KR870000787B1 - α-아릴-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일) 벤젠아세토니트릴의 제조방법 - Google Patents

α-아릴-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일) 벤젠아세토니트릴의 제조방법 Download PDF

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쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이.
폴 아드리안 쟌 쟈안센
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Description

-아릴-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일) 벤젠아세토니트릴의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)을 갖는
Figure kpo00002
-아릴-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소 -1,2,4-트리아진-2(3H)-일) 벤젠아세토니트릴, 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체화학적 이성체의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00003
상기에서, R1,R2및 R3는 각각 독립해서 수소, 할로, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 또는 C1-6알킬설포닐 ; R4및 R5는 각각 독립해서 수소, 할로, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알킬 ; 또 R은 수소, C1-6알킬, 시클로 C3-6알킬 또는 경우에 따라 할로, 트리플푸오로메틸, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오와 C1-6알킬설포닐옥시로부터 각각 독립적으로 선정한 3개 까지의 치환체로 치환된 페닐이다.
2-위치에 페닐을 갖는 트리아진-3,5-(2H,4H) 디온과 이들의 포자충증 억제에 관한 용도는 미합중국 특허 제3912723호에 기재되어 있다. 특히 이들 트리아진중의 페닐 잔기는 벤조일기,
Figure kpo00004
-히드록시 페닐메틸기와 페닐설포닐기로 치환될 수 있다고 기재하고 있다.
본 발명에 기술된 2-위치에 페닐을 갖는 트리아진-3,5-(2H,4H) 디온은 페닐 잔기를
Figure kpo00005
-시아노페닐메틸기로 치환하고, 또 이때 수득된 트리아진-3,5-(2H,4H) 디온은 원충류(Protozoa)에 의해 고통을 받는 환자에 투여해서 원충류의 성장을 파괴 또는 예방하는데 매우 효과적이라는 점에서 전술한 선행 트리아진온과 상이하다.
전술한 정의에서, 용어 “할로”는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드의 일반명 ; “C1-6알킬”은 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 그 유사체와 같은 1개 내지 6개 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 포화탄화수소기를 의미하고 ; “시클로 C3-6알킬”에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
본 발명에서 바람직한 화합물은 R1및 R2가 각각 독립해서 수소, 할로, CF3또는 C1-6알킬 ; R3가 수소 ; R이 수소, C1-6알킬, 페닐 또는 할로페닐 ; R4및 R5가 각각 독립해서 수소, 할로, CF3또는 C1-6알킬인 화합물이다.
본 발명에서 보다 바람직한 화합물은 R1이 할로, R2및 R3가 모두 수소 ; R이 수소, C1-6알킬 또는 할로 페닐 ; 또 R4및 R5가 앞의 바람직한 화합물에서 기재한 것과 같은 화합물이다.
본 발명에서, 특히 바람직한 화합물은 R1이 4-할로, R2및 R3가 모두 수소, R이 수소 또는 메틸 또 R4및 R5가 각각 독립해서 수소, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸이며, 이 R4및 R5가 이들 R4및 R5를 갖고 있는 페닐잔기의 2와 또는 6의 위치에서 치환된 화합물이다.
본 발명에서 가장 바람직한 화합물은 2-클로로-
Figure kpo00006
-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일) 벤젠아세토니트릴과 2,6 -디클로로-
Figure kpo00007
-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일) 벤젠아세토니트릴, 이들의 약제학적으로 허용되는 산부가염과 가능한 입체화학적 이성체로 구성되는 군으로부터 선정된 화합물이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반적으로 다음 일반식(Ⅱ)의 중간체를 고리화 반응시키고, 수득된 다음 일반식(Ⅲ)의 기(E)를 제거함으로서 제조될 수 있다.
Figure kpo00008
중간체(Ⅱ)에서, L은 C1-6알킬옥시, 할로 및 그 유사체와 같은 적당한 이탈기를 의미한다. 중간체(Ⅱ)와 트리아진디온(Ⅲ)에 기술된 바와 같은 기(E)는 예를 들어 카르복시, 설포닐옥시, 설피닐옥시기 또는 에스테르, 아미드, 시아나이드, C1-6알킬설포닐옥시, 페닐설포닐옥시, C1-6알킬페닐설포닐옥시와 할로페닐설포닐옥시 등의 이들 전구체 및 또는 유도체와 그 유사기와 같이 디온(Ⅲ)으로부터 쉽게 제거될 수 있는 적당한 친전자성기를 나타낸다.
일반식(Ⅰ) 화합물을 제조하는데 특히 적합한 방법은 다음 일반식 (Ⅱ-a)의중간체를 고리화 반응시키고 수득된 다음 일반식(Ⅲ-a)의 E1기능기를 제거하는 단계로 구성된다. 화합물(Ⅱ-a) 및 (Ⅲ-a)에서 E1은 시아노, C1-6알킬옥시카르보닐 또는 아미도기를 나타낸다.
Figure kpo00009
이 고리화 반응은 예를 들어, Monatshefte der Chemie, 94, 258 내지 262페이지(1963)에 기술된 공지된 고리화방법, 즉 일반식(Ⅱ-a)의 출발화합물을 그 융점 이상으로 가열해주거나 또는 화합물(Ⅱ-a)과 벤젠, 메틸벤젠 또는 디메틸벤젠 등의 방향족 탄화수소 또는 아세트산등의 산과 같은 적당한 용매와의 혼합물을 경우에 따라 칼륨아세테이트, 나트륨아세테이트 및 그 유사체 등의 염기 존재하에서 환류시키는 방법에 따라 진행시킬 수 있다.
E1기능기의 제거는 예를 들어 Monatshefte der Chemie, 96, 134 내지 137페이지(1965)에 기술된 공지방법, 즉 화합물(Ⅲ-a)을 아세트산, 염산수용액 또는 그 혼합물과 같은 적당한 산반응매질 중에서 카르복실산(Ⅳ)으로 전환시키는 방법에 따라 진행시킬 수 있다. 반응온도를 승온시켜서 반응속도를 촉진시킬 수도 있다.
이같이 수득된 다음 일반식(Ⅳ)의 카르복실산은 예를 들어 미합중국 특허 제3896124호에 기술된 것과 같은 공지된 탈카르복시 반응방법 즉, 카르복실산(Ⅳ)을 가열하거나 또는 화합물(Ⅳ)을 2-메르캅토 아세트산에 용해시킨 용액을 가열해주는 등의 방법에 따라 일반식(Ⅰ) 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure kpo00010
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 일반적으로 다음 일반식(Ⅴ)을 갖는 트리아진디온의 히드록시 기능기를 니트릴 기능기로 전환시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
화합물(Ⅴ)의 화합물(Ⅰ)전환은 공지방법에 따라 행해질 수 있다. 예를 들어, 우선 히드록시 기능기를 적당한 이탈기로 전환시켜 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조한 후 이어 이 화합물 중의 이탈기를 니트릴기능기로 전환시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00012
화합물(Ⅵ)에서, W는 클로로, 브로모 또는 요오드 등의 할로; 또는 메틸설포닐옥시 또는 4-메틸페닐설포닐옥시 등의 설포닐 옥시기와 같은 적당한 반응 이탈기를 의미한다. 예를 들어, W가 클로로인 경우, 중간체(Ⅳ)는 화합물(Ⅴ)을 적당한 반응불활성 용매 중에서 티오닐클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물(Ⅵ)의 화합물(Ⅰ) 전환은 화합물(Ⅵ)을 시안화칼륨, 시안화나트륨 등의 알카리금속 시안화물; 시안화구리; 시안화은; 및 그 유사체와 같은 시안화물과 필요한 경우에는 적당한 용매 존재하에서 반응시켜 진행시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 염기 특성을 갖고 있으며, 결과적으로 이들 화합물은 염산, 브롬산 및 그 유사체 등의 할로겐산과 황산, 질산, 인산 및 그 유사체와 같은 무기산 ; 또는 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 2-히드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디산, 프로판디산, 부탄디산, (Z)-2-부텐디산, (E)-2-부텐디산, 2-히드록시부탄디산, 2,3-디히드록시부탄디산, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복시산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 시클로헥산설팜산, 2-히드록시벤조산, 4-아미노-2-히드록시벤조산 및 그 유사산과 같은 유기산 등의 적당한 산으로 반응시켜 치료활성의 비독성 산부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 반대로 이들 염형태는 알카리 처리를 행하여 유리염기 형태로 전환시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)에서, 본 발명 화합물은 비대칭 탄소원자를 갖는다는 것을 확인할 수 있다. 결과적으로, 이들 화합물은 2개의 상이한 대장체 형태로 존재할 수 있다. 일반식(Ⅰ)화합물의 순수한 대장체 형태는 공지방법을 사용해서 수득할 수 있다.
전술한 제법에서의 많은 중간체와 출발 물질들이 이들 화합물 또는 유사 화합물을 제조하는 공지 방법에 따라 제조될 수 있는 공지 화합물들이다. 이같은 제법들을 다음에서 보다 상세하게 기술하기로 한다. 일반식(Ⅱ)의 중간체들은 일반적으로 다음 일반식(Ⅶ)의 디아죠늄염을 다음 일반식(Ⅷ)의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00013
화합물(Ⅶ)과 기재한 바와 같은 X-는 적당한 음이온을 의미하고, 또 화합물(Ⅷ)에 기재한 바와 같은 E와 L은 앞에서 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다.
화합물(Ⅶ)과 화합물(Ⅷ)의 반응은 예를 들어 Monatshefte der Chemie, 94 694 내지 697페이지(1963)에 기술된 적당한 반응매질 중에서 용이하게 진행시킬 수 있다. 적당한 반응매질의 예로는 나트륨아세테이트 수용액, 피리딘 및 그 유사체를 들 수 있다.
출발물질 디아죠늄염(Ⅶ)은 적당한 반응매질 중에서 상응하는 일반식(Ⅸ)의 아민을 나트륨니트라이트 등의 알카리금속 니트라이트 또는 알카리토금속 니트라이트와 반응시켜 공지 방법에 따라 전자 화합물로부터 유도할 수가 있다.
Figure kpo00014
전술한 반응도에서 Mn+는 알카리금속 양이온 또는 알카리토금속 양이온이고 또 n은 1 또는 2의 정수이다. 일반식(Ⅸ)의 아민은 미합중국 특허 제4005218호에 기술된 제법과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다. 일반식(Ⅵ)의 트리아진디온은 미합중국 특허 제3912723호에 기술된 제법과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물 제조시에 유용한 화합물인 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 중간체, 특히 일반식(Ⅱ-a), (Ⅲ 및 -a)(Ⅳ)의 중간체들은 신규 화합물들이며, 이들 화합물은 본 발명의 추가적인 특징을 구성한다. 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체화학적 이성체는 원충류퇴치에 유용한 약제이다.
예를 들어, 이들 화합물은 사르코디나(Sarcodina), 마치고포라(Mastigophor a), 실리오포라(Ciliophora) 및 사포로조아(Sporozoa)와 같은 광범위한 원충류에 대해 활성임을 발견하였다.
일반식(Ⅰ)의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체화학적 이성체는 엔타모에바(Entamoeba)와 같은 리조포다(Rhizopoda) ; 트리코모나스 바기날리스 등의 트리코모나스(Trichomonas), 히스토모나스 말레아그리디스 등의 히스토모나스(Histomonas)와 트리파노소마 spp와 같은 마치고포라를 퇴치하는데 특히 유용한 약제이다.
원충류를 퇴치하는데 있어 이들 화합물이 강력한 활성을 갖는다는 관점에서, 본 발명 화합물은 원충류의 성장을 파괴하거나 또는 예방하는데 유용한 도구로 사용 가능하며, 특히 이들 화합물은 이같은 원충류 유래 환자치유에 효과적으로 사용될 수 있다.
원충류 퇴치에 강력한 활성이 있다는 관점에서, 본 발명은 용매, 고형물, 반고체 또는 액체 희석제 또는 담체 중의 활성 성분으로서 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 산부가염 또는 입체화학적 이성체를 함유하는 가치 있는 조성물을 제공하며, 또 이에 부가해서 본 발명은 이와 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 산부가염을 항 원충류 효과량 만큼 사용해서 원충류를 퇴치하는 효과적인 방법을 제공한다. 효과량 만큼의 일반식(Ⅰ) 활성 화합물로 구성되는 항 원충류 조성물은 단독 제조 또는 적당한 담체와 함께 기타 활성 치료성분과 혼합 제조하는 경우에 상관없이 통상의 투여경로에 따른 선행 제약기술에 따라 용이하게 제조할 수 있다.
바람직한 조성물 형태는 단위 투여 형태로서, 이 단위 투여 형태당 적당한 담체와 혼합한 효과량 만큼의 활성성분이 함유된다. 단위 용량당 활성 성분의 양은 상당히 광범위하게 변화시킬 수 있으나, 활성 성분 약 10 내지 약 2,000mg을 함유하는 투여 단위가 바람직하다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 항원충류 특성 관점에서, 본 발명은 일반식(Ⅰ) 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 입체화학적 이성체를 항원 충류 효과량 만큼 투여함으로서 1개 또는 그 이상의 이들 원충류(Protozoa)에 의해 유발된 질병으로 고통을 받는 온혈 동물에서의 원충류 번식을 방해하고 또/또는 제거하는 방법을 제공하게 됨은 자명한 일이다.
특히, 이들 화합물이 포자충 치유에 아주 강력한 활성이 있다는 관점에서 본 발명 화합물은 온혈 동물내에서 포자충 성장의 파괴 또는 예방에 매우 유용한 화합물이다. 결과적으로, 일반식(Ⅰ)화합물, 이들의 산부가염과 입체화학적 이성체들은 특히 포장충 정지는 물론 항포자충제로서 특히 유용한 물질들이다.
이들 화합물의 유용한 항포자충 활성 및 포자충 정지 활성으로 인하여, 표제화합물들은 전술한 바와 같은 고형물, 반고체 또는 액체 희석제 또는 담체와 혼합해서 투여될 수 있다. 부가해서, 이들 화합물의 유용한 포자충 정지 활성으로 인하여 표제화합물들은 음료수에 용해시키거나 또는 현탁시켜서 투여할 수도 있으나, 온혈 동물들에게 공급되는 각종 음식물에 혼합 투여할 수도 있다.
다음의 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 이에 제한하는 것은 아니다. 또 별도의 언급이 없는 한에는 이들 실시예 중의 모든 부는 중량을 기준으로 하였다.
A. 중간체의 제조
[실시예 1]
68부의 4-플로오로벤젠아세토니트릴, 180부의 에틸카르보네이트, 100부의 30 % 나트륨메톡사이드와 200부 디메틸벤젠의 혼합물을 내부 온도가 110℃에 도달될 때까지 증발시킨다. 증류물을 냉각해서 80부의 에탄올을 첨가한 후 이어 63부의 메틸설페이트를 실온에서 적가한다(발열반응: 온도80℃로 상승). 잔유하는 120부의 2-프로판올을 첨가하면서 격렬히 교반시켜 준다. 첨가종료 후, 교반을 20시간 동안 계속한 후 이어 56부의 수산화 칼륨을 첨가한다(발열반응: 온도 75℃로 상승).
전체용액을 교반하면서 30분간 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하고 또 750부 물에 부어 넣는다. 수성층을 분리해서 메틸벤젠으로 추출한다. 추출액을 건조 여과한 후 증발시킨다. 오일상 잔유물을 증발시켜 압력 11mm에서 비점 110 내지 150℃의 4-플루오로-
Figure kpo00015
-메틸벤젠아세토니트릴 54부를 수득한다(중간체 1).
[실시예 2]
160부 피리딘에 20부의 1,2-디클로로-4-니트로벤젠을 용해한 교반용액에 28부 고체 수산화 칼륨과 40부 피리딘을 반죽한 페이스트상 물질을 첨가하였다. 5℃로 냉각한 후 , 15.6부의 4-플루오로-
Figure kpo00016
-메틸벤젠아세토니트릴을 적가하였다. 적가종료 후, 전체용액을 -5℃에서 추가로 10시간 동안 교반한다. 냉각욕을 제거하고 또 반응 혼합물을 80부의 벤젠으로 희석한다.
전체용액을 여과하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물을 물에 부어 넣고 또 생성물을 메틸벤젠으로 추출한다. 추출액을 건조·여과한 후 증발시킨다. 고형 잔유물을 1,1′-옥시비스에탄과 벤젠혼합물 중에서 결정화 시켜 융점 133.1℃의
Figure kpo00017
-(2-클로로-4-니트로페닐)-4-플루오로-
Figure kpo00018
-메틸벤젠아세토니트릴 15부를 수득하였다(중간체 2).
[실시예 3]
45.3부의 1,2,3-트리클로로-5-니트로벤젠, 300부의 50% 수산화나트륨 용액, 5부의 N,N,N-트리에틸벤젠메탄아미늄클로라이드와 360부 테트라히드로푸란의 교반 혼합물에 5분간에 걸쳐서 90부 테트라히드로푸란 중에 33.3부의 4-클로로벤젠아세토니트릴을 용해한 용액을 적가한다. 적가종료 후, 교반을 50℃에서 4시간 동안 계속한다.
반응 혼합물을 1,500부의 파쇄얼음에 부어 넣고 또 농염산을 가해 산성으로 만든다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 건조 여과한 후 증발시킨다. 잔유물은 2,2′-옥시비스프로판 중에서 교반한다. 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 63.8 (93.3%)의 2,6-디클로로-
Figure kpo00019
-(4-클로로페닐)-4-니트로벤젠 아세토니트릴을 수득한다(중간체 3).
동일한 방법에 따르고 또 동일 당량의 적당한 출발물질을 사용해서 다음 화합물들을 또한 제조하였다.
4-클로로-
Figure kpo00020
-(2-클로로-4-니트로페닐)-
Figure kpo00021
-메틸벤젠아세토니트릴:융점 139. 3℃(중간체 4) ; 2-클로로-
Figure kpo00022
-(4-클로로페닐)-4-니트로벤젠아세토니트릴(중간체 5) ;
Figure kpo00023
-(4-클로로페닐)-
Figure kpo00024
-메틸-4-니트로-2-(트리플루오로메틸) 벤젠아세토니트릴(중간체 6) ; 2-클로로-
Figure kpo00025
,
Figure kpo00026
-비스(4-클로로페닐)-4-니트로벤젠아세토니트릴(중간체 7) ; 2-클로로-
Figure kpo00027
-(4-클로로페닐)-5-메틸-4-니트로벤젠아세토니트릴(중간체 8) ; 2-플루오로-
Figure kpo00028
-(4-플루오로페닐)-4-니트로벤젠아세토니트릴(중간체 9) ; 2,6-디클로로-
Figure kpo00029
-(4-플루오로페닐)-4-니트로벤젠아세토니트릴(중간체 10) ; 2-클로로-
Figure kpo00030
-(4-플루오로페닐)-6-메틸-4-니트로벤젠아세토니트릴(중간체 11) ;
Figure kpo00031
-(4-플루오로페닐)-2, 6-디메틸-4-니트로벤젠아세토니트릴(중간체 12) ; 과 2-클로로-
Figure kpo00032
-(4-클로로페닐)-5-메틸-4-니트로벤젠아세토니트릴(중간체 13).
동일한 방법에 따르고 또 적당한 출발물질을 사용해서 다음 화합물들을 또한 제조한다.
2-클로로-
Figure kpo00033
-(4-클로로페닐)-6-메틸-4-니트로벤젠아세토니트릴(중간체 14) ; 2-클로로-
Figure kpo00034
-(4-플루오로페닐)-4-니트로벤젠아세토니트릴(중간체 15) ; 과 2-클로로 -
Figure kpo00035
-(4-메틸페닐)-4-니트로벤젠아세토니트릴(중간체 16).
[실시예 4]
14.2부의 요오드메탄, 153부의 50% 수산화나트륨용액, 1부의 N,N,N-트리에틸벤젠메탄아미늄클로라이드와 67.5부 테트라히드로푸탄의 교반혼합물에 15분간에 걸쳐 67.5부 테트라히드로푸란 중에 37.5부의 2-클로로-
Figure kpo00036
-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-니트로벤젠아세토니트릴을 용해시킨 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 50 내지 60℃에서 4시간 동안 교반 가열하였다.
새로히 2.3부의 요오드메탄을 첨가하고 또 전체용액을 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 100부의 파쇄 얼음에 부어 넣고 전체용액을 농염산으로 산성화하였다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하고 추출액을 건조 여과한 후 증발시킨다. 잔유물은 160부 에탄올 중에서 교반한다. 생성물을 여과 분리한 후 2,2′-옥시비스프로판으로 세척하고 또 건조해서 34.2부(87.8%)의 4-클로로-
Figure kpo00037
-(2-클로로 -4-니트로페닐)-
Figure kpo00038
-메틸-3-(트리플루오로메틸) 벤젠아세토니트릴을 수득한다 : 융점 162.5℃(중간체 17).
유사한 방법으로 다음 화합물들을 또한 제조한다.
2-클로로-
Figure kpo00039
-(4-클로로페닐)-4-니트로-
Figure kpo00040
-프로필벤젠아세토니트릴(중간체 18 ) ;
Figure kpo00041
-부틸-2-클로로-
Figure kpo00042
-(4-클로로페닐)-4-니트로벤젠아세토니트릴(중간체 19) ; 2,6-디클로로-
Figure kpo00043
-(4-클로로페닐)--메틸-4-니트로벤젠아세토니트릴(중간체 20) ; 2-클로로-
Figure kpo00045
-(4-클로로페닐)-
Figure kpo00046
,6-디메틸-4-니트로벤젠아세토니트릴(중간체 21) ; 2-클로로-
Figure kpo00047
-(4-클로로페닐)-
Figure kpo00048
,5-디메틸-4-니트로벤젠아세토니트릴(중간체 22) ; 과 2-플루오로-
Figure kpo00049
-(4-플루오로페닐)-
Figure kpo00050
-메틸-4-니트로벤젠아세토니트릴(중간체 23).
[실시예 5]
20부의 4-클로로-
Figure kpo00051
-(2-클로로-4-니트로페닐)-
Figure kpo00052
-메틸벤젠아세토니트릴, 7부의 철분말, 250부의 0.78N 염화암모늄 용액과 200부 메틸벤젠의 혼합물을 3시간 동안 교반 환류시킨다. 반응 혼합물을 뜨거운 상태에서 여과한다. 수성층을 분리해서 메틸벤젠으로 세척한다. 혼합 유기층을 물, 중탄산나트륨, 또 물로서 연속해서 세척하고 건조 증발시킨다. 잔유물을 1,1′-옥시비스에탄으로 세척한 수 건조시켜서 10부의
Figure kpo00053
-(4-아미노-2-클로로페닐)-4-클로로-
Figure kpo00054
-메틸벤젠아세토니트릴을 수득한다 : 융점 135.2℃(중간체 24).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다.
Figure kpo00055
-(4-아미노-2-클로로페닐)-4-플루오로-
Figure kpo00056
-메틸벤젠아세토니트릴 ; 융점 12 1.2℃(중간체 25).
[실시예 6]
31.1부의 4-클로로-
Figure kpo00057
-(2-클로로-4-니트로페닐)-
Figure kpo00058
-메틸-3-(트리플루오로메틸) 벤젠아세토니트릴, 2부의 4% 티오펜-메탄올 용액과 480부 메탄올의 혼합물을 3부의 5% 백금 부착 목탄촉매와 함께 50℃파-르장치에서 가수소 반응시킨다. 계산양 만큼의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과 분리하여 테트라히드로푸란으로 세척하고, 또 여과액을 진공하에서 증발시킨다.
잔유물은 160부의 2-프로판올 중에서 결정화 시킨다. 생성물을 여과 분리해서 2,2′-옥시비스프로판으로 세척한 후 건조시켜서 23.7부(82.4%)의 (4-아미노-2-클로로-
Figure kpo00059
-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-
Figure kpo00060
-메틸벤젠아세토니트릴을 수득한다 : 융점 180.4℃(중간체 26).
유사한 방법으로 다음 화합물들을 또한 제조하였다.
4-아미노-
Figure kpo00061
-(4-클로로페닐)-
Figure kpo00062
-메틸-2-(트리플루오로메틸) 벤젠아세토니트릴(중간체 27) ; 4-아미노-2-클로로-
Figure kpo00063
,
Figure kpo00064
-비스(4-클로로페닐)벤젠아세토니트릴(중간체 28) ; 4-아미노-2-클로로-
Figure kpo00065
-(4-클로로페닐)-
Figure kpo00066
-프로필벤젠아세토니트릴(중간체 29) ; 4-아미노-
Figure kpo00067
-부틸-2-클로로-
Figure kpo00068
-(4-클로로페닐)벤젠아세토니트릴(중간체 30) ; 4-아미노-2,6-디틀로로-
Figure kpo00069
-(4-클로로페닐)-
Figure kpo00070
-메틸벤젠아세토니트릴(중간체 31) ; 4-아미노-2-클로로-
Figure kpo00071
-(4-클로로페닐)-
Figure kpo00072
,6-디메틸벤젠아세토니트릴(중간체 32) ; 4-아미노-2-클로로-
Figure kpo00073
-(4-클로로페닐)-
Figure kpo00074
,5-디메틸벤젠아세토니트릴(중간체 33) ; 4-아미노-2-플루오로-
Figure kpo00075
-(4-플루오로메틸)-
Figure kpo00076
-메틸벤젠아세토니트릴(중간체 34) ; 4-아미노-2,6-디클로로-
Figure kpo00077
-(4-플루오로페닐) 벤젠아세토니트릴(중간체 35) ; 4-아미노-2-클로로-
Figure kpo00078
-(4-플루오로페닐)-6-메틸벤젠아세토니트릴(중간체 36) ; 4-아미노-
Figure kpo00079
-(4-플루오로페닐)-2,6-디메틸벤젠아세토니트릴(중간체 37) ; 4-아미노-
Figure kpo00080
-(4-클로로페닐)-2,6-디메틸벤젠아세토니트릴(중간체 38).
동일한 제법을 따르고 또 적당한 출발물질을 사용해서 다음 화합물을 또한 제조한다.
4-아미노-2-클로로-
Figure kpo00081
-(4-클로로페닐) 벤젠아세토니트릴(중간체 39) ; 4-아미노-2,6-디클로로-
Figure kpo00082
-(4-클로로페닐) 벤젠아세토니트릴(중간체 40) ; 4-아미노-2-클로로-
Figure kpo00083
-(4-클로로페닐)-6-메틸벤젠아세토니트릴(중간체 41) ; 4-아미노-2-클로로 -
Figure kpo00084
-(4-플루오로페닐) 벤젠아세토니트릴(중간체 42) ;과 4-아미노 -2-클로로-
Figure kpo00085
-(4-메틸페닐) 벤젠아세토니트릴(중간체 43).
[실시예7]
15.2부의 4-아미노-2-클로로-
Figure kpo00086
-(4-클로로페닐)-
Figure kpo00087
,5-디메틸벤젠아세토니트릴, 14.4부의 농염산과 125부 아세트산의 교반냉각(5 내지 10℃) 혼합물에 30분간에 걸쳐서 15부 물에 3.5부 나트륨니트라이트를 용해한 약 10℃의 용액을 적가한다. 적가종료 후 전체용액을 30분간 교반한 후 이어, 10부의 나트륨아세테이트와 7.8부의 에틸(2-시아노아세틸) 카르바메이트를 실온에서 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응혼합물을 500부의 물에 부어 넣고 생성물을 여과 분리한 후 물로 세척하고 또 디클로로메탄에 용해한다. 유기층을 건조 여과한 후 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(95:5 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피 분리에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리액을 진공에서 증발시킨다. 잔유물은 2-프로판올 중에서 교반시킨다.
생성물을 여과 분리해서 2,2′-옥시비스프로판으로 세척한 후 건조시켜서 17.5부(74.1%)의 에틸[2-[[5-클로로-4-[1-(4-클로로페닐)-1-시아네오틸]-2-메탈페닐]히드라조노]-2-시아노아세틸] 카르바메이트를 수득한다(중간체 44).
동일 제법을 따르고 또 동일 당량의 적당한 출발물질을 사용해서 다음 화합물들을 또한 제조한다.
에틸[2-시아노-2-[[4-(1-시아노-1-페닐에틸) 페닐] 히드라조노] 아세틸] 카르바메이트(중간체 45) ; 에틸[2-[[3-클로로-4-[1-(4-클로로페닐)-1-시아노에틸] 페닐] 히드라조노]-2-시아노에틸]카르바메이트(중간체 46) ; 에틸[2-[2-[3-클로로-4-[1-시아노-1-(4-플루오로페닐)에틸]페닐]히드라조노]-2-시아노아세틸] 카르바메이트(중간체 47) ; 에틸[2-[[4-[1-(4-클로로페닐)-1-시아노에틸]-3-(트리플루오로메틸) 페닐] 히드라조노]-2-시아노아세틸]카르바메이트(중간체 48) ; 에틸[2-[[4-[비스 (4-클로로페닐)시아노메틸]-3-클로로페닐]히드라조노]-2-시아노아세틸] 카르바메이트(중간체 49) ; 에틸[2-[[3-클로로-4-[1-(4-클로로페닐)-1-시아노부틸] 페닐] 히드라조노]-2-시아노아세틸] 카르바메이트(중간체 50) ; 에틸[2-[[3-클로로-4-[1-(4 -클로로페닐)-1-시아노펜틸] 페닐] 히드라조노]-2-시아노아세틸] 카르바메이트(중간체 51) ; 에틸[2-[[3-클로로-4-[1-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸) 페닐]-1-시아노에틸] 페닐] 히드라조노]-2-시아노세틸] 카르바메이트(중간체 52) ; 에틸[2-[2-[4-[1-(4-클로로페닐)-1-시아노에틸]-3, 5-디클로로페닐] 히드라조노]-2-시아노아세틸] 카르바메이트(중간체 53) ; 에틸[2-[[3-클로로-4-[1-(4-클로로페닐)-1-시아노에틸]-5-메틸페닐] 히드라조노]-2-시아노아세틸] 카르바메이트(중간체 54) ; 에틸[2-시아노-2-[[4-[1-시아노-1-(4-플루오로페닐) 에틸]-3-플루오로페닐] 히드라조노] 아세틸] 카르바메이트(중간체 55) ; 에틸[2-[[3, 5-디클로로-4-[시아노(4-플루오로페닐) 메틸] 페닐] 히드라조노]-2-시아노아세틸] 카르바메이트(중간체 56) ; 에틸[2-[[3-클로로-4-[시아노(4-플루오로페닐) 메틸]-5-메틸페닐] 히드라조노]-2-시아노아세틸] 카르바메이트(중간체 57) ; 에틸[2-시아노-2-[[4-[시아노 (4-플루오로페닐) 메틸]-3, 5-디메틸페닐] 히드라조노] 아세틸] 카르바메이트(중간체 58) ;에틸[2-[[4-[(4-클로로페닐)시아노메틸]-3, 5-디메틸페닐] 히드라조노]-2-시아노아세틸] 카르바메이트(중간체 59).
동일한 방법에 따르고 또 적당한 출발물질을 사용해서 다음 화합물을 또한 제조하였다.
에틸[2-[[3-클로로-4-[(4-클로로페닐) 시아노메틸] 페닐] 히드라조노]-2-시아노아세틸] 카르바메이트(중간체 60) ; 에틸[2-[[3, 5-디클로로-4-[(4-클로로페닐) 시아노메틸] 페닐] 히드라조노]-2-시아노아세틸] 카르바메이트(중간체 61) ; 에틸[2[[3-클로로-4[(4-클로로페닐) 시아노메틸]-5-메틸페닐[히드라조노] -2-시아노아세틸] 카르바메이트(중간체 62) ; 에틸[2-[[3-클로로-4-[(4-플루오로페닐) 시아노메틸] 페닐] 히드라조노]-2-시아노아세틸] 카르바메이트(중간체 63) ; 과 에틸[2-[[3-클로로-4-[(4-메틸페닐) 시아노메틸] 페닐] 히드라조노]-2-시아노아세틸] 카르바메이트(중간체 64).
[실시예 8]
7.8부의 에틸[2-시아노-2-[[4-(1-시아노-1-페닐에틸) 페닐] 히드라조노] 아세틸] 카르바메이트, 1.98부의 무수칼륨아세테이트와 120부 아세트산의 혼합물을 3시간 동안 교반 환류시킨다. 반응 혼합물을 30부 부피로 농축시킨다. 물을 생성물이 침전할 때까지 첨가한다. 이를 흡인 여과하고 물로 세척한 후 트리클로로메탄에 용해시킨다. 잔유수를 분리하고 또 유기상을 건조 여과한 후 증발시켜서 6.86부의 2-[4-(1-시아노 -1-페닐에틸) 페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴을 잔유물로서 수득한다(중간체 65).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
2-[3-클로로-4-[1-(4-클로로페닐)-1-시아노에틸] 페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴(중간체 66) ; 2-[3-클로로-4-[1-시아노-1-(4-플루오로페닐) 에틸] 페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴(중간체 67) ; 2-[4-[1(4-클로로페닐)-1-시아노에틸]-3-(트리플루오로메틸) 페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴(중간체 6 8) ; 2-[4-비스(4-클로로페닐) 시아노메틸]-3-클로로페닐]-2,3,4,5 -테트라히드로 -3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴(중간체 69) ; 2-[3-클로로 -4-[1-(4-클로로페닐)-1-시아노부틸] 페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴(중간체 70) ; 2-[3-클로로-4-[1-(4-클로로페닐)-1-시아노펜틸] 페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴(중간체 71) ; 2-[3-클로로-4-[1-[4-클로로-3-(크리플루오로메틸) 페닐]-1-시아노에틸] 페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4 -트리아진-6-카르보니트릴(중간체 72) ; 2-[4-[1-(4-클로로페닐)-1-시아노에틸]-3,5-디클로로페닐[-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴(중간체 73) ; 2-[3-클로로-4-[1-(4-클로로페닐) -1-시아노에틸] -5-메틸페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴(중간체 74) ; 2-[5-클로로-4-[(1-(4-클로로페닐)-1-시아노에틸]-2-메틸페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴(중간체 75) ; 2-[4-[1-시아노-1-(4-플루오로페닐) 에틸]-3-플루오로페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴(중간체 76) ; 2-[3,5-디클로로-4-[시아노(4-플루오로페닐) 메틸] 페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카로보니트릴(중간체 77) ; 2-[3-클로로 -4-[시아노(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2, 4-트리아진-6-카르보니트릴(중간체 78) ; 2-[4-[시아노(4-플루오로페닐) 메틸]-3,5-디메틸페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴(중간체 79) ; 와 2-[4-[(4-클로로페닐) 시아노메틸]-2,5-디메틸페닐]- 2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴(중간체 80).
동일한 방법을 따르고 또 적당한 출발물질을 사용해서 다음 화합물을 또한 제조한다.
2-[3-클로로-4-[(4-클로로페닐) 시아노메틸] 페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3, 5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴(중간체 81) ; 2-[3,5-디클로로 -4-[(4-클로로페닐) 시아노메틸] 페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2, 4-트리아진-6-카르보니트릴(중간체 82) ; 2-[3-클로로-4-[(4-클로로페닐) 시아노메틸]-5-메틸페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6 -카르보니트릴(중간체 8 3) ; 2-[3-클로로-4-[(4-플루오로페닐) 시아노메틸] 페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3 ,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴(중간체84) ; 과 2-[3-클로로-4-[(4-메틸페닐) 시아노메틸] 페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-카르보니트릴(중간체 85).
[실시예 9]
6.86부의 2-[4-(1-시아노-1-페닐에틸) 페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴, 30부의 농염산과 150부 아세트산의 혼합물을 24시간 동안 교반 환류시킨다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물을 트리클로로메탄에 용해시킨다. 후자용액을 건조 여과한 후 증발시켜서 7.2부의 2-[4-(1-시아노-1-페닐에틸) 페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르복시산을 수득한다(중간체 86).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
2-[3-클로로-4-[1-(4-클로로페닐)-1-시아노에틸] 페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르복시산(중간체 87) ; 2-[3-클로로 -4-[1-시아노-1-(4-플루오로페닐) 에틸] 페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르복시산(중간체 88) ; 2-[4-[1-(4-클로로페닐)-1-시아노에틸]-3-(트리플루오로페닐) 페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소 -1,2,4-트리아진-6-카르복시산(중간체 89) ; 2-[4-[비스(4-클로로페닐) 시아노메틸]-3-클로로페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르복시산(중간체 90) ; 2-[3-클로로-4-[1-(4-클로로페닐)-1-시아노부틸] 페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르복시산(중간체 91) ; 2-[3-클로로-4-[1-(4-클로로페닐)-1-시아노펜틸] 페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르복시산(중간체 92) ; 2-[3-클로로-4-[1-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸) 페닐]-1-시아노에틸] 페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르복시산(중간체 93) ; 2-[4-[1-(4-클로로페닐)-1-시아노에틸]-3,5-디클로로페닐] -2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르복시산(중간체 94) ; 2-[3-클로로-4-[1-(4-클로로페닐)-1-시아노에틸]-5-메틸페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르복시산(중간체 95) ; 2-[5-클로로-4-[1-(4-클로로페닐)-1-시아노에틸]-2-메틸페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4 -트리아진-6-카르복시산(중간체 96) ; 2-[4-[1-시아노-1-(4-플루오로페닐) 에틸]-3-플루오로페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르복시산(중간체 97) ; 2-[3,5-디클로로-4-[시아노(4-플루오로페닐) 메틸] 페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르복시산(중간체 98) ; 2-[3-클로로-4-[시아노(4-플루오로페닐) 메틸]-5-메틸페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르복시산(중간체 99) ; 2-[4-[시아노(4-플루오로페닐) 메틸]-3,5-디메틸페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르복시산(중간체 100) ; 과 2-[4-[(4-클로로페닐) 시아노메틸]-3,5-디메틸페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르복시산(중간체 101).
동일한 방법을 따르고 또 적당한 출발물질을 사용해서 다음 화합물을 또한 제조한다.
2-[3-클로로-4-[(4-클로로페닐) 시아노메틸] 페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르복시산(중간체 102) ; 2-[3,5-디클로로 -4-[(4-클로로페닐) 시아노메틸] 페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2, 4-트리아진 -6-카르복시산(중간체 103) ; 2-[3-클로로-4-[(4-클로로페닐) 시아노메틸]-5-메틸페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르복시산(중간체 104 ) ; 2-[3-클로로-4-[(4-플루오로페닐) 시아노메틸] 페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르복시산(중간체 105) ; 과 2-[3-클로로-4-[(4-메틸페닐)-시아노메틸] 페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르복시산(중간체 106).
[실시예 10]
16부의 2-[3-클로로-4-[(4-클로로페닐) 히드록시메틸] 페닐]-1,2,4-트리아진 -3,5(2H,4H)-디온과 150부 트리클로로메탄의 교반 혼합물에 5분간에 걸쳐서 16부의 티오닐클로라이드를 적가하였다. 적가종료 후에 교반을 환류 온도에서 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시킨다. 메틸벤젠을 첨가하고 또 전체용액을 재차 증발시켜서 14부(83.1%)의 2-[3-클로로-4-[클로로(4-클로로페닐) 메틸] 페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온을 잔유물로서 수득한다.(중간체 107).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
2-[4-[클로로(4-클로로페닐)메틸]-3,5-디클로로페닐]-1,2,4-트리아진-3,5 (2H,4H)-디온(중간체 108) ; 2-[3-클로로-4-[클로로(4-클로로페닐) 에틸]-5-메틸페닐]-1,2,4-트리아진-3,5 (2H,4H)-디온(중간체 109) ; 2-[3-클로로-4-[클로로(4-플루오로페닐) 메틸] 페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(중간체 110) ; 과 2-[3-클로로-4-[클로로(4-메틸페닐) 메틸] 페닐] -1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(중간체 111).
동일한 방법을 따르고 또 적당한 출발물질을 사용해서 다음 화합물을 또한 제조한다.
2-[3-클로로-4-[1-클로로-1-(4-클로로페닐) 에틸]-5-메틸페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(중간체 112) ; 2-[4-(1-클로로-1-페닐에틸) 페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(중간체 113) ; 2-[3-클로로-4-[1-클로로-1-(4-클로로페닐) 에틸] 페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(중간체 114) ; 2-[3-클로로-4-[1-클로로-1-(4-플루오로페닐)에틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(중간체 115) ; 2-[4-[1-클로로-1-(4-클로로페닐) 에틸]-3-(트리플루오로메틸) 페닐]-1,2,4 -트리아진-3,5(2H,4H)-디온(중간체 116 ) ; 2-[4-[비스(4-플루오로페닐) 클로로메틸]-3-(트리플루오로메틸) 페닐]-1,2, 4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(중간체 117) ; 2-[3-클로로-4-[1-클로로-1-(4-클로로페닐) 부틸] 페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H) -디온(중간체 118) ; 2-[3-클로로-4-[1-클로로-1-(4-클로로페닐) 펜틸] 페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(중간체 119) ; 2-[3-클로로-4-[1-클로로-1-[4-클로로-3 -(트리플루오로메틸) 페닐] 에틸] 페닐]-1,2,4-트리아진-3,5 (2H,4H)-디온(중간체 120) ; 2-[3,5-디클로로-4-[1-클로로-1-(4-클로로메틸) 에틸] 페닐]-1,2, 4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(중간체 121) ; 2-[5-클로로-4-[1-클로로-1-(4-클로로페닐) 에틸]-2-메틸페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(중간체 122) ; 2-[4-[1-클로로-1-(4-플루오로페닐) 에틸]-3-플루오로페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(중간체 123) ; 2-[3,5-디클로로-4-[클로로(4-플루오로페닐) 메틸] 페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(중간체 124) ; 2-[3-클로로-4-[클로로(4-플루오로페닐) 메틸]-5-메틸페닐]-1,2,4-트리아진-3,5 (2H,4H)-디온(중간체 125) ; 2-[4-[클로로 (4-플루오로페닐) 메틸]-3,5-디메틸페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(중간체 126) ; 2-[4-[클로로(4-클로로페닐) 메틸]-3,5-디메틸페닐]-1,2,4-트리아진-3,5 (2H,4H) -디온(중간체 127).
B. 최종 화합물의 제조
[실시예 11]
11.1부의 2-[3-클로로-4-[1-(4-클로로페닐)-1-시아노에틸]-5-메틸페닐]-2,3, 4,5-테트라히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르복시산과 15부의 2-메르캅토아세트산의 혼합물을 180℃에서 2시간 동안 교반 가열시킨다. 반응 혼합물을 냉각해서 물을 첨가하고 또 전체용액을 중탄산나트륨으로 처리한다. 생성물을 트리클로로 메탄으로 추출하고 또 유기층을 건조 여과한 후 증발시킨다. 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(95:5 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 진공하에서 증발시킨다.
잔유물을 2,2′-옥시비스프로판 중에서 교반하고 또 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜서 5부(50%)의 2-클로로-
Figure kpo00088
-(4-클로로페닐)- 4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-
Figure kpo00089
,6-디메틸벤젠아세트니트릴을 수득한다 : 융점22 6.7℃(화합물 1).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-
Figure kpo00090
-메틸-
Figure kpo00091
-페닐-벤젠아세토니트릴 ; 융점 189.2℃(화합물 2) ; 2-클로로-
Figure kpo00092
-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-
Figure kpo00093
-메틸벤젠아세토니트릴 ; 융점 235.1℃(화합물 3) ; 2-클로로-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H) -일)-
Figure kpo00094
-(4-플루오로페닐)-
Figure kpo00095
-메틸벤젠아세토니트릴 ; 융점 202.8℃(화합물 4) ;
Figure kpo00096
-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-
Figure kpo00097
-메틸-2-(트리플루오로메틸) 벤젠아세토니트릴 ; 융점 232.8℃(화합물 5) ;
Figure kpo00098
,
Figure kpo00099
-비스(4-클로로페닐) -2-클로로-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일) 벤젠아세토니트릴 ; 융점 229.9℃(화합물 6) ; 2-클로로-
Figure kpo00100
-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-
Figure kpo00101
-프로필벤젠아세토니트릴 ; 융점 124.2℃(화합물 7) ;
Figure kpo00102
-부틸-2-클로로-
Figure kpo00103
-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일) 벤젠아세토니트릴 ; 융점 126.3℃(화합물 8) ; 4-클로로-
Figure kpo00104
-[2-클로로-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일) 페닐]-
Figure kpo00105
-메틸-3-(트리플루오로메틸) 벤젠아세토니트릴 ; 융점 233.7℃(화합물 9) ; 2,6-디클로로-
Figure kpo00106
-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3 H)-일)-
Figure kpo00107
-메틸벤젠아세토니트릴 ; 융점 184.5℃(화합물 10) ; 과 2-클로로-
Figure kpo00108
-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-
Figure kpo00109
,5-디메틸벤젠아세토니트릴 ; 융점 285.8℃(화합물 11).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-2-플루오로-
Figure kpo00110
-(4-플루오로페닐)-
Figure kpo00111
-메틸벤젠아세토니트릴 ; 융점 211.6℃(화합물 12) ; 2,6-디클로로-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-
Figure kpo00112
-(4-플루오로페닐) 벤젠아세토니트릴 ; 융점 250.2℃(화합물 13) ; 2-클로로-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-
Figure kpo00113
-(4-플루오로페닐)-6-메틸벤젠아세토니트릴 ; 융점 22 2.8℃(화합물 14) ; 4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-
Figure kpo00114
-(4-플루오로페닐)-2,6-디메틸벤젠아세토니트릴 ; 융점 272.3℃(화합물 15) ; 과
Figure kpo00115
-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-2,6-디메틸벤젠아세토니트릴 ; 융점 259.6℃(화합물 16).
동일한 방법을 따르고 또 적당한 출발물질을 사용해서 다음 화합물을 또한 제조한다.
2-클로로-
Figure kpo00116
-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2 (3H)-일) 벤젠아세토니트릴(화합물17) ; 2,6-디클로로-
Figure kpo00117
-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일) 벤젠아세토니트릴(화합물 18) ; 2-클로로-
Figure kpo00118
-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-6-메틸벤젠아세토니트릴(화합물 19) ; 2-클로로-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-
Figure kpo00119
-(4-플루오로페닐) 벤젠아세토니트릴(화합물 20) ; 과 2-클로로-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-
Figure kpo00120
-(4-메틸페닐) 벤젠아세토니트릴(화합물 21).
[실시예 12]
12부의 2-[3-클로로-4-[클로로(4-클로로페닐) 메틸] 페닐]-1,2,4-트리아진 -3,5(2H,4H)-디온과 5.4부 시안화구리의 혼합물을 우선 130℃에서 3시간 동안 교반 가열하고 또 180℃에서 3시간 동안 교반 가열시킨다. 냉각 후에 침전된 생성물을 트리클로로메탄과 메탄올(90:10 부피비율)의 혼합물에 용해시킨다.
무기침전물을 여과 분리하고 또 여과액을 진공하에서 증발시킨다. 잔유물은 융리제로서 1차로 트리클로로메탄과 아세토니트릴(90:10 부피비율)의 혼합물, 2차로 테트라클로로메탄가 메탄올(93:3 부피비율)의 혼합물 또 이어 테트라클로로메탄과 아세토니트릴(95:5 부피비율)의 혼합물로 2회 사용해서 실리카겔 칼람 크로마토그래피 분리를 4회 행하여 정제한다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(98:2 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피(HPLC)로서 추가 정제한다.
순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 진공하에서 증발시킨다. 잔유물을 건조시켜서 1.3부(11.2%)의 2-클로로-
Figure kpo00121
-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일) 벤젠아세토니트릴을 수득한다 ; 융점 196.8℃(화합물 22).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.
2,6-디클로로-
Figure kpo00122
-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일) 벤젠아세토니트릴 ;융점 290.5℃(화합물 23) ; 2-클로로-
Figure kpo00123
-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일) -6-메틸벤젠아세토니트릴 ;융점 267.2℃(화합물 24) ; 2-클로로-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-
Figure kpo00124
-(4-플루오로페닐) 벤젠아세토니트릴 ;융점 185.2℃(화합물 25) ;과 2-클로로-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소 -1,2,4-트리아진-2(3H)- 일)-
Figure kpo00125
-(4-메틸페닐) 벤젠아세토니트릴 ;융점 162.3℃ (화합물 26).
동일한 방법을 따르고 또 동일 당량의 적당한 출발물질을 사용해서 다음 화합물을 제조한다.
2-클로로-
Figure kpo00126
-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-
Figure kpo00127
,6-디메틸벤젠아세토니트릴(화합물 27) ; 4-(4,5-디히드로 -3,5-디옥소 -1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-
Figure kpo00128
-메틸-
Figure kpo00129
-페닐벤젠아세토니트릴(화합물 28) ; 2-클로로-
Figure kpo00130
-(4-클로로페닐-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-
Figure kpo00131
-메틸벤젠아세토니트릴(화합물 29) ; 2-클로로-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-
Figure kpo00132
-(4-플루오로페닐)-
Figure kpo00133
-메틸벤젠아세토니트릴(화합물30) ;
Figure kpo00134
-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-
Figure kpo00135
-메틸-2-(트리플루오로메틸) 벤젠아세토니트릴(화합물 31) ;
Figure kpo00136
,
Figure kpo00137
-비스(4-클로로페닐)-2- 클로로-4-(4,5-디히드로 -3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일) 벤젠아세토니트릴(화합물 32) ; 2-클로로-
Figure kpo00138
-(4-클로로페닐)-4- (4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일) -
Figure kpo00139
-프로필벤젠아세토니트릴(화합물 33) ;
Figure kpo00140
-부틸-2-클로로-
Figure kpo00141
-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2 (3H) -일)벤젠아세토니트릴(화합물 34) ; 4-클로로-
Figure kpo00142
-[2-클로로-4-(4,5-디히드로 -3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일) 페닐]-
Figure kpo00143
-메틸-3-(트리플루오로메틸) 벤젠아세토니트릴(화합물 35) ; 2,6-디클로로-
Figure kpo00144
-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-
Figure kpo00145
-메틸벤젠아세토니트릴(화합물 36) ; 2-클로로-
Figure kpo00146
-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-
Figure kpo00147
,5-디메틸벤젠아세토니트릴(화합물 37) ; 4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-2-플루오로-
Figure kpo00148
-(4-플루오로페닐)-
Figure kpo00149
-메틸벤젠아세토니트릴(화합물 38) ; 2,6-디클로로-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-
Figure kpo00150
-(4-플루오로페닐) 벤젠아세토니트릴(화합물 39) ; 2-클로로-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소 -1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-
Figure kpo00151
-(4-플루오로페닐)-6-메틸벤젠아세토니트릴(화합물 40) ; 4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-
Figure kpo00152
-(4-플루오로페닐)-2,6-디메틸벤젠아세토니트릴(화합물 41) ; 과
Figure kpo00153
-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-2,6-디메틸벤젠아세토니트릴(화합물 42 ).
C. 약리학적 실시예
일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염과 입체화학적 이성체들의 강한 항원충류 활성은 다음 실험에서 수득된 데이터로부터 명백하게 입증되었다. 이들 실험데이터는 본 발명 범위에 포함된 모든 화합물들의 유용한 항원충류 특성을 설명하기 위해 예시한 것으로서, 본 발명을 이들 화합물(Ⅰ)과 이들 원충류의 범위로 한정하는 것이 아님을 분명히 밝혀둔다.
[실시예 13]
에이메리아 테넬라(Eimeria tenella)에 대한 항구충(抗球충) 효과시험의 개요
구충고정제(球忠固定劑)를 함유하지 않는 시판되고 있는 기초 식량으로 하이섹스(Hisex) 병아리를 사육하였다.
18일령의 병아리를 2마리군으로 분류하였다. 물을 자동공급하고 또 약제를 첨가한 사료를 감염일(0일)로부터 감염 7일 후(단 7일은 제외)까지 필요한 양만큼 공급하였다. 약제를 첨가하지 않은 사료를 각각 4마리씩의 미감염 대조병아리 및 감염 대조병아리 2개군에 필요한 양만큼 공급하였다.
약제를 첨가하지 않은 사료는 구충고정제를 함유하지 않는 시판중의 기초 식량을 사용하였다. 약제를 첨가한 사료는 이 약제를 첨가하지 않은 사료를 일정량의 시험화합물과 충분히 혼합해줌으로서 제조될 수 있다. 감염 0일째에, 병아리들을 에이메리아 테넬라(Eimeria tenella)의 포장 형성 낭포제 105개로서 경구 접종하였다. 감염 5일째에 배설물을 검사해서 등급을 정하였다.
0=혈액 반점 전혀 없음.
1=1개 또는 2개의 혈액 반점.
2=3개 내지 5개의 혈액 반점.
3=5개 이상의 혈액 반점.
감염 7일째에 배설물을 수거해서 낭포체 생성을 측정하고 또 배설물 g당 낭포체수(OPG)를 세고 또 시험 병아리의 체중을 달았다. 표 1에서 제 1 칼람은 미감염 대조병아리와 비교한 평균 상대체중의 % 증가를 나타내고 있다. 제 2 칼람은 배설물 등급을 나타내며, 또 제3칼람은 평균 낭포체수를 수록한 것이다.
[표 1]
Figure kpo00154
Figure kpo00155
[실시예 14]
에이메리아 아세르불리나(Eimeria acervulina)에 대한 항구충효과 시험의 개요
구충고정제를 함유하지 않는 시판 중의 기초 식량으로 하이섹스 병아리를 사육하였다.
18일령의 병아리를 4마리군으로 분류하였다. 물을 자동 공급하고, 또 약제첨가사료를 감염일(0일)로부터 감염 7일후(단 7일은 제외)까지 필요한 양만큼 공급하였댜. 약제 미첨가 사료를 각각 4마리씩의 미감염 대조병아리와 감염 대조병아리 2개군에 필요한 양만큼 공급하였다.
약제 미첨가 사료는 구충고정제를 함유하지 않는 시판 중의 기초 식량을 사용하였다. 약제첨가 사료는 이 약제 미첨가 사료에 일정량의 시험화합물을 충분히 혼합해줌으로서 제조될 수 있다. 감염 0일째에 병아리들은 에이메리아 아세르불리나(Eimeria acervulina)의 포장형성 낭포제 2.106개로서 경구 접종하였다. 감염 4일과 5일째에 배설물을 검사해서 등급을 정하였다.
0=정상
1=다소 묽은 배설물.
2=백색의 물기 많은 설사.
3=끈적이는 점액성 설사.
감염 5일 및 6일째에 배설물을 수거해서 낭포체 생성을 측정하고 또 배설물 g당 낭포체수(OPG)를 세고 또 시험 병아리의 체중을 달았다. 표 2에서 제1칼람은 미감염 대조병아리와 비교한 평균 상대체중의 % 증가를 나타내고 있다. 제2칼람은 배설물 등급을 나타내며, 또 제3칼람은 평균낭포체수를 수록한 것이다.
[표 2]
Figure kpo00156
Figure kpo00157

Claims (8)

  1. 다음 일반식(Ⅲ)을 갖는 중간체 트리아자디온의 기 E를 경우에 따라서는 용매로 사용이 가능한 산존재하 또 필요한 경우 반응-불활성용매 존재하 고온에서 제거시키거나, 또는 다음 일반식(Ⅵ)의 중간체를 시아나이드와 반응시켜서 다음 일반식(Ⅰ)을 갖는 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염과 입체 화학적 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00158
    상기에서, R1,R2및 R3는 각각 독립해서 수소, 할로, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 또는 C1-6알킬설포닐 ; R4및 R5는 각각 독립해서 수소, 할로, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알킬 ; 또 R는 수소, C1-6알킬, 시클로 C3-6알킬 또는 경우에 따라 할로, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오와 C1-6알킬설포닐 옥시로부터 각가 독립적으로 선정한 3개까지의 치환제로 치환된 페닐이며, E는 카르복시, 설포닐옥시, 설피닐옥시기, 아미도, 시아노, C1-6알킬설포닐옥시, 페닐설포닐옥시, C1-6알킬페닐설포닐옥시와 할로페닐설포닐옥시와 C1-6알킬옥시카르보닐 등의 친전자성기이고, W는 할로, 메틸설포닐옥시 또는 4-메틸페닐설포닐옥시 등의 반응이탈기이다.
  2. 제1항에 있어서 , E가 카르복시기이고, W가 할로, 메틸설포닐옥시 또는 4-메틸페닐설포닐옥시기인 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, E가 카르복시인 중간체(Ⅲ)가 다음 일반식(Ⅲ-a)의 중간체를 가수분해 반응시켜 제조되는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00159
    상기에서, E1은 시아노, C1-6알킬옥시카르보닐 또는 아미도이다.
  4. 제3항에 있어서, 일반식(Ⅲ-a)의 중간체가 다음 일반식(Ⅱ-a)의 중간체를 출발물질로 하는 고리화 반응에 의해 제조되는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00160
    상기에서, L은 C1-6알킬옥시 또는 할로 등의 반응 이탈기이다.
  5. 제4항에 있어서, L이 C1-6알킬옥시 또는 할로이며, 또 고리화반응을 산성매질 중에서 진행시키는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 산성매질이 알카리금속 아세테이트 존재하의 아세트산인 일반식(Ⅰ) 화합물의 저조방법.
  7. 제4항에 있어서, 일반식(Ⅱ-a)의 중간체가 다음 일반식(Ⅶ)의 디아조늄과 다음 일반식(Ⅷ-a)의 중간체를 반응시켜 제조되는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00161
    상기에서, X는 산에서 유래하는 음이온, E1은 시아노, C1-6알킬옥시카르보닐 또는 아미도이다.
  8. 제7항에 있어서, X-가 할라이드, L가 C1-6알킬옥시 또 E1이 시아노인 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법.
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