SK278310B6 - Alpha-aryl-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazine- -2(3h)yl/benzeneacetonitriles and manufacturing process thereof - Google Patents

Alpha-aryl-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazine- -2(3h)yl/benzeneacetonitriles and manufacturing process thereof Download PDF

Info

Publication number
SK278310B6
SK278310B6 SK5576-85A SK557685A SK278310B6 SK 278310 B6 SK278310 B6 SK 278310B6 SK 557685 A SK557685 A SK 557685A SK 278310 B6 SK278310 B6 SK 278310B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
chloro
dioxo
interm
chlorophenyl
triazine
Prior art date
Application number
SK5576-85A
Other languages
English (en)
Other versions
SK557685A3 (en
Inventor
Gustaaf M Boeckx
Alfons H M Raeymaekers
Victor Sipido
Original Assignee
Boeckx Gustaaf M.
Raeymaekers Alfons H. M.
Victor Sipido
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boeckx Gustaaf M., Raeymaekers Alfons H. M., Victor Sipido filed Critical Boeckx Gustaaf M.
Publication of SK278310B6 publication Critical patent/SK278310B6/sk
Publication of SK557685A3 publication Critical patent/SK557685A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov a-aryl-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)yl/benzénacetonitrilu a spôsobil výroby týchto derivátov. Uvedené zlúčeniny sú vhod- 5 né činidlá pri ničení protozoí, napríklad Sarcodina, Mastogophora, Ciliophora a Sporozoa.
-l,2,4-triazín-6-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (ΠΊ),
Doterajší stav techniky
2-FenyI-as-triazín-3,5-/2H, 4H/dióny a ich použitie na ovplyvňovanie kokcidiózy boli opísané v US patentovom spise č. 3912723. Fenylový zvyšok uvedených triazínov môže byť okrem iného substituovaný benzoylovým, α-hydroxyfenylmetylovým a fenylsulfónovým zvyškom.
2-Fenyl-as-triazín-3,5-Z2H, 4H/dióny, vyrábané spôsobom podľa vynálezu sa líšia od uvedených triazinónov substitúciou fenylového zvyšku α-kyano-etylovým zvyškom, vedúcim k triazín-3,5-/2H, 4H/-diónom, ktoré sú veľmi účinné pri ničení alebo prevencii rastu protozoí u subjektov, trpiacich takými protozoami.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka a-aryl-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-2/3H/yl/benzénacetylonitrilových derivátov so všeobecným vzorcom (I),
R1 a R2 znamenajú vodík, halogén alebo Cm alkyl,
R znamená vodík, C 1.4 alkyl alebo halogénfenyl,
R4 a R5 znamenajú vodík, halogén, trifluórmetyl alebo Cm alkyl, a ich možných stereochemicky izomémych foriem.
Výraz halogén v predchádzajúcich definíciách znamená fluór, chlór, bróm alebo jód, Cm alkylová skupina znamená priamy aj rozvetvený nasýtený uhľovodíkový zvyšok s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metyl, 50 etyl, 1-metyletyl, 1,1-dimetyletyl, propyl, butyl.
Najvýhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú tie, kde R1 znamená atóm halogénu, R2 znamená vodík, R znamená vodík, Cm alkylovú alebo halogénfenylovú skupinu, R4 a R5 nezávisle od seba znamenajú atóm vo- 55 díka, halogénu, trifluórmetylovú alebo Cm alkylovú skupinu.
Obzvlášť výhodnými sú tie zlúčeniny podľa vynálezu, kde R1 znamená atóm halogénu v polohe 4, R2 je atóm vodíka, R atóm vodíka alebo metyl a R4 a R5 nezá- 60 visle od seba znamenajú atóm vodíka, halogénu, metyl alebo trifluórmetyl, pričom R4 a R5 sú substituované v polohe 2 a/alebo 3 fenylového zvyšku, ktorý je nimi substituovaný.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa 65 pripravujú tak, že sa eliminuje karboxylová skupina z 2-(4-substituovaný fenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-di-oxopôsobením kyseliny merkaptooctovej pri teplote 160 až 200 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú zásadité vlastnosti, a teda je možné ich prevádzať na terapeuticky aktívne, netoxické adičné soli s kyselinami reakciou s vhodnými kyselinami, napríklad anorganickými kyselinami, ako halogénovodikovou kyselinou, napríklad chlorovodíkovou, brómovodíkovou a pod., a kyselinou sírovou, dusičnou, fosforečnou a pod., alebo organickými kyselinami, napríklad kyselinou octovou, propánovou, hydroxyoctovou, 2-hydroxypropánovou, 2-oxopropánovou, etándiovou, propándiovou, butándiovou, /Z/-2-buténdiovou, /E/-2-buténdiovou, 2-hydroxybutándiovou, 2,3-dihydroxybutándiovou, 2-hydroxy-1,2,3-propántrikarboxylovou, metánsulfónovou, etánsulfónovou, benzénsulfónovou, 4-metylbenzénsulfónovou, cyklohexánsulfamovou, 2-hydroxybenzoovou, 4-amino-2-hydroxybenzoovou a podobnými kyselinami. Naopak soli je možné prevádzať pôsobením alkálií na voľné zásady.
Zo všeobecného vzorca (I) je zrejmé, že zlúčeniny podľa vynálezu majú asymetrický atóm uhlíka. V dôsledku toho môžu tieto zlúčeniny existovať v dvoch rôznych enantiomémych formách. Čisté enantioméme formy zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa dajú získať použitím známych spôsobov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami a možné stereochemicky izoméme formy sú použiteľnými činidlami pri ničení protozoí. Bolo napríklad zistené, že uvedené zlúčeniny sú účinné proti veľkému množstvu uvedených protozoí, napríklad Sarcodina, Mastigophora, Ciliophora a Sporozoa.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami a možné stereochemicky izoméme formy sú obzvlášť použiteľnými činidlami pri ničení rizopód, napríklad Entamoeba, Mstigophora, najmä Trichomonas, ako je Trichomonas vaginalis, Histomonas, napríklad Histomonas maleagridis, a druhov Trypanosoma.
Z hľadiska vysokej účinnosti pri ničení protozoí predstavujú zlúčeniny podľa tohto vynálezu užitočné prostriedky na ničenie alebo zamedzenie rastu protozoí a je možné účinne ich používať najmä na liečbu subjektov, trpiacich pôsobením protozoí.
Z hľadiska významnej účinnosti pri hubení protozoí poskytuje tento vynález významné prípravky, obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich edičné soli s kyselinami a možné stereochemicky izoméme formy ako aktívne zložky v rozpúšťadle alebo v pevnom, polopevnom, alebo tekutom riedidle, alebo nosiči a poskytuje okrem toho účinnú metódu hubenia protozoí použitím účinného antiprotozoálneho množstva takých zlúčenín všeobecného vzorca (I) buď samotných, alebo ich adičných solí s kyselinami. Antiprotozoálne prípravky, obsahujúce účinné množstvo aktívnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) buď samotnej, alebo v kombinácii s inými aktívnymi terapeutickými zložka
SK 278310 Β6 mi v zmesi s vhodnými nosičmi, je možné pripraviť ľahko obvyklými farmaceutickými technikami na obvyklé spôsoby podania.
Výhodné prípravky sú vo forme dávkovacej jednotky, obsahujúcej v jednej dávke účinné množstvo aktívnej zložky v zmesi s vhodnými nosičmi. Aj keď množstvo účinnej zložky v dávkovacej jednotke sa môže meniť v širokom rozmedzí, sú výhodné dávkovacie jednotky, obsahujúce od 10 do 2000 mg aktívnej zložky.
Z hľadiska antiprotozoálnych vlastností zlúčenín všeobecného vzorca (I) je zrejmé, že tento vynález sa týka spôsobu inhibície a/alebo eliminácie rozvoja protozoí pri teplokrvných živočíchoch, trpiacich chorobami, vyvolanými jedným alebo viacerými druhmi protozoí, podaním antiprotozoálne účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinami alebo možnej stereochemicky izomémej formy.
Najmä z hľadiska svojej extrémne významnej aktivity pri hubení Coccidia sú zlúčeniny podľa vynálezu významne použiteľné pri ničení alebo prevencii rastu Coccidia pri teplokrvných živočíchoch. Teda zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich adičné soli s kyselinami a možné stereochemicky izoméme formy sú významne použiteľnými antikokcidiálnymi činidlami aj kokcídiostatikami.
Vzhľadom na použiteľnú antikokcidiálnu a kokcidiostatickú aktivitu je možné zlúčeniny podľa vynálezu podávať v kombinácii s ktorýmkoľvek pevným, polotuhým alebo tekutým riedidlom, alebo nosičom, už opísaným. Okrem toho, vzhľadom na použiteľnú kokcídiostatickú aktivitu možno zlúčeniny podľa vynálezu zmiešať s ktorýmkoľvek druhom potravy, podávanej teplokrvným živočíchom, aj keď môžu byť podávané aj rozpustené alebo suspendované v pitnej vode.
Nasledujúce príklady vynález len ilustrujú, ale nijako neobmedzujú. Ak nie je uvedené inak, sú všetky uvedené diely hmotnostné.
A. Príprava medziproduktov
Príklad 1
Zmes 68 dielov 4-fluórbenzénacetonitrilu, 180 dielov etylkarbonátu, 100 dielov 30 % roztoku metylátu sodného a 200 dielov dimetylbenzénu bola destilovaná, až kým sa dosiahla vnútorná teplota 110 °C. Destilát bol ochladený a bolo pridaných 80 dielov 2-propanolu, nasledovalo prikvapkanie 63 dielov metylsulfátu pri teplote miestnosti (exotermická reakcia: teplota stúpla na 80 °C). Zvyšných 120 dielov 2-propanolu bolo pridaných za intenzívneho miešania. Po pridaní bolo pokračované v miešaní 20 hodín. Potom sa pridalo 56 dielov hydroxidu sodného (exotermická reakcia: teplota stúpla na 75 °C). Reakčná zmes sa miešala a varila 30 minút. Reakčná zmes sa ochladila a vliala do 750 dielov vody. Vodná fáza bola separovaná a extrahovaná metylbenzénom. Extrakt bol vysušený, filtrovaný a odparený. Olejovitý odparok sa destiloval za vzniku 54 dielov 4-fluór-«-metylbenzénacetonitrilu: Teplota varu 110 až 115 °C (1,5 kPa/medziprodukt 1).
Príklad 2
K zmiešanému roztoku 20 dielov 1,2-dichlór-4-nitrobenzénu v 160 dieloch pyridínu bola pridaná pasta 28 dielov pevného hydroxidu draselného a 40 dielov pyridínu. Po ochladení na teplotu 5 °C sa prikvapkalo 15,6 dielov 4-íluór-a-benzénacetonitrilu. Po prikvapka ní bola reakčná zmes miešaná ďalej 10 hodín pri teplote -5 °C. Chladiaci kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes bola zriedená 80 dielmi benzénu. Reakčná zmes bola filtrovaná a filtrát bol odparený. Odparok sa vlial do vody a produkt sa extrahoval metylbenzénom. Extrakt sa vysušil, filtroval a odparil. Pevný odparok sa kryštalizoval zo zmesi l,ľ-oxybisetánu a benzénu za vzniku a-(2-chlór-4-nitrofenyl)-4-fluór-ametylacetonitrilu; 1.1.133,1 °C (medziprodukt 2).
Príklad 3
K miešanej zmesi 45,3 dielov l,2,3-trichlór-5-nitrobenzénu, 300 dielov 50 % roztoku hydroxidu sodného, 5 dielov N,N-trietylbenzénmetánamóniumchloridu a 360 dielov Ν,Ν,Ν-trietylbenzénmetánamóniumchloridu bol počas 5 minút prikvapkaný roztok 33,3 dielov 4-chlórbenzénacetonitrilu v 90 dieloch tetrahydroíúránu. Po dokončení sa pokračovalo v miešaní 4 hodiny pri teplote 50 °C. Reakčná zmes sa vliala do 1500 dielov roztlčeného ľadu a okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Produkt bol extrahovaný trichlórmetánom. Extrakt sa vysušil, filtroval a odparil. Odparok bol rozmiešaný v 2,2'-oxybispropáne. Produkt sa odfiltroval a vysušil za vzniku 63,8 dielov (93,3 %) 2,6-dichlór-ot-(4-chlórfenyl)-4-nitrobenzén-acetonitrilu (medziprodukt 3).
Rovnakým spôsobom, pri použití ekvivalentných množstiev príslušných východiskových látok, boli pripravené tieto zlúčeniny: 4-chlór-a-(2-chlór-4-nitrofenyl)-a-metylbenzénacetonitril, 1.1.139,3 °C (medziprodukt 4);
2-chlór-a-(4-chlórfenyl)-4-nitrobenzénacetonitnl (medziprodukt 5);
a-(4-chlórfenyl)-a-metyl-4-nitro-2-(triíluórmetyl)-benzénacetonitril (medziprodukt 6);
2-chlór-a,a-bis(4-chlórfenyI)^l-nitrobenzénacetonitril (medziprodukt 7);
2-chlór-a-(4-chlórfenyl)-5-metyl-4-nitrobenzénacetonitril (medziprodukt 8);
2-fluór-a-(4-íluórfenyl)-4-nitrobenzénacetonitril (medziprodukt 9);
2,6-dichlór-a-(4-fluórfenyl)-4-nitrobenzénacctonitnl (medziprodukt 10);
2-chlór-a-(4-fluórfenyl)-6-metyl-4-nitrobenzénacetonitril (medziprodukt 11);
a-(4-fluórfenyl)-2,6-dimetyl-4-nitrobenzénacetonitril (medziprodukt 12) a
2-chlór-a-(4-chlórfenyl)-5-metyl-4-nitrobenzénacetonitril (medziprodukt 13).
Rovnakým spôsobom a pri použití príslušných východiskových látok, boli taktiež pripravené: 2-chlór-a-(4-chlórfenyl)-6-metyM-nitrobenzénacetonitril (medziprodukt 14);
2-chlór-a-(4-íluórfenyl)-4-nitrobenzénacetonitril (medziprodukt 15) a
2-chlór-a-(4-metyl)-4-nitrobenzénacetonitril (medziprodukt 16).
SK 278310 Β6
Príklad 4
K miešanej zmesi 14.2 dielov j odmetanú, 153 dielov 50 % roztoku hydroxidu sodného, 1 dielu Ν,Ν,Ν-trietylbcnzénmetánamóniumchloridu a 67,5 dielu tetrahydrofuránu sa prikvapkal počas 15 minút roztok 37,5 dielu 2-clilór-a-/4-chlór-3-('trifluórmetyl)fenyl/-4-nitrobenzénacetonitrilu v 67,5 dieloch tetrahydrofuránu. Reakčná zmes bofa miešaná a zohrievaná 4 hodiny pri teplote 50 až 60 °C. Boli pridané ďalšie 2,3 dielu jódmetánu a reakčná zmes bola miešaná 1 hodinu pri teplote 50 C. Zmes bola vliata na 1000 dielov roztlčeného ľadu. Reakčná zmes sa okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Produkt bol extrahovaný trichlórmetánom. Extrakt sa vysušil, filtroval a odparil. Odparok bol rozmiešaný v 160 ml etanolu. Produkt sa odfiltroval, premyl 2,2'-oxybispropánom a vysušil za vzniku
34,2 dielu (87,8 %) 4-chlór-a-(2-chlór-4-nitrofenyl)-a-metyl-3-(trifluórmetyl)benzénacetonitrilu; 1.1. 162,5 °C (medziprodukt 17). Podobne boli tiež pripravené zlúčeniny: 2-chlór-a-(4-chlórfenyl)-4-nitro-a-propylbenzénacetonitril (medziprodukt 18);
a-butyl-2-chlór-a-(4-chlórfenyl)-4-nitrobenzénacetonitril (medziprodukt 19);
2,6-dichlór-a-(4-chlórfenyl)-a-metyl-4-nitrobenzénacetonitril (medziprodukt 20);
2-chlór-a-(4-chlórfenyl)-a,6-dimetyl-4-nitrobenzénacetonitril (medziprodukt 21);
2-chlór-a-(4-clilórfenyl)-a,5-dimetyl-4-nitrobenzénacetonitril (medziprodukt 22) a 2-íluór-a-(4-fluórfenyl)-a-metyl-4-nitrobenzénacetonitril (medziprodukt 23).
Príklad 5
Zmes 20 dielov 4-chlór-a-(2-chlór-4-nitrofenyl)-a-metylbenzénacetonitrilu, 7 dielov práškového železa, 250 dielov 0,78 N roztoku chloridu amónneho a 200 dielov metylbenzénu bola miešaná a varená 3 hodiny. Horúca reakčná zmes sa filtrovala. Vodná fáza bola oddelená a premytá metylbenzénom. Spojené organické vrstvy boli postupne premyté vodou, roztokom hydrogénuhličitanu sodného a opäť vodou, vysušené a odparené. Odparok bol premytý 1,1-oxybisetánom a vysušený za vzniku 10 dielov cc-(4-amino-2-chlórfenyl)-4-chlór-a-metylbenzénacetonitrilu, t. t. 135,2 °C (medziprodukt 24).
Podobne bol tiež pripravený: a-(4-aimno-2-chlórfenyľM-fluór-oc-inetylbenzénacetonitril, 1.1. 121,2 °C (medziprodukt 24).
Príklad 6
Zmes 31,1 dielu 4-chlór-a-(2-chlór-4-nitrofenyl)-a-metyl-3-(trifluórmetyl)benzénacetonitrilu, 2 diely 4 % roztoku tiofénu v metanole a 480 dielov metanolu bola hydrogenovaná v Parrovom hydrogenačnom zariadení pri teplote 50 °C s 3 dielmi 5 % platiny na uhlí, ako katalyzátore. Po spotrebovaní vypočítaného množstva vodíka bol katalyzátor odfiltrovaný, premytý tetrahydrofuránom a filtrát bol odparený vo vákuu. Odparok bol prekryštalizovaný, a to zo 160 dielov 2-propanolu. Produkt bol odfiltrovaný, premytý 2,2'-oxybispropánom a vysušený za vzniku 23,7 dielov (82,4 %)4-ammo-2-chlór-a-/4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl/-a-metylbenzénacetonitrilu, 1.1. 180,4 °C (medziprodukt 26).
Podobne boli pripravené: 4-amino-a-(4-chlórfenyl)-a-metyl-2-(trifluónnetyl)-benzénacetonitril (medziprodukt 27);
4-amino-2-chlór-a,a-bis(4-chlórfenyl)benzénacetonitril (medziprodukt 28);
4-amino-2-chlór-a-(4-chlórfenyl)-a-propylbenzénacetonitril (medziprodukt 29);
4-amino-a-butyl-2-chlór-a-(4-chlórfenyl)benzénacetonitril (medziprodukt 30);
4-amino-2,6-dichlór-a-(4-chlórfenyl)-a-metylbenzénacetonitril (medziprodukt 31);
4-amino-2-chlór-a-(4-chlórfenyl)-a,6-dimetylbenzénacetonitril (medziprodukt 32);
4-amino-2-chlór-a-(4-chlórfenyl)-a,5-dimetylbenzénacetonitril (medziprodukt 33);
4-amino-2-fluór-a-(4-fluórfenyl)-a-metylbenzénacetonitril (medziprodukt 34);
4-amino-2,6-dichlór-a-(4-fluórfenyl) benzénacetonitril (medziprodukt 35);
4-amino-2-chlór-a-(4-fluórfenyl)-6-metylbenzénacetonitril (medziprodukt 36);
4-amino-a-(4-fluórfenyl)-2,6-dimetylbenzénacetonitril (medziprodukt 37);
4-amino-a-(4-chlórfenyl)-2,6-dimetylbenzénacetonitril (medziprodukt 38).
Rovnako pri použití príslušných materiálov, boli pripravené: 4-amino-2-chlór-a-(4-chlórfenyl)benzénacetonitril (medziprodukt 39);
4-amino-2,6-dichlór-a-(4-chlórfenyl)benzénacetonitril (medziprodukt 40);
4-amino-2-chlór-a-(4-chlórfenyl)-6-metylbenzénacetonitril (medziprodukt 41);
4-amino-2-chlór-a-(4-fluórfenyl)benzénacetonitril (medziprodukt 42) a
4-amino-2-chlór-a-(4-metylfenyl)benzénacetonitril (medziprodukt 43).
Príklad 7
K miešanej a chladenej (5 až 10 °C) zmesi 15,2 dielu 4-amino-2-chlór-ot-(4-chlórfenyl)-a-5-dimetylbenzénacetonitrilu, 14,4 dielu koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 125 dielov kyseliny octovej bol prikvapkaný počas 30 minút roztok 3,5 dielu dusitanu sodného v 15 dieloch vody pri teplote asi 10 °C. Po skončení bola reakčná zmes miešaná 30 minút, a potom bolo pridaných 10 dielov octanu sodného a 7,8 dielu etyl(2-kyanoacetyl))karbamátu počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes bola vliata do 500 dielov vody. Produkt sa odfiltroval, premyl vodou a rozpustil v dichlórmetáne. Organická vrstva bola vysušená, filtrovaná a odparená. Odparok bol čistený pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (95:5 obj.) ako elučného činidla. Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu. Odparok bol rozmiešaný v 2-propanole. Produkt sa filtroval, premyl 2,2'-oxybispropánom a vysušil za vzniku 17,5 dielov (74,1 %) etyl{2[/5-chlór-4-//-l-(4-chlórfenyl)-l-kyanoetyl//-2-metylfenyl/hydrazón]-2-kyanoacetyl} karbamátu (medziprodukt 44);
Rovnakým spôsobom pri použití ekvivalentných množstiev vhodných východiskových látok, boli tiež pripravené:
etyl {2-kyano-2-[/4-( 1 -kyano-1 -fenyletyl)fenyl/hydrazo
SK 278310 Β6 no]acetyl}karbamát (medziporudkt 45); etyl- {2 - [3-chlór-4 - //1 -(4-chlórfeiiyl)-l -kyanoetyl//-fenyl/-hydrazono]-2-kyanoacetyl} karbamát (medziprodukt
46) ; etyl-{2-[2-/3-chlór-4-//l-kyano-l-(4-fluórfenyletyl//-fenyl/hydrazono]-2-kyanoacetyl}karbamát (medziprodukt
47) ; etYl-{2[/4-//l-(4-chlórfenyl)-l-kyanoetyl//-3-(tri£luórmetyl)fenyl/hydrazono]-2-kyanoacetyl}karbamát (medziprodukt 48); etyl-(2-[/4-//bis(4-chlórfenyl)kyanometyl//-3-chlórfenyl/-hydrazono]-2-kyanoacetyl}karbamát (medziprodukt 49); etyl-{2-[/3-chlór-4-//l-(4-chlórfenyl)-l-kyanobutyl//-fenyl /hydrazono]-2-kyanoacetyl} karbamát (medziprodukt 50);
etyl {2-[/3-chlór-4-//l-(4-chlórfenyl)-l-kyanopentyl//-fenyl/hydrazono]-2-kyanoacetyl} karbamát (medziprodukt 51);
etyl- {2-[ /3 -chlór-4-//1 -((4-chlór-3-(trifluórmetyl)-fcnyl))-1 -kyanoetyl//fenyl/hydrazono]-2-kyanoacetyl}karbamát (medziprodukt 52);
etyl- {2-(2-/4-//1 -(4-chlórfenyl)-l -kyanoetyl//-3,5-dichlórfenyl/hydrazono]-2-kyanoacetyl} karbamát (medziprodukt 53);
etyl- {2- [ /3 -chlór-4 //1 -(4-chlórfenyl)-1 -kyanoetyl//5-metylfenyl/hydrazono]-2-kyanoacetyl}karbamát (medziprodukt 54);
etyl-[2-ky ano-2-[/4-//l-kyano-l-(4-fluórfenyl)etyl//-3-fluórfenyl/hydrazono]acetyl}karbamát (medziprodukt
55) ; etyl-{2-[/3,5-dichlór-4-//kyano(4-fluórfenyl)metyl//-fenyl/hydrazono]-2-kyanoacetyl)karbamát (medziprodukt
56) ; etyl-{2-[/3-chlór-4-//kyano(4-fluórfenyl)metyl//-5-metylfenyl/hydrazono]-2-kyanoacetyl} karbamát (medziprodukt 57);
etyl-(2-kyano-2-[/4-//kyano (4-fluórfenyl)metyl//-3,5-dimetylfenyl/hydrazonojacetyl} karbamát (medziprodukt
58) ;
etyl-{2-[/4-//4-chlórfenyl)kyanometyl//-3,5-dimetylfenyl/-hydrazono]-2-kyanoacetyl)karbamát (medziprodukt
59) .
Podobne, pri použití príslušných látok, boli taktiež pripravené: etyl-{2-[/3-chlór-4-//(4-chlórfenyl)kyanometyl//fenyl/hydrazono]-2-kyanoacetyl}karbamát (medziprodukt 60); etyl-{2-[/3,5-dichlór-4-//(4-chlórfenyl)kyanometyl//-fenyl/hvdrazono]-2-kyanoacetyl}karbamát (medziprodukt 61);’ etyl-{2-[/3-chlór-4-//(4-chlórfenyl)kyanometyl//-5-metyl-fenylhydrazono]-2-kyanoacetyl}karbamát (medziprodukt 62); etyl-{2-/3-chlór4-//(4-fluórfenyl)kyanometyl//fenyl/hydrazono]-2-kyanoacetyl}karbamát (medziprodukt 63) a etyl-{2-[/3-chlór-4-//(4-metylfenyl)kyanometyl//fenyl/hydrazono]-2-kyanoacetyl}karbamát (medziprodukt 64).
Príklad 8
Zmes 7,8 dielu 2-kyano-{2-[/4-(l-kyano-l-fenyl-etyl)-fenyl/hydrazono]acetyl}karbamátu, 1,98 dielu bezvodého octanu draselného a 120 dielov kyseliny octovej bola miešaná a varená 3 hodiny. Reakčná zmes bola zahustená na objem 30 dielov. Pridaním vody sa vyzrážal produkt. Odsal sa, premyl vodou a rozpustil v trichlórmetáne. Zvyšná voda bola oddelená a organická fáza bola vysušená, filtrovaná a odparená za vzniku 6,86 dielu 2-/4-(l-kyano-l-fenyletyl)fenyl/-2,3,4,5-tetra-hydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-6-karbonitrilu (medziprodukt 65).
Podobne boli taktiež pripravené: 2-[3-chlór-4-/l-(4-chlórfenyl)-l-kyanoetyl/fenyl]-2,3,-
4.5- tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-tirazín-6-karbonitril (medziprodukt 66);
2- [3 -chlór-4- /1 -kyano-1 -(4-fluórfenyl)etyl/fenyl] -2,3,-
4.5- tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karbonitril (medziprodukt 67);
2-[4-/l-(4-chlórfenyl)-l-kyanoetyl/-3-(tritluónnetyl)fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-6-karbonitril (medziprodukt 68);
2-[4-/bis(4-chlórfenyl) kyanometyl/-3-chlórfenyl]-2,3,-
4.5- tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-6-karbonitril (medziprodukt 69);
2-[3-chlór-4-/l-(4-chlórfenyl)-l-kyanobuty1/fenyl]-2,SArí-tetrahydro-trí-dioxo-LS/í-tnazm-ó-karbonitril (medziprodukt 70);
2-[3-chlór-4-/l-(4-chlórfenyl)-l-kyanopentyl/fenyl]-2,-
3.4.5- tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-6-karbonitril (medziprodukt 71);
2-[3-chlór-4-/l-//4-chlór-3-(tnfluórmetyl)fenyl//-l-kyanoetyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-6-karbonitril (medziprodukt 72);
2-[4-/l -(4-chlórfenyl)-l -kyanoetyl/-3,5-dichlórfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-6-karbonitril (medziprodukt 73);
2-[3-chlór-4-/l-/4-chlórfenyl)-l-kyanoetyl/-5-metylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-6-karbonitril (medziprodukt 74);
2-[5-chlór-4-/1 -(4-chlórfcnyl)-l -kyanoetyl/-2-metylfenyl]-2,3,4,5 -tetrahy dro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karbonitril (medziprodukt 75);
2-[4-/l-kyano-l-(4-fluórfenyl)etyl/-3-fluórfenyl]-2,3,-
4.5- tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-6-karbomtril (medziprodukt 76);
2-[3,5-dichlór-4-/kyano(4-fluórfenyl)metyl/fenyl]-2,3,-
4.5- tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-6-karbonitril (medziprodukt 77);
2-[3-chlór-4-/kyano(4-fluórfenyl)metyl/-5-metylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-6-karbonitril (medziprodukt 78);
2-[4-/kyano-(4-fluórfenyl)metyl/-3,5-dimetylfenyl]-2,-
3.4.5- tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-6-karbonitril (medziprodukt 79) a
2-[4-/(4-chlórfenyl)kyanometyl/-3,5-dimetylfenyl]-2,-
3.4.5- tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (medziprodukt 80).
Podobne a pri použití príslušných východiskových látok, boli taktiež pripravené: 2-[3-chlór4-(4-chlórfenyl)ky anometyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazín-6-karbonitril (medziprodukt 81);
2-[3,5-dichlór-4-/(4-chlórfenyl)kyanometyl/fenyl]-2,3,-
4.5- tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-6-karbonitril (medziprodukt 82);
2-[3-chlór-4-/(4-chlórfenyl)kyanometyl/-5-metylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-6-karbonitril (medziprodukt 83);
2-[3-chlór-4-/(4-fluórfenyl)kyanometyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l ,2,4-triuzín-6-karbonitril (medziprodukt 84) a
2-[3-chlór-4-/(4-metylfenyl)kyanometyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (meSK 278310 B6 dziprodukt 85).
Príklad 9
Zmes 6,86 dielu 2-/4-(l-kyano-l-fenyletyl)fenyl/-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-6-karbonitrilu, 30 dielov koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 150 dielov kyseliny octovej bola miešaná a varená 24 hodín. Reakčná zmes sa odparila a odparok sa rozpustil v trichlórmetáne. Roztok sa vysušil, filtroval a odparil za vzniku 7,2 dielu 2-/4-(l-kyano-l-fenyletyl)fenyl/-2,3,-
4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazín-6-karboxylovej kyseliny (medziprodukt 86).
Podobne boli pripravené tiež: kyselina 2-[3-chlór-4-/l-(4-chlórfenyl)-l-kyanoetyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-I,2,4-triazín-6-karboxylová (medziprodukt 87);
kyselina 2- [3 -chlór-4- /1 -kyano-1 -(4-fluórfenyl)etyl /fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-6-karboxylová (medziprodukt 88);
2-[4-/l-(4-chlórfenyl)-l-kyanoetyl/-3-(triíluónnetyl)-fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-6-karboxylová (medziprodukt 89);
kyselina 2-[4-/bis(4-chlórfenyI)kyanometyl/-3-chlórfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-6-karboxylová (medziprodukt 90);
kyselina 2-[3-chlór-4-/l-(4-chlórfenyl)-l-kyanobutyl/-fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-6-karboxylová (medziprodukt 91);
kyselina 2-[3-chlór-4-/l-(4-chlórfenyl)-l-kyanoetyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-6-karboxylová (medziprodukt 92);
kyselina 2-[3-chlór-4-/l-//4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl//-l-kyanoetyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-6-karboxylová (medziprodukt 93);
kyselina 2-(4-/1 -(4-chlórfenyl)-l-kyanoetyl/-3,5-dichlórfenyl-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-6-karboxylová (medziprodukt 94);
kyselina 2-[3-chlór-4-/l -(4-chlórfenyl)-l -kyanoetyl/-5-metylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-6-karboxylová (medziprodukt 95):
kyselina 2-[5-chlór-4-/l-(4-chlórfenyl)-l-kyanoetyl/-2-metylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-6-karboxylová (medziprodukt 96);
kyselina 2-(4-/1-kyano-l-(4-fluórfenyl)etyl/-3-fluórfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-12,4-triazín-6-karboxylová (medziprodukt 97);
kyselina 2-[3,5-dichlór-4-/kyano-(4-fluórfenyl)metyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-6-karboxylová (medziprodukt 98);
kyselina 2-[3-chlór-4-/kyano-(4-fluórfenyl)metyl/-5-mctylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-6-karboxylová (medziprodukt 99);
kyselina 2-[4-/kyano-(4-fluórfenyl)metyl/-3,5-dimetylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-6-karboxylová (medziprodukt 100) a kyselina 2-[4-/(4-chlórfenyl)kyanometyl/-3,5-dimetylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-6-karboxylová (medziprodukt 101).
Podobne, pri použití príslušných východiskových látok, boli pripravené:
kyselina 2-[3-chlór-4-/(4-chlórfenyl)kyanometyl/fenylj-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-6-karboxylová (medziprodukt 102);
kyselina 2-[3,5-dichlór-4-/(4-chlórfenyl)kyanometyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo^l-/(4-chlórfenyl)kyanometyl/-fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triaζίη-6-karboxylová (medziprodukt 103);
kyselina 2-[3-chlór-4-/(4-chlórfenyl)kyanometyl/-5-metyl-fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triaζίη-6-karboxylová (medziprodukt 104);
kyselina 2-[3-chlór-4-/(4-fluórfenyl)kyanometyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-6-karboxylová (medziprodukt 105);
kyselina 2-[3-chlór-4-/(4-metylfenyl)kyanometyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-6-kar10 boxylová (medziprodukt 106).
Príklad 10
K miešanej zmesi 16 dielov 2-[3-chlór-4-/(4-chlórfenyl)-hydroxymetyl/fenyl]-l,2,4-triazín 3,5(2H,4H)diónu a 150 dielov trichlórmetánu bolo prikvapkaných počas 5 minút 16 dielov tionylchloridu. Po dokončení sa varilo a miešalo ďalšie 3 hodiny. Reakčná zmes sa odparila vo vákuu. Pridal sa metylbenzén a reakčná zmes bola znovu odparená za vzniku 14 dielov (83,1 %/2-[3-chlóM/chlór(4-chlórfenyl)metyl/-fenyl]-l,2,4-triazín-3,5(2H,4H)diónu, ako odparku (medziprodukt 107).
Podobne boli pripravené tiež zlúčeniny:
2-[3-clilór-4-/chlór/4-fluórfenyl)nietyl/fenyl]-l ,2,4-triazín-3,5(2H,4H)dión (medziprodukt 110) a 2-[3-chlór-4-/chlór(4-metylfenyl)metyl/fenyl]-l,2,4-triazín-3,5(2H,4H)dión (medziprodukt 111).
Rovnako, pri použití príslušných východiskových látok, boli taktiež pripravené: 2-[3-chlór-4-/l-chlór-l-(4-chlórfenyl)etyl/-5-mctylfcnyl]-l ,2,4-triazín-3,5-(2H,4H)dión (medziprodukt 112);
2-[4-(l-chlór-l-fenyletyl)fenyl]-l,2,4-triazín-3,5-(2H, 3 4H)-dión (medziprodukt 113);
2-( 3-chlór-4-/1-chlór-1-(4-chlórfenyl)etyl/fenyl] -1,2,4-triazín-3,5-(2H,4H)dión (medziprodukt 114); 2-[3-chlór-4-/l-chlór-l-(4-fhiórfenyl)etyl/fenyl]-l,2,4-triazín-3,5-(2H,4H)dión (medziprodukt 115);
2-(4-/1 -chlór-1 -(4-chlórfcnyl)etyl/-3-(trifluórmetyl)-fenyl]-l ,2,4-triazín-3,5-(2H,4H)dión (medziprodukt 116);
2-[4-/bis(4-fluórfenyl)chlórmetyl/-3-(trifluórmetyl)-fenyl]-l ,2,4-tnazín-3,5-(2 LI.4H)dión (medziprodukt 117);
2-[3-chlór-4-/l -chlór-1 -(4-chlórfenyl)butyl/fenyl]-l, 2,4-triazín-3,5-(2H,4H)dión (medziprodukt 118); 2-[3-chlór-4-/l -chlór-1 -(4-chlórfenyl)pentyl/fenyl]-
-1,2,4-triazín-3,5-(2H,4H)dión (medziprodukt 119); 2-[3-chlór-4-/l-chlór-l-//4-chlór-3-(trifluórmetyl)-fenyl//-etyl/fenyll-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dión (medziprodukt 120);
2-[3,5-dichlór-4-/l -chlór-1 -(4-chlórfenyl)etyl/fenyl]-1,2,4-triazín-3,5-(2H,4H)dión (medziprodukt 121); 2-[5-chlór-4-/l-chlór-l-(4-chlórfenyl)etyl-2-metyl-fe55 nyl]-l,2,4-triazm-3,5-(2H.4H)dión (medziprodukt
122);
2-[4-/l-chlór-l-(4-fluórfenyl)etyl/-3-fluórfenyl]-l,2,4-triazín-3,5-(2H,4H)dión (medziprodukt 123);
2-[3,5-dichlór-4-/chlór(4-fluórfenyl)metyl/fenyl]-l,2,4-triazín-3,5-(2H,4H)dión (medziprodukt 124);
2-[3-chlór-4-/chlór(4-fluórfenyl)metyl/-5-metylfenyl]-l,2,4-triazín-3,5-(2H,4H)dión (medziprodukt 125); 2-[4-/chlór(4-fluórfenyl)metyl/-3,5-dimetylfenyl]-l,2,-4-triazí n-3,5-(2H,4H)dión (medziprodukt 126);
6' 2-[4-/chlór-(4-chlórfenyl)metyl/-3,5-dimetylfenyl]-l,2,4-triazín-3,5-(2H,4H)dión (medziprodukt 127).
SK 278310 Β6
Príprava finálnych zlúčenín
Príkladll
Zmes 11,1 dielu 2-[3-chlór-4-/l-(4-chlórfenyl)-l-kyanoetyl/-5-metylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-6-karboxylovej kyseliny a 15 dielov kyseliny merkaptooctovej bola miešaná a zohrievaná 2 hodiny na teplotu 180 ’C. Reakčná zmes sa ochladila, pridala sa voda a hydrogénuhličitan sodný. Produkt bol extrahovaný trichlórmetánom. Organická vrstva sa vysušila, filtrovala a odparila. Odparok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi trichlórmetánu a metanolu (95:5 obj.) ako elučného činidla. Čisté frakcie boli spojené a elučné činidlo odparené vo vákuu. Odparok sa rozmiešal v diizopropyléteri. Produkt sa odfiltroval a vysušil za vzniku 5 dielov (50 %) 2-chlór-a-/4-chlórfenyl/-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2/3H/-yl/-a-6-dimetylbenzénacetonitrilu, t. t.
226.7 °C (látka 1).
Podobne boli pripravené tiež finálne zlúčeniny (ďalej len látky): 4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)-yl/-a-metyl-a-fenylbcnzénacetonitril, 1.1. 189,2 °C (látka 2); 2-chlór-a-/4-chlórfenyl/-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)-yl/-a-metylbenzénacetonitril, t. t.
235.1 ’C (látka 3); 2-chlór-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)-yl/-a-/4-fluórfenyl/-a-metylbenzénacetonitril, t. t.
202.8 °C (látka 4); ” a-/4-chlórfenyl/-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)-yl/-cc-metyl-2-/trifluórfenyl/benzénacetonitril, t. t. 232,8 °C (látka 5); a,a-bis/4-chlórfenyl/-2-chlór-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)-yl/benzénacetonitrií, t. t. 229,9 °C (látka 6);
2-chlór-a-/4-chlórfenyl/-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)-yl/-a-propylbenzénacetonitril, t. t.
124.2 ’C (látka 7);
a-butyl-2-chlór-a-/4-chlórfenyl/-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2.4-triazín-2(3H)yl/benzénacetonitril, t. t.
126.3 °C (látka 8);
4-chlór-a-[2-chlór-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)-yl/fenyl]-a-metyl-3-ftrifluórmetyl/benzénacetonitril t. l/ 233 ,7 °C (látka 9);
2.6- diclilór-a-/4-chlórmetyl/-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-tnazín-2/3H)-yl/-a-metylbenzénacetonitril, t. t.
184.5 °C (látka 10) a
2-chlór-a-/4-chlórfenyl/-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)-yl/-a,5-dimetylbenzénacetonitril, t. t.
285.8 ’C (látka 11).
Podobne boli tiež pripravené: 4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)-yl/-2-iluór-a-/4-íluórfenyl/-a-metylbenzénacetonitril, t. t.
211.6 °C (látka 12);
2.6- dichlór-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl/-a-/4-fluórfenyl/benzénacetonitril, t. t.
250,2 ’C (látka 13); 2-chlór-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)-yl/-a-/4-lluóríényl/-6-metylbenzénacetonitril, 1.1. 222,8 °C (látka 14); 4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)-yl/-a-/4-íluórfeiiyl/-2,6-dimetylbenzénacetonitril, t. t. 272,3 °C (látka 15) a a-/4-chlórfcnyl/-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)-yl/-2,6-dimctylbenzénacetonitril, 1.1. 259 ’C (látka 16).
Rovnako za použitia príslušných východiskových látok boli taktiež pripravené: 2-chlór-a-/4-chlórfenyl/-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)-yl/benzénacetonitril (látka 17);
2.6- dichlór-a-/4-chlórfenyl/-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)-yl/benzénacetonitril, (látka 18); 2-chlór-a-/4-chlórfenyl/-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2>4-triazín-2(3H)-yl/-6-metylbenzénacetonitril, (látka 19); 2-chlór-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)-yl/-a-/4-fluórfenyl/benzénacetonitril (látka 20) a 2-chlór-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazm-2(3H)-yl/-a-/4-metylfenyl/benzénacetonitril (látka 21).
Príklad 12
Zmes 12 dielov 2-[3-chlór-4-/chlór(4-chlórfenyl)metyl/fenyl]-l,2,4-triazín-3,5(2H,4H)-diónu a 5,4 dielu kyanidu meďného bola miešaná a zohrievaná najskôr 3 hodiny na 130 °C a potom 3 hodiny na 180 ’C. Po ochladení sa vyzrážaný produkt rozpustil v zmesi trichlórmetánu s metanolom (90:10 obj.). Anorganická zrazenina bola odfiltrovaná a filtrát bol odparený vo vákuu. Odparok bol čistený štyrikrát stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia najskôr zmesi trichlórmetánu a acetonitrilu (90:10 obj.), potom zmesou tetrachlórmetánu a metanolu (93:7 obj.) a potom dvakrát zmesou tetrachlórmetánu a acetonitrilu (95:5 obj ), ako elučného činidla. Čisté frakcie boli spojené a elučné činidlo odparené. Odparok bol čistený ďalej stĺpcovou chromatografiou (HPLC) na silikagéli za použitia zmesi trichlórmetánu a metanolu (98:2 obj.), ako elučného činidla. Čisté frakcie boli spojené a odparené vo vákuu. Zvyšok bol vysušený a poskytol 1,3 dielu (11,2 %) 2-chlór-a-(4-chlórfenyl/-4-/4,5-dihydro-3,5-doxo-12,4-triazín-2(3H)-yl/'benzénace-tonitnlu> t. t.
196,8 “C (látka 22). Podobne boli tiež pripravené finálne zlúčeniny (ďalej len látky):
2.6- dichlór-a-/4-chlórfenyl)-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)-yl/benzénacetonitril, 1.1. 290,5 ’C (látka 23);
2-chlór-a-/4-chlórfenyl/-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)-yl/-6-metylbenzénacetomtril, t. t. 267,2’C (látka 24);
2-chlór-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)-yl/-a-/4-íluórfenyl/benzénacetonitril, t. t 185,2 ’C (látka 25) a
2-chlór-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)-yl/-a-/4-metylfenyl/benzénacetonitril, t. t. 162,3 ’C (látka 26).
Podobne za použitia ekvivalentných množstiev príslušných východiskových materiálov boli pripravené:
2-chlór-a-/4-chlórfenyl/-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)-yl/-a,6-dimetylbenzénacetonitril (látka 27);
4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)-yl/-a-metyl-fenylbenzénacetonitril (látka 28);
2-chlór-a-/4-chlórfenyl/-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)-yl/-a-metylbenzénacetonitril (látka 29);
2-chlór-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)-yl/-a-/4-fluórfenyl/-a-metylbenzénacetonitril (látka 30);
a-/4-chlórfenyl/-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-tria7
SK 278310 Β6 zín-2(3H)-Yl/-a-metyl-2-/trifluórmetyl/benzénacetonitril (látka 31); a;a-bis/4-chlóríényl/-2-clilóM-/4,5-dihydro-3;5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)-yl/benzénacetonitril (látka 32); 2-chlór-a-/4-chlórfenyl/-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l ,2,4- -triazín-2(3H)-yl/a-propylbenzénacetonitril (látka 33); cc-butyl-2-chlór-cc-/4-chlórfenyl/-4-/4,5-diliydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)-yl/benzénacetonitril, (látka34); 4-chlór-a-[2-chlór-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)yl/fenyl]-a-metyl-3-/trifluónnetyl/benzÉnacetonitril (látka35);
2.6- dichlór-a-/4-chlórfenyl/-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl/-a-metylbenzénacetonitril (látka
M . 15
2-chlór-a-/4-chlórfenyl/-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)-yl/-a,5-dimetylben2Énacetoiiitril (látka 37);
4-/4,5-diliydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3IIýyl/-2-íluór-a-/4-£luóríényl/-a-metylbenzénacetonitril (látka 38);
2.6- dichlór-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazín- 20
-2(3H)-yl/-a-/4-fluórfenyl/benzénacetonitril (látka 39);
2-chlór-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)-yl-a-/4-fluórfcnyl/-6-mctylbcnzénacetonitril (látka 40); 4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)-yl/-a-/4-fluórfenyí/-2,6-dimetylbenzénacetonitril (látka 41 / a 25 oc-/4-chlórfenyl-4-M,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)-yl/-2,6-dimetylbenzénacetonitril (látka 42).
C. Farmakologické príklady
Významná antiprotozoálna aktivita látok všeobecného vzroca (I), ich farmaceutický prijateľných solí s kyselinami a možných stereochemicky izomémych foriem je zrejmá z údajov, získaných v nasledujúcich pokusoch; tieto údaje majú len ilustrovať použiteľné antiprotozoál- 35 ne vlastnosti všetkých látok podľa vynálezu a neobmedzujú vynález so zreteľom na rozsah citlivých protozoí ani so zreteľom 11a rozsah všeobecného vzorca (I).
Príklad 13
Opis testu antikokcidiálnej aktivity proti Eimeria tenella
Kurčatá odrody Hisex boli kŕmené komerčným základným krmivom, neobsahujúcim kokcídiostatické činidlo.
Osemnásťdňové kurčatá boli rozdelené do skupín po dvoch. Vod;i bola podávaná automaticky a medikované krmivo bolo podávané ad libitum odo dňa infekcie (deň 0) až po siedmy deň (nezahrnutý) po infekcii. Nemedikované krmivo bolo podávané ad libitum dvom skupinám štyroch kurčiat na neinfikovanú a infikovanú kontrolu. Nemedikované krmivo predstavovalo komerčnú základnú dávku, neobsahujúcu kokcídiostatické činidlo. Medikované krmivo bolo pripravené z nemedikovaného starostlivým zmiešaním s určitým množstvom skúšanej látky.
Nultý deň boli kurčatá očkované orálne 105 sporulovanými oocystami Eimeria tenella. Piaty deň bolo stanovené skóre l'aeces a odstupňované:
= bez krvných škvŕn = jedna alebo dve krvné škvrny = tri až päť krvných škvŕn = viac než päť krvných škvŕn
Siedmy deň bola stanovená produkcia oocýst zhromaždením výkalov (faeces) a počet oocýst na gram výkalov (OPG) a kurčatá boli odvážené. V tabuľke 1 ukazuje prvý stĺpec priemerný relatívny hmotnostný prírastok v percentách v porovnaní s neinfikovanou kontrolou. Druhý stĺpec ukazuje priemerné množstvo vo výkaloch a tretí stĺpec ilustruje priemerný počet oocýst.
Tabuľka 1
Zrftka β. Wvka ikúftanaj Itftky t ppn ▼ kraiv* Prl«a«rn/ ralatírny prírastok haotaoall po&et ▼e Týkalocta pnS«t Ďôeýit na g, 1000
1 100 92 0 0
to 39 0 0
5 90 0 D
2 100 93 0 0
3 100 94 0 0
10 92 0 0
4 1 00 103 0 0
10 100 0 0
5 Si 1,0 0
5 100 94 0 0
10 92 0tB 0
6 100 99 0 0
10 97 t .5 0
10 <0 97 0 0
5 98 0 0
1 »4 0»? 0
7 - 100 0 0
XX - 78 2,9 459
U 1 101 0 0
0,5 96 0 0
14 1 98 0 0
13 1 DD 99 0 0
10 99 0 0
16 100 9* 0 0
to 97 0 D
5 94 0 0
22 100 9β Q D
10 102 0 0
5 100 0 0
1 98 i,o 0
0,5 95 0,5 0
23 10D 98 0 0
10 101 0 0
5 9Θ 0 0
1 102 0 0
0,5 97 OJ 0
24 100 99 0 0
10 1 08 0 0
5 99 0 0
1 99 0 0
0.5 94 0,5 0
25 100 95 0 0
10 99 0 Q
5 100 0 0
1 9* o,i 0
26 100 92 0 0
10 95 0,5 0
Vysvetlivky k tabuľke 1:
x = neinfikovaná kontrola xx = infikovaná kontrola
Príklad 14
Opis testu antikokcidiálnej účinnosti proti Eimeria acervulina
Kurčatá odrody Hisex boli kŕmené komerčným základným krmivom, neobsahujúcim kokcídiostatické činidlo. Osemnásťdňové kurčatá boli rozdelené do skupín po štyroch. Voda bola podávaná automaticky a medikované krmivo bolo podávané ad libitum odo dňa infekcie (deň 0) až po siedmy deň (nezahrnutý) po infekcii. Nemedikované krmivo bolo podávané ad libitum dvom skupinám štyroch kurčiat na neinfikovanú a infikovanú kontrolu.
Nemedikované krmivo predstavovalo komerčnú
SK 278310 Β6 základnú dávku, neobsahujúcu kokcídiostatické činidlo. Medikované krmivo bolo pripravené z nemedikovaného starostlivým zmiešaním s určitým množstvom skúšanej látky.
Nultý deň boli kurčatá infikované orálne 2.10® sporulovanými oocystami Eimeria acervulina. Štvrtý a piaty deň bolo stanovené skóre faeces a odstupňované:
= normálne = mierne mäkké výkaly = biela vodnatá diarrhoea = hlienovitá mukoidná diaarhoea
Piaty a šiesty deň bola stanovená produkcia oocýst po zhromaždení výkalov a spočítaní oocýst v grame výkalov (OPG) a kurčatá boli odvážené.
V tabuľke 2 prvý' stĺpec ukazuje priemerný relatívny prírastok v percentách v porovnaní s neinfikovanými kontrolami. Druhý stĺpec ukazuje priemerný počet vo výkaloch a tretí stĺpec ilustruje priemerný počet oocýst.
Látka < · Tabuľka 2 Friettemý počet oocýst na g,1000
Dávka akúflenej lótk/ v ppm v krmive Priemerný relatívny prírastok hmotnosti Priemerný počet vo výkaloch
1 1 00 92 0,4 0
x - 100 0 0
XX - 73 2,« 356
3 IOO 98 0 0
10 84 ’.I 147
4 100 97 0 0
10 86 1,1 35
5 92 1 ,0 Q
5 100 94 0 0
6 1C0 91 0 3
1 3 »00 85 0,2 0
1 0 85 0,3 14
5 90 » 33
’ 2 1 00 97 0.3 0
13 1 CO 97 0 0
10 97 0,3 2B
5 94 0,3 14
1 93 0.3 55
14 1 00 99 0 D
1 0 102 0 5
15 1 QÔ 99 0 0
10 95 0,5 44
16 100 94 0 0
1 0 91 o,i 20
22 1 OD 94 0 0
10 91 0,2 υ
5 101 0 23
2 3 100 99 0 σ
1 0 99 0 0
5 102 0 6
í 100 0 29
0.5 90 0,7 17
24 100 98 0 0
1 Q 92 0 10
5 96 0 0
1 92 0,5 44
2> IQp 9B 0 0
1 0 97 0,1 Í6
Vysvetlivky k tabuľke 2:
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (2)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Deriváty a-aryl-4-/-4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)yl/benzénacetonitrilu so všeobecným vzorcom (I)
R1 a R2 znamenajú vodík, halogén alebo C 1.4 alkyl, R znamená vodík, Cm alkyl alebo halogénfenyl,
R4 a R5 znamenajú vodík, halogén, trifluórmetyl alebo Cm alkyl, a ich možné stereochemicky izoméme formy.
2. Spôsob prípravy derivátov ct-aryl-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-2(3H)yl/benzénacetonitrilov so všeobecným vzorcom (I)
R1 a R2 znamenajú vodík, halogén alebo C 1.4 alkyl,
R znamená vodík, Cm alkyl alebo halogénfenyl,
R4 a R5 znamenajú vodík, halogén, trifluórmetyl alebo Cm alkyl, a ich možných stereochemicky izomémych foriem, vyznačujúci sa tým, že sa eliminuje karboxylová skupina z kyseliny 2-/4-substituovaný fenyl/-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazín-6-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (M) pôsobením kyseliny merkaptooctovej pri teplote 160 až 200 °C.
SK5576-85A 1984-08-01 1985-07-30 Alpha-aryl-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazine- -2(3h)yl/benzeneacetonitriles and manufacturing process thereof SK557685A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63653884A 1984-08-01 1984-08-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK278310B6 true SK278310B6 (en) 1996-09-04
SK557685A3 SK557685A3 (en) 1996-09-04

Family

ID=24552347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5576-85A SK557685A3 (en) 1984-08-01 1985-07-30 Alpha-aryl-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazine- -2(3h)yl/benzeneacetonitriles and manufacturing process thereof

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP0170316B1 (sk)
JP (2) JPS6143176A (sk)
KR (1) KR870000787B1 (sk)
CN (1) CN1016687B (sk)
AT (1) ATE53206T1 (sk)
AU (1) AU579653B2 (sk)
BG (1) BG46599A3 (sk)
CA (2) CA1244024A (sk)
CY (1) CY1656A (sk)
CZ (1) CZ277962B6 (sk)
DE (1) DE3577984D1 (sk)
DK (1) DK166414B1 (sk)
DZ (1) DZ814A1 (sk)
EG (1) EG17589A (sk)
ES (2) ES8609284A1 (sk)
FI (1) FI90235C (sk)
GR (1) GR851837B (sk)
HK (1) HK68092A (sk)
HU (1) HU194191B (sk)
IE (1) IE58076B1 (sk)
IL (1) IL75962A (sk)
LT (1) LT2069B (sk)
LV (2) LV5027A3 (sk)
MA (1) MA20497A1 (sk)
NO (1) NO171634C (sk)
NZ (1) NZ212770A (sk)
PH (1) PH21137A (sk)
PL (1) PL147667B1 (sk)
PT (1) PT80903B (sk)
RO (1) RO92300B (sk)
SG (1) SG65992G (sk)
SK (1) SK557685A3 (sk)
SU (1) SU1443799A3 (sk)
ZA (1) ZA855793B (sk)
ZM (1) ZM5385A1 (sk)
ZW (1) ZW12385A1 (sk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61501032A (ja) * 1984-06-12 1986-05-22 エフ　エム　シ−　コ−ポレ−シヨン 除草剤２↓−アリ−ル↓−１，２，４↓−トリアジン↓−３，５（２ｈ，４ｈ）↓−ジオン化合物及びその硫黄類似化合物
DE3531919A1 (de) * 1985-09-07 1987-03-19 Hoechst Ag Substituierte 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dione, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
GB8602342D0 (en) * 1986-01-30 1986-03-05 Janssen Pharmaceutica Nv 5 6-dihydro-2-(substituted phenyl)-1 2 4-triazine-3 5(2h 4h)-diones
DE3826058A1 (de) * 1988-07-30 1990-02-08 Bayer Ag Mittel gegen fischparasiten
EP0364765A3 (de) * 1988-10-08 1991-07-17 Bayer Ag Substituierte 1,3,5-Triazintrione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung gegen parasitäre Protozoen
EP0377903A3 (de) * 1989-01-09 1991-07-17 Bayer Ag Substituierte Hexahydro-1,2,4-triazindione, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und ihre Verwendung
DE58905324D1 (de) * 1989-01-09 1993-09-23 Bayer Ag Mittel gegen protozoen bei insekten.
CN1044905A (zh) * 1989-02-16 1990-08-29 赫彻斯特股份公司 鱼和昆虫寄生虫对抗剂
DE4030042A1 (de) * 1990-05-17 1991-11-21 Bayer Ag Verwendung von substituierten 1,2,4-triazindionen
EP0476439A1 (de) * 1990-09-18 1992-03-25 Bayer Ag Substituierte 1,2,4-Triazindione, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und ihre Verwendung
US5830893A (en) * 1997-04-23 1998-11-03 Mortar & Pestle Veterinary Pharmacy, Inc. Treatment of equine protozoan myeloencephalitis using triazinediones
US6867207B2 (en) 1997-07-10 2005-03-15 Janssen Pharmaceutica N.V. IL-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
SK183999A3 (en) * 1997-07-10 2000-08-14 Janssen Pharmaceutica Nv Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
EP0987265A1 (en) 1998-09-18 2000-03-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Interleukin-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
CA2354511A1 (en) 1998-12-18 2000-06-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
MXPA02001343A (es) 1999-08-06 2002-07-22 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 6-azauracilo que inhiben interleucina-5.
CN101265238B (zh) * 2007-12-12 2010-06-16 重庆天极旅业有限公司 一种三嗪环衍生物的合成方法
CN101265216B (zh) * 2007-12-18 2012-06-27 重庆华邦胜凯制药有限公司 4-(取代乙氰基)-苯腙衍生物及其合成方法
CN102911080B (zh) * 2012-09-12 2015-01-21 衢州学院 一种制备2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈的方法
CN107746390B (zh) * 2017-11-21 2021-03-16 连云港市亚晖医药化工有限公司 抗球虫药地克珠利的制备方法
CN113999139A (zh) * 2021-12-03 2022-02-01 杭州臻峰科技有限公司 制备2，6-二氯-α-（4-氯代苯基） -4-硝基苯乙腈的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3912723A (en) * 1971-03-29 1975-10-14 Pfizer 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones
US3905971A (en) * 1971-03-29 1975-09-16 Pfizer 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones
GB1448696A (en) * 1973-05-29 1976-09-08 Pfizer 2-phqnyl-astriazine-3,4-2h,4h-diones

Also Published As

Publication number Publication date
IL75962A (en) 1989-09-28
ES545744A0 (es) 1986-07-16
ES8609284A1 (es) 1986-07-16
CA1244024A (en) 1988-11-01
IE851911L (en) 1986-02-01
BG46599A3 (en) 1990-01-15
DK347585D0 (da) 1985-07-31
ZW12385A1 (en) 1987-02-25
CN85105673A (zh) 1987-01-14
FI90235B (fi) 1993-09-30
ATE53206T1 (de) 1990-06-15
SU1443799A3 (ru) 1988-12-07
LV5027A3 (lv) 1993-06-10
DE3577984D1 (de) 1990-07-05
ES552443A0 (es) 1987-05-01
NO171634C (no) 1993-04-14
GR851837B (sk) 1985-12-02
AU579653B2 (en) 1988-12-01
PT80903B (pt) 1987-11-11
IE58076B1 (en) 1993-06-30
DK347585A (da) 1986-02-02
CN1016687B (zh) 1992-05-20
HU194191B (en) 1988-01-28
JPH0517454A (ja) 1993-01-26
NO853037L (no) 1986-02-03
CZ557685A3 (en) 1993-02-17
NZ212770A (en) 1988-10-28
HK68092A (en) 1992-09-18
FI852958A0 (fi) 1985-07-31
EP0170316B1 (en) 1990-05-30
RO92300A (ro) 1987-11-30
SK557685A3 (en) 1996-09-04
ES8705403A1 (es) 1987-05-01
DZ814A1 (en) 2004-09-13
CY1656A (en) 1993-05-14
PL254700A1 (en) 1986-09-23
FI90235C (fi) 1994-01-10
NO171634B (no) 1993-01-04
CA1305479C (en) 1992-07-21
KR860001796A (ko) 1986-03-22
LV5772B4 (lv) 1997-06-20
CZ277962B6 (en) 1993-07-14
SG65992G (en) 1992-09-04
KR870000787B1 (ko) 1987-04-18
IL75962A0 (en) 1985-12-31
AU4566485A (en) 1986-02-06
JPH0625177B2 (ja) 1994-04-06
MA20497A1 (fr) 1986-04-01
EP0170316A3 (en) 1986-11-05
PL147667B1 (en) 1989-07-31
ZM5385A1 (en) 1987-03-27
RO92300B (ro) 1987-12-02
JPS6143176A (ja) 1986-03-01
ZA855793B (en) 1987-03-25
LV5772A4 (lv) 1996-12-20
PH21137A (en) 1987-07-27
DK166414B1 (da) 1993-05-17
LT2069B (lt) 1993-06-15
EG17589A (en) 1991-12-30
PT80903A (en) 1985-09-01
HUT39433A (en) 1986-09-29
JPH0420435B2 (sk) 1992-04-02
FI852958L (fi) 1986-02-02
EP0170316A2 (en) 1986-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK278310B6 (en) Alpha-aryl-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazine- -2(3h)yl/benzeneacetonitriles and manufacturing process thereof
US4631278A (en) Anti-protozoal α-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzeneacetonitrile derivatives, pharmaceutical compositions, and method of use therefor
US4952570A (en) 5,6-dihydro-2-(substituted phenyl)-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-diones
EP0383449B1 (en) Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same
RU2269519C2 (ru) Соединения фенилпиридазина и содержащие их лекарственные средства
SK279988B6 (sk) Pyrimidíny, spôsob ich výroby, farmaceutický prost
CA1238904A (en) Substituted 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazine-3,5- diones, a process for their preparation, their use, veterinary drugs and a process for controlling protozoa
US4613603A (en) Compounds with a nitrogen-containing heterocyclic nucleus, and drugs in which they are present
US4659720A (en) 5-amino or substituted amino imidazoles useful to treat coccidiosis
KR100346128B1 (ko) 트리아진유도체,그의제조방법및용도
Asif et al. Antitubercular and Anticonvulsant Activities of Phenyl-di-hydropyridazinone Derivatives Containing 2-Substituted amin-1-yl-methyl and 2-(2-1H-amin-1-yl) ethyl Moieties
US4778887A (en) α-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzeneacetonitriles
EP1406878B1 (de) 4-(benzyliden-amino)-3-(methylsulfanyl) -4h-(1, 2, 4) triazin-5-on derivate mit pde -iv hemmender und tnf-antagonistischer wirkung zur behandlung von herzkrankheiten und allergien
HU195487B (en) Process for producing quinoline derivatives
SK180999A3 (en) 6-azauracil derivatives as il-5 inhibitors, process for preparing and pharmaceutical compositions
DE19932315A1 (de) Benzoylpyridazine