PL147667B1

PL147667B1 - Method of obtaining novel al'fa-aryl-4-/4,5-dihydro-3,5-diketo-1,2,4-triazin-2/3h/-yl/-benzyl cyanides

Info

Publication number: PL147667B1
Application number: PL1985254700A
Authority: PL
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1984-08-01
Filing date: 1985-07-26
Publication date: 1989-07-31
Also published as: RO92300B; JPS6143176A; HUT39433A; CN85105673A; DK166414B1; IE58076B1; EG17589A; DK347585A; JPH0625177B2; ES8609284A1; CA1305479C; PH21137A; BG46599A3; MA20497A1; ZM5385A1; FI852958L; DZ814A1; JPH0517454A; RO92300A; CA1244024A

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych cyjanków alfa,ary1o-4-/^4f5- dihydro-3»5-dwuketo-1,2,4-triazyn-2/3H/-ylo_7- benzylu, zwalczajacych bardzo skutecznie pierwotniaki i zapobiegajacych wzrostowi pierwotniaków. 2-fenylo-as-triazyno-/2H,4H/-diony-3f5 oraz ich stosowanie do zwalczania kokcydio- zy omówiono w opisie patentowym St.Zjedn.Am, nr 3912723. Grupa denylowa w -tych zwiazkach triazynowych moze byc podstawiona, miedzy innymi, grupa benzoilowa, alfa-hydroksyfenylo- metylowa i fenylosulfonylowa. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku róznia sie od tych znanych zwiazków tym, ze sa w rodniku fenylowym podstawione grupa alfa-cyjanofenylo- metylowa.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe cyjanki 0£-arylo-4- /~4, 5-dihydro-3,5- dwuketo-1,2,4-triazyn-2/3H/-ylo_7-benzylu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 sa jedna¬ kowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowców, grupy trójfluorometylowe, /C1 - C^/ alkilowe lub /Cj- Cg/ alkoksylowe, R^ oznacza atom wodoru, grupe /C-i^Cg/ alkilowa lub grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona chlorowcem a R^ i r5 Sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowców, grupy trójfluorometylowe lub /C^Or/ alkilowe.W zakres wynalazku wchodzi równiez wytwarzanie farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z kwasami oraz wszystkich mozliwych odmian stereo- izomerycznych tych zwiazków. Stosowne tu okreslenie "chlorowiec" oznacza fluor, chlor, brom i jod. Okreslnie "grupa / C^ C^/ alkilowa, oznacza proste lub rozgalezione rodni¬ ki weglowodorowe o 1-6 atomach wegla, np. rodnik metylowy, etylowy, 1-metyloetylowy, 1,1- dwumetyloetylowy, propylowy, butylowy, pentylowy i heksylowy.z 147 667 12 Korzystne wlasciwosci maja te zwiazki, w których R oznacza atom chlorowca, R ozna- cza atom wodoru, R oznacza atom wodoru, grupe /G1- C/;/alkilowa lub chlorowcofenylowa, a R i R^ maja wyzej podane znaczenie• Szczególnie korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom 2 3 chlorowca w pozycji 4, R oznacza atom wodoru, R oznacza atom wodoru lub rodnik metylo¬ wy, a R i R sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowców, rodniki metylowe lub grupy trójfluorometylowe, przy czym podstawniki R i R znajduja sie w pozy¬ cjach 2 i/albo 6 rodnika fenylowego.Szczególnie cenne wlasciwosci maja, otrzymane ponizej w przykladach zwiazki takie jak cyjanek 2-chloro-alfa/4-chlorofenylo/-4-/~4, 5-dihydro-3, 5-dwuketo-1,2,4-triazyn-2/3H/- ylo/benzylu i cyjanek 2,6-dwuchloro- triazyn-2/3H/-ylo-benzylu oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i mozliwie stereoizomery.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez cyklizacje zwiazku o wzorze 2f hydrolize grupy cyjanowej w wytworzonym zwiazku posrednim o wzorze 3a i usuniecie grupy karboksylo- wej z otrzymanego zwiazku o wzorze 3« We wzorach 2, 3a i 3 symbole R , R , R , R* i R^ maja wyzej podane znaczenie, a L we wzorze 2 oznacza grupe ulegajaca odszczepieniu, np. grupe / C. - Or/ alkoksylowa lub atom chlorowca.Reakcje cyklizacji prowadzi sie znanymi metodami, podanymi np. w Monatshefte der Chemie, 94, 258-262 /1963/» ap» przez ogrzewanie zwiazku o wzorze 2 do temperatury wyz¬ szej od jego temperatury topnienia, lub przez utrzymywanie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna mieszaniny zwiazku o wzorze 2 z odpowiednim rozpuszczalnikiem, np. z aroma¬ tycznym weglowodorem, takim jak benzen, metylobenzen lub dwumetylobenzen, albo z kwasem, np. z kwasem octowym, ewentualnie w obecnosci zasad}, np. octanu potasowego lub octanu sodowego.Przemiane zwiazku o wzorze 3a w kwas karboksylowy o wzorze 3 prowadzi sie w kwa - snym srodowisku, np* w srodowisku kwasu octowego, wodnego roztworu kwasu solnego lub w mieszaninie takich kwasów. Podwyzszona temperatura przyspiesza przebieg reakcji. Kwas o wzorze 3 przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 1 znana metoda dekarboksylacji np. przez ogrzewanie tego kwasu lub przez ogrzewanie jego roztworu w kwasie 2-merkaptooctowym, spo¬ sobem podanym np. w opisie patentowym St. Zj.Am. nr 3896124.Zwiazki o wzorze 1 maja charakter zasadowy, totez mozna je przeprowadzic w terape¬ utycznie czynne, nietoksyczne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, np. z kwasem solnym, broraowodorowym, siarkowym, azotowym, fosforowym, octowym, propio- nowym, hydroksyoctowym, 2-hydroksypropionowym, pirogronowym, melonowym, szczawiowym, bursztynowym, cis-etylenodwukarboksylowym-1,2, fumarowym, jablkowym, winowym, cytrynowym, metanosulfonowym, etanosulfonowym, benzenosulfonowym, 4-metylobenzenosulfonowym, cyklo- heksylosulfaminowym, 2-hydroksybenzoesowym, 4-amino-2-hydroksybenzoesowym itp. Sole te mozna przeprowadzac w wolne zasady dzialajac alkaliami.Zwiazki o wzorze 1 maja asymetryczny atom wegla, totez moga wystepowac w 2 róz¬ nych postaciach enancjomerycznych. Poszczególne enancjomery mozna oddzielac znanymi meto¬ dami. Liczne zwiazki wyjsciowe i posrednie, stosowane w procesie wedlug wynalazku, sa zwiazkami znanymi, wytwarzanymi sposobami znanymi lub analogicznymi do znanych. Niektóre z tych metod podano nizej.Zwiazki o wzorze 2 na ogól mozna wytwarzac, dzialajac na sól dwuazoniowa o wzo- rze 4, w którym R , R, R, R i R^ maja wyzej podane znaczenie, a X" oznacza odpowiedni anion, zwiazkiem o wzorze 5, w którym L ma wyzej podane znaczenie. Reakcje te prowadzi sie korzystnie w odpowiednim srodowisku, sposobem podanym np. w Monatshefte der Chemie, 94, 694-697 /1963/. Przykladami odpowiedniego srodowiska sa wodne roztwory octanu sodowe¬ go i pirydyna.Sole dwuazoniowe o wzorze 4 mozna wytwarzac z odpowiednich amin o wzorze 6, w którym R , R , R , R4i R? maja wyzej podane znaczenie, dzialajac na nie azotynem metaluH7 667 3 alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych o wzorze ll^/NOp/ , w którym Mn* oznacza ka¬ tion metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych/ a n oznacza liczbe calkowita 1 lub 2. Reakcje te prowadzi sie znanymi metodami, w odpowiednim mrowisku.Aminy o wzorze 6 mozna wytwarzac spsobem analogicznym do podanego w opisie paten - towym St.Zj.Anu nr 4005218» Zwiazki o wzorze 1, ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i stereoizoraery tych zwiazków sa uzyteczne przy zwalczaniu pierwot¬ niaków. Dzialaja one skutecznie przeciwko róznym pierwotniakom, np. takim jak Sarcodina, Mastigophora Ciliophora i Sporozoa. Szczególnie skuteczne sa one przy zwalczaniu pierwo¬ tniaków z rodziny Rhizopoda /korzenionózki/, np. Entamoeba /pelzak/ i z rodziny Mastigo- phora, takich jak np. Trichomonas /rzesistek/, zwlaszcza Triohomonas raginalis, a takze Histomonas, np. Histomonas maleagrldis oraz Trypanosoma spp /swidrowce/.Dzieki temu dzialaniu, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc sku¬ tecznie stosowane do zwalaczania pierwotniaków oraz do zapobiegania ich rozwojowi.Szczególnie nadaja sie one do zwalczania pierwotniaków w przypadkach schorzen powodowa¬ nych przez pierwotniaki. Zwiazki te stosuje sie w tym celu w postaci srodków, w których stanowia one substancje czynna, a zawierajacych poza tym ciekly, staly lub pólstaly no - snik lub rozpuszczalnik. Srodki te moga takze zawierac i inne substancje czynne, a podaje sie je normalnie stosowanymi metodami, Skuteczna dawka tych zwiazków waha sie w dosc sze¬ rokich granicach i korzystnie stosuje sie srodki, które w pojedynczej dawce zawieraja od 10 do okolo 2000 mg tych zwiazków.Srodki zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac do zwalczania pierwotniaków powodujacych schorzenia u zwierzat cieplokrwistych, przy czym szczególnie nadaja sie one do zwalczania i hamowania rozwoju pierwotniaka kokcydiowego u zwierzat cieplokrwistych. Dzieki temu dzialaniu zwiazki te mozna podawac zwierzetom cieplokrwistym w mieszaninie z pozywieniem lub z woda pitna.Silne dzialanie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku przeciwko pierwo - tniakom wykazano przykladowo w nizej opisanych próbach.Próba 1. Dzialanie przeciw ziarenkowcom Simeria tenella Kurczeta odmiany Hisex zywiono podstawowym pokarmem, nie zawierajacym srodka kokcydio- statycznego i gdy mialy 1 8 dni, podzielono je na grupy po 2 sztuki. Wode podawano w ilo¬ sciach dowolnych i od dnia zakazenia /dzien 0/ az do siódmego dnia /wylacznie/ po zakaze¬ niu podawano zakazonym kurczetom w nieograniczonych ilosciach pokarm zawierajacy badany zwiazek. Równoczesnie, grupie 4 kurczat zakazonych i grupie 4 kurczat nie zakazonych poda¬ wano w dowolnych ilosciach pozywienie zwykle, nie zawierajace znanego srodka kokcydio- statycznego ani badanego zwiazku. Zakazenie w dniu 0 przeprowadzono podajac kurczetom do- ustnie 10 zarodnikujacych oocyst Eimeria tenella. W piatym dniu okreslono kal oceniajac go wedlug nastepujacej skali: 0 - brak krwawych plam 1 - jedna lub dwie krwawe plamy 2 - 3 do 5 krwawych plam 3 - wiecej niz 5 krwawych plam.W siódmym dniu oznaczono wytwarzanie oocyst gromadzac kal i okreslajac liczbe oocyst na 1 g kalu /w skrócie OPG/ oraz wazono kurczeta. W tabeli 1 podano numery badanych zwia¬ zków, wedlug numeracji z przykladu X, dawke badanego zwiazku w czesciach wagowych na 1 milion czesci wagowych pokarmu, sredni wzgledny przyrost ciezaru ciala kurczecia, srednia ocene kalu wedlug podanej wyzej skali oraz srednia liczbe oocyst OPG x 1000. W pierwszej kolu¬ mnie tabeli symbol x oznacza próbe porównawcza, w której kurczeta nie byly zarazone, a symbol xx oznacza próbe porównawcza z kurczetami zakazonymi.4 147 667 Tabela 1 | Numer i zwiazku ', 1 i 1 | 1 i 2 ! 3 ! 3 ! 4 i 4 j 4 ! 5 | 5 i * j 6 i 10 ! 10 i 10 i * 1 XX i 13 ! 13 ! u i t5 i 15 ! 16 i 16 ! 16 ! r 1 ! 1 Dawka zwiazku 100 10 5 100 100 10 100 10 5 100 10 100 10 10 5 1 - - -1 0.5 1 100 10 100 10 5 i i i i -1- i i i i i i i i i 1 i ! i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i t t i i i i i i | i Wzgledy sredni przyrost 92 99 96 93 94 92 103 100 92 94 92 98 97 97 98 94 100 78 101 96 98 99 99 94 97 94 Srednia ocena i kalu wedlug { skali i 0 0 0 0 0 0 0 0 1.0 0 0V8 0 1,5 0 0 0,5 0 2,9 0 0 0 0 0 0 0 0 4 Srednia liczba oocyst OPG x 1000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 159 0 0 0 0 0 0 0 0 i j 1 Próba 2. Dzialanie przeciwko ziarenkowcom Elmeria scervulina Kurczeta odmiany Hisex zywiono podstawowym pokarmem, nie zawierajacym srodka kokcydiosta- tycznego i gdy mialy 18 dni, podzielono je na grupy po 4 sztuki. Wode podawano w ilosciach dowolnych i od dnia zakazenia /dzien 0/ az do siódmego dnia /wylacznie/ po zakazeniu po¬ dawano zakazonym kurczetom w nieograniczonych ilosciach pokarm zawierajacy badany zwia¬ zek. Równoczesnie, grupie 4 kurczat nie zakazonych 1 grupie 4 kurczat zakazonych podawa¬ no bez ograniczenia zwykly pokarm, nie zawierajacy znanego srodka kokcydioatatycznego ani badanego zwiazku. Zakazenie w dniu 0 przeprowadzono podajac kuczetom doustnie 2.10 zaro¬ dnikujacych oocyst Eimeria acervulina. W 4 i 5 dniu okreslano kal,, oceniajac go wedlug nastepujacej skali i 0 - normalny 1 - nieco rozmiekczony 2 - bialy, wodnisty rozwolniony 3 - raulisty, sluzowaty, rozwolniony.W 5 1 6 dniu oznaczono wytworzenie oocyst, gromadzac kal i okreslajac liczbe oocyst na 1 g kalu /OPG/ oraz wazono kurczeta. Wyniki prób podano w tabeli 2, stosujac okreslenia wy¬ jasnione przy omawianiu tabeli 1, ale stosujac skale podana w tej próbie.147 667 5 Tabela 2 i Numer i zwiazku } 1 i * [ XX | 3 } 3 ! * i 4 i * ! 5 i 6 | 10 i 10 I 10 S 12 i 13 i 13 i 13 ! 13 ] i 14 | ! H i i15 i i15 i ! 16 ! i16 s i i i Dawka j zwiazku j 100 J j | 100 ! 10 | 100 1 10 5 ! 100 100 100 10 5 100 ! 100 | 10 i 5 ] 1 | 100 ! 10 j 100 I 10 j 100 | ,0 j i Wzgledny { przyrost j ciala i 81 | 100 i 73 I 98 ! 84 I 97 ! 86 ! 92 I 94 91 85 85 90 97 97 97 94 93 99 102 99 95 94 91 sredni ciezaru S Srednia { ocena i kalu 1 i i ° j 2,8 i ° i 1#1 i ° ! 1.1 j 1,0 | 0 S o • 0.2 i 0,3 1 1*2 ! 0,3 ! I o ! ! 0,3 i °t3 i ! °.3 ! ! o ! j 0 j ! o i i °»5 i ! ° ! i °*1 i i Srednia liczba [ |oocyst J jOPG x 1000 i L__ ! r 1 ! o i ! o I i 356 ! i ° i ! 147 ! i ° ' ! 35 '} ! ° ¦ 0 | 3 ! 0 j 1* i 33 j 0 ! o i 28 } 14 ! 55 j o ! 5 i 0 | 44 i 0 | 20 ! Wynalazek zilustrowano ponizej w przykladach, w których podane czesci, o ile nie zaznaczono inaczej, sa czesciami wagowymi.Wytwarzanie zwiazków posrednich Przyklad I. Mieszanine 68 czesci cyjanku 4-fluorobenzylu, 180 czesci wegla¬ nu etylu, 100 czesci 30% roztworu metanolanu sodowego i 200 czesci dwumetylobenzenu po¬ ddaje sie destylacji az do chwili, gdy mieszanina osiagnie temperature 100°C* Destylat chlodzi sie, dodaje 80 czesci propanolu-2, po czym wkrapla sie w pokojowej temperaturze 63 czesci siarczanu metylu* Zachodzi egzotermiczna reakcja i temperatura wzrsta do 80°G.Nastepnie, silnie mieszajac, dodaje sie 120 czesci propanolu-2, po czym miesza dalej w ciagu 20 godzin i dodaje 56 czesci wodorotlenku potasowego, powodujac egzotermiczna reakcje i wzrost temperatury do 75°C. Otrzymana mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, po czym chlodzi, wlewa do 750 czesci wody, od¬ dziela faze wodna i ekstrahuje ja metylobenzenem. Wyciag suszy sie, przesacza, odparowuje 1 oleista pozostalosc poddaje destylacji, otrzymujac 54 czesci cyjanku 4-fluoro-alfa¬ metylobenzylu o temperaturze wrzenia 110-115°C pod cisnieniem 1463 Pa* Przyklad II, Do roztworu 20 czesci 1,2-dwuchloro-4-nitrobenzenu w 160 czes¬ ciach pirydyny dodaje sie, mieszajac, paste z 20 czesciami stalego wodorotlenku potasowego i 40 ozesoi pirydyny, po czym chlodzi sie do temperatury -5°C, wkrapla 15,6 czesci cyja¬ nku 4-fluoro-alfa-metylobenzylu i miesza dalej w temperaturze -5°C w ciagu 10 godzin*6 147 667 Nastepnie usuwa sie kapiel chlodzaca, rozciencza mieszanine 30 czesciami benzenu, przesa¬ cza, odparowuje przesacz, pozostalosc wlewa do wody i ekstrahuje toluenem. Wyciag suszy sie, przesacza,, odparowuje i pozostalosc przekrystalizowuje z mieszaniny eteru etylowego z toluenem, otrzymujac 15 czesci cyjanku alfa-/2-chloro-4-nitrofenylo/-4-fluoro - alfa- metylobenzylu o temperaturze topnienia 133»1 G» Przyklad III, Do mieszaniny 45,3 czesci 1,2,3-trójchloro-5-nitrobenzenu, 300 czesci 5 % roztworu wodorotlenku sodowego, 50 czesci chlorku N,N,N-trójetylobenzylo- amoniowego i 360 czesci tetrahydrofuranu wkrapla sie, mieszajac w ciagu 5 minut, roztwór 33f3 czesci cyjanku 4-chlorobenzylowego w 90 czesciach tetrahydrofuranu, po czym miesza sie dalej w temperaturze 50°C w ciagu 4 godzin. Nastepnie wlewa sie mieszanine do 1500 czesci pokruszonego lodu, zakwasza stezonym kwasem solnym i ekstrahuje trójchlorometanem.Wyciag suszy sie, przesacza, odparowuje i pozostalosc miesza z eterem dwuizopropylowym, odsacza i suszy .Otrzymuje sie 63,8% /93,3% wydajnosci teoretycznej/ cyjanku 2,6-dwuchloro- alfa-/4-chlorofenylo/-4-nitrobenzylu.W analogiczny sposób, stosujac równowazne ilosci odpowiednich produktów wyjsciowych, wytwarza sie cyjanek 4-chloro- alfa-/2-chloro-4-nitrofenylo/-alfa-metylobenzylu o tempe¬ raturze topnienia 139,3 C.Przyklad IV. Do mieszaniny 14,2 czesci jodku metylu, 153 czesci 50% roztwo¬ ru wodorotlenku sodowego, 1 czesci chlorku N.N.N-trójetylobenzyloaminiowego i 67,5 czesci tetrahydrofuranu wkrapla sie, mieszajac w ciagu 15 minut, roztwór 37,5 czesci cyjanku 2- chloro - alfa-/~4-chloro-3-/trójfluorometylo/-fenylo_7-4-nitrobenzylu w 67,5 czesciach tetrahydrofuranu, po czym miesza sie w temperaturze 50-60°C w ciagu 4 godzin. Nastepnie dodaje sie jeszcze 2,3 czesci jodku metylu, miesza w temperaturze 50°C w ciagu 1 godziny, wlewa do 1000 czesci pokruszonego lodu, zakwasza stezonym kwasem solnym i ekstrahuje trój¬ chlorometanem. Wyciag suszy sie, przesacza, odparowuje i pozostalosc miesza z 160 czescia¬ mi etanolu, odsacza, przemywa eterem dwuizopropylowym i suszy. Otrzymuje sie 34,2 czesci /87,1% wydajnosci teoretycznej/ cyjanku 4-chloro-alfa-/2-chloro-4-nitrofenylo/-alfa-mety- lo-3-/trójfluorometylo/-benzylowego o temperaturze topnienia 162,5°c# Przyklad V. Mieszanine 20 czesci cyjanku 4-chloro-alfa/2-chloro-4-nitrofe- nylo/-alfa-metylobenzylu, 7 czesci sproszkowanego zelaza, 250 czesci 0,78n roztworu chlo¬ rku amonowego i 200 czesci toluenu miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym przesacza na goraco, oddziela faze wodna i przemywa ja toluenem. Polaczone roztwory organiczne plucze sie kolejno woda, roztworem wodoroweglanu sodowego i ponownie woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc przemywa sie eterem dwuetylowym i suszy, otrzymujac 10 czesci cyjanku alfa-/4-araino-2-chlorofenylo/-4-chloro-alfa-metylo- benzylu o temperaturze topnienia 135,2°C.W podobny sposób wytwarza sie cyjanek alfa-/-amino-2-chlorofenylo/-4-fluoro-alfa- metylobenzylu o temperaturze topnienia 121,2°C.Przyklad VI. Mieszanine 31,1 czesci cyjanku 4-chloro-alfa-/2-chloro-4-nitro- fenylo/-alfa-metylo-3-/trójfluororaetylo/-benzylu, 2 czesci 4% roztworu tiofenu w metanolu i 480 czesci metanolu uwodornia sie w aparcie Parr a w temperaturze 50°C, w obecnosci 3 czesci 5% platyny na weglu drzewnym. Po wchlonieciu obliczonej ulosci wodoru odsacza sie katalizator, przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przekrysta¬ lizowuje z 160 czesci izopropanolu. Odsaczony produkt przemywa sie eterem dwuizopropylo - wyra i suszy, otrzymujac 23,7 czesci /82,4% wydajnosci teoretycznej/ cyjanku 4-amino-2- chloro-alfa- /_" -4-chloro-3-/trójfluorometylo/-fenylo_7 - alfa -metylobenzylu o tempera¬ turze topnienia 180,4°C.Przyklad VII. Do ochlodzonej do temperatury 5-10°C mieszaniny 15,2 czesci cyjanku 4-amino-2-chloro-alfa-/-chlorofenylo/- alfa, 5-dwumetylobenzylu, 14,4 czesci ste¬ zonego kwasu solnego i 125 czesci kwasu octowego wkrapla sie w ciagu 30 minut, mieszajac, roztwór 3,5 czesci azotynu sodowego w 15 czebciach wody o temperaturze okolo 10°C.U7 667 7 Nastepnie miesza sie w ciagu 30 minutf po czym w ciagu 2 godzin, w temperaturze pokojo¬ wej, dodaje sie 10 czesci octanu sodowego i 7,8 czesci /2-cyjanoacetylo/-karbaminianu etylowego. Mieszanine wlewa sie nastepnie do 500 czesci wody, odsacza produkt, przemywa go woda, rozpuszcza w dwuchloroeraetanie, suszy roztwór organiczny, przesacza i odparowuje.Pozostalosc chromatografuje sie na kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac mieszanina trój chlorometanu z metanolem /95:5 objetosciowe/. Z czystych frakcji odparowuje sie roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc miesza z izopropanolera, odsacza, przemywa eterem dwuizopropylowym i suszy, otrzymujac 17,5 czesci /74,1% wydajnosci teore¬ tycznej/ estru etylowego kwasu /2-/5-chloro-4-/l-/4-chlorofenylo/-1-cyjanoetylo/-2- metylofenylo_7-hydrazono_7-2-cyjanoacetyloJT-karbajninowego. .W analogiczny sposób, stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe, wytwarza sie estry etylowe nastepujacych kwasów: kwasu -f"2-cyjano-2-/~/4-/1-cyjano-1-fenyloetylo/-fenylo/- hydrazono 7 -acetyloj-karbaminowego, kwasu -./"2- /" /3-chloro-4- /1-/4-chlorofenylo/-1-cyjanoetylo/-fenylo /-hydrazono_7-2- cyjanoacetylo_7 - karbaminowego, kwasu - <£*2- /~2- / - 3-chloro-4- /1-cyjano-1-/4-fluorofenylo/-etylo /-fenylo /-hydrazo- no_7-2-cyjanoacetylo^ - karbaminowego.Przyklad VIII. Mieszanine 7,8 czesci estru etylowego kwasu -^*2-cyjano-2-/ /"~4-/1-cyjano-1-fenyloetylo/-fenylo/-hydrazono_7-acetylo 2-karbaminowego, 1t98 czesci bezwodnego octanu potasowego i 120 czesci kwasu octowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin , po czym zateza do okolo 30 czesci objetosciowych i dodaje wody, powoduje wytracanie produktu. Produkt ten odsacza sie, przemywa woda, roz¬ puszcza w trójchlorometanie, oddziela reszte wody i suszy roztwór organiczny, przesacza go i odparowuje- otrzymujac 6f86 czesci nitrylu kwasu 2-/~4-/1-cyjano-1-fanyloetylo/- -fenylo_7 -2,3#4,5-tetrahydro -3,5-dwuketo-1, 2,4-triazynokarboksylowego-6, Przyklad IX. Mieszanine 6,86 czesci nitrylu kwasu 2- ^~4-/1-cyjano-1- fenyloetylo/-fenylo17-2,3»4,5-tetrahydro-3,5-dwuketo-1,2,4-triazynokarboksylowego-6f 30 czesci stezonego kwasu solnego i 150 czesci kwasu octowego utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin, po czym odparowuje, rozpuszcza pozostalosc w trójchlorometanie, suszy, przesacza i odparowuje. Otrzymuje sie 7,2 czesci kwasu 2-/~4- /1-cyjano-1-fenyloetylo/fenylo_7-2,3#4t5-tetrehydro-3,5-dwuketo-1,2,4-triazynokarboksylo- wego-6.Wytwarzanie ostatecznych produktów. Otrzymane zwiazki oznaczono kolejnymi numerami, powolanymi wyzej w tabelach 1 i 2.Przyklad X. Mieszanine 11,1 czesci kwasu 2-/~3-chloro-4- /1-/4-chlorofenylo/ -1-cyjanoetylo /-5-5metylofenylo_7 -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dwuketo-1,2,4-triazynokarboksy— lowego-6 i 15 czesci kwasu tioglikolowego miesza sie w temperaturze 180°C w ciagu 2 godzin, po czym chlodzi, dodaje wody, traktuje wodoroweglanem sodowym i ekstrahuje trójchlorome¬ tanem. Wyciag suszy sie, przesacza, odparowuje i pozostalosc chromatografuje na kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac mieszanine trójchlorometanu z metanolem, /95:5objetosciowo/» Z czystych frakcji odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc miesza z eterem dwuizopropylowym, odsacza i suszy, otrzymuje sie 5 czesci /50% wydajnosci teoretycznej/ cyjanku 2-chloro-alfa-/4-chlorofenylo/-4-/4,5-dihydro-3,5dwuketo-1,2,4- triazyn-2/3H_-ylo/- alfa 6-dwumetylobenzylu o temperaturze topnienia 226,7°C /zwiazek 1/.W analogiczny sposób wytworzono nastepujace zwiazki_ cyjanek 4-/4,5-dihydro-3»5-dwuketo-1,2,4-triazyn-2/3H/-ylo/-alfa-metylo-alfa-fenylobenzylm o temperaturze topnienia 189,2°C /zwiazek 2/t cyjanek 2-chloro-alfa-/4-chlorofenylo/-4-/4,5-dihydro-3t 5-dwuketo-1,2,4-triazyn-2/3H/-ylo/- -alfa-metylobenzylu o temperaturze topnienia 235f1°C /zwiazek 3/, cyjanek 2-chloro-4-/4,5-dihydro-3,5-dwuketo-1f2,4-triazyn-2/3H/-ylo/-alfa-/4-fluorofenylo/- - alfa-metylobenzylu o temperaturze topnienia 202,8°C /zwiazek 4/, cyjanek alfa-/4-chlorofenylo/-4-/4f5-dihydro-3f5-dwuketo-1,2,4-triazyn-2/3H/-ylo/-alfa-8 H7 667 -raetylo-2-/trójfluorometylo/-benzylu o temperaturze topnienia 232,8°C /zwiazek 5/, cyjanek alfa, alfa-bis/4-chlorofenylo/-2-chloro-4-/4, 5-dihydro-3,5-dwuketo-1 ,2, 4-triazyn- 2/3H/-ylo/-benzylu o temperaturze topnienia 229,6°C /zwiazek 6/, cyjanek 2-chloro-alfa-/4-chlorofenylo/-4-/4,5-dihydro-3,5-dwuketo-1,2,4-triazyn-2/3H/-ylo/ -alfa-propylobenzylu o temperaturze topnienia 124,2 C /zwiazek 7/f cyjanek alfa -butylo-2-chloro-alfa-/4-chlorofenylo/-4-/4, 5-dihydro-3,5-dwuketo-1,2,4- -triazyn-2/3H/-ylo/-benzylu o temperaturze topnienia 126,3°C /zwiazek 8/, cyjanek 4-chloro-alfa /~2-chloro-4-/4, 5-dihydro-3, 5-dwuketo-1, 2,.4-triazyn-2/3H/-ylo/-feny- lo_7 - alfa-metylo-3-/trójfluorometylo/-benzylu o temperaturze topnienia 233,7°C /zwia - zek 9/, cyjanek 2,6-dwuchloro-alfa-/4-chlorofenylo/-4-/4,5-dihydro-3, 5-dwuketo-1,2,4-triazyn-2/3H/- ylo/- alfa-metylobenaylu o temperaturze topnienia 184,5°C /zwiazek 10/, cyjanek 2-chloro-alfa-/4-chlorofenylo/-4-A.5-dihydro-3,5-dwuketo-1,2,4-triazyn-2/3H/-ylo/- alfa, 5-dwumetylobenzylu o temperaturze topnienia 285,8°C /zwiazek 11/, cyjanek 4-/4,5-dihydro-3,5-dwuketo-1,2,4-triazyn-2/3H/-ylo/-2-flouoro -alfa-/4-fluorofenylo/_ -alfa -metylobenzylu o temperaturze topnienia 211,6 C/zwiazek 12/, cyjanek-2,6- dwuchloro-4-/4,5-dihydro-3,5-dwuketo-1,2,4-triazyn 2/3H/-ylo/- alfa-/4-fluoro- fenylo/-benzylu o temperaturze topnienia 250,2°C /zwiazek 13/, cyjanek 2-chloro-4-/4,5-dihydro-3,5-dwuketo-1,2,4-triazyn-2/3/H/-ylo/-alfa-/4-fluorofenylo/ -6-raetylobenzylu o temperaturze topnienia 222,8 C /zwiazek 14/, cyjanek 4-/4, 5-dihydro-3, 5-dwuketo-1,2,4-triazyn-2/3H/-ylo/-alfa-/4-fluorofenylo/2,6-dwu- metylobenzylu o temperaturze topnienia 272,3°C /zwiazek 15/, cyjanek alfa-/4-chlorofenylo/-4-/4,5-dihydro-3, 5-dwuketo-1,2,4-triazyn-2/3H/-ylo/-2,6-dwu- metylobenzylu o temperaturze topnienia 259,6°C /zwiazek 16/, cyjanek 2-chloro-alfa-/4-chlorofenylo/-4-/4, 5-dihydro-3, 5-dwuketo-1,2,4-triazyn-2/3H/-ylo/ -benzylu o temperaturze topnienia 197 C /zwiazek 17/, cyjanek 2,6-dwuchloro-alfa-/4-chlorofenylo/-4-/4,5-dihydro-3, 5-dwuketo-1,2,4-triazyn-2/3H/- ylo/ -benzylu o temperaturze topnienia 290°C /zwiazek 18/, cyjanek 2-chloro-alfa-/4-chlorofenylo/-4-/4, 5-dihydro-3,5-dwuketo-l, 2,4-triazyn-2/3H/< ylo/- 6-metylobenzylu o temperaturze topnienia 267°C /zwiazek 19/, cyjanek 2-chloro-4-/4, 5-dihydro-3, 5-dwuketo-1,2,4-triazyn-2/3H/-ylo/-alfa-/4-fluorofenylo/ benzylu o temperaturze topnienie 185 C /zwiazek 20/ i cyjanek 2-chloro-4-/4, 5-dihydro-3, 5-dwuketo-1,2,4-triazyn-2/3H/-ylo/-alfa-/4-metylofenylo/- benzylu o temperaturze topnienia 162°C /zwiazek 21/.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych cyjanków alfa-arylo-4-/~4,5-dihydro-3,5-dwuketo-1,2,4-tria- zyn-2/3H/ylo_7 benzylu o ogólnym wzorze 1, w którym R i R sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru, atomy chlorowców, grupy trójfluorometylowe, /CL- C, /alkilowe lub /Cj- 6^/alkoksylowe, R oznacza atom wodoru, grupe /Cj- C^/alkilowa lub grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona chlorowcem, a R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowców, grupy trójfluorometylowe lub /c|~c5/akilowe albo farmakolo¬ giczne dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami lub pojedynczych stereoizo- merów tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R, R, R, R*i R5 maja wyzej podane znaczenie i L oznacza grupe ulegajaca odszczepieniu, poddaje sie cyklizacji i w otrzymanym zwiazku o wzorze 3a, w którym R , R, R; R*i R^ maja wyzej poda¬ ne znaczenie, hydrolizuje sie grupe cyjanowa, a nastepnie z wytworzonego zwiazku o wzorze 3, w którym R, R, R, R^i F. maja wyzej podane znaczenie usuwa sie grupe karboksylowa, po czym wytworzony zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem i/albo ewentualnie rozdziela na stereoizomery.147 667 1 CN I' R3 R5 Wzór 1 fc /7'XV NH-N-C \ R' R5 Wzór 2 R1 R4 0 r3 yc N^cooh O O lr u C-NH-C-L CN Wzór 3 R1 R 2/x\\ ' CN R: ^ O C-f R3 Wzór 3a w R;147 667- R1 R 2/Z\\x R4 R Wzór 4 N^X CN O i ii O CH2-C-NH-C-L Wzór 5 Wzór 6 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL

Claims

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych cyjanków alfa-arylo-4-/~4,5-dihydro-3,5-dwuketo-1,2,4-tria- zyn-2/3H/ylo_7 benzylu o ogólnym wzorze 1, w którym R i R sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru, atomy chlorowców, grupy trójfluorometylowe, /CL- C, /alkilowe lub /Cj- 6^/alkoksylowe, R oznacza atom wodoru, grupe /Cj- C^/alkilowa lub grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona chlorowcem, a R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowców, grupy trójfluorometylowe lub /c|~c5/akilowe albo farmakolo¬ giczne dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami lub pojedynczych stereoizo- merów tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R, R, R, R*i R5 maja wyzej podane znaczenie i L oznacza grupe ulegajaca odszczepieniu, poddaje sie cyklizacji i w otrzymanym zwiazku o wzorze 3a, w którym R , R, R; R*i R^ maja wyzej poda¬ ne znaczenie, hydrolizuje sie grupe cyjanowa, a nastepnie z wytworzonego zwiazku o wzorze 3, w którym R, R, R, R^i F. maja wyzej podane znaczenie usuwa sie grupe karboksylowa, po czym wytworzony zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem i/albo ewentualnie rozdziela na stereoizomery.147 667 1 CN I' R3 R5 Wzór 1 fc /7'XV NH-N-C \ R' R5 Wzór 2 R1 R4 0 r3 yc N^cooh O O lr u C-NH-C-L CN Wzór 3 R1 R 2/x\\ ' CN R: ^ O C-f R3 Wzór 3a w R;147 667- R1 R 2/Z\\x R4 R Wzór 4 N^X CN O i ii O CH2-C-NH-C-L Wzór 5 Wzór 6 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 400 zl PL PL