CN101982463B - 芳基5-吡唑啉酮的制备方法 - Google Patents

芳基5-吡唑啉酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种芳基5-吡唑啉酮的制备方法。以芳基肼或芳基肼的盐酸盐为原料,在水分散体系中,采取避免芳基肼氧化的措施,与乙酰乙酸乙酯反应,制备特定的芳基5-吡唑啉酮。本发明提供了一种操作容易,反应条件温和,步骤简单,后处理容易,产物纯度高、收率高的制备方法得到上述芳基5-吡唑啉酮,本发明还涉及该方法在有机合成中的应用。

Description

芳基5-吡唑啉酮的制备方法
技术领域
本发明涉及一种芳基5-吡唑啉酮的制备方法。具体涉及以芳基肼或芳基肼的盐酸盐和乙酰乙酸乙酯为原料制备芳基5-吡唑啉酮的方法。 
背景技术
吡唑啉酮,特别是芳基5-吡唑啉酮及其衍生物,是一类重要的精细化学品中间体,它可以与合适的芳基胺的重氮盐在4位发生偶合反应生成黄色的染料或颜料,由于这些染料具有较高的摩尔消光系数和优异的色牢度,特别是耐光牢度和耐溶剂性能突出,在羊毛、皮革、棉织品以及合成纤维等领域有着广泛的应用(GB753550A,US4097231,EP0057020B1,US2544087A)。除此之外,在一些高附加值的领域,芳基5-吡唑啉酮也有着广泛而重要的用途,如芳基5-吡唑啉酮的单偶氮化合物在彩色照相材料和光敏涂层材料(WO 2007020191A1)以及色调剂的电性材料(WO2005095523)等领域的应用。芳基5-吡唑啉酮还是一种具有优异的生物和药理活性的杂环化合物,是多种解热、消炎药物以及农药的中间体,欧洲专利(EP0208874B1)公开了一类芳基5-吡唑啉酮的衍生物以及它们作为治疗和预防循环系统紊乱的药物上的应用。专利WO2010059241A2也公开了一类芳基5-吡唑啉酮的衍生物以及它们在治疗夏科氏综合症上的应用。另外,芳基5-吡唑啉酮类化合物在金属离子螯合、钚的分离等领域(JP7686130)的应用也有很多的报道。 
关于芳基5-吡唑啉酮的用途虽有很多的文献专利报道,但它们的制备方法的报道却是有限的。大多数芳基5-吡唑啉酮的制备方法都是以3-甲基-1-苯基-5-吡唑啉酮为模型拓展开的,即由芳基肼类与双羰基化合物环合缩合而成。原料双羰基化合物通常采用双烯酮、丁酮酰胺或乙酰乙酸乙酯。 
双烯酮与丁酮酰胺法产物的收率和纯度较高,步骤也比较简单,但是在工业上该法成本较高。俄罗斯专利No.2235091公开了一种采用丁酮酰胺为原料制备1-(4-甲基苯基)-3-甲基-5-吡唑啉酮的制备方法,总收率达94%。德国专利DE3416205公开了一种用芳基肼-N-磺酸和双烯酮为原料制备一系列芳基5-吡唑啉酮的方法,产品总收率为75.9%。 
乙酰乙酸乙酯法是最通用的方法,有很多的文献资料报道的芳基-5-吡唑啉酮的衍生物都是经由上述方法制得的。 
德国专利DE3416203公开了一种用芳基肼-N-磺酸和乙酰乙酸乙酯为原料制备一系列芳基5-吡唑啉酮的方法,产物的总收率可达85%,纯度达98%。 
欧洲专利EP0208874B1公开了一系列用作预防循环系统紊乱药物的芳基-5-吡唑啉酮化合物的制备方法,该方法是采用芳基肼和乙酰乙酸乙酯为原料,用乙醇作为溶剂在加热回流的条件下得到目标产物的。总收率65%左右。 
Usui,Yoshiro等采用卤素取代的苯肼和乙酰乙酸乙酯为原料在乙醇中加热反应制备一系列的卤素取代的芳基5-吡唑啉酮用作抗菌剂,该法制备的卤素取代的芳基5-吡唑啉酮总收率不超过70%。(Yakugaku Zasshi(1967),87(1),38-42.) 
Koike,Eiji等采用1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮为模型制备了一系列吡唑啉酮的衍生物。该系列的吡唑啉酮是采用芳基肼和乙酰乙酸乙酯为原料,乙醇为溶剂回流反应制得的。该法制得的吡唑啉酮衍生物多数的总收率不超过70%。(Nippon Kagaku Kaishi(1921-47)(1954),Ind.Chem.Sect.57,56-8.) 
Chattaway,F.D.等(Journal of the chemical society,Transactions,1924,125,2423-2427)采用邻氯苯肼与乙酰乙酸乙酯在150-170℃反应90分钟得到粘稠的黑红色油状物,该物质冷却得到固体,经热的乙醇重结晶得到3-甲基-1-(邻氯苯基)-5-吡唑啉酮。 
Dykhanov NN等(Med Prom SSSR,1961,15(1):42-45)公开了一种乙酰乙酸乙酯法制备1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮,采用水作为反应介质,总收率为70%,该法使用水作为介质较为环保,但是产物中存在焦油状的重质产物,需要严格的纯化步骤。 
由上述可见,在多数情况下,合成芳基5-吡唑啉酮最直接的方法是采用乙酰乙酸乙酯法,然而我们认为该法的结果并不稳定,当采用水作为反应介质或者不采用任何介质来制备芳基5-吡唑啉酮时,焦油状重质副产物的产生是该法最主要的缺陷,目标产物的收率和纯度较低,要达到高纯度产物,必需通过严格的重结晶步骤来完成。而当使用乙醇,甲醇和其他有机溶剂作为反应介质时,目标产物的收率和纯度也不高,这些有机介质还被认为是不环保的有害的,不能完全从产物中移去。从经济和安全的角度看,需要尽快开发一种以芳基肼和乙酰乙酸乙酯为原料,但不使用有机溶剂作为反应介质,也不需严格的产品纯化步骤的工艺来制备芳基-5-吡唑啉酮。 
发明内容
针对现有技术中存在的上述不足,本发明人通过深入研究,研究了一种操作容易,反应 条件温和的方法制备芳基5-吡唑啉酮,并且发现了在其制造工程中,影响芳基5-吡唑啉酮的收率,纯度和色泽的关键因素,从而完成了本发明。 
因此,本发明的一个目的是提供一种能够用芳基肼或芳基肼的盐酸盐和乙酰乙酸乙酯为原料制备芳基5-吡唑啉酮的方法。根据本方法,即使在合成芳基5-吡唑啉酮过程中有些反应介质不能完全除去,该残留成分也不会给产物的质量带来不利的影响。采用该方法可以很容易的得到芳基5-吡唑啉酮。 
本发明的另一个目的是提供一种易于纯化或者甚至直接得到高纯度芳基5-吡唑啉酮并且能够得到良好收率的方法。 
本发明是在DykhanovNN等采用水作为反应介质制备1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮的工艺基础上,对现有的乙酰乙酸乙酯法制备芳基-5-吡唑啉酮的工艺作出显著的工艺改进的,从而完成了本发明。 
本发明提供一种芳基5-吡唑啉酮的制备方法,通过选择反应分散介质,采用避免芳基肼的氧化的措施,开发出了一种操作容易,反应条件温和,步骤简单,后处理容易,产物纯度高收率高的芳基5-吡唑啉酮的制备方法。 
本发明的芳基5-吡唑啉酮制备方法中的反应原理为: 
Figure BSA00000278945600031
式中n表示1-3的整数,R基可以是相同或者不同的基团,这些基团从下述基团中选择:氢原子,卤原子,硝基,磺酸基,氨基,羧基,氰基,羟基,磺酰基,乙酰氨基,三氟甲基,含有1-5个碳原子的烷基,含有1-5个碳原子的烷氧基,含有1-3个碳原子的羟烷基,含有1-4个碳原子的烷氨基和含有2-8个碳原子的双烷基氨基。且在上述结构式中,所述的烷基是甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基或戊基;所述的烷氧基是甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基或戊氧基;所述的羟烷基可以是羟甲基,2-羟乙基或3-羟丙基;所述的烷氨基是甲氨基,乙氨基,丙氨基或丁氨基;所述的双烷基氨基为二甲氨基,二乙氨基,二丙氨基或二丁氨基。反应过程中原料芳基肼是根据所需合成的芳基5-吡唑啉酮的结构来选择的。 
本发明的技术方案是:通过芳基肼或芳基肼的盐酸盐与乙酰乙酸乙酯反应,合成芳基 5-吡唑啉酮的方法,其工艺过程包括如下步骤: 
将芳基肼或芳基肼盐酸盐分散于水分散体系中,且所述水分散体系中存在还原剂或所述水分散体系处于隔绝氧的环境中,在搅拌下加入无机碱,调节该体系的pH值使其为碱性,将乙酰乙酸乙酯加入到所述水分散体系中,反应温度为50-100℃,反应1.5-6小时,产物用水洗涤,干燥得芳基5-吡唑啉酮;所述的芳基肼或芳基肼的盐酸盐与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1∶0.8~1∶1.5。 
所述的水分散体系是水或水与极性有机溶剂的混合物,水的重量百分比为50%-100%,其余为极性有机溶剂。 
所述的极性有机溶剂是可以与水混溶的溶剂,为甲醇,乙醇,丙酮,N,N-二甲基甲酰胺(DMF),N,N-二甲基丙酰胺(DMA),二甲基亚砜(DMSO)或四氢呋喃(THF)等的一种或者多种混合物; 
所述的反应体系的pH值为7-10; 
所述的无机碱的化合物为氢氧化钠,氢氧化钾,氢氧化钙,碳酸钠,碳酸钾,碳酸氢钠,碳酸氢钾和氨水的一种或者多种; 
所述的隔绝氧的环境,是选用在体系中充入氮气、二氧化碳、氩气等惰性气体作为保护气体,或者采用在排氧密封抽真空的条件达到的隔绝氧的环境; 
所述的还原剂为亚硫酸钠,亚硫酸氢钠,亚硫酸钾或亚硫酸氢钾的一种或几种,还原剂的重量百分比为总物料的0-10%。 
本发明的芳基5-吡唑啉酮制备方法中,反应介质使用水系介质的另一个好处是,在水系介质中,芳基肼的盐酸盐很容易通过pH的调节转化为芳基肼参与环合反应,因而不必直接采用易氧化变色的芳基肼为原料。而在纯有机溶剂的介质中,这种芳基肼的盐酸盐向芳基肼的转化是不完全的,操作上不容易进行的,这些因素造成产品的品质令人不满意。 
特别需要说明的是,相比于它的盐酸盐,芳基肼通常是很不稳定和易于氧化的,特别是在加热的反应条件下。这个因素将导致反应产物低劣的收率和纯度。因此为了避免反应过程中因氧化而出现的焦油状重质副产物的出现和严格的产物纯化步骤,采用一定的措施避免芳基肼的氧化是非常有利的。上述的措施可以是添加还原剂到反应体系中或者采用隔绝氧的措施。 
本发明的芳基5-吡唑啉酮制备方法中,凡为避免芳基肼的氧化而采用的措施都是本发明的内容。 
本发明的芳基5-吡唑啉酮制备方法中,反应体系的pH值在7-10左右为宜,低于此值, 反应难以完全。而高于此值,产物的颜色变深,在稀碱水中不溶性杂质增多。 
实施本发明所提供的芳基5-吡唑啉酮的制备方法所具有的有益效果是:在碱性的水分散体系中进行反应,工艺更加环保。采取了避免芳基肼的氧化的措施,避免了产物中有色物质和重质副产物的出现,使得反应收率和纯度更高。摒弃了重结晶处理步骤,优化了反应工艺,最终产品只需经水洗步骤即可达到高纯度。本发明很好的解决了现有技术中产品收率低,纯度低需重结晶处理的缺陷。 
具体实施方式:
为了更好地理解本发明,下面结合实施例进一步阐述,但这些实施例不应理解为对本发明的任何限制。 
实施例1 
在500ml三颈瓶中加入300ml水和53.5克3,4-二氯苯肼盐酸盐(0.25mol),在室温下充分搅拌均匀,缓慢加入适量的碳酸钠固体和4克亚硫酸钠固体,调节体系的pH值为7.5,然后一次性加入乙酰乙酸乙酯34克(0.26mol),快速升温到60℃搅拌反应2小时,反应结束,冷却反应液,抽滤得到固体3-甲基-1-(3,4-二氯苯基)-5-吡唑啉酮,用水反复洗涤,滤饼50℃鼓风干燥得到淡黄色固体59.5克(收率98.0%),熔点163-163.5℃,纯度99.2%,产物3-甲基-1-(3,4-二氯苯基)-5-吡唑啉酮的IR图见附图1。 
实施例2 
在500ml三颈瓶中加入300ml水和53.5克3,4-二氯苯肼盐酸盐(0.25mol),在室温下充分搅拌均匀,缓慢加入适量的碳酸钠固体和2克亚硫酸氢钾固体以及2克亚硫酸钠,调节体系的pH值为10,然后一次性加入乙酰乙酸乙酯34克(0.26mol),快速升温到90℃搅拌反应3小时,反应结束,冷却反应液,抽滤得到固体3-甲基-1-(3,4-二氯苯基)-5-吡唑啉酮,用水反复洗涤,滤饼50℃鼓风干燥得到淡红色固体57.2克(收率94.2%),熔点163-164℃,纯度98.1%。 
实施例3 
在500ml三颈瓶中加入300ml水和44.7克4-氯苯肼盐酸盐(0.25mol),在室温下充分搅拌均匀,缓慢加入适量的碳酸钠固体调节体系的pH值为7.5,然后一次性加入乙酰乙酸乙酯34克(0.26mol),在氮气密封的条件下,将体系快速升温到80℃搅拌反应5小时,反应结束,冷却反应液,抽滤得到固体3-甲基-1-(4-氯苯基)-5-吡唑啉酮,用水反复洗涤,滤饼50℃鼓风干燥得到淡黄色固体52.1克(收率98.7%),熔点166-167℃,纯度98.3%。 
实施例4 
在500ml三颈瓶中加入200ml水,100ml二甲基亚砜和39.6克4-甲基苯肼盐酸盐(0.25mol),在室温下充分搅拌均匀,缓慢加入适量的碳酸钠固体和8.5克亚硫酸钠固体,调节体系的pH值为8.5,然后一次性加入乙酰乙酸乙酯45.8克(0.35mol),快速升温到85℃搅拌反应5小时,反应结束,冷却反应液,抽滤得到固体3-甲基-1-(4-甲基苯基)-5-吡唑啉酮,用水反复洗涤,滤饼50℃鼓风干燥得到淡粉色固体46.3克(收率97.2%),熔点132-133℃,纯度98.9%。 
实施例5 
在500ml三颈瓶中加入240ml水,30ml乙醇和30ml丙酮以及47.1克对硝基苯肼盐酸盐(0.25mol),在室温下充分搅拌均匀,缓慢加入适量的碳酸钠固体,调节体系的pH值为7.5,然后一次性加入乙酰乙酸乙酯39.2克(0.3mol),将反应体系抽真空排氧,快速升温到95℃搅拌反应6小时,反应结束,冷却反应液,抽滤得到固体3-甲基-1-对硝基苯基-5-吡唑啉酮,用水反复洗涤,滤饼50℃鼓风干燥得到淡黄色固体53.4克(收率97.9%),熔点216-217℃,纯度98.5%。 
比较实施例1 
在500ml三颈瓶中加入300ml水和53.5克3,4-二氯苯肼盐酸盐(0.25mol),在室温下充分搅拌均匀,缓慢加入适量的碳酸钠固体,调节体系的pH值为6.0,然后一次性加入乙酰乙酸乙酯34克(0.26mol),充入氩气并密封,快速升温到65℃搅拌反应5小时,反应结束,冷却反应液,抽滤得到固体3-甲基-1-(3,4-二氯苯基)-5-吡唑啉酮,用水反复洗涤,滤饼50℃鼓风干燥得到淡黄色固体44.3克(收率73%),熔点115-125℃,纯度31.7% 
比较实施例2 
在500ml三颈瓶中加入300ml水和53.5克3,4-二氯苯肼盐酸盐(0.25mol),在室温下充分搅拌均匀,缓慢加入适量的碳酸钠固体,调节体系的pH值为7.5,然后一次性加入乙酰乙酸乙酯34克(0.26mol),快速升温到85℃搅拌反应5小时,反应结束,上浮沥青状固体物,冷却后该物质凝固。用水反复洗涤固体,50℃鼓风干燥得到棕红色固体37.6克(收率61.9%),熔点150-158℃,纯度50.2%。 
附图说明
图1是3-甲基-1-(3,4-二氯苯基)-5-吡唑啉酮的IR图,图中所示,当3,4-二氯苯肼盐酸盐在水分散体系中反应,加入无机碱、还原剂、升温,加入乙酰乙酸乙酯,得到产物3-甲基-1-(3,4-二氯苯基)-5-吡唑啉酮,最终产品只需经水洗步骤即可达到高纯度。 

Claims (4)

1.一种芳基5-吡唑啉酮的制备方法,是以芳基肼的盐酸盐与乙酰乙酸乙酯为原料反应制得,其特征在于:反应是在水分散体系中,且所述水分散体系中存在还原剂的情况下进行的,具体过程是:将芳基肼盐酸盐分散于水分散体系中,且所述水分散体系中存在还原剂情况下,在搅拌下加入无机碱,调节该体系的pH值使其为碱性,将乙酰乙酸乙酯加入到所述水分散体系中,反应温度为50-100℃,反应1.5-6小时,产物用水洗涤,干燥得芳基5-吡唑啉酮,所述的芳基肼的盐酸盐与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1∶0.8~1∶1.5;
所述的芳基肼的化学式如下:
所述的芳基5-吡唑啉酮化学式如下:
Figure FSB00000932669600012
式中n表示1-3的整数,R基可以是相同或者不同的基团,所述的基团为:卤原子、硝基或含有1-5个碳原子的烷基;
所述的水分散体系是水或水与极性有机溶剂的混合物,水的重量百分比为50%-100%,其余为极性有机溶剂。
2.根据权利要求1所述的芳基5-吡唑啉酮制备方法,其特征在于:所述的极性有机溶剂是能够与水混溶的极性有机溶剂,为甲醇,乙醇,丙酮,N,N-二甲基甲酰胺(DMF),N,N-二甲基丙酰胺(DMA),二甲基亚砜(DMSO)或四氢呋喃(THF)的一种或多种混合物。
3.根据权利要求1所述的芳基5-吡唑啉酮制备方法,其特征在于:所述的无机碱的化合物为氢氧化钠,氢氧化钾,氢氧化钙,碳酸钠,碳酸钾,碳酸氢钠,碳酸氢钾和氨水的一种或者多种。
4.根据权利要求1所述的芳基5-吡唑啉酮制备方法,其特征在于:所述的还原剂为亚硫酸钠,亚硫酸氢钠,亚硫酸钾或亚硫酸氢钾的一种或几种,还原剂的重量百分比为总物料的0-10%,不含还原剂的重量百分比为0的情形。
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CN112321454B (zh) * 2020-11-25 2023-03-17 长沙创新药物工业技术研究院有限公司 一种艾曲泊帕中间体及其制备方法以及用该中间体制备艾曲泊帕的方法

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