14 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Eis (50 g) gegossen, 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Methyl-8-(4-methoxyphenyl)-8-oxooctanoat (2,37 g, Ausbeute 88%) als Kristalle unterzogen. Die Kristalle wurden unter Erhalten farbloser Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 57-58°C.
  • Bezugsbeispiel 79
  • tert-Butyldimethylsilylchlorid (24,1 g) wurde einem Gemisch aus 4-Hydroxybenzaldehyd (17,8 g), Imidazol (19,8 g) und N,N-Dimethylformamid (100 ml) zugefügt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde Wasser zugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (300 ml) und Methanol (40 ml) gelöst und anschließend wurde Natriumborhydrid (11,1 g) in Portionen bei 0°C zugefügt. Nach 30 Minuten Rühren wurde Wasser zugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von 4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)benzylalkohol (27,7 g, Ausbeute 79%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:4, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 0.19 (6H, s), 0.98 (9H, s), 4.61 (2H, s), 6.83 (2H, d, J=8.4Hz), 7.23 (2H, d, J=8.4Hz).
  • Bezugsbeispiel 80
  • Diethylazodicarboxylat (40%ige Toluollösung, 54,0 g) wurde tropfenweise einer Lösung von 4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)benzylalkohol (27,5 g), N-Hydroxyphthalimid (16,8 g) und Triphenylphosphin (31,1 g) in Tetrahydrofuran (450 ml) bei Raumtemperatur zugefügt und 18 Stunden gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch eingeengt worden war, wurde Diisopropylether (200 ml) zugefügt und die zurückgebliebenen Kristalle wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von N-[4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)benzyloxy]phthalimid (17,4 g, Ausbeute 43%) als Kristalle aus einer mit Ethylacetat-Hexan-Toluol (1:10:10, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Die Kristalle wurden unter Erhalten farbloser Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 76-77°C.
  • Bezugsbeispiel 81
  • Hydrazinmonohydrat (1,25 ml) wurde einer Lösung von N-[4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)benzyloxy]phthalimid (5,00 g) in Ethanol (10 ml) - Tetrahydrofuran (40 ml) zugefügt und 1 Stunde bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, eine wäßrige Lösung von Kaliumcarbonat wurde zugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Erhalten von 4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)benzyloxyamin (3,15 g, Ausbeute 95%) als farbloses Öl eingeengt.
    NMR(CDCl3) δ : 0.19 (6H, s), 0.98 (9H, s), 4.62 (2H, s), 5.20-5.50 (2H, br), 6.83 (2H, d, J=8.6Hz), 7.24 (2H, d, J=8.6Hz).
  • Bezugsbeispiel 82
  • Ein Gemisch aus 4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)benzyloxyamin (3,10 g), Ethyl-8-oxo-8-phenyloctanoat (6,32 g), Essigsäure (2,07 ml), Natriumacetat (1,98 g) und Ethanol (80 ml) wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, es wurde Wasser zugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (60 ml) gelöst, es wurde Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (3,98 g) zugefügt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
  • Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Ethyl-8-(4-hydroxybenzyloxyimino)-8-phenyloctanoat (3,55 g, Ausbeute 77%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (2:7, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.20-1.65 (11H, m), 2.18-2.27 (2H, m), 2.69-2.78 (2H, m), 4.12 (2H, q, J=7.1Hz), 5.13 (2H, s), 5.39 (1H, br s), 6.83 (2H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.38 (5H, m), 7.57-7.63 (2H, m).
  • Bezugsbeispiel 83
  • Ein Gemisch aus Benzonitril (26,2 g), Hydroxylaminhydrochlorid (17,7 g), Kaliumcarbonat (17,6 g) und 70% Ethanol (250 ml) wurde 2 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde in Aceton (250 ml) gelöst und es wurde Kaliumcarbonat (19,0 g) zugefügt. Dieses Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt und es wurde tropfenweise Chloracetylchlorid (21,9 ml) zugefügt. Nach 1 Stunde Rühren wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Dem Rückstand wurde Wasser zugefügt, die zurückgebliebenen Kristalle wurden filtriert, mit Wasser gewaschen und in Ethylacetat gelöst. Diese Lösung wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde in Xylol (250 ml) gelöst und unter Abtrennen von Wasser zum Rückfluß erhitzt. Nach 2 Stunden wurde die Lösung eingeengt und die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von 5-(Chlormethyl)-3-phenyl-1,2,4-oxadiazol (25,2 g, Ausbeute 51%) als blaßgelbe Kristalle mit Hexan gewaschen; Schmp. 38-39°C.
  • Bezugsbeispiel 84
  • Ein Gemisch aus 4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)benzyloxyamin (5,31 g), Ethyl-6-oxo-6-phenylhexanoat (6,76 g), Essigsäure (3,54 ml), Natriumacetat (3,38 g) und Ethanol (150 ml) wurden 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, es wurde Wasser zugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst, Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (10,0 g) wurde zugefügt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Ethyl-E-6-(4-hydroxybenzyloxyimino)-6-phenylhexanoat (5,64 g, Ausbeute 77%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (2:7, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.22 (3H, t, J=7.1Hz), 1.45-1.75 (4H, m), 2.23-2.31 (2H, m), 2.73-2.81 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7.1Hz), 5.04 (1H, s), 5.13 (2H, s), 6.82 (2H, d, J=8.2Hz), 7.25-7.38 (5H, m), 7.58-7.64 (2H, m).
  • Bezugsbeispiel 85
  • Oxalylchlorid (5,39 ml) und N,N-Dimethylformamid (katalytische Menge) wurden einer Lösung von 3-Benzoylpropionsäure (10,0 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) bei Raumtemperatur zugefügt, 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst und tropfenweise 25%igem wäßrigem Ammoniak (100 ml) bei 0°C zugefügt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde Wasser (1000 ml) und Hexan (500 ml) zugefügt und anschließend wurden die zurückgebliebenen Kristalle filtriert und unter Erhalten von 4-Oxo-4-butyramid (2,67 g, Ausbeute 27%) als orangefarbene Kristalle mit Hexan gewaschen; Schmp. 126-127°C.
  • Bezugsbeispiel 86
  • Eine Lösung von 2-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]-2-phenyl-1,3-dioxolan (5,00 g) in Diethylether (15 ml) wurde tropfenweise einem Gemisch aus Lithiumaluminiumhydrid (949 mg) und Diethylether (30 ml) bei 0°C zugefügt. Nach 30 Minuten Rühren wurde dem Reaktionsgemisch vorsichtig Wasser zugefügt und die Niederschläge wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von 2-(3-Hydroxypropyl)-2-phenyl-1,3-dioxolan (3,81 g, Ausbeute 87%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (2:3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.61-1.72 (2H, m), 2.02 (2H, t, J=6.4Hz), 3.63 (2Hz, t, J=6.3Hz), 3.74 3.87 (2H, m), 3.95-4.08 (2H, m), 7.24-7.49 (5H, m).
  • Bezugsbeispiel 87
  • Einer Lösung von 2-(3-Hydroxypropyl)-2-phenyl-1,3-dioxolan (3,75 g) und Triethylamin (5,05 ml) in Ethylacetat (100 ml) wurde Methansulfonylchlorid (1,81 ml) bei 0°C zugefügt. Nach 30 Minuten Rühren wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde in Aceton (100 ml) gelöst, es wurde Natriumiodid (5,40 g) zugefügt und 2 Stunden bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, dem Rückstand wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von 2-(3-Iodpropyl)-2-phenyl-1,3-dioxolan (5,41 g, Ausbeute 94%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 71-73°C.
  • Bezugsbeispiel 88
  • N-Butyllithium (1,6N Hexanlösung, 2,16 ml) wurde tropfenweise einer Lösung von Diisopropylamin (0,529 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei -20°C unter einer Stickstoffatmosphäre zugefügt. Nach 20 Minuten Rühren wurde das Gemisch auf -78°C gekühlt und Methylisobutyrat (0,397 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde tropfenweise während 30 Minuten zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten weitergerührt und 2-(3-Iodpropyl)-2-phenyl-1,3-dioxolan (1,00 g) und Hexamethylphosphorsäureamid (0,602 ml) zugefügt. Nach 3 Stunden Rühren bei – 40°C wurde verdünnte Salzsäure zugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde in Aceton (30 ml) gelöst und 1N Schwefelsäure (10 ml) wurde zugefügt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Methyl-2,2-dimethyl-6-oxo-6- phenylhexanoat (350 mg, Ausbeute 45%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:7, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.20 (6H, s), 1.55-1.80 (4H, m), 2.96 (2H, t, J=6.8Hz), 3.65 (3H, s), 7.41-7.61(3H, m), 7.92-8.02 (2H, m).
  • Bezugsbeispiel 89
  • Natriumborhydrid (325 mg) wurde einer Lösung von 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzaldehyd (5,00 g) in Tetrahydrofuran (30 m) - Methanol (30 ml) bei 0°C zugefügt. Nach 1 Stunde Rühren wurde das Reaktionsgemisch unter Ergeben von Kristallen in Wasser gegossen. Umkristallisation aus Aceton-Ethylacetat ergab 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzylalkohol (4,17 g, Ausbeute 83%) als farblose Prismen; Schmp. 155-156°C.
  • Bezugsbeispiel 90
  • Thionylchlorid (1,69 g) wurde tropfenweise einer gerührten Suspension von 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzylalkohol (4,00 g) in Toluol (60 ml) bei 0°C zugefügt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden in Ethylacetat gelöst und mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und unter Ergeben von 4-(2-Chlormethylphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol als Kristalle eingeengt. Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab farblose Nadeln (3,50 g, Ausbeute 82%); Schmp. 103-104°C.
  • Bezugsbeispiel 91
  • Natriumborhydrid (540 mg) wurde einer Lösung von 3,5-Dimethoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzaldehyd (10,0 g) in Tetrahydrofuran (70 ml) - Methanol (30 ml) bei 0°C zugefügt. Nach 1 Stunde Rühren wurde das Reaktionsgemisch unter Ergeben von 3,5-Dimethoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzylalkohol (9,25 g, Ausbeute 92%) als Kristalle in Wasser gegossen. Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 113-114°C.
  • Bezugsbeispiel 92
  • Thionylchlorid (3,62 g) wurde tropfenweise einer gerührten Suspension von 3,5-Dimethoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzylalkohol (9,00 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) - Toluol (150 ml) bei 0°C zugefügt. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden in Ethylacetat gelöst und mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und unter Ergeben von 4-(4-Chlormethyl-2,6-dimethoxyphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol als Kristalle eingeengt. Umkristallisation aus Aceton-Hexan ergab farblose Nadeln (7,00 g, Ausbeute 74%); Schmp. 118-119°C.
  • Bezugsbeispiel 93
  • Natriumborhydrid (825 mg) wurde einer Lösung von 4-[2-(2-Furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxybenzaldehyd (6,84 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) - Methanol (50 ml) bei 0°C zugefügt. Nach 1 Stunde Rühren wurde das Reaktionsgemisch unter Ergeben von 4-[2-(2-Furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxybenzylalkohol (6,98 g, Ausbeute 92%) als Kristalle in Wasser gegossen.
    NMR(CDCl3) δ : 2.41 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.63 (2H, s), 5.06 (2H, s), 6.5-6.55 (1H, m), 6.85-6.95 (1H, m), 6.95-7.05 (3H, m), 7.5-7.55 (1H, m).
  • Bezugsbeispiel 94
  • Thionylchlorid (2,59 g) wurde tropfenweise einer gerührten Suspension von 4-[2-(2-Furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxybenzylalkohol (6,30 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) bei 0°C zugefügt. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter Ergeben von 4-(4-Chlormethyl-2-methoxyphenoxymethyl)-2-(2-furyl)-5-methyloxazol als Kristalle (5,67 g, Ausbeute 85%) auf Eis gegossen.
    NMR(CDCl3): δ : 2.40 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.56 (2H, s), 5.05 (2H, s), 6.5-6:55 (2H, m), 6.9-7.05 (4H, m), 7.5-7.55 (1H, m).
  • Bezugsbeispiel 95
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 93 wurde 3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzaldehyd (6,47 g) durch Natriumborhydrid (760 mg) unter Erhalten von 3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzylalkohol (6,11 g, Ausbeute 93%) als Kristalle reduziert.
    NMR(CDCl3) δ : 2.32 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.54 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.7-7.0 (3H, m), 7.3-7.4 (3H, m), 7.9-8.0 (2H, m).
  • Bezugsbeispiel 96
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 94 wurde 3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzylalkohol (6,00 g) mit Thionylchlorid (1,58 g) unter Erhalten von 4-(4-Chlormethyl-2-methoxyphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol (5,77 g, Ausbeute 91%) als Kristalle umgesetzt.
    NMR(CDCl3) δ : 2.32 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.47 (2H, s), 4.97 (2H, s), 6.7-7.0 (3H, m), 7.3-7.4 (3H, m), 7.9-8.0 (2H, m).
  • Beispiel 1
  • Einer Lösung von 4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzylalkohol (1,32 g) in Toluol (10 ml) wurde Thionylchlorid (0,488 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst und anschließend unter einer Stickstoffatmosphäre einem Gemisch aus Methyl-Z-2-hydroxyimino-2-phenylacetat (800 mg), Natriumhydrid (60% in Öl, 178 mg) und N,N-Dimethylformamid (5 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Zufügen von 1N HCl (7 ml) und anschließend wäßrigem Natriumbicarbonat wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Erhalten eines farblosen Öls aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Dieses Öl wurde in Methanol (10 ml) - 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung (7 ml) gelöst und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Zufügen von 1N HCl (7,5 ml) zu dem Reaktionsgemisch wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von Z-2-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-2-phenylessigsäure (1,07 g, Ausbeute 54%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 171-172°C (Zersetzung).
  • Beispiel 2
  • Einer Lösung von 3-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]propanol (1,00 g) und Triethylamin (0,866 ml) in Ethylacetat (30 ml) wurde Methansulfonylchlorid (0,478 ml) tropfenweise bei 0°C zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgsO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gelöst und Methyl-Z-2-hydroxyimino-2-phenylacetat (830 mg) und Natriumhydrid (60% in Öl, 185 mg) wurden zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Zufügen von 1N HCl (7 ml) und anschließend wäßrigem Natriumbicarbonat wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Erhalten eines farblosen Öls aus einer mit Ethylacetat-Hexan-Toluol (1:5:5, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Dieses Öl wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) - Methanol (5 ml) gelöst und 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) wurde zugefügt und anschließend wurde das Gemisch 2 Stunden bei 40°C gerührt. Nach dem Zufügen von 1N HCl (5,5 ml) zu dem Reaktionsgemisch wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von Z-2-[3-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]propoxyimino]-2-phenylessigsäure (1,13 g, Ausbeute 78%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 165-166°C (Zersetzung).
  • Beispiel 3
  • Einer Lösung von 4-[2-(Methyl-2-pyridylamino)ethoxy]benzylalkohol (1,50 g) in Toluol (15 ml) wurde Thionylchlorid (0,636 ml) bei 0°C zugefügt und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gelöst und anschließend mit Methyl-Z-2-hydroxyimino-2-phenylacetat (1,04 g) und Natriumhydrid (60% in Öl, 511 mg) vermischt und 14 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Zufügen von 1N HCl (20 ml) und anschließend wäßrigem Natriumbicarbonat wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert.
  • Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Erhalten eines Öls aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:2, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Dieses Öl wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) - Methanol (20 ml) gelöst und es wurde 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung (10 ml) hinzugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 40°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde zum Einstellen auf pH 4 1N HCl zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von Z-2-[4-[2-(Methyl-2-pyridylamino)ethoxy]benzyloxyimino]-2-phenylessigsäure (959 mg, Ausbeute 41%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmp. 93-94°C.
  • Beispiel 4
  • Einer Lösung von 4-[2-(Methyl-2-pyridylamino)ethoxy]benzylalkohol (1,50 g) in Toluol (15 ml) wurde Thionylchlorid (0,636 ml) bei 0°C zugefügt und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gelöst und anschließend mit Methyl-E-4-hydroxyimino-2-phenylbutyrat (1,20 g) und Natriumhydrid (60% in Öl, 511 mg) vermischt und 3 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Hinzufügen von 1N HCl (20 ml) und anschließend wäßrigem Natriumbicarbonat wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Erhalten eines Öls aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:2, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Dieses Öl wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) - Methanol (20 ml) gelöst und es wurde 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung (10 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N HCl zum Einstellen auf pH 4 zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt, um E-4-[4-[2-(Methyl-2-pyridylamino)ethoxy]benzyloxyimino]-2-phenylbuttersäure (1,04 g, Ausbeute 41%) als farbloses Öl zu erhalten.
    NMR(CDCl3) δ : 251-2.62(2H, m), 3.00-3.09(2H, m), 3.13(3H, s), 3.97(2H, t, J=5.6Hz), 4.19(2H, t, J=5.6Hz), 5.14(2H, s), 6.50-6.59(2H, m), 6.87(2H, d, J=8.8Hz), 7.24-7.51(6H, m), 759-7.65(2H, m), 8.13-8.18(1H, m).
  • Beispiel 5
  • Natriumhydrid (60% in Öl, 122 mg) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre einer Lösung von Methyl-E-2-hydroxyimino-2-phenylacetat (548 mg) und 4-(4-Chlormethylphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol (960 mg) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) bei Raumtemperatur zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Nach dem Zufügen von 1N HCl (5 ml) wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt und anschließend wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Erhalten eines farblosen Öls aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:2, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Dieses Öl wurde in Methanol (5 ml) - 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) gelöst und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N HCl (5,5 ml) zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von E-2-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-2-phenylessigsäure (948 mg, Ausbeute 70%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Isopropylether umkristallisiert; Schmp. 142-143°C (Zersetzung).
  • Beispiel 6
  • Natriumhydrid (60% in Öl, 127 mg) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre einer Lösung von Ethyl-E-2-hydroxyimino-3-phenylpropionat (661 mg) und 4-(4-Chlormethylphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol (1,00 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) bei Raumtemperatur zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Nach dem Zufügen von 1N HCl (5 ml) wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt und anschließend wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Erhalten eines Öls aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Das Öl wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) - Methanol (5 ml) gelöst und 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung (4 ml) wurde zugefügt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N HCl (4,5 ml) zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von E-2-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-3-phenylpropionsäure (844 mg, Ausbeute 58%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Isopropylether umkristallisiert; Schmp. 143-144°C (Zersetzung).
  • Beispiel 7
  • Natriumhydrid (60% in Öl, 127 mg) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre einer Lösung von Methyl-E-4-hydroxyimino-4-phenylbutyrat (661 mg) und 4-(4-Chlormethylphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol (1,00 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) bei Raumtemperatur zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Nach dem Zufügen von 1N HCl (5 ml) wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt und anschließend wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Erhalten eines Öls aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Dieses Öl wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) - Methanol (5 ml) gelöst und 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) wurde zugefügt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N HCl (5,5 ml) zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von E-4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure (907 mg, Ausbeute 60%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 126-127°C (Zersetzung).
  • Beispiel 8
  • Natriumhydrid (60% in Öl, 127 mg) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre einer Lösung von Ethyl-E-2-hydroxyiminohexanoat (553 mg) und 4-(4-Chlormethyl phenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol (1,00 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) bei Raumtemperatur zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Nach dem Zufügen von 1N HCl (5 ml) wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt und anschließend wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Erhalten eines Öls aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:4, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Dieses Öl wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) - Methanol (5 ml) gelöst und 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) wurde zugefügt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 1N HCl (5,5 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von E-2-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]hexansäure (922 mg, Ausbeute 68%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 112-114°C.
  • Beispiel 9
  • Natriumhydrid (60% in Öl, 127 mg) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre einer Lösung von Ethyl-E-2-hydroxyiminopropionat (418 mg) und 4-(4-Chlormethylphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol (1,00 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) bei Raumtemperatur zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Nach dem Zufügen von 1N HCl (5 ml) wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt und anschließend wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Erhalten eines Öls aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Dieses Öl wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) - Methanol (5 ml) gelöst und es wurde 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N HCl (5,5 ml) zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von E-2-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazoolylmethoxy)benzyloxyimino]propionsäure (849 mg, Ausbeute 70%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Isopropylether umkristallisiert; Schmp. 147-148°C.
  • Beispiel 10
  • Natriumhydrid (60% in Öl, 127 mg) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre einer Lösung von Ethyl-Z-2-(4-bromphenyl)-2-hydroxyiminoacetat (868 mg) und 4-(4-Chlormethylphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol (1,00 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) bei Raumtemperatur zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Nach dem Hinzufügen von 1N HCl (5 ml) wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt und anschließend wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Erhalten eines Öls aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:2, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Dieses Öl wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) - Methanol (10 ml) gelöst und 0,5N wäßrige Natriumhydroxidlösung (10 ml) wurde zugefügt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. 1N HCl (5,5 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von Z-2-(4-Bromphenyl)-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]essigsäure (1,34 g, Ausbeute 81%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmp. 189-190°C (Zersetzung).
  • Beispiel 11
  • Natriumhydrid (60% Öl, 127 mg) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre einer Lösung von Ethyl-Z-2-hydroxyimino-2-(4-phenoxyphenyl)acetat (910 mg) und 4-(4-Chlormethylphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol (1,00 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) bei Raumtemperatur zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Nach dem Zufügen von 1N HCl (5 ml) wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt und anschließend wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Erhalten eines Öls aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Dieses Öl wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) - Methanol (10 ml) gelöst und 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung (10 ml) wurde zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 40°C gerührt. 1N HCl (10,5 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurde unter Erhalten von Z-2-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-2-(4-phenoxyphenyl)essigsäure (1,51 g, Ausbeute 89%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 184-185°C (Zersetzung).
  • Beispiel 12
  • Natriumhydrid (60% in Öl, 127 mg) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre einer Lösung von Ethyl-E-2-hydroxyimino-2-(4-phenoxyphenyl)acetat (910 mg) und 4-(4-Chlormethylphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol (1,00 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) bei Raumtemperatur zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Nach dem Zufügen von 1N HCl (5 ml) wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt und anschließend wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Erhalten eines Öls aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Dieses Öl wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) - Methanol (5 ml) gelöst und 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) wurde zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 40°C gerührt. 1N HCl (5,5 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurde unter Erhalten von E-2-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-2-(4-phenoxyphenyl)essigsäure (1,38 g, Ausbeute 81%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 152-153°C (Zersetzung).
  • Beispiel 13
  • Natriumhydrid (60% in Öl, 107 mg) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre einer Lösung von Methyl-Z-2-hydroxyimino-2-(3-phenoxyphenyl)acetat (605 mg) und 4-(4-Chlormethylphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol (700 mg) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) bei Raumtemperatur zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Nach dem Zufügen von 1N HCl (5 ml) wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt und anschließend wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Erhalten eines Öls aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Dieses Öl wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) - Methanol (5 ml) gelöst und 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) wurde zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 40°C gerührt. 1N HCl (5,5 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurde unter Erhalten von Z-2-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-2-(3-phenoxyphenyl)essigsäure (738 mg, Ausbeute 62%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 173-174°C (Zersetzung).
  • Beispiel 14
  • Natriumhydrid (60% in Öl, 107 mg) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre einer Lösung von Methyl-E-2-hydroxyimino-2-(3-phenoxyphenyl)acetat (605 mg) und 4-(4-Chlormethylphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol (700 mg) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) bei Raumtemperatur zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Nach dem Zufügen von 1N HCl (5 ml) wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt und anschließend wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Erhalten eines Öls aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Dieses Öl wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) - Methanol (5 ml) gelöst und 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) wurde zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 40°C gerührt. 1N HCl (5,5 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurde unter Erhalten von E-2-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxymino]-2-(3-phenoxyphenyl)essigsäure (745 mg, Ausbeute 62%) als farbloses, amorphes Material aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 55-65°C.
    NMR(CDCl3) δ : 2.45(3H, s), 5.10(2H, s), 5.22(2H, s), 6.98-7.48(16H, m), 7.98-8.05(2H, m).
  • Beispiel 15
  • Natriumhydrid (60% in Öl, 209 mg) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre einer Lösung von Ethyl-Z-2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxyiminoacetat (920 mg) und 4-(4-Chlormethylphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol (1,37 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) bei Raumtemperatur zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Nach dem Zufügen von 1N HCl (7 ml) wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt und anschließend wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Erhalten eines Öls aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Dieses Öl wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) - Methanol (10 ml) gelöst und 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung (10 ml) wurde zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 40°C gerührt. 1N HCl (10,5 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurde unter Erhalten von Z-2-(4-Fluorphenyl)-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]essigsäure (1,66 g, Ausbeute 83%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmp. 182-183°C (Zersetzung).
  • Beispiel 16
  • Natriumhydrid (60% in Öl, 209 mg) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre einer Lösung von Ethyl-E-2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxyiminoacetat (920 mg) und 4-(4-Chlormethylphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol (1,37 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) bei Raumtemperatur zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Nach dem Zufügen von 1N HCl (7 ml) wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt und anschließend wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rück stand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Erhalten eines Öls aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Dieses Öl wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) - Methanol (10 ml) gelöst und 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung (10 ml) wurde zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 40°C gerührt. 1N HCl (10,5 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurde unter Erhalten von E-2-(4-Fluorphenyl)-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]essigsäure (1,08 g, Ausbeute 54%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmp. 150-151°C (Zersetzung).
  • Beispiel 17
  • Natriumhydrid (60% in Öl, 153 mg) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre einer Lösung von Ethyl-E-4-(4-fluorphenyl)-4-hydroxyiminobutyrat (736 mg) und 4-(4-Chlormethylphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol (1,00 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) bei Raumtemperatur zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Nach dem Zufügen von 1N HCl (7 ml) wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt und anschließend wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Erhalten eines Öls aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:4, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Dieses Öl wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) - Methanol (10 ml) gelöst und 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung (10 ml) wurde zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 1N HCl (7,5 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurde unter Erhalten von E-4-(4-Fluorphenyl)-4-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]buttersäure (727 mg, Ausbeute 47%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 139-140°C.
  • Beispiel 18
  • Natriumhydrid (60% in Öl, 153 mg) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre einer Lösung von Ethyl-E-5-hydroxyimino-5-phenylpentanoat (751 mg) und 4-(4-Chlormethylphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol (1,00 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) bei Raumtemperatur zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Nach dem Zufügen von 1N HCl (5 ml) wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt und anschließend wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Erhalten eines Öls aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:4, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Dieses Öl wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) - Methanol (10 ml) gelöst und 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung (10 ml) wurde zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 1N HCl (10,5 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO) und anschließend eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurde unter Erhalten von E-5-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-5-phenylpentansäure (1,24 g, Ausbeute 80%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 129-130°C.
  • Beispiel 19
  • Natriumhydrid (60% in Öl, 127 mg) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre einer Lösung von Ethyl-Z-2-hydroxyimino-2-(4-methoxyphenyl)acetat (711 mg) und 4-(4-Chlormethylphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol (1,00 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) bei Raumtemperatur zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Nach dem Zufügen von 1N HCl (5 ml) wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt und anschließend wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Erhalten von Ethyl-Z-2-(4-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]acetat (1,50 g, Ausbeute: 94%) aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:2, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Die Umkristallisation wurde in Ethylacetat-Hexan ausgeführt; Schmp. 102-103°C.
  • Beispiel 20
  • Natriumhydrid (60% in Öl, 225 mg) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre einer Lösung von Ethyl-2-hydroxyimino-3-methylbutyrat (Z:E = 2,3:1, 1,01 g) und 4-(4-Chlormethylphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol (2,00 g) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) bei Raumtemperatur zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Nach dem Zufügen von 1N HCl (10 ml) wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt und anschließend wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Erhalten von Ethyl-Z-3-methyl-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]butyrat als erstes Produkt (640 mg, Ausbeute: 23%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan-Dichlormethan (1:10:10, Vol./Vol.) eluierten Fraktion als erstes Produkt unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.14(6H, d, J=6.8Hz), 1.28(3H, t, J=7.1Hz), 2.43(3H, s), 270(1H, sept, J=6.8Hz), 4.29(2H, q, J=7.1Hz), 4.99(2H, s), 5.03(2H, s), 6.98(2H, d, J=8.8Hz), 7.27(2H, d, J=8.8Hz), 7.41-7.49(3H, m), 7.97-8.05(2H, m).
  • Beispiel 21
  • Ethyl-E-3-methyl-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]butyrat (1,34 g, Ausbeute: 48%) aus einer auf die Z-Form bei Beispiel 20 folgend eluierten Fraktion als farbloses Öl.
    NMR(CDCl3) δ : 1.17(6H, d, J=7.0Hz), 1.35(3H, t, J=7.1Hz), 2.44(3H, s), 3.40(1H, sept, J=7.OHz), 4.30(2H, q, 7=7.1Hz), 5.00(2H, s), 5.17(2H, s), 7.01(2H, d, J=8.8Hz), 7.32(2H, d, J=8.8Hz), 7.40-7.48(3H, m), 7.97-8.05(2H, m).
  • Beispiel 22
  • Natriumhydrid (60% in Öl, 225 mg) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre einer Lösung von Ethyl-E-2-(4-bromphenyl)-2-hydroxyiminoacetat (1,73 g) und 4-(4-Chlormethylphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol (2,00 g) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) bei Raumtemperatur zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Nach dem Zufügen von 1N HCl (10 ml) wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt und anschließend wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Erhalten von Ethyl-E-2-(4-bromphenyl)-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]acetat (2,54 g, Ausbeute 73%) als Kristalle aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Die Umkristallisation wurde in Ethylacetat-Hexan ausgeführt; Schmp. 105-106°C.
  • Beispiel 23
  • Natriumhydrid (60% in Öl, 368 mg) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre einer Lösung von Ethyl-Z-2-(4-bromphenyl)-2-hydroxyiminoacetat (2,50 g) und 4-(4-Chlormethylphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol (3,03 g) in N,N-Dimethylformamid (25 ml) bei Raumtemperatur zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Nach dem Zufügen von 1N HCl (12 ml) wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt und anschließend wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Erhalten von Ethyl-Z-2-(4-bromphenyl)-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]acetat (3,12 g, Ausbeute 61%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.33(3H, t, J=7.1Hz), 2.43(3H, s), 4.40(2H, q, J=7.1Hz), 5.00(2H, s), 5.19(2H, s), 7.01(2H, d, J=8.6Hz), 7.32(2H, d, J=8.6Hz), 7.37-7.54(7H, m), 7.97-8.05(2H, m).
  • Beispiel 24
  • Ethyl-Z-2-(4-methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]acetat (1,20 g) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) - Methanol 810 ml) gelöst und 0,5 N wäßrige Natriumhydroxidlösung (10 ml) wurde zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. 1N HCl (5,5 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurde unter Erhalten von Z-2-(4-Methoxyphenyl)-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]essigsäure (1,02 g, Ausbeute 90%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmp. 183-184°C.
  • Beispiel 25
  • Ethyl-Z-3-methyl-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]butyrat (580 mg) wurde in Tetrahydrofuran (6 ml) - Methanol (3 ml) gelöst und 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung (3 ml) wurde zugefügt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur erhitzt. 1N HCl (3,3 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurde unter Erhalten von Z-3-Methyl-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]buttersäure (523 mg, Ausbeute 96%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 140-142°C.
  • Beispiel 26
  • Ethyl-E-3-methyl-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]butyrat (1,27 g) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) - Methanol (5 ml) gelöst und 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) wurde zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur erhitzt. 1N HCl (5,5 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurde unter Erhalten von E-3-Methyl-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]buttersäure (1,02 g, Ausbeute 85%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 128-129°C.
  • Beispiel 27
  • Ethyl-E-2-(4-bromphenyl)-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]acetat (600 mg) wurde in Tetrahydrofuran (6 ml) - Methanol (3 ml) gelöst und 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung (3 ml) wurde zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde auf 40°C erhitzt. 1N HCl (3,3 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurde unter Erhalten von E-2-(4-Bromphenyl)-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]essigsäure (516 mg, Ausbeute 99%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmp. 159-160°C (Zersetzung).
  • Beispiel 28
  • Ein Gemisch aus Ethyl-E-2-(4-bromphenyl)-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]acetat (800 mg), Phenylborsäure (213 mg), Kaliumcarbonat (604 mg), Toluol (20 ml), Ethanol (2 ml) und Wasser (2 ml) wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gerührt. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (101 mg) wurde zugefügt und das Gemisch wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Erhalten eines Öls aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Dieses Öl wurde in Tetrahydrofuran (6 ml) – Methanol (3 ml) gelöst und es wurde 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung (3 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 40°C gerührt. 1N HCl (3,3 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von E-2-(4-Biphenyl)-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]essigsäure (642 mg, Ausbeute 85%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 148-149°C (Zersetzung).
  • Beispiel 29
  • Ein Gemisch aus Ethyl-Z-2-(4-bromphenyl)-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]acetat (1,43 g), Phenylborsäure (476 mg), Kaliumcarbonat (1,44 g), Toluol (30 ml), Ethanol (3 ml) und Wasser (3 ml) wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gerührt. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (180 mg) wurde zugefügt und das Gemisch wurde 13 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Erhalten eines Öls aus einer mit Ethylacetat-Hexan-Dichlormethan (1:10:10, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Dieses Öl wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) - Methanol (5 ml) gelöst und es wurde 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 40°C gerührt. 1N HCl (5,5 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von Z-2-(4-Biphenyl)-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]essigsäure (807 mg, Ausbeute 60%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Isopropylether umkristallisiert; Schmp. 193-194°C (Zersetzung).
  • Beispiel 30
  • Ein Gemisch aus Ethyl-Z-2-(4-bromphenyl)-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]acetat (800 mg), 3-Thienylborsäure (224 mg), Kaliumcarbonat (604 mg), Toluol (20 ml), Ethanol (2 ml) und Wasser (2 ml) wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gerührt. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (101 mg) wurde zugefügt und das Gemisch wurde 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Erhalten eines Öls aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Dieses Öl wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) – Methanol (5 ml) gelöst und es wurde 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 40°C gerührt. 1N HCl (5,5 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von Z-2-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-2-[4-(3-thienyl)phenyl]essigsäure (442 mg, Ausbeute 58%) als blaßgelbe Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 205-206°C (Zersetzung).
  • Beispiel 31
  • Ein Gemisch aus Ethyl-Z-2-(4-bromphenyl)-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]acetat (830 mg), 4-(E-2-Phenylethenyl)phenylborsäure (268 mg), Kaliumcarbonat (626 mg), Toluol (20 ml), Ethanol (2 ml) und Wasser (2 ml) wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gerührt. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (105 mg) wurde zugefügt und das Gemisch wurde 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Die Rückstände wurden der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Erhalten eines Öls aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Dieses Öl wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) - Methanol (5 ml) gelöst und es wurde 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 40°C gerührt. 1N HCl (5,5 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von Z-2-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-2-[4-(E-2-phenylethenyl)phenyl]essigsäure (634 mg, Ausbeute 77%) als blaßgelbe Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 194-195°C (Zersetzung).
  • Beispiel 32
  • Natriumhydrid (60% in Öl, 153 mg) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre einer Lösung von Ethyl-Z-2-hydroxyimino-2-(3-pyridyl)acetat (619 mg) und 4-(4-Chlormethylphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol (1,00 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) bei Raumtemperatur zugefügt und 3 Stunden gerührt. 1N Salzsäure (7 ml) wurde zugefügt, es wurde gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Ethyl-Z-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-2-(3-pyridyl)acetat (1,12 g, Ausbeute 74%) als blaßgelbes Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 2.44 (3H, s), 4.42 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H, s), 5.22 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.25-7.37 (3H, m), 7.40-7.48 (3H, m), 7.86-7.93 (1H, m), 7.99-8.05 (2H, m), 8.61-8.65 (1H, m), 8.75-8.78 (1H, m).
  • Beispiel 33
  • Natriumhydrid (60% in Öl, 153 mg) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre einer Lösung von Ethyl-E-2-hydroxyimino-2-(3-pyridyl)acetat (619 mg) und 4-(4-Chlormethylphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol (1,00 g) in N,N-Dimethyl formamid (10 ml) bei Raumtemperatür zugefügt und 3 Stunden gerührt. 1N Salzsäure (7 ml) wurde zugefügt, es wurde gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Ethyl-E-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-2-(3-pyridyl)acetat (1,02 g, Ausbeute 68%) als blaßgelbes Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.36 (3H, t, J=7.1Hz), 2.44 (3H, s), 4.37 (2H, q, J=7.1Hz), 4.99 (2H, s), 5.27 (2H, s), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.25-7.38 (3H, m), 7.41-7.48 (3H, m), 7.72-7.80 (1H, m), 7.98-8.05 (2H, m), 8.57-8.62 (1H, m), 8.66-8.70 (1H, m).
  • Beispiel 34
  • m-Chlorperoxybenzoesäure (70%, 282 mg) wurde einer Lösung von Ethyl-Z-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-2-(3-pyridyl)acetat (450 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei Raumtemperatur zugefügt und 17 Stunden gerührt. Es wurden gesättigte wäßrige Natriumthiosulfatlösung (10 ml) und gesättigte, wäßrige Kaliumcarbonatlösung (10 ml) zugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten eines Öls aus einer mit Ethylacetat-Methanol (10:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Dieses wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) - Methanol (5 ml) gelöst, es wurde 1N gesättigte, wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) zugefügt und 2 Stunden bei 40°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (5,5 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von Z-2-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-2-(pyridin-1-oxid-3-yl)essigsäure (282 mg, Ausbeute 64%) als farblose Kristalle aus Aceton-Diisopropylether umkristallisiert; Schmp. 181-182°C (Zersetzung).
  • Beispiel 35
  • 1N gesättigte wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) wurde einer Lösung von Ethyl-Z-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-2-(3- pyridyl)acetat (520 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) – Methahol (5 ml) zugefügt und 1 Stunde bei 40°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (5,5 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von Z-2-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-2-(3-pyridyl)essigsäure (321 mg, Ausbeute 66%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmp. 156-157°C (Zersetzung).
  • Beispiel 36
  • m-Chlorperbenzoesäure (70%, 282 mg) wurde einer Lösung von Ethyl-E-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-2-(3-pyridyl)acetat (450 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei Raumtemperatur zugefügt und 17 Stunden gerührt. Es wurden gesättigte wäßrige Natriumthiosulfatlösung (10 ml) und gesättigte, wäßrige Kaliumcarbonatlösung (10 ml) zugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten eines Öls aus einer mit Ethylacetat-Methanol (10:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Dieses wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) - Methanol (5 ml) gelöst, es wurde 1N gesättigte, wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) zugefügt und 2 Stunden bei 40°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (5,5 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-2-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-2-(pyridin-1-oxid-3-yl)essigsäure (228 mg, Ausbeute 52%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 161-162°C (Zersetzung).
  • Beispiel 37
  • 1N gesättigte wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) wurde einer Lösung von Ethyl-E-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-2-(3-pyridyl)acetat (520 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) - Methanol (5 ml) zugefügt und 1 Stunde bei 40°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (5,5 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-2-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-2-(3-pyridyl)essigsäure (427 mg, Ausbeute 88%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmp. 130-131°C (Zersetzung).
  • Beispiel 38
  • Natriumhydrid (60% in Öl, 203 mg) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre einer Lösung von Ethyl-Z-2-(3-bromphenyl)-2-hydroxyiminoacetat (1,15 g) und 4-(4-Chlormethylphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol (1,33 g) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) bei Raumtemperatur zugefügt und 1 Stunde gerührt. 1N Salzsäure (7 ml) wurde zugefügt, es wurde gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Ethyl-Z-2-(3-Bromphenyl)-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]acetat (1,12 g, Ausbeute 48%) als blaßgelbes Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:4, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 2.44 (3H, s), 4.41 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H, s), 5.20 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.20-7.56 (8H, m), 7.73-7.76 (1H, m), 7.99-8.06 (2H, m).
  • Beispiel 39
  • Natriumhydrid (60% in Öl, 399 mg) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre einer Lösung von Ethyl-Z-2-(3-benzoylphenyl)-2-hydroxyiminoacetat (2,47 g) und 4-(4-Chlormethylphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol (2,61 g) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) bei Raumtemperatur zugefügt und 1 Stunde gerührt. 1N Salzsäure (15 ml) wurde zugefügt, es wurde gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Ethyl-Z-2-(3-Benzoylphenyl)-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]acetat (1,97 g, Ausbeute 41%) als blaßgelbes Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
  • NMR(CDCl3) δ : 1.31(3H, t, J=7.1Hz), 2.43 (3H, s), 4.40 (2H, q, J=7.1Hz), 4.99 (2H, s), 5.20 (2H, s), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.25-7.72 (11H, m), 7.76-7.86 (3H, m), 7.96-8.05 (2H, m).
  • Beispiel 40
  • 1N gesättigte wäßrige Natriumhydroxidlösung (7 ml) wurde einer Lösung von Ethyl-Z-2-(3-benzoylphenyl)-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]acetat (800 mg) in Tetrahydrofuran (14 ml) - Methanol (7 ml) zugefügt und 1 Stunde bei 40°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (7,5 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von Z-2-(3-Benzoylphenyl)-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]essigsäure (608 mg, Ausbeute 80%) als orangefarbene Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 185-186°C (Zersetzung).
  • Beispiel 41
  • Kalium-tert-butoxid (328 mg) wurde einem Gemisch aus Methyltriphenylphosphoniumbromid (1,14 g) und Tetrahydrofuran (10 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugefügt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von Ethyl-Z-2-(3-benzoylphenyl)-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]acetat (1,12 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde tropfenweise zugefügt, 3 Stunden weitergerührt, es wurde verdünnte Salzsäure zugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von Ethyl-Z-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-2-[3-(1-phenylvinyl)phenyl]acetat (880 mg, Ausbeute 79%) als blaßbraunes Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:4, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 2.43 (3H, s), 4.36 (2H, q, J=7.1Hz), 4.99 (2H, s), 5.18 (2H, s), 5.48 (2H, d, J=6.4Hz), 6.99 (2H, d, J=8.6Hz), 7.25-7.55 (14H, m), 7.99-8.05 (2H, m).
  • Beispiel 42
  • Ein Gemisch aus Ethyl-Z-2-(3 bromphenyl)-2-[4(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]acetat (780 mg), E-Styrylborsäure (252 mg), Kaliumcarbonat (589 mg), Toluol (20 ml), Wasser (2 ml) und Ethanol (2 ml) wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gerührt. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (98 mg) wurde hinzugefügt und 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, wurde die organische Schicht mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Ethyl-Z-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-2-(E-3-styryl)acetat (610 mg, Ausbeute 75%) als blaßbraunes Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:4, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 2.43 (3H, s), 4.43 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H, s), 5.23 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=8.4Hz), 7.11 (2H, s), 7.25-7.60 (13H, m), 7.69 (1H, br s), 7.99-8.05 (2H, m).
  • Beispiel 43
  • 1N gesättigte wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) wurde einer Lösung von Ethyl-Z-2-(3-bromphenyl)-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]acetat (430 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) – Methanol (5 ml) zugefügt und 2 Stunden bei 40°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (5,5 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von Z-2-(3-Bromphenyl)-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]essigsäure (370 mg, Ausbeute 91%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 181-182°C (Zersetzung).
  • Beispiel 44
  • 1N gesättigte wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) wurde einer Lösung von Ethyl-Z-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-2-[3-(1-phenylvinyl)phenyl]acetat (780 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) - Methanol (5 ml) zugefügt und 2 Stunden bei 40°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (5,5 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von Z-2-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-2-[3-(1-phenylvinyl)phenyl]essigsäure (701 mg, Ausbeute 95%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 171-172°C (Zersetzung).
  • Beispiel 45
  • 1N gesättigte wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) wurde einer Lösung von Ethyl-Z-2-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-2-(E-3-styryl)acetat (500 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) - Methanol (5 ml) zugefügt und 2 Stunden bei 40°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (5,5 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von Z-2-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-2-(E-3-styryl)essigsäure (474 mg, Ausbeute 95%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 178-179°C.
  • Beispiel 46
  • Natriumhydrid (60% in Öl, 211 mg) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre einer Lösung von Ethyl-E-4-(hydroxyimino)-4-(4-phenoxyphenyl)butyrat (1,50 g) und 4-(4-Chlormethylphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol (1,50 g) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) bei Raumtemperatur zugefügt und 1 Stunde gerührt. 1N Salzsäure (7 ml) wurde zugefügt, es wurde gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Kristallen aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:4, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Die Kristalle wurden unter Erhalten von Ethyl-E-4-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-(4-phenoxyphenyl)butyrat (1,87 g, Ausbeute 66%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 118-119°C.
  • Beispiel 47
  • 1N gesättigte wäßrige Natriumhydroxidlösung (10 ml) wurde einer Lösung von Ethyl-E-4-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-(4- phenoxyphenyl)butyrat (1,60 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) - Methanol (10 ml) zugefügt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (10,5 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-(4-phenoxyphenyl)buttersäure (1,50 g, Ausbeute 99%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 131-132°C.
  • Beispiel 48
  • Natriumhydrid (60% in Öl, 134 mg) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre einer Lösung von Methyl-E-4-(hydroxyimino)-4-phenylbutyrat (632 mg) und 4-[2-(4-Chlormethylphenoxy)ethyl]-5-methyl-2-phenyloxazol (1,00 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) bei Raumtemperatur zugefügt und 1 Stunde gerührt. 1N Salzsäure (5 ml) wurde zugefügt, es wurde gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Kristallen aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Die Kristalle wurden unter Erhalten von Ethyl-E-4-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyloxyimino]-4-phenylbutyrat (650 mg, Ausbeute 43%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 73-74°C.
  • Beispiel 49
  • Thionylchlorid (0,633 ml) wurde tropfenweise einer Lösung von 4-[2-(Methyl-2-pyrimidylamino)ethoxy]benzylalkohol (1,50 g) in Toluol (25 ml) bei 0°C zugefügt, es wurde 30 Minuten gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gelöst, es wurde Methyl-E-4-(hydroxyimino)-4-phenylbutyrat (1,20 g) zugefügt, weiter wurde Natriumhydrid (60% in Öl, 509 mg) bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre zugefügt und 1 Stunde gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (20 ml) und gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Methyl-E-4-[4-[2-(methyl-2-pyrimidylamino)ethoxy]benzyloxyimino]-4-phenylbutyrat (1,32 g, Ausbeute 51%) als dunkelrotes Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:2, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 2.49-2.58 (2H, m), 3.00-3.09 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.02 (2H, t, J=5.7Hz), 4.21 (2H, t, J=5.7Hz), 5.14 (2H, s), 6.48 (1H, t, J=4.8Hz), 6.90 (2H, d, J=8.4Hz), 7.29-7.38 (5H, m), 7.59-7.65 (2H, m), 8.31 (2H, d, J=4.8Hz).
  • Beispiel 50
  • 1N gesättigte wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) wurde einer Lösung von Methyl-E-4-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyloxyimino]-4-phenylbutyrat (460 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) - Methanol (5 ml) zugefügt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (5,5 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-4-[4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure (443 mg, Ausbeute 99%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 106-107°C.
  • Beispiel 51
  • 1N gesättigte wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) wurde einer Lösung von Methyl-E-4-[4-[2-(methyl-2-pyrimidylamino)ethoxy]benzyloxyimino]-4-phenylbutyrat (1,22 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) - Methanol (5 ml) zugefügt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (5 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-4-[4-[2-(Methyl-2-pyrimidylamino)ethoxy]benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure (1,09 g, Ausbeute 92%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 72-73°C.
  • Beispiel 52
  • Ein Gemisch aus 4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyamin (1,00 g), Ethylbenzoylacetat (0,612 ml), Essigsäure (0,554 ml), Natriumacetat (528 mg) und Ethanol (20 ml) wurde 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Ethyl-E-3-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-3-phenylpropionat (1,29 g, Ausbeute 83%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.15 (3H, t, J=7.1Hz), 2.44 (3H, s), 3.16 (2H, s), 4.09 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H, s), 5.20 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=8.4Hz), 7.30-7.50 (8H, m), 7.61-7.67 (2H, m), 7.97-8.05 (2H, m).
  • Beispiel 53
  • Lithiumhydroxid-monohydrat (402 mg) wurde einer Lösung von Ethyl-E-3-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-3-phenylpropionat (1,16 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) – Wasser (40 ml) zugefügt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde verdünnte Salzsäure zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von 3-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-3-phenylpropionsäure (1,08 g, Ausbeute 99%) als farblose Kristalle umkristallisiert; Schmp. 107-108°C.
  • Beispiel 54
  • Natriumhydrid (60%) in Öl, 143 mg) wurde einer Lösung von Methyl-E-4-(hydroxyimino)-4-phenylbutyrat (676 mg) und 5-Chlor-2(4-chlormethylphenoxymethyl)imidazo[1,2-a]pyridin (1,00 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) bei Raumtemperatur zugefügt und 1 Stunde gerührt. 1N Salzsäure (7 ml) wurde zugefügt, gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung wurde zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Methyl-E-4-[4-(5-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbutyrat (1,04 g, Ausbeute 67%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (2:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 2.50-2.60 (2H, m), 3.01-3.11 (2H, m), 3.62 (3H, s), 5.17 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.90 (1H, d, J=7.4Hz), 7.04 (2H, d, J=8.6Hz), 7.19 (1H, dd, J=7.4, 8.8Hz), 7.30-7.39 (5H, m), 7.55-7.66 (3H, m), 7.85 (1H, s).
  • Beispiel 55
  • 1N gesättigte wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) wurde einer Lösung von Methyl-E-4-[4-(5-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbutyrat (400 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) - Methanol (5 ml) zugefügt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 1N Salzsäure (5,5 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexan unter Erhalten von E-4-[4-(5-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure (313 mg, Ausbeute 78%) als farblose Kristalle umkristallisiert; Schmp. 160-161°C.
  • Beispiel 56
  • Ein Gemisch aus Methyl-E-4-[4-(5-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbutyrat (550 mg), Phenylborsäure (168 mg), Natriumbicarbonat (348 mg), Toluol (20 ml), Wasser (2 ml) und Methanol (2 ml) wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gerührt. Hierzu wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (80 mg) zugefügt und 36 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, die organische Schicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Methyl-E-4-[4-(5-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbutyrat (490 mg, Ausbeute 82%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (3:2, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 2.49-2.58 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.61 (3H, s), 5.15 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.75 (1H, d, J=7.0Hz), 7.01(2H, d, J=8.8Hz), 7.24-7.37 (6H, m), 7.51-7.63 (8H, m), 7.72 (1H, s).
  • Beispiel 57
  • 1N gesättigte wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) wurde einer Lösung von Methyl-E-4-[4-(5-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbutyrat (400 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) - Methanol (5 ml) zugefügt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 1N Salzsäure (5,5 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexan unter Erhalten von E-4-[4-(5-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure (365 mg, Ausbeute 94%) als farblose Kristalle umkristallisiert; Schmp. 160-161°C.
  • Beispiel 58
  • Nachdem ein Gemisch aus 4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyamin (500 mg), Ethyl-6-oxo-6-phenylhexanoat (415 mg), Essigsäure (0,276 ml), Natriumacetat (264 mg) und Ethanol (20 ml) 13 Stunden zum Rückfluß erhitzt worden war, wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Ethyl-E-6-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-6-phenylhexanoat (620 mg, Ausbeute 73%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:4, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.22 (3H, t, J=7.1Hz), 1.45-1.73 (4H, m), 2.28 (2H, t, J=7.3Hz), 2.44 (3H, s), 2.78 (2H, t, J=7.5Hz), 4.09 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=8.4Hz), 7.33-7.48 (8H, m), 7.58-7.64 (2H, m), 7.99-8.05 (2H, m).
  • Beispiel 59
  • Ethyl-Z-6-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-6-phenylhexanoat (120 mg, Ausbeute 14%) wurde als farbloses Öl aus einer Fraktion erhalten, die auf die E-Verbindung in Beispiel 58 folgend eluiert wurde.
    NMR(CDCl3) δ : 1.22 (3H, t, J=7.1Hz), 1.38-1.71 (4H, m), 2.26 (2H, t, J=7.3Hz), 2.43 (3H, s), 2.53 (2H, t, J=7.5Hz), 4.09 (2H, q, J=7.1Hz), 4.99 (2H, s), 5.02 (2H, s), 6.97 (2H, d, J=8.4Hz), 7.23-7.47 (10H, m), 7.97-8.05 (2H, m).
  • Beispiel 60
  • 1N gesättigte wäßrige Natriumhydroxidlösung (3 ml) wurde einer Lösung von Ethyl-E-6-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-6-phenylhexanoat (530 mg) in Tetrahydrofuran (6 ml) - Methanol (3 ml) zugefügt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (3,3 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-6-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-6-phenylhexansäure (451 mg, Ausbeute 90%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 112-113°C.
  • Beispiel 61
  • 1N gesättigte wäßrige Natriumhydroxidlösung (3 ml) wurde einer Lösung von Ethyl-Z-6-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-6-phenylhexanoat (120 mg) in Tetrahydrofuran (6 ml) - Methanol (3 ml) zugefügt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (3,3 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von Z-6-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-6-phenylhexansäure (113 mg, Ausbeute 99%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 101-102°C.
  • Beispiel 62
  • Nachdem ein Gemisch aus 4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyamin (500 mg), 3-Oxo-1-indancarbonsäure (284 mg), Essigsäure (0,276 ml), Natriumacetat (264 mg) und Ethanol (20 ml) 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt worden war, wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-3-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-1-indancarbonsäure (522 mg, Ausbeute 69%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 148-149°C.
  • Beispiel 63
  • Nachdem ein Gemisch aus 4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyamin (500 mg), Ethyl-4-oxo-4-(2-pyridyl)butyrat (367 mg), Essigsäure (0,276 ml), Natriumacetat (264 mg) und Ethanol (20 ml) 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt worden war, wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Ethyl-E-4-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-(2-pyridyl)butyrat (600 mg, Ausbeute 75%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (2:7, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.23 (3H, t, J=7.1Hz), 2.44 (3H, s), 2.55-2.64 (2H, m), 3.19-3.28 (2H, m, 4.07 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H, s), 5.19 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.19-7.24 (1H, m), 7.36 (2H, d, J=8.8Hz), 7.39-7.46 (3H, m), 7.64 (1H, dt, J=1.8, 7.6Hz), 7.8? (1H, d, J=8.9Hz), 7.99-8.05 (2H, m), 8.54-8.59 (1H, m).
  • Beispiel 64
  • 1N gesättigte wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) wurde einer Lösung von Ethyl-E-4-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-(2-pyridyl)butyrat (520 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) - Methanol (5 ml) zugefügt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (5,5 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-(2-pyridyl)buttersäure (425 mg, Ausbeute 87%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 116-117°C.
  • Beispiel 65
  • Nachdem ein Gemisch aus 4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyamin (500 mg), Ethyl-4-(2-furyl)-4-oxobutyrat (347 mg), Essigsäure (0,276 ml), Natriumacetat (264 mg) und Ethanol (20 ml) 96 Stunden zum Rückfluß erhitzt worden war, wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Ethyl-E-4-(2-furyl)-4-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]butyrat (190 mg, Ausbeute 24%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:4, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.25 (3H, t, J=7.1Hz), 2.44 (3H, s), 2.62-2.71 (2H, m), 2.95-3.04 (2H, m), 4.13 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.45-6.49 (1H, m), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.25-7.28 (1H, m), 7.34 (2H, d, J=8.8Hz), 7.39-7.48 (4H, m), 7.99-8.05 (2H, m).
  • Beispiel 66
  • Ethyl-Z-4-(2-furyl)-4-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]butyrat (510 mg, Ausbeute 65%) wurde als farbloses Öl aus einer auf die E-Verbindung in Beispiel 65 folgend eluierten Fraktion erhalten.
    NMR(CDCl3) δ : 1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 2.43 (3H, s), 2.53-2.62 (2H, m), 2.89-2.98 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.43 (1H, dd, J=1.8, 3.2Hz), 6.68 (1H, d, J=1.8Hz), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.34 (2H, d, J=8.8Hz), 7.38-7.47 (4H, m), 7.97-8.05 (2H, m).
  • Beispiel 67
  • Nachdem ein Gemisch aus 4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyamin (500 mg), Ethyl-4-oxo-4-(3-pyridyl)butyrat (367 mg), Essigsäure (0,276 ml), Natriumacetat (264 mg) und Ethanol (20 ml) 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt worden waren, wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Ethyl-4-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-(3-pyridyl)butyrat (590 mg, Ausbeute 73%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (3:2, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.16-1.30 (3H, m), 2.44 (3H, s), 2.51-2.64 (2H, m), 2.86 (0.4H, t, J=6.9Hz), 3.05 (1.6H, t, J=7.9Hz), 4.02-4.18 (2H, m), 5.00 (2.4H, s like), 5.18 (1.6H, s), 6.95-7.06 (2H, m), 7.23-7.48 (6H, m), 7.71-7.78 (0.2H, m), 7.91-8.05 (2.8H, m), 853-8.61(1H, m), 8.66-8.69 (0.2H, m), 8.85-8.88 (0.8H, m).
  • Beispiel 68
  • 1N gesättigte wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) wurde einer Lösung von Ethyl-Z-4-(2-furyl)-4-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]butyrat (460 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) - Methanol (5 ml) zugefügt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (5,5 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von Z-4-(2-Furyl)-4-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]buttersäure (402 mg, Ausbeute 93%) aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 131-133°C.
  • Beispiel 69
  • Nachdem ein Gemisch aus 4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyamin (500 mg), Ethyl-4-oxo-4-(4-pyridyl)butyrat (367 mg), Essigsäure (0,276 ml), Natriumacetat (264 mg) und Ethanol (20 ml) 15 Stunden zum Rückfluß erhitzt worden waren, wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Ethyl-4-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-(4-pyridyl)butyrat (740 mg, Ausbeute 92%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (3:2, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.16-1.31 (3H, m), 2.44 (3H, s), 2.48-4.63 (2H, m), 2.77-2.86 (0.5H, m), 3.02 (1.5H, t; J=7.9Hz), 4.02-4.18 (2H, m), 5.00 (2.5H, s like), 5.20 (1.5H, s), 6.95-7.22 (2H, m), 7.20-7.56 (7H, m), 7.99-8.05 (2H, m), 8.59-8.66 (2H, m).
  • Beispiel 70
  • 1N gesättigte wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) wurde einer Lösung von Ethyl-4-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-(3-pyridyl)butyrat (520 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) - Methanol (5 ml) zugefügt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (5,5 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethyl acetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-(3-pyridyl)buttersäure (378 mg, Ausbeute 77%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 158-159°C.
  • Beispiel 71
  • 1N gesättigte wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) wurde einer Lösung von Ethyl-4-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-(4-pyridyl)butyrat (670 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) - Methanol (5 ml) zugefügt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (5,5 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-(4-pyridyl)buttersäure (475 mg, Ausbeute 75%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 161-162°C.
  • Beispiel 72
  • 1N gesättigte wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) wurde einer Lösung von Ethyl-E-4-(2-furyl)-4-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]butyrat (190 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) - Methanol (5 ml) zugefügt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (5,5 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-4-(2-Furyl)-4-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]buttersäure (140 mg, Ausbeute 78%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 124-125°C.
  • Beispiel 73
  • Nachdem ein Gemisch aus 4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyamin (500 mg), Methyl-9-oxo-9-phenylnonanoat (464 mg), 1N Salzsäure (3 ml), Natriumacetat (264 mg) und Methanol (20 ml) 72 Stunden zum Rückfluß erhitzt worden waren, wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten eines Öls aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:6, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Dieses wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) - Methanol (5 ml) gelöst, es wurde 1N gesättigte wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) zugefügt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (5,5 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-9-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-9-phenylnonansäure (323 mg, Ausbeute 37%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 67-68°C.
  • Beispiel 74
  • Nachdem ein Gemisch aus 3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyamin (600 mg), Methyl-4-oxo-4-phenylbutyrat (371 mg), Essigsäure (0,331 ml), Natriumacetat (317 mg) und Methanol (20 ml) 40 Stunden zum Rückfluß erhitzt worden war, wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von E-4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbutyrat (570 mg, Ausbeute 61%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:4, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 2.43 (3H, s), 2.53-2.62 (2H, m), 3.04-3.13 (2H, m), 3.62 (3H, s), 5.01 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.947.08 (3H, m), 7.28-7.48 (7H, m), 7.60-7.66 (2H, m), 7.97-8.05 (2H, m).
  • Beispiel 75
  • Nachdem ein Gemisch aus 3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyamin (600 mg), Ethyl-6-oxo-6-phenylhexanoat (452 mg), Essigsäure (0,331 ml), Natriumacetat (317 mg) und Ethanol (20 ml) 15 Stunden zum Rückfluß erhitzt worden war, wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Dem Reakti onsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von E-6-[3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-6-phenylhexanoat (590 mg, Ausbeute 58%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (2:9, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.21(3H, t, J=7.1Hz), 1.47-1.80 (4H, m), 2.29 (2H, t, J=7.5Hz), 2.43 (3H, s), 2.80 (2H, t, J=7.5Hz), 4.08 (2H, q, J=7.1Hz), 5.01 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.93-7.08 (3H, m), 7.25-7.47 (7H, m), 758-7.64 (2H, m), 7.97-8.05 (2H, m).
  • Beispiel 76
  • 1N gesättigte wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) wurde einer Lösung von Ethyl-E-6-[3-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-6-phenylhexanoat (520 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) - Methanol (5 ml) zugefügt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (5,5 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-6-[3-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-6-phenylhexansäure (432 mg, Ausbeute 88%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 114-115°C.
  • Beispiel 77
  • 1N gesättigte wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) wurde einer Lösung von Methyl-E-4-[3-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbutyrat (500 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) - Methanol (5 ml) zugefügt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (5,5 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure (395 mg, Ausbeute 82%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 108-109°C.
  • Beispiel 78
  • Nachdem ein Gemisch aus 4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyamin (600 mg), Ethyl-7-oxo-7-phenylheptanoat (959 mg), Essigsäure (0,331 ml), Natriumacetat (317 mg) und Ethanol (20 ml) 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt worden war, wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Ethyl-E-7-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-7-phenylheptanoat (800 mg, Ausbeute 72%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:5, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.08-1.70 (9H, m), 2.24 (2H, t, J=7.5Hz), 2.44 (3H, s), 2.76 (2H, t, J=7.5Hz), 4.11 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.02 (2H, d, J=8.8Hz), 7.33-7.48 (8H, m), 7.57-7.63 (2H, m), 7.99-8.05 (2H, m).
  • Beispiel 79
  • Nachdem ein Gemisch aus 4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyamin (1,50 g), Ethyl-8-oxo-8-phenyloctanoat (2,54 g), Essigsäure (0,830 ml), Natriumacetat (793 mg) und Ethanol (40 ml) 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt worden war, wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Ethyl-E-8-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-8-phenyloctanoat (2,02 g, Ausbeute 76%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:5, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.18-1.65 (11H, m), 2.25 (2H, t, J=7.5Hz), 2.44 (3H, s), 2.75 (2N, t, J=7.5Hz), 4.12 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.33-7.46 (8H, m), 7.58-7.64 (2H, m), 7.99-8.05 (2H, m).
  • Beispiel 80
  • Ethyl-Z-8-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-8-phenyloctanoat (408 mg, Ausbeute 15%) wurde als farbloses Öl aus einer der E-Verbindung in Beispiel 79 folgend eluierten Fraktion erhalten.
    NMR(CDCl3) δ : 1.20-1.65 (11H, m), 2.25 (2H, t, J=7.5Hz), 2.43 (3H, s), 2.50 (2H, t, J=7.2Hz), 4.12 (2H, q, J=7.1Hz), 4.99 (2H, s), 5.02 (2H, s), 6.97 (2H, d, J=8.6Hz), 7.25 (2H, d, J=8.6Hz), 7.27-7.48 (8H, m), 7.99-8.04 (2H, m).
  • Beispiel 81
  • 1N gesättigte wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) wurde einer Lösung von Ethyl-E-8-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-8-phenyloctanoat (660 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) - Methanol (5 ml) zugefügt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (5,5 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-8-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-8-phenyloctansäure (580 mg, Ausbeute 92%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 116-117°C.
  • Beispiel 82
  • Nachdem ein Gemisch aus 4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyamin (600 mg), 6-oxo-6-phenylhexanamid (396 mg), Essigsäure (0,331 ml), Natriumacetat (317 mg) und Ethanol (20 ml) 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt worden war, wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Kristallen aus einer mit Ethylacetat-Hexan (3:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Die Kristalle wurden unter Erhalten von E-6-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-6-phenylhexanamid (651 mg, Ausbeute 68%) als farbloses Öl aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 95-96°C.
  • Beispiel 83
  • Ein Gemisch aus 4-(Chlormethyl)-2-(2-furyl)-5-methyloxazol (340 mg), Ethyl-E-8-(4-hydroxybenzyloxyimino)-8-phenyloctanoat (600 mg), Kaliumcarbonat (432 mg) und N,N-Dimethylformamid (7 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethyl acetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Ethyl-E-8-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyloxyimino]-8-phenyloctanoat (717 mg, 84%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (2:9, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.20-1.65 (11H, m), 2.25 (2H, t, J=7.5Hz), 2.42 (3H, s), 2.70-2.79 (2H, m), 4.11 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.51-6.54 (1H, m), 6.96-7.03 (3H, m), 7.31-7.40 (5H, m), 7.53-7.56 (1H, m), 7.58-7.64 (2H, m).
  • Beispiel 84
  • Nachdem ein Gemisch aus 4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyamin (1,00 mg), Methyl-4-oxo-4-phenylbutyrat (619 mg), Essigsäure (0,553 ml), Natriumacetat (528 mg) und Methanol (20 ml) 19 Stunden zum Rückfluß erhitzt worden war, wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten Methyl-E-4-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbutyrat (1,18 g, Ausbeute 76%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (2:9, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 2.44 (3H, s), 2.50-2.60 (2H, m), 3.02-3.21 (2H, m), 3.62 (3H, s), 5.01 (2H, s), 5.17 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.33-7.48 (8H, m), 7.60-7.66 (2H, m), 7.99-8.06 (2H, m).
  • Beispiel 85
  • Methyl-Z-4-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbutyrat (222 mg, Ausbeute 14%) wurde als farbloses Öl aus einer der E-Verbindung in Beispiel 84 folgend eluierten Fraktion erhalten.
    NMR(CDCl3) δ : 2.43 (3H, s), 2.57 (2H, t, J=7.0Hz), 2.84 (2H, t, J=7.0Hz), 3.62 (3H, s), 5.00 (4H, s like), 6.98 (2H, d, J=8.8Hz), 7.26 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30-7.48 (8H, m), 7.99-8.05 (2H, m).
  • Beispiel 86
  • Ein Gemisch aus 5-(Chlormethyl)-3-phenylisoxazol (238 mg), Methyl-E-4-(4-hydroxybenzyloxyimino)-4-phenylbutyrat (350 mg), Kaliumcarbonat (310 mg) und N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Methyl-E-4-phenyl-4-[4-(3-phenyl-5-isoxazolylmethoxy)benzyloxyimino]butyrat (358 mg, Ausbeute 62%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:4, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 2.50-2.60 (2H, m), 3.02-3.11 (2H, m), 3.62 (3H, s); 5.17 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.66 (1H, s), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.34-7.49 (8H, m), 7.59-7.65 (2H, m), 7.78-7.84 (2H, m).
  • Beispiel 87
  • Lithiumhydroxid-monohydrat (58,3 mg) wurde einer Lösung von Methyl-E-4-[4-(3-phenyl-5-isoxazolylmethoxy)benzyloxyimino]butyrat (326 mg) in Tetrahydrofuran (6 ml) - Wasser (4 ml) zugefügt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N HCl (1,4 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-4-Phenyl-4-[4-(3-phenyl-5-isoxazolylmethoxy)benzyloxyimino]buttersäure (306 mg, Ausbeute 97%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 96-97°C.
  • Beispiel 88
  • Ein Gemisch aus 3-(Chlormethyl)-5-phenylisoxazol (340 mg), Methyl-E-4-(4-hydroxybenzyloxyimino)-4-phenylbutyrat (500 mg), Kaliumcarbonat (442 mg) und N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Methyl-E-4-phenyl-4-[4-(5-phenyl-3-isoxazolylmethoxy)benzyloxyimino]butyrat (472 mg, Ausbeute 63%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (2:9, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 2.50-2.59 (2H, m), 3.01-3.11 (2H, m), 3.62 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.66 (1H, s), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.34-7.53 (8H, m), 7.57-7.65 (2H, m), 7.74 7.82 (2H, m).
  • Beispiel 89
  • Ein Gemisch aus 4-(Chlormethyl)-5-methyl-2-phenylthiazol (394 mg), Methyl-E-4-(4-hydroxybenzyloxyimino)-4-phenylbutyrat (500 mg), Kaliumcarbonat (442 mg) und N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Methyl-E-4-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbutyrat (570 mg, Ausbeute 71%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:5, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 2.50-2.60 (5H, m), 3.02-3.11 (2H, m), 3.62 (3H, s), 5.17 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.04 (2H, d, J=8.6Hz), 7.33-7.51 (8H, m), 7.58-7.66 (2H, m), 7.85-7.93 (2H, m).
  • Beispiel 90
  • Lithiumhydroxid-monohydrat (73,5 mg) wurde einer Lösung von Methyl-E-4-phenyl-4-[4-(5-phenyl-3-isoxazolylmethoxy)benzyloxyimino]butyrat (412 mg) in Tetrahydrofuran (6 ml) - Wasser (4 ml) - Methanol (4 ml) zugefügt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N HCl (1,8 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-4-Phenyl-4-[4-(5-phenyl-3-isoxazolylmethoxy)benzyloxyimino]buttersäure (320 mg, Ausbeute 80%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 100-101°C.
  • Beispiel 91
  • Lithiumhydroxid-monohydrat (83,6 mg) wurde einer Lösung von Methyl-E-4-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbutyrat (500 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) - Wasser (4 ml) - Methanol (8 ml) zugefügt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N HCl (2,1 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-4-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure (363 mg, Ausbeute 75%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 99-100°C.
  • Beispiel 92
  • Ein Gemisch aus 4-(Chlormethyl)-2-(2-furyl)-5-methyloxazol (348 mg), Methyl-E-4-(4-hydroxybenzyloxyimino)-4-phenylbutyrat (500 mg), Kaliumcarbonat (442 mg) und N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Methyl-E-4-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyloxyimino]-4-phenylbutyrat (507 mg, Ausbeute 67%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 2.42 (3H, s), 2.50-2.59 (2H, m), 3.01-3.11 (2H, m), 3.62 (3H, s), 5.00 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.51-6.54 (1H, m), 6.95-7.02 (3H, m), 7.28-7.40 (5H, m), 7.52-7.55 (1H, m), 7.59-7.66 (2H, m).
  • Beispiel 93
  • Ein Gemisch aus 4-(Chlormethyl)-5-methyl-2-(2-thienyl)oxazol (376 mg), Methyl-E-4-(4-hydroxybenzyloxyimino)-4-phenylbutyrat (500 mg), Kaliumcarbonat (442 mg) und N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Methyl-E-4-[4-[5-methyl-2-(2-thienyl)-4-oxazolylmethoxy]benzyloxyimino]-4-phenylbutyrat (495 mg, Ausbeute 63%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:5, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 2.41 (3H, s), 2.50-2.60 (2H, m), 3.02-3.11 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.98 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.10 (1H, dd, J=3.6, 5.0Hz), 7.32-7.42 (6H, m), 7.59-7.66 (3H, m).
  • Beispiel 94
  • Lithiumhydroxid-monohydrat (76,0 mg) wurde einer Lösung von Methyl-E-4-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyloxyimino]-4-phenylbutyrat (430 mg) in Tetrahydrofuran (6 ml) - Wasser (4 ml) - Methanol (4 ml) zugefügt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N HCl (1,9 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-4-[4-[2-(2-Furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure (328 mg, Ausbeute 79%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 124-125°C.
  • Beispiel 95
  • Ein Gemisch aus 4-(Chlormethyl)-5-methyl-2-(2-thienyl)oxazol (368 mg), Ethyl-E-8-(4-hydroxybenzyloxyimino)-8-phenyloctanat (600 mg), Kaliumcarbonat (432 mg) und N,N-Dimethylformamid (7 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Ethyl-E-8-[4-[5-methyl-2-(2-thienyl)-4-oxazolylmethoxy]benzyloxyimino]-8-phenyloctanoat (762 mg, Ausbeute 95%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:5, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCL3) δ : 1.20-1.65 (11H, m), 2.25 (2H, t, J=7.3Hz), 2.41 (3H, s), 2.70-2.79 (2H, m), 4.11 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.98 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.07-7.12 (1H, m), 7.30-7.42 (6H, m), 7.58-7.65 (3H, m).
  • Beispiel 96
  • Ein Gemisch aus Benzylbromid (0,209 ml), Methyl-E-4-(4-hydroxybenzyloxyimino)-4-phenylbutyrat (500 mg), Kaliumcarbonat (442 mg) und N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reakti onsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Methyl-E-4-(4-benzoloxybenzyloxyimino)-4-phenylbutyrat (400 mg, Ausbeute 62%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:7, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 2.50-2.59 (2H, m), 3.01-3.10 (2H, m), 3.62 (3H, s), 5.07 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30-7.46 (10H, m), 7.60-7.66 (2H, m).
  • Beispiel 97
  • Lithiumhydroxid-monohydrat (73,6 mg) wurde einer Lösung von Methyl-E-4-[4-[5-methyl-2-(2-thienyl)-4-oxazolylmethoxy]benzyloxyimino]-4-phenylbutyrat (430 mg) in Tetrahydrofuran (6 ml) - Wasser (4 ml) - Methanol (4 ml) zugefügt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N HCl (1,8 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-4-[4-[5-methyl-2-(2-thienyl)-4-oxazolylmethoxy]benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure (366 mg, Ausbeute 88%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 142-143°C.
  • Beispiel 98
  • Lithiumhydroxid-monohydrat (70,7 mg) wurde einer Lösung von Methyl-E-4-(4-benzyloxybenzyloxyimino)-4-phenylbutyrat (340 mg) in Tetrahydrofuran (6 ml) – Wasser (4 ml) - Methanol (4 ml) zugefügt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N HCl (1,8 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-4-(4-Benzyloxybenzyloxyimino)-4-phenylbuttersäure (238 mg, Ausbeute 72%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 86-87°C.
  • Beispiel 99
  • Ein Gemisch aus 2-Chlormethylimidazo[1,2-a]pyridin (293 mg), Methyl-E-4-(4-hydroxybenzyloxyimino)-4-phenylbutyrat (500 mg), Kaliumcarbonat (442 mg) und N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Methyl-E-4-[4-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbutyrat (321 mg, Ausbeute 45%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (3:2, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 2.50.2.59 (2H, m), 3.01-3.10 (2H, m), 3.62 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.30 (2H, s), 6.78 (1H, dt, J=1.0, 6.8Hz), 7.02 (2H, d, J=8.8Hz), 7.13-7.40 (7H, m), 7.56-7.66 (3H, m), 8.08 (1H, d, J=6.8Hz).
  • Beispiel 100
  • Ein Gemisch aus 4-(Chlormethyl)-2-phenyloxazol (250 mg), Methyl-E-4-(4-hydroxybenzyloxyimino)-4-phenylbutyrat (369 mg), Kaliumcarbonat (325 mg) und N,N-Dimethylformamid (7 ml) wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Methyl-E-4-phenyl-4-[4-[2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]butyrat (320 mg, Ausbeute 58%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (2:9, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 2.50-2.60 (2H, m), 3.02-3.11 (2H, m), 3.62 (3H, s), 5.10 (2H, s), 5.17 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.32-7.40 (5H, m), 7.41-7.49 (3H, m), 7.60-7.66 (2H, m), 7.74 (1H, s), 8.03-8.09 (2H, m).
  • Beispiel 101
  • Lithiumhydroxid-monohydrat (53,0 mg) wurde einer Lösung von Methyl-E-4-[4-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbutyrat (280 mg) in Tetrahydrofuran (6 ml) - Wasser (4 ml) - Methanol (4 ml) zugefügt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N HCl (1,3 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-4-[4- (Imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure (206 mg, Ausbeute 76%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 180-182°C.
  • Beispiel 102
  • Lithiumhydroxid-monohydrat (49,9 mg) wurde einer Lösung von Methyl-E-4-phenyl-4-[4-(2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]butyrat (280 mg) in Tetrahydrofuran (6 ml) - Wasser (4 ml) - Methanol (4 ml) zugefügt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N HCl (1,3 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-4-Phenyl-4-[4-(2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]buttersäure (237 mg, Ausbeute 87%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 144-145°C.
  • Beispiel 103
  • Ein Gemisch aus 2-Chlormethylchinolin-hydrochlorid (488 mg), Methyl-E-4-(4-hydroxybenzyloxyimino)-4-phenylbutyrat (650 mg), Kaliumcarbonat (1,00 g) und N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Methyl-E-4-phenyl-[4-[4-(2-chinolinylmethoxy)benzyloxyimino]butyrat (655 mg, Ausbeute 70%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:4, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 2.49-2.58 (2H, m), 3.01-3.10 (2H, m), 3.61 (3H, s), 5.15 (2H, s), 5.40 (2H, s), 7.02 (2H, d, J=8.4Hz), 7.31-7.38 (5H, m), 7.50-7.85 (6H, m), 8.09 (1H, d, J=8.4Hz), 8.19 (1H, d, J=8.4Hz).
  • Beispiel 104
  • Lithiumhydroxid-monohydrat (108 mg) wurde einer Lösung von Methyl-E-4-phenyl-[4-[4-(2-chinolinylmethoxy)benzyloxyimino]butyrat (585 mg) in Tetrahydrofuran (6 ml) - Wasser (4 ml) - Methanol (4 ml) zugefügt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N HCl (2,6 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-4-Phenyl-4-[4-(2-chinolinylmethoxy)benzyloxyimino]buttersäure (469 mg, Ausbeute 83%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 133-134°C.
  • Beispiel 105
  • Ein Gemisch aus 4-(Chlormethyl)-2-phenylthiazol (368 mg), Methyl-E-4-(4-hydroxybenzyloxyimino)-4-phenylbutyrat (500 mg), Kaliumcarbonat (442 mg) und N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Methyl-E-4-phenyl-4-[4-(2-phenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyloxyimino]butyrat (494 mg, Ausbeute 63%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (2:9, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 2.50-2.60 (2H, m), 3.02-3.11 (2H, m), 3.62 (3H, s), 5.17 (2H, s), 5.28 (2H, s), 7.02 (2H, d, J=8.8Hz), 7.31-7.49 (9H, m), 7.59-7.65 (2H, m), 7.93-7.99 (2H, m).
  • Beispiel 106
  • Oxalylchlorid (0,156 ml) und N,N-Dimethylformamid (katalytische Menge) wurden einer Lösung von E-4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure (700 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei Raumtemperatur zugefügt, 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und bei 0°C tropfenweise einem Gemisch aus 25%igem wäßrigem Ammoniak (15 ml) und Ethylacetat (20 ml) zugefügt. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde Wasser zugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die restlichen Kristalle wurden unter Erhalten von E-4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbutyramid (315 mg, Ausbeute 45%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmp. 164-165°C.
  • Beispiel 107
  • Natriummethoxid (108 mg) wurde einer Lösung von E-4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure (941 mg) in Methanol (5 ml) zugefügt, 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden aus Methanol-Diethylether unter Erhalten von Natrium-E-4-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbutyrat (456 mg, Ausbeute 46%) als farblose Kristalle umkristallisiert; Schmp. 64-70°C.
  • Beispiel 108
  • Lithiumhydroxid-monohydrat (54,8 mg) wurde einer Lösung von Methyl-E-4-phenyl-[4-[4-(2-phenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyloxyimino]butyrat (424 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) - Wasser (4 ml) - Methanol (4 ml) zugefügt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (1,4 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von E-4-Phenyl-4-[4-(2-phenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyloxyimino]buttersäure (369 mg, Ausbeute 90%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 104-105°C.
  • Beispiel 109
  • Nachdem ein Gemisch aus 4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyamin (600 mg), Ethyl-2,2-dimethyl-3-oxo-3-phenylpropionat (468 mg), Essigsäure (0,331 ml), Natriumacetat (317 mg) und Ethanol (20 ml) 5 Tage zum Rückfluß erhitzt worden war, wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Ethyl-Z-2,2-dimethyl-3-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-3-phenylpropionat (273 mg, Ausbeute 28%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (2:9, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.11 (3H, t, J=7.1Hz), 1.31 (6H, s), 2.44 (3H, s), 3.96 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H, s), 5.07 (2H, s), 7.00 (2H, d, J=8.6Hz), 7.26-7.46 (10H, m), 8.00-8.06 (2H, m).
  • Beispiel 110
  • Kaliumhydroxid (1,83 g) wurde einer Lösung von Ethyl-Z-2,2-dimethyl-3-[4-(5-methyl-2-phenyl-3-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-3-phenylpropionat (265 mg) in Tetrahydrofuran (3 ml) - Wasser (3 ml) - Methanol (6 ml) zugefügt und 3 Tage zum Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Dem Reaktionsgemisch wurde verdünnte Salzsäure zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von Z-2,2-Dimethyl-3-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-3-phenylpropionsäure (130 mg, Ausbeute 52%) als blaßgelbe Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 142-143°C (Zersetzung).
  • Beispiel 111
  • Ein Gemisch aus E-3-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-3-phenylpropionsäure (600 mg), 1-Hydroxybenzotriazol-Ammoniak-Komplex (260 mg), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (328 mg) und N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von E-3-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-3-phenylpropanamid (512 mg, Ausbeute 86%) als farblose Kristalle as Tetrahydrofuran-Hexan umkristallisiert; Schmp. 164-165°C.
  • Beispiel 112
  • Oxalylchlorid (0,156 ml) und N,N-Dimethylformamid (katalytische Menge) wurden einer Lösung von E-4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure (700 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei Raumtemperatur zugefügt, 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und bei 0°C tropfenweise einem Gemisch aus 40%igem wäßrigem Dimethylamin (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) zugefügt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde Wasser zugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von E-N,N-Dimethyl-4-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbutanamid (511 mg, Ausbeute 69%) als farbloses Öl aus Ethylacetat-Hexan (2:1, Vol./Vol.) unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 2.43-2.55 (5H, m), 2.83 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.01-3.10 (2H, m), 5.00 (2H, s), 5.17 (2H, s), 7.01(2H, d, J=8.6Hz), 7.30-7.48 (8H, m), 7.63-7.71 (2H, m), 7.97-8.05 (2H, m).
  • Beispiel 113
  • Oxalylchlorid (0,156 ml) und N,N-Dimethylformamid (katalytische Menge) wurden einer Lösung von E-4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure (700 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei Raumtemperatur zugefügt, 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und bei 0°C tropfenweise einem Gemisch aus 40%igem wäßrigem Methylamin (20 ml) und Ethylacetat (30 ml) zugefügt. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde Wasser zugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von E-N-Methyl-4-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbutanamid (466 mg, Ausbeute 65%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 141-142°C.
  • Beispiel 114
  • Lithiumhydroxid-monohydrat (44,6 mg) wurde einer Lösung von E-4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure (500 mg) in Methanol (10 ml) zugefügt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden unter Erhalten von Lithium-E-4-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbutyrat (485 mg, Ausbeute 96%) als farblose Kristalle aus Methanol-Diethylether umkristallisiert; Schmp. 201-203°C.
  • Beispiel 115
  • Eine 1N wäßrige Lösung von Natriumhydroxid (5 ml) wurde einer Lösung von Ethyl-E-7-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-7-phenylheptanoat (730 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) - Methanol (5 ml) zugefügt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (5,5 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-7-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-7-phenylheptansäure (569 mg, Ausbeute 82%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 84-85°C.
  • Beispiel 116
  • Lithiumhydroxid-monohydrat (159 mg) wurde einer Lösung von Ethyl-Z-8-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-8-phenyloctanoat (340 mg) in Tetrahydrofuran (6 ml) - Wasser (4 ml) - Methanol (4 ml) zugefügt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (3,8 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von Z-8-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-8-phenyloctansäure (293 mg, Ausbeute 91%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 88-89°C.
  • Beispiel 117
  • Nachdem ein Gemisch aus 4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyamin (600 mg), 8-(4-Methoxyphenyl)-8-oxooctanoat (538 mg), Essigsäure (0,331 ml), Natriumacetat (317 mg) und Ethanol (20 ml) 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt worden war, wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt.
  • Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Methyl-E-8-(4-methoxyphenyl)-8-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]octanoat (650 mg, Ausbeute 59%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (2:7, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.20-1.65 (8H, m), 2.26 (2H, t, J=7.5Hz), 2.44 (3H, s), 2.72 (2H, t, J=7.7Hz), 3.65 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.00 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.88 (2H, d, J=8.8Hz), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.35 (2H, d, J=8.8Hz), 7.39-7.48 (3H, m), 7.56 (2H, d, J=8.8Hz), 7.99-8.05 (2H, m).
  • Beispiel 118
  • Lithiumhydroxid-monohydrat (128 mg) wurde einer Lösung von Methyl-E-8-(4-methoxyphenyl)-8-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]octanoat (580 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) - Wasser (4 ml) - Methanol (4 ml) zugefügt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (3,1 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger. Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-8-(4-Methoxyphenyl)-8-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]octansäure (528 mg, Ausbeute 93%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 69-70°C.
  • Beispiel 119
  • Nachdem ein Gemisch aus 4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyamin (600 mg), 8-(4-Chlorphenyl)-8-oxooctansäure (546 mg), Essigsäure (0,331 ml), Natriumacetat (317 mg) und Ethanol (20 ml) 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt worden war, wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Methyl-E-8-(4-chlorphenyl)-8-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]octanoat (828 mg, Ausbeute 75%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:6, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.20-1.65 (8H, m), 2.26 (2H, t, J=7.5Hz), 2.44 (3H, s), 2.67-2.76 (2H, m), 3.65 (3H, s), 5.00 (2H, s), 5.14 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.29-7.37 (4H, m), 7.40-7.47 (3H, m), 7.55 (2H, d, J=8.8Hz), 7.99-8.05 (2H, m).
  • Beispiel 120
  • Methyl-Z-8-(4-chlorphenyl)-8-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]octanoat (215 mg, Ausbeute 19%) wurde als farbloses Öl aus einer auf die E-Verbindung in Beispiel 119 folgend eluierten Fraktion erhalten.
    NMR(CDCl3) δ : 1.20-1.65 (8H, m), 2.27 (2H, t, J=7.4Hz), 2.41-2.53 (5H, m), 3.65 (3H, s), 4.99 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.98 (2H, d, J=8.8Hz), 7.22-7.37 (6H, m), 7.40-7.46 (3H, m), 7.99-8.05 (2H, m).
  • Beispiel 121
  • Nachdem ein Gemisch aus 4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyamin (600 mg), 8-(4-Fluorphenyl)-8-oxooctansäure (514 mg), Essigsäure (0,331 ml), Natriumacetat (317 mg) und Ethanol (20 ml) 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt worden war, wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Methyl-E-8-(4-fluorphenyl)-8-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]octanoat (771 mg, Ausbeute 71%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:6, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.20-1.65 (8H, m), 2.26 (2H, t, J=7.5Hz), 2.44 (3H, s), 2.68-2.76 (2H, m), 3.65 (3H, s), 5.00 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.97-7.10 (4H, m), 735 (2H, d, J=8.8Hz), 7.39-7.48 (3H, m), 7.54-7.63 (2H, m), 7.97-8.05 (2H, m).
  • Beispiel 122
  • Methyl-Z-8-(4-fluorphenyl)-8-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]octanoat (205 mg, Ausbeute 19%) wurde als farbloses Öl aus einer auf die E-Verbindung in Beispiel 121 folgend eluierten Fraktion erhalten.
    NMR(CDCl3) δ : 1.20-1.65 (8H, m), 2.27 (2H, t, J=7.5Hz), 2.43 (3H, s), 2.45-2.53 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.99 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.95-7.09 (4H, m), 7.23-7.46 (7H, m), 7.98-8.04 (2H, m).
  • Beispiel 123
  • Lithiumhydroxid-monohydrat (160 mg) wurde einer Lösung von Methyl-E-8-(4-chlorphenyl)-8-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]octanoat (730 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) - Wasser (4 ml) - Methanol (4 ml) zugefügt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (3,9 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-8-(4-Chlorphenyl)-8-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]octansäure (632 mg, Ausbeute 89%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 90-91°C.
  • Beispiel 124
  • Lithiumhydroxid-monohydrat (43,7 mg) wurde einer Lösung von Methyl-Z-8-(4-chlorphenyl)-8-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]octanoat (200 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) - Wasser (4 ml) - Methanol (4 ml) zugefügt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (1,1 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von Z-8-(4-Chlorphenyl)-8-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]octansäure (169 mg, Ausbeute 87%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 54-57°C.
  • Beispiel 125
  • Lithiumhydroxid-monohydrat (157 mg) wurde einer Lösung von Methyl-E-8-(4-fluorphenyl)-8-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]octanoat (700 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) - Wasser (4 ml) - Methanol (4 ml) zugefügt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (3,8 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-8-(4-Fluorphenyl)-8-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]octansäure (608 mg, Ausbeute 89%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 79-80°C.
  • Beispiel 126
  • Lithiumhydroxid-monohydrat (42,8 mg) wurde einer Lösung von Methyl-Z-8-(4-fluorphenyl)-8-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino] octanoat (190 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) - Wasser (4 ml) - Methanol (4 ml) zugefügt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (1,1 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von Z-8-(4-Fluorphenyl)-8-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]octansäure (59 mg, Ausbeute 32%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 56-57°C.
  • Beispiel 127
  • Ein Gemisch aus 3-Chlormethyl-5-phenyl-1,2,4-oxadiazol (335 mg), Ethyl-E-8-(4-hydroxybenzyloxyimino)-8-phenyloctanoat (600 mg), Kaliumcarbonat (432 mg) und N,N-Dimethylformamid (7 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Ethyl-E-8-phenyl-8-[4-(5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-ylmethoxy)benzyloxyimino]octanoat (267 mg, Ausbeute 32%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:5, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.20-1.65 (11H, m), 2.24 (2H, t, J=7.5Hz), 2.70-2.79 (2H, m), 4.11 (2H, q, J=7.1Hz), 5.15 (2H, s), 5.26 (2H, s), 7.05 (2H, d, J-=8.8Hz), 7.30-7.40 (5H, m), 7.48-7.66 (5H, m), 8.17 (2H, d, J=8.2Hz).
  • Beispiel 128
  • Lithiumhydroxid-monohydrat (54,9 mg) wurde einer Lösung von Ethyl-E-8-phenyl-8-[4-(5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-ylmethoxy)benzyloxyimino]octanoat (236 mg) in Tetrahydrofuran (6 ml)-Wasser (4 ml)-Ethanol (4 ml) zugefügt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (1,4 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-8-Phenyl-8-[4-(5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-ylmethoxy)benzyloxyimino]octansäure (208 mg, Ausbeute 93%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 76-77°C.
  • Beispiel 129
  • Lithiumhydroxid-monohydrat (143 mg) wurde einer Lösung von Ethyl-E-8-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyloxyimino]-8-phenyloctanoat (618 mg) in Tetrahydrofuran (6 ml)-Wasser (4 ml)-Ethanol (4 ml) zugefügt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (3,5 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-8-[4-[2-(2-Furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyloxyimino]-8-phenyloctansäure (523 mg, Ausbeute 90%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 75-77°C.
  • Beispiel 130
  • Lithiumhydroxid-monohydrat (153 mg) wurde einer Lösung von Ethyl-E-8-[4-[5-methyl-2-(2-thienyl)-4-oxazolylmethoxy]benzyloxyimino]-8-phenyloctanoat (682 mg) in Tetrahydrofuran (6 ml)-Wasser (4 ml)-Ethanol (4 ml) zugefügt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (3,7 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-8-[4-[5-Methyl-2-(2-thienyl)-4-oxazolylmethoxy]benzyloxyimino]-8-phenyloctansäure (567 mg, Ausbeute 87%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 106-108°C.
  • Beispiel 131
  • Ein Gemisch aus 4-Chlormethyl-2-(2-furyl)-5-methyloxazol (368 mg), Ethyl-E-6-(4-hydroxybenzyloxyimino)-6-phenylhexanoat (600 mg), Kaliumcarbonat (467 mg) und N,N-Dimethylformamid (7 ml) wurde 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Ethyl-E-6-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyloxyimino]-6-phenylhexanoat (770 mg, Ausbeute 88%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (2:7, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.22 (3H, t, J=7.1Hz), 1.45-1.75 (4H, m), 2.28 (2H, t, J=7.1Hz), 2.42 (3H, s), 2.73-2.82 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.51-654 (1H, m), 6.95-7.03 (3H, m), 7.30-7.39 (5H, m), 7.53-7.64 (3H, m).
  • Beispiel 132
  • Lithiumhydroxid-monohydrat (163 mg) wurde einer Lösung von Ethyl-E-6-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyloxyimino]-6-phenylhexanoat (670 mg) in Tetrahydrofuran (6 ml)-Wasser (4 ml)-Ethanol (4 ml) zugefügt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (3,9 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-6-[4-[2-(2-Furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyloxyimino]-6-phenylhexansäure (625 mg, Ausbeute 98%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 112-113°C.
  • Beispiel 133
  • Ein Gemisch aus 4-Chlormethyl-5-methyl-2-(2-thienyl)oxazol (397 mg), Ethyl-E-6-(4-hydroxybenzyloxyimino)-6-phenylhexanoat (600 mg), Kaliumcarbonat (467 mg) und N,N-Dimethylformamid (7 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Ethyl-E-[4-[5-methyl-2-(2-thienyl)-4-oxazolylmethoxy]benzyloxyimino]-6-phenylhexanoat (856 mg, Ausbeute 95%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:4, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.22 (3H, t, J=7.1Hz), 1.45-1.75 (4H, m), 2.28 (2H, t, J=7.1Hz), 2.41 (3H, s), 2.77 (2H, t, J=7.4Hz), 4.09 (2H, q, J=7.1Hz), 4.98 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.09 (1H, dd, J=3.6, 5.0Hz), 7.31-7.42 (6H, m), 7.58-7.65 (3H, m).
  • Beispiel 134
  • Ein Gemisch aus 3-Chlormethyl-5-phenyl-1,2,4-oxadiazol (362 mg), Ethyl-E-6-(4-hydroxybenzyloxyimino)-6-phenylhexanoat (600 mg), Kaliumcarbonat (467 mg) und N,N-Dimethylformamid (7 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Ethyl-E-6-phenyl-6-[4-(5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-ylmethoxy)benzyloxyimino]hexanoat (649 mg, Ausbeute 75%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:4, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.22 (3H, t, J=7.1Hz), 1.45-1.75 (4H, m), 2.28 (2H, t, J=7.2Hz), 2.77 (2H, t, J=7.5Hz), 4.09 (2H, q, J=7.1Hz), 5.16 (2H, s), 5.27 (2H, s), 7.06 (2H, d, J=8.8Hz), 7.31-7.40 (5H, m), 7.49-7.66 (5H, m), 8.14-8.20 (2H, m).
  • Beispiel 135
  • Lithiumhydroxid-monohydrat (177 mg) wurde einer Lösung von Ethyl-E-6-[4-[5-methyl-2-(2-thienyl)-4-oxazolylmethoxy]benzyloxyimino]-6-phenylhexanoat (747 mg) in Tetrahydrofuran (6 ml)-Wasser (4 ml)-Ethanol (4 ml) zugefügt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (4,3 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-6-[4-[5-Methyl-2-(2-thienyl)-4-oxazolylmethoxy]benzyloxyimino]-6-phenylhexansäure (653 mg, Ausbeute 92%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 101-102°C.
  • Beispiel 136
  • Lithiumhydroxid-monohydrat (134 mg) wurde einer Lösung von Ethyl-E-6-phenyl-6-[4-[5-phenyl-1,2,4-oxadizol-3-ylmethoxy)benzyloxyimino]hexanoat (545 mg) in Tetrahydrofuran (6 ml)-Wasser (4 ml) -Ethanol (4 ml) zugefügt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (3,3 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-6-Phenyl-6-[4-[5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-ylmethoxy)benzyloxyimino]hexansäure (465 mg, Ausbeute 90%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 88-89°C.
  • Beispiel 137
  • Ein Gemisch aus 5-Chlormethyl-3-phenyl-1,2,4-oxadiazol (362 mg), Ethyl-E-6-(4-hydroxybenzyloxyimino)-6-phenylhexanoat (600 mg), Kaliumcarbonat (467 mg) und N,N-Dimethylformamid (7 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Ethyl-E-6-phenyl-6-[4-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)benzyloxyimino]hexanoat (789 mg, Ausbeute 92%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (2:9, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.22 (3H, t, J=7.1Hz), 1.45-1.75 (4H, m), 2.28 (2H, t, J=7.4Hz), 2.7? (2H, t, J=7.4Hz), 4.09 (2H, q, J=7.1Hz), 5.16 (2H, s), 5.36 (2H, s), 7.02 (2H, d, J=8.6Hz), 7.28-7.65 (10H, m), 8.06-8.15 (2H, m).
  • Beispiel 138
  • Lithiumhydroxid-monohydrat (194 mg) wurde einer Lösung von Ethyl-E-6-phenyl-6-[4-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazolyl-5-ylmethoxy)benzyloxyimino]hexanoat (790 mg) in Tetrahydrofuran (6 ml)-Wasser (4 ml)-Ethanol (4 ml) zugefügt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (4,7 ml) zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung, gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von E-6-Phenyl-6-[4-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)benzyloxyimino]hexansäure (637 mg, Ausbeute 85%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 91-92°C.
  • Beispiel 139
  • Nachdem ein Gemisch aus 4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyamin (1,00 g), 4-Oxo-4-phenylbutanamid (571 mg), Essigsäure (0,553 ml), Natriumacetat (528 mg) und Ethanol (20 ml) 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt worden war, wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Dem Reaktionsge misch wurde Wasser zugesetzt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unterzogen und ein Teil einer mit Ethylacetat-Hexan (3:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion, die auf die E-Verbindung folgend eluiert wurde, wurde unter Erhalten von Kristallen eingeengt. Die Kristalle wurde unter Erhalten von Z-4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbutanamid (120 mg, Ausbeute 8%) aus Ethanol als farblose Kristalle umkristallisiert; Schmp. 110-112°C.
  • Beispiel 140
  • Nachdem ein Gemisch aus 4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyamin (467 mg), Methyl-2,2-dimethyl-6-oxo-6-phenylhexanoat (340 mg), Essigsäure (0,259 ml), Natriumacetat (248 mg) und Methanol (15 ml) 15 Stunden zum Rückfluß erhitzt worden war, wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Methyl-E-2,2-dimethyl-6-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-6-phenylhexanoat (348 mg, Ausbeute 47%) als farbloses Öl aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:5, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen.
    NMR(CDCl3) δ : 1.10 (6H, s), 1.35-1.65 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.73 (2H, t, J=7.3Hz), 3.55 (3H, s), 5.00 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.02 (2H, d, J=8.8Hz), 7.33-7.48 (8H, m), 7.57-7.63 (2H, m), 7.99-8.05 (2H, m).
  • Beispiel 141
  • Ein 4N wäßrige Kaliumhydroxidlösung (5 ml) wurde einer Lösung von Methyl-E-2,2-dimethyl-6-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-6-phenylhexanoat (340 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) - Methanol (5 ml) zugefügt, 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Dem Reaktionsgemisch wurde zum Neutralisieren verdünnte Salzsäure zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von E-2,2- Dimethyl-6-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-6-phenylhexansäure (275 mg, Ausbeute 83%) als farblose Kristalle unterzogen; Schmp. 111-112°C.
  • Beispiel 142
  • Oxalylchlorid (0,126 ml) und N,N-Dimethylformamid (katalytische Menge) wurden einer Lösung von E-6-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-6-phenylhexanoat (600 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei Raumtemperatur zugefügt, 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und Methansulfonamid (137 mg) und N,N-Dimethylaminopyridin (293 mg) wurden zugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde 1N Salzsäure zugefügt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unter Erhalten von Kristallen aus einer mit Ethylacetat-Hexan (1:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion unterzogen. Die Kristalle wurden unter Erhalten von E-N-Methansulfonyl-6-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-6-phenylhexanamid (458 mg, Ausbeute 66%) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 130-132°C.
  • Beispiel 143
  • Einer gerührten Lösung von 4-(2-Chlormethylphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol (1,50 g) und Methyl-E-4-hydroxyimino-4-phenylbutyrat (990 mg) in N,N-Dimethylformamid (40 ml) wurde Natriumhydrid (60% in Öl, 200 mg) bei 0°C zugefügt. Nach 2 Stunden Rühren wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit 2N Salzsäure neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Elution mit Ethylacetat-Hexan (1:4, Vol./Vol.) ergab Methyl-E-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbutyrat (1,65 g, Ausbeute 71%) als farbloses Öl.
    NMR(CDCl3) δ : 2.43 (3H, s), 2.5-2.65 (2H, m), 3.0-3.15 (2H, m), 3.61 (3H, s), 5.07 (2H, s), 5.33 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J=7.5, 1.0 Hz), 7.25-7.5 (8H, m), 7.55-7.7 (2H, m), 7.95-8.1 (2H, m).
  • Beispiel 144
  • Ein Gemisch aus Methyl-E-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbutyrat (1,60 g), Methanol (5 ml), Tetrahydrofuran (10 ml) und 1N wäßrigem Natriumhydroxid (5 ml) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 2N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Ergeben von E-4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure (1,42 g, Ausbeute 91%) als Kristalle eingeengt. Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab farblose Nadeln; Schmp. 116-117°C.
  • Beispiel 145
  • Einer gerührten Lösung von 4-(4-Chlormethyl-2,6-dimethoxyphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol (1,00 g) und Methyl-E-4-hydroxyimino-4-phenylbutyrat (585 mg) in N,N-Dimethylformamid (40 ml) wurde Natriumhydrid (60% in Öl, 115 mg) bei 0°C zugefügt. Nach 2 Stunden Rühren wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit 2N Salzsäure neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Elution mit Ethylacetat-Hexan (1:3, Vol./Vol.) ergab Methyl-E-4-[3,5-dimethoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy]benzyloxyimino]-4-phenylbutyrat (970 mg, Ausbeute 65%) als farbloses Öl.
    NMR(CDCl3) δ : 2.32 (3H, s), 2.5-2.65 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.84 (6H, s), 4.97 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.63 (2H, s), 7.3-7.5 (6H, m), 7.6-7.7 (2H, m), 7.95-8.05 (2H, m).
  • Beispiel 146
  • Ein Gemisch aus Methyl-E-4-[3,5-dimethoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy]benzyloxyimino]-4-phenylbutyrat (970 mg), Methanol (5 ml), Tetrahydrofuran (10 ml) und 1N wäßrigem Natriumhydroxid (5 ml) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 2N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Ergeben von E-4-[3,5-Dimethoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy]benzyloxyimino]-4-phenyl buttersäure (880 mg, Ausbeute 93%) als Kristalle eingeengt. Umkristallisation aus Ethylacetat-Isopropylether ergab farblose Nadeln, Schmp. 89-90°C.
  • Beispiel 147
  • Einer gerührten Lösung von 4-(4-Chlormethyl-2-methoxyphenoxymethyl)-2-(2-furyl)-5-methyloxazol (1,65 g) und Methyl-E-4-hydroxyimino-4-phenylbutyrat (1,04 g) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde Natriumhydrid (60% in Öl, 200 mg) bei 0°C zugefügt. Nach 1 Stunde Rühren wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit 1N Salzsäure neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Elution mit Ethylacetat-Hexan (1:4, Vol./Vol.) ergab Methyl-E-4-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxybenzyloxyimino]-4-phenylbutyrat (1,60 g, Ausbeute 64%) als Kristalle. Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab blaßgelbe Prismen; Schmp. 67-69°C.
  • Beispiel 148
  • Ein Gemisch aus Methyl-E-4-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxybenzyloxyimino]-4-phenylbutyrat (1,55 g), Ethanol (10 ml) und 1N wäßrigem Natriumhydroxid (5 ml) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und unter Ergeben von E-4-[4-[2-(2-Furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxybenzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure als Kristalle (1,40 g, Ausbeute 93%) mit 1N Salzsäure angesäuert. Umkristallisation aus Ethanol-Isopropylether ergab farblose Prismen; Schmp. 131-132°C.
  • Beispiel 149
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Beispiel 147 wurde 4-(4-Chlormethyl-2-methoxyphenoxymethyl)-5-methyl-2-phenyloxazol mit E-4-Hydroxyimino-4-phenylbutyrat (1,10 g) unter Erhalten von Methyl-E-4-[3-methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbutyrat (1,20 g, Ausbeute 44%) als Kristalle umgesetzt. Umkristallisation aus Ethylacetat-Isopropylether ergab blaßgelbe Prismen; Schmp. 112-114°C.
  • Beispiel 150
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Beispiel 148 wurde Methyl-E-4-[3-methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbutyrat (1,00 g) mit 1N wäßrigem Natriumhydroxid unter Erhalten von E-4-[3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure (790 mg, Ausbeute 80%) umgesetzt. Umkristallisation aus Ethanol-Isopropylether ergab farblose Prismen; Schmp. 134-135°C. Pharmazeutische Zusammensetzung Beispiel 1 (Herstellung von Kapseln)
    1) Verbindung (7) 30 mg
    2) Cellulosepulver 10 mg
    3) Lactose 19 mg
    4) Magnesiumstearat 1 mg
    Summe 60 mg
  • Die Komponenten 1), 2), 3) und 4) werden gemischt und in Gelatinekapseln verpackt. Pharmazeutische Zusammensetzung Beispiel 2 (Herstellung von Tabletten)
    1) Verbindung (7) 30 g
    2) Lactose 50 g
    3) Maisstärke 15 g
    4) Carboxymethylcellulosecalcium 44 g
    5) Magnesiumstearat 1 g
    1000 Tabletten Summe 140 g
  • Die gesamte Menge der Komponenten 1), 2) und 3) und 30 g Komponente 4) werden mit Wasser vermahlen, gefriergetrocknet und anschließend pulverisiert.
  • Das pulverisierte Pulver wird mit 14 g Komponente 4) und 1 g Komponente 5) vermischt und zu Tabletten verpreßt. Auf diese Weise werden 1000 Tabletten, wovon jede 30 mg Verbindung (7) enthält, hergestellt.
  • Wirkungen der Erfindung
  • Eine Verbindung oder eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung weist eine geringere Toxizität auf und kann zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes mellitus (z. B. insulinabhängiger Diabetes mellitus (Diabetes mellitus Typ 1), nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus (Diabetes mellitus Typ 2), Diabetes mellitus bei Schwangerschaft und dergleichen), Hyperlipidämie (z. B. Hypertriglykämie, Hypercholesterinämie, Hypo-HDL-Ämie und dergleichen), Insulinunempfindlichkeit, Insulinresistenz und beeinträchtigter Glukosetoleranz (IGT) verwendet werden.
  • Eine Verbindung oder eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann auch zur Prophylaxe oder Behandlung diabetischer Komplikationen (z. B. Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie, Katarakt, Mikroangiopathie, Osteopänie und dergleichen), Obesitas, Osteoporose, Kachexie (z. B. karzinomatöse Kachexie, tuberkulöse Kachexie, diabetische Kachexie, hämopathische Kachexie, endokrinopathische Kachexie, infektiöse Kachexie oder durch das erworbene Immunschwächesyndrom ausgelöste Kachexie), Fettleber, Bluthochdruck, polyzystischem Ovarsyndrom, Nierenstörungen (z. B. glomeruläre Nephritis, Glomerulosklerose, nephrotisches Syndrom, Bluthochdruck-Nephrosklerose, terminale Nierenstörungen und dergleichen), Muskeldystrophie, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Hirninfarkt, Insulinresistenzsyndrom, Syndrom X, durch Hyperinsulinämie ausgelöster Sinnesstörungen, Tumoren (z. B. Leukämie, Brustkrebs, Prostatakrebs, Hautkrebs und dergleichen), Entzündungskrankheiten (z. B. rheumatoide Arthritis, Spondolytis deformans, Osteoarthritis, Lumbago, Gicht, chirurgische Wundentzündung und Gegenmittel bei Schwellungen, Neuralgie, Pharyngolaryngitis, Zystitis, Hepatitis, Lungenentzündung, Pankreatitis und dergleichen), arterielle Sklerose (z. B. Atherosklerose und dergleichen) verwendet werden.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung kann auch als Pharmazeutikum zur Steuerung des Appetits oder der Nahrungsaufnahme, Diät und Anorexie eingesetzt werden.

Claims (24)

  1. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes mellitus, wobei die Verbindung durch die Formel (I) dargestellt wird:
    Figure 01600001
    worin R1 1) eine Kohlenwasserstoffgruppe, die aus der aus einer aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einer alicyclischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einer alicyclisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, einer aromatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen und einer aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder 2) eine 5- bis 7 gliedrige monocyclische oder kondensierte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 aus der aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom bestehenden Gruppe ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen als Ringatome ist, wobei vorstehendes 1) und 2) jeweils 1 bis 5 Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus (i) einer geraden oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, (ii) einer gesättigten oder ungesättigten alicyclischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, (iii) einer aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, (iv) einer 5- bis 7 gliedrigen, aromatischen, monocyclischen Gruppe mit 1 bis 4 aus der aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom bestehenden Gruppe ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen als Ringatome, (v) einer nicht-aromatischen heterocyclischen Gruppe, ausgewählt aus der aus Oxiranyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Thietanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholino und Thiomorpholino bestehenden Gruppe, (vi) einem Halogenatom, (vii) einer Nitrogruppe, (viii) einer Aminogruppe, die gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Acylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einer Arylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen substituiert ist, (ix) einer Acylgruppe mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen, die einen bis drei Substituenten aufweisen kann, die aus der aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Hydroxy und Amino bestehenden Gruppe ausgewählt sind, (x) einer Hydroxygruppe, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Alkenyloxygruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Acyloxygruppe mit 2 bis 13 Kohlenstoffatomen oder einer Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkoxygruppe, die Alkenyloxygruppe, die Aralkyloxygruppe, die Acyloxygruppe und die Aryloxygruppe jeweils 1 bis 2 aus einem Halogen und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann, (xi) einer Thiolgruppe, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylthiogruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Aralkylthiogruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Acylthiogruppe mit 2 bis 13 Kohlenstoffatomen, einer Arylthiogruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder einer aus 2-Pyridylthio, 3-Pyridylthio, 2-Imidazolylthio und 1,2,4-Triazol-5-ylthio ausgewählten Heteroarylthiogruppe und (xii) einer gegebenenfalls veresterten oder amidderivatisierten Carboxygruppe, wobei vorstehendes (i), (ii), (iii), (iv) und (v) aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygrupe, einem Halogen, Nitrogruppe, C1–6-Halogenalkylgruppe und C1–6-Halogenalkoxygruppe ausgewählte Substituenten aufweisen kann und vorstehendes (ii), (iii), (iv) und (v) weiter 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; einer Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen; einer Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; einer aromatischen heterocyclischen Gruppe, die aus Thienyl, Furyl, Pyridyl, Oxazolyl und Thiazolyl ausgewählt ist; einer nicht-aromatischen heterocyclischen Gruppe, die aus Tetrahydrofuryl, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Pyrrolidinyl und Piperazinyl ausgewählt ist; einer Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen; Aminogruppe; einer mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierten Aminogruppe; einer Amidinogruppe; einer Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen; Carbamoylgruppe; einer mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierten Carbamoylgruppe; Sulfamoylgruppe; einer mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierten Sulfamoylgruppe; Carboxygruppe; einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen; Hydroxygruppe; einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; einer Alkenyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; einer Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen; einer Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; Thiolgruppe; einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; einer Aralkylthiogruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen; einer Arylthiogruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; Sulfonylgruppe; Cyangruppe; Azidgruppe; Nitrogruppe; Nitrosogruppe und einem Halogenatom bestehenden Gruppe; X eine Bindung, -CO-, -CH(OH)- oder eine durch -NR6- dargestellte Gruppe ist, wobei R6 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, die 1 bis 3 aus der aus einem Halogen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppe, Nitrogruppe und einer Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten aufweisen kann; n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; Y ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, -SO-, -SO2- oder eine durrch -NR7- dargestellte Gruppe ist, worin R7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, die 1 bis 3 aus der aus einem Halogen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppe, Nitrogruppe und einer Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten aufweisen kann; Ring A ein Benzolring ist, der gegebenenfalls einen bis drei zusätzliche Substituenten aufweist, die aus der aus (i) einer Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, (ii) einer Hydroxygruppe, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Alkenyloxygruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Acyloxygruppe mit 2 bis 13 Kohlenstoffatomen oder einer Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkoxygruppe, die Alkenyloxygruppe, die Aralkyloxygruppe, die Acyloxygruppe und die Aryloxygruppe jeweils 1 bis 2 aus einem Halogen und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann, (iii) einem Halogenatom, (iv) einer Acylgruppe mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen, die einen bis drei aus der aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Hydroxy und Amino bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten aufweisen kann, (v) einer Nitrogruppe und (vi) einer Aminogruppe, die gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Acylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einer Arylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind; p eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist; R2 1) ein Wasserstoffatom oder 2) eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe eine wie für R1 definierte, gegebenenfalls substituierte, 5- bis 7gliedrige, monocyclische oder kondensierte heterocyclische Gruppe ist; q eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist; m 0 oder 1 ist; R3 eine Hydroxygruppe, OR8 (R8 ist eine wie für R1 definierte, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe) oder NR9R10 ist (R9 und R10 sind die gleichen oder verschiedenen Gruppen, die aus (1) einem Wasserstoffatom, (2) einer wie für R1 definierten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe, (3) einer wie für R1 definierten, gegebenenfalls substituierten 5- bis 7 gliedrigen, monocyclischen oder kondensierten, heterocyclischen Gruppe und (4) einer Acylgruppe mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen, die einen bis drei aus der aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Hydroxy und Amino bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten aufweisen kann, ausgewählt sind; oder R9 und R10 sich unter Bilden eines aus der aus 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 1-Hexamethyleniminyl, 4-Morpholino und 4-Thiomorpholino bestehenden Gruppe ausgewählten Rings zusammen verbinden); R4 und R5 die gleichen oder verschiedene Gruppen sind, die aus einem Wasserstoffatom und einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, die 1 bis 3 aus der aus einem Halogen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppe, Nitrogruppe und einer Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten aufweisen kann, wobei R4 mit R2 einen Ring bilden kann, oder ein Salz davon.
  2. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Hyperlipidämie, wobei die Verbindung durch die in Anspruch 1 definierte Formel (I) dargestellt wird.
  3. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zum Verstärken der Insulinempfindlichkeit, wobei die Verbindung durch die in Anspruch 1 definierte Formel (I) dargestellt wird.
  4. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zum Verbessern der Insulinresistenz, wobei die Verbindung durch die in Anspruch 1 definierte Formel (I) dargestellt wird.
  5. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von beeinträchtigter Glucosetoleranz, wobei die Verbindung durch die in Anspruch 1 definierte Formel (I) dargestellt wird.
  6. Verbindung dargestellt durch die in Anspruch 1 definierte Formel (I) oder ein Salz davon, vorausgesetzt, daß das O-[2-Chlor-4-(2-chinolylmethoxy)phenylmethyl]oxim von Methylpyruvat und [2-Chlor-4-(2-chinolylmethoxy)phenylmethyl]-2-iminoxypropionsäure ausgeschlossen sind, zur Verwendung als Mittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheiten.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine durch die in Anspruch 1 definierte Formel (I) dargestellte Verbindung oder ein Salz davon, vorausgesetzt, daß das O-[2-Chlor-4-(2-chinolylmethoxy)phenylmethyl]oxim von Methylpyruvat und [2-Chlor-4-(2-chinolylmethoxy)phenylmethyl]-2-iminoxypropionsäure ausgeschlossen sind, und einen pharmakologisch annehmbaren Träger.
  8. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung einer Entzündungskrankheit, wobei die Verbindung durch die in Anspruch 1 definierte Formel (I) dargestellt wird, vorausgesetzt, daß O-[2-Chlor-4-(2-chinolylmethoxy)phenylmethyl]oxim von Methylpyruvat und [2-Chlor-4-(2-chinolylmethoxy)phenylmethyl]-2-iminoxypropionsäure ausgeschlossen sind.
  9. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Arteriosklerose, wobei die Verbindung durch die in Anspruch 1 definierte Formel (I) dargestellt wird, vorausgesetzt, daß O-[2-Chlor-4-(2-chinolylmethoxy)phenylmethyl]oxim von Methylpyruvat und [2-Chlor-4-(2-chinolylmethoxy)phenylmethyl]-2-iminoxypropionsäure ausgeschlossen sind.
  10. Verbindung, die durch die in Anspruch 1 definierte Formel (I) dargestellt wird, oder ein Salz davon, vorausgesetzt, daß wenn R1 Ethoxymethyl, C1–3-Alkyl, Phenyl oder p-Methoxyphenyl ist und q = m = 0, R3 NR9R10 ist, und vorausgesetzt, daß O-[2-Chlor-4-(2-chinolylmethoxy)phenylmethyl]oxim von Methylpyruvat und [2-Chlor-4-(2-chinolylmethoxy)phenylmethyl]-2-iminoxypropionsäure ausgeschlossen sind.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 10, wobei R1 eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe oder eine in Anspruch 1 definierte, gegebenenfalls substituierte cyclische Kohlenwasserstoffgruppe ist.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 10, wobei X eine Bindung oder eine durch -NR6-definierte Gruppe ist, worin R6 eine in Anspruch 1 definierte, gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe ist.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 10, wobei n 1 oder 2 ist.
  14. Verbindung gemäß Anspruch 10, wobei Y ein Sauerstoffatom ist.
  15. Verbindung gemäß Anspruch 10, wobei p eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
  16. Verbindung gemäß Anspruch 10, wobei R3 eine Hydroxygruppe oder -OR8 oder -NR9'R10' ist, worin R8 eine in Anspruch 1 definierte, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe ist und R9' und R10' die gleichen oder verschiedene Gruppen sind, die aus einem Wasserstoffatom, derselben, in Anspruch 1 definierten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe wie R9 und R10 ausgewählt sind oder R9' und R10' sich unter Bilden desselben Rings wie in Anspruch 1 definiertes R9 und R10zusammen verbinden.
  17. Verbindung gemäß Anspruch 10, wobei q eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
  18. Verbindung gemäß Anspruch 10, wobei R2 eine in Anspruch 1 definierte, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe ist.
  19. Verbindung gemäß Anspruch 10, die E-4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbuttersäure oder ihr Salz ist.
  20. Verbindung gemäß Anspruch 10, die aus E-4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbutyramid und E-8-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-8-phenyloctansäure ausgewählt ist.
  21. Verbindung gemäß Anspruch 11, wobei ein Ring der gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe oder der gegebenenfalls substituierten cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe R1 aus der durch die Formeln
    Figure 01670001
    dargestellten Gruppe ausgewählt ist.
  22. Verbindung gemäß Anspruch 21, wobei der Ring gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten aufweist, die aus der aus Phenyl, Furyl, Thienyl und C1–4-Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, wobei jedes gegebenenfalls aus einer C1–6-Alkylgruppe, C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogen, Nitrogruppe, C1–6-Halogenalkylgruppe und C1–6-Halogenalkoxygruppe ausgewählte Substituenten aufweist.
  23. Verbindung gemäß Anspruch 21, wobei der Ring
    Figure 01680001
    ist, worin Ph Phenyl ist, das durch eine C1–6-Alkoxygruppe, ein Halogen, eine Nitrogruppe, eine C1–6-Halogenalkylgruppe oder C1–6-Halogenalkoxygruppe substituiert sein kann, und R" Wasserstoff oder eine C1–6-Alkylgruppe ist, die durch eine C1–6-Alkoxygruppe, ein Halogen, eine Nitrogruppe, eine C1–6-Halogenalkylgruppe oder eine C1–6-Halogenalkoxygruppe substituiert sein kann.
  24. Verbindung gemäß Anspruch 10, die durch die Formel
    Figure 01680002
    dargestellt wird, worin R' Phenyl, Furyl oder Thienyl ist, wovon jedes gegebenenfalls aus einer C1–6-Alkylgruppe, einer C1–6-Alkoxygruppe, einem Halogen, Nitrogruppe, einer C1–6-Halogenalkylgruppe und einer C1–6-Halogenalkoxygruppe ausgewählte Substituenten aufweist; R'' Wasserstoff oder C1–6-Alkyl ist; R2' Phenyl ist, das gegebenenfalls durch wenigstens eines substituiert ist, das aus der Gruppe aus Wasserstoff, C1–6-Alkyl, C1–6-Alkoxy und Halogen ausgewählt ist; q eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; R3' Hydroxy, C1–6-Alkoxy oder -NR9R10 ist, worin R9 und R10 wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein Salz davon.
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