NO171634B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av alfa-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-1,2,4-triazin-2(3h)-yl)-benzenacetonitriler - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av alfa-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-1,2,4-triazin-2(3h)-yl)-benzenacetonitriler Download PDF

Info

Publication number
NO171634B
NO171634B NO853037A NO853037A NO171634B NO 171634 B NO171634 B NO 171634B NO 853037 A NO853037 A NO 853037A NO 853037 A NO853037 A NO 853037A NO 171634 B NO171634 B NO 171634B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
chloro
dioxo
chlorophenyl
parts
acid
Prior art date
Application number
NO853037A
Other languages
English (en)
Other versions
NO171634C (no
NO853037L (no
Inventor
Gustaaf Maria Boeckx
Alfons Herman Marg Raeymaekers
Victor Sipido
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO853037L publication Critical patent/NO853037L/no
Publication of NO171634B publication Critical patent/NO171634B/no
Publication of NO171634C publication Critical patent/NO171634C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av oc-aryl-4-(4 ,5-dihydro-3 ,5-diokso-l ,2 ,4-triazin-2(3H)-yl)-benzenacetonitriler som er virksomme ved destruering eller vekstinhibering av protozoer hos individer som lider under slike protozoer.
2-fenyl-as-triazin-3,5-(2H,4H)dioner og deres bruk for å kontrollere coccidiose er beskrevet i US-PS 3 912 723. Fenyldelen i disse triaziner kan blant annet være substituert med en benzoyl-, en a-hydroksy-fenylmetyl- og en fenyl-sulfonylrest.
2-fenyl-as-triazin-3,5-(2H,4H)dioner som beskrevet i foreliggende søknad, skiller seg fra de ovenfor nevnte triazinoner ved substitueringen av fenyldelen med en oc-cyano-fenylmetylrest, noe som resulterer i triazin-3,5-(2H,4H)-dioner som er meget effektive med henblikk på å destruere eller å inhibere veksten av protozoer hos individer som lider av slike protozoer.
I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv kjemisk forbindelse med formelen:
farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter eller eventuelle stereokjemisk isomere former derav, hvor R er hydrogen, Cj-g-aifcyi eller halogenfenyl;
R<1> og R<2> uavhengig er hydrogen, halogen, trifluormetyl, c1_4~
alkyl eller C1_4~alkyloksy; og
R<4> og R<5> uavhengig er hydrogen, halogen, trifluormetyl eller C^-alkyl.
De aller mest foretrukne forbindelser er 2-klor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetonitriler og 2,6-diklor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenaceto-nitriler, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og eventuelle stereokjemisk isomere former derav.
Forbindelsene med den generelle formel I ovenfor kan fremstilles ved
(i) å eliminere gruppen E fra et mellomprodukt-triazon med formelen: der E betyr en elektrontUtrekkende gruppe, idet elimineringen skjer ved høyere temperatur hvis dette er ønskelig, i nærvær av en syre, idet syren eventuelt benyttes som oppløsningsmiddel, og, også hvis ønskelig, i nærvær av et reaksjonsinert oppløsningsmiddel; eller (ii) å omsette et mellomprodukt med formelen:
der W betyr en reaktiv avspaltbar gruppe, med et cyanid, hvis ønskelig i nærvær av et reaksjonsinert oppløsnings-middel .
Forbindelsene med formel I har basiske egenskaper og som et resultat kan de omdannes til de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med egnede syrer som for eksempel uorganiske syrer som halogenhydrogensyrer (saltsyre, hydrobromsyre) samt svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende, eller organiske syrer som eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, 2-hydroksypropansyre, 2—oksopropansyre, etandionsyre, propandionsyre, butandion-syre, (Z)-2-butendionsyre, (E)-2-butendionsyre, 2-hydroksy-butandionsyre, 2,3-dihydroksybutandionsyre, 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksylsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre, cykloheksan-sulfaminsyre, 2-hydroksybenzosyre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende. Omvendt kan saltformen omdannes til den frie baseform ved hjelp av alkali.
Det fremgår av formel I at forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har et asymmetrisk karbonatom. Som en konsekvens kan disse forbindelser foreligge under to forskjellige enantiomere former. Rene enantiomere former av forbindelsen med formel I kan oppnås ved anvendelse av kjente prosedyrer.
Et antall mellomprodukter og utgangsforbindelser i de foregående preparater er kjente forbindelser som kan fremstilles i henhold til kjente metoder for fremstilling av disse og lignende forbindelser.
Forbindelsene med formel I, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og eventuelt stereokjemisk isomere former derav er brukbare midler ved bekjempelse av protozoer. For eksempel er forbindelsene funnet å være aktive mot et vidt spektrum av nevnte protozoer som Sacodina, Mastiqophora, Ciliophora og Sporozoa.
Forbindelsene med formel I, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav, og eventuelt mulige stereokjemisk isomere former derav er spesielt brukbare ved bekjempelse av Rhizopoda som for eksempel Entamoeba; og Mastiqophora som Trichomonas, for eksempel Trichomonas vaginalis, Histomonas, for eksempel Histomonas maleagridis og Trypanosoma spp.
I lys av deres potente virkning ved bekjempelse av protozoer utgjør forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen verdifulle verktøy for destruering eller inhibering av veksten av protozoer og mer spesielt kan de effektivt benyttes ved behandling av individer som lider under slike protozoer.
I lys av den potente virkning ved bekjempelse av protozoer muliggjør oppfinnelsen verdifulle preparater som omfatter forbindelser med formel I, syreaddisjonssalter og mulige stereokjemisk isomere former derav, som aktiv bestanddel i et oppløsningsmiddel eller et fast, halvfast eller flytende fortynningsmiddel eller en bærer, og i tillegg muliggjør den en effektiv metode for bekjempelse av protozoer ved bruk av en effektiv antiprotozomengde av slike forbindelser med formel I, eller syreaddisjonssalter derav, Antiprotozo-preparater omfattende en effektiv mengde av en aktiv forbindelse med formel I, enten alene eller i kombinasjon med andre aktive terapeutiske midler, i blanding med egnede bærere, kan lett fremstilles i henhold til konvensjonelle farmasøytiske teknikker for bruk i vanlige administrerings-veier.
Foretrukne preparater foreligger i enhetsdoseform, omfattende pr. enhetsdose en effektiv mengde av den aktive bestanddel i blanding med egnede bærere, selv om mengden aktive bestand-deler pr. enhetsdose kan variere innen heller vide grenser, er doseringsenheter fra ca. 10 til ca. 2000 mg aktiv forbindelse foretrukket.
Mer spesielt, og i lys av den ekstremt potente aktivitet ved bekjempelse av coccidia er forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen meget brukbare ved destruering eller inhibering av veksten av coccidier i varmblodige dyr. Som et resultat er forbindelsene ifølge formel I, syreaddisjonssalter og eventuelle stereokjemisk isomere former derav, spesielt brukbare anti-coccidide midler så vel som coccidio-stater.
På grunn av den brukbare anti-coccidide og coccidiostatiske aktivitet kan forbindelsene administreres kombinert med ethvert fast, halvfast eller flytende fortynningsmiddel eller bærer som beskrevet ovenfor. I tillegg og på grunn av den
brukbare coccidiostatiske aktivitet kan forbindelsens blandes med hvilken som helst type næring som gis til varmblodige dyr selv om den også kan administreres oppløst eller suspendert i drikkevann.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
Hvis ikke annet er sagt, er alle deler på vektbasis.
FREMSTILLING AV MELLOMPRODUKTER.
Eksempel A
En andel på 68 deler 4-fluorbenzenacetonitril, 180 deler etylkarbonyl, 100 deler 30 %-ig natriummetoksydoppløsning og 200 deler dimetylbenzen ble destillert til en indre temperatur på 110°C. Destillatet ble avkjølt og 80 deler 2—propa-nol ble tilsatt, fulgt av dråpevis tilsetning av 63 deler metylsulfat ved romtemperatur (eksoterm reaksjon: temperaturen steg til 80°C). De gjenværende 120 deler 2-propanol ble tilsatt under heftig omrøring. Efter fullføring ble om-røringen fortsatt i 20 timer. Derefter ble det tilsatt 56 deler kaliumhydroksyd (eksoterm reaksjon: temperaturen steg til 75°C). Det hele ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt i 750 deler vann. Den vandige fase ble separert og ekstrahert med metylbenzen. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble destillert og ga 54 deler 4-fluor-a-metylbenzen-acetonitril; kokepunkt 110-115'C ved 11 mm trykk (mellomprodukt 1) .
Eksempel B
Til en omrørt oppløsning av 20 deler 1,2-diklor-4-nitrobenzen i 160 deler pyridin ble det tilsatt en pasta av 28 deler fast kaliumhydroksyd og 40 deler pyridin. Efter avkjøling til 5°C, ble det dråpevis tilsatt 15,6 deler 4-fluor-a-metylbenzen-acetonitril. Efter ferdig tilsetning ble det hele omrørt ytterligere i 10 timer ved -5°C. Kjølebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen fortynnet med 80 deler benzen. Det hele ble filtrert og filtratet ble fordampet. Resten ble helt i vann og produktet ble ekstrahert med metylbenzen. Den sistnevnte ble tørket, filtrert og fordampet. Det faste stoff ble krystallisert fra en blanding av l,l</->oksybisetan og benzen, og man oppnådde 15 deler a-(2-klor-4-nitrofenyl)-4-fluor-a-metylbenzenacetonitril, smeltepunkt 133,1<*>C (mellomprodukt 2) .
Eksempel C
Til en omrørt blanding av 45,3 deler 1,2,3-triklor-5-nitrobenzen, 300 deler 50 %-ig natriumhydroksydoppløsning, 5 deler N,N,N-trietylbenzenmetanaminiumklorid og 360 deler tetrahydrofuran ble det dråpevis i løpet av 5 minutter tilsatt en oppløsning av 33,3 deler 4-klorbenzenacetonitril i 90 deler tetrahydrofuran. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 4 timer ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble helt i 1500 deler knust is og surgjort med konsentrert saltsyre. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omrørt i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 63,8 deler (93,3%) 2,6-diklor-ot- (4-klorfenyl)-4-nitrobenzenacetonitril (mellomprodukt 3).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt: 4-klor-a- (2-klor-4-nitrofenyl) -a-raetylbenzenacetonitril, smeltepunkt 139,3"C (mellomprodukt 4);
2-klor-a-(4-klorfenyl)-4-nitrobenzenacetonitril (mellomprodukt 5) ;
a-(4-klorfenyl)-a-metyl-4-nitro-2-(trifluormetylJbenzen-acetonitril (mellomprodukt 6);
2-klor-a,a-bis(4-klorfenyl)-4-nitrobenzenacetonitril (mellomprodukt 7);
2-klor-a-(4-klorfenyl)-5-metyl-4-nitrobenzenacetonitril (mellomprodukt 8);
2-fluor-a-(4-fluorfenyl)-4-nitrobenzenacetonitril (mellomprodukt 9) ;
2,6-diklor-a-(4-fluorfenyl)-4-nitrobenzenacetonitril (mellomprodukt 10) ;
2-klor-a-(4-fluorfenyl)-6-metyl-4-nitrobenzenacetonitril (mellomprodukt 11);
a-(4-fluorfenyl)-2,6-dimetyl-4-nitrobenzenacetonitril (mellomprodukt 12); og
2-klor-a-(4-klorfenyl)-5-metyl-4-nitrobenzenacetonitril (mellomprodukt 13).
Eksempel D
Til en omrørt blanding av 14,2 deler jodmetan, 153 deler 50 %-ig natriumhydroksydoppløsning, 1 del N,N,N-trietyl-benzenmetanaminiumklorid og 67,5 deler tetrahydrofuran ble det i løpet av 15 minutter tilsatt en oppløsning av 37,5 deler 2-klor-a-[4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]-4-nitrobenzen-acetonitril i 67,5 deler tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet i 4 timer ved 50-60°C. En annen andel på 2,3 deler jodmetan ble tilsatt og det hele omrørt i en time ved 50°C. Blandingen ble helt i 1000 deler knust is. Det hele ble surgjort med konsentrert saltsyre. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omrørt i 160 deler etanol. Produktet ble filtrert av, vasket med 2,2'-oksybispropan og tørket, hvorved man oppnådde 34,2 deler (87,8%) 4-klor-a-(2-klor-4-nitrofenyl)-a-metyl-3-(trifluormetyl)benzenacetonitril; smeltepunkt 162,5°C (mellomprodukt 17).
På samme måte ble det også fremstilt: 2-klor-a-(4-klorfenyl)-4-nitro-a-propylbenzenacetonitril (mellomprodukt 18); a-butyl-2-klor-a-(4-klorfenyl)-4-nitrobenzenacetonitril (mellomprodukt 19);
2,6-diklor-a-(4-klorfenyl)-a-metyl-4-nitrobenzenacetonitril (mellomprodukt 20);
2-klor-a-(4-klorfenyl)-a,6-dimetyl-4-nitrobenzenacetonitril (mellomprodukt 21);
2-klor-a-(4-klorfenyl)-a,5-dimetyl-4-nitrobenzenacetonitril (mellomprodukt 22); og
2-fluor-a-(4-fluorfenyl)-a-metyl-4-nitrobenzenacetonitril (mellomprodukt 23).
Eksempel E
En blanding av 20 deler 4-klor-a-(2-klor-4-nitrofenyl)-a-metylbenzenacetonitril, 7 deler jernpulver, 250 deler 0.78N ammoniumkloridoppløsning og 200 deler metylbenzen ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm. Den vandige fase ble separert og vasket med metylbenzen. De kombinerte organiske sjikt ble vasket suksessivt med vann, natriumhydrogenkarbonatoppløsning og igjen med vann, tørket og fordampet. Resten ble vasket med 1,l'-oksybisetan og tørket, og man oppnådde 10 deler a-(4-amino-2-klorfenyl)-4-klor-a-metylbenzenacetonitril, smeltepunkt 135,2°C (mellomprodukt 24).
På samme måte ble det også fremstilt: a-(4-amino-2-klorfenyl)-4-fluor-a-metylbenzenacetonitril; smeltepunkt 121,2"C (mellomprodukt 25).
Eksempel F
En blanding av 31,1 deler 4-klor-a-(2-klor-4-nitrofenyl)-a-metyl-3-(trifluormetyl)benzenacetonitril, 2 deler av en 4 %—ig oppløsning av tiofen i metanol og 400 deler metanol ble hydrogenert i Parr-apparaturen ved 50°C med 3 deler 5% platina-på-trekull-katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av, vasket med tetrahydrofuran og filtratet ble fordampet i vakuum. Resten ble krystallisert fra 160 deler 2-propanol. Produktet ble filtrert av, vasket med 2,2'-oksybispropan og tørket, noe som ga 23,7 deler (82,4%) 4-amino-2-klor-a-[4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]-a-metylbenzenacetonitril; smeltepunkt 180,4'C (mellomprodukt 26).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 4-amino-cx- (4-klorfenyl) -a-metyl-2- (trif luormetyl) benzenaceto-nitril (mellomprodukt 27) ;
4-amino-2-klor-a,a-bis(4-klorfenyl)benzenacetonitril (mellomprodukt 28) ;
4-amino-2-klor-a-(4-klorfenyl)-a-propylbenzenacetonitril (mellomprodukt 29);
4-amino-a-butyl-2-klor-a-(4-klorfenyl)benzenacetonitril (mellomprodukt 30);
4-amino-2,6-diklor-a-(4-klorfenyl)-a-metylbenzenacetonitril (mellomprodukt 31);
4-amino-2-klor-a-(4-klorfenyl)-a,6-dimetylbenzenacetonitril (mellomprodukt 32);
4-amino-2-klor-a-(4-klorfenyl)-a,5-dimetylbenzenacetonitril (mellomprodukt 33);
4-amino-2-fluor-a-(4-fluorfenyl)-a-metylbenzenacetonitril (mellomprodukt 34);
4-amino-2,6-diklor-a-(4-fluorfenyl)benzenacetonitril (mellomprodukt 35);
4-amino-2-klor-a-(4-fluorfenyl)-6-metylbenzenacetonitril (mellomprodukt 36);
4-amino-a-(4-fluorfenyl)-2,6-dimetylbenzenacetonitril (mellomprodukt 37);
4-amino-a-(4-klorfenyl)-2,6-dimetylbenzenacetonitril (mellomprodukt 38).
Eksempel G
Til en omrørt og til 5-10"C avkjølt blanding av 15,2 deler 4-amino-2-klor-a-(4-klorfenyl)-a,5-dimetylbenzenacetonitril, 14,4 deler konsentrert saltsyre og 125 deler eddiksyre ble det dråpevis i løpet av 30 minutter tilsatt en oppløsning av 3,5 deler natriumnitritt i 15 deler vann ved ca. 10°C. Efter ferdig tilsetning ble det hele omrørt i 30 minutter, hvorefter 10 deler natriumacetat og 7,8 deler etyl-(2-cyanoacetyl)karbamat ble tilsatt i løpet av 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i 500 deler vann. Produktet ble filtrert av, vasket med vann og oppløst i diklormetan. Det organiske sjiktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet i vakuum. Resten ble omrørt i 2-propanol. Produktet ble filtrert av, vasket med 2,2'-oksybispropan og tørket, noe som ga 17,5 deler (74,1%) etyl-[2-[[5-klor-4-[1-(4-klorfenyl)-1-cyanoetyl]-2-metylfenyl]-hydrazono]-2-cyanoacetyl]karbamat (mellomprodukt 44).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt: etyl-[2-cyano-2-[[4-(1-cyano-l-fenyletyl)fenyl]hydrazono]-acetyl]karbamat (mellomprodukt 45);
etyl-[2-[[3-klor-4-[1-(4-klorfenyl)-1-cyanoetyl]fenyl]-hydrazono]-2-cyanoacetyl]karbamat (mellomprodukt 46); etyl-[2-[2-[3-klor-4-[1-cyano-l-(4-fluorfenyl)etyl]fenyl]-hydrazono]-2-cyanoacetyl]karbamat (mellomprodukt 47); etyl-[2-[[4-[1-(4-klorfenyl)-1-cyanoetyl]-3-(trifluormetyl)-fenyl]hydrazono]-2-cyanoacetyl]karbamat (mellomprodukt 48); etyl-[2-[[4-[bis(4-klorfenyl)cyanometyl]-3-klorfenyl]-hydrazono]-2-cyanoacetyl]karbamat (mellomprodukt 49); etyl-[2-[[3-klor-4-[1-(4-klorfenyl)-1-cyanobutyl]fenyl]-hydrazono]-2-cyanoacetyl]karbamat (mellomprodukt 50); etyl-[2-[[3-klor-4-[1-(4-klorfenyl)-1-cyanopentyl]fenyl]-hydrazono]-2-cyanoacetyl]karbamat (mellomprodukt 51);
etyl-[2-[[3-klor-4-[1-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]-1-cyanoetyl]fenyl]hydrazono]-2-cyanoacetyl]karbamat (mellomprodukt 52) ;
etyl-[2-[2-[4-[l-(4-klorfenyl)-1-cyanoetyl]-3,5-diklorfenyl]-hydrazono]-2-cyanoacetyl]karbamat (mellomprodukt 53); etyl-[2-[[3-klor-4-[1-(4-klorfenyl)-1-cyanoetyl]-5-metyl-fenyl]hydrazono]-2-cyanoacetyl]karbamat (mellomprodukt 54); etyl-[2-cyano-2-[[4-[1-cyano-l-(4-fluorfenyl)etyl]-3-fluor-fenyl] hydrazono] acetyl] karbamat (mellomprodukt 55); etyl-[2-[[3,5-diklor-4-[cyano(4-fluorfenyl)metyl]fenyl]-hydrazono]-2-cyanoacetyl]karbamat (mellomprodukt 56); etyl-[2-[[3-klor-4-[cyano(4-fluorfenyl)metyl]-5-metylfenyl]-hydrazono]-2-cyanoacetyl]karbamat (mellomprodukt 57); etyl-[2-cyano-2-[[4-[cyano(4-fluorfenyl)metyl]-3,5-dimetyl-fenyl]hydrazono]acetyl]karbamat (mellomprodukt 58); etyl-[2-[[4-[(4-klorfenyl)cyanometyl]-3,5-dimetylfenyl]-hydrazono]-2-cyanoacetyl]karbamat (mellomprodukt 59).
Eksempel H
En blanding av 7,8 deler etyl-[2-cyano-2-[[4-(1-cyano-l-fenyletyl) fenyl]hydrazono]acetyl]karbamat , 1,98 deler vannfri kaliumacetat og 120 deler eddiksyre ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til et volum på 30 deler. Vann ble tilsatt til produktet var utfelt. Det ble sugd av, vasket med vann og oppløst i triklormetan. Det gjenværende vann ble separert og den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet, noe som ga 6,86 deler 2-[4-(1-cyano-l-fenyletyl)fenyl]-2,3,4,5-tetra-hydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karbonitril som en rest (mellomprodukt 65).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 2-[3-klor-4-[1-(4-klorfenyl)-1-cyanoetyl]fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karbonitril (mellomprodukt 66) ;
2-[3-klor-4-[l-cyano-l-(4-fluorfenyl)etyl]fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karbonitril (mellomprodukt 67) ;
2-[4-[1-(4-klorfenyl)-1-cyanoetyl]-3-(trifluormetyl)fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karbonitril (mellomprodukt 68);
2-[4-[bis(4-klorfenyl)cyanometyl]-3-klorfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karbonitril (mellomprodukt 69) ;
2-[3-klor-4-[l-(4-klorfenyl)-l-cyanobutyl]fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karbonitril (mellomprodukt 70) ;
2-[3-klor-4-[l-(4-klorfenyl)-1-cyanopentyl]fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karbonitril (mellomprodukt 71) ;
2-[3-klor-4-[1-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]-1-cyanoetyl]-fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karbonitril (mellomprodukt 72) ;
2-[4-[l-(4-klorfenyl)-1-cyanoetyl]-3,5-diklorfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karbonitril (mellomprodukt 73) ;
2-[3-klor-4-[1-(4-klorfenyl)-1-cyanoetyl]-5-metylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karbonitril (mellomprodukt 74);
2-[5-klor-4-[l-(4-klorfenyl)-1-cyanoetyl]-2-metylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karbonitril (mellomprodukt 75);
2-[4-[l-cyano-l-(4-fluorfenyl)etyl]-3-fluorfenyl]-2,3,4 ,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karbonitril (mellomprodukt 76) ;
2-[3,5-diklor-4-[cyano(4-fluorfenyl)metyl]fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karbonitril (mellomprodukt 77) ;
2-[3-klor-4-[cyano(4-fluorfenyl)metyl]-5-metylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karbonitril (mellomprodukt 78) ;
2-[4-[cyano(4-fluorfenyl)metyl]-3,5-dimetylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karbonitril (mellomprodukt 79); og
2-[4-[(4-klorfenyl)cyanometyl]-3,5-dimetylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karbonitril (mellomprodukt 80) .
Eksempel I
En blanding av 6,86 deler 2-[4-(1-cyano-l-fenyletyl)fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karbonitril, 30 deler konsentrert saltsyre og 150 deler eddiksyre ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten oppløst i triklormetan. Den sistnevnte ble tørket, filtrert og fordampet, hvorved man oppnådde 7,2 deler 2-[4-(1-cyano-l-fenyletyl)fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l ,2,4-triazin-6-karboksylsyre (mellomprodukt 86).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 2-[3-klor-4-[1-(4-klorfenyl)-1-cyanoetyl]fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboksylsyre (mellomprodukt 87) ;
2-[3-klor-4-[l-cyano-l-(4-fluorfenyl)etyl]fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboksylsyre (mellomprodukt 88) ;
2-[4-[1-(4-klorfenyl)-1-cyanoetyl]-3-(trifluormetyl)fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboksylsyre (mellomprodukt 89);
2-[4-[bis(4-klorfenyl)cyanometyl]-3-klorfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboksylsyre (mellomprodukt 90) ;
2-[3-klor-4-[l-(4-klorfenyl)-1-cyanobutyl]fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboksylsyre (mellomprodukt 91) ;
2-[3-klor-4-[l-(4-klorfenyl)-1-cyanopentyl]fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboksylsyre (mellomprodukt 92) ;
2-[3-klor-4-[l-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]-1-cyanoetyl]-fenyl] -2,3 ,4 ,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboksylsyre (mellomprodukt 93);
2-[4-[l-(4-klorfenyl)-1-cyanoetyl]-3,5-diklorfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboksylsyre (mellomprodukt 94) ;
2-[3-klor-4-[1-(4-klorfenyl)-1-cyanoetyl]-5-metylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboksylsyre (mellomprodukt 95);
2-[5-klor-4-[1-(4-klorfenyl)-1-cyanoetyl]-2-metylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboksylsyre (mellomprodukt 96);
2-[4-[1-cyano-l-(4-fluorfenyl)etyl]-3-fluorfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboksylsyre (mellomprodukt 97) ;
2-[3,5-diklor-4-[cyano(4-fluorfenyl)metyl]fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboksylsyre (mellomprodukt 98) ;
2-[3-klor-4-[cyano(4-fluorfenyl)metyl]-5-metylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboksylsyre (mellomprodukt 99) ;
2-[4-[cyano(4-fluorfenyl)metyl]-3,5-dimetylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboksylsyre (mellomprodukt 100); og
2-[4-[(4-klorfenyl)cyanometyl]-3,5-dimetylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboksylsyre (mellomprodukt 101) .
Eksempel J
Til en omrørt blanding av 16 deler 2-[3-klor-4-[(4-klorfenyl )hydroksyme tyl] fenyl] -1 ,2 ,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion og 150 deler triklormetan ble det dråpevis i løpet av 5 minutter tilsatt 16 deler tionylklorid. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 3 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet i vakuum. Metylbenzen ble tilsatt og det hele fordampet igjen, noe som ga 14 deler
(83,1%) 2-[3-klor-4-[klor(4-klorfenyl)metyl]fenyl]-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion som en rest (mellomprodukt 107).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 2-[4-[klor(4-klorfenyl)metyl]-3,5-diklorfenyl-l,2,4-triazin-3 ,5-(2g,4H)-dion (mellomprodukt 108);
2-[3-klor-4-[klor(4-klorfenyl)metyl]-5-metylfenyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion (mellomprodukt 109); 2-[3-klor-4-[klor(4-fluorfenyl)metyl]fenyl]-1,2,4-triaz in-3 ,5-(2H,4H)-dion (mellomprodukt 110);
2-[3-klor-4-[klor(4-metylfenyl)metyl]fenyl]-1,2,4-triaz in-3,5-(2H,4H)-dion (mellomprodukt 111).
FREMSTILLING AV SLUTTPRODUKTER.
Eksempel 1
En blanding av 11,1 deler 2-[3-klor-4-[l-(4-klorfenyl)-1-cyanoetyl]-5-metylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboksylsyre og 15 deler 2-merkaptoeddiksyre ble omrørt og oppvarmet i 2 timer ved 180"C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vann ble tilsatt og det hele behandlet med natriumhydrogenkarbonat. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet i vakuum. Resten ble omrørt i 2, 2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket, hvorved man oppnådde 5 deler (50%) 2-klor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-1,2,4-triazin-2(3H)-yl-a,6-dimetylbenzenacetonitril; smeltepunkt 226,7°C (forbindelse 1).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-metyl-a-fenylbenzenacetonitril; smeltepunkt 189,2°C (forbindelse 2);
2-klor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-metylbenzenacetonitril; smeltepunkt 235,l<*>c (forbindelse 3);
2-klor-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-(4-fluorfenyl)-a-metylbenzenacetonitril; smeltepunkt 202,8°C (forbindelse 4);
a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-mety1-2-(tri fluormetyl)benz enacetonitril; smeltepunkt 232,8'C (forbindelse 5);
a,a-bis(4-klorfenyl)-2-klor-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetonitril; smeltepunkt 229,9°C (forbindelse 6);
2-klor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-propylbenzenacetonitril; smeltepunkt 124,2°C (forbindelse 7);
a-butyl-2-klor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetonitril; smeltepunkt 126,3"C (forbindelse 8);
4-klor-a-[2-klor-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)fenyl]-a-metyl-3-(trifluormetyl)benzenacetonitril; smeltepunkt 233,7°C (forbindelse 9);
2,6-diklor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-metylbenzenacetonitril; smeltepunkt 184,5°C (forbindelse 10); og
2-klor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a,5-dimetylbenzenacetonitril; smeltepunkt 285,8°C (forbindelse 11).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-2-fluor-a-(4-fluorfenyl)-a-metylbenzenacetonitril, smeltepunkt 211,6<6>C (forbindelse 12);
2,6-diklor-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-(4-fluorfenyl)benzenacetonitril, smeltepunkt 250,2°C (forbindelse 13);
2-klor-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-(4-fluorfenyl)-6-metylbenzenacetonitril, smeltepunkt 222,8°C (forbindelse 14);
4-(4 ,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-(4-fluorfenyl)-2,6-dimetylbenzenacetonitril, smeltepunkt 272,3'C (forbindelse 15); og
a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-2,6-dimetylbenzenacetonitril, smeltepunkt 259,6°C (forbindelse 162).
Eksempel 2
En blanding av 12 deler 2-[3-klor-4-[klor(4-klorfenyl)metyl]-fenyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion og 5,4 deler kobber-cyanid ble omrørt og oppvarmet først i 3 timer ved 130'C og i 3 timer ved 180"C. Efter avkjøling ble det utfelte produkt oppløst i triklormetan:metanol i volumforholdet 90:10. Det uorganiske precipitat ble filtrert av og filtratet fordampet i vakuum. Resten ble renset fire ganger ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk først av triklormetan:aceto-nitril i volumforholdet 93:7 og til slutt to ganger av tetraklormetan:acetonitril i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble ytterligere renset ved kolonnekromatografi (HPLC) over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 98:2. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet i vakuum. Resten ble tørket hvorved man oppnådde 1,3 deler (11,2%) 2-klor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l ,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetonitril, smeltepunkt 196,8°C (forbindelse 22).
På samme måte ble det også fremstilt: 2,6-diklor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetonitril, smeltepunkt 290,5'C (forbindelse 23);
2-klor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2 ,4-triazin-2(3H)-yl)-6-metylbenzenacetonitril, smeltepunkt 267,2°C (forbindelse 24);
2-klor-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-(4-fluorfenyl)benzenacetonitril, smeltepunkt 185,2°C (forbindelse 25); og
2-klor-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-(4-metylfenyl)benzenacetonitril, smeltepunkt 162,3°C (forbindelse 26) .
FARMAKOLOGISKE UNDERSØKELSER.
Den sterke anti-protozo-aktivitet for forbindelsen med formel I, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og de mulige stereokjemisk isomere former derav, påvises klart av de data som er oppnådd i følgende forsøk. Disse data er kun gitt for å illustrere disse egenskaper for forbindelsene som omfattes av oppfinnelsen og er ikke på noen måte ment å begrense oppfinnelsen.
Skisserin<g> av de anti- coccidiode effektivitetsprøver mot Eimeria tenella.
,,Hisex"-kyllinger ble matet med en kommersiell basisrasjon ikke inneholdende coccidiostatisk middel. 18 dager gamle kyllinger ble sortert i grupper på to fugler. Vann ble tilmåtet automatisk og medikert næring gitt ad libitum fra infeksjonsdagen, (dag 0), inntil den syvende dag (ikke inkludert) efter infeksjonen. Ikke-medikert næring ble gitt ad libitum til to grupper på fire fugler for ikke-infiserte og infiserte kontroller.
Ikke-medikert næring var en kommersiell basisrasjon ikke inneholdende coccidiostatisk middel. Medikert næring ble fremstilt fra ikke-medikert næring ved grundig blanding av den sistnevnte med en mengde av den prøvede forbindelse.
På dag 0 ble fuglene inokulert oralt med IO<5> sporulerte oocyster av Eimeria tenella. På den 5. dag ble fekalbedøm-melsen bestemt og gradert:
0 = ikke blodflekker
1 = en eller to blodflekker
2 = tre til fem blodflekker
3 = mer enn fem blodflekker.
På den 7. dag ble oocystproduksjonen bestemt ved oppsamling av feces og oocysttellingen pr. g feces (OPG) og fuglene ble veiet.
I tabell 1 viser den første kolonne, den midlere relative vektgevinst i prosent sammenlignet med ikke-infiserte kontroller. Den andre kolonne viser den midlere fekalbedøm-melse og den tredje kolonne viser den midlere oocysttel1ing. Bedømmelse av anti- coccidid effektivitetsprøve mot Eimeria acervulina.
"Hisex"-kyllinger ble matet med en kommersiell basisrasjon som ikke inneholdt coccidiostatisk middel. 18 dager gamle kyllinger ble sortert i grupper på fire fugler. Vann ble gitt automatisk og medikert mat ble gitt ad libitum fra infeksjonsdagen, dag 0, inntil den 7. dag (ikke inkludert) efter infeksjon. Ikke-medikert mat ble tilmåtet ad libitum til to grupper på fire fugler for ikke-infiserte og infiserte kontroller.
Ikke-medikert mat var en kommersiell basisrasjon som ikke inneholdt coccidiostatisk middel. Medikert næring ble fremstilt fra ikke-medikert næring ved grundig blanding av den sistnevnte med en mengde av prøveforbindelsen.
På dag 0 ble fuglene inokulert oralt med 2*IO<6> sporulerte oocyster av Eimeria acervulina. På dagene 4 og 5 ble fekalbedømmelsen bestemt og gradert:
0 = normal
1 = noe myk feces
2 = hvit vannholdig diaré
3 = slimet mucoid diaré
PÅ den 5. og 6. dag ble oocystproduksjonen bestemt ved samling av feces og oocysttelling pr. g feces (OPG) og fuglene veies.
I tabell 2 viser den første kolonne den midlere relative vektgevinst i prosent sammenlignet med ikke-infiserte kontroller. Den andre kolonne viser den midlere fekalbedøm-melse og den tredje kolonne viser den midlere oocysttelling. Det er også gjennomført sammenligningsforsøk mellom et antall forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og en referanse-forbindelse som finnes i kolonne 14, 9. forbindelse nedenfra i tabellen, i US-PS 3 912 723.
Disse sammenligningsforsøk gir de resultater som oppnås i den "Eimeria tenella"-prøve som angis i den første del av de farmakologiske undersøkelser i beskrivelsen. Fra disse data kan man konkludere med at referanseforbindelsen har en tilfredsstillende aktivitet ved en dose på 100 ppm, men de ifølge foreliggende oppfinnelse beskrevne forbindelser er aktive ved 10 ppm eller lavere. Man har videre undersøkt toksisiteten for de herværende forbindelser, for forbindelse nr. 22 både i rotter og duer, mens undersøkelsen for forbindelse nr. 23 ble gjennomført i broilerkyl1inger. Rapportene følger nedenfor.
Akutt toksisitet for forbindelse nr. 22
1. I rotter:
En enkelt oraldose på 640 mg pr/kg 2-klor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenaceto-nitril) ble administrert til 5 voksne Wistar hannrotter og 5 voksne Wistar hunnrotter. Dyrene ble observert individuelt i opptil 14 dager efter dosering og den generelle oppførsel og antallet mortaliteter ble notert. Mortaliteten efter 14 dager ble benyttet for å bedømme LD5Q-verdien. Ingen mortaliteter hverken hos hannene eller hunnene ble notert. Kroppsvekt-økningen ble ikke påvirket og spesifikke patologiske funn var fraværende. De generelle oppførselseffekter som ble bemerket var hyperemi, hypotoni, filoereksjon, ataksia og sedasjon. Palpebralptose ble observert kun hos hannene og eksopftalmose kun hos hunnene. De estimerte LD50 verdier gikk ut over 640 mg/kg hos hann- og hunnrottene.
2. I duer:
Den akutte toksisitet for 2-klor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3 ,5-diokso-l ,2 ,4-triazin-2 (3H) -yl)benzenacetonitril
ble bedømt i grupper på 6 duer efter en enkelt oraldose på 40, 160 henholdsvis 320 mg pr. due eller ca 80, 320 henholdsvis 640 mg/kg. Duene ble observert individuelt i 14 dager efter dosering og den generelle oppførselsvirkning og antallet mortaliteter ble notert.
Det ble ikke notert mortaliteter og de eneste bivirkninger var oppkast (320 og 640 mg/kg) og en forbigående diaré eller myk avføring (640 mg/kg).
LD5ø-verdiene overskred 640 mg/kg.
Akutt toksisitet for forbindelse nr. 23
En enkelt dose på 5000 mg/kg av forbindelse nr. 23 til broilerkyllinger var ikke letal. Ingen av dyrene viste noen negative kliniske effekter og deres vekstytelse var sammenlignbar med kontrollgruppen.
Kontinuerlig foring av broilerkyllinger med 1, 12,5 henholdsvis 25 ppm (opptil 25 ganger det terapeutiske bruksnivå) fra dag 1 til dag 37 når det gjelder alder, induserte ikke virkninger på oppførsel, kroppsvektsøkning eller hematologiske parametere. Generelle og histopatologisk under-søkelse viste ingen medikamentindusert endring.
I et annet studium ble forbindelse nr. 23 tilsatt til næringen til broileravlhanner og- hunner i 1 og 5 ppm i henholdsvis 6 og 4 uker. Hunnene ble inseminert hver uke i 6 efter hverandre følgende uker. Ingen ugunstige virkninger på fertilitet, eggeklekking og embreoutvikling ble observert. Skallkvaliteten var upåvirket.
Hos ender ble ingen ugunstige virkninger notert ved daglige doseringer på 10 ppm i 56 dager. Kroppsvektøkning, nærings-forbruk og næringsomdanning var sammenlignbar med kontrol-lene. I ender og kalkuner, behandlet med 10 henholdsvis 100 ppm av forbindelse nr. 23 i 7 dager forble den kliniske oppførsel normal. I begge arter ble hematologiske og serumbiokjemiske verdier holdt innen normale grenser. Autopsi og histologi viste ingen ugunstige virkninger. En hest tålte godt en oral dose på 1 mg pr. kg kroppsvekt i 6 dager. Ingen ugunstige virkninger ble notert, noe som indikerer en vid sikkerhetsgrense for utilsiktet inntak av medikert fjærfefor.

Claims (1)

1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv kjemisk forbindelse med formelen:
farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter eller eventuelle stereokjemisk isomere former derav, hvor R er hydrogen, C^g-alkyl eller halogenfenyl;
R<1> og R<2> uavhengig er hydrogen, halogen, trifluormetyl, C1-4~
alkyl eller C^^-alkyloksy; og
R<4> og R<5> uavhengig er hydrogen, halogen, trifluormetyl eller
C^-alkyl;
karakterisert ved(i) å eliminere gruppen E fra et mellomprodukt-triazon med formelen:
der E betyr en elektrontiltrekkende gruppe, idet elimineringen skjer ved høyere temperatur hvis dette er ønskelig, i nærvær av en syre, idet syren eventuelt benyttes som oppløsningsmiddel, og, også hvis ønskelig, i nærvær av et reaksjonsinert oppløsningsmiddel; eller (ii) å omsette et mellomprodukt med formelen:
der W betyr en reaktiv avspaltbar gruppe, med et cyanid, hvis ønskelig i nærvær av et reaksjonsinert oppløsningsmiddel.
NO853037A 1984-08-01 1985-07-31 Analogifremgangsmaate for fremstilling av alfa-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-1,2,4-triazin-2(3h)-yl)-benzenacetonitriler NO171634C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63653884A 1984-08-01 1984-08-01

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO853037L NO853037L (no) 1986-02-03
NO171634B true NO171634B (no) 1993-01-04
NO171634C NO171634C (no) 1993-04-14

Family

ID=24552347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO853037A NO171634C (no) 1984-08-01 1985-07-31 Analogifremgangsmaate for fremstilling av alfa-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-1,2,4-triazin-2(3h)-yl)-benzenacetonitriler

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP0170316B1 (no)
JP (2) JPS6143176A (no)
KR (1) KR870000787B1 (no)
CN (1) CN1016687B (no)
AT (1) ATE53206T1 (no)
AU (1) AU579653B2 (no)
BG (1) BG46599A3 (no)
CA (2) CA1244024A (no)
CY (1) CY1656A (no)
CZ (1) CZ277962B6 (no)
DE (1) DE3577984D1 (no)
DK (1) DK166414B1 (no)
DZ (1) DZ814A1 (no)
EG (1) EG17589A (no)
ES (2) ES8609284A1 (no)
FI (1) FI90235C (no)
GR (1) GR851837B (no)
HK (1) HK68092A (no)
HU (1) HU194191B (no)
IE (1) IE58076B1 (no)
IL (1) IL75962A (no)
LT (1) LT2069B (no)
LV (2) LV5027A3 (no)
MA (1) MA20497A1 (no)
NO (1) NO171634C (no)
NZ (1) NZ212770A (no)
PH (1) PH21137A (no)
PL (1) PL147667B1 (no)
PT (1) PT80903B (no)
RO (1) RO92300B (no)
SG (1) SG65992G (no)
SK (1) SK278310B6 (no)
SU (1) SU1443799A3 (no)
ZA (1) ZA855793B (no)
ZM (1) ZM5385A1 (no)
ZW (1) ZW12385A1 (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986000072A1 (en) * 1984-06-12 1986-01-03 Fmc Corporation Herbicidal 2-aryl-1,2,4-triazine-3,5(2h,4h)-diones and sulfur analogs thereof
DE3531919A1 (de) * 1985-09-07 1987-03-19 Hoechst Ag Substituierte 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dione, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
GB8602342D0 (en) * 1986-01-30 1986-03-05 Janssen Pharmaceutica Nv 5 6-dihydro-2-(substituted phenyl)-1 2 4-triazine-3 5(2h 4h)-diones
DE3826058A1 (de) * 1988-07-30 1990-02-08 Bayer Ag Mittel gegen fischparasiten
EP0364765A3 (de) * 1988-10-08 1991-07-17 Bayer Ag Substituierte 1,3,5-Triazintrione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung gegen parasitäre Protozoen
ES2058463T3 (es) * 1989-01-09 1994-11-01 Bayer Ag Agentes contra protozoos en insectos.
EP0377903A3 (de) * 1989-01-09 1991-07-17 Bayer Ag Substituierte Hexahydro-1,2,4-triazindione, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und ihre Verwendung
CN1044905A (zh) * 1989-02-16 1990-08-29 赫彻斯特股份公司 鱼和昆虫寄生虫对抗剂
DE4030042A1 (de) * 1990-05-17 1991-11-21 Bayer Ag Verwendung von substituierten 1,2,4-triazindionen
EP0476439A1 (de) * 1990-09-18 1992-03-25 Bayer Ag Substituierte 1,2,4-Triazindione, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und ihre Verwendung
US5830893A (en) * 1997-04-23 1998-11-03 Mortar & Pestle Veterinary Pharmacy, Inc. Treatment of equine protozoan myeloencephalitis using triazinediones
US6867207B2 (en) 1997-07-10 2005-03-15 Janssen Pharmaceutica N.V. IL-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
BR9811678A (pt) * 1997-07-10 2000-09-19 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 6-azauracila de inibição de il-5
EP0987265A1 (en) 1998-09-18 2000-03-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Interleukin-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
EA004806B1 (ru) 1998-12-18 2004-08-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные 6-азаурацила, ингибирующие il-5
EA004740B1 (ru) 1999-08-06 2004-08-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Интерлейкин-5 ингибирующие производные 6-азаурацила
CN101265238B (zh) * 2007-12-12 2010-06-16 重庆天极旅业有限公司 一种三嗪环衍生物的合成方法
CN101265216B (zh) * 2007-12-18 2012-06-27 重庆华邦胜凯制药有限公司 4-(取代乙氰基)-苯腙衍生物及其合成方法
CN102911080B (zh) * 2012-09-12 2015-01-21 衢州学院 一种制备2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈的方法
CN107746390B (zh) * 2017-11-21 2021-03-16 连云港市亚晖医药化工有限公司 抗球虫药地克珠利的制备方法
CN113999139A (zh) * 2021-12-03 2022-02-01 杭州臻峰科技有限公司 制备2，6-二氯-α-（4-氯代苯基） -4-硝基苯乙腈的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3912723A (en) * 1971-03-29 1975-10-14 Pfizer 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones
US3905971A (en) * 1971-03-29 1975-09-16 Pfizer 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones
GB1448696A (en) * 1973-05-29 1976-09-08 Pfizer 2-phqnyl-astriazine-3,4-2h,4h-diones

Also Published As

Publication number Publication date
SK557685A3 (en) 1996-09-04
PT80903B (pt) 1987-11-11
IL75962A0 (en) 1985-12-31
IL75962A (en) 1989-09-28
EG17589A (en) 1991-12-30
AU579653B2 (en) 1988-12-01
NO171634C (no) 1993-04-14
DZ814A1 (en) 2004-09-13
NZ212770A (en) 1988-10-28
ZA855793B (en) 1987-03-25
JPH0625177B2 (ja) 1994-04-06
EP0170316B1 (en) 1990-05-30
FI90235C (fi) 1994-01-10
CY1656A (en) 1993-05-14
DK166414B1 (da) 1993-05-17
RO92300B (ro) 1987-12-02
HUT39433A (en) 1986-09-29
LV5027A3 (lv) 1993-06-10
RO92300A (ro) 1987-11-30
CN1016687B (zh) 1992-05-20
PH21137A (en) 1987-07-27
ES552443A0 (es) 1987-05-01
IE58076B1 (en) 1993-06-30
NO853037L (no) 1986-02-03
AU4566485A (en) 1986-02-06
CN85105673A (zh) 1987-01-14
BG46599A3 (en) 1990-01-15
ES8705403A1 (es) 1987-05-01
DK347585A (da) 1986-02-02
ATE53206T1 (de) 1990-06-15
CA1305479C (en) 1992-07-21
LV5772A4 (lv) 1996-12-20
JPH0517454A (ja) 1993-01-26
EP0170316A3 (en) 1986-11-05
CZ557685A3 (en) 1993-02-17
JPS6143176A (ja) 1986-03-01
JPH0420435B2 (no) 1992-04-02
KR860001796A (ko) 1986-03-22
ES545744A0 (es) 1986-07-16
LT2069B (lt) 1993-06-15
FI852958L (fi) 1986-02-02
PL147667B1 (en) 1989-07-31
ZM5385A1 (en) 1987-03-27
SU1443799A3 (ru) 1988-12-07
IE851911L (en) 1986-02-01
PT80903A (en) 1985-09-01
MA20497A1 (fr) 1986-04-01
GR851837B (no) 1985-12-02
ES8609284A1 (es) 1986-07-16
FI852958A0 (fi) 1985-07-31
CZ277962B6 (en) 1993-07-14
SG65992G (en) 1992-09-04
SK278310B6 (en) 1996-09-04
DE3577984D1 (de) 1990-07-05
ZW12385A1 (en) 1987-02-25
HK68092A (en) 1992-09-18
EP0170316A2 (en) 1986-02-05
HU194191B (en) 1988-01-28
CA1244024A (en) 1988-11-01
KR870000787B1 (ko) 1987-04-18
PL254700A1 (en) 1986-09-23
DK347585D0 (da) 1985-07-31
FI90235B (fi) 1993-09-30
LV5772B4 (lv) 1997-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO171634B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av alfa-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-1,2,4-triazin-2(3h)-yl)-benzenacetonitriler
FI94634C (fi) Analogiamenetelmä alkueläintenvastaisesti vaikuttavien 5,6-dihydro-2-(substituoitu fenyyli)-1,2,4-triatsiini-3,5(2H,4H)-dionijohdannaisten valmistamiseksi
US3905971A (en) 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones
US4631278A (en) Anti-protozoal α-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzeneacetonitrile derivatives, pharmaceutical compositions, and method of use therefor
IE49069B1 (en) Parasiticidal heterocyclic ether derivatives,processes for the manufacture thereof and compositions thereof
CA1238904A (en) Substituted 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazine-3,5- diones, a process for their preparation, their use, veterinary drugs and a process for controlling protozoa
JPS5928535B2 (ja) 原虫類防除用医薬組成物及び薬剤添加動物用飼料
HU191566B (en) Process for preparing 5-amino-6-/substituted phenyl/-2,3-dihydro-3-imino-2-alkyl-1,2,4-triazine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compunds as active substances
KR100346128B1 (ko) 트리아진유도체,그의제조방법및용도
US4659720A (en) 5-amino or substituted amino imidazoles useful to treat coccidiosis
Asif et al. Antitubercular and Anticonvulsant Activities of Phenyl-di-hydropyridazinone Derivatives Containing 2-Substituted amin-1-yl-methyl and 2-(2-1H-amin-1-yl) ethyl Moieties
HU196594B (en) Process for producing 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazine-3,5-dione derivatives and veterinary compositions comprising these compounds as active ingredient
CH636615A5 (en) Pharmaceutically effective, optionally substituted imidazo(1,5-d)-as-triazin-4-(3H)-ones and -thiones
Asif et al. Anticonvulsant and Antitubercular Activities of 6-Phenyl/Biphenyl-4-yl-2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethyl]-and 6-(Biphenyl-4yl)-2-(2N-subtituted amin-1-yl)-ethyl derivatives of 4, 5-dihydropyridazin-3 (2H)-one
US4632926A (en) Quinazolinone derivatives which are active against coccidiosis
US5985875A (en) 1,2,4-triazine-3, 5-dione derivatives, their production and use thereof
US6211178B1 (en) Triazine derivative, production and use thereof
US4778887A (en) α-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzeneacetonitriles
PT93457A (pt) Processo para a preparacao de um derivado de triazina e de composicoes farmaceuticas que os contem
JP2859935B2 (ja) 〔α―（ｔｅｒｔ―ブチルアミノメチル）―３，４―ジクロロベンジル〕チオアセトアミド，その製造法，およびそれを含む組成物
JPH09124617A (ja) トリアジン誘導体およびその用途
JPH08143555A (ja) トリアジン誘導体、その製造法および用途
EP0146282A2 (en) Pyrazinone compounds
JPH10120662A (ja) １，２，４−トリアジン−３，５−ジオン誘導体及びその用途

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired