NO171634B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av alfa-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-1,2,4-triazin-2(3h)-yl)-benzenacetonitriler - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av alfa-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-1,2,4-triazin-2(3h)-yl)-benzenacetonitriler Download PDFInfo
- Publication number
- NO171634B NO171634B NO853037A NO853037A NO171634B NO 171634 B NO171634 B NO 171634B NO 853037 A NO853037 A NO 853037A NO 853037 A NO853037 A NO 853037A NO 171634 B NO171634 B NO 171634B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- chloro
- dioxo
- chlorophenyl
- parts
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- -1 4,5-DIHYDRO-3,5-DIOXO-1,2,4-TRIAZIN-2 (3H) -YL Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000003250 oocyst Anatomy 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003224 coccidiostatic agent Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- QUUTUGLQZLNABV-UHFFFAOYSA-N clazuril Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C#N)C1=CC=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C1Cl QUUTUGLQZLNABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000223932 Eimeria tenella Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- GEVSJAOQPRUOQP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-nitrophenyl)-2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]propanenitrile Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 GEVSJAOQPRUOQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZZRTFVXVVEQGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-5-methyl-4-nitrophenyl)-2-(4-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(C(C#N)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1Cl ZZZRTFVXVVEQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPTHCYFZRSLQMW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)propanenitrile Chemical compound N#CC(C)C1=CC=C(F)C=C1 JPTHCYFZRSLQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USPOYPDYALLHPB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[1-(4-chlorophenyl)-1-cyanoethyl]-5-methylphenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(N2C(NC(=O)C(C(O)=O)=N2)=O)=CC(Cl)=C1C(C)(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 USPOYPDYALLHPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPPCOKNJXLXUBE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[chloro-(4-chlorophenyl)methyl]phenyl]-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 MPPCOKNJXLXUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMTOYHBZCPUZCT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1-cyano-1-phenylethyl)phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)C=CC=1C(C#N)(C)C1=CC=CC=C1 GMTOYHBZCPUZCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000551547 Dione <red algae> Species 0.000 description 2
- 241000223931 Eimeria acervulina Species 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000948219 Histomonas Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001165 anti-coccidial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002192 coccidiostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- WAYIJYYSKVPPCV-UHFFFAOYSA-N ethyl N-[2-cyano-2-[[4-(1-cyano-1-phenylethyl)phenyl]hydrazinylidene]acetyl]carbamate Chemical compound C(#N)C(C(=O)NC(OCC)=O)=NNC1=CC=C(C=C1)C(C)(C1=CC=CC=C1)C#N WAYIJYYSKVPPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- HHLCSFGOTLUREE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trichloro-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1 HHLCSFGOTLUREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTBYINQTYWZXLH-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NTBYINQTYWZXLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- JAFDMOQKTFBCQK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichloro-4-nitrophenyl)-2-(4-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC([N+](=O)[O-])=CC(Cl)=C1C(C#N)C1=CC=C(F)C=C1 JAFDMOQKTFBCQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXAFCDBGRPMGW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethyl-4-nitrophenyl)-2-(4-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C)=C1C(C#N)C1=CC=C(F)C=C1 DHXAFCDBGRPMGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCXINLTYZAYQPF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-nitrophenyl)-2-(4-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 XCXINLTYZAYQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTDOCGVPJLGOMF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-nitrophenyl)-2-(4-chlorophenyl)hexanenitrile Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(CCCC)C1=CC=C(Cl)C=C1 NTDOCGVPJLGOMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCWZBEWEJMSKSP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-nitrophenyl)-2-(4-chlorophenyl)pentanenitrile Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(CCC)C1=CC=C(Cl)C=C1 HCWZBEWEJMSKSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIGQZTICIORZBC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-nitrophenyl)-2-(4-chlorophenyl)propanenitrile Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 WIGQZTICIORZBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULZNWZKYWRFRQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-nitrophenyl)-2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]acetonitrile Chemical compound ClC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(C#N)C1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 ULZNWZKYWRFRQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKWOUJUITMMVMW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-6-methyl-4-nitrophenyl)-2-(4-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(Cl)=C1C(C#N)C1=CC=C(F)C=C1 XKWOUJUITMMVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQTMCRMVHPQMDM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-4-nitrophenyl)-2-(4-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound FC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(C#N)C1=CC=C(F)C=C1 LQTMCRMVHPQMDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKIUPECRZIEBDI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-4-nitrophenyl)-2-(4-fluorophenyl)propanenitrile Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=C(F)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(F)C=C1 AKIUPECRZIEBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJVCONADXQYVGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2,6-dichlorophenyl)-2-(4-chlorophenyl)propanenitrile Chemical compound ClC=1C=C(N)C=C(Cl)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 OJVCONADXQYVGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFZMEQCTFLBOPB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2,6-dichlorophenyl)-2-(4-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1C(C#N)C1=CC=C(F)C=C1 QFZMEQCTFLBOPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWPAIQLLBOEBIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2,6-dimethylphenyl)-2-(4-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC(N)=CC(C)=C1C(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 WWPAIQLLBOEBIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOVVYEVZDKIRDC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2,6-dimethylphenyl)-2-(4-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC(N)=CC(C)=C1C(C#N)C1=CC=C(F)C=C1 ZOVVYEVZDKIRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXRNUDZNEUJDOT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2-chloro-6-methylphenyl)-2-(4-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC(N)=CC(Cl)=C1C(C#N)C1=CC=C(F)C=C1 UXRNUDZNEUJDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPZXXOBXXDFFNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2-chlorophenyl)-2-(4-chlorophenyl)hexanenitrile Chemical compound C=1C=C(N)C=C(Cl)C=1C(C#N)(CCCC)C1=CC=C(Cl)C=C1 OPZXXOBXXDFFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPUSUTRAXJSPAK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2-chlorophenyl)-2-(4-chlorophenyl)pentanenitrile Chemical compound C=1C=C(N)C=C(Cl)C=1C(C#N)(CCC)C1=CC=C(Cl)C=C1 SPUSUTRAXJSPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMUCAKCTTJXQBL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2-chlorophenyl)-2-(4-chlorophenyl)propanenitrile Chemical compound C=1C=C(N)C=C(Cl)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMUCAKCTTJXQBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFTSKRSUNRSGIY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2-chlorophenyl)-2-(4-fluorophenyl)propanenitrile Chemical compound C=1C=C(N)C=C(Cl)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(F)C=C1 GFTSKRSUNRSGIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVTVJUIBBJCKNB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2-chlorophenyl)-2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]propanenitrile Chemical compound C=1C=C(N)C=C(Cl)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 OVTVJUIBBJCKNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYWUWIAOZSMZFL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2-fluorophenyl)-2-(4-fluorophenyl)propanenitrile Chemical compound C=1C=C(N)C=C(F)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(F)C=C1 NYWUWIAOZSMZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXWRNOQSKZQWLI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-(2,6-dichloro-4-nitrophenyl)propanenitrile Chemical compound ClC=1C=C([N+]([O-])=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SXWRNOQSKZQWLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSZFUDFOPOMEET-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-[2,6-dichloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)phenyl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C#N)C1=C(Cl)C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C1Cl ZSZFUDFOPOMEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQLAHBJJFUDOCT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-[2,6-dichloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)phenyl]propanenitrile Chemical compound ClC=1C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 QQLAHBJJFUDOCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWUFJGJAWSQEP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-[4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]acetonitrile Chemical compound CC1=CC(N2C(NC(=O)C=N2)=O)=CC(C)=C1C(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 GRWUFJGJAWSQEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHQBLYITVCBGTO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound FC1=CC=C(CC#N)C=C1 JHQBLYITVCBGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSINPQQBOGGFNL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)-6-methylphenyl]-2-(4-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC(N2C(NC(=O)C=N2)=O)=CC(Cl)=C1C(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 BSINPQQBOGGFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PINKRUWCSKQQMY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)phenyl]-2-(4-chlorophenyl)hexanenitrile Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(CCCC)C1=CC=C(Cl)C=C1 PINKRUWCSKQQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDFZDJKQMVCPAA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)phenyl]-2-(4-chlorophenyl)pentanenitrile Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(CCC)C1=CC=C(Cl)C=C1 CDFZDJKQMVCPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZBSZOANXRSVCK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)phenyl]-2-(4-chlorophenyl)propanenitrile Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 NZBSZOANXRSVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKIDSICGKDPPTO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)phenyl]-2-(4-fluorophenyl)propanenitrile Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(F)C=C1 BKIDSICGKDPPTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEJFHYMEAAEYLB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)phenyl]-2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]propanenitrile Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 IEJFHYMEAAEYLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIPQBPZZBISQFY-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-dichloro-4-[1-(4-chlorophenyl)-1-cyanoethyl]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile Chemical compound ClC=1C=C(N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 VIPQBPZZBISQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYERSXKMZDHPMY-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-dichloro-4-[1-(4-chlorophenyl)-1-cyanoethyl]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C=C(N2C(NC(=O)C(C(O)=O)=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 YYERSXKMZDHPMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKRKLJNMWUMOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-dichloro-4-[cyano-(4-fluorophenyl)methyl]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C#N)C1=C(Cl)C=C(N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)C=C1Cl OBKRKLJNMWUMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYCWPAJDAUBDQX-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-dichloro-4-[cyano-(4-fluorophenyl)methyl]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid Chemical compound O=C1NC(=O)C(C(=O)O)=NN1C(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1C(C#N)C1=CC=C(F)C=C1 TYCWPAJDAUBDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDYOESYMTUGYJT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[(4-chlorophenyl)-hydroxymethyl]phenyl]-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PDYOESYMTUGYJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQQXVPCUURWQIM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[1-(4-chlorophenyl)-1-cyanobutyl]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(CCC)C1=CC=C(Cl)C=C1 DQQXVPCUURWQIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWGCQYHKWLRYBH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[1-(4-chlorophenyl)-1-cyanobutyl]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C(C(O)=O)=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(CCC)C1=CC=C(Cl)C=C1 TWGCQYHKWLRYBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJWIDVOSXZQZMW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[1-(4-chlorophenyl)-1-cyanoethyl]-5-methylphenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)=CC(Cl)=C1C(C)(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 YJWIDVOSXZQZMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJQQKTCKJLDSTE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[1-(4-chlorophenyl)-1-cyanoethyl]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 UJQQKTCKJLDSTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZVMHVMEDUEFM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[1-(4-chlorophenyl)-1-cyanoethyl]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C(C(O)=O)=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SHZVMHVMEDUEFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEZRZZLRCQCNS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[1-(4-chlorophenyl)-1-cyanopentyl]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(CCCC)C1=CC=C(Cl)C=C1 MFEZRZZLRCQCNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIBUWZIBMNLUPZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[1-(4-chlorophenyl)-1-cyanopentyl]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C(C(O)=O)=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(CCCC)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBUWZIBMNLUPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WILWZSPVJJBAJS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[1-cyano-1-(4-fluorophenyl)ethyl]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(F)C=C1 WILWZSPVJJBAJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYJMYFQRLEPQL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[1-cyano-1-(4-fluorophenyl)ethyl]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C(C(O)=O)=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(F)C=C1 KWYJMYFQRLEPQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTZKEEQXPIMWGW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[cyano-(4-fluorophenyl)methyl]-5-methylphenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)=CC(Cl)=C1C(C#N)C1=CC=C(F)C=C1 VTZKEEQXPIMWGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIUQQHRMKXRDII-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[cyano-(4-fluorophenyl)methyl]-5-methylphenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(N2C(NC(=O)C(C(O)=O)=N2)=O)=CC(Cl)=C1C(C#N)C1=CC=C(F)C=C1 FIUQQHRMKXRDII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISVUTEQSYPDYKP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1-cyano-1-phenylethyl)phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C(C(O)=O)=N2)=O)C=CC=1C(C#N)(C)C1=CC=CC=C1 ISVUTEQSYPDYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFWJKZXDCYQCCU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)-2-fluorophenyl]-2-(4-fluorophenyl)propanenitrile Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C(F)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(F)C=C1 IFWJKZXDCYQCCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPBQBJUUJZRPKI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)phenyl]-2-phenylpropanenitrile Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=CC=1C(C#N)(C)C1=CC=CC=C1 SPBQBJUUJZRPKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VANUIQHGVMAEGW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)-cyanomethyl]-3,5-dimethylphenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)=CC(C)=C1C(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 VANUIQHGVMAEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFGXKBDHZWIZBA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)-cyanomethyl]-3,5-dimethylphenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(N2C(NC(=O)C(C(O)=O)=N2)=O)=CC(C)=C1C(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 RFGXKBDHZWIZBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIPWNEVQMHUXFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[1-(4-chlorophenyl)-1-cyanoethyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)C=C(C(F)(F)F)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 QIPWNEVQMHUXFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHYXLCWQXKQRDY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[1-(4-chlorophenyl)-1-cyanoethyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C(C(O)=O)=N2)=O)C=C(C(F)(F)F)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 KHYXLCWQXKQRDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUPBOTZJBABRSA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[1-cyano-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-3-fluorophenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)C=C(F)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(F)C=C1 GUPBOTZJBABRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQNAWUDJHMIUPK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[1-cyano-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-3-fluorophenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C(C(O)=O)=N2)=O)C=C(F)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(F)C=C1 AQNAWUDJHMIUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKOXTAGSRSZFAE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[bis(4-chlorophenyl)-cyanomethyl]-3-chlorophenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C#N)(C=1C(=CC(=CC=1)N1C(NC(=O)C(C#N)=N1)=O)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 AKOXTAGSRSZFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRTADWSYSWUNAL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[bis(4-chlorophenyl)-cyanomethyl]-3-chlorophenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid Chemical compound O=C1NC(=O)C(C(=O)O)=NN1C1=CC=C(C(C#N)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(Cl)=C1 RRTADWSYSWUNAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJHKYDGFSOQOQF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[cyano-(4-fluorophenyl)methyl]-3,5-dimethylphenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)=CC(C)=C1C(C#N)C1=CC=C(F)C=C1 LJHKYDGFSOQOQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOEUKRSBSLWETF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[cyano-(4-fluorophenyl)methyl]-3,5-dimethylphenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(N2C(NC(=O)C(C(O)=O)=N2)=O)=CC(C)=C1C(C#N)C1=CC=C(F)C=C1 BOEUKRSBSLWETF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WISHIMLWEKCSQG-UHFFFAOYSA-N 2-[5-chloro-4-[1-(4-chlorophenyl)-1-cyanoethyl]-2-methylphenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C(C)(C#N)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C(Cl)C=C1N1N=C(C#N)C(=O)NC1=O WISHIMLWEKCSQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KALCEHHLIZITSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-chloro-4-[1-(4-chlorophenyl)-1-cyanoethyl]-2-methylphenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(C)(C#N)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C(Cl)C=C1N1N=C(C(O)=O)C(=O)NC1=O KALCEHHLIZITSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVYMIRMKXZAHRV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylacetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(CC#N)C=C1 IVYMIRMKXZAHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032484 Accidental exposure to product Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- SFZULXCQLVRDMO-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(NC(C(=NNC1=CC(=C(C(=C1)C)C(C1=CC=C(C=C1)F)C#N)C)C#N)=O)=O Chemical compound C(C)OC(NC(C(=NNC1=CC(=C(C(=C1)C)C(C1=CC=C(C=C1)F)C#N)C)C#N)=O)=O SFZULXCQLVRDMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWHASSNLLBHLOC-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(NC(C(C#N)=NNC1=CC(=C(C(=C1)C)C(C1=CC=C(C=C1)F)C#N)Cl)=O)=O Chemical compound C(C)OC(NC(C(C#N)=NNC1=CC(=C(C(=C1)C)C(C1=CC=C(C=C1)F)C#N)Cl)=O)=O UWHASSNLLBHLOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCCWEZXKHLVULF-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(NC(C(C#N)=NNC1=CC(=C(C=C1)C(C)(C1=CC=C(C=C1)F)C#N)Cl)=O)=O Chemical compound C(C)OC(NC(C(C#N)=NNC1=CC(=C(C=C1)C(C)(C1=CC=C(C=C1)F)C#N)Cl)=O)=O NCCWEZXKHLVULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSCBPFQXAGDFPT-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(NC(C(C#N)=NNC1=CC(=C(C=C1)C(CCCC)(C#N)C1=CC=C(C=C1)Cl)Cl)=O)=O Chemical compound C(C)OC(NC(C(C#N)=NNC1=CC(=C(C=C1)C(CCCC)(C#N)C1=CC=C(C=C1)Cl)Cl)=O)=O PSCBPFQXAGDFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000223782 Ciliophora Species 0.000 description 1
- OCPKXPXQZXUJQU-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C(C)(C#N)C1=C(C=C(C=C1Cl)NN=C(C(=O)NC(OCC)=O)C#N)Cl Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C(C)(C#N)C1=C(C=C(C=C1Cl)NN=C(C(=O)NC(OCC)=O)C#N)Cl OCPKXPXQZXUJQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 description 1
- 241000224431 Entamoeba Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000224526 Trichomonas Species 0.000 description 1
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000884 anti-protozoa Effects 0.000 description 1
- 229940124536 anticoccidial agent Drugs 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 150000007962 benzene acetonitriles Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUBLGKOKVUZSML-UHFFFAOYSA-N ethyl N-[2-[[3-chloro-4-[1-(4-chlorophenyl)-1-cyanobutyl]phenyl]hydrazinylidene]-2-cyanoacetyl]carbamate Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C(CCC)(C#N)C1=CC=C(C=C1)Cl)NN=C(C(=O)NC(OCC)=O)C#N DUBLGKOKVUZSML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWJIHKRXDIWSQZ-UHFFFAOYSA-N ethyl N-[2-[[3-chloro-4-[1-(4-chlorophenyl)-1-cyanoethyl]-5-methylphenyl]hydrazinylidene]-2-cyanoacetyl]carbamate Chemical compound C(C)OC(NC(C(C#N)=NNC1=CC(=C(C(=C1)C)C(C)(C#N)C1=CC=C(C=C1)Cl)Cl)=O)=O QWJIHKRXDIWSQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHXIUENTRBWAKI-UHFFFAOYSA-N ethyl N-[2-[[3-chloro-4-[1-(4-chlorophenyl)-1-cyanoethyl]phenyl]hydrazinylidene]-2-cyanoacetyl]carbamate Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1C(C)(C#N)C1=CC=C(C=C1)Cl)NN=C(C(=O)NC(OCC)=O)C#N ZHXIUENTRBWAKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIOQGEBJGZGCSX-UHFFFAOYSA-N ethyl N-[2-[[4-[(4-chlorophenyl)-cyanomethyl]-3,5-dimethylphenyl]hydrazinylidene]-2-cyanoacetyl]carbamate Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C(C1=C(C=C(C=C1C)NN=C(C(=O)NC(OCC)=O)C#N)C)C#N XIOQGEBJGZGCSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTHZJYZEEJXMQG-UHFFFAOYSA-N ethyl N-[2-[[4-[1-(4-chlorophenyl)-1-cyanoethyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazinylidene]-2-cyanoacetyl]carbamate Chemical compound C(C)OC(NC(C(C#N)=NNC1=CC(=C(C=C1)C(C)(C#N)C1=CC=C(C=C1)Cl)C(F)(F)F)=O)=O RTHZJYZEEJXMQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAGGYUYSUOWFSM-UHFFFAOYSA-N ethyl N-[2-[[4-[bis(4-chlorophenyl)-cyanomethyl]-3-chlorophenyl]hydrazinylidene]-2-cyanoacetyl]carbamate Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C(C1=C(C=C(C=C1)NN=C(C(=O)NC(OCC)=O)C#N)Cl)(C#N)C1=CC=C(C=C1)Cl PAGGYUYSUOWFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AISNVCCWFLWMDE-UHFFFAOYSA-N ethyl N-[2-[[5-chloro-4-[1-(4-chlorophenyl)-1-cyanoethyl]-2-methylphenyl]hydrazinylidene]-2-cyanoacetyl]carbamate Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(C1)NN=C(C(=O)NC(OCC)=O)C#N)C)C(C)(C#N)C1=CC=C(C=C1)Cl AISNVCCWFLWMDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUWINYDNBONJBG-UHFFFAOYSA-N ethyl N-[2-cyano-2-[[3,5-dichloro-4-[cyano-(4-fluorophenyl)methyl]phenyl]hydrazinylidene]acetyl]carbamate Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C1C(C1=CC=C(C=C1)F)C#N)Cl)NN=C(C(=O)NC(OCC)=O)C#N HUWINYDNBONJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HSOGVWWWGVFXGF-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-cyanoacetyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)CC#N HSOGVWWWGVFXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006286 nutrient intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N potassium-40 Chemical group [40K] ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av oc-aryl-4-(4 ,5-dihydro-3 ,5-diokso-l ,2 ,4-triazin-2(3H)-yl)-benzenacetonitriler som er virksomme ved destruering eller vekstinhibering av protozoer hos individer som lider under slike protozoer.
2-fenyl-as-triazin-3,5-(2H,4H)dioner og deres bruk for å kontrollere coccidiose er beskrevet i US-PS 3 912 723. Fenyldelen i disse triaziner kan blant annet være substituert med en benzoyl-, en a-hydroksy-fenylmetyl- og en fenyl-sulfonylrest.
2-fenyl-as-triazin-3,5-(2H,4H)dioner som beskrevet i foreliggende søknad, skiller seg fra de ovenfor nevnte triazinoner ved substitueringen av fenyldelen med en oc-cyano-fenylmetylrest, noe som resulterer i triazin-3,5-(2H,4H)-dioner som er meget effektive med henblikk på å destruere eller å inhibere veksten av protozoer hos individer som lider av slike protozoer.
I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv kjemisk forbindelse med formelen:
farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter eller eventuelle stereokjemisk isomere former derav, hvor R er hydrogen, Cj-g-aifcyi eller halogenfenyl;
R<1> og R<2> uavhengig er hydrogen, halogen, trifluormetyl, c1_4~
alkyl eller C1_4~alkyloksy; og
R<4> og R<5> uavhengig er hydrogen, halogen, trifluormetyl eller C^-alkyl.
De aller mest foretrukne forbindelser er 2-klor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetonitriler og 2,6-diklor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenaceto-nitriler, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og eventuelle stereokjemisk isomere former derav.
Forbindelsene med den generelle formel I ovenfor kan fremstilles ved
(i) å eliminere gruppen E fra et mellomprodukt-triazon med formelen:
der E betyr en elektrontUtrekkende gruppe, idet elimineringen skjer ved høyere temperatur hvis dette er ønskelig, i nærvær av en syre, idet syren eventuelt benyttes som oppløsningsmiddel, og, også hvis ønskelig, i nærvær av et reaksjonsinert oppløsningsmiddel; eller (ii) å omsette et mellomprodukt med formelen:
der W betyr en reaktiv avspaltbar gruppe, med et cyanid, hvis ønskelig i nærvær av et reaksjonsinert oppløsnings-middel .
Forbindelsene med formel I har basiske egenskaper og som et resultat kan de omdannes til de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med egnede syrer som for eksempel uorganiske syrer som halogenhydrogensyrer (saltsyre, hydrobromsyre) samt svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende, eller organiske syrer som eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, 2-hydroksypropansyre, 2—oksopropansyre, etandionsyre, propandionsyre, butandion-syre, (Z)-2-butendionsyre, (E)-2-butendionsyre, 2-hydroksy-butandionsyre, 2,3-dihydroksybutandionsyre, 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksylsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre, cykloheksan-sulfaminsyre, 2-hydroksybenzosyre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende. Omvendt kan saltformen omdannes til den frie baseform ved hjelp av alkali.
Det fremgår av formel I at forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har et asymmetrisk karbonatom. Som en konsekvens kan disse forbindelser foreligge under to forskjellige enantiomere former. Rene enantiomere former av forbindelsen med formel I kan oppnås ved anvendelse av kjente prosedyrer.
Et antall mellomprodukter og utgangsforbindelser i de foregående preparater er kjente forbindelser som kan fremstilles i henhold til kjente metoder for fremstilling av disse og lignende forbindelser.
Forbindelsene med formel I, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og eventuelt stereokjemisk isomere former derav er brukbare midler ved bekjempelse av protozoer. For eksempel er forbindelsene funnet å være aktive mot et vidt spektrum av nevnte protozoer som Sacodina, Mastiqophora, Ciliophora og Sporozoa.
Forbindelsene med formel I, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav, og eventuelt mulige stereokjemisk isomere former derav er spesielt brukbare ved bekjempelse av Rhizopoda som for eksempel Entamoeba; og Mastiqophora som Trichomonas, for eksempel Trichomonas vaginalis, Histomonas, for eksempel Histomonas maleagridis og Trypanosoma spp.
I lys av deres potente virkning ved bekjempelse av protozoer utgjør forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen verdifulle verktøy for destruering eller inhibering av veksten av protozoer og mer spesielt kan de effektivt benyttes ved behandling av individer som lider under slike protozoer.
I lys av den potente virkning ved bekjempelse av protozoer muliggjør oppfinnelsen verdifulle preparater som omfatter forbindelser med formel I, syreaddisjonssalter og mulige stereokjemisk isomere former derav, som aktiv bestanddel i et oppløsningsmiddel eller et fast, halvfast eller flytende fortynningsmiddel eller en bærer, og i tillegg muliggjør den en effektiv metode for bekjempelse av protozoer ved bruk av en effektiv antiprotozomengde av slike forbindelser med formel I, eller syreaddisjonssalter derav, Antiprotozo-preparater omfattende en effektiv mengde av en aktiv forbindelse med formel I, enten alene eller i kombinasjon med andre aktive terapeutiske midler, i blanding med egnede bærere, kan lett fremstilles i henhold til konvensjonelle farmasøytiske teknikker for bruk i vanlige administrerings-veier.
Foretrukne preparater foreligger i enhetsdoseform, omfattende pr. enhetsdose en effektiv mengde av den aktive bestanddel i blanding med egnede bærere, selv om mengden aktive bestand-deler pr. enhetsdose kan variere innen heller vide grenser, er doseringsenheter fra ca. 10 til ca. 2000 mg aktiv forbindelse foretrukket.
Mer spesielt, og i lys av den ekstremt potente aktivitet ved bekjempelse av coccidia er forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen meget brukbare ved destruering eller inhibering av veksten av coccidier i varmblodige dyr. Som et resultat er forbindelsene ifølge formel I, syreaddisjonssalter og eventuelle stereokjemisk isomere former derav, spesielt brukbare anti-coccidide midler så vel som coccidio-stater.
På grunn av den brukbare anti-coccidide og coccidiostatiske aktivitet kan forbindelsene administreres kombinert med ethvert fast, halvfast eller flytende fortynningsmiddel eller bærer som beskrevet ovenfor. I tillegg og på grunn av den
brukbare coccidiostatiske aktivitet kan forbindelsens blandes med hvilken som helst type næring som gis til varmblodige dyr selv om den også kan administreres oppløst eller suspendert i drikkevann.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
Hvis ikke annet er sagt, er alle deler på vektbasis.
FREMSTILLING AV MELLOMPRODUKTER.
Eksempel A
En andel på 68 deler 4-fluorbenzenacetonitril, 180 deler etylkarbonyl, 100 deler 30 %-ig natriummetoksydoppløsning og 200 deler dimetylbenzen ble destillert til en indre temperatur på 110°C. Destillatet ble avkjølt og 80 deler 2—propa-nol ble tilsatt, fulgt av dråpevis tilsetning av 63 deler metylsulfat ved romtemperatur (eksoterm reaksjon: temperaturen steg til 80°C). De gjenværende 120 deler 2-propanol ble tilsatt under heftig omrøring. Efter fullføring ble om-røringen fortsatt i 20 timer. Derefter ble det tilsatt 56 deler kaliumhydroksyd (eksoterm reaksjon: temperaturen steg til 75°C). Det hele ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt i 750 deler vann. Den vandige fase ble separert og ekstrahert med metylbenzen. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble destillert og ga 54 deler 4-fluor-a-metylbenzen-acetonitril; kokepunkt 110-115'C ved 11 mm trykk (mellomprodukt 1) .
Eksempel B
Til en omrørt oppløsning av 20 deler 1,2-diklor-4-nitrobenzen i 160 deler pyridin ble det tilsatt en pasta av 28 deler fast kaliumhydroksyd og 40 deler pyridin. Efter avkjøling til 5°C, ble det dråpevis tilsatt 15,6 deler 4-fluor-a-metylbenzen-acetonitril. Efter ferdig tilsetning ble det hele omrørt ytterligere i 10 timer ved -5°C. Kjølebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen fortynnet med 80 deler benzen. Det hele ble filtrert og filtratet ble fordampet. Resten ble helt i vann og produktet ble ekstrahert med metylbenzen. Den sistnevnte ble tørket, filtrert og fordampet. Det faste stoff ble krystallisert fra en blanding av l,l</->oksybisetan og benzen, og man oppnådde 15 deler a-(2-klor-4-nitrofenyl)-4-fluor-a-metylbenzenacetonitril, smeltepunkt 133,1<*>C (mellomprodukt 2) .
Eksempel C
Til en omrørt blanding av 45,3 deler 1,2,3-triklor-5-nitrobenzen, 300 deler 50 %-ig natriumhydroksydoppløsning, 5 deler N,N,N-trietylbenzenmetanaminiumklorid og 360 deler tetrahydrofuran ble det dråpevis i løpet av 5 minutter tilsatt en oppløsning av 33,3 deler 4-klorbenzenacetonitril i 90 deler tetrahydrofuran. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 4 timer ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble helt i 1500 deler knust is og surgjort med konsentrert saltsyre. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omrørt i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 63,8 deler (93,3%) 2,6-diklor-ot- (4-klorfenyl)-4-nitrobenzenacetonitril (mellomprodukt 3).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt: 4-klor-a- (2-klor-4-nitrofenyl) -a-raetylbenzenacetonitril, smeltepunkt 139,3"C (mellomprodukt 4);
2-klor-a-(4-klorfenyl)-4-nitrobenzenacetonitril (mellomprodukt 5) ;
a-(4-klorfenyl)-a-metyl-4-nitro-2-(trifluormetylJbenzen-acetonitril (mellomprodukt 6);
2-klor-a,a-bis(4-klorfenyl)-4-nitrobenzenacetonitril (mellomprodukt 7);
2-klor-a-(4-klorfenyl)-5-metyl-4-nitrobenzenacetonitril (mellomprodukt 8);
2-fluor-a-(4-fluorfenyl)-4-nitrobenzenacetonitril (mellomprodukt 9) ;
2,6-diklor-a-(4-fluorfenyl)-4-nitrobenzenacetonitril (mellomprodukt 10) ;
2-klor-a-(4-fluorfenyl)-6-metyl-4-nitrobenzenacetonitril (mellomprodukt 11);
a-(4-fluorfenyl)-2,6-dimetyl-4-nitrobenzenacetonitril (mellomprodukt 12); og
2-klor-a-(4-klorfenyl)-5-metyl-4-nitrobenzenacetonitril (mellomprodukt 13).
Eksempel D
Til en omrørt blanding av 14,2 deler jodmetan, 153 deler 50 %-ig natriumhydroksydoppløsning, 1 del N,N,N-trietyl-benzenmetanaminiumklorid og 67,5 deler tetrahydrofuran ble det i løpet av 15 minutter tilsatt en oppløsning av 37,5 deler 2-klor-a-[4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]-4-nitrobenzen-acetonitril i 67,5 deler tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet i 4 timer ved 50-60°C. En annen andel på 2,3 deler jodmetan ble tilsatt og det hele omrørt i en time ved 50°C. Blandingen ble helt i 1000 deler knust is. Det hele ble surgjort med konsentrert saltsyre. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omrørt i 160 deler etanol. Produktet ble filtrert av, vasket med 2,2'-oksybispropan og tørket, hvorved man oppnådde 34,2 deler (87,8%) 4-klor-a-(2-klor-4-nitrofenyl)-a-metyl-3-(trifluormetyl)benzenacetonitril; smeltepunkt 162,5°C (mellomprodukt 17).
På samme måte ble det også fremstilt: 2-klor-a-(4-klorfenyl)-4-nitro-a-propylbenzenacetonitril (mellomprodukt 18); a-butyl-2-klor-a-(4-klorfenyl)-4-nitrobenzenacetonitril (mellomprodukt 19);
2,6-diklor-a-(4-klorfenyl)-a-metyl-4-nitrobenzenacetonitril (mellomprodukt 20);
2-klor-a-(4-klorfenyl)-a,6-dimetyl-4-nitrobenzenacetonitril (mellomprodukt 21);
2-klor-a-(4-klorfenyl)-a,5-dimetyl-4-nitrobenzenacetonitril (mellomprodukt 22); og
2-fluor-a-(4-fluorfenyl)-a-metyl-4-nitrobenzenacetonitril (mellomprodukt 23).
Eksempel E
En blanding av 20 deler 4-klor-a-(2-klor-4-nitrofenyl)-a-metylbenzenacetonitril, 7 deler jernpulver, 250 deler 0.78N ammoniumkloridoppløsning og 200 deler metylbenzen ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm. Den vandige fase ble separert og vasket med metylbenzen. De kombinerte organiske sjikt ble vasket suksessivt med vann, natriumhydrogenkarbonatoppløsning og igjen med vann, tørket og fordampet. Resten ble vasket med 1,l'-oksybisetan og tørket, og man oppnådde 10 deler a-(4-amino-2-klorfenyl)-4-klor-a-metylbenzenacetonitril, smeltepunkt 135,2°C (mellomprodukt 24).
På samme måte ble det også fremstilt: a-(4-amino-2-klorfenyl)-4-fluor-a-metylbenzenacetonitril; smeltepunkt 121,2"C (mellomprodukt 25).
Eksempel F
En blanding av 31,1 deler 4-klor-a-(2-klor-4-nitrofenyl)-a-metyl-3-(trifluormetyl)benzenacetonitril, 2 deler av en 4 %—ig oppløsning av tiofen i metanol og 400 deler metanol ble hydrogenert i Parr-apparaturen ved 50°C med 3 deler 5% platina-på-trekull-katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av, vasket med tetrahydrofuran og filtratet ble fordampet i vakuum. Resten ble krystallisert fra 160 deler 2-propanol. Produktet ble filtrert av, vasket med 2,2'-oksybispropan og tørket, noe som ga 23,7 deler (82,4%) 4-amino-2-klor-a-[4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]-a-metylbenzenacetonitril; smeltepunkt 180,4'C (mellomprodukt 26).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 4-amino-cx- (4-klorfenyl) -a-metyl-2- (trif luormetyl) benzenaceto-nitril (mellomprodukt 27) ;
4-amino-2-klor-a,a-bis(4-klorfenyl)benzenacetonitril (mellomprodukt 28) ;
4-amino-2-klor-a-(4-klorfenyl)-a-propylbenzenacetonitril (mellomprodukt 29);
4-amino-a-butyl-2-klor-a-(4-klorfenyl)benzenacetonitril (mellomprodukt 30);
4-amino-2,6-diklor-a-(4-klorfenyl)-a-metylbenzenacetonitril (mellomprodukt 31);
4-amino-2-klor-a-(4-klorfenyl)-a,6-dimetylbenzenacetonitril (mellomprodukt 32);
4-amino-2-klor-a-(4-klorfenyl)-a,5-dimetylbenzenacetonitril (mellomprodukt 33);
4-amino-2-fluor-a-(4-fluorfenyl)-a-metylbenzenacetonitril (mellomprodukt 34);
4-amino-2,6-diklor-a-(4-fluorfenyl)benzenacetonitril (mellomprodukt 35);
4-amino-2-klor-a-(4-fluorfenyl)-6-metylbenzenacetonitril (mellomprodukt 36);
4-amino-a-(4-fluorfenyl)-2,6-dimetylbenzenacetonitril (mellomprodukt 37);
4-amino-a-(4-klorfenyl)-2,6-dimetylbenzenacetonitril (mellomprodukt 38).
Eksempel G
Til en omrørt og til 5-10"C avkjølt blanding av 15,2 deler 4-amino-2-klor-a-(4-klorfenyl)-a,5-dimetylbenzenacetonitril, 14,4 deler konsentrert saltsyre og 125 deler eddiksyre ble det dråpevis i løpet av 30 minutter tilsatt en oppløsning av 3,5 deler natriumnitritt i 15 deler vann ved ca. 10°C. Efter ferdig tilsetning ble det hele omrørt i 30 minutter, hvorefter 10 deler natriumacetat og 7,8 deler etyl-(2-cyanoacetyl)karbamat ble tilsatt i løpet av 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i 500 deler vann. Produktet ble filtrert av, vasket med vann og oppløst i diklormetan. Det organiske sjiktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet i vakuum. Resten ble omrørt i 2-propanol. Produktet ble filtrert av, vasket med 2,2'-oksybispropan og tørket, noe som ga 17,5 deler (74,1%) etyl-[2-[[5-klor-4-[1-(4-klorfenyl)-1-cyanoetyl]-2-metylfenyl]-hydrazono]-2-cyanoacetyl]karbamat (mellomprodukt 44).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt: etyl-[2-cyano-2-[[4-(1-cyano-l-fenyletyl)fenyl]hydrazono]-acetyl]karbamat (mellomprodukt 45);
etyl-[2-[[3-klor-4-[1-(4-klorfenyl)-1-cyanoetyl]fenyl]-hydrazono]-2-cyanoacetyl]karbamat (mellomprodukt 46); etyl-[2-[2-[3-klor-4-[1-cyano-l-(4-fluorfenyl)etyl]fenyl]-hydrazono]-2-cyanoacetyl]karbamat (mellomprodukt 47); etyl-[2-[[4-[1-(4-klorfenyl)-1-cyanoetyl]-3-(trifluormetyl)-fenyl]hydrazono]-2-cyanoacetyl]karbamat (mellomprodukt 48); etyl-[2-[[4-[bis(4-klorfenyl)cyanometyl]-3-klorfenyl]-hydrazono]-2-cyanoacetyl]karbamat (mellomprodukt 49); etyl-[2-[[3-klor-4-[1-(4-klorfenyl)-1-cyanobutyl]fenyl]-hydrazono]-2-cyanoacetyl]karbamat (mellomprodukt 50); etyl-[2-[[3-klor-4-[1-(4-klorfenyl)-1-cyanopentyl]fenyl]-hydrazono]-2-cyanoacetyl]karbamat (mellomprodukt 51);
etyl-[2-[[3-klor-4-[1-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]-1-cyanoetyl]fenyl]hydrazono]-2-cyanoacetyl]karbamat (mellomprodukt 52) ;
etyl-[2-[2-[4-[l-(4-klorfenyl)-1-cyanoetyl]-3,5-diklorfenyl]-hydrazono]-2-cyanoacetyl]karbamat (mellomprodukt 53); etyl-[2-[[3-klor-4-[1-(4-klorfenyl)-1-cyanoetyl]-5-metyl-fenyl]hydrazono]-2-cyanoacetyl]karbamat (mellomprodukt 54); etyl-[2-cyano-2-[[4-[1-cyano-l-(4-fluorfenyl)etyl]-3-fluor-fenyl] hydrazono] acetyl] karbamat (mellomprodukt 55); etyl-[2-[[3,5-diklor-4-[cyano(4-fluorfenyl)metyl]fenyl]-hydrazono]-2-cyanoacetyl]karbamat (mellomprodukt 56); etyl-[2-[[3-klor-4-[cyano(4-fluorfenyl)metyl]-5-metylfenyl]-hydrazono]-2-cyanoacetyl]karbamat (mellomprodukt 57); etyl-[2-cyano-2-[[4-[cyano(4-fluorfenyl)metyl]-3,5-dimetyl-fenyl]hydrazono]acetyl]karbamat (mellomprodukt 58); etyl-[2-[[4-[(4-klorfenyl)cyanometyl]-3,5-dimetylfenyl]-hydrazono]-2-cyanoacetyl]karbamat (mellomprodukt 59).
Eksempel H
En blanding av 7,8 deler etyl-[2-cyano-2-[[4-(1-cyano-l-fenyletyl) fenyl]hydrazono]acetyl]karbamat , 1,98 deler vannfri kaliumacetat og 120 deler eddiksyre ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til et volum på 30 deler. Vann ble tilsatt til produktet var utfelt. Det ble sugd av, vasket med vann og oppløst i triklormetan. Det gjenværende vann ble separert og den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet, noe som ga 6,86 deler 2-[4-(1-cyano-l-fenyletyl)fenyl]-2,3,4,5-tetra-hydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karbonitril som en rest (mellomprodukt 65).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 2-[3-klor-4-[1-(4-klorfenyl)-1-cyanoetyl]fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karbonitril (mellomprodukt 66) ;
2-[3-klor-4-[l-cyano-l-(4-fluorfenyl)etyl]fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karbonitril (mellomprodukt 67) ;
2-[4-[1-(4-klorfenyl)-1-cyanoetyl]-3-(trifluormetyl)fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karbonitril (mellomprodukt 68);
2-[4-[bis(4-klorfenyl)cyanometyl]-3-klorfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karbonitril (mellomprodukt 69) ;
2-[3-klor-4-[l-(4-klorfenyl)-l-cyanobutyl]fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karbonitril (mellomprodukt 70) ;
2-[3-klor-4-[l-(4-klorfenyl)-1-cyanopentyl]fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karbonitril (mellomprodukt 71) ;
2-[3-klor-4-[1-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]-1-cyanoetyl]-fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karbonitril (mellomprodukt 72) ;
2-[4-[l-(4-klorfenyl)-1-cyanoetyl]-3,5-diklorfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karbonitril (mellomprodukt 73) ;
2-[3-klor-4-[1-(4-klorfenyl)-1-cyanoetyl]-5-metylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karbonitril (mellomprodukt 74);
2-[5-klor-4-[l-(4-klorfenyl)-1-cyanoetyl]-2-metylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karbonitril (mellomprodukt 75);
2-[4-[l-cyano-l-(4-fluorfenyl)etyl]-3-fluorfenyl]-2,3,4 ,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karbonitril (mellomprodukt 76) ;
2-[3,5-diklor-4-[cyano(4-fluorfenyl)metyl]fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karbonitril (mellomprodukt 77) ;
2-[3-klor-4-[cyano(4-fluorfenyl)metyl]-5-metylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karbonitril (mellomprodukt 78) ;
2-[4-[cyano(4-fluorfenyl)metyl]-3,5-dimetylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karbonitril (mellomprodukt 79); og
2-[4-[(4-klorfenyl)cyanometyl]-3,5-dimetylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karbonitril (mellomprodukt 80) .
Eksempel I
En blanding av 6,86 deler 2-[4-(1-cyano-l-fenyletyl)fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karbonitril, 30 deler konsentrert saltsyre og 150 deler eddiksyre ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten oppløst i triklormetan. Den sistnevnte ble tørket, filtrert og fordampet, hvorved man oppnådde 7,2 deler 2-[4-(1-cyano-l-fenyletyl)fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l ,2,4-triazin-6-karboksylsyre (mellomprodukt 86).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 2-[3-klor-4-[1-(4-klorfenyl)-1-cyanoetyl]fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboksylsyre (mellomprodukt 87) ;
2-[3-klor-4-[l-cyano-l-(4-fluorfenyl)etyl]fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboksylsyre (mellomprodukt 88) ;
2-[4-[1-(4-klorfenyl)-1-cyanoetyl]-3-(trifluormetyl)fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboksylsyre (mellomprodukt 89);
2-[4-[bis(4-klorfenyl)cyanometyl]-3-klorfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboksylsyre (mellomprodukt 90) ;
2-[3-klor-4-[l-(4-klorfenyl)-1-cyanobutyl]fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboksylsyre (mellomprodukt 91) ;
2-[3-klor-4-[l-(4-klorfenyl)-1-cyanopentyl]fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboksylsyre (mellomprodukt 92) ;
2-[3-klor-4-[l-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]-1-cyanoetyl]-fenyl] -2,3 ,4 ,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboksylsyre (mellomprodukt 93);
2-[4-[l-(4-klorfenyl)-1-cyanoetyl]-3,5-diklorfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboksylsyre (mellomprodukt 94) ;
2-[3-klor-4-[1-(4-klorfenyl)-1-cyanoetyl]-5-metylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboksylsyre (mellomprodukt 95);
2-[5-klor-4-[1-(4-klorfenyl)-1-cyanoetyl]-2-metylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboksylsyre (mellomprodukt 96);
2-[4-[1-cyano-l-(4-fluorfenyl)etyl]-3-fluorfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboksylsyre (mellomprodukt 97) ;
2-[3,5-diklor-4-[cyano(4-fluorfenyl)metyl]fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboksylsyre (mellomprodukt 98) ;
2-[3-klor-4-[cyano(4-fluorfenyl)metyl]-5-metylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboksylsyre (mellomprodukt 99) ;
2-[4-[cyano(4-fluorfenyl)metyl]-3,5-dimetylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboksylsyre (mellomprodukt 100); og
2-[4-[(4-klorfenyl)cyanometyl]-3,5-dimetylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboksylsyre (mellomprodukt 101) .
Eksempel J
Til en omrørt blanding av 16 deler 2-[3-klor-4-[(4-klorfenyl )hydroksyme tyl] fenyl] -1 ,2 ,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion og 150 deler triklormetan ble det dråpevis i løpet av 5 minutter tilsatt 16 deler tionylklorid. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 3 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet i vakuum. Metylbenzen ble tilsatt og det hele fordampet igjen, noe som ga 14 deler
(83,1%) 2-[3-klor-4-[klor(4-klorfenyl)metyl]fenyl]-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion som en rest (mellomprodukt 107).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 2-[4-[klor(4-klorfenyl)metyl]-3,5-diklorfenyl-l,2,4-triazin-3 ,5-(2g,4H)-dion (mellomprodukt 108);
2-[3-klor-4-[klor(4-klorfenyl)metyl]-5-metylfenyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion (mellomprodukt 109); 2-[3-klor-4-[klor(4-fluorfenyl)metyl]fenyl]-1,2,4-triaz in-3 ,5-(2H,4H)-dion (mellomprodukt 110);
2-[3-klor-4-[klor(4-metylfenyl)metyl]fenyl]-1,2,4-triaz in-3,5-(2H,4H)-dion (mellomprodukt 111).
FREMSTILLING AV SLUTTPRODUKTER.
Eksempel 1
En blanding av 11,1 deler 2-[3-klor-4-[l-(4-klorfenyl)-1-cyanoetyl]-5-metylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboksylsyre og 15 deler 2-merkaptoeddiksyre ble omrørt og oppvarmet i 2 timer ved 180"C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vann ble tilsatt og det hele behandlet med natriumhydrogenkarbonat. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet i vakuum. Resten ble omrørt i 2, 2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket, hvorved man oppnådde 5 deler (50%) 2-klor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-1,2,4-triazin-2(3H)-yl-a,6-dimetylbenzenacetonitril; smeltepunkt 226,7°C (forbindelse 1).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-metyl-a-fenylbenzenacetonitril; smeltepunkt 189,2°C (forbindelse 2);
2-klor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-metylbenzenacetonitril; smeltepunkt 235,l<*>c (forbindelse 3);
2-klor-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-(4-fluorfenyl)-a-metylbenzenacetonitril; smeltepunkt 202,8°C (forbindelse 4);
a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-mety1-2-(tri fluormetyl)benz enacetonitril; smeltepunkt 232,8'C (forbindelse 5);
a,a-bis(4-klorfenyl)-2-klor-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetonitril; smeltepunkt 229,9°C (forbindelse 6);
2-klor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-propylbenzenacetonitril; smeltepunkt 124,2°C (forbindelse 7);
a-butyl-2-klor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetonitril; smeltepunkt 126,3"C (forbindelse 8);
4-klor-a-[2-klor-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)fenyl]-a-metyl-3-(trifluormetyl)benzenacetonitril; smeltepunkt 233,7°C (forbindelse 9);
2,6-diklor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-metylbenzenacetonitril; smeltepunkt 184,5°C (forbindelse 10); og
2-klor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a,5-dimetylbenzenacetonitril; smeltepunkt 285,8°C (forbindelse 11).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-2-fluor-a-(4-fluorfenyl)-a-metylbenzenacetonitril, smeltepunkt 211,6<6>C (forbindelse 12);
2,6-diklor-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-(4-fluorfenyl)benzenacetonitril, smeltepunkt 250,2°C (forbindelse 13);
2-klor-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-(4-fluorfenyl)-6-metylbenzenacetonitril, smeltepunkt 222,8°C (forbindelse 14);
4-(4 ,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-(4-fluorfenyl)-2,6-dimetylbenzenacetonitril, smeltepunkt 272,3'C (forbindelse 15); og
a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-2,6-dimetylbenzenacetonitril, smeltepunkt 259,6°C (forbindelse 162).
Eksempel 2
En blanding av 12 deler 2-[3-klor-4-[klor(4-klorfenyl)metyl]-fenyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion og 5,4 deler kobber-cyanid ble omrørt og oppvarmet først i 3 timer ved 130'C og i 3 timer ved 180"C. Efter avkjøling ble det utfelte produkt oppløst i triklormetan:metanol i volumforholdet 90:10. Det uorganiske precipitat ble filtrert av og filtratet fordampet i vakuum. Resten ble renset fire ganger ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk først av triklormetan:aceto-nitril i volumforholdet 93:7 og til slutt to ganger av tetraklormetan:acetonitril i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble ytterligere renset ved kolonnekromatografi (HPLC) over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 98:2. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet i vakuum. Resten ble tørket hvorved man oppnådde 1,3 deler (11,2%) 2-klor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l ,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetonitril, smeltepunkt 196,8°C (forbindelse 22).
På samme måte ble det også fremstilt: 2,6-diklor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetonitril, smeltepunkt 290,5'C (forbindelse 23);
2-klor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2 ,4-triazin-2(3H)-yl)-6-metylbenzenacetonitril, smeltepunkt 267,2°C (forbindelse 24);
2-klor-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-(4-fluorfenyl)benzenacetonitril, smeltepunkt 185,2°C (forbindelse 25); og
2-klor-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-(4-metylfenyl)benzenacetonitril, smeltepunkt 162,3°C (forbindelse 26) .
FARMAKOLOGISKE UNDERSØKELSER.
Den sterke anti-protozo-aktivitet for forbindelsen med formel I, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og de mulige stereokjemisk isomere former derav, påvises klart av de data som er oppnådd i følgende forsøk. Disse data er kun gitt for å illustrere disse egenskaper for forbindelsene som omfattes av oppfinnelsen og er ikke på noen måte ment å begrense oppfinnelsen.
Skisserin<g> av de anti- coccidiode effektivitetsprøver mot Eimeria tenella.
,,Hisex"-kyllinger ble matet med en kommersiell basisrasjon ikke inneholdende coccidiostatisk middel. 18 dager gamle kyllinger ble sortert i grupper på to fugler. Vann ble tilmåtet automatisk og medikert næring gitt ad libitum fra infeksjonsdagen, (dag 0), inntil den syvende dag (ikke inkludert) efter infeksjonen. Ikke-medikert næring ble gitt ad libitum til to grupper på fire fugler for ikke-infiserte og infiserte kontroller.
Ikke-medikert næring var en kommersiell basisrasjon ikke inneholdende coccidiostatisk middel. Medikert næring ble fremstilt fra ikke-medikert næring ved grundig blanding av den sistnevnte med en mengde av den prøvede forbindelse.
På dag 0 ble fuglene inokulert oralt med IO<5> sporulerte oocyster av Eimeria tenella. På den 5. dag ble fekalbedøm-melsen bestemt og gradert:
0 = ikke blodflekker
1 = en eller to blodflekker
2 = tre til fem blodflekker
3 = mer enn fem blodflekker.
På den 7. dag ble oocystproduksjonen bestemt ved oppsamling av feces og oocysttellingen pr. g feces (OPG) og fuglene ble veiet.
I tabell 1 viser den første kolonne, den midlere relative vektgevinst i prosent sammenlignet med ikke-infiserte kontroller. Den andre kolonne viser den midlere fekalbedøm-melse og den tredje kolonne viser den midlere oocysttel1ing. Bedømmelse av anti- coccidid effektivitetsprøve mot Eimeria acervulina.
"Hisex"-kyllinger ble matet med en kommersiell basisrasjon som ikke inneholdt coccidiostatisk middel. 18 dager gamle kyllinger ble sortert i grupper på fire fugler. Vann ble gitt automatisk og medikert mat ble gitt ad libitum fra infeksjonsdagen, dag 0, inntil den 7. dag (ikke inkludert) efter infeksjon. Ikke-medikert mat ble tilmåtet ad libitum til to grupper på fire fugler for ikke-infiserte og infiserte kontroller.
Ikke-medikert mat var en kommersiell basisrasjon som ikke inneholdt coccidiostatisk middel. Medikert næring ble fremstilt fra ikke-medikert næring ved grundig blanding av den sistnevnte med en mengde av prøveforbindelsen.
På dag 0 ble fuglene inokulert oralt med 2*IO<6> sporulerte oocyster av Eimeria acervulina. På dagene 4 og 5 ble fekalbedømmelsen bestemt og gradert:
0 = normal
1 = noe myk feces
2 = hvit vannholdig diaré
3 = slimet mucoid diaré
PÅ den 5. og 6. dag ble oocystproduksjonen bestemt ved samling av feces og oocysttelling pr. g feces (OPG) og fuglene veies.
I tabell 2 viser den første kolonne den midlere relative vektgevinst i prosent sammenlignet med ikke-infiserte kontroller. Den andre kolonne viser den midlere fekalbedøm-melse og den tredje kolonne viser den midlere oocysttelling. Det er også gjennomført sammenligningsforsøk mellom et antall forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og en referanse-forbindelse som finnes i kolonne 14, 9. forbindelse nedenfra i tabellen, i US-PS 3 912 723.
Disse sammenligningsforsøk gir de resultater som oppnås i den "Eimeria tenella"-prøve som angis i den første del av de farmakologiske undersøkelser i beskrivelsen. Fra disse data kan man konkludere med at referanseforbindelsen har en tilfredsstillende aktivitet ved en dose på 100 ppm, men de ifølge foreliggende oppfinnelse beskrevne forbindelser er aktive ved 10 ppm eller lavere. Man har videre undersøkt toksisiteten for de herværende forbindelser, for forbindelse nr. 22 både i rotter og duer, mens undersøkelsen for forbindelse nr. 23 ble gjennomført i broilerkyl1inger. Rapportene følger nedenfor.
Akutt toksisitet for forbindelse nr. 22
1. I rotter:
En enkelt oraldose på 640 mg pr/kg 2-klor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenaceto-nitril) ble administrert til 5 voksne Wistar hannrotter og 5 voksne Wistar hunnrotter. Dyrene ble observert individuelt i opptil 14 dager efter dosering og den generelle oppførsel og antallet mortaliteter ble notert. Mortaliteten efter 14 dager ble benyttet for å bedømme LD5Q-verdien. Ingen mortaliteter hverken hos hannene eller hunnene ble notert. Kroppsvekt-økningen ble ikke påvirket og spesifikke patologiske funn var fraværende. De generelle oppførselseffekter som ble bemerket var hyperemi, hypotoni, filoereksjon, ataksia og sedasjon. Palpebralptose ble observert kun hos hannene og eksopftalmose kun hos hunnene. De estimerte LD50 verdier gikk ut over 640 mg/kg hos hann- og hunnrottene.
2. I duer:
Den akutte toksisitet for 2-klor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3 ,5-diokso-l ,2 ,4-triazin-2 (3H) -yl)benzenacetonitril
ble bedømt i grupper på 6 duer efter en enkelt oraldose på 40, 160 henholdsvis 320 mg pr. due eller ca 80, 320 henholdsvis 640 mg/kg. Duene ble observert individuelt i 14 dager efter dosering og den generelle oppførselsvirkning og antallet mortaliteter ble notert.
Det ble ikke notert mortaliteter og de eneste bivirkninger var oppkast (320 og 640 mg/kg) og en forbigående diaré eller myk avføring (640 mg/kg).
LD5ø-verdiene overskred 640 mg/kg.
Akutt toksisitet for forbindelse nr. 23
En enkelt dose på 5000 mg/kg av forbindelse nr. 23 til broilerkyllinger var ikke letal. Ingen av dyrene viste noen negative kliniske effekter og deres vekstytelse var sammenlignbar med kontrollgruppen.
Kontinuerlig foring av broilerkyllinger med 1, 12,5 henholdsvis 25 ppm (opptil 25 ganger det terapeutiske bruksnivå) fra dag 1 til dag 37 når det gjelder alder, induserte ikke virkninger på oppførsel, kroppsvektsøkning eller hematologiske parametere. Generelle og histopatologisk under-søkelse viste ingen medikamentindusert endring.
I et annet studium ble forbindelse nr. 23 tilsatt til næringen til broileravlhanner og- hunner i 1 og 5 ppm i henholdsvis 6 og 4 uker. Hunnene ble inseminert hver uke i 6 efter hverandre følgende uker. Ingen ugunstige virkninger på fertilitet, eggeklekking og embreoutvikling ble observert. Skallkvaliteten var upåvirket.
Hos ender ble ingen ugunstige virkninger notert ved daglige doseringer på 10 ppm i 56 dager. Kroppsvektøkning, nærings-forbruk og næringsomdanning var sammenlignbar med kontrol-lene. I ender og kalkuner, behandlet med 10 henholdsvis 100 ppm av forbindelse nr. 23 i 7 dager forble den kliniske oppførsel normal. I begge arter ble hematologiske og serumbiokjemiske verdier holdt innen normale grenser. Autopsi og histologi viste ingen ugunstige virkninger. En hest tålte godt en oral dose på 1 mg pr. kg kroppsvekt i 6 dager. Ingen ugunstige virkninger ble notert, noe som indikerer en vid sikkerhetsgrense for utilsiktet inntak av medikert fjærfefor.
Claims (1)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv kjemisk forbindelse med formelen:
farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter eller eventuelle stereokjemisk isomere former derav, hvor R er hydrogen, C^g-alkyl eller halogenfenyl;
R<1> og R<2> uavhengig er hydrogen, halogen, trifluormetyl, C1-4~
alkyl eller C^^-alkyloksy; og
R<4> og R<5> uavhengig er hydrogen, halogen, trifluormetyl eller
C^-alkyl;
karakterisert ved(i) å eliminere gruppen E fra et mellomprodukt-triazon med formelen:
der E betyr en elektrontiltrekkende gruppe, idet elimineringen skjer ved høyere temperatur hvis dette er ønskelig, i nærvær av en syre, idet syren eventuelt benyttes som oppløsningsmiddel, og, også hvis ønskelig, i nærvær av et reaksjonsinert oppløsningsmiddel; eller (ii) å omsette et mellomprodukt med formelen:
der W betyr en reaktiv avspaltbar gruppe, med et cyanid, hvis ønskelig i nærvær av et reaksjonsinert oppløsningsmiddel.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US63653884A | 1984-08-01 | 1984-08-01 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO853037L NO853037L (no) | 1986-02-03 |
NO171634B true NO171634B (no) | 1993-01-04 |
NO171634C NO171634C (no) | 1993-04-14 |
Family
ID=24552347
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO853037A NO171634C (no) | 1984-08-01 | 1985-07-31 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av alfa-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-1,2,4-triazin-2(3h)-yl)-benzenacetonitriler |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0170316B1 (no) |
JP (2) | JPS6143176A (no) |
KR (1) | KR870000787B1 (no) |
CN (1) | CN1016687B (no) |
AT (1) | ATE53206T1 (no) |
AU (1) | AU579653B2 (no) |
BG (1) | BG46599A3 (no) |
CA (2) | CA1244024A (no) |
CY (1) | CY1656A (no) |
CZ (1) | CZ277962B6 (no) |
DE (1) | DE3577984D1 (no) |
DK (1) | DK166414B1 (no) |
DZ (1) | DZ814A1 (no) |
EG (1) | EG17589A (no) |
ES (2) | ES8609284A1 (no) |
FI (1) | FI90235C (no) |
GR (1) | GR851837B (no) |
HK (1) | HK68092A (no) |
HU (1) | HU194191B (no) |
IE (1) | IE58076B1 (no) |
IL (1) | IL75962A (no) |
LT (1) | LT2069B (no) |
LV (2) | LV5027A3 (no) |
MA (1) | MA20497A1 (no) |
NO (1) | NO171634C (no) |
NZ (1) | NZ212770A (no) |
PH (1) | PH21137A (no) |
PL (1) | PL147667B1 (no) |
PT (1) | PT80903B (no) |
RO (1) | RO92300B (no) |
SG (1) | SG65992G (no) |
SK (1) | SK278310B6 (no) |
SU (1) | SU1443799A3 (no) |
ZA (1) | ZA855793B (no) |
ZM (1) | ZM5385A1 (no) |
ZW (1) | ZW12385A1 (no) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0185731A4 (en) * | 1984-06-12 | 1988-11-02 | Fmc Corp | WEED-KILLING 2-ARYL-1,2,4-TRIAZINE-3,5 (2H, 4H) -DIONE AND THEIR SULFUR ANALOGS. |
DE3531919A1 (de) * | 1985-09-07 | 1987-03-19 | Hoechst Ag | Substituierte 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dione, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung |
GB8602342D0 (en) * | 1986-01-30 | 1986-03-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | 5 6-dihydro-2-(substituted phenyl)-1 2 4-triazine-3 5(2h 4h)-diones |
DE3826058A1 (de) * | 1988-07-30 | 1990-02-08 | Bayer Ag | Mittel gegen fischparasiten |
EP0364765A3 (de) * | 1988-10-08 | 1991-07-17 | Bayer Ag | Substituierte 1,3,5-Triazintrione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung gegen parasitäre Protozoen |
EP0377903A3 (de) * | 1989-01-09 | 1991-07-17 | Bayer Ag | Substituierte Hexahydro-1,2,4-triazindione, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und ihre Verwendung |
EP0377904B1 (de) * | 1989-01-09 | 1993-08-18 | Bayer Ag | Mittel gegen Protozoen bei Insekten |
CN1044905A (zh) * | 1989-02-16 | 1990-08-29 | 赫彻斯特股份公司 | 鱼和昆虫寄生虫对抗剂 |
DE4030042A1 (de) * | 1990-05-17 | 1991-11-21 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten 1,2,4-triazindionen |
EP0476439A1 (de) * | 1990-09-18 | 1992-03-25 | Bayer Ag | Substituierte 1,2,4-Triazindione, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und ihre Verwendung |
US5830893A (en) * | 1997-04-23 | 1998-11-03 | Mortar & Pestle Veterinary Pharmacy, Inc. | Treatment of equine protozoan myeloencephalitis using triazinediones |
EE200000016A (et) * | 1997-07-10 | 2000-10-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | IL-5 inhibeerivad 6-asauratsiili derivaadid, nende valmistamismeetod ja kasutamine, farmatseutiline kompositsioon ja selle valmistamismeetod, retseptori markeerimismeetod ja organi visualiseerimismeetod |
US6867207B2 (en) | 1997-07-10 | 2005-03-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | IL-5 inhibiting 6-azauracil derivatives |
EP0987265A1 (en) | 1998-09-18 | 2000-03-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Interleukin-5 inhibiting 6-azauracil derivatives |
ID28880A (id) | 1998-12-18 | 2001-07-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Obat-obat lunak penghambat il-5 |
CA2380759A1 (en) | 1999-08-06 | 2001-02-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Interleukin-5 inhibiting 6-azauracil derivatives |
CN101265238B (zh) * | 2007-12-12 | 2010-06-16 | 重庆天极旅业有限公司 | 一种三嗪环衍生物的合成方法 |
CN101265216B (zh) * | 2007-12-18 | 2012-06-27 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 4-(取代乙氰基)-苯腙衍生物及其合成方法 |
CN102911080B (zh) * | 2012-09-12 | 2015-01-21 | 衢州学院 | 一种制备2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈的方法 |
CN107746390B (zh) * | 2017-11-21 | 2021-03-16 | 连云港市亚晖医药化工有限公司 | 抗球虫药地克珠利的制备方法 |
CN113999139A (zh) * | 2021-12-03 | 2022-02-01 | 杭州臻峰科技有限公司 | 制备2,6-二氯-α-(4-氯代苯基) -4-硝基苯乙腈的方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3912723A (en) * | 1971-03-29 | 1975-10-14 | Pfizer | 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones |
US3905971A (en) * | 1971-03-29 | 1975-09-16 | Pfizer | 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones |
GB1448696A (en) * | 1973-05-29 | 1976-09-08 | Pfizer | 2-phqnyl-astriazine-3,4-2h,4h-diones |
-
1985
- 1985-06-28 CA CA000485876A patent/CA1244024A/en not_active Expired
- 1985-07-04 DE DE8585201081T patent/DE3577984D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-04 AT AT85201081T patent/ATE53206T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-04 EP EP85201081A patent/EP0170316B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-09 KR KR1019850004883A patent/KR870000787B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-07-11 CN CN85105673A patent/CN1016687B/zh not_active Expired
- 1985-07-17 NZ NZ212770A patent/NZ212770A/xx unknown
- 1985-07-24 GR GR851837A patent/GR851837B/el unknown
- 1985-07-25 EG EG440/85A patent/EG17589A/xx active
- 1985-07-26 PL PL1985254700A patent/PL147667B1/pl unknown
- 1985-07-29 DZ DZ850167A patent/DZ814A1/fr active
- 1985-07-30 CZ CS855576A patent/CZ277962B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-07-30 SK SK5576-85A patent/SK278310B6/sk unknown
- 1985-07-30 BG BG071295A patent/BG46599A3/xx unknown
- 1985-07-30 ES ES545744A patent/ES8609284A1/es not_active Expired
- 1985-07-30 IL IL75962A patent/IL75962A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-07-30 RO RO119723A patent/RO92300B/ro unknown
- 1985-07-30 ZW ZW123/85A patent/ZW12385A1/xx unknown
- 1985-07-31 PH PH32584A patent/PH21137A/en unknown
- 1985-07-31 ZM ZM53/85A patent/ZM5385A1/xx unknown
- 1985-07-31 SU SU853929257A patent/SU1443799A3/ru active
- 1985-07-31 AU AU45664/85A patent/AU579653B2/en not_active Expired
- 1985-07-31 ZA ZA855793A patent/ZA855793B/xx unknown
- 1985-07-31 FI FI852958A patent/FI90235C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-31 HU HU852946A patent/HU194191B/hu unknown
- 1985-07-31 MA MA20723A patent/MA20497A1/fr unknown
- 1985-07-31 JP JP60167834A patent/JPS6143176A/ja active Granted
- 1985-07-31 IE IE191185A patent/IE58076B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-07-31 NO NO853037A patent/NO171634C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-07-31 DK DK347585A patent/DK166414B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-01 PT PT80903A patent/PT80903B/pt unknown
-
1986
- 1986-02-26 ES ES552443A patent/ES8705403A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-06-08 CA CA000568996A patent/CA1305479C/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-10-09 JP JP3289384A patent/JPH0625177B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-30 SG SG659/92A patent/SG65992G/en unknown
- 1992-09-10 HK HK680/92A patent/HK68092A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-11-27 LV LV920224A patent/LV5027A3/xx unknown
-
1993
- 1993-02-26 LT LTRP370A patent/LT2069B/xx unknown
- 1993-05-14 CY CY1656A patent/CY1656A/xx unknown
-
1996
- 1996-06-18 LV LV960186A patent/LV5772B4/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO171634B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av alfa-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-1,2,4-triazin-2(3h)-yl)-benzenacetonitriler | |
KR920006781B1 (ko) | 디하이드로 피리다진온 유도체를 제조하는 방법 | |
FI94634C (fi) | Analogiamenetelmä alkueläintenvastaisesti vaikuttavien 5,6-dihydro-2-(substituoitu fenyyli)-1,2,4-triatsiini-3,5(2H,4H)-dionijohdannaisten valmistamiseksi | |
US3905971A (en) | 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones | |
US4631278A (en) | Anti-protozoal α-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzeneacetonitrile derivatives, pharmaceutical compositions, and method of use therefor | |
IE49069B1 (en) | Parasiticidal heterocyclic ether derivatives,processes for the manufacture thereof and compositions thereof | |
CA1238904A (en) | Substituted 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazine-3,5- diones, a process for their preparation, their use, veterinary drugs and a process for controlling protozoa | |
JPS5928535B2 (ja) | 原虫類防除用医薬組成物及び薬剤添加動物用飼料 | |
HU191566B (en) | Process for preparing 5-amino-6-/substituted phenyl/-2,3-dihydro-3-imino-2-alkyl-1,2,4-triazine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compunds as active substances | |
KR100346128B1 (ko) | 트리아진유도체,그의제조방법및용도 | |
US4659720A (en) | 5-amino or substituted amino imidazoles useful to treat coccidiosis | |
Asif et al. | Antitubercular and Anticonvulsant Activities of Phenyl-di-hydropyridazinone Derivatives Containing 2-Substituted amin-1-yl-methyl and 2-(2-1H-amin-1-yl) ethyl Moieties | |
HU196594B (en) | Process for producing 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazine-3,5-dione derivatives and veterinary compositions comprising these compounds as active ingredient | |
CH636615A5 (en) | Pharmaceutically effective, optionally substituted imidazo(1,5-d)-as-triazin-4-(3H)-ones and -thiones | |
Asif et al. | Anticonvulsant and Antitubercular Activities of 6-Phenyl/Biphenyl-4-yl-2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethyl]-and 6-(Biphenyl-4yl)-2-(2N-subtituted amin-1-yl)-ethyl derivatives of 4, 5-dihydropyridazin-3 (2H)-one | |
DE69717380T2 (de) | 1,2,4-Triazin-3,5-Dionderivate als Anticoccidiosemittel | |
US4632926A (en) | Quinazolinone derivatives which are active against coccidiosis | |
US6211178B1 (en) | Triazine derivative, production and use thereof | |
US4778887A (en) | α-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzeneacetonitriles | |
PT93457A (pt) | Processo para a preparacao de um derivado de triazina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
JP2859935B2 (ja) | 〔α―(tert―ブチルアミノメチル)―3,4―ジクロロベンジル〕チオアセトアミド,その製造法,およびそれを含む組成物 | |
JPH09124617A (ja) | トリアジン誘導体およびその用途 | |
JPH08143555A (ja) | トリアジン誘導体、その製造法および用途 | |
JPH10120662A (ja) | 1,2,4−トリアジン−3,5−ジオン誘導体及びその用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |