CN101265216B - 4-(取代乙氰基)-苯腙衍生物及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及4-(取代乙氰基)-苯腙衍生物及其合成方法，4-(取代乙氰基)-苯腙衍生物的结构见式(I)。本发明还涉及合成式(I)化合物的中间体。

Description

4-(取代乙氰基)-苯腙衍生物及其合成方法
技术领域：
本发明涉及一种4-(取代乙氰基)-苯腙衍生物及其合成方法。
背景技术：
2-苯基取代的1，2，4-三嗪-3，5-二酮，特别是2，6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-[4，5-二氢-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2-(3H)基]苯乙腈，是一种高效、低毒的广谱驱球虫药。
Figure S2007101797815D00011
EP737672公开的合成方法是：以取代苯肼与苯甲醛成腙后与保护醛基的异氰酸酯反应后再关环，然后氧化得到目标产物。其在反应中采用了一种稀缺原料：保护醛基的异氰酸酯，成本高昂；同时在关环反应时有大量副产物产生，后续处理麻烦。
若用4-(取代乙氰基)-苯腙的衍生物作为原料，经环合后可得到2-苯基取代的1，2，4-三嗪-3，5-二酮，特别是2，6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-[4，5-二氢-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2-(3H)基]苯乙腈。
因此，选择合成容易，原料易得的4-(取代乙氰基)-苯腙确有必要。
发明内容：
本发明的目的是提供一种4-(取代乙氰基)-苯腙的衍生物。
本发明提供的4-(取代乙氰基)-苯腙衍生物具有如下式(I)的结构：
Figure S2007101797815D00012
其中
R1选自氢，C1-6烷基或者最多有三取代的苯基；
R2，R3，R4分别选自氢，卤素，三氟甲基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R5，R6分别选自氢，卤素，三氟甲基或C1-6烷基；
L为易离去基团，如C1-6烷氧基，卤素等。
式(I)化合物的制备方法如下：
以式(IV)化合物为原料，与(V)反应得到目标化合物式(I)，其中(V)中的L定义如前：
上述式(IV)化合物的制备方法如下：
1)将原料(II)与亚硝酸盐重氮化后用还原剂还原得到(III)，可用的溶剂包括醋酸，丙酸等；原料(II)的制备方法见US4005218；
所述还原剂选自氯化亚锡，亚硫酸盐类等；
2)(III)可以不经纯化，直接在反应液中加入高浓度乙醛酸等得到(IV)。
在上述合成路线中，目标产物式I和中间体式(III)、式(IV)是新化合物。
下面通过实施例对本发明做进一步说明，但实施例并不限制本发明的范围。
具体实施方式
实施例1制备式(II)
1L三口烧瓶中加入80g 2，6-二氯-4-硝基苯甲醚、53g对氯苯乙氰、350ml丁酮、5g苄基三乙基氯化铵，搅拌下，缓慢滴加38ml 50％NaOH溶液，升温至53℃反应6-9h。反应完毕，用乙酸乙酯萃取，酸水洗涤，饱和盐水洗涤，干燥，除溶剂后用异丙醚结晶得100g2，6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈，含量97％，熔点113℃(M+2：342；IR(cm-1)：3086，1539，1493，1346：UV(nm)：262，221，201)。
2L三口烧瓶中加入530ml自来水，227g保险粉，35℃搅拌活化10-20min，将100g 2-(4-氯苯基)-2-(2，6-二氯-4-硝基苯基)乙腈溶于200ml乙酸乙酯中缓慢滴入，颜色变为橙黄色。滴毕，TLC判断反应完毕后。静置，分层。有机相用4N盐酸约200ml洗涤至PH≤3，盐水洗涤2次，再用浓氨水10ml洗涤至PH＝5-6。有机相转入1L三口烧瓶中，加热至63℃，搅拌下缓慢滴入30％i-PrOH/HCl 70ml。滴毕，继续搅拌反应1h，降温，10℃搅拌4小时。过滤，用丙酮洗涤3次，乙酸乙酯洗涤1次。干燥，得类白色粉末状固体4-氨基-2，6-二氯-α-(4-氯苯基)苯乙腈盐酸盐约100g，HPLC含量＞98％，收率约80％。熔点179℃。(M+1：311：IR(cm-1)：3087，2610，1570，1511；UV(nm)：256，218)
用同样的方法也可以制备以下中间体：
Figure S2007101797815D00031
编号  R1  R2  R3  R4  R5  R6
 1  H  CH3  H  H  2-Cl  H
 2  H  CH3  H  H  2-Cl  H
 3  H  4-Cl  H  H  2-Cl  6-CH3
 4  H  4-Cl  H  H  2-CH3  6-CH3
 5  H  4-F  H  H  2-CH3  6-CH3
  6   H   4-F   H   H   2-Cl   6-CH3
  7   CH3   4-F   H   H   2-Cl   5-CH3
  8   CH3   4-Cl   H   H   2-Cl   6-Cl
  9   CH3CH2CH3   4-F   H   H   2-Cl   H
  10   CH3   4-Cl   H   H   2-CF3   H
  11   CH3   4-F   H   H   2-Cl   H
  12   CH3   H   H   H   H   H
实施例2制备式(III)、式(IV)
250ml三口烧瓶中加入10g 4-氨基-2，6-二氯-α-(4-氯苯基)苯乙腈盐酸盐，80ml乙酸，20ml丙酸，4.9ml浓盐酸。冰水浴冷却，将3g亚硝酸钠溶入10ml水中缓慢滴入，控制内温5℃以下。滴毕再反应40-60min。缓慢将19.7g/20ml氯化亚锡/浓盐酸液滴入反应液中，控制内温5℃以下，再反应20-40min。完毕后，将反应液倾入100ml冰水中，用400ml乙酸乙酯提取，弃去水层，有机层用自来水及盐水洗涤3次，再用稀K2CO3碱水洗至中性，无水硫酸钠干燥。另一500ml三口烧瓶中装入4.5g乙醛酸钙，20ml乙酸乙酯，滴入1ml浓硫酸。将上述干燥好的反应液过滤后加入反应瓶中。反应完全后，用自来水及盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干加入30ml二氯甲烷析晶。过滤，干燥后得浅黄色固体4-(4-氯-α-氰苄基)-3，5-二氯苯基乙醛酸腙7.5g，HPLC＞95％，收率约70％。熔点181℃。(M+1：382；1H NMR(CDCl3，500MHz，δ，ppm)：6.12，6.78，6.90，7.20，7.21，7.36，7.39，7.75，7.90，11.45；IR(cm-1)：3267，3090，1744，1701，1609，1566；UV(nm)：327，303，222，201)
用同样的方法也可以制备以下中间体：
Figure S2007101797815D00041
  编号   R1   R2   R3   R4   R5   R6
  1   H   4-CH3   H   H   2-Cl   H
  2   H   4-F   H   H   2-Cl   H
  3   H   4-Cl   H   H   2-Cl   6-CH3
  4   H   4-Cl   H   H   2-CH3   6-CH3
  5   H   4-F   H   H   2-CH3   6-CH3
  6   H   4-F   H   H   2-Cl   6-CH3
  7   CH3   4-F   H   H   2-Cl   5-CH3
  8   CH3   4-Cl   H   H   2-Cl   6-Cl
  9   CH3CH2CH3   4-F   H   H   2-Cl   H
  10   CH3   4-Cl   H   H   2-CF3   H
  11   CH3   4-F   H   H   2-Cl   H
  12   CH3   H   H   H   H   H
实施例3制备式(I)
配有干燥管的250ml三口烧瓶中加入4-(4-氯-α-氰苄基)-3，5-二氯苯基乙醛酸腙10g，氨基甲酸乙酯11.6g，四氯化碳150ml，搅拌下滴入二氯亚砜9.4ml。混浊悬浮体系。升温至回流反应，当加热至内温50℃左右时即有大量酸性气体冒出。TLC判断反应终点后，降温，过滤，干燥后得黄色固体[2-[[3，5-二氯-4-[(4-氯苯基)氰甲基]苯基]-腙基]-1-乙酰基]氨基甲酸乙酯12g左右，收率约95％。熔点：183℃。(M：452；1H NMR(CDCl3，500MHz，δ，ppm)：1.53，4.55，6.15，6.82，6.93，7.13，7.21，7.41，7.42，7.80，7.92，11.75；IR(cm-1)：3244，3090，1771，1686，1604，1558，1493；UV(nm)：336，221，201)
用同样的方法也可以制备以下中间体：
Figure S2007101797815D00051
  编号   R1   R2   R3   R4   R5   R6
  1   H   4-CH3   H   H   2-Cl   H
  2   H   4-F   H   H   2-Cl   H
  3   H   4-Cl   H   H   2-Cl   6-CH3
  4   H   4-Cl   H   H   2-CH3   6-CH3
  5   H   4-F   H   H   2-CH3   6-CH3
  6   H   4-F   H   H   2-Cl   6-CH3
  7   CH3   4-F   H   H   2-Cl   5-CH3
  8   CH3   4-Cl   H   H   2-Cl   6-Cl
  9   CH3CH2CH3   4-F   H   H   2-Cl   H
  10   CH3   4-Cl   H   H   2-CF3   H
  11   CH3   4-F   H   H   2-Cl   H
  12   CH3   H   H   H   H   H
实施例4  制备2，6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-[4，5-二氢-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2-(3H)基]苯乙腈
250ml三口烧瓶中加入10g[2-[[3，5-二氯-4-[(4-氯苯基)氰甲基]苯基]-腙基]-1-乙酰基]氨基甲酸乙酯，110mlDMSO，1.5g碳酸钾。升温至内温110℃左右反应1.5h，TLC判断反应终点。完毕后，加入200ml水，100ml乙醇，冷却后过滤，得粗品2，6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-[4，5-二氢-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2-(3H)基]苯乙腈约7.5g。熔点291℃。(M-1：405；1HNMR(DMSO-d，500MHz，δ，ppm)：6.53，7.27，7.29，7.48，7.50，7.71，7.84，12.49；IR(cm-1)3026，2246，1728，1689，1597，1575，1488；UV(nm)277，220)
用同样的方法也可以制备以下化合物：
Figure S2007101797815D00061
  编号   R1   R2   R3   R4   R5   R6
  1   H   4-CH3   H   H   2-Cl   H
  2   H   4-F   H   H   2-Cl   H
  3   H   4-Cl   H   H   2-Cl   6-CH3
  4   H   4-Cl   H   H   2-CH3   6-CH3
  5   H   4-F   H   H   2-CH3   6-CH3
  6   H   4-F   H   H   2-Cl   6-CH3
  7   CH3   4-F   H   H   2-Cl   5-CH3
  8   CH3   4-Cl   H   H   2-Cl   6-Cl
  9   CH3CH2CH3   4-F   H   H   2-Cl   H
  10   CH3   4-Cl   H   H   2-CF3   H
  11   CH3   4-F   H   H   2-Cl   H
  12   CH3   H   H   H   H   H

Claims (4)

1.式(I)化合物
Figure FSB00000363302300011
其中，
R1选自氢，C1-6烷基或者最多有三取代的苯基；
R2，R3，R4分别选自氢，卤素，三氟甲基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R5，R6分别选自氢，卤素，三氟甲基或C1-6烷基；
L选自C1-6烷氧基或卤素。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法：
以(IV)化合物为原料，与(V)反应得到目标化合物(I)，其中(V)中的L选自C1-6烷氧基或卤素。
Figure FSB00000363302300012
3.根据权利要求2所述的式(IV)化合物。
4.根据权利要求2所述的式(IV)化合物的制备方法，包括以下步骤： 
Figure DEST_PATH_FSB00000662620800011
具体合成方法如下
1)(II)与亚硝酸盐重氮化后用氯化亚锡或亚硫酸钠还原得到(III)；
2)将(III)与乙醛酸反应得到(IV)。 
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