KR20010021523A - 저혈당 및 저지질혈 활성을 갖는 옥시이미노알칸산 유도체 - Google Patents

저혈당 및 저지질혈 활성을 갖는 옥시이미노알칸산 유도체 Download PDF

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Abstract

우수한 저혈당 및 저지질혈 활성을 가지며, 당뇨병, 과지방혈증, 인슐린 무감성, 인슐린 저항성 및 손상 글루코오스 내성의 예방 또는 치료에 사용되는 신규 옥시이미노알칸산 유도체로서 하기 화학식 a 의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
[화학식 a]
(a)
{식 중, R1은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭 기이며; X 는 결합, -CO-, -CH(OH)- 또는 -NR6- (여기서, R6은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 으로 나타내는 기이며; n 은 1 내지 3 의 정수이며; Y 는 산소원자, 황원자, -SO-, -SO2- 또는 -NR7- (여기서, R7은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 로 나타내는 기이며; 고리 A 는 1 내지 3 개의 부가 치환체를 임의로 갖는 벤젠 고리이며; p 는 1 내지 8 의 정수이며; R2는 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; q 는 0 내지 6 의 정수이며; m 은 0 또는 1 이며; R3은 히드록시기, OR8(여기서, R8은 임의 치환된 탄화수소기이다) 또는 NR9R10(여기서, R9및 R10은 동일 또는 상이하며, 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 아실기로부터 선택된 기이거나, 또는 R9및 R10은 함께 결합하여 고리를 형성한다) 이며; R4및 R5는 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 임의 치환된 탄화수소기로부터 선택된 기이고, R4는 R2와 고리를 형성할 수 있으며; 단, R1이 에톡시메틸, C1-3알킬, 페닐 또는 p-메톡시페닐이며 q = m = 0 이면, R3은 NR9R10이며; O-[2-클로로-4-(2-퀴놀릴메톡시)페닐메틸]옥심 및 [2-클로로-4-(2-퀴놀릴메톡시)페닐메틸]-2-이민옥시프로피온산의 메틸 피루베이트는 제외한다}.

Description

저혈당 및 저지질혈 활성을 갖는 옥시이미노알칸산 유도체{OXYIMINOALKANOIC ACID DERIVATIVES WITH HYPOGLYCEMIC AND HYPOLIPIDEMIC ACTIVITY}
공지 옥시이미노알칸산 유도체의 예는 β-락탐 화합물 제조에 사용된 중간체 (일본 특허 출원 공개 49382/1983, 167576/1984, 77391/1987, 192387/1987, 47186/1991) 및 류코트리엔 생합성 억제 효과를 갖는 화합물 (예, WO96/02507) 이다.
그러나, 이들 화합물이 저혈당, 저지질혈 효과 및 레티노이드 관련 수용체 기능 조정제 활성을 갖는 것은 아직 보고되어 있지 않다.
한편, 옥심 유도체가 과지방혈증 및 과혈당증에 대한 예방 및/또는 치료제로서 보고되어 있으나 (일본 특허 출원 공개 48779/1997, 323929/1997), 이들 유도체는 옥시이미노알칸산 유도체는 아니다.
또한, 레티노이드 관련 수용체 기능 조정제의 하나인 퍼록시좀 증식 활성 수용체 감마 (이하, 때때로 PPARγ라 함) 아고니스트로서 그 4-위치상에 치환된 히드록실기를 갖는 페닐알카노일산 유도체가 보고되어 있으나 (WO97/31907, WO97/25042), 이 유도체는 옥시이미노알칸산 유도체가 아니다.
퍼록시좀 증식 활성 수용체 감마 (PPARγ) 는 핵내 호르몬 수용체 상과의 하나이며, 각각 스테로이드 호르몬 수용체 및 티로이달 호르몬 수용체이고, 지방 세포 분화의 매우 초기 단기에 유도 발현되며, 지방 세포 분화의 주요 조절제로서 중요한 작용을 한다. PPARγ는 기능 조정제에 결합하여 레티노이드 X 수용체 (RXR) 와 이량체를 형성하며, 또한 핵 내 표적 유전자의 반응 부위에 결합함으로써, 전사 효율을 직접적으로 조절(활성화)한다. 최근, 프로스타글란딘 D2의 대사산물, 즉, 15-데옥시-Δ12,14프로스타글란딘 J2가 PPARγ의 내재성 아고니스트임이 판명되었으며, 티아졸린디온 유도체와 같은 일부 인슐린 감수성 강화제가 그 혈액 당 감소 효과 및 지방 세포 분화 촉진 효과에 대한 잠재성과 함께 PPARγ아고니스트 활성을 가짐이 판명되었다 [Cell, Vol.83, p803 (1995); The Journal of Biological Chemistry, Vol.270, p12953 (1995); Journal of Medicinal Chemistry, Vol.39, p655 (1996)]. 더욱, 최근 1) PPARγ이 배양된 인간 지방 사르코마 유도 세포 내에서 발현되며, 그 성장이 PPARγ아고니스트의 첨가에 의해 종결되고 [Proceedings of the National Academy of Science of The United States of America, Vol.94, p237 (1997)], 2) 비스테로이드 소염제, 예컨대 인도메타신 및 페노프로펜이 PPARγ아고니스트 활성을 가지며 [The Journal of Biological Chemistry, Vol.272, p3406 (1997)], 3) PPARγ이 활성 매크로파지 내에서 매우 발현되며, 그 아고니스트의 첨가가 염증과 관련된 유전자의 전사를 억제하도록 하며 [Nature, Vol.391, p79 (1998)], 그리고 4) PPARγ아고니스트가 단핵세포에 의한 염증성 사이토킨 (TNFα, IL-1β, IL-6) 의 생성을 억제한다 [Nature, Vol.391, p82 (1998)] 는 것이 나타났다.
본 발명은 저혈당 효과 및 저지질혈 효과를 갖는 신규 옥시이미노알칸산 유도체, 상기 옥시이미노알칸산을 함유하는 신규 약학 조성물 및 레티노이드 관련 수용체 기능 조정제에 관한 것이다. 상기 신규 옥시이미노알칸산 유도체, 약학 조성물 및 레티노이드 관련 수용체 기능 조정제는 당뇨병, 과지방혈증, 손상 글루코오스 내성, 염증성 질병, 및 동맥경화증 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
본 발명의 목적은 우수한 저혈당 효과 및 저지질혈 효과를 갖고, 당뇨병, 과지방혈증, 손상 글루코오스 내성, 염증성 질병 및 동맥경화증의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 신규 옥시이미노알칸산 유도체 및 레티노이드 관련 수용체 기능 조정제를 제공하는 것이다.
본 발명은 하기에 관련된다:
1) 하기 화학식 Ⅰ-1 의 화합물 또는 그의 염:
(Ⅰ-1)
(식 중, R1은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭 기이며; X 는 결합, -CO-, -CH(OH)- 또는 -NR6- (여기서, R6은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 으로 나타내는 기이며; n 은 1 내지 3 의 정수이며; Y 는 산소원자, 황원자, -SO-, -SO2- 또는 -NR7- (여기서, R7은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 로 나타내는 기이며; 고리 A 는 1 내지 3 개의 부가 치환체를 임의로 갖는 벤젠 고리이며; p 는 1 내지 8 의 정수이며; R2는 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; q' 는 0 내지 6 의 정수이며; m 은 0 또는 1 이며; R3은 히드록시기, OR8(여기서, R8은 임의 치환된 탄화수소기이다) 또는 NR9R10(여기서, R9및 R10은 동일 또는 상이하며, 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 아실기로부터 선택된 기이거나, 또는 R9및 R10은 함께 결합하여 고리를 형성한다) 이며; R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소원자 또는 임의 치환된 탄화수소기로부터 선택된 기이며, R4는 R2와 고리를 형성할 수 있으며; 단, R1이 에톡시메틸, C1-3알킬, 페닐 또는 p-메톡시페닐이며 q = m = 0 이면, R3이 NR9R10이고; 메틸 피루베이트의 O-[2-클로로-4-(2-퀴놀릴메톡시)페닐메틸]옥심 및 [2-클로로-4-(2-퀴놀릴메톡시)페닐메틸]-2-이민옥시프로피온산은 제외한다);
2) 상기 1) 에 있어서, R1이 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 시클릭 탄화수소기인 화합물;
3) 상기 1) 에 있어서, X 가 결합 또는 -NR6- (여기서, R6은 임의 치환된 알킬기이다) 으로 나타내는 기인 화합물;
4) 상기 1) 에 있어서, n 이 1 또는 2 인 화합물;
5) 상기 1) 에 있어서, Y 가 산소원자인 화합물;
6) 상기 1) 에 있어서, p 가 1 내지 3 의 정수인 화합물;
7) 상기 1) 에 있어서, R3이 히드록시기 또는 -OR8또는 -NR9'R10'(여기서, R8은 임의 치환된 탄화수소기이며, R9'및 R10'는 동일 또는 상이하며, 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기로부터 선택된 기이거나, 또는 R9'및 R10'는 함께 결합하여 고리를 형성한다) 인 화합물;
8) 상기 1) 에 있어서, q' 가 0 내지 4 의 정수인 화합물;
9) 상기 1) 에 있어서, R2가 임의 치환된 탄화수소기인 화합물;
10) E-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산의 화합물 또는 그의 염;
11) E-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부틸아미드 및 E-8-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-8-페닐옥탄산으로부터 선택된 화합물;
12) 상기 2) 에 있어서, R1의 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 시클릭 탄화수소기의 고리가 하기 화학식으로 나타내는 군으로부터 선택되는 화합물:
13) 상기 12) 에 있어서, 고리가 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 푸릴, 임의 치환된 티에닐 및 임의 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 임의로 갖는 화합물;
14) 상기 12) 에 있어서, 고리가 하기인 화합물:
(식 중, Ph 는 임의 치환된 페닐기이며, R" 는 수소 또는 임의 치환된 C1-6알킬기이다);
15) 하기 화학식 Ⅰ-2 로 나타내는 화합물 또는 그의 염:
(Ⅰ-2)
(식 중, R' 는 임의 치환된 페닐, 푸릴 또는 티에닐기이며; R" 는 수소 또는 C1-6알콕시 및 할로겐의 군으로부터 선택된 하나 이상으로 임의 치환된 C1-6알킬이며; R2'는 수소, 알킬, 알콕시 및 할로겐의 군으로부터 선택된 하나 이상으로 임의 치환된 페닐이며; q 는 1 내지 6 의 정수이며; R3'는 히드록시, C1-6알콕시 또는 -NR9R10(식 중, R9및 R10은 독립적으로, 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 아실기의 군로부터 선택되거나, 또는 R9및 R10은 함께 결합하여 고리를 형성하고; 고리 A 는 1 내지 3 개의 부가 치환체를 임의로 갖는 벤젠 고리이다);
16) 하기 화학식 Ⅱ 로 나타내는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 약학 조성물:
(Ⅱ)
(식 중, R1은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; X 는 결합, -CO-, -CH(OH)- 또는 -NR6- (여기서, R6은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 으로 나타내는 기이며; n 은 1 내지 3 의 정수이며; Y 는 산소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, 또는 -NR7- (여기서, R7은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 로 나타내는 기이며; 고리 A 는 1 내지 3 개의 부가 치환체를 임의로 갖는 벤젠 고리이며; p 는 1 내지 8 의 정수이고; R2는 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; q 는 0 내지 6 의 정수이며; m 은 0 또는 1 이고; R3은 히드록시기, OR8(R8은 임의 치환된 탄화수소기이다) 또는 NR9R10(R9및 R10은 동일 또는 상이하며, 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 아실기로부터 선택된 기이거나, 또는 R9및 R10은 함께 결합하여 고리를 형성한다) 이며; R4및 R5는 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 임의 치환된 탄화수소기로부터 선택된 기이고, R4는 R2와 고리를 형성할 수 있다);
17) 상기 16) 에 있어서, 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물;
18) 상기 16) 에 있어서, 과지방혈증 예방 또는 치료용 조성물;
19) 상기 16) 에 있어서, 손상 글루코오스 내성 예방 또는 치료용 조성물;
20) 상기 16) 에 있어서, 염증성 질병 예방 또는 치료용 조성물;
21) 상기 16) 에 있어서, 동맥경화증 예방 또는 치료용 조성물;
22) 하기 화학식 Ⅱ 로 나타내는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 레티노이드 관련 수용체의 조정 또는 조절용 제제:
[화학식 Ⅱ]
(Ⅱ)
(식 중, R1은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; X 는 결합, -CO-, -CH(OH)- 또는 -NR6- (여기서, R6은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 으로 나타내는 기이며; n 은 1 내지 3 의 정수이며; Y 는 산소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, 또는 -NR7- (여기서, R7은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 로 나타내는 기이며; 고리 A 는 1 내지 3 개의 부가 치환체를 임의로 갖는 벤젠 고리이며; p 는 1 내지 8 의 정수이고; R2는 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; q 는 0 내지 6 의 정수이며; m 은 0 또는 1 이고; R3은 히드록시기, OR8(R8은 임의 치환된 탄화수소기이다) 또는 NR9R10(R9및 R10은 동일 또는 상이하며, 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 아실기로부터 선택된 기이거나, 또는 R9및 R10은 함께 결합하여 고리를 형성한다) 이며; R4및 R5는 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 임의 치환된 탄화수소기로부터 선택된 기이고, R4는 R2와 고리를 형성할 수 있다);
23) 상기 22) 에 있어서, 퍼록시좀 증식 활성화 수용체의 리간드인 제제;
24) 상기 22) 에 있어서, 레티노이드 X 수용체 리간드인 제제;
25) 상기 22) 에 있어서, 인슐린 감수성 강화제인 제제;
26) 상기 22) 에 있어서, 인슐린 저항성 개선제인 제제;
(1) R1의 정의
화학식 Ⅰ-1 및 Ⅱ 의 R1에서 "임의 치환된 탄화수소기" 의 탄화수소기는 지방족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기, 지환-지방족 탄화수소기, 방향-지방족 탄화수소기, 및 방향족 탄화수소기를 포함한다. 각 탄화수소기의 탄소수는 1 내지 14 가 바람직하다.
(1-1) R1의 탄화수소기의 정의
지방족 탄화수소기로서, 탄소수 1 내지 8 의 지방족 탄화수소기가 바람직하다. 이들 지방족 탄화수소기는 탄소수 1 내지 8 의 포화 지방족 탄화수소기 (예, 알킬기), 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸 등; 탄소수 2 내지 8 의 불포화 지방족 탄화수소기 (예, 알케닐기, 알카디에닐기, 알키닐기, 알카디닐기 등), 예컨대 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 2,4-헥사디에닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 1-옥테닐, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 3-헥시닐, 2,4-헥사디이닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 1-옥티닐 등을 포함한다.
지환족 탄화수소기로서, 탄소수 3 내지 7 의 지환족 탄화수소기가 바람직하다. 상기 지환족 탄화수소기는 포화 지환족 탄화수소기 (예, 시클로알킬기 등), 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등; 불포화 지환족 탄화수소기 (예, 시클로알케닐기, 시클로알카디에닐기 등), 예컨대 1-시클로펜테닐, 2-시클로펜테닐, 3-시클로펜테닐, 1-시클로헥세닐, 2-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 1-시클로헵테닐, 2-시클로헵테닐, 3-시클로헵테닐, 2,4-시클로헵타디에닐 등을 포함한다.
지환-지방족 탄화수소기로서, 상기 지방족 탄화수소기에 결합된 상기 지환족 탄화수소기 (예, 시클로알킬-알킬기, 시클로알케닐-알킬기 등) 을 예로 들 수 있으며, 탄소수 4 내지 9 의 지환-지방족 탄화수소기가 바람직하다. 상지 지환-지방족 탄화수소기는 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 2-시클로펜틸메틸, 3-시클로펜테닐메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로헥세닐메틸, 3-시클로헥세닐메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헥실프로필, 시클로헵틸메틸, 시클로헵틸에틸 등을 포함한다.
방향-지방족 탄화수소기로서, 탄소수 7 내지 13 의 방향-지방족 탄화수소기 (예, 아르알킬기, 아릴알케닐기 등) 가 바람직하다. 상기 방향-지방족 탄화수소기는 탄소수 7 내지 9 의 페닐알킬, 예컨대 벤질, 페네틸, 1-페닐에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필 등; 탄소수 11 내지 13 의 나프틸알킬, 예컨대 α-나프틸메틸, α-나프틸에틸, β-나프틸메틸, β-나프틸에틸 등; 탄소수 8 내지 10 의 페닐알케닐, 예컨대 스티릴 등; 탄소수 12 내지 13 의 나프틸알케닐, 예컨대 2-(2-나프틸비닐) 등을 포함한다.
방향족 탄화수소기로서, 탄소수 6 내지 14 의 방향족 탄화수소기 (예, 아릴기 등) 가 바람직하다. 상기 방향족 탄화수소기는 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸레닐, 비페닐릴 등을 포함하며, 이중, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등이 바람직하다.
(1-2) R1의 헤테로시클릭기의 정의
화학식 Ⅰ-1 및 Ⅱ 에서 R1의 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 의 헤테로시클릭기는 탄소원자 외에 그 구성원으로서 산소원자, 황원자 및 질소원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 모노시클릭 또는 축합 헤테로시클릭기를 포함한다. 축합 헤테로시클릭 고리로서, 1 또는 2 개의 질소원자 함유 6-원 고리, 벤젠 고리, 또는 1 개의 황원자 함유 5-원 고리와 축합된 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 예로 들 수 있다.
헤테로시클릭기의 예는 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 2-퀴나졸릴, 4-퀴나졸릴, 2-퀴녹살릴, 2-벤족사졸릴, 2-벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸-2-일, 인돌-1-일, 인돌-3-일, 1H-인다졸-3-일, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일, 1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일 등, 또한, 비방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 1-피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-피페라지닐, 1-헥사메틸렌이미닐, 옥사졸리딘-3-일, 티아졸리딘-3-일, 이미다졸리딘-3-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일, 2,4-디옥소옥사졸리딘-3-일, 2,4-디옥소티아졸리딘-3-일 등을 포함한다.
헤테로시클릭기는 바람직하게는 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 벤조티아졸릴이다.
(1-3) R1의 탄화수소 및/또는 헤테로시클릭기의 치환체의 정의
화학식 Ⅰ-1 및 Ⅱ 에서 R1으로 나타내는 탄화수소기 및 헤테로시클릭기 각각은 그 가능한 위치 상에 임의로 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체를 갖는다. 상기 치환체는 임의 치환된 지방족 탄화수소기, 임의 치환된 지환족 탄화수소기, 임의 치환된 방향족 탄화수소기, 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기, 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기, 할로겐원자, 니트로기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 아실기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 티올기, 임의 에스테르화 또는 아미드 유도된 카르복실기를 포함한다. "임의 치환된" 으로 나타내는 치환체는 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 니트로기, C1-6할로알킬기, C1-6할로-알콕시기이다.
지방족 탄화수소기의 예는 탄소수 1 내지 15 의 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소기, 예컨대 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 등이다.
바람직한 알킬기는 탄소수 1 내지 10 의 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 포함한다.
바람직한 알케닐기는 탄소수 2 내지 10 의 알케닐기, 예컨대 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 1-옥테닐 등을 포함한다.
바람직한 알키닐기는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 1-옥티닐 등을 포함한다.
지환족 탄화수소기로서, 탄소수 3 내지 12 의 포화 또는 불포화 지환족 탄화수소기, 예컨대, 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 시클로알카디에닐기를 예로 들 수 있다.
시클로알킬기의 바람직한 예는 탄소수 3 내지 10 의 시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[3.2.2]노닐, 비시클로[3.1.1]노닐, 비시클로[4.2.1]노닐, 비시클로[4.3.1]데실 등을 포함한다.
바람직한 시클로알케닐기의 예는 탄소수 3 내지 10 의 시클로알케닐기, 예컨대 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 2-시클로헥센-1-일, 3-시클로헥센-1-일 등을 포함한다.
바람직한 시클로알칸디에닐기의 예는 탄소수 4 내지 10 의 시클로알칸디에닐기, 예컨대, 2,4-시클로펜타디엔-1-일, 2,4-시클로헥사디엔-1-일, 2,5-시클로헥사디엔-1-일 등을 포함한다.
바람직한 방향족 탄화수소기의 예는 탄소수 6 내지 14 의 방향족 탄화수소기 (예, 아릴기 등), 예컨대 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸레닐, 비페닐릴 등이며, 이 중, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등이 바람직하다.
바람직한 방향족 헤테로시클릭기의 예는 탄소원자 외에 그 구성원으로서 산소원자, 황원자 및 질소원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 방향족 모노시클릭기, 예컨대, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아지아졸릴, 1,3,4-티아지아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐 등; 탄소 원자 외에 그 구성원자로서, 산소원자, 황원자 및 질소원자로부터 선택된 1 내지 5 개의 헤테로원자를 갖는 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족 축합 헤테로시클릭 고리, 예컨대 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 시놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 푸리닐, 푸테리디닐, 카르바졸릴, α-카르보닐릴, β-카르보닐릴, γ-카르보닐릴, 아크리디닐, 페녹사디닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 인돌리디닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐 등이다.
비방향족 헤테로시클릭기의 바람직한 예는 옥실라닐, 아제티지닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노 등이다.
할로겐원자의 예는 불소, 염소, 브롬, 요오드 등이며, 불소 및 염소가 바람직하다.
임의 치환된 아미노기는 예를 들면, 탄소수 1 내지 10 의 알킬기, 탄소수 3 내지 10 의 시클로알킬기, 탄소수 2 내지 10 의 알케닐기, 탄소수 3 내지 10 의 시클로알케닐기, 탄소수 3 내지 10 의 아실기 (예, 탄소수 2 내지 10 의 알카노일기, 탄소수 7 내지 13 의 아릴카르보닐기 등), 또는 탄소수 6 내지 12 의 아릴기로 임의로 단일- 또는 이치환된 아미노기이다. 아실기는 하기 임의 치환된 아실기의 아실기에 대한 정의와 동일하다.
치환된 아미노기는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 디부틸아미노, 디알릴아미노, 시클로헥실아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일아미노, 페닐아미노, N-메틸-N-페닐아미노 등을 포함한다.
임의 치환된 아실기의 아실기는 탄소수 1 내지 13 의 아실기, 예컨대 포르밀, 또한, 탄소수 1 내지 10 을 갖는 알킬기, 탄소수 3 내지 10 의 시클로알킬기, 탄소수 2 내지 10 의 알케닐기, 탄소수 3 내지 10 의 시클로알케닐기, 탄소수 6 내지 12 의 아릴기 및 방향족 헤테로시클릭기 (예, 티에닐, 푸릴, 피리딜 등) 에 결합된 카르보닐기이다.
바람직한 아실기의 예는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 시클로헵탄카르보닐, 크로토닐, 2-시클로헥센카르보닐, 벤조일, 니코티노일, 이소니코티노일 등이다.
상기 아실기는 그 가능한 위치 상에 1 내지 3 개의 치환체를 임의로 가지며, 상기 치환체는 탄소수 1 내지 3 의 알킬기, 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기, 할로겐 (예, 불소, 염소, 요오드 등), 니트로, 히드록시, 아미노 등을 포함한다.
아실기의 다른 종류는 화학식 -COR11, -SO2R14, -SOR15또는 -PO3R16R17(식 중, R11, R14, R15, R16및 R17은 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기이다) 로 나타내는 기이다.
R11, R14, R15, R16및 R17로 나타내는 "임의 치환된 탄화수소기" 의 예는 탄소수 1 내지 10 의 알킬기, 탄소수 3 내지 10 의 시클로알킬기, 탄소수 2 내지 10 의 알케닐기, 탄소수 3 내지 10 의 시클로알케닐기, 탄소수 6 내지 12 의 아릴기이다.
임의 치환된 히드록시기는 히드록시기, 알콕시기, 알케닐옥시기, 아르알킬옥시기, 아실옥시기, 아릴옥시기 등을 포함하며, 각각 임의 치환될 수 있다.
바람직한 알콕시기의 예는 탄소수 1 내지 10 의 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 노닐옥시, 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등이다.
바람직한 알케닐옥시기의 예는 탄소수 2 내지 10 의 알케닐옥시기, 예컨대 알릴옥시, 크로틸옥시, 2-펜테닐옥시, 3-헥세닐옥시, 2-시클로펜테닐메톡시, 2-시클로헥세닐메톡시 등이다.
바람직한 아르알킬옥시기의 예는 탄소수 7 내지 10 의 아르알킬옥시기, 예컨대 페닐-C1-4알킬옥시 (예, 벤질옥시, 페네틸옥시 등) 등을 포함한다.
바람직한 아실옥시기의 예는 탄소수 2 내지 13 의 아실옥시기, 바람직하게는 탄소수 2 내지 4 의 알카노일옥시기 (예, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시 등) 등이다.
바람직한 아릴옥시기의 예는 탄소수 6 내지 14 의 아릴옥시기, 예컨대 페녹시, 나프틸옥시 등을 포함한다.
상기 기재된 알콕시기, 알케닐옥시기, 아르알킬옥시기, 아실옥시기 및 아릴옥시기 각각은 가능한 위치 상에 1 내지 2 개의 치환체를 가질 수 있으며, 상기 치환체는 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬 등), 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기를 포함한다. 예를 들면, 치환된 아릴옥시기는 4-클로로페녹시, 2-메톡시페녹시 등일 수 있다.
임의 치환된 티올기는 티올, 알킬티오, 시클로알킬티오, 아르알킬티오, 아실티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오 등을 포함한다.
바람직한 알킬티오기의 예는 탄소수 1 내지 19 의 알킬티오기, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오, 노닐티오 등이다.
바람직한 시클로알킬티오기의 예는 탄소수 3 내지 10 의 시클로알킬티오기, 예컨대 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오 등이다.
바람직한 아르알킬티오기의 예는 탄소수 7 내지 10 의 아르알킬티오기, 예컨대 페닐-C1-4알킬티오 (예, 벤질티오, 페네틸티오 등) 등이다.
바람직한 아실티오기의 예는 탄소수 2 내지 13 의 아실티오기, 바람직하게는 탄소수 2 내지 4 의 알카노일티오기 (예, 아세틸티오, 프로피오닐티오, 부티릴티오, 이소부티릴티오 등) 등이다.
바람직한 아릴티오기의 예는 탄소수 6 내지 14 의 아릴티오기, 예컨대 페닐티오, 나프틸티오 등이다.
바람직한 헤테로아릴티오기의 예는 2-피리딜티오, 3-피리딜티오, 또한 2-이미다졸릴티오, 1,2,4-트리아졸-5-일티오 등이다.
임의 에스테르화된 카르복실기는 카르복실기, 탄소수 2 내지 5 의 알콕시카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 등), 탄소수 8 내지 10 의 아르알킬옥시카르보닐기 (예, 벤질옥시카르보닐 등), 탄소수 1 내지 3 의 알킬기 등 1 또는 2 개로 임의 치환된 탄소수 7 내지 15 의 아릴옥시카르보닐기 (예, 페녹시카르보닐, p-톨릴옥시카르보닐 등) 등을 포함한다.
임의 치환된 아미드-유도된 카르복실기는 화학식 -CON(R12)(R13) (식 중, R12및 R13은 동일 또는 상이하며, 수소, 임의 치환된 탄화수소기, 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기일 수 있다) 의 기를 포함한다.
R12및 R13으로 나타내는 "임의 치환된 탄화수소기" 및 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 에서 탄화수소기 및 헤테로시클릭기는 지방족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기 및 방향족 탄화수소기를 나타내며, 상기 (1-1) 및 (1-2) 에서 각각 기술한 바와 동일한 예를 들 수 있다. 상기 탄화수소기는 가능한 위치 상에 1 내지 3 개의 치환체를 임의로 가지며, 상기 치환체는 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 탄소수 1 내지 4 의 알킬기, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기 등을 포함한다.
화학식 Ⅰ-1 및 Ⅱ 에서 R1으로 나타내는 탄화수소기 및 헤테로시클릭기는 바람직하게는 탄소수 1 내지 10 의 알킬기, 탄소수 1 내지 10 의 시클로알킬기, 방향족 헤테로시클릭기, 탄소수 6 내지 14 의 아릴기이며, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 3 의 알킬기, 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬기, 푸릴, 티에닐, 페닐 및 나프틸이다.
R1으로 나타내는 탄화수소기 및 헤테로시클릭기의 치환체는, 지환족 탄화수소기, 방향족 탄화수소기, 방향족 헤테로시클릭기 또는 비방향족 헤테로시클릭기인 경우, 임의로 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3 개의 적절한 치환체를 가지며, 상기 치환체는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기, 탄소수 3 내지 10 의 시클로알킬기, 탄소수 6 내지 14 의 아릴기 (예, 페닐, 나프틸 등), 방향족 헤테로시클릭기 (예, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴 등), 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 테트라히드로푸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디닐, 피페라지닐 등), 탄소수 7 내지 9 의 아르알킬기, 아미노기, 탄소수 1 내지 4 의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 8 의 아실기 (예, 알카노일기 등) 로 단일 또는 이치환된 아미노기, 아미디노기, 탄소수 2 내지 8 의 아실기 (예, 알카노일기 등), 카르바모일기, 탄소수 1 내지 4 의 알킬기로 단일 또는 이치환된 카르바모일기, 술파모일기, 탄소수 1 내지 4 의 알킬기로 단일 또는 이치환된 술파모일기, 카르복실기, 탄소수 2 내지 8 의 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기, 탄소수 2 내지 5 의 알케닐옥시기, 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬옥시기, 탄소수 7 내지 9 의 아르알킬옥시기, 탄소수 6 내지 14 의 아릴옥시기 (예, 페닐옥시, 나프틸옥시 등), 티올기, 탄소수 1 내지 6 의 알킬티오기, 탄소수 7 내지 9 의 아르알킬티오기, 탄소수 6 내지 14 의 아릴티오기 (예, 페닐티오, 나프틸티오 등), 술포닐기, 시아노기, 아지드기, 니트로기, 니트로소기, 할로겐원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 등을 포함한다.
(1-4) R1의 바람직한 예
화학식 Ⅰ 및 Ⅱ 에서 R1은 바람직하게는 임의 치환된 헤테로시클릭기, 더욱 바람직하게는 각각 임의 치환된 피리딜, 옥사졸릴,티아졸릴 또는 트리아졸릴이다. 특히 바라직한 R1은 탄소수 1 내지 3 의 알킬, 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬, 푸릴, 티에닐, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2 개의 치환체를 임의로 갖는 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 트리아졸릴이다. 푸릴, 티에닐, 페닐 및 나프틸은 탄소수 1 내지 3 의 알킬, 탄소수 1 내지 3 의 알콕시, 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 및 탄소수 1 내지 3 의 할로알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 임의로 갖는다.
R1의 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 시클릭 탄화수소기의 바람직한 고리는 하기 화학식으로 나타내는 기로부터 선택된다:
고리는 페닐, 푸릴, 티에닐 및 C1-4알킬의 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 임의로 갖는다. 페닐, 푸릴, 및 티에닐의 군은 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 니트로기, C1-6할로-알킬기, C1-6할로-알콕시기로부터 선택된 치환체를 임의로 갖는다.
바람직한 R1은 하기 화학식이다:
(식 중, Ph 는 임의 치환된 페닐기이며, R" 는 수소 또는 임의 치환된 C1-6알킬기이다).
Ph 의 치환체 및 R" 의 C1-6알킬기는 C1-6알콕시기, 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 니트로, C1-6할로-알킬기 또는 C1-6할로-알콕시기이다.
(2) X 의 정의
화학식 Ⅰ-1, Ⅰ-2 및 Ⅱ 에서, X 는 결합, -CO-, -CH(OH)- 또는 -NR6- (여기서, R6은 임의 치환된 알킬기이다) 으로 나타내는 기이며, 결합, -CH(OH)- 또는 -NR6- 이 바람직하고, 결합이나 -NR6- 이 더욱 바람직하다.
R6으로 나타낸 "임의 치환된 알킬기" 에서 알킬기는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 등을 포함한다. 상기 알킬기는 가능한 위치 상에 1 내지 3 개의 치환체를 임의로 가지며, 상기 치환체는 할로겐 (불소, 염소, 브롬, 요오드), 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 등), 히드록시기, 니트로기, 탄소수 1 내지 4 의 아실기 (예, 탄소수 1 내지 4 의 알카노일기, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 등) 를 포함한다.
(3) n 및 Y 의 정의
화학식 Ⅰ-1, Ⅰ-2 및 Ⅱ 에서, n 은 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2 의 정수이다.
화학식 Ⅰ-1, Ⅰ-2 및 Ⅱ 에서, Y 는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR7- (여기서, R7은 임의 치환된 알킬기이다) 이며, -O-, -S-, 또는 -NR7- 이 바람직하다. R7로 나타내는 "임의 치환된 알킬기" 는 상기 R6으로 나타낸 "임의 치환된 알킬기" 의 예와 동일한 것들을 포함한다.
(4) 고리 A 의 정의
화학식 Ⅰ-1, Ⅰ-2 및 Ⅱ 에서, 고리 A 는 가능한 위치 상에 1 내지 3 개의 부가 치환체를 임의로 갖는 벤젠 고리를 나타낸다. 상기 치환체는 알킬기, 임의 치환된 히드록시기, 할로겐원자, 임의 치환된 아실기, 니트로기 및 임의 치환된 아미노기를 포함하며, 각각 R1으로 나타내는 탄화수소기 및 헤테로시클릭기 상에 치환체로서 예시된다.
상기 치환체는 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기 또는 할로겐원자이다. 고리 A 는 바람직하게는 비치환된 벤젠 고리이다.
화학식 Ⅰ-1, Ⅰ-2 및 Ⅱ 에서,부분은 바람직하게는또는이다.
(5) p 의 정의
화학식 Ⅰ-1, Ⅰ-2 및 Ⅱ 에서, p 는 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 3 의 정수이다.
(6) R2의 정의
화학식 Ⅰ-1, Ⅰ-2 및 Ⅱ 에서, R2로 나타내는 "임의 치환된 탄화수소기" 는 R1으로 나타내는 "임의 치환된 탄화수소기" 로서 예시될 수 있다.
R2로 나타내는 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 는 R1으로 나타내는 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 로서 예시된 것일 수 있다.
화학식 Ⅰ-1, Ⅰ-2 및 Ⅱ 에서, R2는 바람직하게는 임의 치환된 탄화수소기이다. 더욱 바람직하게, R2는 지방족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기, 방향-지방족 탄화수소기 또는 방향족 탄화수소기이며, 각각 임의 치환되고, 특히 각각 임의 치환된 탄소수 1 내지 4 의 알킬기, 탄소수 8 내지 10 의 페닐알킬기, 탄소수 6 내지 14 의 아릴기가 바람직하다.
상기한 각각의 탄화수소기 상에 임의 존재하는 치환체는 바람직하게는 할로겐원자, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기, 탄소수 6 내지 14 의 아릴옥시기, 및 방향족 헤테로시클릭기 (예, 푸릴, 티에닐) 이다.
(7) q, q' 및 m 의 정의
화학식 Ⅰ-1 및 Ⅰ-2 에서, q' 는 0 내지 6, 바람직하게는 0 내지 4 의 정수이며, m 은 0 또는 1 이다. 화학식 Ⅰ 에서, R1은 에톡시메틸, C1-3알킬, 페닐 또는 p-메톡시페닐이며, q' 는 1 내지 6 의 정수이다.
화학식 Ⅱ 에서, q 는 0 내지 6, 바람직하게는 0 내지 4 의 정수이며, m 은 0 또는 1 이다.
(8) R3의 정의
R3은 히드록시기, OR8(R8은 임의 치환된 탄화수소기이다) 또는 NR9R10(R9및 R10은 동일 또는 상이하며, 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 아실기로부터 선택된 기이거나, 또는 R9및 R10은 함께 결합하여 고리를 형성한다).
화학식 Ⅰ-1, Ⅰ-2 및 Ⅱ 에서, R8로 나타내는 "임의 치환된 탄화수소기" 는 R1으로 나타내는 "임의 치환된 탄화수소기" 로서 예시된 것을 포함한다. 특히 바람직하게 R8은 수소이다.
화학식 Ⅰ-1, Ⅰ-2 및 Ⅱ 에서, R9및 R10으로 나타내는 "임의 치환된 탄화수소기" 는 R1으로 나타낸 "임의 치환된 탄화수소기" 로서 예시된 것을 포함한다.
화학식 Ⅰ-1, Ⅰ-2 및 Ⅱ 에서, R9및 R10으로 나타낸 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 는 R1으로 나타낸 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 로서 예시된 것을 포함한다.
화학식 Ⅰ-1, Ⅰ-2 및 Ⅱ 에서, R9및 R10으로 나타낸 "임의 치환된 아실기" 는 R1으로 나타낸 "임의 치환된 아실기" 로서 예시된 것을 포함한다.
화학식 Ⅰ-1, Ⅰ-2 및 Ⅱ 에서, R9및 R10은 함께 결합하여, 고리, 예컨대 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-헥사메틸렌이미닐, 4-모르폴리노, 4-티오모르폴리노를 형성한다.
(9) R4및 R5의 정의
화학식 Ⅰ-1, Ⅰ-2 및 Ⅱ 에서, R4및 R5로 나타내는 "임의 치환된 알킬기" 는 상기한 R6으로 나타낸 "임의 치환된 알킬기" 와 동일한 것을 포함한다.
화학식 Ⅰ-1, Ⅰ-2 및 Ⅱ 에서, R9및 R10으로 나타낸 "임의 치환된 탄화수소기" 및 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 는 각각 상기 정의된 R12및 R13으로 나타낸 "임의 치환된 탄화수소기" 및 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 와 동일한 것을 포함한다.
화학식 Ⅰ-1, Ⅰ-2 및 Ⅱ 에서, R11로 나타낸 "임의 치환된 탄화수소기" 는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기, 탄소수 1 내지 4 의 알킬기 또는 할로겐원자로 임의 치환된 탄소수 6 내지 10 의 아릴기를 포함한다. R8로 나타낸 "탄소수 1 내지 4 의 알킬기" 및 "탄소수 1 내지 4 의 알킬기 또는 할로겐원자로 임의 치환된 탄소수 6 내지 10 의 아릴기" 에서 탄소수 1 내지 4 의 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 등을 포함하며, 메틸 및 에틸이 바람직하다. "탄소수 1 내지 4 의 알킬기 또는 할로겐원자로 임의 치환된 탄소수 6 내지 10 의 아릴기" 에서 할로겐은 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 포함하며, 염소가 바람직하고, 탄소수 6 내지 10 의 아릴기는 페닐 및 나프틸을 포함하며, 페닐이 바람직하다.
(10) E-형 및/또는 Z-형 화합물
화학식 Ⅰ-1, Ⅰ-2 및 Ⅱ 으로 나타내는 화합물은 이미노 결합과 관련하여 E- 및 Z-이성질체로 존재한다. 상기 화합물은 E- 또는 Z-형의 단독일 수 있으며, 둘의 혼합물일 수 있다.
메틸 피루베이트의 O-[2-클로로-4-(2-퀴놀릴메톡시)페닐메틸]옥심 및 [2-클로로-4-(2-퀴놀릴메톡시)페닐메틸]-2-이민옥시 프로피온산은 WO96/02507 에 개시된 공지 화합물로서, 화학식 Ⅰ-1 의 화합물로부터는 제외된다.
(11) 바람직한 구현예
화학식 Ⅰ-1 의 화합물 중, 본 발명의 바람직한 구현예의 하나는 하기 화학식으로 나타내는 화합물 또는 그의 염이다:
(식 중, R' 는 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐 (불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 니트로기, C1-6할로-알킬기, C1-6할로알콕시기로부터 선택된 치환체로 임의 치환된 페닐, 푸릴 또는 티에닐이며; R" 는 수소 또는 임의 치환된 C1-6알킬 (더욱 바람직하게는, 수소, 메틸 및 에틸) 이며; R2'는 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상으로 임의 치환된 페닐이며; q 는 1 내지 6 의 정수이며; R3'는 히드록시, C1-6알콕시 또는 -NR9R10(식 중, R9및 R10은 독립적으로, 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 아실기로부터 선택된 기이거나, 또는 R9및 R10은 함께 결합하여 고리를 형성한다) 이며; 고리 A 는 임의 치환된 벤젠 고리이다).
본 발명의 보다 바람직한 구현예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물 또는 그의 염이다:
(식 중, 각 부호는 상기 정의와 동일하다).
화학식 Ⅰ-1, Ⅰ-2 및 Ⅱ 로 나타내는 화합물의 바람직한 구체예는 하기 화합물 (1) 내지 (10) 이다.
(1) Z-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-2-페닐아세트산
(2) Z-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산
(3) Z-2-(4-브로모페닐)-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]아세트산
(4) Z-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-2-(4-페녹시페닐)아세트산
(5) Z-4-(4-플루오로페닐)-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]부티르산
(6) Z-3-메틸-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]부티르산
(7) E-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산
(8) E-4-(4-플루오로페닐)-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]부티르산
(9) E-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부틸아미드
(10) E-8-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-8-페닐옥탄산
이들 화합물은 하기에서 화합물 (1), 화합물 (2) 등으로 약할 수 있다.
(12) 염의 예
화학식 Ⅰ-1, Ⅰ-2 또는 Ⅱ 로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (Ⅰ-1), (Ⅰ-2) 또는 (Ⅱ) 로 할 수 있다) 의 염은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기 또는 산성 아미노산과의 염 등이다.
무기 염기와의 염의 바람직한 예는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 마그네슘 염; 또한 알루미늄 염 및 암모늄 염 등이다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이다.
무기산과의 염의 바람직한 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이다.
유기 산과의 염의 바람직한 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이다.
염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염이며, 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이다.
상기 염 중에서, 나트륨 염, 칼륨 염, 히드로클로라이드 등이 바람직하다.
(13) 배합물
화학식 Ⅰ-1, Ⅰ-2 및 Ⅱ 로 나타내는 화합물 (이하, 때때로 본 발명에 따른 화합물로 약함) 및 그의 염은 낮은 독성을 가지며, 약학적으로 허용가능한 캐리어와 함께 약학 조성물에 배합될 수 있으며, 이는 포유동물 (예, 인간, 쥐, 랫트, 토끼, 개, 고양이, 가축, 말, 돼지, 원숭이 등) 에 하기 기술될 각종 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 제제로서 사용될 수 있다.
여기서 사용된 약학적으로 허용가능한 캐리어는 약학적 배합을 위한 물질로서 통상적인 각종 유기 또는 무기 물질로부터 선택되며, 부형제, 글리단트, 결합제 및 붕괴제로서 고체 배합물에, 담체, 용해제, 현탁화제, 강장제, 완충액, 진통제로서 액체 배합물에 혼입될 수 있다. 필요에 따라, 보존제, 산화방지제, 착색제, 감미제와 같은 약학적 첨가제가 또한 첨가될 수 있다.
부형제의 바람직한 예는 락토스, 슈가, D-만니톨, D-소르비톨, 전분, α-전분, 덱스트린, 결정성 셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 검 아라비아, 덱스트린, 풀룰란, 경 실리식 무수물, 합성 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트 등이다.
글리단트의 바람직한 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이달 실리카 등이다.
결합제의 바람직한 예는 α-전분, 수크로스, 젤라틴, 검 아라비아, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스, 슈가, D-만니톨, 트레할로스, 덱스트린, 풀룰란, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등이다.
붕괴제의 바람직한 예는 슈가, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 포타슘 카르복시메틸셀룰로오스, 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 카르복시메틸 전분, 경 실리식 무수물, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 등이다.
바람직한 담체의 예는 주사제, 생리식염수, 링거액, 알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 참깨 오일, 옥수수유, 올리브유, 면실유 등이다.
바람직한 용해제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 트리할로스, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 소듐 시트레이트, 소듐 살리실레이트, 소듐 아세테이트 등이다.
바람직한 현탁화제의 예는 계면활성제, 예컨대 스테아릴트리에탄올아민, 소듐 라우릴술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 글리세린 모노스테아레이트 등; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등; 및 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 수소첨가 카스터유 등이다.
바람직한 강장제의 예는 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨, D-소르비톨, 글루코오스 등이다.
바람직한 완충액의 예는 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등의 용액이다.
바람직한 진통제의 예는 벤질알콜 등을 포함한다.
바람직한 보존제의 예는 p-옥시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질알콜, 페네틸알콜, 데히드로아세트산, 소르브산 등이다.
바람직한 산화방지제의 예는 술피트, 아스코르베이트 등이다.
바람직한 착색제의 예는 수용성 타르 색소 (예, 식용색소, 예컨대 식용색소 적색 2 호 및 3 호, 식용색소 황색 4 호 및 5 호, 식용색소 청색 1 호 및 2 호), 수불용성 레이크 색소 (예, 상기 수용성 식용 타르 색소의 알루미늄 염 등), 천연 색소 (예, β-카로틴, 클로로필, 적산화철 등) 등이다.
감미제의 바람직한 예는 사카린 소듐, 포타슘 글리시리지네이트, 아스파르탐, 스테비오시드 등이다.
(14) 투여 형태
약학 조성물의 투여 형태는 경구 형태, 예컨대 캡슐제 (연질 캡슐 및 마이크로캡슐 포함), 과립제, 분말제, 시럽, 에멀션, 현탁제 등; 비경구 형태, 예컨대 주사제 (예, 피하주사제형, 정맥내 주사제형, 근육내 주사제형, 복강내 주사제형 등), 점적주입 제형, 외부적용 제형 (예, 비강 제형, 경피 제형, 연고 등), 좌약 (예, 직장 좌약, 질좌약 등), 펠렛, 점적주입용 제형 등을 포함하며, 모두 경구 또는 비경구 경로를 통해 안전하게 주어질 수 있다.
약학 조성물은 약학 기술 분야의 종래 방법, 예컨대 일본 약전에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 제형 제조 방법을 하기 상세히 기술한다.
경구 제형은, 예를 들면, 활성 성분을 부형제 (예, 락토오스, 슈가, 전분, D-만니톨 등), 붕괴제 (예, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 등), 결합제 (예, α-전분, 검 아라비아, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등), 또는 글리단트 (예, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 6000 등) 와 혼합한 다음, 압축 성형하고, 필요하다면, 맛을 마스킹하기 위한 목적으로 공지된 방법에 의해 코팅 베이스로 코팅하여, 소장 용해성 또는 서방성을 수득한다.
상기 코팅 베이스는 슈가 코팅 베이스, 수용성 필름 코팅 베이스, 소장 코팅 베이스, 서방성 필름 코팅 베이스 등을 포함한다.
슈가 코팅 베이스는 탈크, 침강 탄산칼슘, 젤라틴, 검 아라비아, 풀룰란, 카르나우바 왁스 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질과 조합하여, 슈가를 포함한다.
수용성 필름 코팅 베이스는 셀룰로오스 기재 중합체, 예컨대 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸셀룰로오스 등; 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E [Eudragit E (상표명), 롬 파르마], 폴리비닐피롤리돈 등; 폴리사카라이드, 예컨대 풀룰란 등을 포함한다.
소장 필름 코팅 베이스는 셀룰로오스 기재 중합체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 등; 아크릴산 기재 중합체, 예컨대 메타크릴산 공중합체 L [Eudragit L (상표명), 롬 파르마], 메타크릴산 공중합체 LD [Eudragit L-30D55 (상표명), 롬 파르마], 메타크릴산 공중합체 S [Eudragit S (상표명), 롬 파르마] 등; 천연 물질, 예컨대 셸락 등을 포함한다.
서방성 필름 코팅 베이스는 셀룰로오스 기재 중합체, 예컨대 에틸셀룰로오스; 아크릴산 기재 중합체, 예컨대 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS [Eudragit RS (상표명), 롬 파르마], 에틸아크릴레이트 메틸메타크릴레이트 공중합체 현탁액 [Eudragit NE (상표명), 롬 파르마] 등을 포함한다.
상기 기재된 둘 이상의 코팅 베이스는 또한 특정 비율로 사용할 수 있다. 광 차단 물질, 예컨대 산화티탄 및 이산화철 또는 삼산화철 또한 코팅에 사용할 수 있다.
주사 제형은 분산제 (예, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 수소첨가 카스터 오일 60 등), 폴리에틸렌글리콜, 카르복시메틸셀룰로오스, 소듐 알기네이트 등, 방부제 (예, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질알콜, 클로로부탄올, 페놀 등), 강장제 (예, 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨, D-소르비톨, 글루코오스 등) 등과 함께 활성 성분을 수성 용매 (예, 증류수, 생리식염수, 링거액 등) 또는 친지성 용매 (예, 식물성 오일, 예컨대 올리브유, 참깨유, 면실유, 옥수수유 등 또는 프로필렌 글리콜) 내에 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 제조할 수 있다. 이 과정에서, 가용화제 (예, 소듐 살리실레이트, 소듐 아세테이트 등), 안정화제 (예, 인간 혈청 알부민 등), 진통제 (예, 벤질알콜 등) 과 같은 첨가제 또한 필요에 따라 사용할 수 있다.
(15) 조성물
본 발명의 또다른 양태는 화학식 Ⅱ 의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 약학 조성물이다:
[화학식 Ⅱ]
(Ⅱ)
(식 중, R1은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; X 는 결합, -CO-, -CH(OH)-, 또는 기 -NR6- (식 중, R6은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기) 이며; n 은 1 내지 3 의 정수이며; Y 는 산소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, 또는 기 -NR7- (식 중, R7은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기) 이며; 고리 A 는 1 내지 3 개의 부가 치환체를 임의로 갖는 벤젠 고리이며; p 는 1 내지 8 의 정수이며; R2는 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; q 는 0 내지 6 의 정수이며; m 은 0 또는 1 이며; R3은 히드록시기, OR8(R8은 임의 치환된 탄화수소기) 또는 NR9R10(R9및 R10은 동일 또는 상이하며, 수소원자, 임의치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 아실기로부터 선택되거나, 또는 R9및 R10은 합하여 고리를 형성한다) 이며; R4및 R5는 동일 또는 상이하며, 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기 (식 중, R4는 R2와 고리를 형성할 수 있다) 이다). 상기 각 치환체는 화학식 Ⅰ-1 에서 정의된 바에 상응하는 의미를 갖는다.
특히, 약학 조성물은 상기 당뇨병, 과지방혈, 손상 글루코오스 내성, 및 염증성 질병, 동맥경화증 등과 같은 질병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
이들 조성물 중, 하기 화학식으로 나타내는 화합물 또는 그의 염의 조성물이 바람직하다:
(식 중, R' 는 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐(예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 니트로기, C1-6할로-알킬기, C1-6할로-알콕시기로부터 선택된 치환체를 임의로 갖는 페닐, 푸릴 또는 티에닐이며; R" 는 수소 또는 C1-6알킬 (더욱 바람직하게는, 수소, 메틸 또는 에틸) 이며; R2'는 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 임의 치환된 페닐이며; q 는 1 내지 6 의 정수이며; R3'는 히드록시, 알콕시 또는 -NR9R10(식 중, R9및 R10은 독립적으로, 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 아실기로부터 선택되거나, 또는 R9및 R10은 함께 고리를 형성하며; 고리 A 는 임의 치환된 벤젠 고리이다).
본 발명의 또다른 바람직한 조성물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 조성물이다:
(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 동일하다).
(16) 제제
본 발명의 화합물의 유용한 기능에 따라, 화합물은 인슐린 감수성 강화제; 인슐린 저항성 개선제; 레티노이드 관련 수용체 조절 또는 조정제; 퍼록시좀 증식 활성 수용체의 리간드; 레티노이드 X 수용체 리간드 등으로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 혈당 강하 효과, 혈 지질 강화 효과, 혈 인슐린 강하 효과, 인슐린 감수성 강화 효과, 인슐린 저항성 개선 효과, 레티노이드 관련 수용체 기능 조정제 활성을 갖는다. 여기서, 레티노이드 관련 수용체는 핵 수용체를 포함하며, 지용성 비타민 등을 시그널 분자의 기능 조정제로서 갖는 DNA 결합 전사 인자이며, 단량체 수용체, 호모이량체 수용체 및 헤테로이량체 수용체 중 하나일 수 있다.
단량체 수용체는 레티노이드 O 수용체 (이하, ROR 이라 함) α(유전자은행, GenBank 수탁 번호 L14611), RORβ(유전자은행 수탁 번호 L14160), RORγ(유전자은행 수탁 번호 U16997); Rev-erbα(유전자은행 수탁 번호 M24898), Rev-erbβ(유전자은행 수탁 번호 L31785); ERRα(유전자은행 수탁 번호 X51416), ERRβ(유전자은행 수탁 번호 X51417); Ftz-FIα(유전자은행 수탁 번호 S65876), Ftz-FIβ(유전자은행 수탁 번호 M81385); TIx (유전자은행 수탁 번호 S77482); GCNF (유전자은행 수탁 번호 U14666) 등을 예로 들 수 있다.
호모이량체 수용체는 레티노이드 X 수용체 (이하, RXR 이라 함) α(유전자은행 수탁 번호 X52773), RXRβ(유전자은행 수탁 번호 M84820), RXRγ(유전자은행 수탁 번호 U38480); COUPα(유전자은행 수탁 번호 X12795), COUPβ(유전자은행 수탁번호 M64497), COUPγ(유전자은행 수탁 번호 X12794); TR2α(유전자은행 수탁 번호 M29960), TR2β(유전자은행 수탁 번호 L27586); 또는, HNF4α(유전자은행 수탁 번호 X76930), HNF4γ(유전자은행 수탁 번호 Z49826) 등으로부터 형성된 호모이량체일 수 있다.
헤테로이량체 수용체는, 예를 들면, 상기 레티노이드 수용체 X (RXRα, RXRβ또는 RXRγ) 와 함께, 레티노이드 A 수용체 (이하, RAR 이라 함) α(유전자은행 수탁 번호 X06614), RARβ(유전자은행 수탁 번호 Y00291), RARγ(유전자은행 수탁 번호 M24857); 티로이달 호르몬 수용체 (이하, TR 이라 함) α(유전자은행 수탁 번호 M24748), TRβ(유전자은행 수탁 번호 M26747); 비타민 D 수용체 (VDR) (유전자은행 수탁 번호 J03258); 퍼록시좀 증식 활성 수용체 (이하, PPAR 이라 함) α(유전자은행 수탁 번호 L02932), PPARβ(PPARδ) (유전자은행 수탁 번호 U10375), PPARγ(유전자은행 수탁 번호 L40904); LXRα(유전자은행 수탁 번호 U22662), LXRβ(유전자은행 수탁 번호 U14534); FXR (유전자은행 수탁 번호 U18374); MB67 (유전자은행 수탁 번호 L29263); ONR (유전자은행 수탁 번호 X75163); 및 NURα(유전자은행 수탁번호 L13740), NURβ(유전자은행 수탁 번호 X75918), NURγ(유전자은행 수탁 번호 U12767) 로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 수용체로부터 형성된 헤테로이량체일 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 및 그의 염은 상기 레티노이드 관련 수용체 중, 레티노이드 X 수용체 (RXRα, RXRβ, RXRγ) 및 퍼록시좀 증식 활성 수용체 (PPARα, PPARβ(PPARδ), PPARγ) 에 대해 특히 우수한 기능 조정제 활성을 나타낸다.
화합물 (Ⅱ) 및 그의 염은 레티노이드 X 수용체 및 퍼록시좀 증식 활성 수용체로부터 형성된 헤테로이량체 수용체, 바람직하게는 RXRα 및 PPARγ로부터 형성된 헤테로이량체에서의 퍼록시좀 증식 활성 수용체에 대해 우수한 리간드 활성을 나타낸다.
따라서, 본 발명에 따른 레티노이드 관련 수용체 기능 조정제는 퍼록시좀 증식 활성화 수용체 리간드 또는 레티노이드 X 수용체 리간드로서 유리하게 사용된다.
(17) 치료할 질병
따라서, 본 발명에 따른 화합물 또는 약학적 조성물은 당뇨병 (예, 인슐린 의존성 당뇨병 (1-형 당뇨병), 비인슐린 의존성 당뇨병 (2-형 당뇨병), 임신 당뇨병 등), 과지방혈증 (예, 과트리글리세리드혈증, 콜레스테롤과잉혈증, 저HDL증 등), 인슐린 무감응, 인슐린 저항성, 및 손상 글루코오스 내성 (IGT) 의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 약학적 조성물은 또한, 당뇨병 합병증 (예, 신경병, 신장병증, 망막증, 백내장, 대혈관 장애, 골감소증 등), 비만증, 골다공증, 악액질 (예, 암성 악액질, 결핵성 악액질, 당뇨성 악액질, 혈액질환성 악액질, 내분비환자성 악액질, 감염성 악액질, AIDS 에 의해 유도된 악액질), 지방간, 고혈압, 다낭포성난소 증후군, 신장장애 (예, 사구체신염, 사구체경화증, 신증성 증후군, 고혈압성 신경화증, 말기 신장장애 등), 근육이영양증, 심근경색, 협심증, 뇌경색, 인슐린 저항성 증후군, 증후군 X, 인슐린과다혈증, 종양 (예, 백혈병, 유방암, 전립선암, 피부암 등), 염증성 질병 (예, 류마티스성 관절염, 변형성 척추염, 골관절염, 요통, 통풍, 외과 상해 염증 및 종창치료제, 신경통, 인후염, 방광염, 간염, 폐렴, 췌장염 등), 동맥경화증 (예, 아테롬성 경화증 등) 의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 식욕, 식품 섭취, 식이요법, 식욕 부진의 조절을 위한 약제로서 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 약학적 조성물의 투여량은 치료할 피검자, 투여 경로, 치료할 질병 또는 상태에 따라 상이할 수 있으며, 본 발명에 따른 화합물은 활성 성분으로서 성인에 대해 약 0.05 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 약 0.1 내지 10 ㎎/㎏ 체중의 단일 투여량으로, 바람직하게는 1 일 1 내지 3 회 경구투여할 수 있다.
(18) 약물의 병용
본 발명에 따른 화합물은 당뇨병 치료제, 당뇨합병증 치료제, 항과지방혈제, 혈압강하제, 항비만제, 이뇨제, 화학치료제, 면역체료제 등 (이하, 부속제라 함) 와 조합하여 사용할 수 있다. 이 경우, 본 발명에 따른 화합물로의 처리 기간, 및 부속제로의 처리기간은 특별히 제한되지 않으며, 상기 제제는 동시에 또는 일정 시간차를 두고, 환자에게 주어질 수 있다. 부속 약물의 투여량은 통상의 임상 투여량을 기준으로 대략 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물과 부속제의 비율은 다양한 인자, 예컨대 처리할 피검자, 투여 경로, 치료할 질병 또는 상태, 및 약물의 병용 등에 따라 대략 결정될 수 있다. 예를 들면, 인간이 치료되는 경우, 본 발명에 따른 화합물 1 중량부는 부속제 0.01 내지 100 중량부와 조합할 수 있다.
당뇨병 치료제의 예는 인슐린 배합물 (예, 가축 또는 돼지의 췌장으로부터 추출한 동물성 인슐린 배합물; 콜리바실러스 및 이스트를 사용한 유전자공학 기법에 의해 합성한 인간 인슐린 배합물), 인슐린 감수성 강화제 (예, 피오글리타존 히드로클로라이드, 트로글리타존, 로시글리타존 등), α-글리코시다제 억제제 (예, 보글리보오스, 아카르보오스, 미글리톨, 에미글리테이트 등), 비구아니드 (예, 펜포르민, 메토포르민, 부포르민 등) 또는 술포닐우레아 (예, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드 등), 및 기타 인슐린 분비 촉진제 (예, 레파글리니드, 세나글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드, GLP-1 등), 아미린 아고니스트 (예, 프람린티드 등), 포스포티로신포스파타제 억제제 (예, 바나드산 등) 등이다.
당뇨병 합병증 치료용 제제의 예는 알도오스 리덕타제 억제제 (예, 톨레스태트, 에팔레스태트, 제나레스태트, 조폴레스태트, 미날레스태트, 피다레아테트, SK-860, CT-112 등), 항신경성제 (예, NGF, NT-3, BDNF 등), PKC 억제제 (예, LY-333531 등), AGE 억제제 (예, ALT946, 피마게딘, 피라독사민, 펜아실티아졸륨 브로마이드 (ALT766) 등), 활성 산소 급냉제 (예, 티옥트산 등), 뇌혈관성확장제 (예, 티아프리드, 멕실레텐 등) 이다.
항과지방혈제는 예를 들면, 스타틴 기재 화합물로서, 콜레스테롤 합성 억제제 (예, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아트르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴 등), 스쿠알렌 신터테이즈 억제제 또는 트리글리세리드 강하 효과를 갖는 피브레이트 화합물 (예, 베자피브레이트, 클로피브레이트, 신피그레이트, 클리노피브레이트 등) 등일 수 있다.
혈압강하제는 예를 들면, 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예, 캅토프릴, 에날라프릴, 델라프릴 등) 또는 안지오텐신 Ⅱ 안타고니스 (예, 로사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄 등) 등일 수 있다.
항비만제는 예를 들면, 중앙 항비만제 (예, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 암페프라몬, 덱삼페타민, 마진돌, 페닐프로판올아민, 클로벤조렉스 등), 췌장 리파아제 억제제 (예, 오르리스타트 등), β3 아고니스트 (예, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085 등), 펩티드 기재 식욕 억제제 (예, 렙틴, CNTF 등), 콜레시스토키닌 아고니스트 (예, 린티트립트, FPL-15849 등) 등일 수 있다.
이뇨제는 예를 들면, 잔틴 유도체 (예, 테오브로민 소듐 살리실레이트, 테오브로민 칼슘 살리실레이트 등), 티아지드 배합물 (예, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로로메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤틸히드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 폴리티아지드, 메티클로티아지드 등), 안티알도스테론 배합물 (예, 스피로노락톤, 트리암테렌 등), 데카르복실라제 억제제 (예,아세타졸아미드 등), 클로로벤젠술폰아미드 배합물 (예, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드 등), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 푸로세미드 등일 수 있다.
화학치료제는 예를 들면, 알킬화제 (예, 시클로포스파미드, 이포스파미드 등), 대사 안타고니스트 (예, 메톡트렉세이트, 5-플루오로우라실 등), 항암 항생제 (예, 미토마이신, 아드리아마이신 등), 식물성 유도 항암제 (예, 빈크리스틴, 빈데신, 탁솔 등), 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포시드 등일 수 있다. 이 중, 5-플루오로우라실 유도체, 예컨대 프르툴론 및 네오프르툴론이 바람직하다.
면역치료제는 예를 들면, 미생물 또는 박테리아 성분 (예, 무라밀 디펩티드 유도체, 피시바닐 등), 면역 강화 활성을 갖는 다당류 (예, 렌티난, 시조필란, 크레스틴 등), 유전자공학 기법에 의해 수득된 사이토킨 (예, 인터페론, 인터루킨 (IL) 등), 콜로니 자극 인자 (예, 그라뉼로사이트 콜로니 자극제, 에리트로포에틴 등) 등일 수 있으며, 이 중, IL-1, IL-2, IL-12 등이 바람직하다.
또한, 임상 단계에서 악액질 개선 효과가 입증된 제제, 예컨대 시클로옥시제나제 억제제 (예, 인도메타신 등) [Cancer Research, Vol.49, p5935-5939, 1989], 프로게스테론 유도체 (예, 메게스트롤 아세테이트) [Journal of Clinical Oncology, Vol.12, p213-225, 1994], 글루코스테로이드 (예, 덱사메타손 등), 메토클로프라미드 기재 제제, 테트라히드로칸나비놀 기재 제제, 지질 대사 개선제 (예, 에이코사펜탄산 등) [British Journal of Cancer, Vol.68, p314-318, 1993], 성장 호르몬, IGF-1, 또는 악액질 유도인자인 TNF-α, LIF, IL-6, 온코스타틴 M 에 대한 항체가 본 발명에 따른 화합물과 함께 부수적으로 사용될 수 있다.
상기 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 제제의 가능하며 바람직한 조합은 하기와 같다:
(1) 인슐린 감수성 강화제, 인슐린 배합물 및 비구아니드;
(2) 인슐린 감수성 강화제, 술포닐우레아제 및 비구아니드;
(3) 인슐린 감수성 강화제, 술포닐우레아제 및 α-글리코시다제 억제제;
(4) 인슐린 감수성 강화제, 비구아니드 및 α-글리코시다제 억제제;
(5) 인슐린 감수성 강화제, 혈당강하제, 및 기타 당뇨병 합병증 치료제; 및
(6) 인슐린 감수성 강화제, 및 임의의 상기 기타 2 가지 제제.
본 발명의 화합물 또는 조성물이 기타 제제와 조합으로 사용되는 경우, 각 제제의 양은 부작용 면에서 안전한 범위로 감소될 수 있다. 특히, 인슐린 감수성 강화제, 비구아니드 및 술포닐우레아제는 통상의 투여량보다 덜 투여될 수 있다. 따라서, 이러한 제제로 인해 야기될 수 있는 부작용이 안전하게 피해질 수 있다. 또한, 당뇨병 합병증 처리제, 항과지방혈증 처리제 및 혈압강하제 또한 이들에 의해 야기될 수 있는 부작용이 안전하게 피해질 수 있도록 덜 투여될 수 있다.
(19) 제조 방법
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법을 하기에 기술한다. 화합물 (Ⅰ) 이 화합물 (Ⅱ) 에 포함되기 때문에, 화합물 (Ⅱ) 의 제조 방법을 하기에 기술한다.
본 발명의 화합물 (Ⅱ) 은 공지된 방법, 예컨대 하기 반응식 A 및 반응식 B 및 이와 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
(식 중, Z 는 히드록실기, 할로겐원자 또는 기 OSO2R18(여기서, R18은 탄소수 1 내지 4 의 알킬기, 탄소수 1 내지 4 의 알킬기로 치환될 수 있는 탄소수 6 내지 10 의 아릴기이며, 기타 기호는 상기 정의한 바이다).
상기 반응식에서, R18의 "탄소수 1 내지 4 의 알킬기" 및 "탄소수 1 내지 4 의 알킬기로 치환될 수 있는 탄소수 6 내지 10 의 아릴기" 에서 탄소수 1 내지 4 인 알킬기는 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸일 수 있으며, 메틸이 바람직하다.
R18의 "탄소수 1 내지 4 의 알킬기로 치환될 수 있는 탄소수 6 내지 10 의 아릴기" 에서 탄소수 6 내지 10 인 아릴기는 예를 들면, 페닐, 나프틸일 수 있으며, 페닐이 바람직하다.
상기 방법에서, 화합물 (Ⅲ) 은 화합물 (Ⅳ) 와 반응하여, 화합물 (Ⅱ) 를 생성한다.
Z 가 히드록시기이면, 상기 반응은 공지된 방법, 예를 들면 [Synthesis, p1 (1981)] 에 기재된 방법 또는 유사한 방법으로 수행할 수 있다. 따라서, 상기 방법은 통상, 유기 인 화합물 또는 전자친화성 시약의 존재 하에, 반응에 역효과를 주지 않는 용매 중에서 수행할 수 있다.
유기 인 화합물은 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등일 수 있다.
전자친화성 시약은 예를 들면, 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 아조디카르보닐디피페라진 등일 수 있다.
사용할 유기 인 화합물 및 전자친화성 시약의 양은 화합물 (Ⅳ) 에 대해 약 1 내지 약 5 몰 당량이다.
반응에 역효과를 주지 않는 용매는 예를 들면, 에테르, 예컨대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄 등; 방향족 탄화수소, 예커내 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 등일 수 있다. 이들 용매는 적당한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 온도는 통상 약 -50 ℃ 내지 약 150 ℃ 이며, 바람직하게는 약 -10 ℃ 내지 약 100 ℃ 이다.
반응 시간은 약 0.5 내지 약 20 시간이다.
Z 가 할로겐원자 또는 OSO2R18기인 경우, 반응은 염기의 존재 하에, 반응에 역효과를 주지 않는 용매 중에서 표준 방법에 의해 수행할 수 있다.
염기는 예를 들면, 알칼리 금속 염, 예컨대 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 등; 아민, 예컨대 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 등; 금속 히드리드, 예컨대 포타슘 히드리드, 소듐 히드리드 등; 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 t-부톡시드 등일 수 있다.
상기한 염기의 양은 화합물 (Ⅳ) 에 대해 약 1 내지 약 5 몰 당량이 바람직하다.
반응에 역효과를 주지 않는 용매는 예를 들면, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산 등; 케톤, 예컨대 아세톤, 2-부타논 등; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄 등; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드; 술폭시드, 예컨대 디메틸술폭시드 등일 수 있다. 이들 용매는 적당한 비율의 혼합물로서 사용할 수 있다.
반응 온도는 통상 약 -50 ℃ 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 -10 ℃ 내지 약 100 ℃ 일 수 있다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 20 시간이다.
이어서, 화합물 (Ⅱ, R3=OR8) 은 필요에 따라 가수분해되어 화합물 (Ⅱ") 를 생성한다.
상기 가수분해는 표준 방법에 의해, 산 또는 염기의 존재 하에, 수 함유 용매 중에서 수행할 수 있다.
산은 예를 들면, 염산, 황산, 아세트산, 브롬화수소산 등일 수 있다.
염기는 예를 들면, 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨 등; 금속 알콕시드, 예컨대 소듐 메톡시드 등; 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등일 수 있다.
사용할 산 또는 염기의 양은 통상 화합물 (Ⅱ) 에 대해 과량이다. 바람직하게는 사용할 산의 양은 화합물 (Ⅱ) 에 대해 약 2 내지 50 당량이며, 사용할 염기의 양은 화합물 (Ⅱ) 에 대해 약 1.2 내지 약 5 당량이다.
수 함유 용매는 예를 들면, 물과, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 등; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산 등; 디메틸술폭시드 및 아세톤 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매로 이루어진 용매 혼합물일 수 있다.
반응 온도는 통상 약 -20 ℃ 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 -10 ℃ 내지 약 100 ℃ 이다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 20 시간이다.
이와 같이 수득된 화합물 (Ⅱ) 및 (Ⅱ") 는 공지된 분리 및 정제법, 예컨대 농축, 감압 하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 분배 및 크로마토그래피 등에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
상기 반응식 A 에서 출발 물질로서 사용된 화합물 (Ⅲ) 및 화합물 (Ⅳ) 는 공지된 화합물이며, 예를 들면, Z 가 히드록시기인 화합물 (Ⅲ) 이 EP-A 710659 에 기재되어 있다. 화합물 (Ⅲ) 은 또한, EP-A 629624 (일본 특허 출원 공개 제7-53555), WO 98/03505 등에 기재되어 있다. 화합물 (Ⅲ) 은 또한, 상기 공보에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 (Ⅳ) 는 예를 들면, [Journal fur Praktische Chemie, Vol.311, p370 (1969); Canadian Journal of Chemistry, Vol.48 p1948 (1970); Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol.25, p1283 (1988)] 등에 기재되어 있다. 화합물 (Ⅳ) 는 또한 상기 공보에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (Ⅱ) 중에서, R2가 지방족 탄화수소기 등에 의해 치환된 페닐기인 화합물은 하기 반응식 B 에 의해 제조할 수 있다.
(식 중, W 는 지방족 탄화수소기, 각각 임의 치환된 방향족 탄화수소 또는 방향족 헤테로시클릭기이며, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같다).
W 의 "지방족 탄화수소기" 는 R1으로 나타내는 탄화수소기 및 헤테로시클릭기에서 치환체로서 예시된 지방족 탄화수소기일 수 있다.
W 의 "임의 치환된 방향족 탄화수소 또는 방향족 헤테로시클릭기" 에서 각 방향족 탄화수소기 및 방향족 헤테로시클릭기는 R1의 탄화수소기 및 헤테로시클릭기 상에 치환체로서 예시된 각 방향족 탄화수소기 및 방향족 헤테로시클릭기일 수 있다. 상기 방향족 탄화수소기 및 방향족 헤테로시클릭기 상의 치환체는 R1의 탄화수소기 및 헤테로시클릭기 상의 치환체가 지환족 탄화수소기, 방향족 탄화수소기, 방향족 헤테로시클릭기 또는 비방향족 헤테로시클릭기인 경우의 치환체로서 예시된 치환체일 수 있다.
이 방법에서, 화합물 (Ⅱ-1) 은 보론산 화합물 (Ⅴ) 와 반응하여 화합물 (Ⅱ-2) 를 생성한다.
이 반응은 공지된 방법 그 자체, 예컨대 [Journal of Organic Chemistry, Vol.58, p2201 (1993)] 또는 [Journal of Organic Chemistry, Vol.60, p1060 (1995)] 에 기재된 방법에 의해, 금속 촉매 및 염기의 존재 하에, 반응에 역효과를 주지 않는 용매 중에서 수행할 수 있다.
금속 촉매는 예를 들면, (O) 팔라듐, (O) 니켈 등일 수 있다. (O) 팔라듐 촉매는 예를 들면, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등일 수 있으며, (O) 니켈 촉매는 예를 들면, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 니켈 등일 수 있다.
염기는 예를 들면, 알칼리 금속 비카르보네이트, 예컨대 중탄산나트륨; 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨; 알칼리 금속 포스페이트, 예컨대 트리포타슘 포스페이트 등일 수 있다.
사용할 금속 촉매의 양은 화합물 (Ⅱ-1) 에 대해 약 0.01 내지 약 1 몰 당량, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 0.5 몰 당량이다.
사용할 염기의 양은 화합물 (Ⅱ-1) 에 대해 약 1 내지 약 20 몰 당량, 바람직하게는 약 10 몰 당량이다.
반응에 역효과를 주지 않는 용매는 예를 들면, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 등; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산 등; 물 등일 수 있다. 이들 용매는 적당한 비율의 혼합물로서 사용할 수 있다. 이들 용매의 종류는 금속 촉매의 종류에 따라 적절히 선택할 수 있다.
사용한 보론산 화합물 (Ⅴ) 의 양은 화합물 (Ⅱ-1) 에 대해, 약 1 내지 약 7 몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰 당량이다.
반응 온도는 통상 약 -20 ℃ 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃ 이다.
반응 시간은 약 0.1 내지 약 24 시간이다.
이어서, 화합물 (Ⅱ-2, R3=OR8) 은 필요에 따라 가수분해되어, 화합물 (Ⅱ"-1) 을 생성한다.
가수분해는 반응식 A 의 가수분해와 유사하게 수행될 수 있다.
이와 같이 수득된 화합물 (Ⅱ-2) 및 (Ⅱ"-1) 은 공지된 분리 및 정제법, 예컨대 농축, 감압 하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 분배 및 크로마토그래피 등에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
상기 반응식 B 에서 출발 물질로서 사용된 화합물 (Ⅱ-1) 은 상기 반응식 A 에 의해 제조할 수 있다. 화합물 (Ⅴ) 는 공지 화합물이며, [Organic Synthesis, Vol.39, p3(1959); Journal of American Chemical Society, Vol.94, p4370 (1972)] 등에 기재되어 있다. 화합물 (Ⅴ) 는 또한 상기 문헌에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (Ⅱ) 는 하기 기재된 반응식 C 또는 반응식 D 에 의해 제조할 수 있다.
상기 방법에서, 화합물 (Ⅵ) 및 화합물 (Ⅶ) 이 반응하여 화합물 (Ⅱ) 를 생성한다. 이 반응은 공지된 방법에 의해 수행할 수 있다. 즉, 이 반응은 산 또는 염기의 존재 하에, 반응에 역효과를 주지 않는 용매 중에서 수행할 수 있다. 산은 염산, 황산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 소듐 아세테이트, (수성) 암모니아 등을 포함한다. 사용할 산 또는 염기의 양은 화합물 (Ⅵ) 에 대해 약 1 내지 10 몰 당량이다. 반응에 역효과를 주지 않는 용매는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산 등, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 등, 디메틸술폭시드, 아세트산, 물 등을 포함한다. 상기 중, 임의의 용매들이 적절한 비율로 서로 조합하여 사용할 수 있다. 반응 온도는 통상 약 -50 ℃ 내지 약 150 ℃ 이며, 바람직하게는 약 -10 ℃ 내지 약 120 ℃ 이다.
계속하여, 필요에 따라, 화합물 (Ⅱ) 는 가수분해되어 화합물 (Ⅱ") 를 형성할 수 있다. 이 반응은 반응식 A 의 가수분해와 유사하게 수행할 수 있다.
이와 같이 수득한 화합물 (Ⅱ) 및 화합물 (Ⅱ") 는 공지된 분리 및 정제법, 예컨대 농축, 감압 하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 분배, 크로마토그래피 등에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
이 방법에서, 화합물 (Ⅷ) 과 화합물 (Ⅸ)가 반응하여, 화합물 (Ⅱ) 를 생성한다. 이 반응은 반응식 A 의 화합물 (Ⅲ) 과 화합물 (Ⅳ) 간의 반응과 유사하게 수행할 수 있다.
계속하여, 필요에 따라, 화합물 (Ⅱ) 는 가수분해하여 화합물 (Ⅱ") 를 형성할 수 있다. 이 반응은 반응식 A 의 가수분해와 유사하게 수행할 수 있다.
이와 같이 수득한 화합물 (Ⅱ) 및 화합물 (Ⅱ") 는 공지된 분리 및 정제법, 예컨대 농축, 감압 하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 분배, 크로마토그래피 등에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
R3이 NHR9R10인 화합물 Ⅱ 는 하기 반응식 E 에 의해 제조할 수 있다.
이 방법에서, 화합물 (Ⅱ") 는 아미드화하여 화합물 (Ⅱ"') 를 생성한다. 이 반응은 공지된 방법, 즉, 축합화제 (예, 디시클로헥실카르보디이미드) 를 사용하여 화합물 (Ⅱ") 와 화합물 (Ⅹ) 을 직접 축합시킴으로써 수행할 수 있거나, 또는 화합물 (Ⅱ") 의 반응성 유도체와 화합물 (Ⅹ) 간의 적절한 반응에 의해 수행할 수 있다. 이 반응에서, 화합물 (Ⅱ") 의 반응성 유도체는 산 무수물, 산 할라이드 (산 클로라이드, 산 브로마이드), 이미다졸리드, 또는 혼합 산 무수물 (예, 메틸 카르보네이트, 에틸 카르보네이트, 이소부틸 카르보네이트 등과의 무수물) 등을 포함한다. 예를 들면, 산 할라이드가 사용되는 경우, 반응은 염기의 존재 하에, 반응에 영향을 주지 않는 용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 염기는 예를 들면, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등일 수 있다. 반응에 영향을 주지 않는 용매는 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 및 톨루엔; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 및 디옥산, 및 에틸 아세테이트 및 물을 포함한다. 상기 중, 임의의 용매를, 적절한 비율로 조합하여 사용할 수 있다. 사용할 화합물 (Ⅹ) 의 양은 화합물 (Ⅱ") 에 대해 약 1 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 3 몰 당량이다. 반응 온도는 통상 약 -30 ℃ 내지 약 100 ℃ 이며, 반응 시간은 약 0.5 내지 20 시간이다. 혼합 산 무수물을 사용하는 경우, 화합물 (Ⅱ") 는 염기 (예, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨) 의 존재하에, 클로로카르본 에스테르 (예, 메틸 클로로카르보네이트, 에틸 클로로카르보네이트, 이소부틸 클로로카르보네이트) 와 반응하며, 화합물 (Ⅹ) 와 추가 반응한다. 사용 화합물 (Ⅹ) 의 반응은 화합물 (Ⅱ") 에 대해 약 1 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 3 몰 당량이다. 반응 온도는 통상 약 -30 ℃ 내지 약 100 ℃ 이며, 반응 시간은 약 0.5 내지 20 시간이다.
이와 같이 수득된 화합물 (Ⅱ"') 는 공지된 분리 및 정제법, 예컨대 농축, 감압 하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 분배, 크로마토그래피 등에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
반응식 C 에서 출발 물질로서 사용한 화합물 (Ⅵ) 은 공지된 방법, 예컨대 [Journal of Organic Chemistry, Vol.36, p3836 (1971)] 에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응식 D 에서 출발 물질로서 사용한 화합물 (Ⅸ) 은 하기 반응식 F 에 의해 제조할 수 있다.
상기 방법은 반응식 A 에서 화합물 (Ⅲ) 과 화합물 (Ⅳ) 간의 반응과 유사하게 수행할 수 있다. 화합물 (ⅩⅠ) 의 -YH 부분은 축합 반응 전에 보호시킨 다음, 반응 후 탈보호시킬 수 있다. 사용할 수 있는 보호기는 벤질기, 메톡시메틸기, 실릴기 (예, 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기) 등일 수 있다.
본 발명은 하기 실험예, 참고예, 실시예 및 제형예에 보다 상세히 기술되며, 이는 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 하기 참고예 및 실시예에서, % 는 특별히 언급하지 않는 한, 중량% 를 의미한다.
참고예에 기재된 유전자공학 절차는 [MOLECULAR CLONING (Maniatis 등, Cold Spring Harbor Laboratory, (1989)] 에 기재된 방법, 또는 첨부된 시약 규정에 따른 것이다.
실험예 (쥐의 혈당강하 및 혈지질강하 작용)
분말화된 음식 (CE-2, Clea Japan Inc.) 에 시험 화합물을 0.01 % 농도로 첨가하고, 음식을 임의로 KKAγ쥐 (9 내지 12 주령, 군 당 5 마리씩), 즉 비만 Ⅱ형 당뇨병 (비인슐린 의존성 당뇨병) 모델에게 4 일 동안 제공한다. 이 기간 동안, 물은 임의로 제공한다. 궤도 정맥 얼기로부터 혈액을 채취하여, 혈장 글루코오스 및 트리글리세리드 수준을 각각 L-형 Wako Glu2 (Wako Pure Chemicals Ind. Ltd.) 및 Iatro-MA701 TG 키트 (Iatron Laboratories Inc.) 또는 L형 Wako TG·H (Wako Pure Chemical Ind. Ltd.) 를 사용하여 효소적으로 측정하였다.
각 처리군의 값을 비처리군과 비교하여 % 감소로 나타내며, 하기 표 1 에 요약한다.
화합물 (실시예 번호) 혈당강하 효과 (% 감소) 혈지질강하 효과 (% 감소)
1 36 35
7 42 61
10 36 45
11 49 82
17 49 59 1)
25 38 66
81 54 75 1)
106 46 2) 65 1),2)
1) L 형 Wako TG·H 를 사용한 정량화2) 투여량: 0.005 %
상기 결과로부터 분명하듯이, 본 발명의 화합물은 우수한 혈당강하 효과 및 혈지질강하 효과를 가지며, 당뇨병 및 과지방혈의 치료 및 예방에 유용하다.
실험예 (PPARγ-RXRα헤테로이량체 교환활성 검정)
하기 참고예 5 에서 수득한 PPARγ:RXRα:4ERPP/CHO-K1 세포를 10 % 태아 송아지 혈청 (Life Technologies, Inc., USA) 를 함유하는 HAM F12 배지 (NISSUI SEIYAKU) 에서 배양한 다음, 2 ×104세포/웰의 밀도로 96 웰 백색 플레이트 (Corning Coaster Corporation, USA) 에 접종하고, 37 ℃ 탄산 기체 배양기 내에서 밤새 배양하였다.
PBS (포스페이트 완충액 염수) 로 96 웰 백색 플레이트를 세척한 후, 0.1 % 지방산을 함유하며, 송아지 혈청 알부민 (BSA) 이 없는 HAM F12 배지 90 ㎕ 및 시험 물질 10 ㎕ 를 플레이트에 첨가한 다음, 37 ℃ 탄산 기체 배양기 내에서 48 시간 동안 배양하였다. 배지를 제거한 후, PICAGENE 7.5 (Wako Pure Chemical Ind. Ltd.) 40 ㎕ 를 첨가하고, 교반 후, Lumistar (BMG Labtechnologies GmBH, 독일) 을 사용하여 루시퍼라제 활성을 측정하였다.
비처리군의 루시퍼라제 활성을 1 로 간주한 각 시험 물질의 루시퍼라제 활성을 기준으로 유도 배율을 계산하였다. 시험 물질 농도 및 유도 배율 값을 PRISM 2.01 (GraphPad Software Inc., 미국) 을 사용하여 분석하였으며, 50 % 최대 활성 유도에 대한 화합물의 EC50유효 농도를 계산하였다. 결과를 표 2 에 나타낸다.
화합물 (실시예번호) EC50(μM)
7 0.024
11 0.41
17 0.047
25 0.79
81 0.26
106 0.33
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 우수한 PPARγ-RXRα헤테로이량체 리간드 활성을 나타낸다.
참고예 1 (인간 PPARγ유전자 클로닝)
심장 cDNA (Toyobo Co., Ltd. 상표명; QUICK-클론 cDNA) 를 템플레이트(template)로서 사용하여, [Greene 등, Gene Expr., 1995, Vol.4 (4-5), p281-299] 에 보고된 PPARγ유전자의 DNA 서열을 참고로 제조된 하기 설정된 프라이머 세트를 사용하여 PCR 방법에 의해 인간 PPARγ유전자를 클로닝하였다.
PAG-U: 5'-GTG GGT ACC GAA ATG ACC ATG GTT GAC ACA GAG-3'
PAG-L: 5'-GGG GTC GAC CAG GAC TCT CTG CTA GTA CAA GTC-3'
AmpliWax PCR Gem 100 (다까라 슈조사) 를 사용한 핫스타트법에 의해 PCR 절차를 수행하였다. 우선, 10 ×LA PCR 완충액 2 ㎕, 2.5 mM dNTP 용액 3 ㎕, 각 12.5 μM 프라이머 용액 2.5 ㎕ 및 살균증류수 10 ㎕ 를 혼합하여, 하층 용액 혼합물을 수득하였다. 템플레이트로서 인간 심장 cDNA (1 ng/㎖) 1 ㎕, 10 ×LA PCR 완충액 3 ㎕, 2.5 mM dNTP 용액 1 ㎕, TaKaRa LA Taq DNA 폴리머라제 (다까라 슈조사) 0.5 ㎕ 및 살균증류수 24.5 ㎕ 를 혼합하여 상층 용액 혼합물을 수득하였다.
AmpliWax PCR Gem 100 (다까라 슈조사) 1 단위의 하층 용액 혼합물을 70 ℃ 에서 5 분 동안 처리한 다음, 얼음에 5 분 동안 방치하고, 상층 용액 혼합물을 첨가하여, PCR 의 반응 혼합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 함유하는 튜브를 열 사이클러 (Perkin Elmer, USA) 에 장치하고, 95 ℃ 에서 2 분 동안 처리하였다. 95 ℃ 에서 15 초 동안, 이어서 68 ℃ 에서 2 분 동안의 주기를 추가로 35 회 반복한 다음, 튜브를 8 분 동안 72 ℃ 에서 처리하였다.
이와 같이 수득된 PCR 생성물을 아가로스 겔 (1 %) 상에서 전기영동시키고, PPARγ유전자를 함유하는 1.4 kb DNA 단편을 겔로부터 회수한 다음, pT7 Blue-T 벡터 (다까라 슈조사) 에 삽입하여, pTBT-hPPARγ로서 지정된 플라스미드를 수득하였다.
참고예 2 (인간 RXRα 유전자 클로닝)
신장 cDNA (Toyobo Co., Ltd. 상표명; QUICK-클론 cDNA) 를 템플레이트로서 사용하여, [Mangelsdorf, D.J. 등, Nature, 1990, Vol.345 (6272), p224-229] 에 보고된 RXRα유전자의 DNA 서열을 참고로 제조된 하기 설정된 프라이머 세트를 사용하여 PCR 방법에 의해 인간 RXRα유전자를 클로닝하였다.
XRA-U: 5'-TTA GAA TTC GAC ATG GAC ACC AAA CAT TTC CTG-3'
XRA-L: 5'-CCC CTC GAG CTA AGT CAT TTG GTG CGG CGC CTC-3'
AmpliWax PCR Gem 100 (다까라 슈조사) 를 사용한 핫스타트법에 의해 PCR 절차를 수행하였다. 우선, 10 ×LA PCR 완충액 2 ㎕, 2.5 mM dNTP 용액 3 ㎕, 각 12.5 μM 프라이머 용액 2.5 ㎕ 및 살균증류수 10 ㎕ 를 혼합하여, 하층 용액 혼합물을 수득하였다. 템플레이트로서 인간 신장 cDNA (1 ng/㎖) 1 ㎕, 10 ×LA PCR 완충액 3 ㎕, 2.5 mM dNTP 용액 1 ㎕, TaKaRa LA Taq DNA 폴리머라제 (다까라 슈조사) 0.5 ㎕ 및 살균증류수 24.5 ㎕ 를 혼합하여 상층 용액 혼합물을 수득하였다.
AmpliWax PCR Gem 100 (다까라 슈조사) 1 단위의 하층 용액 혼합물을 70 ℃ 에서 5 분 동안 처리한 다음, 얼음에 5 분 동안 방치하고, 상층 용액 혼합물을 첨가하여, PCR 의 반응 혼합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 함유하는 튜브를 열 사이클러 (Perkin Elmer, USA) 에 장치하고, 95 ℃ 에서 2 분 동안 처리하였다. 95 ℃ 에서 15 초 동안, 이어서 68 ℃ 에서 2 분 동안의 주기를 추가로 35 회 반복한 다음, 튜브를 8 분 동안 72 ℃ 에서 처리하였다.
이와 같이 수득된 PCR 생성물을 아가로스 겔 (1 %) 상에서 전기영동시키고, RXRα유전자를 함유하는 1.4 kb DNA 단편을 겔로부터 회수한 다음, pT7 Blue-T 벡터 (다까라 슈조사) 에 삽입하여, pTBT-hRXRα로서 지정된 플라스미드를 수득하였다.
참고예 3 (인간 PPARγ, RXRα를 발현하기 위한 플라스미드 구축)
플라스미드 pVgRXR (인비트로겐, USA) 의 7.8kb FspⅠ-NotⅠ단편을 참고예 2 에서 수득한 플라스미드 pTBT-hRXRα의 RXRα유전자를 함유하는 0.9kb FspⅠ-NotⅠ단편에 연결하여, 플라스미드 pVg RXR2 를 제조하였다. 이어서, pVgRXR2 를 BstXⅠ로 절단시킨 다음, T4DNA 폴리머라제 (다까라 슈조사) 로 처리하여 평활말단을 수득하였다. 이어서, KpnⅠ에서 절단하여 6.5 kb DNA 단편을 수득하였다.
한편, 참고예 1 에서 수득한 플라스미드 pTBT-hPPARγ를 SalⅠ 로 절단한 다음, T4DNA 폴리머라제 (다까라 슈조사) 로 처리하여 평활말단을 수득하였다. 이어서, KpnⅠ 에서 절단하여, 인간 PPARγ유전자를 함유하는 1.4 kb DNA 단편을 수득하였다.
양 DNA 단편 모두 연결되어 플라스미드 pVgRXR2-hPPARγ를 조립하였다.
참고예 4 (리포터 플라스미드 조립)
하기 5'-말단 포스포릴화 합성 DNA 를 사용하여, 아실 CoA 옥시다제의 PPAR-응답 원소 (PPRE) 를 함유하는 DNA 단편을 제조하였다.
PPRE-U: 5'-pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG-3'
PPRE-L: 5'-pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-3'
우선, PPRE-U 및 PPRE-L 을 어닐링하여, 플라스미드 pBluescript SK+의 SalⅠ 부위에 삽입하였다. 삽입된 단편의 염기 서열에 따라, 4 PPRE 가 세로로 나란히 연결된 플라스미드 pBSS-PPRE4 를 선택하였다.
[Luckow, B 등, Nucleic Acid Res., 1987, Vol.15(13), p5490] 에 보고된 티미딘 키나제의 프로모터 영역의 DNA 서열을 참고로, 하기와 같이 설정된 프라이머를 사용하여 PCR 법에 의해 템플레이트로서 pRL-TK 벡터 (Promega, USA) 를 사용하여, HSV 티미딘 키나제 최소 프로모터 (TK 프로모터) 영역을 클로닝하였다.
TK-U: 5'-CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3'
TK-L: 5'-TCACCATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-3'
AmpliWax PCR Gem 100 (다까라 슈조사) 를 사용한 핫스타트법에 의해 PCR 절차를 수행하였다. 우선, 10 ×LA PCR 완충액 2 ㎕, 2.5 mM dNTP 용액 3 ㎕, 각 12.5 μM 프라이머 용액 2.5 ㎕ 및 살균증류수 10 ㎕ 를 혼합하여, 하층 용액 혼합물을 수득하였다. 템플레이트로서 pRL-TK 벡터 (Promega, USA) 1 ㎕, 10 ×LA PCR 완충액 3 ㎕, 2.5 mM dNTP 용액 1 ㎕, TaKaRa LA Taq DNA 폴리머라제 (다까라 슈조사) 0.5 ㎕ 및 살균증류수 24.5 ㎕ 를 혼합하여 상층 용액 혼합물을 수득하였다.
AmpliWax PCR Gem 100 (다까라 슈조사) 1 단위의 하층 용액 혼합물을 70 ℃ 에서 5 분 동안 처리한 다음, 얼음에 5 분 동안 방치하고, 상층 용액 혼합물을 첨가하여, PCR 의 반응 혼합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 함유하는 튜브를 열 사이클러 (Perkin Elmer, USA) 에 장치하고, 95 ℃ 에서 2 분 동안 처리하였다. 95 ℃ 에서 15 초 동안, 이어서 68 ℃ 에서 2 분 동안의 주기를 추가로 35 회 반복한 다음, 튜브를 8 분 동안 72 ℃ 에서 처리하였다.
이와 같이 수득된 PCR 생성물을 아가로스 겔 (1 %) 상에서 전기영동시키고, TK 프로모터를 함유하는 140 b DNA 단편을 겔로부터 회수한 다음, pT7 Blue-T 벡터 (다까라 슈조사) 에 삽입하였다. 이와같이 수득된 플라스미드를 제한 효소 Bg1Ⅱ 및 NcoⅠ 로 절단함으로써, TK 프로모터를 함유하는 단편을 수득하고, 플라스미드 pGL3-염기 벡터 (Promega, USA) 의 Bg1Ⅱ-NcoⅠ단편에 연결하여, 플라스미드 pGL3-TK 를 수득하였다.
이와같이 수득된 플라스미드 pGL3-TK 의 4.9 kb NheⅠ-XhoⅠ 단편을 플라스미드 pBSS-PPRE4 의 200 NheⅠ-XhoⅠ 단편에 연결하여 플라스미드 pGL3-4ERPP-TK 를 수득하였다.
이와 같이 수득한, 플라스미드 pGL3-4ERPP-TK 를 BamHI (다까라 슈조사) 로 절단한 다음, T4DNA 폴리머라제 (다까라 슈조사) 로 처리하여, 평활말단을 형성함으로써, DNA 단편을 수득하였다.
한편, pGFP-C1 (Toyobo Co., Ltd.) 를 Bsu36Ⅰ (NEB) 로 절단한 다음, T4DNA 폴리머라제 (다까라 슈조사) 로 처리하여, 평활 말단을 형성함으로써, 1.6 kb DNA 단편을 수득하였다.
양 DNA 단편 모두 연결되어, pGL3-4ERPP-TK 네오로서 명명된 리포터 플라스미드를 조립하였다.
참고예 5 (인간 PPARγ및 RXRα발현 플라스미드 및 리포터 플라스미드의 CHO-K1 세포에의 도입, 및 안정한 변형 세포 구축)
10 % 태아 송아지 혈청 (Life Technologies, Inc., USA) 이 보충된 HAM F12 배지 (NISSUI SEIYAKU) 를 함유하는 750 ㎖ 조직 배양 플라스크 (Corning Costar Corporation, USA) 내에서 배양된 CHO-K1 세포를 0.5 g/ℓ트립신-0.2 g/ℓEDTA (에틸렌디아민 테트라아세트산) (Life Technologies, Inc., USA) 로 처리함으로써 스크래핑하고, 세포를 PBS (포스페이트 완충액 염수)(Life Technologies, Inc., USA) 로 세척하고, 원심분리 (1000 rpm, 5 분) 한 다음, PBS 에 현탁하였다. 계속해서, DNA 를 GENE PULSER (Bio-Rad Laboratories, USA) 를 사용하여, 하기 나타낸 조건 하에서 세포에 도입하였다.
즉, 8 ×106세포의 0.4 ㎝ 갭, 및 참고예 3 에서 수득한 플라스미드 pVgRXR2-hPPARγ10 ㎍, 및 참고예 4 에서 수득한 리포터 플라스미드 pGL3-4ERPP-TK 네오 10 ㎍ 을 갖는 쿠베트를 960 ㎌ 의 캐피시턴스 하에 0.25 ㎸ 의 전압으로 일렉트로포레이션하였다. 이어서, 세포를 10 % 태아 송아지 혈청을 함유하는 HAM 12 배지에 이식하고, 24 시간 동안 배양한 다음, 세포를 다시 스크래핑하여, 원심분리하고, 500 ㎍/㎖ GENETICIN (Life Technologies, Inc., USA) 및 250 ㎍/㎖ ZEOCIN (인비트로겐, USA) 이 보충된 10 % 태아 송아지 혈청을 함유하는 HAM F12 배지에 현탁하고, 96 웰 플레이트 (Corning Coster Corporation, USA) 접종시, 104세포/㎖ 의 밀도로 희석하고, 37 ℃ 탄산 기체 배양기 내에서 배양함으로써, GENETICIN- 및 ZEOCIN-저항성 형질전환체를 수득하였다.
이어서, 이와 같이 수득된 형질전환 세포주를 24 웰 플레이트 (Corning Coster Corporation, USA) 에서 배양한 다음, 10 μM 피오글리타존을 첨가함으로써, 루시퍼라제 발현이 유도되는 모든 세포주, 즉 PPARγ:RXRα:4ERPP/CHO-K1 세포에 대해 스크리닝하였다.
참고예 6
4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤즈알데히드 (33.42 g) 의 메탄올 (150 ㎖)-테트라히드로푸란 (30 ㎖) 내 용액에, 소듐 보로히드리드 (4.31 g) 을 0 ℃ 에서 나누어 첨가하였다. 30 분 동안 실온에서 교반 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질알콜 (32.85 g, 수율 98 %) 의 결정을 여과에 의해 분리하였다. 에틸 아세테이트-디에틸에테르로부터 재결정화하여 담황색 결정을 수득하였다. m.p. 128 - 129 ℃.
참고예 7
4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질알콜 (5.00 g) 의 톨루엔 (40 ㎖) 내 용액에, 티오닐 클로라이드 (1.85 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 농축하여, 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (5.23 g, 수율 99 %) 을 결정으로서 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정을 수득하였다. m.p. 108 - 109 ℃.
참고예 8
4-[2-(메틸-2-피리딜아미노)에톡시]벤즈알데히드 (15.0 g) 의 메탄올 (70 ㎖) 내 용액에, 소듐 보로히드리드 (1.11 g) 를 0 ℃ 에서 나누어 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v) 으로 용출된 분획으로부터 오일로서 4-[2-(메틸-2-피리딜아미노)에톡시]벤질알콜 (14.3 g, 수율 94 %) 을 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 3.15 (3H, s), 3.98 (2H, t, J=5.5Hz), 4.19 (2H, t, J=5.5Hz), 4.61 (2H, d, J=5.4Hz), 6.50-6.59 (2H, m), 6.89 (2H, d, J=8.8Hz), 7.27 (2H, d, J=8.8Hz), 7.40-7.50 (1H, m), 8.13-8.18 (2H, m).
참고예 9
4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐옥사졸 (3.41 g), 3-(4-히드록시페닐)프로판올 (2.50 g), 탄산칼륨 (3.40 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (25 ㎖) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v) 으로 용출된 분획으로부터 3-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)페닐]프로판올 (4.46 g, 수율 84 %) 을 결정으로서 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정을 수득하였다. m.p. 70 - 71 ℃.
참고예 10
메틸 페닐글리옥실레이트 (25.5 g), 히드록실아민 히드로클로라이드 (11.3 g), 트리에틸아민 (22.8 ㎖) 및 메탄올 (300 ㎖) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여, 무색 결정으로서 메틸 E-2-히드록시이미노-2-페닐아세테이트 (3.58 g, 수율 13 %) 를 수득하였다. m.p. 151 - 153 ℃.
참고예 11
참고예 10 으로부터 수득한 모액을 농축하고, 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v) 으로 용출된 분획으로부터 오일로서 메틸 Z-2-히드록시이미노-2-페닐아세테이트 (17.8 g, 수율 64 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 3.89 (3H, s), 7.34-7.48 (3H, m), 7.52-7.60 (2H, m), 8.51 (1H, m).
참고예 12
알루미늄 클로라이드 (59.0 g) 및 디클로로메탄 (500 ㎖) 의 혼합물에 에틸 클로로글리옥실레이트 (45.4 ㎖) 를 0 ℃ 에서 적가하였다. 15 분 동안 교반 후, 아니솔 (40.1 ㎖) 을 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 (500 g) 에 붓고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄층을 분리하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v) 으로 용출된 분획으로부터 오일로서 에틸 4-메톡시페닐글리옥실레이트 (43.6 g, 수율 60 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t, J=7.1Hz), 3.90 (3H, s), 4.44 (2H, q, J=7.1Hz), 6.98 (2H, d, J=9.0Hz), 8.01 (2H, d, J=9.0Hz).
참고예 13
4-메톡시페닐글리옥실레이트 (15.0 g), 히드록실아민 히드로클로라이드 (6.00 g), 소듐 아세테이트 (8.86 g) 및 에탄올 (150 ㎖) 의 혼합물을 환류 하에 12 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, v/v) 으로 용출된 분획으로부터 결정으로서 에틸 Z-2-히드록시이미노-2-(4-메톡시페닐)아세테이트 (8.99 g, 수율 56 %) 를 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정을 수득하였다. m.p. 81 - 82 ℃.
참고예 14
참고예 13 의 Z 형 후에 추출된 분획으로부터, 결정으로서 에틸 E-2-히드록시이미노-2-(4-메톡시페닐)아세테이트 (4.97 g, 수율 31 %) 를 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정을 수득하였다. m.p. 128 - 129 ℃.
참고예 15
에틸 피루베이트 (9.50 g), 히드록실아민 히드로클로라이드 (6.82 g), 소듐 아세테이트 (10.1 g) 및 에탄올 (150 ㎖) 의 혼합물을 환류 하에 17 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여, 무색 결정으로서 에틸 E-2-히드록시이미노프로피오네이트 (6.33 g, 수율 59 %) 를 수득하였다. m.p. 98 - 99 ℃
참고예 16
3-벤조일프로피오네이트 (15.0 g), 히드록실아민 히드로클로라이드 (6.50 g), 소듐 아세테이트 (9.60 g) 및 메탄올 (150 ㎖) 의 혼합물을 환류 하에 8 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v) 으로 용출된 분획으로부터 메틸 E-4-히드록시이미노-4-페닐부티레이트 (14.7 g, 수율 91 %) 을 오일로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 2.58-2.67 (2H, m), 3.09-3.17 (2H, m), 3.66 (3H, s), 7.35-7.44 (3H, m), 7.56-7.67 (2H, m), 8.00-8.80 (1H, br s).
참고예 17
참고예 16 의 E 형 후에 용출된 분획으로부터, 결정으로서 메틸 Z-4-히드록시이미노-4-페닐부티레이트 (1.37 g, 수율 8 %) 를 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정을 수득하였다. m.p. 76 - 77 ℃.
참고예 18
에틸 5-옥소-5-페닐펜타노에이트 (8.00 g), 히드록실아민 히드로클로라이드 (3.03 g), 소듐 아세테이트 (4.47 g) 및 에탄올 (70 ㎖) 의 혼합물을 환류 하에 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v) 으로 용출된 분획으로부터 결정으로서 에틸 E-5-히드록시이미노-5-페닐펜타노에이트 (7.55 g, 수율 88 %) 를 수득하였다. 헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정을 수득하였다. m.p. 28 - 30 ℃.
참고예 19
디에틸 옥살레이트 (26.3 g) 의 디에틸 에테르 (400 ㎖) 내 용액에, 부틸마그네슘 클로라이드의 테트라히드로푸란 (0.90 M, 100 ㎖) 용액을 -78 ℃ 에서 질소 대기 하에 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 0 ℃ 로 가온한 다음, 1N 염산을 첨가하였다. 디에틸에테르층을 분리하고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에탄올 (150 ㎖) 에 용해시키고, 히드록실아민 히드로클로라이드 (7.50 g) 및 소듐 아세테이트 (11.1 g) 를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 13 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v) 으로 용출된 분획으로부터 결정으로서 에틸 E-2-히드록시이미노헥사노에이트 (11.0 g, 수율 71 %) 를 수득하였다. 헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정을 수득하였다. m.p. 49 - 50 ℃.
참고예 20
디에틸 옥살레이트 (19.6 g) 의 디에틸 에테르 (400 ㎖) 내 용액에, 이소프로필마그네슘 브로마이드의 테트라히드로푸란 내 용액 (0.67 M, 100 ㎖) 을 - 78 ℃ 에서, 질소 대기 하에 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 방치하여 0 ℃ 로 가온시킨 다음, 1N 염산을 첨가하였다. 디에틸 에테르층을 분리하고, 중탄산나트륨 수용액, 및 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에탄올 (100 ㎖) 에 용해시키고, 히드록실아민 히드로클로라이드 (5.59 g) 및 소듐 아세테이트 (8.24 g) 를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v) 으로 용출된 분획으로부터 에틸 2-히드록시이미노-3-메틸부티레이트 (E 및 Z 형 혼합물) 를 수득하였다. 헥산으로부터 재결정화하여 에틸 E-2-히드록시이미노-3-메틸부티레이트 (1.91 g, 수율 18 %) 를 무색 결정으로서 수득하였다. m.p. 54 - 55 ℃.
NMR (CDCl3) δ: 1.24 (6H, d, J=7.0Hz), 1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 3.49 (1H, sept, J=7.0Hz), 4.29 (2H, q, J=7.1Hz), 9.79 (1H, br s).
참고예 21
참고예 20 에서 수득한 E 형 모액을 농축하여, E:Z = 2.3:1 혼합물 (5.69 g, 수율 53 %) 을 수득하였다.
Z: NMR (CDCl3) δ: 1.17 (6H, d, J=6.6Hz), 1.36 (3H, t, J=7.1Hz), 2.80 (1H, sept, J=6.6Hz), 4.36 (2H, q, J=7.1Hz), 9.75 (1H, br s).
참고예 22
알루미늄 클로라이드 (29.3 g) 및 디클로로메탄 (250 ㎖) 의 혼합물에 에틸 클로로글리옥실레이트 (22.3 ㎖) 를 0 ℃ 에서 적가하였다. 30 분 동안 교반 후, 디페닐 에테르 (63.5 ㎖) 를 0 ℃ 에서 30 분에 걸쳐 적가한 다음, 2 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 얼음 (250 g) 에 붓고, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 디클로로메탄층을 분리하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:10, v/v) 으로 용출된 분획으로부터 오일로서 에틸 4-페녹시페닐글리옥실레이트 (38.0 g, 수율 70 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t, J=7.1Hz), 4.44 (2H, q, J=7.1Hz), 6.98-7.13 (4H, m), 7.20-7.29 (1H, m), 7.37-7.47 (2H, m), 8.01 (2H, d, J=9.0Hz).
참고예 23
에틸 4-페녹시페닐글리옥실레이트 (37.9 g), 히드록실아민 히드로클로라이드 (11.7 g), 소듐 아세테이트 (17.3 g) 및 에탄올 (200 ㎖) 의 혼합물을 환류 하에 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 톨루엔-헥산으로부터 재결정화하여 에틸 E-2-히드록시이미노-2-(4-페녹시페닐)아세테이트 (11.0 g, 수율 28 %) 를 무색 오일로서 수득하였다. m.p. 131 - 132 ℃.
참고예 24
참고예 23 으로부터 수득한 E 형 모액을 농축하고, 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v) 으로 용출된 분획으로부터 오일로서 에틸 Z-2-히드록시이미노-2-(4-페녹시페닐)아세테이트 (23.6 g, 수율 56 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J=7.1Hz), 4.46 (2H, q, J=7.1Hz), 6.95-7.08 (4H, m), 7.11-7.20 (1H, m), 7.32-7.42 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=8.8Hz), 8.42-8.49 (1H, m).
참고예 25
알루미늄 클로라이드 (41.6 g) 및 1,2-디클로로에탄 (300 ㎖) 의 혼합물에 에틸 클로로글리옥실레이트 (32.0 ㎖) 를 0 ℃ 에서 적가하였다. 30 분 동안 교반 후, 4-플루오로벤젠 (25.0 g) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 40 ℃ 에서 2 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 얼음 (300 g) 상에 붓고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1,2-디클로로에탄층을 분리하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에탄올 (300 ㎖) 에 용해시키고, 히드록실아민 히드로클로라이드 (21.7 g) 및 소듐 아세테이트 (32.0 g) 와 혼합한 다음, 환류 하에 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v) 으로 용출된 분획으로부터 오일로서 에틸 Z-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시이미노아세테이트 (3.82 g, 수율 6 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J=7.1Hz), 4.46 (2H, q, J=7.1Hz), 7.05-7.14 (2H, m), 7.52-7.61 (2H, m), 8.37 (1H, s).
참고예 26
참고예 25 에서 Z 형 후 용출된 분획으로부터, 결정으로서 에틸 E-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시이미노아세테이트 (2.45 g, 수율 5 %) 를 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정을 수득하였다. m.p. 117 - 118 ℃.
참고예 27
알루미늄 클로라이드 (41.6 g) 및 1,2-디클로로에탄 (300 ㎖) 의 혼합물에, 에틸 숙시닐 클로라이드 (40.8 ㎖) 를 0 ℃ 에서 적가하였다. 30 분 동안 교반 후, 0 ℃ 에서 4-플루오로벤젠 (25.0 g) 을 첨가하였다. 60 ℃ 에서 15 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 얼음 (500 g) 에 붓고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1,2-디클로로에탄층을 분리하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에탄올 (300 ㎖) 에 용해시킨 다음, 히드록실아민 히드로클로라이드 (21.7 g) 및 소듐 아세테이트 (32.0 g) 와 혼합한 다음, 환류 하에 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v) 으로 용출된 분획으로부터 오일로서 에틸 E-4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시이미노부티레이트 (7.45 g, 수율 12 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J=7.1Hz), 2.56-2.65 (2H, m), 3.05-3.14 (2H, m), 4.11 (2H, q, J=7.1Hz), 7.01-7.14 (2H, m), 7.56-7.66 (2H, m), 8.05-8.40 (1H, br s).
참고예 28
3-페녹시벤질알콜 (25.0 g) 및 트리에틸아민 (26.3 ㎖) 의 에틸 아세테이트 (300 ㎖) 내 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (14.6 ㎖) 를 0 ℃ 에서 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 아세톤 (300 ㎖) 에 용해시키고, 소듐 요오다이드 (37.5 g) 와 혼합한 다음, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물을 물로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 디메틸 술폭시드 (100 ㎖) 에 용해시키고, 소듐 시아나이드 (7.35 g) 와 함께 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:7, v/v) 으로 용출된 분획으로부터 오일로서 3-페녹시페닐아세토니트릴 (8.36 g, 수율 32 %) 을 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 3.72 (2H, s), 6.90-7.20 (6H, m), 7.28-7.43 (3H, m).
참고예 29
나트륨 (1.09 g) 및 에탄올 (20 ㎖) 로부터 제조된 소듐 에톡시드 용액에, 3-페녹시페닐아세토니트릴 (8.30 g) 의 에탄올 (15 ㎖) 내 용액을 0 ℃ 에서 적가한 다음, 이소아밀 니트리트 (7.99 ㎖) 를 적가하였다. 실온에서 15 시간 동안 교반 후, 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 1N HCl, 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세척하였다. 디에틸 에테르층을 건조 (MgSO4) 및 농축하고, 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다. 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v) 으로 용출한 분획으로부터 수득한 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화하여 담황색 결정으로서 2-히드록시이미노-2-(3-페녹시페닐)아세토니트릴 (4.25 g, 수율 45 %) 을 수득하였다. E-형 및 Z-형 혼합물. m.p. 124 - 125 ℃.
참고예 30
2-히드록시이미노-2-(3-페녹시페닐)아세토니트릴 (3.00 g), 수산화칼륨 (3.40 g), 에탄올 (15 ㎖) 및 물 (15 ㎖) 을 환류 하에 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (30 ㎖) 에 용해시키고, 진한 황산 (촉매량) 과 혼합하고, 환류 하에 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액과 합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, v/v) 으로 용출된 분획으로부터 오일로서 메틸 Z-2-히드록시이미노-2-(3-페녹시페닐)아세테이트 (1.14 g, 수율 33 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 3.95 (3H, s), 6.99-7.18 (4H, m), 7.21-7.28 (2H, m), 7.31-7.41 (3H, m), 8.33 (1H, s).
참고예 31
참고예 30 에서 Z-형 후 용출된 분획으로부터, 결정으로서 메틸 E-2-히드록시이미노-2-(3-페녹시페닐)아세테이트 (746 ㎎, 수율 22 %) 를 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정을 수득하였다. m.p. 122 - 123 ℃.
참고예 32
p-디브로모벤젠 (25.0 g), 마그네슘 (2.43 g) 및 디에틸 에테르 (250 ㎖) 로부터 제조한 4-브로모페닐마그네슘 브로마이드 용액을 디에틸 옥살레이트 (32.5 g) 의 디에틸 에테르 (250 ㎖) 내 용액에 -78 ℃ 에서 질소 대기 하에 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 0 ℃ 로 가온하고, 1N HCl 을 첨가하였다. 디에틸에테르층을 분리하고, 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:15, v/v) 으로 용출된 분획으로부터 오일을 수득하였다. 이 오일을 에탄올 (100 ㎖) 에 용해시키고, 히드록실아민 히드로클로라이드 (4.17 g) 및 소듐 아세테이트 (6.15 g) 와 합한 다음, 환류 하에 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 이소프로필 에테르-헥산으로부터 재결정화하여 결정으로서 에틸 E-2-(4-브로모페닐)-2-히드록시이미노아세테이트 (4.31 g, 수율 16 %) 를 수득하였다. m.p. 163 - 164 ℃.
참고예 33
참고예 32 의 E 형 후 용출된 분획으로부터, 오일로서 에틸 Z-2-(브로모페닐)-2-히드록시이미노아세테이트 (5.31 g, 수율 20 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J=7.1Hz), 4.55 (2H, q, J=7.1Hz), 7.43 (2H, d, J=8.6Hz), 7.54 (2H, d, J=8.6Hz), 8.47 (1H, s).
참고예 34
나트륨 (7.22 g) 및 에탄올 (400 ㎖) 로부터 제조된 소듐 에톡시드 용액에, 에틸 페닐아세테이트 (25.8 g) 및 디에틸 옥살레이트 (45.9 g) 를 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하면서, 에탄올을 분리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 ㎖) 및 1N HCl (350 ㎖) 와 합하고, 에틸 아세테이트층을 분리하였다. 에틸아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 디메틸술폭시드 (150 ㎖)-물 (15 ㎖) 에 용해시키고, 염화나트륨 (9.18 g) 을 첨가한 다음, 혼합물을 130 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에탄올 (100 ㎖) 에 용해시키고, 히드록실아민 (3.34 g) 및 소듐 아세테이트 (4.92 g) 와 혼합한 다음, 혼합물을 환류 하에 17 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물을 물과 합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v) 로 용출된 분획으로부터 결정으로서 에틸 E-2-히드록시이미노-3-페닐프로피오네이트 (6.94 g, 수율 21 %) 를 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정을 수득하였다. m.p. 54 - 55 ℃.
참고예 35
n-부틸리튬 (1.6N 헥산 용액, 108 ㎖) 을 3-브로모피리딘 (25.7 g) 의 디에틸에테르 용액 (400 ㎖) 에 - 78 ℃ 에서 질소 대기 하에 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 30 분 동안 교반 후, 디에틸 옥살레이트 (28.6 g) 의 디에틸 에테르 용액 (100 ㎖) 을 -78 ℃ 에서 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 부가 혼합하고, 방치하여 0 ℃ 로 가온시키고, 1N 염산 (200 ㎖) 을 첨가하였다. 30 분 동안 교반 후, 중탄산나트륨을 첨가하고, 반응 혼합물을 중화하였다. 유기층을 분리하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 , 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v) - 용출 분획으로부터 에틸 3-피리딜글리옥실레이트 (13.1 g, 수율 45 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J=7.1Hz), 4.48 (2H, q, J=7.1Hz), 7.45-7.53 (1H, m), 8.33-8.41 (1H, m), 8.85-8.90 (1H, m), 9.26-9.29 (1H, m).
참고예 36
에틸 3-피리딜글리옥실레이트 (6.00 g), 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.79 g), 소듐 아세테이트 (4.13 g) 및 에탄올 (80 ㎖) 의 혼합물을 환류 하에 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 무색 결정으로서 에틸 E-2-히드록시이미노-2-(3-피리딜)아세테이트 (3.30 g, 수율 51 %) 를 수득하였다. m.p. 172 - 173 ℃.
참고예 37
참고예 36 의 모액을 농축하고, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (3:2, v/v) - 용출 분획으로부터 결정을 수득하였다. 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 에틸 Z-2-히드록시이미노-2-(3-피리딜)-아세테이트 (1.15 g, 수율 24 %) 를 수득하였다. m.p. 137 - 138 ℃.
참고예 38
나트륨 (2.51 g) 및 에탄올 (40 ㎖) 로부터 제조한 소듐 에톡시드 용액에 2-(3-브로모페닐)아세토니트릴 (17.8 g) 의 에탄올 (30 ㎖) 내 용액을 0 ℃ 에서 적가한 다음, 이소아밀 니트리트 (18.3 ㎖) 를 거기에 적가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 디에틸 에테르를 첨가하고, 1N 염산, 중탄산나트륨 수용액, 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척하였다. 디에틸 에테르층을 건조 (MgSO4) 및 농축하고, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v) - 용출 분획으로부터 오렌지색 페이스트로서 2-(3-브로모페닐)-2-(히드록시이미노)아세토니트릴 (19.9 g, 수율 97 %) 을 수득하였다. m.p. 91 - 93 ℃.
참고예 39
브롬 (5.43 ㎖) 의 1,2-디브로모에탄 용액 (12 ㎖) 을 환류 하에 3 시간에 걸쳐, 3-메틸벤조페논 (20.0 g) 의 1,2-디브로모에탄 용액 (40 ㎖) 에 적가하였다. 30 분 동안 환류 가열한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔여물을 디메틸 술폭시드 (100 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 소듐 시아나이드 (7.50 g) 과 함께 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v)-용출 분획으로부터 황색 오일로서 2-(3-벤조일페닐)아세토니트릴 (13.8 g, 수율 61 %) 을 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 3.84 (2H, s), 7.46-7.68 (5H, m), 7.73-7.83 (4H, m).
참고예 40
나트륨 (1.70 g) 및 에탄올 (40 ㎖) 로부터 제조된 소듐 에톡시드 용액에 2-(3-벤조일페닐)아세토니트릴 (13.6 g) 의 에탄올 (30 ㎖) 내 용액을 0 ℃ 에서 적가한 다음, 이소아밀 니트리트 (12.4 ㎖) 를 적가하였다. 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 이어서 1N 염산 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 에틸 아세테이트층을 건조 (MgSO4) 및 농축하여, 결정으로서 2-(3-벤조일페닐)-2-(히드록시이미노)아세토니트릴 (15.2 g, 수율 99 %) 을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여, 무색 결정으로서 2-(3-벤조일페닐)-2-(히드록시이미노)아세토니트릴의 이성질체를 수득하였다. m.p. 175 - 176 ℃.
참고예 41
참고예 40 의 모액을 농축하고, 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 2-(3-벤조일페닐)-2-(히드록시이미노)아세토니트릴의 또다른 이성질체를 무색 결정으로서 수득하였다. m.p. 147 - 148 ℃.
참고예 42
2-(3-브로모페닐)-2-(히드록시이미노)아세토니트릴 (19.0 g), 4N 수산화칼륨 수용액 (100 ㎖) 및 2-메톡시에탄올 (100 ㎖) 의 혼합물을 4 시간 동안 환류 하 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1N 염산을 첨가하여 용액을 산성으로 하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에탄올 (200 ㎖) 에 용해시키고 진한 황산 (촉매량) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 환류 하 가열하고, 실온으로 냉각하고, 중탄산나트륨 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v)-용출 분획으로부터 담갈색 오일로서 에틸 Z-2-(3-브로모페닐)-2-(히드록시이미노)아세테이트 (3.31 g, 수율 14 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J=7.1Hz), 4.47 (2H, q, J=7.1Hz), 7.23-7.32 (1H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.72-7.75 (1H, m), 8.56 (1H, br s).
참고예 43
참고예 42 에서 Z 이성질체 후 용출된 분획으로부터 결정으로서 에틸 E-2-(3-브로모페닐)-2-(히드록시이미노)아세테이트를 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정 (1.52 g, 수율 7 %) 을 수득하였다. m.p. 113 - 114 ℃.
참고예 44
2-(3-벤조일페닐)-2-(히드록시이미노)아세토니트릴 (14.5 g), 4N 수산화칼륨 수용액 (80 ㎖) 및 에탄올 (80 ㎖) 의 혼합물을 환류 하 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1N 염산을 첨가하여, 용액을 산성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에탄올 (150 ㎖) 에 용해시키고, 진한 황산 (촉매량) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하 15 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 중탄산나트륨 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, v/v) -용출 분획으로부터 담갈색 오일로서 에틸 Z-2-(3-벤조일페닐)-2-(히드록시이미노)아세테이트 (2.48 g, 수율 14 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J=7.1Hz), 4.45 (2H, q, J=7.1Hz), 7.30-7.66 (4H, m), 7.70-8.00 (5H, m), 8.66 (1H, br s).
참고예 45
참고예 44 의 Z 이성질체 후 용출된 분획으로부터 에틸 E-2-(3-벤조일페닐)-2-(히드록시이미노)아세테이트를 결정으로서 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 오렌지색 결정 (1.70 g, 수율 10 %) 을 수득하였다. m.p. 109 - 110 ℃.
참고예 46
염화알루미늄 (14.7 g) 및 디클로로메탄 (120 ㎖) 의 혼합물에 에틸 숙시닐 클로라이드 (14.3 ㎖) 를 0 ℃ 에서 적가하였다. 30 분 동안 교반 후, 이것을 디페닐 에테르 (34.0 g) 의 디클로로메탄 (50 ㎖) 내 용액에 0 ℃ 에서 적가하였다. 3 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 얼음 (200 g) 상에 붓고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄층을 분리하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에탄올 (150 ㎖) 에 용해시키고, 히드록실아민 히드로클로라이드 (8.34 g) 및 소듐 아세테이트 (12.3 g) 을 첨가하였다. 15 시간 동안 환류 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v) -용출 분획으로부터 에틸 E-4-(히드록시이미노)-4-(4-페녹시페닐)부티레이트 (10.5 g, 수율 34 %) 를 무색 오일로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J=7.1Hz), 2.57-2.66 (2H, m), 3.06-3.15 (2H, m), 4.12 (2H, q, J=7.1Hz), 6.97-7.19 (5H, m), 7.31-7.42 (2H, m), 7.59 (2H, d, J=9.2Hz), 7.90-8.60 (1H, br).
참고예 47
2-클로로피리미딘 (20.8 g) 및 2-(메틸아미노)에탄올 (180 ㎖) 의 혼합물을 120 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하고, 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 감압 하 증류시켜서, 2-(메틸-2-피리미딜아미노)에탄올 (24.6 g, 수율 88 %) 를 무색 오일로서 수득하였다. b.p. 130 - 132 ℃/1 - 1.5 ㎜Hg.
참고예 48
소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 4.40 g) 을 2-(메틸-2-피리딜아미노)에탄올 (15.3 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (400 ㎖) 내 용액에 실온에서 질소 대기 하 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 4-플루오로벤즈알데히드 (13.6 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (100 ㎖) 내 용액을 적가하고, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 (200 g) 상에 붓고, 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v) -용출 분획으로부터 4-[2-(메틸-2-피리미딜아미노)에톡시]벤즈알데히드 (18.4 g, 수율 72 %) 을 결정으로서 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정을 수득하였다. m.p. 74 - 75 ℃.
실시예 49
4-[2-(메틸-2-피리미딜아미노)에톡시]벤즈알데히드 (16.6 g) 의 메탄올 (40 ㎖)-테트라히드로푸란 (40 ㎖) 내 용액에 0 ℃ 에서 소듐 보로히드리드 (1.22 g) 를 나누어 첨가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 4-[2-(메틸-2-피리미딜아미노)에톡시]벤질알콜 (15.3 g, 수율 91 %) 을 수득하였다. m.p. 73 - 74 ℃.
참고예 50
4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (5.00 g), N-히드록시프탈이미드 (2.59 g), 탄산칼륨 (4.40 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 물 (500 ㎖) 을 첨가하였다. 생성 결정을 여과하고, 물로 세척하여 무색 결정으로서 N-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시]프탈이미드 (6.49 g, 수율 93 %) 를 수득하였다. m.p. 155 - 156 ℃.
참고예 51
소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 649 ㎎) 를 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에탄올 (3.00 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (60 ㎖) 내 용액에 실온에서 질소 대기 하 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 4-플루오로벤즈알데히드 (2.02 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (15 ㎖) 내 용액을 적가하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 (50 g) 상에 붓고 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v) - 용출 분획으로부터 오일을 수득하였다. 이것을 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 및 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 소듐 보로히드리드 (321 ㎎) 를 0 ℃ 에서 첨가한 다음, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 톨루엔 (20 ㎖) 에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 (0.888 ㎖) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 담황색 결정으로서 4-[2-(4-클로로메틸페녹시)에틸]-5-메틸-2-페닐옥사졸 (2.51 g, 수율 52 %) 을 수득하였다. m.p. 93 - 94 ℃.
참고예 52
히드라진 모노히드레이트 (1.15 ㎖) 를 N-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시]프탈이미드 (5.22 g) 의 에탄올 (40 ㎖)-테트라히드로푸란 (40 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 탄산칼륨 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시아민 (3.32 g, 수율 90 %) 을 무색 결정으로서 수득하였다. m.p. 68 - 69 ℃.
참고예 53
5-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 히드로클로라이드 (3.00 g), 4-히드록시벤즈알데히드 (1.81 g), 탄산칼륨 (6.14 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 4-(5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)벤즈알데히드 (3.55 g, 수율 98 %) 를 수득하였다. m.p. 126 - 130 ℃.
참고예 54
소듐 보로히드리드 (232 ㎎) 을 4-(5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)벤즈알데히드 (3.52 g) 의 메탄올 (10 ㎖)-테트라히드로푸란 (50 ㎖) 내 용액에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 4-(5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)벤질알콜 (2.34 g, 수율 66 %) 을 수득하였다. m.p. 169 - 171 ℃.
참고예 55
티오닐 클로라이드 (0.597 ㎖) 을 0 ℃ 에서, 4-(5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)벤질알콜 (1.97 g), 트리에틸아민 (1.15 ㎖) 및 톨루엔 (50 ㎖) 의 혼합물에 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 5-클로로-2-(4-클로로메틸페녹시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (1.10 g, 수율 52 %) 을 수득하였다. m.p. 114 - 115 ℃.
참고예 56
카르보닐디이미다졸 (7.25 g) 을 2-피리딘카르복실산 (5.00 g) 의 테트라히드로푸란 (200 ㎖) 내 용액에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 tert-부틸 아세테이트 (17.5 ㎖) 및 리튬 디이소프로필아미드 (2N 테트라히드로푸란 용액, 65 ㎖) 로부터 제조된 리튬화 tert-부틸 아세테이트 용액에 - 78 ℃ 에서 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 15 분 동안 교반한 후, 1N 염산 (250 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v) -용출 분획으로부터 오일을 수득하였다. 이것을 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 에 용해시키고, 소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 1.06 g) 을 0 ℃ 에서 첨가한 다음, 생성물을 10 분 동안 교반하였다. 부가로 에틸 브로모아세테이트 (2.00 ㎖) 를 첨가하고, 0 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하고, 0.1N 염산 (300 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:5, v/v) - 용출 분획으로부터 오일을 수득하였다. 이것을 톨루엔 (200 ㎖) 에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 (2.00 g) 을 첨가한 다음, 생성물을 80 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, v/v) - 용출 분획으로부터 무색 오일로서 에틸 4-옥소-4-(2-피리딜)부티레이트 (1.56 g, 수율 19 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J=7.1Hz), 2.76 (2H, d, J=6.7Hz), 3.57 (2H, d, J=6.7Hz), 4.16 (2H, q, J=7.1Hz), 7.48 (1H, dd, J=4.8, 7.6Hz), 7.84 (1H, dt, J=1.8, 7.6Hz), 8.05 (1H, d, J=7.6Hz), 8.69 (1H, dd, J=1.8, 4.8Hz).
참고예 57
옥살릴 클로라이드 (4.47 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드 (촉매량) 를 2-푸란카르복실산 (5.00 g) 의 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 내 용액에 실온에서 첨가하고, 1 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 농축하였다. 잔여물을 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시키고, tert-부틸 아세테이트 (19.3 ㎖) 및 리튬 디이소프로필아미드 (2N 테트라히드로푸란 용액, 72 ㎖) 로부터 제조된 리튬화 tert-부틸 아세테이트 용액에 - 78 ℃ 에서 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 15 분 동안 교반 후, 1N 염산 (250 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:5, v/v) - 용출 분획으로부터 결정을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 tert-부틸-3-(2-푸릴)-3-옥소프로피오네이트 (3.28 g, 수율 35 %) 를 무색 결정으로서 수득하였다. m.p. 74 - 75 ℃.
참고예 58
소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 629 ㎎) 을 tert-부틸 3-(2-푸릴)-3-옥소프로피오네이트 (3.01 g) 의 테트라히드로푸란 (80 ㎖) 내 용액에 0 ℃ 에서 첨가하고, 10 분 동안 교반하였다. 혼합물에 에틸 브로모아세테이트 (1.51 ㎖) 를 첨가한 다음, 생성물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 0.1N 염산 (200 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:5, v/v) -용출 분획으로부터 오일을 수득하였다. 이것을 톨루엔 (150 ㎖) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2.64 ㎖) 을 첨가한 다음, 생성물을 90 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v) - 용출 분획으로부터 에틸 4-(2-푸릴)-4-옥소부티레이트 (2.22 g, 수율 79 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 2.74 (2H, t, J=6.7Hz), 3.18 (2H, t, J=6.7Hz), 4.15 (2H, q, J=7.1Hz), 6.53-6.57 (1H, m), 7.23 (1H, d, J=3.6Hz), 7.59 (1H, d, J=1.8Hz).
참고예 59
카르보닐디이미다졸 (7.25 g) 을 니코틴산 (5.00 g) 의 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 내 용액에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 혼합물을 tert-부틸 아세테이트 (17.5 ㎖) 및 리튬 디이소프로필아미드 (2N 테트라히드로푸란 용액, 65 ㎖) 로부터 제조된 리튬화 tert-부틸 아세테이트 용액에 - 78 ℃ 에서 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 15 분 동안 교반한 후, 1N 염산 (250 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 에 용해시키고, 소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 1.38 g) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 10 분 동안 교반하였다. 에틸 브로모아세테이트 (3.33 ㎖) 를 혼합물에 첨가하고, 생성물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 0.1N 염산 (350 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v) - 용출 분획으로부터 오일을 수득하였다. 이 오일을 톨루엔 (150 ㎖) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (7.68 ㎖) 을 첨가한 다음, 생성물을 90 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (2:1, v/v) - 용출 분획으로부터 무색 오일로서 에틸 4-옥소-4-(3-피리딜)부티레이트 (3.39 g, 수율 38 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 2.79 (2H, t, J=6.6Hz), 3.33 (2H, t, J=6.6Hz), 4.17 (2H, q, J=7.1Hz), 7.43 (1H, dd, J=4.8, 8.0Hz), 8.23-8.30 (1H, m), 8.80 (1H, dd, J=1.6, 4.8Hz), 9.22 (1H, d, J=2.2Hz).
참고예 60
카르보닐디이미다졸 (7.25 g) 을 4-피리딘카르복실산 (5.00 g) 의 테트라히드로푸란 (80 ㎖) 내 용액에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 tert-부틸 아세테이트 (17.5 ㎖) 및 리튬 디이소프로필아미드 (2N 테트라히드로푸란 용액, 65 ㎖) 로부터 제조된 리튬화 tert-부틸 아세테이트 용액에 - 78 ℃ 에서 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 15 분 동안 교반한 후, 1N 염산 (250 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (2:3, v/v) -용출 분획으로부터 오일을 수득하였다. 이 오일을 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 에 용해시키고, 소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 1.16 g) 을 0 ℃ 에서 첨가한 다음, 생성물을 10 분 동안 교반하였다. 부가로 에틸 브로모아세테이트 (2.88 ㎖) 을 혼합물에 첨가하고, 생성물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 0.1N 염산 (300 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v) - 용출 분획으로부터 오일을 수득하였다. 이것을 톨루엔 (120 ㎖) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (5.64 ㎖) 과 함께 90 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (2:1, v/v) - 용출 분획으로부터 담갈색 오일로서 에틸 4-옥소-4-(4-피리딜)부티레이트 (2.61 g, 수율 31 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 2.78 (2H, t, J=6.5Hz), 3.30 (2H, t, J=6.5Hz), 4.17 (2H, q, J=7.1Hz), 7.76 (1H, d, J=6.2Hz), 8.83 (2H, d, J=6.2Hz).
참고예 61
소듐 보로히드리드 (1.18 g) 을 3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤즈알데히드 (18.3 g) 의 메탄올 (50 ㎖)-테트라히드로푸란 (100 ㎖) 내 용액에 0 ℃ 에서 나누어 첨가하였다. 30 분 동안 교반 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질알콜 (15.5 g, 수율 84 %) 을 무색 결정으로서 수득하였다. m.p. 101 - 102 ℃.
참고예 62
티오닐 클로라이드 (4.45 ㎖) 을 3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질알콜 (15.0 g) 및 톨루엔 (200 ㎖) 의 혼합물에 0 ℃ 에서 적가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 담황색 결정으로서 4-(3-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (13.4 g, 수율 84 %) 을 수득하였다. m.p. 79 - 80 ℃.
참고예 63
4-(3-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (8.00 g), N-히드록시프탈이미드 (4.13 g), 탄산칼륨 (7.05 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (80 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 물 (800 ㎖) 을 첨가하였다. 생성 결정을 여과하고, 물로 세척하여, 담갈색 결정으로서 N-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시]프탈이미드 (10.1 g, 수율 90 %) 를 수득하였다. m.p. 146 - 147 ℃.
참고예 64
히드라진 모노히드레이트 (0.661 ㎖) 을 N-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시]프탈이미드 (3.00 g) 의 에탄올 (25 ㎖)-테트라히드로푸란 (25 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 탄산칼륨 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시아민 (2.04 g, 수율 97 %) 을 담황색 결정으로서 수득하였다. m.p. 81 - 82 ℃.
참고예 65
2-아미노피리딘 (12.5 g), 1,3-디클로로-2-프로판온 (17.7 g) 및 아세토니트릴 (100 ㎖) 의 혼합물을 2 시간 동안 환류 하에 가열하고, 농축하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액을 잔여물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 에틸 아세테이트-헥산 (3:2, v/v) - 용출 분획으로부터 결정을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 담황색 결정으로서 2-클로로메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (7.52 g, 수율 34 %) 을 수득하였다. m.p. 93 - 94 ℃.
참고예 66
옥살릴 클로라이드 (0.508 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드 (촉매량) 를 실온에서 6-옥소-6-페닐헥산산 (1.00 g) 의 테트라히드로푸란 (15 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 (25 ㎖) 에 용해시키고, 25 % 수성 암모니아 (20 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (25 ㎖) 의 교반된 혼합물에 0 ℃ 에서 적가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 물 (200 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 6-옥소-6-페닐헥산아미드 (885 ㎎, 수율 89 %) 를 수득하였다. m.p. 113 - 114 ℃.
참고예 67
아세토페논 (25.0 ㎖) 및 디에틸 옥살레이트 (58.3 ㎖) 을 나트륨 (9.85 g) 및 에탄올 (300 ㎖) 로부터 제조된 소듐 에톡시드 용액에 첨가하고, 1 시간 동안 환류 하 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 1N 염산 (450 ㎖) 으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에탄올 (250 ㎖) 에 용해시키고, 히드록실아민 히드로클로라이드 (44.6 g) 을 첨가한 다음, 생성물을 1 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물을 잔여물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 담갈색 결정으로서 에틸 5-페닐이속사졸-3-카르복실레이트 (31.5 g, 수율 70 %) 을 수득하였다. m.p. 46 - 47 ℃.
참고예 68
트리에틸아민 (7.28 ㎖) 를 α-클로로벤즈알데히드 옥심 (4.04 g) 및 2-프로핀-1-올 (1.66 ㎖) 의 테트라히드로푸란 (130 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 (3-페닐-5-이속사졸릴)메탄올 (3.42 g, 수율 75 %) 을 수득하였다. m.p. 48 - 49 ℃.
참고예 69
5-페닐이속사졸-3-카르복실레이트 (20.0 g) 의 디에틸에테르 (50 ㎖) 내 용액을 리튬 알루미늄 히드리드 (2.62 g) 의 디에틸 에테르 (50 ㎖) 내 혼합물에 0 ℃ 에서 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물에 물을 주의하여 첨가한 다음, 1N 염산 (200 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 담갈색 결정으로서 (5-페닐-3-이속사졸릴)메탄올 (15.2 g, 수율 94 %) 을 수득하였다. m.p. 101 - 102 ℃.
참고예 70
티오닐클로라이드 (2.41 ㎖) 를 (3-페닐-5-이속사졸릴)메탄올 (2.89 g) 의 톨루엔 (10 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 담갈색 결정으로서 5-(클로로메틸)-3-페닐이속사졸 (2.75 g, 수율 86 %) 을 수득하였다. m.p. 69 - 70 ℃.
참고예 71
티오닐 클로라이드 (7.55 ㎖) 를 (5-페닐-3-이속사졸릴)메탄올 (12.1 g) 의 톨루엔 (50 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 담황색 결정으로서 3-(클로로메틸)-5-페닐이속사졸 (11.8 g, 수율 88 %) 을 수득하였다. m.p. 46 - 47 ℃.
참고예 72
클로로메틸 메틸 에테르 (34.2 ㎖) 를 4-히드록시벤즈알데히드 (50.0 g), 탄산칼륨 (84.9 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (150 ㎖) 의 혼합물에 0 ℃ 에서 첨가하고, 실온에서 11 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 테트라히드로푸란 (300 ㎖) 에 용해시키고, 0 ℃ 에서 메탄올 (50 ㎖) 및 소듐 보로히드리드 (7.76 g) 를 나누어 첨가하였다. 30 분 동안 교반 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (2:3, v/v) -용출 분획으로부터 무색 오일로서 4-메톡시메톡시벤질알콜 (56.7 g, 수율 82 %) 을 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 3.48 (3H, s), 4.63 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.03 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30 (2H, d, J=8.8Hz).
참고예 73
디에틸 아조디카르복실레이트 (40 % 톨루엔 용액, 142 g) 를 4-메톡시메톡시벤질알콜 (50.0 g), N-히드록시프탈이미드 (44.1 g) 및 트리페닐포스핀 (83.7 g) 의 테트라히드로푸란 (900 ㎖) 내 용액에 실온에서 적가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 트리페닐포스핀 옥사이드를 제거하기 위해, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:5, v/v) - 용출 분획으로부터 결정을 수득하였다. 결정을 에틸 아세테이트-헥산 (1:5, v/v) 로 세척한 다음, 테트라히드로푸란 (200 ㎖) 및 에탄올 (50 ㎖) 에 용해시켰다. 이 용액에 히드라진 모노히드레이트 (33.7 ㎖) 를 첨가하고, 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 탄산칼륨 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물에 이소프로필 에테르를 첨가하고, 여과하여 불용물을 제거하였다. 여액을 농축하여, 무색 오일로서 4-메톡시메톡시벤질옥시아민 (28.9 g, 수율 58 %) 을 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 3.48 (3H, s), 4.63 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.04 (2H, d, J=8.6Hz), 7.30 (2H, d, J=8.6Hz).
참고예 74
4-메톡시메톡시벤질옥시아민 (4.99 g), 메틸 4-옥소-4-페닐부티레이트 (5.71 g), 아세트산 (5.10 ㎖), 소듐 아세테이트 (4.87 g) 및 메탄올 (200 ㎖) 의 혼합물을 환류 하에 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 묽은 염산을 잔여물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 및 메탄올 (5 ㎖) 에 용해시켰다. 이 용액에 1N 염산 (10 ㎖) 을 첨가하고, 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 에틸 아세테이트-헥산 (2:5, v/v) - 용출 분획으로부터 무색 오일로서 메틸 E-4-(4-히드록시벤질옥시이미노)-4-페닐부티레이트 (4.24 g, 수율 50 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 2.50-2.59 (2H, m), 3.01-3.10 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.97-5.05 (1H, m), 5.14 (2H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8Hz), 7.25-7.38 (5H, m), 7.59-7.65 (2H, m).
참고예 75
소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 2.18 g) 을 에틸 벤조일아세테이트 (10.0 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (100 ㎖) 내 용액에 0 ℃ 에서 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 메틸 요오다이드 (3.89 ㎖) 를 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 2.18 g) 를 혼합물에 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 또한, 메틸 요오다이드 (3.89 ㎖) 를 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.05N 염산 (1000 ㎖) 에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:20, v/v) -용출 분획으로부터 무색 오일로서 에틸 2,2-디메틸-3-옥소-페닐프로피오네이트 (7.37 g, 수율 64 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H, t, J=7.1Hz), 1.55 (6H, s), 4.12 (2H, q, J=7.1Hz), 7.37-7.58 (3H, m), 7.81-7.87 (2H, m).
참고예 76
4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐옥사졸 (15.6 g), 메틸 4-히드록시페닐아세테이트 (12.5 g), 탄산칼륨 (20.8 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (80 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v) -용출 분획으로부터 결정으로서 메틸 4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)페닐아세테이트 (23.8 g, 수율 94 %) 을 수득하였다. 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정을 수득하였다. m.p. 74 - 75 ℃.
참고예 77
메틸 4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)페닐아세테이트 (23.2 g), 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (4.33 g), 테트라히드로푸란 (100 ㎖), 물 (60 ㎖) 및 메탄올 (40 ㎖) 을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (103 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 아세톤으로부터 재결정화하여 4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)페닐아세트산 (21.9 g, 수율 98 %) 을 수득하였다. m.p. 181 - 183 ℃.
참고예 78
알루미늄 클로라이드 (2.58 g) 를 메틸 8-클로로-8-옥소옥타노에이트 (2.00 g) 및 아니솔 (5 ㎖) 혼합물에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 14 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음 (50 g) 상에 붓고, 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 메틸 8-(4-메톡시페닐)-8-옥소옥타노에이트 (2.37 g, 수율 88 %) 를 결정으로서 수득하였다. 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정을 수득하였다. m.p. 57 - 58 ℃.
참고예 79
tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (24.1 g) 를 4-히드록시벤즈알데히드 (17.8 g), 이미다졸 (19.8 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (100 ㎖) 의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 테트라히드로푸란 (300 ㎖) 및 메탄올 (40 ㎖) 에 용해시킨 다음, 소듐 보로히드리드 (11.1 g) 을 0 ℃ 에서 나누어 첨가하였다. 30 분 동안 교반 후, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v) - 용출 분획으로부터 무색 오일로서 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)벤질알콜 (27.7 g, 수율 79 %) 을 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 0.19 (6H, s), 0.98 (9H, s), 4.61 (2H, s), 6.83 (2H, d, J=8.4Hz), 7.23 (2H, d, J=8.4Hz).
참고예 80
디에틸 아조디카르복실레이트 (40 % 톨루엔 용액, 54.0 g) 를 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)벤질알콜 (27.5 g), N-히드록시프탈이미드 (16.8 g) 및 트리페닐포스핀 (31.1 g) 의 테트라히드로푸란 (450 ㎖) 내 용액에 실온에서 적가하고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 디이소프로필 에테르 (200 ㎖) 를 첨가하고, 잔여 결정을 여과 제거하였다. 여액을 농축하고, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 에틸 아세테이트-헥산-톨루엔 (1:10;10, v/v) - 용출 분획으로부터 결정으로서 N-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)벤질옥시]프탈이미드 (17.4 g, 수율 43 %) 를 결정으로서 수득하였다. 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정을 수득하였다. m.p. 76 - 77 ℃.
참고예 81
히드라진 모노히드레이트 (1.25 ㎖) 를 N-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)벤질옥시]프탈이미드 (5.00 g) 의 에탄올 (10 ㎖)-테트라히드로푸란 (40 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 1 시간 동안 60 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 탄산칼륨 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하여, 무색 오일로서 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)벤질옥시아민 (3.15 g, 수율 95 %) 을 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 0.19 (6H, s), 0.98 (9H, s), 4.62 (2H, s), 5.20-5.50 (2H, br), 6.83 (2H, d, J=8.6Hz), 7.24 (2H, d, J=8.6Hz).
참고예 82
4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)벤질옥시아민 (3.10 g), 에틸 8-옥소-8-페닐옥타노에이트 (6.32 g), 아세트산 (2.07 ㎖), 소듐 아세테이트 (1.98 g) 및 에탄올 (80 ㎖) 을 환류 하에 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 테트라히드로푸란 (60 ㎖) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오리드 트리히드레이트 (3.98 g) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 에틸 아세테이트-헥산 (2:7, v/v) - 용출 분획으로부터 무색 오일로서 에틸 E-8-(4-히드록시벤질옥시이미노)-8-페닐옥타노에이트 (3.55 g, 수율 77 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.65 (11H, m), 2.18-2.27 (2H, m), 2.69-2.78 (2H, m), 4.12 (2H, q, J=7.1Hz), 5.13 (2H, s), 5.39 (1H, br s), 6.83 (2H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.38 (5H, m), 7.57-7.63 (2H, m).
참고예 83
벤조니트릴 (26.2 g), 히드록실아민 히드로클로라이드 (17.7 g), 탄산칼륨 (17.6 g) 및 70 % 에탄올 (250 ㎖) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 아세톤 (250 ㎖) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (19.0 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 클로로아세틸 클로라이드 (21.9 ㎖) 를 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔여물에 물을 첨가하고, 잔여 결정을 여과하고, 물로 세척하여 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이 용액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 자일렌 (250 ㎖) 에 용해시키고, 환류하면서, 물을 분리하였다. 2 시간 후, 용액을 농축하고, 잔여 결정을 헥산으로 세척하여, 담황색 결정으로서 5-(클로로메틸)-3-페닐-1,2,4-옥사디아졸 (25.2 g, 수율 51 %) 을 수득하였다. m.p. 38 - 39 ℃.
참고예 84
4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)벤질옥시아미드 (5.31 g), 에틸 6-옥소-6-페닐헥사노에이트 (6.76 g), 아세트산 (3.54 ㎖), 소듐 아세테이트 (3.38 g) 및 에탄올 (150 ㎖) 의 혼합물을 환류 하에 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오리드 트리히드레이트 (10.0 g) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 에틸 아세테이트-헥산 (2:7, v/v) - 용출 분획으로부터 무색 오일로서 에틸 E-6-(4-히드록시벤질옥시이미노)-6-페닐헥사노에이트 (5.64 g, 수율 77 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J=7.1Hz), 1.45-1.75 (4H, m), 2.23-2.31 (2H, m), 2.73-2.81 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7.1Hz), 5.04 (1H, s), 5.13 (2H, s), 6.82 (2H, d, J=8.2Hz), 7.25-7.38 (5H, m), 7.58-7.64 (2H, m).
참고예 85
옥살릴 클로라이드 (5.39 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드 (촉매량) 를 3-(벤조일프로피온산 (10.0 g) 의 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 내 용액에 실온에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔여물을 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 에 용해시키고, 25 % 수성 암모니아 (100 ㎖) 로 0 ℃ 에서 적가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반 후, 물 (1000 ㎖) 및 헥산 (500 ㎖) 을 첨가한 다음, 잔여 결정을 여과하고, 헥산으로 세척하여 4-옥소-4-부티르아미드 (2.67 g, 수율 27 %) 를 오렌지색 결정으로서 수득하였다. m.p. 126 - 127 ℃.
참고예 86
2-[2-(메톡시카르보닐)에틸]-2-페닐-1,3-디옥솔란 (5.00 g) 의 디에틸 에테르 (15 ㎖) 내 용액을 리튬 알루미늄 히드리드 (949 ㎎) 및 디에틸 에테르 (30 ㎖) 의 혼합물에 0 ℃ 에서 적가하였다. 30 분 동안 교반 후, 물을 반응 혼합물에 주의하여 첨가하고, 침전을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 에틸 아세테이트-헥산 (2:3, v/v) - 용출 분획으로부터 무색 오일로서 2-(3-히드록시프로필)-2-페닐-1,3-디옥솔란 (3.81 g, 수율 87 %) 을 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.61-1.72 (2H, m), 2.02 (2H, t, J=6.4Hz), 3.63 (2H, t, J=6.3Hz), 3.74-3.87 (2H, m), 3.95-4.08 (2H, m), 7.24-7.49 (5H, m).
참고예 87
2-(3-히드록시프로필)-2-페닐-1,3-디옥솔란 (3.75 g) 및 트리에틸아민 (5.05 ㎖) 의 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 내 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (1.81 ㎖) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 30 분 동안 교반 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 아세톤 (100 ㎖) 에 용해시키고, 소듐 오요다이드 (5.40 g) 를 첨가하고, 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 2-(3-요오도프로필)-2-페닐-1,3-디옥솔란 (5.41 g, 수율 94 %) 을 수득하였다. m.p. 71 - 73 ℃.
참고예 88
N-부틸리튬 (1.6N 헥산 용액, 2.16 ㎖) 을 디이소프로필아민 (0.529 ㎖) 의 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 내 용액에 - 20 ℃ 에서 질소 대기 하에 적가하였다. 20 분 동안 교반 후, 혼합물을 - 78 ℃ 로 냉각하고, 메틸 이소부티레이트 (0.397 ㎖) 의 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 내 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 부가 교반하고, 2-(3-요오도프로필)-2-페닐-1,3-디옥솔란 (1.00 g) 및 헥사메틸포스포르아미드 (0.602 ㎖) 를 첨가하였다. - 40 ℃ 에서 3 시간 동안 교반 후, 묽은 염산을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 아세톤 (30 ㎖) 에 용해시키고, 1N 황산 (10 ㎖) 을 첨가하고, 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:7, v/v) - 용출 분획으로부터 무색 오일로서 메틸 2,2-디메틸-6-옥소-6-페닐헥사노에이트 (350 ㎎, 수율 45 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.20 (6H, s), 1.55-1.80 (4H, m), 2.96 (2H, t, J=6.8Hz), 3.65 (3H, s), 7.41-7.61 (3H, m), 7.92-8.02 (2H, m).
참고예 89
소듐 보로히드리드 (325 ㎎) 을 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤즈알데히드 (5.00 g) 의 테트라히드로푸란 (30 ㎖)-메탄올 (30 ㎖) 내 용액에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 결정을 수득하였다. 아세톤-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질 알콜 (4.17 g, 수율 83 %) 을 무색 프리즘으로서 수득하였다. m.p. 155 - 156 ℃.
참고예 90
티오닐 클로라이드 (1.69 g) 을 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질 알콜 (4.00 g) 의 톨루엔 (60 ㎖) 내 용액에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하였다. 에틸 아세테이트층을 분리하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하여, 4-(2-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸을 결정으로서 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 니들 (3.50 g, 수율 82 %) 을 수득하였다. m.p. 103 - 104 ℃.
참고예 91
소듐 보로히드리드 (540 ㎎) 을 3,5-디메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤즈알데히드 (10.0 g) 의 테트라히드로푸란 (70 ㎖)-메탄올 (30 ㎖) 내 용액에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 3,5-디메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질 알콜 (9.25 g, 수율 92 %) 을 결정으로서 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 프리즘을 수득하였다. m.p. 113 - 114 ℃.
참고예 92
티오닐 클로라이드 (3.62 g) 을 3,5-디메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질 알콜 (9.00 g) 의 테트라히드로푸란 (50 ㎖)-톨루엔 (150 ㎖) 내 현탁액에 0 ℃ 에서 적가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하였다. 에틸 아세테이트층을 분리하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하여 4-(4-클로로메틸-2,6-디메톡시페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸을 결정으로서 수득하였다. 아세톤-헥산으로부터 재결정화하여 무색 니들 (7.00 g, 수율 74 %) 을 수득하였다. m.p. 118 - 119 ℃.
참고예 93
소듐 보로히드리드 (825 ㎎) 을 4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]-3-메톡시벤즈알데히드 (6.84 g) 의 테트라히드로푸란 (50 ㎖)-메탄올 (50 ㎖) 내 용액에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]-3-메톡시벤질 알콜 (6.98 g, 수율 92 %) 을 결정으로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 2.41 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.63 (2H, s), 5.06 (2H, s), 6.5-6.55 (1H, m), 6.85-6.95 (1H, m), 6.95-7.05 (3H, m), 7.5-7.55 (1H, m).
참고예 94
티오닐 클로라이드 (2.59 g) 을 4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]-3-메톡시벤질 알콜 (6.30 g) 의 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 내 현탁액에 0 ℃ 에서 적가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음 상에 붓고, 4-(4-클로로메틸-2-메톡시페녹시메틸)-2-(2-푸릴)-5-메틸옥사졸 (5.67 g, 수율 85 %) 을 결정으로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 2.40 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.56 (2H, s), 5.05 (2H, s), 6.5-6.55 (2H, m), 6.9-7.05 (4H, m), 7.5-7.55 (1H, m).
참고예 95
참고예 93 과 실질적으로 동일한 방법으로, 3-메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤즈알데히드 (6.47 g) 을 소듐 보로히드리드 (760 ㎎) 에 의해 환원시켜, 결정으로서 3-메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질 알콜 (6.11 g, 수율 93 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 2.32 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.54 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.7-7.0 (3H, m), 7.3-7.4 (3H, m), 7.9-8.0 (2H, m).
참고예 96
참고예 94 와 실질적으로 동일한 방법으로, 3-메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질 알콜 (6.00 g) 을 티오닐 클로라이드 (1.58 g) 와 반응시켜, 결정으로서 4-(4-클로로메틸-2-메톡시페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (5.77 g, 수율 91 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 2.32 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.47 (2H, s), 4.97 (2H, s), 6.7-7.0 (3H, m), 7.3-7.4 (3H, m), 7.9-8.0 (2H, m).
실시예 1
4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질알콜 (1.32 g) 의 톨루엔 (10 ㎖) 내 용액에 티오닐 클로라이드 (0.488 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 에 용해시킨 다음, 질소 대기 하에서 메틸 Z-2-히드록시이미노-2-페닐아세테이트 (800 ㎎), 소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 178 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (7 ㎖) 및 수성 중탄산나트륨을 차례로 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v) 로 용출된 분획으로부터 무색 오일을 수득하였다. 이 오일을 메탄올 (10 ㎖)-1N 수산화나트륨 수용액 (7 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물을 1 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 1N HCl (7.5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 Z-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-2-페닐아세트산 (1.07 g, 수율 54 %) 를 수득하였다. m.p. 171 - 172 ℃ (분해).
실시예 2
3-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)페닐]프로판올 (1.00 g) 및 트리에틸아민 (0.866 ㎖) 의 에틸 아세테이트 (30 ㎖) 내 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.478 ㎖) 를 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 에 용해시키고, 메틸 Z-2-히드록시이미노-2-페닐아세테이트 (830 ㎎) 및 소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 185 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (7 ㎖) 및 중탄산나트륨 수용액을 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산-톨루엔 (1:5:5, v/v) 로 용출된 분획으로부터 무색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-메탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖) 을 첨가한 다음, 혼합물을 40 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (5.5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 Z-2-[3-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)페닐]프로폭시이미노]-2-페닐아세트산 (1.13 g, 수율 78 %) 를 수득하였다. m.p. 165 - 166 ℃ (분해).
실시예 3
4-[2-(메틸-2-피리딜아미노)에톡시]벤질알콜 (1.50 g) 의 톨루엔 (15 ㎖) 내 용액에 티오닐 클로라이드 (0.636 ㎖) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 에 용해시킨 다음, 메틸 Z-2-히드록시이미노-2-페닐아세테이트 (1.04 g) 및 소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 511 ㎎) 와 혼합하고, 질소 대기 하에, 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (20 ㎖) 및 수성 중탄산나트륨을 차례로 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, v/v) 로 용출된 분획으로부터 오일을 수득하였다. 이 오일을 테트라히드로푸란 (20 ㎖)-메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 1N HCl 을 반응 혼합물에 첨가하여 pH 를 4 로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 Z-2-[4-[2-(메틸-2-피리딜아미노)에톡시]벤질옥시이미노]-2-페닐아세트산 (959 ㎎, 수율 41 %) 를 수득하였다. m.p. 93 - 94 ℃.
실시예 4
4-[2-(메틸-2-피리딜아미노)에톡시]벤질알콜 (1.50 g) 의 톨루엔 (15 ㎖) 내 용액에 티오닐 클로라이드 (0.636 ㎖) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 에 용해시킨 다음, 메틸 E-4-히드록시이미노-2-페닐부티레이트 (1.20 g) 및 소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 511 ㎎) 와 혼합하고, 질소 대기 하 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (20 ㎖) 및 중탄산나트륨 수용액을 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, v/v) 로 용출된 분획으로부터 오일을 수득하였다. 상기 오일을 테트라히드로푸란 (20 ㎖)-메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N HCl 을 반응 혼합물에 첨가하여 pH 를 4 로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하여, 무색 오일로서 E-4-[4-[2-(메틸-2-피리딜아미노)에톡시]벤질옥시이미노]-2-페닐부티르산 (1.04 g, 수율 41 %) 을 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 2.51-2.62 (2H, m), 3.00-3.09 (2H, m), 3.13 (3H, s), 3.97 (2H, t, J=5.6Hz), 4.19 (2H, t, J=5.6Hz), 5.14 (2H, s), 6.50-6.59 (2H, m), 6.87 (2H, d, J=8.8Hz), 7.24-7.51 (6H, m), 7.59-7.65 (2H, m), 8.13-8.18 (1H, m).
실시예 5
소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 122 ㎎) 을 질소 대기 하에, 실온에서 메틸 E-2-히드록시이미노-2-페닐아세테이트 (548 ㎎) 및 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (960 ㎎) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (5 ㎖) 을 첨가한 후, 중탄산나트륨 수용액을 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, v/v) 로 용출된 분획으로부터 무색 오일을 수득하였다. 이 오일을 메탄올 (5 ㎖)-1N 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물을 3 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 1N HCl (5.5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-2-페닐아세트산 (948 ㎎, 수율 70 %) 를 수득하였다. m.p. 142 - 143 ℃ (분해).
실시예 6
소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 127 ㎎) 을 질소 대기 하에 실온에서 에틸 E-2-히드록시이미노-3-페닐프로피오네이트 (661 ㎎) 및 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (1.00 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (5 ㎖) 을 첨가한 후, 중탄산나트륨 수용액을 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v) 로 용출된 분획으로부터 오일을 수득하였다. 상기 오일을 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-메탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (4 ㎖) 을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (4.5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-3-페닐프로피온산 (844 ㎎, 수율 58 %) 를 수득하였다. m.p. 143 - 144 ℃ (분해).
실시예 7
소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 127 ㎎) 을 질소 대기 하에 실온에서 메틸 E-4-히드록시이미노-4-페닐부티레이트 (661 ㎎) 및 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (1.00 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (5 ㎖) 및 수성 중탄산나트륨을 차례로 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v) 으로 용출된 분획으로부터 오일을 수득하였다. 이 오일을 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-메탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (5.5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산 (907 ㎎, 수율 60 %) 를 수득하였다. m.p. 126 - 127 ℃ (분해).
실시예 8
소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 127 ㎎) 을 질소 대기 하에, 실온에서 에틸 E-2-히드록시이미노헥사노에이트 (553 ㎎) 및 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (1.00 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (5 ㎖) 을 첨가한 후, 중탄산나트륨 수용액을 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v) 로 용출된 분획으로부터 오일을 수득하였다. 이 오일을 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-메탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 1N HCl (5.5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]헥산산 (922 ㎎, 수율 68 %) 를 수득하였다. m.p. 112 - 114 ℃.
실시예 9
소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 127 ㎎) 을 질소 대기 하에 실온에서 에틸 E-2-히드록시이미노프로피오네이트 (418 ㎎) 및 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (1.00 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (5 ㎖) 을 첨가한 후, 중탄산나트륨 수용액을 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v) 로 용출된 분획으로부터 오일을 수득하였다. 상기 오일을 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-메탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖) 을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (5.5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]프로피온산 (849 ㎎, 수율 70 %) 를 수득하였다. m.p. 147 - 148 ℃.
실시예 10
소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 127 ㎎) 을 질소 대기 하에 실온에서 에틸 Z-2-(4-브로모페닐)-2-히드록시이미노아세테이트 (868 ㎎) 및 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (1.00 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (5 ㎖) 및 수성 중탄산나트륨을 차례로 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, v/v) 으로 용출된 분획으로부터 오일을 수득하였다. 이 오일을 테트라히드로푸란 (5 ㎖)-메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 0.5N 수산화나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 1.5 시간 동안 가열하였다. 1N HCl (5.5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 Z-2-(4-브로모페닐)-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]아세트산 (1.34 g, 수율 81 %) 를 무색 결정으로서 수득하였다. m.p. 189 - 190 ℃ (분해).
실시예 11
소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 127 ㎎) 을 질소 대기 하에, 실온에서 에틸 Z-2-히드록시이미노-2-(4-페녹시페닐)아세테이트 (910 ㎎) 및 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (1.00 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (5 ㎖) 을 첨가한 후, 중탄산나트륨 수용액을 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v) 로 용출된 분획으로부터 오일을 수득하였다. 이 오일을 테트라히드로푸란 (20 ㎖)-메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (10.5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 Z-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-2-(4-페녹시페닐)아세트산 (1.51 g, 수율 89 %) 를 수득하였다. m.p. 184 - 185 ℃ (분해).
실시예 12
소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 127 ㎎) 을 질소 대기 하에 실온에서 에틸 E-2-히드록시이미노-2-(4-페녹시페닐)아세테이트 (910 ㎎) 및 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (1.00 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (5 ㎖) 을 첨가한 후, 중탄산나트륨 수용액을 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v) 로 용출된 분획으로부터 오일을 수득하였다. 상기 오일을 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-메탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖) 을 첨가한 다음, 혼합물을 40 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (5.5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-2-(4-페녹시페닐)아세트산 (1.38 g, 수율 81 %) 를 수득하였다. m.p. 152 - 153 ℃ (분해).
실시예 13
소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 107 ㎎) 을 질소 대기 하에 실온에서 메틸 Z-2-히드록시이미노-2-(3-페녹시페닐)아세테이트 (605 ㎎) 및 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (700 ㎎) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (5 ㎖) 및 수성 중탄산나트륨을 차례로 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v) 으로 용출된 분획으로부터 오일을 수득하였다. 이 오일을 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-메탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (5.5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 Z-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-2-(3-페녹시페닐)아세트산 (738 ㎎, 수율 62 %) 를 수득하였다. m.p. 173 - 174 ℃ (분해).
실시예 14
소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 107 ㎎) 을 질소 대기 하에, 실온에서 메틸 E-2-히드록시이미노-2-(3-페녹시페닐)아세테이트 (605 ㎎) 및 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (700 ㎎) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (5 ㎖) 을 첨가한 후, 중탄산나트륨 수용액을 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v) 으로 용출된 분획으로부터 오일을 수득하였다. 이 오일을 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-메탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (5.5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 무정형 물질로서 E-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-2-(3-페녹시페닐)아세트산 (745 ㎎, 수율 62 %) 을 수득하였다. m.p. 55 - 65 ℃.
NMR (CDCl3) δ: 2.45 (3H, s), 5.10 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.98-7.48 (16H, m), 7.98-8.05 (2H, m).
실시예 15
소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 209 ㎎) 을 질소 대기 하에 실온에서 에틸 Z-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시이미노아세테이트 (920 ㎎) 및 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (1.37 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (7 ㎖) 을 첨가한 후, 중탄산나트륨 수용액을 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v) 으로 용출된 분획으로부터 오일을 수득하였다. 상기 오일을 테트라히드로푸란 (20 ㎖)-메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 첨가한 다음, 혼합물을 40 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (10.5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 Z-2-(4-플루오로페닐)-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]아세트산 (1.66 g, 수율 83 %) 를 수득하였다. m.p. 182 - 183 ℃ (분해).
실시예 16
소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 209 ㎎) 을 질소 대기 하에 실온에서 에틸 E-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시이미노아세테이트 (920 ㎎) 및 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (1.37 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (7 ㎖) 및 수성 중탄산나트륨을 차례로 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v) 으로 용출된 분획으로부터 오일을 수득하였다. 이 오일을 테트라히드로푸란 (20 ㎖)-메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (10.5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 E-2-(4-플루오로페닐)-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]아세트산 (1.08 g, 수율 54 %) 를 무색 결정으로서 수득하였다. m.p. 150 - 151 ℃ (분해).
실시예 17
소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 153 ㎎) 을 질소 대기 하에 실온에서 에틸 E-4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시이미노부티레이트 (763 ㎎) 및 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (1.00 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (7 ㎖) 및 수성 중탄산나트륨을 차례로 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v) 으로 용출된 분획으로부터 오일을 수득하였다. 이 오일을 테트라히드로푸란 (20 ㎖)-메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (7.5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-4-(4-플루오로페닐)-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]부티르산 (727 ㎎, 수율 47 %) 를 수득하였다. m.p. 139 - 140 ℃.
실시예 18
소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 153 ㎎) 을 질소 대기 하에, 실온에서 에틸 E-5-히드록시이미노-5-페닐펜타노에이트 (751 ㎎) 및 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (1.00 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (5 ㎖) 을 첨가한 후, 중탄산나트륨 수용액을 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v) 로 용출된 분획으로부터 오일을 수득하였다. 이 오일을 테트라히드로푸란 (20 ㎖)-메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (10.5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-5-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-5-페닐펜탄산 (1.24 g, 수율 80 %) 를 수득하였다. m.p. 129 - 130 ℃.
실시예 19
소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 127 ㎎) 을 질소 대기 하에 실온에서 에틸 Z-2-히드록시이미노-2-(4-메톡시페닐)아세테이트 (711 ㎎) 및 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (1.00 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (5 ㎖) 을 첨가한 후, 중탄산나트륨 수용액을 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, v/v) 으로 용출된 분획으로부터 결정으로서 에틸 Z-2-(4-메톡시페닐)-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]아세테이트 (1.50 g, 수율 94 %) 를 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화를 수행하였다. m.p. 102 - 103 ℃.
실시예 20
소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 225 ㎎) 을 질소 대기 하에 실온에서 에틸 2-히드록시이미노-3-메틸부티레이트 (Z:E=2.3:1, 1.01 g) 및 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (2.00 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (10 ㎖) 및 수성 중탄산나트륨을 차례로 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산-디클로로메탄 (1:10:10, v/v) 으로 용출된 분획으로부터 무색 오일로서 에틸 Z-3-메틸-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]부티레이트 (640 ㎎, 수율 23 %) 을 제 1 생성물로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.14 (6H, d, J=6.8Hz), 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 2.43 (3H, s), 2.70 (1H, sept, J=6.8Hz), 4.29 (2H, q, J=7.1Hz), 4.99 (2H, s), 5.03 (2H, s), 6.98 (2H, d, J=8.8Hz), 7.27 (2H, d, J=8.8Hz), 7.41-7.49 (3H, m), 7.97-8.05 (2H, m).
실시예 21
실시예 20 에서 Z-형 후 용출 분획으로부터, 에틸 E-3-메틸-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]부티레이트 (1.34 g, 수율 48 %) 를 무색 오일로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.17 (6H, d, J=7.0Hz), 1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 2.44 (3H, s), 3.40 (1H, sept, J=7.0Hz), 4.30 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H, s), 5.17 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.32 (2H, d, J=8.8Hz), 7.40-7.48 (3H, m), 7.97-8.05 (2H, m).
실시예 22
소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 225 ㎎) 을 질소 대기 하에, 실온에서 에틸 E-2-(4-브로모페닐)-2-히드록시이미노아세테이트 (1.73 g) 및 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (2.00 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (10 ㎖) 을 첨가한 후, 중탄산나트륨 수용액을 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v) 로 용출된 분획으로부터 결정으로서 에틸 E-2-(4-브로모페닐)-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]아세테이트 (2.54 g, 수율 73 %) 를 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화를 수행하였다. m.p. 105 - 106 ℃.
실시예 23
소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 368 ㎎) 을 질소 대기 하에 실온에서 에틸 Z-2-(4-브로모페닐)-2-히드록시이미노아세테이트 (2.50 g) 및 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (3.03 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (25 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (12 ㎖) 을 첨가한 후, 중탄산나트륨 수용액을 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v) 로 용출된 분획으로부터 에틸 Z-2-(4-브로모페닐)-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]아세테이트 (3.12 g, 수율 61 %) 를 무색 오일로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 2.43 (3H, s), 4.40 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H, s), 5.19 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=8.6Hz), 7.32 (2H, d, J=8.6Hz), 7.37-7.54 (7H, m), 7.97-8.05 (2H, m).
실시예 24
에틸 Z-2-(4-메톡시페닐)-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]아세테이트 (1.20 g) 을 테트라히드로푸란 (5 ㎖)-메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 0.5N 수산화나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 1N HCl (5.5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 무색 결정으로서, Z-2-(4-메톡시페닐)-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]아세트산 (1.02 g, 수율 90 %) 를 수득하였다. m.p. 183 - 184 ℃.
실시예 25
에틸 Z-3-메틸-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]부티레이트 (580 ㎎) 을 테트라히드로푸란 (6 ㎖)-메탄올 (3 ㎖) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (3.3 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 Z-3-메틸-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]부티르산 (523 ㎎, 수율 96 %) 을 수득하였다. m.p. 140 - 142 ℃.
실시예 26
에틸 E-3-메틸-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]부티레이트 (1.27 g) 을 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-메탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 1N HCl (5.5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-3-메틸-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]부티르산 (1.02 g, 수율 85 %) 을 수득하였다. m.p. 128 - 129 ℃.
실시예 27
에틸 E-2-(4-브로모페닐)-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]아세테이트 (600 ㎎) 을 테트라히드로푸란 (6 ㎖)-메탄올 (3 ㎖) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (3.3 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 E-2-(4-브로모페닐)-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]아세트산 (516 ㎎, 수율 99 %) 을 무색 결정으로서 수득하였다. m.p. 159 - 160 ℃ (분해).
실시예 28
에틸 E-2-(4-브로모페닐)-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]아세테이트 (800 ㎎), 페닐보론산 (213 ㎎), 탄산칼륨 (604 ㎎), 톨루엔 (20 ㎖), 에탄올 (2 ㎖) 및 물 (2 ㎖) 의 혼합물을 아르곤 대기 하에 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) (101 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 환류 하 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실라카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v) 으로 용출된 분획으로부터 오일을 수득하였다. 이 오일을 테트라히드로푸란 (6 ㎖)-메탄올 (3 ㎖) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 1N HCl (3.3 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-2-(4-비페닐)-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]아세트산 (642 ㎎, 수율 85 %) 을 수득하였다. m.p. 148 - 149 ℃ (분해).
실시예 29
에틸 Z-2-(4-브로모페닐)-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]아세테이트 (1.43 g), 페닐보론산 (476 ㎎), 탄산칼륨 (1.44 g), 톨루엔 (30 ㎖), 에탄올 (3 ㎖) 및 물 (3 ㎖) 의 혼합물을 아르곤 대기 하에 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) (180 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 13 시간 동안 환류 하 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실라카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산-디클로로메탄 (1:10:10, v/v) 으로 용출된 분획으로부터 오일을 수득하였다. 이 오일을 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-메탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (5.5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-이소프로필에테르로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 Z-2-(4-비페닐)-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]아세트산 (807 ㎎, 수율 60 %) 을 수득하였다. m.p. 193 - 194 ℃ (분해).
실시예 30
에틸 Z-2-(4-브로모페닐)-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]아세테이트 (800 ㎎), 3-티에닐보론산 (224 ㎎), 탄산칼륨 (604 ㎎), 톨루엔 (20 ㎖), 에탄올 (2 ㎖) 및 물 (2 ㎖) 의 혼합물을 아르곤 대기 하에 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) (101 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 14 시간 동안 환류 하 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실라카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v) 으로 용출된 분획으로부터 오일을 수득하였다. 이 오일을 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-메탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (5.5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 담황색 결정으로서 Z-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-2-[4-(3-티에닐)페닐]아세트산 (442 ㎎, 수율 58 %) 을 수득하였다. m.p. 205 - 206 ℃ (분해).
실시예 31
에틸 Z-2-(4-브로모페닐)-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]아세테이트 (830 ㎎), 4-(E-2-페닐에테닐)페닐보론산 (268 ㎎), 탄산칼륨 (626 ㎎), 톨루엔 (20 ㎖), 에탄올 (2 ㎖) 및 물 (2 ㎖) 의 혼합물을 아르곤 대기 하에 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) (105 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 14 시간 동안 환류 하 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실라카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v) 으로 용출된 분획으로부터 오일을 수득하였다. 이 오일을 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-메탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 1N HCl (5.5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 담황색 결정으로서 Z-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-2-[4-(E-2-페닐에테닐)페닐]아세트산 (634 ㎎, 수율 77 %) 을 수득하였다. m.p. 194 - 195 ℃ (분해).
실시예 32
소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 153 ㎎) 을 에틸 Z-2-히드록시이미노-2-(3-피리딜)아세테이트 (619 ㎎) 및 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (1.00 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내 용액에 질소 대기 하에 실온에서 첨가하고, 3 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (7 ㎖) 을 첨가하고, 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v) - 용출 분획으로부터 재결정화하여 담황색 오일로서 에틸 Z-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-2-(3-피리딜)아세테이트 (1.12 g, 수율 74 %) 을 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 2.44 (3H, s), 4.42 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H, s), 5.22 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.25-7.37 (3H, m), 7.40-7.48 (3H, m), 7.86-7.93 (1H, m), 7.99-8.05 (2H, m), 8.61-8.65 (1H, m), 8.75-8.78 (1H, m).
실시예 33
소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 153 ㎎) 을 에틸 E-2-히드록시이미노-2-(3-피리딜)아세테이트 (619 ㎎) 및 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (1.00 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내 용액에 질소 대기 하에 실온에서 첨가하고, 3 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (7 ㎖) 을 첨가하고, 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실라카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 E-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-2-(3-피리딜)아세테이트 (1.02 g, 수율 68 %) 을 담황색 오일로서 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v) - 용출 분획으로부터 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.1Hz), 2.44 (3H, s), 4.37 (2H, q, J=7.1Hz), 4.99 (2H, s), 5.27 (2H, s), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.25-7.38 (3H, m), 7.41-7.48 (3H, m), 7.72-7.80 (1H, m), 7.98-8.05 (2H, m), 8.57-8.62 (1H, m), 8.66-8.70 (1H, m).
실시예 34
m-클로로퍼록시벤조산 (70 %, 282 ㎎) 을 에틸 Z-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-2-(3-피리딜)아세테이트 (450 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 소듐 티오술페이트 포화 수용액 (10 ㎖) 및 탄산칼륨 포화 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 에틸 아세테이트-메탄올 (10:1, v/v) - 용출 분획으로부터 오일을 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-메탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 포화 수용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 40 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (5.5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 아세톤-디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 Z-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-2-(피리딘-1-옥시드-3-일)아세트산 (282 ㎎, 수율 64 %) 을 수득하였다. m.p. 181 - 182 ℃ (분해).
실시예 35
1N 수산화나트륨 포화 수용액 (5 ㎖) 을 에틸 Z-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-2-(3-피리딜)아세테이트 (520 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-메탄올 (5 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 40 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (5.5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 Z-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-2-(3-피리딜)아세트산 (321 ㎎, 수율 66 %) 을 수득하였다. m.p. 156 - 157 ℃ (분해).
실시예 36
m-클로로퍼록시벤조산 (70 %, 282 ㎎) 을 에틸 E-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-2-(3-피리딜)아세테이트 (450 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 내 용액에 실온에서 첨가하고, 17 시간 동안 교반하였다. 소듐 티오술페이트 포화 수용액 (10 ㎖) 및 탄산칼륨 포화 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 에틸 아세테이트-메탄올 (10:1, v/v) - 용출 분획으로부터 오일을 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-메탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 포화 수용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, 40 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (5.5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-2-(피리딘-1-옥시드-3-일)아세트산 (228 ㎎, 수율 52 %) 을 수득하였다. m.p. 161 - 162 ℃ (분해).
실시예 37
1N 수산화나트륨 포화 수용액 (5 ㎖) 을 에틸 E-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-2-(3-피리딜)아세테이트 (520 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-메탄올 (5 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 40 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (5.5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 아세톤-디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-2-(3-피리딜)아세트산 (427 ㎎, 수율 88 %) 을 수득하였다. m.p. 130 - 131 ℃ (분해).
실시예 38
소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 203 ㎎) 을 에틸 Z-2-(3-브로모페닐)-2-히드록시이미노아세테이트 (1.15 g) 및 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (1.33 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (15 ㎖) 내 용액에 질소 대기 하에 실온에서 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (7 ㎖) 을 첨가하고, 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실라카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 Z-2-(3-브로모페닐)-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]아세테이트 (1.12 g, 수율 48 %) 을 담황색 오일로서 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v) - 용출 분획으로부터 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 2.44 (3H, s), 4.41 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H, s), 5.20 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.20-7.56 (8H, m), 7.73-7.76 (1H, m), 7.99-8.06 (2H, m).
실시예 39
소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 399 ㎎) 을 에틸 Z-2-(3-벤조일페닐)-2-히드록시이미노아세테이트 (2.47 g) 및 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (2.61 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (15 ㎖) 내 용액에 질소 대기 하에 실온에서 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (15 ㎖) 을 첨가하고, 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 Z-2-(3-벤조일페닐)-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]아세테이트 (1.97 g, 수율 41 %) 을 담황색 오일로서 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v) - 용출 분획으로부터 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 2.43 (3H, s), 4.40 (2H, q, J=7.1Hz), 4.99 (2H, s), 5.20 (2H, s), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.25-7.72 (11H, m), 7.76-7.86 (3H, m), 7.96-8.05 (2H, m).
실시예 40
1N 수산화나트륨 포화 수용액 (7 ㎖) 을 에틸 Z-2-(3-벤조일페닐)-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]아세테이트 (800 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (14 ㎖)-메탄올 (7 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 40 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (7.5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 오렌지색 결정으로서 Z-2-(3-벤조일페닐)-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]아세트산 (608 ㎎, 수율 80 %) 을 수득하였다. m.p. 185 - 186 ℃ (분해).
실시예 41
포타슘 tert-부톡시드 (328 ㎎) 를 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.14 g) 및 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 의 혼합물에 질소 대기 하에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 에틸 Z-2-(3-벤조일페닐)-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]아세테이트 (1.12 g) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 내 용액을 적가하고, 3 시간 동안 추가 교반하고, 묽은 염산을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v) - 용출 분획으로부터 담갈색 오일로서 에틸 Z-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-2-[3-(1-페닐비닐)페닐]아세테이트 (880 ㎎, 수율 79 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 2.43 (3H, s), 4.36 (2H, q, J=7.1Hz), 4.99 (2H, s), 5.18 (2H, s), 5.48 (2H, d, J=6.4Hz), 6.99 (2H, d, J=8.6Hz), 7.25-7.55 (14H, m), 7.99-8.05 (2H, m).
실시예 42
에틸 Z-2-(3-브로모페닐)-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]아세테이트 (780 ㎎), E-스티릴보론산 (252 ㎎), 탄산칼륨 (589 ㎎), 톨루엔 (20 ㎖), 물 (2 ㎖) 및 에탄올 (2 ㎖) 의 혼합물을 아르곤 대기 하, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 여기에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) (98 ㎎) 을 첨가하고, 15 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v) - 용출 분획으로부터 담갈색 오일로서 에틸 Z-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-2-(E-3-스티릴)아세테이트 (610 ㎎, 수율 75 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 2.43 (3H, s), 4.43 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H, s), 5.23 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=8.4Hz), 7.11 (2H, s), 7.25-7.60 (13H, m), 7.69 (1H, br s), 7.99-8.05 (2H, m).
실시예 43
1N 수산화나트륨 포화 수용액 (5 ㎖) 을 에틸 Z-2-(3-브로모페닐)-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]아세테이트 (430 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-메탄올 (5 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 40 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (5.5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 Z-2-(3-브로모페닐)-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]아세트산 (370 ㎎, 수율 91 %) 을 수득하였다. m.p. 181 - 182 ℃ (분해).
실시예 44
1N 수산화나트륨 포화 수용액 (5 ㎖) 을 에틸 Z-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-2-[3-(1-페닐비닐)페닐]아세테이트 (780 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-메탄올 (5 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 40 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (5.5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 Z-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-2-[3-(1-페닐비닐)페닐]아세트산 (701 ㎎, 수율 95 %) 을 수득하였다. m.p. 171 - 172 ℃.
실시예 45
1N 수산화나트륨 포화 수용액 (5 ㎖) 을 에틸 Z-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-2-(E-3-스티릴)아세테이트 (500 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-메탄올 (5 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 40 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (5.5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 Z-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-2-(E-3-스티릴)아세트산 (474 ㎎, 수율 95 %) 을 수득하였다. m.p. 178 - 179 ℃.
실시예 46
소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 211 ㎎) 을 에틸 E-4-(히드록시이미노)-4-(4-페녹시페닐)부티레이트 (1.50 g) 및 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (1.50 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (15 ㎖) 내 용액에 질소 대기 하에 실온에서 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (7 ㎖) 을 첨가한 다음, 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v)-용출 분획으로부터 결정을 수득하였다. 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 에틸 E-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-(4-페녹시페닐)부티레이트 (1.87 g, 수율 66 %) 을 수득하였다. m.p. 118 - 119 ℃.
실시예 47
1N 수산화나트륨 포화 수용액 (10 ㎖) 을 에틸 E-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-(4-페녹시페닐)부티레이트 (1.60 g) 의 테트라히드로푸란 (20 ㎖)-메탄올 (10 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (10.5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-(4-페녹시페닐)부티르산 (1.50 g, 수율 99 %) 을 수득하였다. m.p. 131 - 132 ℃.
실시예 48
소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 134 ㎎) 을 메틸 E-4-(히드록시이미노)-4-페닐부티레이트 (632 ㎎) 및 4-[2-(4-클로로메틸페녹시)에틸]-5-메틸-2-페닐옥사졸 (1.00 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내 용액에 질소 대기 하 실온에서 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (5 ㎖) 을 첨가하고, 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v) - 용출 분획으로부터 결정을 수득하였다. 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여, 무색 결정으로서 메틸 E-4-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]벤질옥시이미노]-4-페닐부티레이트 (650 ㎎, 수율 43 %) 를 수득하였다. m.p. 73 - 74 ℃.
실시예 49
티오닐 클로라이드 (0.633 ㎖) 을 4-[2-(메틸-2-피리미딜아미노)에톡시]벤질알콜 (1.50 g) 의 톨루엔 (25 ㎖) 내 용액에 0 ℃ 에서 첨가하고, 30 분 동안 교반 및 농축하였다. 잔여물을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 에 용해시키고, 메틸 E-4-(히드록시이미노)-4-페닐부티레이트 (1.20 g) 를 첨가하고, 소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 509 ㎎) 를 실온에서 질소 대기 하에 부가로 첨가하여, 1 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (20 ㎖), 중탄산나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, v/v) - 용출 분획으로부터 암적색 오일로서 메틸 E-4-[4-[2-(메틸-2-피리미딜아미노)에톡시]벤질옥시이미노]-4-페닐부티레이트 (1.32 g, 수율 51 %) 을 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 2.49-2.58 (2H, m), 3.00-3.09 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.02 (2H, t, J=5.7Hz), 4.21 (2H, t, J=5.7Hz), 5.14 (2H, s), 6.48 (1H, t, J=4.8Hz), 6.90 (2H, d, J=8.4Hz), 7.29-7.38 (5H, m), 7.59-7.65 (2H, m), 8.31 (2H, d, J=4.8Hz).
실시예 50
1N 수산화나트륨 포화 수용액 (5 ㎖) 을 메틸 E-4-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]벤질옥시이미노]-4-페닐부티레이트 (460 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-메탄올 (5 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (5.5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-4-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산 (443 ㎎, 수율 99 %) 을 수득하였다. m.p. 106 - 107 ℃.
실시예 51
1N 수산화나트륨 포화 수용액 (5 ㎖) 을 메틸 E-4-[4-[2-(메틸-2-피리미딜아미노)에톡시]벤질옥시이미노]-4-페닐부티레이트 (1.22 g) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-메탄올 (5 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-4-[4-[2-(메틸-2-피리미딜아미노)에톡시]벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산 (1.09 g, 수율 92 %) 을 수득하였다. m.p. 72 - 73 ℃.
실시예 52
4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시아민 (1.00 g), 에틸 벤조일아세테이트 (0.612 ㎖), 아세트산 (0.554 ㎖), 소듐 아세테이트 (528 ㎎) 및 에탄올 (20 ㎖) 의 혼합물을 12 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v) 으로부터 무색 오일로서 에틸 E-3-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-3-페닐프로피오네이트 (1.29 g, 수율 83 %) 을 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J=7.1Hz), 2.44 (3H, s), 3.76 (2H, s), 4.09 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H, s), 5.20 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=8.4Hz), 7.30-7.50 (8H, m), 7.61-7.67 (2H, m), 7.97-8.05 (2H, m).
실시예 53
리튬 히드록시드 모노히드레이트 (402 ㎎) 를 에틸 E-3-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-3-페닐프로피오네이트 (1.16 g) 의 테트라히드로푸란 (60 ㎖)-물 (40 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 묽은 염산을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 재결정화하여 무색 결정으로서 3-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-3-페닐프로피온산 (1.08 g, 수율 99 %) 을 수득하였다. m.p. 107 - 108 ℃.
실시예 54
소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 143 ㎎) 를 메틸 E-4-(히드록시이미노)-4-페닐부티레이트 (676 ㎎) 및 5-클로로-2-(4-클로로메틸페녹시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (1.00 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내 용액에 실온에서 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (7 ㎖) 을 첨가하고, 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (2:1, v/v) - 용출 분획으로부터 무색 오일로서 메틸 E-4-[4-(5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티레이트 (1.04 g, 수율 67 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 2.50-2.60 (2H, m), 3.01-3.11 (2H, m), 3.62 (3H, s), 5.17 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.90 (1H, d, J=7.4Hz), 7.04 (2H, d, J=8.6Hz), 7.19 (1H, dd, J=7.4, 8.8Hz), 7.30-7.39 (5H, m), 7.55-7.66 (3H, m), 7.85 (1H, s).
실시예 55
1N 수산화나트륨 포화 수용액 (5 ㎖) 을 메틸 E-4-[4-(5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티레이트 (400 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-메탄올 (5 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (5.5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-4-[4-(5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산 (313 ㎎, 수율 78 %) 를 수득하였다. m.p. 160 - 161 ℃.
실시예 56
메틸 E-4-[4-(5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티레이트 (550 ㎎), 페닐보론산 (168 ㎎), 중탄산나트륨 (348 ㎎), 톨루엔 (20 ㎖), 물 (2 ㎖) 및 메탄올 (2 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 아르곤 대기 하에 교반하였다. 여기에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) (80 ㎎) 을 첨가하고, 36 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (3:2, v/v) - 용출 분획으로부터 메틸 E-4-[4-(5-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티레이트 (490 ㎎, 수율 82 %) 를 무색 오일로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 2.49-2.58 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.61 (3H, s), 5.15 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.75 (1H, d, J=7.0Hz), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.24-7.37 (6H, m), 7.51-7.63 (8H, m), 7.72 (1H, s).
실시예 57
1N 수산화나트륨 포화 수용액 (5 ㎖) 을 메틸 E-4-[4-(5-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티레이트 (400 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-메탄올 (5 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (5.5 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여, 무색 결정으로서 E-4-[4-(5-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산 (365 ㎎, 수율 94 %) 을 수득하였다. m.p. 160 - 161 ℃.
실시예 58
4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시아민 (500 ㎎), 에틸 6-옥소-6-페닐헥사노에이트 (415 ㎎), 아세트산 (0.276 ㎖), 소듐 아세테이트 (264 ㎎) 및 에탄올 (20 ㎖) 을 13 시간 동안 환류 가열하고, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v)-용출 분획으로부터 무색 오일로서 에틸 E-6-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-6-페닐헥사노에이트 (620 ㎎, 수율 73 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J=7.1Hz), 1.45-1.73 (4H, m), 2.28 (2H, t, J=7.3Hz), 2.44 (3H, s), 2.78 (2H, t, J=7.5Hz), 4.09 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=8.4Hz), 7.33-7.48 (8H, m), 7.58-7.64 (2H, m), 7.99-8.05 (2H, m).
실시예 59
실시예 58 에서 E 화합물 후 용출된 분획으로부터 무색 오일로서 에틸 Z-6-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-6-페닐헥사노에이트 (120 ㎎, 수율 14 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J=7.1Hz), 1.38-1.71 (4H, m), 2.26 (2H, t, J=7.3Hz), 2.43 (3H, s), 2.53 (2H, t, J=7.5Hz), 4.09 (2H, q, J=7.1Hz), 4.99 (2H, s), 5.02 (2H, s), 6.97 (2H, d, J=8.4Hz), 7.23-7.47 (10H, m), 7.97-8.05 (2H, m).
실시예 60
1N 수산화나트륨 포화 수용액 (3 ㎖) 을 에틸 E-6-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-6-페닐헥사노에이트 (530 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (6 ㎖)-메탄올 (3 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (3.3 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-6-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-6-페닐헥산산 (451 ㎎, 수율 90 %) 를 수득하였다. m.p. 112 - 113 ℃.
실시예 61
1N 수산화나트륨 포화 수용액 (3 ㎖) 을 에틸 Z-6-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-6-페닐헥사노에이트 (120 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (6 ㎖)-메탄올 (3 ㎖) 내 용엑에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (3.3 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 Z-6-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-6-페닐헥산산 (113 ㎎, 수율 99 %) 을 수득하였다. m.p. 101 - 102 ℃.
실시예 62
4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시아민 (500 ㎎), 3-옥소-1-인단카르복실산 (284 ㎎), 아세트산 (0.276 ㎖), 소듐 아세테이트 (264 ㎎) 및 에탄올 (20 ㎖) 의 혼합물을 18 시간 동안 가열 환류한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-3-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-1-인단카르복실산 (522 ㎎, 수율 69 %) 를 수득하였다. m.p. 148 - 149 ℃.
실시예 63
4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시아민 (500 ㎎), 에틸 4-옥소-4-(2-피리딜)부티레이트 (367 ㎎), 아세트산 (0.276 ㎖), 소듐 아세테이트 (264 ㎎) 및 에탄올 (20 ㎖) 의 혼합물을 20 시간 동안 가열 환류한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (2:7, v/v) - 용출 분획으로부터 무색 오일로서 에틸 E-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-(2-피리딜)부티레이트 (600 ㎎, 수율 75 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J=7.1Hz), 2.44 (3H, s), 2.55-2.64 (2H, m), 3.19-3.28 (2H, m), 4.07 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H, s), 5.19 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.19-7.24 (1H, m), 7.36 (2H, d, J=8.8Hz), 7.39-7.46 (3H, m), 7.64 (1H, dt, J=1.8, 7.6Hz), 7.87 (1H, d, J=8.0Hz), 7.99-8.05 (2H, m), 8.54-8.59 (1H, m).
실시예 64
1N 수산화나트륨 포화 수용액 (5 ㎖) 을 에틸 E-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-(2-피리딜)부티레이트 (520 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-메탄올 (5 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (5.5 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-(2-피리딜)부티르산 (425 ㎎, 수율 87 %) 를 수득하였다. m.p. 116 - 117 ℃.
실시예 65
4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시아민 (500 ㎎), 에틸 4-(2-푸릴)-4-옥소부티레이트 (347 ㎎), 아세트산 (0.276 ㎖), 소듐 아세테이트 (264 ㎎) 및 에탄올 (20 ㎖) 의 혼합물을 96 시간 동안 가열 환류한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v) - 용출 분획으로부터 에틸 E-4-(2-푸릴)-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]부티레이트 (190 ㎎, 수율 24 %) 를 무색 오일로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J=7.1Hz), 2.44 (3H, s), 2.62-2.71 (2H, m), 2.95-3.04 (2H, m), 4.13 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.45-6.49 (1H, m), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.25-7.28 (1H, m), 7.34 (2H, d, J=8.8Hz), 7.39-7.48 (4H, m), 7.99-8.05 (2H, m).
실시예 66
실시예 65 에서 E-화합물 후 용출된 분획으로부터 무색 오일로서 에틸 Z-4-(2-푸릴)-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]부티레이트 (510 ㎎, 수율 65 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 2.43 (3H, s), 2.53-2.62 (2H, m), 2.89-2.98 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.43 (1H, dd, J=1.8, 3.2Hz), 6.68 (1H, d, J=1.8Hz), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.34 (2H, d, J=8.8Hz), 7.38-7.47 (4H, m), 7.97-8.05 (2H, m).
실시예 67
4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시아민 (500 ㎎), 에틸 4-옥소-4-(3-피리딜)부티레이트 (367 ㎎), 아세트산 (0.276 ㎖), 소듐 아세테이트 (264 ㎎) 및 에탄올 (20 ㎖) 의 혼합물을 20 시간 동안 가열 환류한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (3:2, v/v) - 용출 분획으로부터 무색 오일로서 에틸 4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-(3-피리딜)부티레이트 (590 ㎎, 수율 73 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.16-1.30 (3H, m), 2.44 (3H, s), 2.51-2.64 (2H, m), 2.86 (0.4H, t, J=6.9Hz), 3.05 (1.6H, t, J=7.9Hz), 4.02-4.18 (2H, m), 5.00 (2.4H, s like), 5.18 (1.6H, s), 6.95-7.06 (2H, m), 7.23-7.48 (6H, m), 7.71-7.78 (0.2H, m), 7.91-8.05 (2.8H, m), 8.53-8.61 (1H, m), 8.66-8.69 (0.2H, m), 8.85-8.88 (0.8H, m).
실시예 68
1N 수산화나트륨 포화 수용액 (5 ㎖) 을 에틸 Z-4-(2-푸릴)-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]부티레이트 (460 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-메탄올 (5 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (5.5 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 Z-4-(2-푸릴)-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]부티르산 (402 ㎎, 수율 93 %) 를 수득하였다. m.p. 131 - 133 ℃.
실시예 69
4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시아민 (500 ㎎), 에틸 4-옥소-4-(4-피리딜)부티레이트 (367 ㎎), 아세트산 (0.276 ㎖), 소듐 아세테이트 (264 ㎎) 및 에탄올 (20 ㎖) 의 혼합물을 15 시간 동안 가열 환류한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (3:2, v/v) - 용출 분획으로부터 무색 오일로서 에틸 4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-(4-피리딜)부티레이트 (740 ㎎, 수율 92 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.16-1.31 (3H, m), 2.44 (3H, s), 2.48-4.63 (2H, m), 2.77-2.86 (0.5H, m), 3.02 (1.5H, t, J=7.9Hz), 4.02-4.18 (2H, m), 5.00 (2.5H, s like), 5.20 (1.5H, s), 6.95-7.22 (2H, m), 7.20-7.56 (7H, m), 7.99-8.05 (2H, m), 8.59-8.66 (2H, m).
실시예 70
1N 수산화나트륨 포화 수용액 (5 ㎖) 을 에틸 4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-(3-피리딜)부티레이트 (520 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-메탄올 (5 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (5.5 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-(3-피리딜)부티르산 (378 ㎎, 수율 77 %) 를 수득하였다. m.p. 158 - 159 ℃.
실시예 71
1N 수산화나트륨 포화 수용액 (5 ㎖) 을 에틸 4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-(4-피리딜)부티레이트 (670 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-메탄올 (5 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (5.5 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-(4-피리딜)부티르산 (475 ㎎, 수율 75 %) 를 수득하였다. m.p. 161 - 162 ℃.
실시예 72
1N 수산화나트륨 포화 수용액 (5 ㎖) 을 에틸 E-4-(2-푸릴)-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]부티레이트 (190 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-메탄올 (5 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (5.5 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-4-(2-푸릴)-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]부티르산 (140 ㎎, 수율 78 %) 를 수득하였다. m.p. 124 - 125 ℃.
실시예 73
4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시아민 (500 ㎎), 메틸 9-옥소-9-페닐노나노에이트 (464 ㎎), 1N 염산 (3 ㎖), 소듐 아세테이트 (264 ㎎) 및 메탄올 (20 ㎖) 을 72 시간 동안 환류 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:6, v/v) - 용출 분획으로부터 오일을 수득하였다. 이것을 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-메탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 포화 수용액 (5 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (5.5 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-9-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-9-페닐노난산 (323 ㎎, 수율 37 %) 를 수득하였다. m.p. 67 - 68 ℃.
실시예 74
3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시아민 (600 ㎎), 메틸 4-옥소-4-페닐부티레이트 (371 ㎎), 아세트산 (0.331 ㎖), 소듐 아세테이트 (317 ㎎) 및 메탄올 (20 ㎖) 의 혼합물을 40 시간 동안 가열 환류한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v) - 용출 분획으로부터 무색 오일로서 메틸 E-4-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티레이트 (570 ㎎, 수율 61 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 2.43 (3H, s), 2.53-2.62 (2H, m), 3.04-3.13 (2H, m), 3.62 (3H, s), 5.01 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.94-7.08 (3H, m), 7.28-7.48 (7H, m), 7.60-7.66 (2H, m), 7.97-8.05 (2H, m).
실시예 75
3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시아민 (600 ㎎), 에틸 6-옥소-6-페닐헥사노에이트 (452 ㎎), 아세트산 (0.331 ㎖), 소듐 아세테이트 (317 ㎎) 및 에탄올 (20 ㎖) 의 혼합물을 15 시간 동안 가열 환류한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (2:9, v/v) - 용출 분획으로부터 무색 오일로서 에틸 E-6-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-6-페닐헥사노에이트 (590 ㎎, 수율 58 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 1.47-1.80 (4H, m), 2.29 (2H, t, J=7.5Hz), 2.43 (3H, s), 2.80 (2H, t, J=7.5Hz), 4.08 (2H, q, J=7.1Hz), 5.01 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.93-7.08 (3H, m), 7.25-7.47 (7H, m), 7.58-7.64 (2H, m), 7.97-8.05 (2H, m).
실시예 76
1N 수산화나트륨 포화 수용액 (5 ㎖) 을 에틸 E-6-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-6-페닐헥사노에이트 (520 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-메탄올 (5 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (5.5 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-6-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-6-페닐헥산산 (432 ㎎, 수율 88 %) 를 수득하였다. m.p. 114 - 115 ℃.
실시예 77
1N 수산화나트륨 포화 수용액 (5 ㎖) 을 메틸 E-4-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티레이트 (500 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-메탄올 (5 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (5.5 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-4-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산 (395 ㎎, 수율 82 %) 를 수득하였다. m.p. 108 - 109 ℃.
실시예 78
4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시아민 (600 ㎎), 에틸 7-옥소-7-페닐헵타노에이트 (959 ㎎), 아세트산 (0.331 ㎖), 소듐 아세테이트 (317 ㎎) 및 에탄올 (20 ㎖) 의 혼합물을 18 시간 동안 가열 환류한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:5, v/v) - 용출 분획으로부터 에틸 E-7-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-7-페닐헵타노에이트 (800 ㎎, 수율 72 %) 를 무색 오일로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.70 (9H, m), 2.24 (2H, t, J=7.5Hz), 2.44 (3H, s), 2.76 (2H, t, J=7.5Hz), 4.11 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.02 (2H, d, J=8.8Hz), 7.33-7.48 (8H, m), 7.57-7.63 (2H, m), 7.99-8.05 (2H, m).
실시예 79
4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시아민 (1.50 g), 에틸 8-옥소-8-페닐옥타노에이트 (2.54 g), 아세트산 (0.830 ㎖), 소듐 아세테이트 (793 ㎎) 및 에탄올 (40 ㎖) 의 혼합물을 18 시간 동안 가열 환류한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:5, v/v) - 용출 분획으로부터 무색 오일로서 에틸 E-8-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-8-페닐옥타노에이트 (2.02 g, 수율 76 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.65 (11H, m), 2.25 (2H, t, J=7.5Hz), 2.44 (3H, s), 2.75 (2H, t, J=7.5Hz), 4.12 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.33-7.46 (8H, m), 7.58-7.64 (2H, m), 7.99-8.05 (2H, m).
실시예 80
실시예 79 에서 E-화합물 후 용출된 분획으로부터 무색 오일로서 에틸 Z-8-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-8-페닐옥타노에이트 (408 ㎎, 수율 15 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.65 (11H, m), 2.25 (2H, t, J=7.5Hz), 2.43 (3H, s), 2.50 (2H, t, J=7.2Hz), 4.12 (2H, q, J=7.1Hz), 4.99 (2H, s), 5.02 (2H, s), 6.97 (2H, d, J=8.6Hz), 7.25 (2H, d, J=8.6Hz), 7.27-7.48 (8H, m), 7.99-8.04 (2H, m).
실시예 81
1N 수산화나트륨 포화 수용액 (5 ㎖) 을 에틸 E-8-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-8-페닐옥타노에이트 (660 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-메탄올 (5 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (5.5 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-8-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-8-페닐옥탄산 (580 ㎎, 수율 92 %) 를 수득하였다. m.p. 116 - 117 ℃.
실시예 82
4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시아민 (600 ㎎), 6-옥소-6-페닐헥산아미드 (396 ㎎), 아세트산 (0.331 ㎖), 소듐 아세테이트 (317 ㎎) 및 에탄올 (20 ㎖) 의 혼합물을 18 시간 동안 환류 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 에틸 아세테이트-헥산 (3:1, v/v) - 용출 분획으로부터 결정을 수득하였다. 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-6-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-6-페닐헥산아미드 (651 ㎎, 수율 68 %) 를 수득하였다. m.p. 95 - 96 ℃.
실시예 83
4-(클로로메틸)-2-(2-푸릴)-5-메틸옥사졸 (340 ㎎), 에틸 E-8-(4-히드록시벤질옥시이미노)-8-페닐옥타노에이트 (600 ㎎), 탄산칼륨 (432 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드 (7 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 에틸 아세테이트-헥산 (2:9, v/v) - 용출 분획으로부터 무색 오일로서 에틸 E-8-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질옥시이미노]-8-페닐옥타노에이트 (717 ㎎, 수율 84 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.65 (11H, m), 2.25 (2H, t, J=7.5Hz), 2.42 (3H, s), 2.70-2.79 (2H, m), 4.11 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.51-6.54 (1H, m), 6.96-7.03 (3H, m), 7.31-7.40 (5H, m), 7.53-7.56 (1H, m), 7.58-7.64 (2H, m).
실시예 84
4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시아민 (1.00 g), 메틸 4-옥소-4-페닐부티레이트 (619 ㎎), 아세트산 (0.553 ㎖), 소듐 아세테이트 (528 ㎎) 및 메탄올 (20 ㎖) 의 혼합물을 19 시간 동안 가열 환류한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (2:9, v/v) - 용출 분획으로부터 무색 오일로서 메틸 E-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티레이트 (1.18 g, 수율 76 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 2.44 (3H, s), 2.50-2.60 (2H, m), 3.02-3.11 (2H, m), 3.62 (3H, s), 5.01 (2H, s), 5.17 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.33-7.48 (8H, m), 7.60-7.66 (2H, m), 7.99-8.06 (2H, m).
실시예 85
메틸 Z-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티레이트 (222 ㎎, 수율 14 %) 를 실시예 84 에서 E-화합물 후 용출 분획으로부터 무색 오일로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 2.43 (3H, s), 2.57 (2H, t, J=7.0Hz), 2.84 (2H, t, J=7.0Hz), 3.62 (3H, s), 5.00 (4H, s like), 6.98 (2H, d, J=8.8Hz), 7.26 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30-7.48 (8H, m), 7.99-8.05 (2H, m).
실시예 86
5-(클로로메틸)-3-페닐이속사졸 (238 ㎎), 메틸 E-4-(4-히드록시벤질옥시이미노)-4-페닐부티레이트 (350 ㎎), 탄산칼륨 (310 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v) - 용출 분획으로부터 무색 오일로서 메틸 E-4-페닐-4-[4-(3-페닐-5-이속사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]부티레이트 (358 ㎎, 수율 62 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 2.50-2.60 (2H, m), 3.02-3.11 (2H, m), 3.62 (3H, s), 5.17 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.66 (1H, s), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.34-7.49 (8H, m), 7.59-7.65 (2H, m), 7.78-7.84 (2H, m).
실시예 87
리튬 히드록시드 모노히드레이트 (58.3 ㎎) 을 메틸 E-4-페닐-4-[4-(3-페닐-5-이속사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]부티레이트 (326 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (6 ㎖)-물 (4 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (1.4 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-4-페닐-4-[4-(3-페닐-5-이속사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]부티르산 (306 ㎎, 수율 97 %) 를 수득하였다. m.p. 96 - 97 ℃.
실시예 88
3-(클로로메틸)-5-페닐이속사졸 (340 ㎎), 메틸 E-4-(4-히드록시벤질옥시이미노)-4-페닐부티레이트 (500 ㎎), 탄산칼륨 (442 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (2:9, v/v) - 용출 분획으로부터 메틸 E-4-페닐-4-[4-(5-페닐-3-이속사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]부티레이트 (472 ㎎, 수율 63 %) 를 무색 오일로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 2.50-2.59 (2H, m), 3.01-3.11 (2H, m), 3.62 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.66 (1H, s), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.34-7.53 (8H, m), 7.57-7.65 (2H, m), 7.74-7.82 (2H, m).
실시예 89
4-(클로로메틸)-5-메틸-2-페닐티아졸 (394 ㎎), 메틸 E-4-(4-히드록시벤질옥시이미노)-4-페닐부티레이트 (500 ㎎), 탄산칼륨 (442 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:5, v/v) - 용출 분획으로부터 무색 오일로서 메틸 E-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티레이트 (570 ㎎, 수율 71 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 2.50-2.60 (5H, m), 3.02-3.11 (2H, m), 3.62 (3H, s), 5.17 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.04 (2H, d, J=8.6Hz), 7.33-7.51 (8H, m), 7.58-7.66 (2H, m), 7.85-7.93 (2H, m).
실시예 90
리튬 히드록시드 모노히드레이트 (73.5 ㎎) 을 메틸 E-4-페닐-4-[4-(5-페닐-3-이속사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]부티레이트 (412 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (6 ㎖)-물 (4 ㎖)-메탄올 (4 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (1.8 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-4-페닐-4-[4-(5-페닐-3-이속사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]부티르산 (320 ㎎, 수율 80 %) 를 수득하였다. m.p. 100 - 101 ℃
실시예 91
리튬 히드록시드 모노히드레이트 (83.6 ㎎) 을 메틸 E-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티레이트 (500 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-물 (4 ㎖)-메탄올 (8 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (2.1 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산 (363 ㎎, 수율 75 %) 를 수득하였다. m.p. 99 - 100 ℃.
실시예 92
4-(클로로메틸)-2-(2-푸릴)-5-메틸옥사졸 (348 ㎎), 메틸 E-4-(4-히드록시벤질옥시이미노)-4-페닐부티레이트 (500 ㎎), 탄산칼륨 (442 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v) - 용출 분획으로부터 무색 오일로서 메틸 E-4-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티레이트 (507 ㎎, 수율 67 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 2.42 (3H, s), 2.50-2.59 (2H, m), 3.01-3.11 (2H, m), 3.62 (3H, s), 5.00 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.51-6.54 (1H, m), 6.95-7.02 (3H, m), 7.28-7.40 (5H, m), 7.52-7.55 (1H, m), 7.59-7.66 (2H, m).
실시예 93
4-(클로로메틸)-5-메틸-2-(2-티에닐)옥사졸 (376 ㎎), 메틸 E-4-[(4-히드록시벤질옥시)이미노]-4-페닐부티레이트 (500 ㎎), 탄산칼륨 (442 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 40 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:5, v/v) - 용출 분획으로부터 무색 오일로서 메틸 E-4-[4-[5-메틸-2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴메톡시]벤질옥시이미노]-4-페닐부티레이트 (495 ㎎, 수율 63 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 2.41 (3H, s), 2.50-2.60 (2H, m), 3.02-3.11 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.98 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.10 (1H, dd, J=3.6, 5.0Hz), 7.32-7.42 (6H, m), 7.59-7.66 (3H, m).
실시예 94
리튬 히드록시드 모노히드레이트 (76.0 ㎎) 을 메틸 E-4-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질옥시이미노]-4-페닐부티레이트 (430 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (6 ㎖)-물 (4 ㎖)-메탄올 (4 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (1.9 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-4-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산 (328 ㎎, 수율 79 %) 를 수득하였다. m.p. 124 - 125 ℃.
실시예 95
4-(클로로메틸)-5-메틸-2-(2-티에닐)옥사졸 (368 ㎎), 에틸 E-8-(4-히드록시벤질옥시이미노)-8-페닐옥타노에이트 (600 ㎎), 탄산칼륨 (432 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드 (7 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:5, v/v) - 용출 분획으로부터 에틸 E-8-[4-[5-메틸-2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴메톡시]벤질옥시이미노]-8-페닐옥타노에이트 (762 ㎎, 수율 95 %) 를 무색 오일로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.65 (11H, m), 2.25 (2H, t, J=7.3Hz), 2.41 (3H, s), 2.70-2.79 (2H, m), 4.11 (2H, q, J=7.1Hz), 4.98 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.07-7.12 (1H, m), 7.30-7.42 (6H, m), 7.58-7.65 (3H, m).
실시예 96
벤질 브로마이드 (0.209 ㎖), 메틸 E-4-(4-히드록시벤질옥시이미노)-4-페닐부티레이트 (500 ㎎), 탄산칼륨 (442 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:7, v/v) - 용출 분획으로부터 무색 오일로서 메틸 E-4-(4-벤졸옥시벤질옥시이미노]-4-페닐부티레이트 (400 ㎎, 수율 62 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 2.50-2.59 (2H, m), 3.01-3.10 (2H, m), 3.62 (3H, s), 5.07 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30-7.46 (10H, m), 7.60-7.66 (2H, m).
실시예 97
리튬 히드록시드 모노히드레이트 (73.6 ㎎) 을 메틸 E-4-[4-[5-메틸-2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴메톡시]벤질옥시이미노]-4-페닐부티레이트 (430 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (6 ㎖)-물 (4 ㎖)-메탄올 (4 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (1.8 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-4-[4-[5-메틸-2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴메톡시]벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산 (366 ㎎, 수율 88 %) 를 수득하였다. m.p. 142 - 143 ℃.
실시예 98
리튬 히드록시드 모노히드레이트 (70.7 ㎎) 을 메틸 E-4-(4-벤질옥시벤질옥시이미노)-4-페닐부티레이트 (340 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (6 ㎖)-물 (4 ㎖)-메탄올 (4 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (1.8 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-4-(4-벤질옥시벤질옥시이미노)-4-페닐부티르산 (238 ㎎, 수율 72 %) 를 수득하였다. m.p. 86 - 87 ℃.
실시예 99
2-클로로메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (293 ㎎), 메틸 E-4-(4-히드록시벤질옥시이미노)-4-페닐부티레이트 (500 ㎎), 탄산칼륨 (442 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (3:2, v/v) - 용출 분획으로부터 메틸 E-4-[4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티레이트 (321 ㎎, 수율 45 %) 를 무색 오일로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 2.50-2.59 (2H, m), 3.01-3.10 (2H, m), 3.62 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.30 (2H, s), 6.78 (1H, dt, J=1.0, 6.8Hz), 7.02 (2H, d, J=8.8Hz), 7.13-7.40 (7H, m), 7.56-7.66 (3H, m), 8.08 (1H, d, J=6.8Hz).
실시예 100
4-(클로로메틸)-2-페닐옥사졸 (250 ㎎), 메틸 E-4-(4-히드록시벤질옥시이미노)-4-페닐부티레이트 (369 ㎎), 탄산칼륨 (325 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드 (7 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (2:9, v/v) - 용출 분획으로부터 무색 오일로서 메틸 E-4-페닐-4-[4-(2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]부티레이트 (320 ㎎, 수율 58 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 2.50-2.60 (2H, m), 3.02-3.11 (2H, m), 3.62 (3H, s), 5.10 (2H, s), 5.17 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.32-7.40 (5H, m), 7.41-7.49 (3H, m), 7.60-7.66 (2H, m), 7.74 (1H, s), 8.03-8.09 (2H, m).
실시예 101
리튬 히드록시드 모노히드레이트 (53.0 ㎎) 을 메틸 E-4-[4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티레이트 (280 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (6 ㎖)-물 (4 ㎖)-메탄올 (4 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (1.3 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-4-[4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산 (206 ㎎, 수율 76 %) 를 수득하였다. m.p. 180 - 182 ℃.
실시예 102
리튬 히드록시드 모노히드레이트 (49.9 ㎎) 을 메틸 E-4-페닐-[4-(2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]부티레이트 (280 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (6 ㎖)-물 (4 ㎖)-메탄올 (4 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (1.3 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-4-페닐-4-[4-(2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]부티르산 (237 ㎎, 수율 87 %) 를 수득하였다. m.p. 144 - 145 ℃.
실시예 103
2-클로로메틸퀴놀린 히드로클로라이드 (488 ㎎), 메틸 E-4-(4-히드록시벤질옥시이미노)-4-페닐부티레이트 (650 ㎎), 탄산칼륨 (1.00 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v) - 용출 분획으로부터 메틸 E-4-페닐-4-[4-(2-퀴놀리닐메톡시)벤질옥시이미노]부티레이트 (655 ㎎, 수율 70 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 2.49-2.58 (2H, m), 3.01-3.10 (2H, m), 3.61 (3H, s), 5.15 (2H, s), 5.40 (2H, s), 7.02 (2H, d, J=8.4Hz), 7.31-7.38 (5H, m), 7.50-7.85 (6H, m), 8.09 (1H, d, J=8.4Hz), 8.19 (1H, d, J=8.4Hz).
실시예 104
리튬 히드록시드 모노히드레이트 (108 ㎎) 을 메틸 E-4-페닐-4-[4-(2-퀴놀리닐메톡시)벤질옥시이미노]부티레이트 (585 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (6 ㎖)-물 (4 ㎖)-메탄올 (4 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (2.6 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-4-페닐-4-[4-(2-퀴놀리닐메톡시)벤질옥시이미노]부티르산 (469 ㎎, 수율 83 %) 를 수득하였다. m.p. 133 - 134 ℃.
실시예 105
4-(클로로메틸)-2-페닐티아졸 (368 ㎎), 메틸 E-4-(4-히드록시벤질옥시이미노)-4-페닐부티레이트 (500 ㎎), 탄산칼륨 (442 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (2:9, v/v) - 용출 분획으로부터 무색 오일로서 메틸 E-4-페닐-4-[4-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질옥시이미노]부티레이트 (494 ㎎, 수율 63 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 2.50-2.60 (2H, m), 3.02-3.11 (2H, m), 3.62 (3H, s), 5.17 (2H, s), 5.28 (2H, s), 7.02 (2H, d, J=8.8Hz), 7.31-7.49 (9H, m), 7.59-7.65 (2H, m), 7.93-7.99 (2H, m).
실시예 106
옥살릴 클로라이드 (0.156 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드 (촉매량) 을 E-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산 (700 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 내 용액에 실온에서 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반한 다음 농축하였다. 잔여물을 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 에 용해시키고, 25 % 수성 암모니아 (15 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 을 0 ℃ 에서 적가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티릴아미드 (315 ㎎, 수율 45 %) 를 수득하였다. m.p. 164 - 165 ℃.
실시예 107
소듐 메톡시드 (108 ㎎) 을 E-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산 (941 ㎎) 의 메탄올 (5 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반 및 농축하였다. 잔여 결정을 메탄올-디에틸 에테르로부터 재결정화하여 소듐 E-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티레이트 (456 ㎎, 수율 46 %) 를 무색 결정으로서 수득하였다. m.p. 64 - 70 ℃.
실시예 108
리튬 히드록시드 모노히드레이트 (54.8 ㎎) 를 메틸 E-4-페닐-4-[4-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질옥시이미노]부티레이트 (424 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-물 (4 ㎖)-메탄올 (4 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (1.4 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-4-페닐-4-[4-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질옥시이미노]부티르산 (369 ㎎, 수율 90 %) 를 수득하였다. m.p. 104 - 105 ℃.
실시예 109
4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시아민 (600 ㎎), 에틸 2,2-디메틸-3-옥소-3-페닐프로피오네이트 (468 ㎎), 아세트산 (0.331 ㎖), 소듐 아세테이트 (317 ㎎) 및 에탄올 (20 ㎖) 의 혼합물을 5 일 동안 가열 환류하고, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 에틸 아세테이트-헥산 (2:9, v/v) - 용출 분획으로부터 에틸 Z-2,2-디메틸-3-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-3-페닐프로피오네이트 (273 ㎎, 수율 28 %) 를 무색 오일로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.11 (3H, t, J=7.1Hz), 1.31 (6H, s), 2.44 (3H, s), 3.96 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H, s), 5.07 (2H, s), 7.00 (2H, d, J=8.6Hz), 7.26-7.46 (10H, m), 8.00-8.06 (2H, m).
실시예 110
수산화칼륨 (1.83 g) 을 에틸 Z-2,2-디메틸-3-[4-(5-메틸-2-페닐-3-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-3-페닐프로피오네이트 (265 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (3 ㎖)-물 (3 ㎖)-메탄올 (6 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 혼합물을 3 일 동안 가열 환류한 다음, 실온으로 냉각하였다. 묽은 염산을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 담황색 결정으로서 Z-2,2-디메틸-3-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-3-페닐프로피온산 (130 ㎎, 수율 52 %) 를 수득하였다. m.p. 142 - 143 ℃ (분해).
실시예 111
E-3-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-3-페닐프로피온산 (600 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 암모니아 착물 (260 ㎎), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (328 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 탄산칼륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 순차 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화하여 E-3-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-3-페닐프로판아미드 (512 ㎎, 수율 86 %) 를 무색 결정으로서 수득하였다. m.p. 164 - 165 ℃.
실시예 112
옥살릴 클로라이드 (0.156 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드 (촉매량) 을 E-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산 (700 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 내 용액에 실온에서 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반 및 농축하였다. 잔여물을 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 에 용해시키고, 40 % 수성 디메틸아민 (20 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 의 혼합물에 0 ℃ 에서 적가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (2:1, v/v) 로부터 무색 오일로서 E-N,N-디메틸-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부탄아미드 (511 ㎎, 수율 69 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 2.43-2.55 (5H, m), 2.83 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.01-3.10 (2H, m), 5.00 (2H, s), 5.17 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=8.6Hz), 7.30-7.48 (8H, m), 7.63-7.71 (2H, m), 7.97-8.05 (2H, m).
실시예 113
옥살릴 클로라이드 (0.156 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드 (촉매량) 을 E-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산 (700 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 내 용액에 실온에서 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반 및 농축하였다. 잔여물을 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 에 용해시키고, 40 % 수성 메틸아민 (20 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (30 ㎖) 의 혼합물에 0 ℃ 에서 적가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-N-메틸-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부탄아미드 (466 ㎎, 수율 65 %) 를 수득하였다. m.p. 141 - 142 ℃.
실시예 114
리튬 히드록시드 모노히드레이트 (44.6 ㎎) 을 E-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산 (500 ㎎) 의 메탄올 (10 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반 및 농축하였다. 잔여 결정을 메탄올 -디에틸 에테르로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 리튬 E-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티레이트 (485 ㎎, 수율 96 %) 를 수득하였다. m.p. 201 - 203 ℃.
실시예 115
1N 수산화나트륨 포화 수용액 (5 ㎖) 을 에틸 E-7-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노)-7-페닐헵타노에이트 (730 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-메탄올 (5 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (5.5 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-7-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노)-7-페닐헵탄산 (569 ㎎, 수율 82 %) 를 수득하였다. m.p. 84 - 85 ℃.
실시예 116
리튬 히드록시드 모노히드레이트 (159 ㎎) 를 에틸 Z-8-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-8-페닐옥타노에이트 (340 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (6 ㎖)-물 (4 ㎖)-메탄올 (4 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (3.8 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 Z-8-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-8-페닐옥탄산 (293 ㎎, 수율 91 %) 를 무색 결정으로서 수득하였다. m.p. 88 - 89 ℃.
실시예 117
4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시아민 (600 ㎎), 메틸 8-(4-메톡시페닐)-8-옥소옥타노에이트 (538 ㎎), 아세트산 (0.331 ㎖), 소듐 아세테이트 (317 ㎎) 및 메탄올 (20 ㎖) 의 혼합물을 16 시간 동안 가열 환류한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (2:7, v/v) - 용출 분획으로부터 무색 오일로서 메틸 E-8-(4-메톡시페닐)-8-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]옥타노에이트 (650 ㎎, 수율 59 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.65 (8H, m), 2.26 (2H, t, J=7.5Hz), 2.44 (3H, s), 2.72 (2H, t, J=7.7Hz), 3.65 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.00 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.88 (2H, d, J=8.8Hz), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.35 (2H, d, J=8.8Hz), 7.39-7.48 (3H, m), 7.56 (2H, d, J=8.8Hz), 7.99-8.05 (2H, m).
실시예 118
리튬 히드록시드 모노히드레이트 (128 ㎎) 을 메틸 E-8-(4-메톡시페닐)-8-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]옥타노에이트 (580 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-물 (4 ㎖)-메탄올 (4 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (3.1 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-8-(4-메톡시페닐)-8-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]옥탄산 (528 ㎎, 수율 93 %) 를 수득하였다. m.p. 69 - 70 ℃.
실시예 119
4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시아민 (600 ㎎), 8-(4-클로로페닐)-8-옥소옥탄산 (546 ㎎), 아세트산 (0.331 ㎖), 소듐 아세테이트 (317 ㎎) 및 메탄올 (20 ㎖) 의 혼합물을 18 시간 동안 가열 환류한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:6, v/v) - 용출 분획으로부터 무색 오일로서 메틸 E-8-(4-클로로페닐)-8-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]옥타노에이트 (828 ㎎, 수율 75 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.65 (8H, m), 2.26 (2H, t, J=7.5Hz), 2.44 (3H, s), 2.67-2.76 (2H, m), 3.65 (3H, s), 5.00 (2H, s), 5.14 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.29-7.37 (4H, m), 7.40-7.47 (3H, m), 7.55 (2H, d, J=8.8Hz), 7.99-8.05 (2H, m).
실시예 120
실시예 119 의 E-화합물 후 용출된 분획으로부터 무색 오일로서 메틸 Z-8-(4-클로로페닐)-8-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]옥타노에이트 (215 ㎎, 수율 19 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.65 (8H, m), 2.27 (2H, t, J=7.4Hz), 2.41-2.53 (5H, m), 3.65 (3H, s), 4.99 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.98 (2H, d, J=8.8Hz), 7.22-7.37 (6H, m), 7.40-7.46 (3H, m), 7.99-8.05 (2H, m).
실시예 121
4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시아민 (600 ㎎), 8-(4-플루오로페닐)-8-옥소옥탄산 (514 ㎎), 아세트산 (0.331 ㎖), 소듐 아세테이트 (317 ㎎) 및 메탄올 (20 ㎖) 의 혼합물을 18 시간 동안 가열 환류한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:6, v/v) - 용출 분획으로부터 메틸 E-8-(4-플루오로페닐)-8-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]옥타노에이트 (771 ㎎, 수율 71 %) 를 무색 오일로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.65 (8H, m), 2.26 (2H, t, J=7.5Hz), 2.44 (3H, s), 2.68-2.76 (2H, m), 3.65 (3H, s), 5.00 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.97-7.10 (4H, m), 7.35 (2H, d, J=8.8Hz), 7.39-7.48 (3H, m), 7.54-7.63 (2H, m), 7.97-8.05 (2H, m).
실시예 122
실시예 121 에서 E-화합물 후 용출된 분획으로부터 메틸 Z-8-(4-플루오로페닐)-8-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]옥타노에이트 (205 ㎎, 수율 19 %) 를 무색 오일로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.65 (8H, m), 2.27 (2H, t, J=7.5Hz), 2.43 (3H, s), 2.45-2.53 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.99 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.95-7.09 (4H, m), 7.23-7.46 (7H, m), 7.98-8.04 (2H, m).
실시예 123
리튬 히드록시드 모노히드레이트 (160 ㎎) 을 메틸 E-8-(4-클로로페닐-8-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]옥타노에이트 (730 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-물 (4 ㎖)-메탄올 (4 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (3.9 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-8-(4-클로로페닐)-8-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]옥탄산 (632 ㎎, 수율 89 %) 를 수득하였다. m.p. 90 - 91 ℃.
실시예 124
리튬 히드록시드 모노히드레이트 (43.7 ㎎) 을 메틸 Z-8-(4-클로로페닐)-8-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]옥타노에이트 (200 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-물 (4 ㎖)-메탄올 (4 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (1.1 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 Z-8-(4-클로로페닐)-8-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]옥탄산 (169 ㎎, 수율 87 %) 를 수득하였다. m.p. 54 - 57 ℃.
실시예 125
리튬 히드록시드 모노히드레이트 (157 ㎎) 을 메틸 E-8-(4-플루오로페닐)-8-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]옥타노에이트 (700 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-물 (4 ㎖)-메탄올 (4 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (3.8 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-8-(4-플루오로페닐)-8-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]옥탄산 (608 ㎎, 수율 89 %) 를 수득하였다. m.p. 79 - 80 ℃.
실시예 126
리튬 히드록시드 모노히드레이트 (42.8 ㎎) 을 메틸 Z-8-(4-플루오로페닐)-8-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]옥타노에이트 (190 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖)-물 (4 ㎖)-메탄올 (4 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (1.1 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 Z-8-(4-플루오로페닐)-8-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시]벤질옥시이미노]옥탄산 (59 ㎎, 수율 32 %) 를 수득하였다. m.p. 56 - 57 ℃.
실시예 127
3-클로로메틸-5-페닐-1,2,4-옥사디아졸 (335 ㎎), 에틸 E-8-(4-히드록시벤질옥시이미노)-8-페닐옥타노에이트 (600 ㎎), 탄산칼륨 (432 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드 (7 ㎖) 을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:5, v/v) - 용출 분획으로부터 에틸 E-8-페닐-8-[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일메톡시)벤질옥시이미노]옥타노에이트 (267 ㎎, 수율 32 %) 를 무색 오일로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.65 (11H, m), 2.24 (2H, t, J=7.5Hz), 2.70-2.79 (2H, m), 4.11 (2H, q, J=7.1Hz), 5.15 (2H, s), 5.26 (2H, s), 7.05 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30-7.40 (5H, m), 7.48-7.66 (5H, m), 8.17 (2H, d, J=8.2Hz).
실시예 128
리튬 히드록시드 모노히드레이트 (54.9 ㎎) 을 에틸 E-8-페닐-8-[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일메톡시)벤질옥시이미노]옥타노에이트 (236 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (6 ㎖)-물 (4 ㎖)-에탄올 (4 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (1.4 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-8-페닐-8-[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일메톡시)벤질옥시이미노]옥탄산 (208 ㎎, 수율 93 %) 를 수득하였다. m.p. 76 - 77 ℃.
실시예 129
리튬 히드록시드 모노히드레이트 (143 ㎎) 을 에틸 E-8-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질옥시이미노]-8-페닐옥타노에이트 (618 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (6 ㎖)-물 (4 ㎖)-에탄올 (4 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (3.5 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-8-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질옥시이미노]-8-페닐옥탄산 (523 ㎎, 수율 90 %) 를 수득하였다. m.p. 75 - 77 ℃.
실시예 130
리튬 히드록시드 모노히드레이트 (153 ㎎) 을 에틸 E-8-[4-[5-메틸-2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴메톡시]벤질옥시이미노]-8-페닐옥타노에이트 (682 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (6 ㎖)-물 (4 ㎖)-에탄올 (4 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (3.7 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-8-[4-[5-메틸-2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴메톡시]벤질옥시이미노]-8-페닐옥탄산 (567 ㎎, 수율 87 %) 을 수득하였다. m.p. 106 - 108 ℃.
실시예 131
4-클로로메틸-2-(2-푸릴)-5-메틸옥사졸 (368 ㎎), 에틸 E-6-(4-히드록시벤질옥시이미노)-6-페닐헥사노에이트 (600 ㎎), 탄산칼륨 (467 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드 (7 ㎖) 를 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (2:7, v/v) - 용출 분획으로부터 무색 오일로서 에틸 E-6-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질옥시이미노]-6-페닐헥사노에이트 (770 ㎎, 수율 88 %) 를 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J=7.1Hz), 1.45-1.75 (4H, m), 2.28 (2H, t, J=7.1Hz), 2.42 (3H, s), 2.73-2.82 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.51-6.54 (1H, m), 6.95-7.03 (3H, m), 7.30-7.39 (5H, m), 7.53-7.64 (3H, m).
실시예 132
리튬 히드록시드 모노히드레이트 (163 ㎎) 을 에틸 E-6-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질옥시이미노]-6-페닐헥사노에이트 (670 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (6 ㎖)-물 (4 ㎖)-메탄올 (4 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (3.9 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-6-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질옥시이미노]-6-페닐헥산산 (625 ㎎, 수율 98 %) 를 수득하였다. m.p. 112 - 113 ℃.
실시예 133
4-클로로메틸-5-메틸-2-(2-티에닐)옥사졸 (397 ㎎), 에틸 E-6-(4-히드록시벤질옥시이미노)-6-페닐헥사노에이트 (600 ㎎), 탄산칼륨 (467 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드 (7 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v) - 용출 분획으로부터 에틸 E-6-[4-[5-메틸-2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴메톡시]벤질옥시이미노]-6-페닐헥사노에이트 (856 ㎎, 수율 95 %) 를 무색 오일로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J=7.1Hz), 1.45-1.75 (4H, m), 2.28 (2H, t, J=7.1Hz), 2.41 (3H, s), 2.77 (2H, t, J=7.4Hz), 4.09 (2H, q, J=7.1Hz), 4.98 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.09 (1H, dd, J=3.6, 5.0Hz), 7.31-7.42 (6H, m), 7.58-7.65 (3H, m).
실시예 134
3-클로로메틸-5-페닐-1,2,4-옥사디아졸 (362 ㎎), 에틸 E-6-(4-히드록시벤질옥시이미노)-6-페닐헥사노에이트 (600 ㎎), 탄산칼륨 (467 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드 (7 ㎖) 을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v) - 용출 분획으로부터 에틸 E-6-페닐-6-[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일메톡시)벤질옥시이미노]헥사노에이트 (649 ㎎, 수율 75 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J=7.1Hz), 1.45-1.75 (4H, m), 2.28 (2H, t, J=7.2Hz), 2.77 (2H, t, J=7.5Hz), 4.09 (2H, q, J=7.1Hz), 5.16 (2H, s), 5.27 (2H, s), 7.06 (2H, d, J=8.8Hz), 7.31-7.40 (5H, m), 7.49-7.66 (5H, m), 8.14-8.20 (2H, m).
실시예 135
리튬 히드록시드 모노히드레이트 (177 ㎎) 을 에틸 E-6-[4-[5-메틸-2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴메톡시]벤질옥시이미노]-6-페닐헥사노에이트 (747 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (6 ㎖)-물 (4 ㎖)-에탄올 (4 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (4.3 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 E-6-[4-[5-메틸-2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴메톡시]벤질옥시이미노]-6-페닐헥산산 (653 ㎎, 수율 92 %) 를 수득하였다. m.p. 101 - 102 ℃.
실시예 136
리튬 히드록시드 모노히드레이트 (134 ㎎) 을 에틸 E-6-페닐-6-[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일메톡시)벤질옥시이미노]헥사노에이트 (545 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (6 ㎖)-물 (4 ㎖)-에탄올 (4 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (3.3 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 E-6-페닐-6-[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일메톡시)벤질옥시이미노]헥산산 (465 ㎎, 수율 90 %) 을 무색 결정으로서 수득하였다. m.p. 88 -89 ℃.
실시예 137
5-클로로메틸-3-페닐-1,2,4-옥사디아졸 (362 ㎎), 에틸 E-6-(4-히드록시벤질옥시이미노)-6-페닐헥사노에이트 (600 ㎎), 탄산칼륨 (467 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드 (7 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (2:9, v/v) - 용출 분획으로부터 에틸 E-6-페닐-6-[4-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일메톡시)벤질옥시이미노]헥사노에이트 (789 ㎎, 수율 92 %) 를 무색 오일로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J=7.1Hz), 1.45-1.75 (4H, m), 2.28 (2H, t, J=7.4Hz), 2.77 (2H, t, J=7.4Hz), 4.09 (2H, q, J=7.1Hz), 5.16 (2H, s), 5.36 (2H, s), 7.02 (2H, d, J=8.6Hz), 7.28-7.65 (10H, m), 8.06-8.15 (2H, m).
실시예 138
리튬 히드록시드 모노히드레이트 (194 ㎎) 을 에틸 E-6-페닐-6-[4-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일메톡시)벤질옥시이미노]헥사노에이트 (790 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (6 ㎖)-물 (4 ㎖)-에탄올 (4 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (4.7 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 E-6-페닐-6-[4-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일메톡시)벤질옥시이미노]헥산산 (637 ㎎, 수율 85 %) 을 무색 결정으로서 수득하였다. m.p. 91 -92 ℃.
실시예 139
4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시아민 (1.00 g), 4-옥소-4-페닐부탄아미드 (571 ㎎), 아세트산 (0.553 ㎖), 소듐 아세테이트 (528 ㎎) 및 에탄올 (20 ㎖) 의 혼합물을 10 시간 동안 환류 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하고, 에틸 아세테이트-헥산 (3:1, v/v) - E 화합물 후 용출 분획으로부터의 부분을 농축하여 결정을 수득하였다. 결정을 에탄올로부터 재결정화하여 Z-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부탄아미드 (120 ㎎, 수율 8 %) 을 무색 결정으로서 수득하였다. m.p. 110-112 ℃
실시예 140
4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시아민 (467 ㎎), 메틸 2,2-디메틸-6-옥소-6-페닐헥사노에이트 (340 ㎎), 아세트산 (0.259 ㎖), 소듐 아세테이트 (248 ㎎) 및 메탄올 (15 ㎖) 의 혼합물을 15 시간 동안 환류 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:5, v/v)- 용출 분획으로부터 메틸 E-2,2-디메틸-6-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-6-페닐헥사노에이트 (348 ㎎, 수율 47 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.10 (6H, s), 1.35-1.65 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.73 (2H, t, J=7.3Hz), 3.55 (3H, s), 5.00 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.02 (2H, d, J=8.8Hz), 7.33-7.48 (8H, m), 7.57-7.63 (2H, m), 7.99-8.05 (2H, m).
실시예 141
수산화칼륨 4N 수용액 (5 ㎖) 을 메틸 E-2,2-디메틸-6-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-6-페닐헥사노에이트 (340 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (5 ㎖)-물 (5 ㎖) 내 용액에 첨가하고, 2 시간 동안 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 E-2,2-디메틸-6-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-6-페닐헥산산 (275 ㎎, 수율 83 %) 을 무색 결정으로서 수득하였다. m.p. 111 - 112 ℃.
실시예 142
옥살릴 클로라이드 (0.126 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드 (촉매량) 을 E-6-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-6-페닐헥사노에이트 (600 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 내 용액에 실온에서 첨가한 다음, 실온에서 30 분 동안 교반하고 농축하였다. 잔여물을 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 에 용해시키고, 메탄술폰아미드 (137 ㎎) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (293 ㎎) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 1N 염산을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v) - 용출 분획으로부터 결정을 수득하였다. 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 E-N-메탄술포닐-6-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-6-페닐헥산아미드 (458 ㎎, 수율 66 %) 을 무색 결정으로서 수득하였다. m.p. 130-132 ℃
실시예 143
4-(2-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (1.50 g) 및 메틸 E-4-히드록시이미노-4-페닐부티레이트 (990 ㎎) 의 N,N-디메틸포름아미드 (40 ㎖) 의 교반된 용액에 0 ℃ 에서 소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 200 ㎎) 을 첨가하였다. 2 시간 교반 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 2N 염산으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v) 로 용출하여 메틸 E-4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티레이트 (1.65 g, 수율 71 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 2.43 (3H, s), 2.5-2.65 (2H, m), 3.0-3.15 (2H, m), 3.61 (3H, s), 5.07 (2H, s), 5.33 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J=7.5, 1.0Hz), 7.25-7.5 (8H, m), 7.55-7.7 (2H, m), 7.95-8.1 (2H, m).
실시예 144
메틸 E-4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티레이트 (1.60 g), 메탄올 (5 ㎖), 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 및 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 2N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하여, E-4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산 (1.42 g, 수율 91 %) 을 결정으로서 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 니들을 수득하였다. m.p. 116 - 117 ℃.
실시예 145
4-(4-클로로메틸-2,6-디메톡시페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (1.00 g) 및 메틸 E-4-히드록시이미노-4-페닐부티레이트 (585 ㎎) 의 N,N-디메틸포름아미드 (40 ㎖) 교반된 용액에 0 ℃ 에서 소듐 히드리드 (60 % 오일 중, 115 ㎎) 를 첨가하였다. 2 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 2N 염산으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다. 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v) 으로 용출하여 메틸 E-4-[3,5-디메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티레이트 (970 ㎎, 수율 65 %) 를 무색 오일로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 2.32 (3H, s), 2.5-2.65 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.84 (6H, s), 4.97 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.63 (2H, s), 7.3-7.5 (6H, m), 7.6-7.7 (2H, m), 7.95-8.05 (2H, m).
실시예 146
메틸 E-4-[3,5-디메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티레이트 (970 ㎎), 메탄올 (5 ㎖), 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 및 1N 수성 수산화나트륨 (5 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 2N 염산으로 산성화하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 시키고, 농축하여 E-4-[3,5-디메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산 (880 ㎎, 수율 93 %) 을 결정으로서 수득하였다. 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 무색 니들을 수득하였다. m.p. 89 - 90 ℃.
실시예 147
0 ℃ 에서 4-(4-클로로메틸-2-메톡시페녹시메틸)-2-(2-푸릴)-5-메틸옥사졸 (1.65 g) 및 메틸 E-4-히드록시이미노-4-페닐부티레이트 (1.04 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 교반된 용액에 소듐 히드리드 (오일 중 60 %, 200 ㎎) 를 첨가하였다. 교반 1 시간 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 1N 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 시키고, 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v) 으로 용출하여, 메틸 E-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]-3-메톡시벤질옥시이미노]-4-페닐부티레이트 (1.60 g, 수율 64 %) 를 결정으로서 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 담황색 프리즘을 수득하였다. m.p. 67 - 69 ℃.
실시예 148
메틸 E-4-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]-3-메톡시벤질옥시이미노]-4-페닐부티레이트 (1.55 g), 에탄올 (10 ㎖) 및 1N 수성 수산화나트륨 (5 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1N 염산으로 산성화하여 E-4-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]-3-메톡시벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산 (1.40 g, 수율 93 %) 을 결정으로서 수득하였다. 에탄올-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 무색 프리즘을 수득하였다. m.p. 131 - 132 ℃.
실시예 149
실시예 147 과 실질적으로 동일한 방법으로, 4-(4-클로로메틸-2-메톡시페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸을 E-4-히드록시이미노-4-페닐부티레이트 (1.10 g) 과 반응시켜서 메틸 4-[3-메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티레이트 (1.20 g, 수율 44 %) 를 결정으로서 수득하였다. 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 담황색 프리즘을 수득하였다. m.p. 112 - 114 ℃.
실시예 150
실질적으로 실시예 148 과 동일한 방법으로, 메틸 E-4-[3-메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티레이트 (1.00 g) 을 1N 수성 수산화나트륨과 반응시켜서, E-4-[3-메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산 (790 ㎎, 수율 80 %) 을 수득하였다. 에탄올-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 무색 프리즘을 수득하였다. m.p. 134 - 135 ℃.
약학 조성물 예 1 (캡슐제 제조)
1) 화합물 (7) 30 ㎎
2) 셀룰로오스 분말 10 ㎎
3) 락토오스 19 ㎎
4) 마그네슘 스테아르산 1 ㎎
총 60 ㎎
성분 1), 2), 3) 및 4) 를 혼합하고, 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
약학 조성물 예 2 (정제 제조)
1) 화합물 (7) 30 g
2) 락토오스 50 g
3) 옥수수전분 15 g
4) 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 44 g
5) 마그네슘 스테아르산 1 g
1000 정제 총 140 g
성분 1), 2) 및 3) 전량, 및 성분 4) 30 g 을 물과 함께 분쇄, 동결 건조시킨 다음, 조분쇄하였다. 조분쇄된 분말을 성분 4) 14 g 및 성분 5) 1 g 과 혼합하고, 정제로 압축하였다. 이 방법으로 화합물 (7) 을 각각 30 ㎎ 씩 함유하는 1000 정제를 제조하였다.
본 발명에 따른 화합물 또는 약학 조성물은 독성이 낮으며, 당뇨병 (예, 인슐린 의존성 당뇨병 (1형 당뇨병), 비인슐린 의존성 당뇨병 (2형 당뇨병), 임신당뇨병 등), 과지방혈증 (예, 과트리글리세리드혈증, 콜레스테롤과잉혈증, 저HDL혈증 등), 인슐린 무감성, 인슐린 저항성, 및 손상 글루코오스 내성 (IGT) 의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 약학 조성물은 당뇨병 합병증 (예, 신경병증, 신장병증, 망막증, 백내장, 세소혈관증, 골감소증 등), 비만, 골다공증, 악액질 (예, 암성 악액질, 결핵성 악액질, 당뇨성 악액질, 혈액질환성 악액질, 내분비질환성 악액질, 감염성 악액질 또는 후천성면역결핍증에 의해 유도된 악액질), 지방간, 고혈압, 다낭포성난소, 신장질환 (예, 사구체신염, 사구체경화증, 신증, 고혈압성 신경화증, 말단신장장애 등), 근위축증, 심근경색, 협심증, 뇌경색, 인슐린 저항성 증후군, 증후군 X, 인슐린과잉혈증 유도 지각 장애, 종양 (예, 백혈병, 유방암, 전립선암, 피부암 등), 염증성 질환 (예, 류마티스성 관절염, 변형성 척추염, 골관절염, 요통, 통풍, 외과창상염증 및 종창치료제, 신경통, 인후염, 방광염, 간염, 폐렴, 췌장염 등), 동맥경화증 (예, 아테롬성 경화증 등) 의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 식욕 또는 식품섭취, 식이요법 및 식욕부진 조절을 위한 약제로서 사용될 수 있다.

Claims (40)

  1. 하기 화학식 Ⅰ 의 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 Ⅰ]
    {식 중, R1은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭 기이며; X 는 결합, -CO-, -CH(OH)- 또는 -NR6- (여기서, R6은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 으로 나타내는 기이며; n 은 1 내지 3 의 정수이며; Y 는 산소원자, 황원자, -SO-, -SO2- 또는 -NR7- (여기서, R7은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 로 나타내는 기이며; 고리 A 는 1 내지 3 개의 부가 치환체를 임의로 갖는 벤젠 고리이며; p 는 1 내지 8 의 정수이며; R2는 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; q 는 0 내지 6 의 정수이며; m 은 0 또는 1 이며; R3은 히드록시기, OR8(여기서, R8은 임의 치환된 탄화수소기이다) 또는 NR9R10(여기서, R9및 R10은 동일 또는 상이하며, 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 아실기로부터 선택된 기이거나, 또는 R9및 R10은 함께 결합하여 고리를 형성한다) 이며; R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소원자 또는 임의 치환된 탄화수소기로부터 선택된 기이며, R4는 R2와 고리를 형성할 수 있으며; 단, R1이 에톡시메틸, C1-3알킬, 페닐 또는 p-메톡시페닐이고 q = m = 0 이면, R3이 NR9R10이고; 메틸 피루베이트의 O-[2-클로로-4-(2-퀴놀릴메톡시)페닐메틸]옥심 및 [2-클로로-4-(2-퀴놀릴메톡시)페닐메틸]-2-이민옥시프로피온산은 제외한다}.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 시클릭 탄화수소기인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, X 가 결합 또는 -NR6- (여기서, R6은 임의 치환된 알킬기이다) 으로 나타내는 기인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, n 이 1 또는 2 인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, Y 가 산소원자인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, p 가 1 내지 3 의 정수인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R3이 히드록시기 또는 -OR8또는 -NR9'R10'(여기서, R8은 임의 치환된 탄화수소기이며, R9'및 R10'는 동일 또는 상이하며, 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기로부터 선택된 기이거나, 또는 R9'및 R10'는 함께 결합하여 고리를 형성한다) 인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, q 가 0 내지 4 의 정수인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R2가 임의 치환된 탄화수소기인 화합물.
  10. E-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산의 화합물 또는 그의 염.
  11. E-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부틸아미드 및 E-8-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-8-페닐옥탄산으로부터 선택된 화합물.
  12. 제 2 항에 있어서, R1의 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 시클릭 탄화수소기의 고리가 하기 화학식으로 나타내는 군으로부터 선택되는 화합물:
  13. 제 12 항에 있어서, 고리가 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 푸릴, 임의 치환된 티에닐 및 임의 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 임의로 갖는 화합물.
  14. 제 12 항에 있어서, 고리가 하기인 화합물:
    (식 중, Ph 는 임의 치환된 페닐이며, R" 는 수소 또는 임의 치환된 C1-6알킬이다).
  15. 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
    {식 중, R' 는 임의 치환된 페닐, 푸릴 또는 티에닐이며; R" 는 수소 또는 임의 치환된 C1-6알킬이며; R2'는 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상으로 임의 치환된 페닐이며; q 는 1 내지 6 의 정수이며; R3'는 히드록시, C1-6알콕시 또는 -NR9R10(식 중, R9및 R10은 독립적으로, 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 아실기로부터 선택된 기이거나, 또는 R9및 R10은 함께 결합하여 고리를 형성한다}.
  16. 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 함유하는 약학 조성물:
    {식 중, R1은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; X 는 결합, -CO-, -CH(OH)- 또는 -NR6- (여기서, R6은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 으로 나타내는 기이며; n 은 1 내지 3 의 정수이며; Y 는 산소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, 또는 -NR7- (여기서, R7은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 로 나타내는 기이며; 고리 A 는 1 내지 3 개의 부가 치환체를 임의로 갖는 벤젠 고리이며; p 는 1 내지 8 의 정수이고; R2는 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; q 는 0 내지 6 의 정수이며; m 은 0 또는 1 이고; R3은 히드록시기, OR8(R8은 임의 치환된 탄화수소기이다) 또는 NR9R10(R9및 R10은 동일 또는 상이하며, 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 아실기로부터 선택된 기이거나, 또는 R9및 R10은 함께 결합하여 고리를 형성한다) 이며; R4및 R5는 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 임의 치환된 탄화수소기로부터 선택된 기이고, R4는 R2와 고리를 형성할 수 있다}.
  17. 제 16 항에 있어서, 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물.
  18. 제 16 항에 있어서, 과지방혈증 예방 또는 치료용 조성물.
  19. 제 16 항에 있어서, 손상 글루코오스 내성 예방 또는 치료용 조성물.
  20. 제 16 항에 있어서, 염증성 질병 예방 또는 치료용 조성물.
  21. 제 16 항에 있어서, 동맥경화증 예방 또는 치료용 조성물.
  22. 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 함유하는 레티노이드-관련 수용체 조절용 제제:
    {식 중, R1은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; X 는 결합, -CO-, -CH(OH)- 또는 -NR6- (여기서, R6은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 으로 나타내는 기이며; n 은 1 내지 3 의 정수이며; Y 는 산소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, 또는 -NR7- (여기서, R7은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 로 나타내는 기이며; 고리 A 는 1 내지 3 개의 부가 치환체를 임의로 갖는 벤젠 고리이며; p 는 1 내지 8 의 정수이고; R2는 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; q 는 0 내지 6 의 정수이며; m 은 0 또는 1 이고; R3은 히드록시기, OR8(R8은 임의 치환된 탄화수소기이다) 또는 NR9R10(R9및 R10은 동일 또는 상이하며, 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 아실기로부터 선택된 기이거나, 또는 R9및 R10은 함께 결합하여 고리를 형성한다) 이며; R4및 R5는 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 임의 치환된 탄화수소기로부터 선택된 기이고, R4는 R2와 고리를 형성할 수 있다}.
  23. 제 22 항에 있어서, 퍼록시좀 증식 활성화 수용체의 리간드인 제제.
  24. 제 22 항에 있어서, 레티노이드 X 수용체 리간드인 제제.
  25. 제 22 항에 있어서, 인슐린 감수성 강화제인 예방 또는 치료용 제제.
  26. 제 22 항에 있어서, 인슐린 저항성 개선제인 예방 또는 치료용 제제.
  27. 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 예방 및 치료 방법:
    {식 중, R1은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; X 는 결합, -CO-, -CH(OH)- 또는 -NR6- (여기서, R6은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 으로 나타내는 기이며; n 은 1 내지 3 의 정수이며; Y 는 산소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, 또는 -NR7- (여기서, R7은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 로 나타내는 기이며; 고리 A 는 1 내지 3 개의 부가 치환체를 임의로 갖는 벤젠 고리이며; p 는 1 내지 8 의 정수이고; R2는 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; q 는 0 내지 6 의 정수이며; m 은 0 또는 1 이고; R3은 히드록시기, OR8(R8은 임의 치환된 탄화수소기이다) 또는 NR9R10(R9및 R10은 동일 또는 상이하며, 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 아실기로부터 선택된 기이거나, 또는 R9및 R10은 함께 결합하여 고리를 형성한다) 이며; R4및 R5는 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 임의 치환된 탄화수소기로부터 선택된 기이고, R4는 R2와 고리를 형성할 수 있다}.
  28. 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 과지방혈증 예방 및 치료 방법:
    {식 중, R1은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; X 는 결합, -CO-, -CH(OH)- 또는 -NR6- (여기서, R6은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 으로 나타내는 기이며; n 은 1 내지 3 의 정수이며; Y 는 산소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, 또는 -NR7- (여기서, R7은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 로 나타내는 기이며; 고리 A 는 1 내지 3 개의 부가 치환체를 임의로 갖는 벤젠 고리이며; p 는 1 내지 8 의 정수이고; R2는 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; q 는 0 내지 6 의 정수이며; m 은 0 또는 1 이고; R3은 히드록시기, OR8(R8은 임의 치환된 탄화수소기이다) 또는 NR9R10(R9및 R10은 동일 또는 상이하며, 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 아실기로부터 선택된 기이거나, 또는 R9및 R10은 함께 결합하여 고리를 형성한다) 이며; R4및 R5는 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 임의 치환된 탄화수소기로부터 선택된 기이고, R4는 R2와 고리를 형성할 수 있다}.
  29. 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 인슐린 감수성 강화 방법:
    {식 중, R1은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; X 는 결합, -CO-, -CH(OH)- 또는 -NR6- (여기서, R6은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 으로 나타내는 기이며; n 은 1 내지 3 의 정수이며; Y 는 산소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, 또는 -NR7- (여기서, R7은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 로 나타내는 기이며; 고리 A 는 1 내지 3 개의 부가 치환체를 임의로 갖는 벤젠 고리이며; p 는 1 내지 8 의 정수이고; R2는 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; q 는 0 내지 6 의 정수이며; m 은 0 또는 1 이고; R3은 히드록시기, OR8(R8은 임의 치환된 탄화수소기이다) 또는 NR9R10(R9및 R10은 동일 또는 상이하며, 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 아실기로부터 선택된 기이거나, 또는 R9및 R10은 함께 결합하여 고리를 형성한다) 이며; R4및 R5는 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 임의 치환된 탄화수소기로부터 선택된 기이고, R4는 R2와 고리를 형성할 수 있다}.
  30. 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 인슐린 저항성 개선 방법:
    {식 중, R1은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; X 는 결합, -CO-, -CH(OH)- 또는 -NR6- (여기서, R6은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 으로 나타내는 기이며; n 은 1 내지 3 의 정수이며; Y 는 산소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, 또는 -NR7- (여기서, R7은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 로 나타내는 기이며; 고리 A 는 1 내지 3 개의 부가 치환체를 임의로 갖는 벤젠 고리이며; p 는 1 내지 8 의 정수이고; R2는 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; q 는 0 내지 6 의 정수이며; m 은 0 또는 1 이고; R3은 히드록시기, OR8(R8은 임의 치환된 탄화수소기이다) 또는 NR9R10(R9및 R10은 동일 또는 상이하며, 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 아실기로부터 선택된 기이거나, 또는 R9및 R10은 함께 결합하여 고리를 형성한다) 이며; R4및 R5는 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 임의 치환된 탄화수소기로부터 선택된 기이고, R4는 R2와 고리를 형성할 수 있다}.
  31. 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 손상 글루코오스 내성 예방 및 치료 방법:
    {식 중, R1은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; X 는 결합, -CO-, -CH(OH)- 또는 -NR6- (여기서, R6은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 으로 나타내는 기이며; n 은 1 내지 3 의 정수이며; Y 는 산소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, 또는 -NR7- (여기서, R7은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 로 나타내는 기이며; 고리 A 는 1 내지 3 개의 부가 치환체를 임의로 갖는 벤젠 고리이며; p 는 1 내지 8 의 정수이고; R2는 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; q 는 0 내지 6 의 정수이며; m 은 0 또는 1 이고; R3은 히드록시기, OR8(R8은 임의 치환된 탄화수소기이다) 또는 NR9R10(R9및 R10은 동일 또는 상이하며, 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 아실기로부터 선택된 기이거나, 또는 R9및 R10은 함께 결합하여 고리를 형성한다) 이며; R4및 R5는 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 임의 치환된 탄화수소기로부터 선택된 기이고, R4는 R2와 고리를 형성할 수 있다}.
  32. 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 염증성 질병 예방 및 치료 방법:
    {식 중, R1은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; X 는 결합, -CO-, -CH(OH)- 또는 -NR6- (여기서, R6은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 으로 나타내는 기이며; n 은 1 내지 3 의 정수이며; Y 는 산소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, 또는 -NR7- (여기서, R7은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 로 나타내는 기이며; 고리 A 는 1 내지 3 개의 부가 치환체를 임의로 갖는 벤젠 고리이며; p 는 1 내지 8 의 정수이고; R2는 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; q 는 0 내지 6 의 정수이며; m 은 0 또는 1 이고; R3은 히드록시기, OR8(R8은 임의 치환된 탄화수소기이다) 또는 NR9R10(R9및 R10은 동일 또는 상이하며, 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 아실기로부터 선택된 기이거나, 또는 R9및 R10은 함께 결합하여 고리를 형성한다) 이며; R4및 R5는 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 임의 치환된 탄화수소기로부터 선택된 기이고, R4는 R2와 고리를 형성할 수 있다}.
  33. 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 동맥경화증 예방 및 치료 방법:
    {식 중, R1은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; X 는 결합, -CO-, -CH(OH)- 또는 -NR6- (여기서, R6은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 으로 나타내는 기이며; n 은 1 내지 3 의 정수이며; Y 는 산소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, 또는 -NR7- (여기서, R7은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 로 나타내는 기이며; 고리 A 는 1 내지 3 개의 부가 치환체를 임의로 갖는 벤젠 고리이며; p 는 1 내지 8 의 정수이고; R2는 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; q 는 0 내지 6 의 정수이며; m 은 0 또는 1 이고; R3은 히드록시기, OR8(R8은 임의 치환된 탄화수소기이다) 또는 NR9R10(R9및 R10은 동일 또는 상이하며, 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 아실기로부터 선택된 기이거나, 또는 R9및 R10은 함께 결합하여 고리를 형성한다) 이며; R4및 R5는 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 임의 치환된 탄화수소기로부터 선택된 기이고, R4는 R2와 고리를 형성할 수 있다}.
  34. 하기 화학식으로 나타내는 화합물의 당뇨병 예방 및 치료용 약제 제조를 위한 용도:
    {식 중, R1은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; X 는 결합, -CO-, -CH(OH)- 또는 -NR6- (여기서, R6은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 으로 나타내는 기이며; n 은 1 내지 3 의 정수이며; Y 는 산소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, 또는 -NR7- (여기서, R7은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 로 나타내는 기이며; 고리 A 는 1 내지 3 개의 부가 치환체를 임의로 갖는 벤젠 고리이며; p 는 1 내지 8 의 정수이고; R2는 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; q 는 0 내지 6 의 정수이며; m 은 0 또는 1 이고; R3은 히드록시기, OR8(R8은 임의 치환된 탄화수소기이다) 또는 NR9R10(R9및 R10은 동일 또는 상이하며, 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 아실기로부터 선택된 기이거나, 또는 R9및 R10은 함께 결합하여 고리를 형성한다) 이며; R4및 R5는 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 임의 치환된 탄화수소기로부터 선택된 기이고, R4는 R2와 고리를 형성할 수 있다}.
  35. 하기 화학식으로 나타내는 화합물의 과지방혈증 예방 및 치료용 약제 제조를 위한 용도:
    {식 중, R1은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; X 는 결합, -CO-, -CH(OH)- 또는 -NR6- (여기서, R6은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 으로 나타내는 기이며; n 은 1 내지 3 의 정수이며; Y 는 산소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, 또는 -NR7- (여기서, R7은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 로 나타내는 기이며; 고리 A 는 1 내지 3 개의 부가 치환체를 임의로 갖는 벤젠 고리이며; p 는 1 내지 8 의 정수이고; R2는 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; q 는 0 내지 6 의 정수이며; m 은 0 또는 1 이고; R3은 히드록시기, OR8(R8은 임의 치환된 탄화수소기이다) 또는 NR9R10(R9및 R10은 동일 또는 상이하며, 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 아실기로부터 선택된 기이거나, 또는 R9및 R10은 함께 결합하여 고리를 형성한다) 이며; R4및 R5는 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 임의 치환된 탄화수소기로부터 선택된 기이고, R4는 R2와 고리를 형성할 수 있다}.
  36. 하기 화학식으로 나타내는 화합물의 인슐린 감수성 강화를 위한 약제 제조를 위한 용도:
    {식 중, R1은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; X 는 결합, -CO-, -CH(OH)- 또는 -NR6- (여기서, R6은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 으로 나타내는 기이며; n 은 1 내지 3 의 정수이며; Y 는 산소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, 또는 -NR7- (여기서, R7은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 로 나타내는 기이며; 고리 A 는 1 내지 3 개의 부가 치환체를 임의로 갖는 벤젠 고리이며; p 는 1 내지 8 의 정수이고; R2는 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; q 는 0 내지 6 의 정수이며; m 은 0 또는 1 이고; R3은 히드록시기, OR8(R8은 임의 치환된 탄화수소기이다) 또는 NR9R10(R9및 R10은 동일 또는 상이하며, 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 아실기로부터 선택된 기이거나, 또는 R9및 R10은 함께 결합하여 고리를 형성한다) 이며; R4및 R5는 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 임의 치환된 탄화수소기로부터 선택된 기이고, R4는 R2와 고리를 형성할 수 있다}.
  37. 하기 화학식으로 나타내는 화합물의 인슐린 저항성 개선을 위한 약제 제조를 위한 용도:
    {식 중, R1은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; X 는 결합, -CO-, -CH(OH)- 또는 -NR6- (여기서, R6은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 으로 나타내는 기이며; n 은 1 내지 3 의 정수이며; Y 는 산소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, 또는 -NR7- (여기서, R7은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 로 나타내는 기이며; 고리 A 는 1 내지 3 개의 부가 치환체를 임의로 갖는 벤젠 고리이며; p 는 1 내지 8 의 정수이고; R2는 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; q 는 0 내지 6 의 정수이며; m 은 0 또는 1 이고; R3은 히드록시기, OR8(R8은 임의 치환된 탄화수소기이다) 또는 NR9R10(R9및 R10은 동일 또는 상이하며, 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 아실기로부터 선택된 기이거나, 또는 R9및 R10은 함께 결합하여 고리를 형성한다) 이며; R4및 R5는 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 임의 치환된 탄화수소기로부터 선택된 기이고, R4는 R2와 고리를 형성할 수 있다}.
  38. 하기 화학식으로 나타내는 화합물의 손상 글루코오스 내성 예방 및 치료용 약제 제조를 위한 용도:
    {식 중, R1은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; X 는 결합, -CO-, -CH(OH)- 또는 -NR6- (여기서, R6은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 으로 나타내는 기이며; n 은 1 내지 3 의 정수이며; Y 는 산소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, 또는 -NR7- (여기서, R7은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 로 나타내는 기이며; 고리 A 는 1 내지 3 개의 부가 치환체를 임의로 갖는 벤젠 고리이며; p 는 1 내지 8 의 정수이고; R2는 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; q 는 0 내지 6 의 정수이며; m 은 0 또는 1 이고; R3은 히드록시기, OR8(R8은 임의 치환된 탄화수소기이다) 또는 NR9R10(R9및 R10은 동일 또는 상이하며, 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 아실기로부터 선택된 기이거나, 또는 R9및 R10은 함께 결합하여 고리를 형성한다) 이며; R4및 R5는 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 임의 치환된 탄화수소기로부터 선택된 기이고, R4는 R2와 고리를 형성할 수 있다}.
  39. 하기 화학식으로 나타내는 화합물의 염증성 질병 예방 및 치료용 약제 제조를 위한 용도:
    {식 중, R1은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; X 는 결합, -CO-, -CH(OH)- 또는 -NR6- (여기서, R6은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 으로 나타내는 기이며; n 은 1 내지 3 의 정수이며; Y 는 산소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, 또는 -NR7- (여기서, R7은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 로 나타내는 기이며; 고리 A 는 1 내지 3 개의 부가 치환체를 임의로 갖는 벤젠 고리이며; p 는 1 내지 8 의 정수이고; R2는 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; q 는 0 내지 6 의 정수이며; m 은 0 또는 1 이고; R3은 히드록시기, OR8(R8은 임의 치환된 탄화수소기이다) 또는 NR9R10(R9및 R10은 동일 또는 상이하며, 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 아실기로부터 선택된 기이거나, 또는 R9및 R10은 함께 결합하여 고리를 형성한다) 이며; R4및 R5는 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 임의 치환된 탄화수소기로부터 선택된 기이고, R4는 R2와 고리를 형성할 수 있다}.
  40. 하기 화학식으로 나타내는 화합물의 동맥경화증 예방 및 치료용 약제 제조를 위한 용도:
    {식 중, R1은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; X 는 결합, -CO-, -CH(OH)- 또는 -NR6- (여기서, R6은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 으로 나타내는 기이며; n 은 1 내지 3 의 정수이며; Y 는 산소원자, 황원자, -SO-, -SO2-, 또는 -NR7- (여기서, R7은 수소원자 또는 임의 치환된 알킬기이다) 로 나타내는 기이며; 고리 A 는 1 내지 3 개의 부가 치환체를 임의로 갖는 벤젠 고리이며; p 는 1 내지 8 의 정수이고; R2는 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이며; q 는 0 내지 6 의 정수이며; m 은 0 또는 1 이고; R3은 히드록시기, OR8(R8은 임의 치환된 탄화수소기이다) 또는 NR9R10(R9및 R10은 동일 또는 상이하며, 수소원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 아실기로부터 선택된 기이거나, 또는 R9및 R10은 함께 결합하여 고리를 형성한다) 이며; R4및 R5는 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 임의 치환된 탄화수소기로부터 선택된 기이고, R4는 R2와 고리를 형성할 수 있다}.
KR10-2000-7000081A 1998-05-11 1999-05-10 저혈당 및 저지질혈 활성을 갖는 옥시이미노알칸산 유도체 KR100388120B1 (ko)

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