CZ277962B6 - Alpha-aryl-4 - £4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4 - triazin-2(3h)yl|benzeneacrylonitriles and process for preparing thereof - Google Patents
Alpha-aryl-4 - £4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4 - triazin-2(3h)yl|benzeneacrylonitriles and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ277962B6 CZ277962B6 CS855576A CS557685A CZ277962B6 CZ 277962 B6 CZ277962 B6 CZ 277962B6 CS 855576 A CS855576 A CS 855576A CS 557685 A CS557685 A CS 557685A CZ 277962 B6 CZ277962 B6 CZ 277962B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- chloro
- dioxo
- chlorophenyl
- interm
- triazine
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- -1 4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2 (3H) -yl Chemical group 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 35
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 51
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 26
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 description 12
- 210000003250 oocyst Anatomy 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 11
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 11
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003224 coccidiostatic agent Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IEJFHYMEAAEYLB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)phenyl]-2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]propanenitrile Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 IEJFHYMEAAEYLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001165 anti-coccidial effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- WMGVPDQNPUQRND-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC#N WMGVPDQNPUQRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIGQZTICIORZBC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-nitrophenyl)-2-(4-chlorophenyl)propanenitrile Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 WIGQZTICIORZBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZZRTFVXVVEQGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-5-methyl-4-nitrophenyl)-2-(4-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(C(C#N)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1Cl ZZZRTFVXVVEQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSZFUDFOPOMEET-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-[2,6-dichloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)phenyl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C#N)C1=C(Cl)C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C1Cl ZSZFUDFOPOMEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQKYUBTUOHHNDV-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-dichloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)phenyl]-2-(4-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C#N)C1=C(Cl)C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C1Cl XQKYUBTUOHHNDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAOKSJVRZXGIMI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-3-(4-chlorophenyl)-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)phenyl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=C(Cl)C(CC#N)=CC=C1N1C(=O)NC(=O)C=N1 DAOKSJVRZXGIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNZWQAYMLXIZCV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)phenyl]-2-(4-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C#N)C1=CC=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C1Cl WNZWQAYMLXIZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKIDSICGKDPPTO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)phenyl]-2-(4-fluorophenyl)propanenitrile Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(F)C=C1 BKIDSICGKDPPTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLEDZFRQSRAKTE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)phenyl]-2-(4-methylphenyl)acetonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C#N)C1=CC=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C1Cl ZLEDZFRQSRAKTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMTOYHBZCPUZCT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1-cyano-1-phenylethyl)phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)C=CC=1C(C#N)(C)C1=CC=CC=C1 GMTOYHBZCPUZCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSYNFYDZSCVAAN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-2-(4-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC(N2C(NC(=O)C=N2)=O)=CC(C)=C1C(C#N)C1=CC=C(F)C=C1 SSYNFYDZSCVAAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFWJKZXDCYQCCU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)-2-fluorophenyl]-2-(4-fluorophenyl)propanenitrile Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C(F)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(F)C=C1 IFWJKZXDCYQCCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223782 Ciliophora Species 0.000 description 2
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 2
- 241000223931 Eimeria acervulina Species 0.000 description 2
- 241000223932 Eimeria tenella Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000948219 Histomonas Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001375804 Mastigophora Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- QUUTUGLQZLNABV-UHFFFAOYSA-N clazuril Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C#N)C1=CC=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C1Cl QUUTUGLQZLNABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002192 coccidiostatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- HHLCSFGOTLUREE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trichloro-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1 HHLCSFGOTLUREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTBYINQTYWZXLH-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NTBYINQTYWZXLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- JAFDMOQKTFBCQK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichloro-4-nitrophenyl)-2-(4-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC([N+](=O)[O-])=CC(Cl)=C1C(C#N)C1=CC=C(F)C=C1 JAFDMOQKTFBCQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXAFCDBGRPMGW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethyl-4-nitrophenyl)-2-(4-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C)=C1C(C#N)C1=CC=C(F)C=C1 DHXAFCDBGRPMGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCXINLTYZAYQPF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-nitrophenyl)-2-(4-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 XCXINLTYZAYQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTDOCGVPJLGOMF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-nitrophenyl)-2-(4-chlorophenyl)hexanenitrile Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(CCCC)C1=CC=C(Cl)C=C1 NTDOCGVPJLGOMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCWZBEWEJMSKSP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-nitrophenyl)-2-(4-chlorophenyl)pentanenitrile Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(CCC)C1=CC=C(Cl)C=C1 HCWZBEWEJMSKSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIGOEVKIAAJOQU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-nitrophenyl)-2-(4-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(C#N)C1=CC=C(F)C=C1 YIGOEVKIAAJOQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXYODVOZLIJTKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-nitrophenyl)-2-(4-methylphenyl)acetonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C#N)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl LXYODVOZLIJTKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEVSJAOQPRUOQP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-nitrophenyl)-2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]propanenitrile Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 GEVSJAOQPRUOQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSWXSOFGHJBWAX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-6-methyl-4-nitrophenyl)-2-(4-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(Cl)=C1C(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 QSWXSOFGHJBWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKWOUJUITMMVMW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-6-methyl-4-nitrophenyl)-2-(4-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(Cl)=C1C(C#N)C1=CC=C(F)C=C1 XKWOUJUITMMVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQTMCRMVHPQMDM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-4-nitrophenyl)-2-(4-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound FC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(C#N)C1=CC=C(F)C=C1 LQTMCRMVHPQMDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKIUPECRZIEBDI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-4-nitrophenyl)-2-(4-fluorophenyl)propanenitrile Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=C(F)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(F)C=C1 AKIUPECRZIEBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVPUHAUYKMGZAY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2,6-dichlorophenyl)-2-(4-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1C(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 YVPUHAUYKMGZAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJVCONADXQYVGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2,6-dichlorophenyl)-2-(4-chlorophenyl)propanenitrile Chemical compound ClC=1C=C(N)C=C(Cl)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 OJVCONADXQYVGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFZMEQCTFLBOPB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2,6-dichlorophenyl)-2-(4-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1C(C#N)C1=CC=C(F)C=C1 QFZMEQCTFLBOPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWPAIQLLBOEBIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2,6-dimethylphenyl)-2-(4-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC(N)=CC(C)=C1C(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 WWPAIQLLBOEBIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOVVYEVZDKIRDC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2,6-dimethylphenyl)-2-(4-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC(N)=CC(C)=C1C(C#N)C1=CC=C(F)C=C1 ZOVVYEVZDKIRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDCCAUKGBLENQA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2-chloro-6-methylphenyl)-2-(4-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC(N)=CC(Cl)=C1C(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZDCCAUKGBLENQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXRNUDZNEUJDOT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2-chloro-6-methylphenyl)-2-(4-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC(N)=CC(Cl)=C1C(C#N)C1=CC=C(F)C=C1 UXRNUDZNEUJDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJYVIYJLSWIBLM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2-chlorophenyl)-2-(4-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC(N)=CC=C1C(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 GJYVIYJLSWIBLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPZXXOBXXDFFNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2-chlorophenyl)-2-(4-chlorophenyl)hexanenitrile Chemical compound C=1C=C(N)C=C(Cl)C=1C(C#N)(CCCC)C1=CC=C(Cl)C=C1 OPZXXOBXXDFFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPUSUTRAXJSPAK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2-chlorophenyl)-2-(4-chlorophenyl)pentanenitrile Chemical compound C=1C=C(N)C=C(Cl)C=1C(C#N)(CCC)C1=CC=C(Cl)C=C1 SPUSUTRAXJSPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMUCAKCTTJXQBL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2-chlorophenyl)-2-(4-chlorophenyl)propanenitrile Chemical compound C=1C=C(N)C=C(Cl)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMUCAKCTTJXQBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFIAUMIVKUBHFL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2-chlorophenyl)-2-(4-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC(N)=CC=C1C(C#N)C1=CC=C(F)C=C1 SFIAUMIVKUBHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGXJACPIJCNSRF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)acetonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C#N)C1=CC=C(N)C=C1Cl PGXJACPIJCNSRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYWUWIAOZSMZFL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2-fluorophenyl)-2-(4-fluorophenyl)propanenitrile Chemical compound C=1C=C(N)C=C(F)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(F)C=C1 NYWUWIAOZSMZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NATNDCQGSFJGBK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-(2,6-dichloro-4-nitrophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC([N+](=O)[O-])=CC(Cl)=C1C(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 NATNDCQGSFJGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXWRNOQSKZQWLI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-(2,6-dichloro-4-nitrophenyl)propanenitrile Chemical compound ClC=1C=C([N+]([O-])=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SXWRNOQSKZQWLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWUFJGJAWSQEP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-[4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]acetonitrile Chemical compound CC1=CC(N2C(NC(=O)C=N2)=O)=CC(C)=C1C(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 GRWUFJGJAWSQEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNJKAOQGUYLCQE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-[4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl]propanenitrile Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C(C(F)(F)F)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 FNJKAOQGUYLCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZDWLMOYBUALFY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-[4-nitro-2-(trifluoromethyl)phenyl]propanenitrile Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=C(C(F)(F)F)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 NZDWLMOYBUALFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPTHCYFZRSLQMW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)propanenitrile Chemical compound N#CC(C)C1=CC=C(F)C=C1 JPTHCYFZRSLQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWPGWBMKWYGEMG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)-4-nitrophenyl]acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])CC#N MWPGWBMKWYGEMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKVLIJUWYYLDSV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)phenyl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1CC#N PKVLIJUWYYLDSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSINPQQBOGGFNL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)-6-methylphenyl]-2-(4-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC(N2C(NC(=O)C=N2)=O)=CC(Cl)=C1C(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 BSINPQQBOGGFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIKCLTMPIFMKRZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)-6-methylphenyl]-2-(4-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC(N2C(NC(=O)C=N2)=O)=CC(Cl)=C1C(C#N)C1=CC=C(F)C=C1 KIKCLTMPIFMKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PINKRUWCSKQQMY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)phenyl]-2-(4-chlorophenyl)hexanenitrile Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(CCCC)C1=CC=C(Cl)C=C1 PINKRUWCSKQQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDFZDJKQMVCPAA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)phenyl]-2-(4-chlorophenyl)pentanenitrile Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(CCC)C1=CC=C(Cl)C=C1 CDFZDJKQMVCPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACIBCPFZAKRWIB-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-dichloro-4-[(4-chlorophenyl)-cyanomethyl]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C#N)C1=C(Cl)C=C(N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)C=C1Cl ACIBCPFZAKRWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIPQBPZZBISQFY-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-dichloro-4-[1-(4-chlorophenyl)-1-cyanoethyl]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile Chemical compound ClC=1C=C(N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 VIPQBPZZBISQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGRSJCSNQBIIY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[(4-chlorophenyl)-cyanomethyl]-5-methylphenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)=CC(Cl)=C1C(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 RYGRSJCSNQBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYXVGBUALIEIBN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[(4-chlorophenyl)-cyanomethyl]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C#N)C1=CC=C(N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)C=C1Cl FYXVGBUALIEIBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COAVKNHOIPSLFB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[(4-chlorophenyl)-cyanomethyl]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid Chemical compound O=C1NC(=O)C(C(=O)O)=NN1C(C=C1Cl)=CC=C1C(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 COAVKNHOIPSLFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQQXVPCUURWQIM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[1-(4-chlorophenyl)-1-cyanobutyl]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(CCC)C1=CC=C(Cl)C=C1 DQQXVPCUURWQIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWGCQYHKWLRYBH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[1-(4-chlorophenyl)-1-cyanobutyl]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C(C(O)=O)=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(CCC)C1=CC=C(Cl)C=C1 TWGCQYHKWLRYBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJWIDVOSXZQZMW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[1-(4-chlorophenyl)-1-cyanoethyl]-5-methylphenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)=CC(Cl)=C1C(C)(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 YJWIDVOSXZQZMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USPOYPDYALLHPB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[1-(4-chlorophenyl)-1-cyanoethyl]-5-methylphenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(N2C(NC(=O)C(C(O)=O)=N2)=O)=CC(Cl)=C1C(C)(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 USPOYPDYALLHPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJQQKTCKJLDSTE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[1-(4-chlorophenyl)-1-cyanoethyl]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 UJQQKTCKJLDSTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZVMHVMEDUEFM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[1-(4-chlorophenyl)-1-cyanoethyl]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C(C(O)=O)=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SHZVMHVMEDUEFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEZRZZLRCQCNS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[1-(4-chlorophenyl)-1-cyanopentyl]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(CCCC)C1=CC=C(Cl)C=C1 MFEZRZZLRCQCNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIBUWZIBMNLUPZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[1-(4-chlorophenyl)-1-cyanopentyl]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C(C(O)=O)=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(CCCC)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBUWZIBMNLUPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WILWZSPVJJBAJS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[1-cyano-1-(4-fluorophenyl)ethyl]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(F)C=C1 WILWZSPVJJBAJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYJMYFQRLEPQL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[1-cyano-1-(4-fluorophenyl)ethyl]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C(C(O)=O)=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(F)C=C1 KWYJMYFQRLEPQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIUQQHRMKXRDII-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[cyano-(4-fluorophenyl)methyl]-5-methylphenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(N2C(NC(=O)C(C(O)=O)=N2)=O)=CC(Cl)=C1C(C#N)C1=CC=C(F)C=C1 FIUQQHRMKXRDII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVQPEJYUSPPCEQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[cyano-(4-fluorophenyl)methyl]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C#N)C1=CC=C(N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)C=C1Cl SVQPEJYUSPPCEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMGGCJFKUMHBMO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[cyano-(4-fluorophenyl)methyl]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid Chemical compound O=C1NC(=O)C(C(=O)O)=NN1C(C=C1Cl)=CC=C1C(C#N)C1=CC=C(F)C=C1 PMGGCJFKUMHBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVDKCZBZULPKW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[cyano-(4-methylphenyl)methyl]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C#N)C1=CC=C(N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)C=C1Cl DBVDKCZBZULPKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLHRKBJLKPIFR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[cyano-(4-methylphenyl)methyl]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C#N)C1=CC=C(N2C(NC(=O)C(C(O)=O)=N2)=O)C=C1Cl FKLHRKBJLKPIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUPBOTZJBABRSA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[1-cyano-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-3-fluorophenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)C=C(F)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(F)C=C1 GUPBOTZJBABRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQNAWUDJHMIUPK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[1-cyano-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-3-fluorophenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C(C(O)=O)=N2)=O)C=C(F)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(F)C=C1 AQNAWUDJHMIUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOEUKRSBSLWETF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[cyano-(4-fluorophenyl)methyl]-3,5-dimethylphenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(N2C(NC(=O)C(C(O)=O)=N2)=O)=CC(C)=C1C(C#N)C1=CC=C(F)C=C1 BOEUKRSBSLWETF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVSYFKVNFOFNJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-amino-2-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(4-chlorophenyl)propanenitrile Chemical compound C=1C=C(N)C=C(C(F)(F)F)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 VHVSYFKVNFOFNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WISHIMLWEKCSQG-UHFFFAOYSA-N 2-[5-chloro-4-[1-(4-chlorophenyl)-1-cyanoethyl]-2-methylphenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C(C)(C#N)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C(Cl)C=C1N1N=C(C#N)C(=O)NC1=O WISHIMLWEKCSQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KALCEHHLIZITSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-chloro-4-[1-(4-chlorophenyl)-1-cyanoethyl]-2-methylphenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(C)(C#N)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C(Cl)C=C1N1N=C(C(O)=O)C(=O)NC1=O KALCEHHLIZITSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical class NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVYMIRMKXZAHRV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylacetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(CC#N)C=C1 IVYMIRMKXZAHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 6-azauracil Chemical compound O=C1C=NNC(=O)N1 SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- CRWOOQRIVVFZCE-UHFFFAOYSA-N CC(C#N)C1=C(C(=CC=C1)N2C(=O)NC(=O)C=N2)C(F)(F)F Chemical compound CC(C#N)C1=C(C(=CC=C1)N2C(=O)NC(=O)C=N2)C(F)(F)F CRWOOQRIVVFZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000224431 Entamoeba Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000224526 Trichomonas Species 0.000 description 1
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 1
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000884 anti-protozoa Effects 0.000 description 1
- 229940124536 anticoccidial agent Drugs 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfone Chemical group C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSOGVWWWGVFXGF-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-cyanoacetyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)CC#N HSOGVWWWGVFXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N potassium-40 Chemical group [40K] ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
Description
Vynález se týká derivátů a-aryl-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2/3H/yl-benzenakrylonitrilu, způsobu výroby těchto derivátů. Uvedené sloučeniny jsou vhodnými činidly při potírání Protozoa, například Sarcodina, Mastogophora, ciliophora a Sporozoa.
Dosavadní stav techniky
2-Fenyl-as-triazin-3,5-/2H,4H/diony a jejich použití k ovlivňování kokcidiosy byly popsány v US 3912723. Fenylový zbytek uvedených triazinů může být mimo jiné substituován benzoylovým, a-hydroxyfenylmethylovým a fenylsulfonovým zbytkem.
2-Fenyl-as-triazin-3,5-/2H,4H/diony, vyráběné způsobem podle vynálezu se liší od shora uvedených triazinonů substitucí fenylového zbytku α-kyanmethylovým zbytkem, vedoucím k triazin-3,5-/2H,4H/-dionům, které jsou velice účinné při ničení nebo prevenci růstu Protozoa u subjektů, trpících takovými Protozoa.
Podstata vynálezu
Vynález se týká a-aryl-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2/3H/yl/benzenakrylonitrilových derivátů obecného vzorce I
kde
R1 a R2 znamenají vodík, halogen nebo C1_4alkyl,
R znamená vodík, C^^alkyl nebo halogenfenyl,
R4 a R5 znamenají vodík, halogen, trifluormethyl nebo C1_4alkyl a jejich možných stereochemicky isomerních forem.
Výraz halogen v předchozích definicích znamená fluor, chlor, brom nebo jod, C1_4alkylová skupina znamená přímý i rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, propyl, butyl.
η Nejvýhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou ty, kde R znamená atom halogenu, R2 znamená vodík, R znamená vodík,
Λ K , ,
C^^alkylovou nebo halogenfenylovou skupinu, R a R nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, halogenu, trifluormethylovou nebo C1_4alkylovou skupinu.
Zvláště výhodnými jsou ty sloučeniny podle vynálezu, kde R1 znamená atom halogenu v poloze 4, R je atom vodíku, R atom
C vodíku nebo methyl a R a R nezávisle na sobě znamená atom vodíku, halogenu, methyl nebo trifluromethyl, přičemž R4 a R5 jsou substituovány v poloze 2 a/nebo 3 fenylového zbytku, který je jimi substituován.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se připravují tak, že se eliminuje karboxylová skupina ze 6-/4-substituovaný fenyl/-4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2/3H/-karboxylové kyseliny obecného vzorce III
kyseliny za teploty 160 až 200 (III) působením merkaptooctové ’C.
Sloučeniny obecného vzorce I mají bázické vlastnosti a lze je proto převádět na terapeuticky aktivní netoxické adiční soli s kyselinami reakcí s vhodnými kyselinami, například anorganickými kyselinami, jako halogenvodíkovou kyselinou, například chlorovodíkovou, bromovodíkovou a podobně, a kyselinou sírovou, dusičnou, fosforečnou a podobně; nebo organickými kyselinami, například kyselinou octovou, propanovou, hydroxyoctovou, 2-hydroxypi-opanovou, 2-oxopropanovou, ethandiovou, propandiovou, butandiovou, (Z)-2-butendiovou, (E)-2-butendiovou, 2-hydroxybutandiovou, 2,3-dihydroxybutandiovou, 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, benzensulfonovou, 4-methylbenzensulfonovou, cyklohexansulfonovou, 2-hydroxybenzoovou, 4-amino-2-hydroxybnezoovou a podobnými kyselinami. Naopak, soli lze převádět působením alkálií ve volné báze.
Z obecného vzorce I je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu mají asymetrický atom uhlíku. V důsledku toho mohou tyto sloučeniny existovat ve dvou různých enantiomerních formách.
Čisté enantiomerní formy sloučenin obecného vzorce I lze získat použitím známých způsobů.
3.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a možné stereochemicky izomerní formy jsou použitelnými činidly při potírání Protozoa. Bylo například nalezeno, že uvedené sloučeniny jsou účinné proti velkému množství uvedených Protozoa, například Sarcodina, Mastigophora, Ciliophora a Sporozoa.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a možné stereochemicky!zomerní formy jsou obzvláště použitelnými činidly při potírání rhizopod, například Entamoeba, Mastigophora, zejména Trichomonas, jako je Trichomonas vaginalis, Histomonas, například Histomonas maleagridis a druhů Trypanosoma.
Z hlediska význačné účinnosti při potírání protozoí představují sloučeniny podle tohoto vynálezu užitečné prostředky k ničení nebo zamezení růstu Protozoa a lze jich zejména účinně používat k léčbě subjektů trpících působením Protozoa.
Z hlediska významné účinnosti při potírání Protozoa poskytuje tento vynález významné přípravky obsahující sloučeniny obecného vzorce I, jejich adiční soli s kyselinami a možné stereochemicky izomerní formy jako aktivní složky v rozpouštědle nebo v pevném, polopevném nebo tekutém ředidle nebo nosiči a poskytuje kromě toho účinnou metodu potírání Protozoa použitím účinného antiprotozoálního množství takových sloučenin obecného vzorce I buď samotných, nebo jejich adičních solí s kyselinami. Antiprotozoální přípravky obsahující účinné množství aktivní sloučeniny obecného vzorce I buď samotné, nebo v kombinaci s jinými aktivními terapeutickými složkami, ve směsi s vhodnými nosiči, lze připravit snadno obvyklými farmaceutickými technikami pro obvyklé způsoby podání.
Výhodné přípravky jsou ve formě dávkovači jednotky, obsahující v jedné dávce účinné množství aktivní složky ve směsi s vhodnými nosiči. Ačkoliv množství účinné složky v dávkovači jednotce se může měnit v širokém rozmezí, jsou výhodné dávkovači jednotky obsahující od 10 do 2 000 mg aktivní složky.
Z hlediska antiprotozoálních vlastností sloučenin obecného vzorce I je zřejmé, že tento vynález se týká způsobu inhibice a/nebo eliminace rozvoje Protozoa u teplokrevných živočichů trpících chorobami vyvolanými jedním nebo více druhy Protozoa podáním antiprotozoálně účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo možné stereochemicky izomerní formy.
Zejména z hlediska své extrémně významné aktivity při hubení Coccidia jsou s2j?čeniny podle vynálezu významně použitelné při ničení nebo prevenci růstu Coccidia u teplokrevných živočichů. Proto sloučeniny obecného vzorce I, jejich adiční soli s kyselinami a možné stereochemicky izomerní formy jsou významně použitelnými antikokcidiálními činidly i kokcidiostatiky.
Vzhledem k použitelné antikokcidiální a kokcidiostatické aktivitě lze sloučeniny podle vynálezu podávat v kombinaci s kterýmkoliv pevným, polopevným nebo tekutým ředidlem nebo \\ nosičem popsaným vpředu. Kromě toho, vzhledem k použitelné kokcidiostatické aktivitě lze sloučeniny podle vynálezu smísit s kterýmkoliv druhem potravy podávané teplokrevným živočichům, ačkoliv mohou být podávány i rozpouštěné nebo suspendované v pitné vodě.
Následující příklady vynález jenom ilustrují, ale nijak neomezují. Není-li uvedeno jinak, jsou všechny uvedené díly hmot.
A) Příprava meziproduktů
Příklad 1
Směs 68 dílů 4-fluorbenzezacetonitrilu, 180 dílů ethylkarbonátu, 100 dílů 30% roztoku methylátu sodného a 200 dílů dimethylbenzenu byla destilována, až bylo dosaženo vnitřní teploty 110 ’C. Destilát byl ochlazen a bylo přidáno 80 dílů 2-propanolu, následovalo přikapání 63 dílů methylsulfátu při teplotě místnosti (exotermní reakce: teplota stoupla na 80 °C). Zbývajících 120 dílů 2-propanolu bylo přidáno za intenzivního míchání. Po přidání bylo pokračováno v míchání po dobu 20 hodin. Potom bylo přidáno 56 dílů hydroxidu sodného (exotermní reakce: teplota stoupla na 75 °C). Reakční směs byla míchána a vařena po dobu 30 minut. Reakční směs byla ochlazena a vlita do 150 dílů vody. Vodná fáze byla separována a extrahována methylbenzenem. Extrakt byl vysušen, zfiltrován a odpařen. Olejovitý odparek byl destilován za vzniku 54 dílů 4-fluor-a-methylbenzenacetonitrilu: Teplota varu 110 až 115 °C/1,5 kPa (meziprodukt 1). i
Příklad 2
K míchanému roztoku 20 dílů 1,2-dichlor-4-nitrobenzenu ve 160 dílech pyridinu byla přidána pasta 28 dílů pevného hydroxidu draselného a 40 dílů pyridinu. Po ochlazení na teplotu 5 °C bylo přikapáno 15,6 dílů 4-fluor-a-benzenacetonitrilu. Po přikapání byla rekační směs míchána dále po dobu 10 hodin při teplotě -5 °C. Chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla zředěna 80 díly benzenu. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl odpařen. Odparek byl vlit do vody a produkt byl extrahován methylbenzenem. Extrak byl vysušen, zfiltrován a odpařen. Pevný odparek byl krystalován ze směsi 1,1·-oxyb.isethanu a benzenu, za vzniku a-(2-chlor-4-nitrofenyl)-4-fluor-a-methyl-acetonitrilu; t.t. 133,1 °C (meziprodukt 2).
Příklad 3
K míchané směsi 45,3 dílů 1,2,3-trichlor-5-nitrobenzenu, 300 dílů 50% roztoku hydroxidu sodného, 5 dílů N,N-triethylbenzenmethanaminiumchloridu a 360 dílů Ν,Ν,Ν-triethylbenzenmethanaminiumchloridu byl během 5 minut přikapán roztok 33,3 dílů 4-chlorbenzenacetonitrilu v 90 dílech tetrahydrofuranu. Po dokončení bylo pokračováno v míchání po dobu 4 hodin při teplotě 50 °C. Reakční směs byla vlita do 1 500 dílů tlučeného ledu a okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Produkt byl extrahován trichlormethanem. Extrakt byl vysušen, zfiltrován a odpařen. Odparek byl rozmíchán v 2,2'-oxybispropanu. Produkt byl zfiltrována vysušen zavzniku 63,8 dílů (93,3 %) 2,6-dichlor-a-(4-chlorfenyl)-4-nitrobenzenacetonitrilu (meziprodukt 3).
Stejným způsobem za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích látek byly připraveny tyto sloučeniny:
4-chlor-a-(2-chlor-4-nitrofenyl)-a-methylbenzenacetonitril, t.t. 139,3 °C (meziprodukt 4)
2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-nitrobenzenacetonitril (meziprodukt 5);
a-(4-chlorfenyl)-a-methyl-4-nitro-2-(trifluormethyl)-benzenacetonitril (meziprodukt 6)
2-chlor-a,a-bis(4-chlorfenyl)-4-nitrobenzenacetonitril (meziprodukt 7);
2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-5-methyl-4-nitrobenzenacetonitril (meziprodukt 8);
2-fluor-a-(4-fluorfenyl)-4-nitrobenzenacetonitril (meziprodukt 9);
2,6-dichlor-a-(4-fluorfenyl)-4-nitrobenzenacetonitril (meziprodukt 10);
2-chlor-a-(4-fluorfenyl)-6-methyl-4-nitrobenzenacetonitril (meziprodukt 11);
a-(4-fluorfenyl)-2,6-dimethyl-4-nitrobenzenacetonitril (meziprodukt 12) a
2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-5-methyl-4-nitrobenzenacetonitril (meziprodukt 13).
Stejným způsobem a za použití příslušných výchozích materiálů byly také připraveny:
2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-6-methyl-4-nitrobenzenacetonitril (meziprodukt 14);
2-chlor-a-(4-fluorfenyl)-4-nitrobenzenacetonitril (meziprodukt 15) a
2-chlor-a-(4-methylfenyl)-4-nitrobenzenacetonitril meziprodukt 16).
*
Příklad 4
K míchané směsi 14,2 dílů jodmethanu, 153 dílů 50% roztoku hydroxidu rodného, 1 dílu Ν,Ν,Ν-triethylbenzenmethanamoiniumchloridu a 67,5 dílů tetrahydrofuranu byl přikapán během 15 minut roztok 37,5 dílů 2-chlor-a-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-4-nitrobenzenacetonitrilu v 67,5 dílech tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána a zahřívána po dobu 4 hodin při teplotě 50 až 60 °C. Byly přidány další 2,3 díly jodmethanu a reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 50 °C. Směs byla vlita na 1 000 dílů tlučeného ledu. Reakční směs byla okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Produkt byl extrahován
CZ 277562 B6 trichlormethanem. Extrakt byl vysušen, zfiltrován a odpařen. Odparek byl rozmíchán ve 160 ml ethanolu. Produkt byl odfiltrován, promyt 2,2·-oxybispropanem a vysušen za vzniku 34,2 dílů (87,8 %) 4-chlor-a-(2-chlor-41nitrofenyl)-a-methyl-3-(trifluormethyl)benzenacetonitrilu; t. t. 162,5 C (meziprodukt 17).
Podobně byly také připraveny sloučeniny:
2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-nitro-a-propylbenzenacetonitril (meziprodukt 18);
a-butyl-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4lnitrobenzenacetonitril (meziprodukt 19);
2,6-dichlor-a-(4-chlorfenyl)-a-methyl-4-nitrobenzenacetonitril (meziprodukt 20);
2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-a,6-dimethyl-4-nitrobenzenacetonitril (me z iprodukt 21);
2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-a,5-dimethyl-4-nitrobenzenacetonitril (meziprodukt 22) a
2-fluor-a-(4-fluorfenyl)-a-methyl-4-nitrobenzenacetonitril (meziprodukt 23).
Příklad 5
Směs 20 dílů 4-chlor-a-(2-chlor-4-nitrofenyl)-a-methylbenzenacetonitrilu, 7 dílů práškovitého železa, 250 dílů 0,78N roztoku chloridu amonného a 200 dílů methylbenzenu byla míchána a vařena po dobu 3 hodin. Horká reakční směs byla zfiltrována. Vodná fáze byla oddělena a promyta methylbenzenem. Spojené organizcké vrstvy byly postupně promyty vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodnéhoa opět vodou, vysušeny a odpařeny. Odparek byl promyt 1,1'-oxybisethanem a vysušen za vzniku 10 dílů a-(4-amino-2-chlorfeny1)-4-chlor-a-methylbenzenacetonitrilu;
t.t. 135,2 “C (meziprodukt 24).
Podobně byl také připraven:
a-(4-amino-2-chlorfenyl)-4-fluor-a methylbenzenacetonitril, t.t. 121,2 °C (meziprodukt 24).
Příklad 6
Směs 31,1 dílů 4-chlor-a-(2-chlor-4-nitrofenyl)-a-methyl-3-(trifluormethyl)benzenacetonitrilu, 2 díly 4% roztoku thiofenu v methanolu a 480 dílů methanolu byla hydrogenována v Parrově hydrogenačním zařízení při teplotě 50 °C se 3 díly 5% platiny na uhlí jako katalyzátoru. Po spotřebě vypočteného množství vodíku byl katalyzátor odfiltrován, promyt tetrahydrofuranem a filtrát byl odpařen ve vakuu. Odparek byl překrystalován, a to ze 160 dílů 2-propanolu. Produkt byl odfiltrován, promyt 2,2'-oxybispropanem a vysušen za vzniku 23,7 dílů (82,4 %) 4-amino-2-chlor-a-/-4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl/-a-methylbenzenacetonitrilu, t. t. 180,4 °C (meziprodukt 26).
Podobně byly připraveny sloučeniny:
4-amino-a-(4-chlorfenyl)-a-methyl-2-(trifluormethyl)benzenacetonitril (meziprodukt 27)
4-amino-2-chlor-a,α-bis(4-chlorfenyl)benzenacetonitril (me z iprodukt 28);
4-amino-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-a-propylbenzenacetonitril (meziprodukt 29);
4-amino-a-butyl-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)benzenacetonitril (meziprodukt 30);
4-amino-2,6-dichlor-a-(4-chlorfenyl)-a-methylbenzenacetonitril (meziprodukt 31);
4-amino-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-a,6-dimethylbenzenacetonitril (meziprodukt 32);
4-amino-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-a,5-dimethylbenzenacetonitril (me z iprodukt 33);
4-amino-2-fluor-α-(4-fluorfenyl)-a-methylbenzenacetonitril (meziprodukt 34);
4-amino-2,6-dich.lor-a-(4-fluorfenyl)benzenacetonitril (meziprodukt 35);
4-amino-2-lchlor-a-(4-fluorfenyl)-6-methylbenzenacetonitril (me z iprodukt 36);
4-amino-a-(4-fluorfenyl)-2,6-dimethylbenzenacetonitril (meziprodukt 37);
4-amino-a-(4-chlorfenyl) -2,6-dimethylbenzenacetonitril (me z iprodukt 38).
Stejně a za použití příslušných materiálů byly připraveny:
4-amino-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)benzenacetonitril (me z iprodukt 39);
4-amino-2,6-dichlor-a-(4-chlorfenyl)benzenacetonitril (meziprodukt 40);
4-amino-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-6-methylbenzenacetonitril (me z iprodukt 41);
4-amino-2-chlor-a-(4-fluorfenyl)benzenacetonitril (meziprodukt 42) a
4-amino-2-chlor-a-(4-methylfenyl)benzenacetonitril (meziprodukt 43).
Příklad 7
K míchané a chlazené (5 až 10 CC) směsi 15,2 dílů 4-amino-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-α-5-dimethylbenzenacetonitrilu, 14,4 dílů koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 125 dílů kyseliny octové byl přikapán během 30 minut roztok 3,5 dílů dusitanu sodného v 15 dílech vody při teplotě asi 10 °C. Po skončení byla reakční směs míchána po dobu 30 minut a potom bylo přidáno dílů octanu sodného a 7,8 dílů ethyl(2-kyanacetyl)karbamátu . během 2 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs byla vlita do 500 dílů vody. Produkt byl odfiltrován, promyt vodou a rozpuštěn v dichlormethanu. Organická vrstva byla vysušena, zfiltrována a odpařena. Odparek byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi trichlormehanu a methanolu (95:5 obj.) jako elučního činidla. Čisté frakce byly spojeny a rozpuštěalo bylo odpařeno ve vakuu. Odparek byl rozmíchán ve 2-propanolu. Produkt byl odfiltrován, promyt 2,2'-oxybispropanem a vysušen za vzniku 17,5 dílů (74,1 %) ethyl ((2[/5-chlor-4//-l- (4-chlorfenyl)-1-kyanethyl]//-2-methylfenyl/hydrazon]-2-kyanacetyl)) karbamátu (meziprodukt 44).
Stejným způsobem za použití ekvivalentních množství vhodných výchozích materiálů byly také připraveny:
ethyl((2-kyan-2-[/4-(l-kyan-l-fenylethyl)fenyl/hydrazono]acetyl))karbamát (meziprodukt 45) ethyl-((2-[/3-chlor-4-//l-(4-chlorfenyl)-l-kyanethyl//-fenyl/ /hydrazono]-2-kyanacetyl))karbamát (meziprodukt 46) ethyl-((2-[2-/3-chlor-4-//l-kyan-l-(4-fluorfenyl)ethyl//fenyl/hydrazono]-2-kyanacetyl))karbamát (meziprodukt 47) ethyl-((2[/4-//1-(4-chlorfenyl)-1-kyanethyl//-3-(trifluormethyl)fenyl/hydrazono]-2-kyanacetyl))karbamát (meziprodukt 48) ethyl-((2-[/4-//bis(4-chlorfenyl)kyanmethyl//-3-chlorfenyl/hydrazono]-2-kyanacetyl))karbamát (meziprodukt 49) ethyl-((2—[/3-chlor-4-//l-(4-chlorfenyl)-1-kyanbutyl//fenyl/hydrazono]-2-kyanacetyl))karbamát (meziprodukt 50) ethyl((2-[/3-chlor-4-//l-(4-chlorfenyl)-1-kyanpentyl//fenyl/hydrazono]-2-kyanacetyl))karbamát (meziprodukt 51) ethyl-((2-[/3-chlor-4-//l-((4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl))-l-kyanethyl//fenyl/hydrazono1-2-kyanacetyl))karbamát (meziprodukt 52) ethyl-((2-[2-/4-//1-(4-chlorfenyl)-1-kyanethyl//-3,5-dichlorfenyl/hydrazono]-2-kyanacetyl))karbamát (meziprodukt 53) ethyl-((2-[/3-chlor-4//l-(4-chlorfenyl)-l-kyanethyl//-5-methylfenyl/hydrazono]-2-kyanacetyl]karbamát (meziprodukt 54) ethyl-((2-kyan-2-[/4-//l-kyan-l-(4-fluorfenyl)ethyl//-3-fluorfenyl/hydrazonojacetyl))karbamát (meziprodukt 55) ethyl-((2-[/3,5-dichlor-4-//kyan(4-fluorfenyl)methyl//fenyl/hydrazono]-2-kyanacetyl))karbamát (meziprodukt 56) ethyl-((2-[/3-chlor-4-//kyan(4-fluorfenyl)methyl//-5-.methylfenyl/hydrazono]-2-kyanacetyl))karbamát (meziprodukt 57) ethyl-((2-kyan-2-[/4-//kyan(4-fluorfenyl)methyl//-3,5-dimethylfenyl/hydrazono]acetyl))karbamát (meziprodukt 58) ethyl-((2-[/4-//(4-chlorfenyl)kyanmethyl//-3,5-dimethylfenyl/hydrazonc]-2-kyanacetyl))karbamát (meziprodukt 59)
Podobně a za použití příslušných materiálů byly také připraveny:
ethyl-((2- [/3-chlor-4-//(4-chlorfenyl)kyanmethyl//fenyl/hydrazonoj-2-kyanacetyl))karbamát (meziprodukt 60) ethyl-((2-[/3,5-ldichlor-4-//(4-chlorfenyl)kyanmethyl//fenyl/hydrazono]-2-kyanacetyl))karbamát (meziprodukt 61) ethyl-((2-[/3-chlor-4-//(4-chlorfenyl)kyanmethy1//-5-methylfenyl/hydrozono]-2-kyanacetyT))karbamáť (meziprodukt 62) ethyl-((2- [/3-chlor-4-//(4-fluorfenyl)kyanmethyl//fenyl/hydrazono]-2-kyanacetyl))karbamát (meziprodukt 63) a ethyl-((2-[/3-chlor-4-//(4-methylfenyl)kyanmethyl//fenyl/ /hydrazonoj-2-kvanacetyl))k.arbamát (meziprodukt 64).
Příklad 8
Směs 7,8 dílů 2-kyan((2-[/4-(1-kyan-l-fenylethyl)fenyl/hydrazono]acetyl))karbamátu, 1,98 dílu bezvodého octanu draselného a 120 dílů kyseliny octové byla míchána a vařena po dobu 3 hodin. Reakční směs byla zahuštěna na objem 30 dílů. Přidáním vody byl vysrážen produkt. Byl odsát, promyt vodou a rozpuštěn v trichlormethanu. Zbylá voda byla oddělena a organická fáze byla vysušena, zfiltrována a odpařena za vzniku 6,86 dílů 2-/4-(1-kyan-l-fenylethyl)fenyl/-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitrilu (meziprodukt 65).
Podobně byly také připraveny:
2-[3-chlor-4-/l-(4-chlorfenyl)-1-kyanethyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (me z iprodukt 66);
2- [3-chlor-4-/l-kyan-l-(4-fluorfenyl)ethyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (meziprodukt 67);
2-[4-/1-(4-chlorfenyl)-l-kyanethyl/-3-(trifluormethyl)fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (meziprodukt 68)
2-[4-/bis(4-chlorfenyl)kyanmethyl/-3-chlorfenyl/-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (meziprodukt 69);
2-[3-chlor-4-/l-(4-chlorfenyl)-1-kyanbutyl/fenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (meziprodukt 70);
2-[3-chlor-4-/l-(4-chlorfenyl)-1-kyanpentyl/fenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-t.riazin-6-kařbonitril (meziprodukt 71);
2—[3-chlor-4-/l-//4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl//-l-kyanoethyl/fenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (meziprodukt 72)
2-[4-(1-(4-chlorfenyl)-l-kyanethyl/-3,5-dichlorfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (meziprodukt 73);
2-[3-chlor-4-/l-(4-chlorfenyl)-l-kyanethyl/-5-methylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (me z iprodukt 74);
2-[5-chlor-4-/l-(4-chlorfenyl)-l-kyanethyl/-2-methylfenyl]— -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (meziprodukt 75);
2-[4—/1-kyan-l-(4-fluorfenyl)ethyl/-3-fluorfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (meziprodukt 76);
2-[3,5-dichlor-4-/kyan(4-fluorfenyl)methyl/fenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (meziprodukt 77);
2-[3-chlor-4-/kyan(4-fluorfenyl)methyl/-5-methylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (meziprodukt 78);
2-[4-/kyan-4-fluorfenyl)methyl/-3,5-dimethylfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (mez iprodukt 79) a
2-[4-/(4-chlorfenyl)kyanmethyl/-3,5-dimethylfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (meziprodukt 80).
Podobně a za použití příslušných výchozích materiálů byly také připraveny:
2-[3-chlor-4-/(4-chlorfenyl)kyanmethyl/fenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (meziprodukt 81);
2- [ 3,5-dichlor-4-/(4-chlorfenyl)kyanmethyl/fenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (meziprodukt 82);
2-[3-chlor-4-/(4-chlorfenyl)kyanmethyl/-5-methylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (meziprodukt 83);
2-[3-chlor-4-/(4-fluorfenyl)kyanmethyl/fenyl.]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (meziprodukt 84) a
2-[3-chlor-4-/(4-methylfenyl)kyanmethyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (meziprodukt 85).
Příklad 9
Směs 6,86 dílů 2-/4-(l-kyan-l-fenylethyl)fenyl/-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitrilu, 30 dílů koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 150 dílů kyseliny octové byla míchána a vařena po dobu 24 hodin. Reakční směs byla odpařena a odparek byl rozpuštěn v trichlormethanu. Roztok byl vysušen, zfiltrován a odpařen za vzniku 7,2 dílů 2-/4-(1-kyan-1-fenylethyl)fenyl/-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylové kyseliny (meziprodukt 86).
Podobně byly také připraveny:
2-[3-chlor-4-/l-(4-chlorfenyl)-1-kyanethyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 87);
2-[3-chlor-4-/l-kyan-l-(4-fluorfenyl)ethyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 88);
2-[4-/1-(4-chlorfenyl)-l-kyanethyl/-3-(trifluormethyl)fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 89);
2-[4-/bis(4-chlorfenyl)kyanmethyl-3-chlorfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 90);
2-[3-chlor-4-/l-(4-chlorfenyl)-l-kyanbutyl/-fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 91);
2-[3-chlor-4-/l-(4-chlorfenyl)-1-kyanpentyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (me z iprodukt 92);
2-[3-chlor-4-/l-//4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl//-1-kyanethyl/f enyl ]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 93);
2- [4-/1-(4-chlorfenyl)-l-kyanethyl/-3,5-dichlorfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 94);
2-[3-chlor-4-/l-(4-chlorfenyl)-l-kyanethyl/-5-methylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 95);
2-[5-chlor-4-/l-(4-chlorfenyl)-l-kyanethyl/-2-methylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 96);
2-[4-/l-kyan-l-(4-fluorfenyl)ethyl/-3-fluorfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 97);
2- [ 3,5-dichlor-4-/kyan-(4-fluorfenyl)methyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 98);
2-[3-chlor-4-/kyan-(4-fluorfenyl)methyl/-5-methylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 99);
2-[4-/kyan-(4-fluorfenyl)methyl/-3,5-dimethylfenyl]-2,3,4,5-teťrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 100) a
2-(4-/(4-chlorfenyl)kyanmethyl/-3,5-dimethylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 101).
Podobně za použití příslušných výchozích materiálů byly připraveny:
2-[3-chlor-4-/(4-chlorfenyl)kyanmethyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 102);
2-[3,5-dichlor-4-/(4-chlorfenyl)kyanmethyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-4-/(4-chlorfenyl)kyanmethyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 103);
2—(3-chlor-4-/(4-chlorfenyl)kyanmethyl/-5-methylfeny]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (me z iprodukt 104);
2-[3-chlor-4-/(4-fluorfenyl)kyanmethyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (mezprodukt 105);
2-[3-chlor-4-/(4-methylfenyl)kyanmethyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 106).
Příklad 10
K míchané směsi 16 dílů 2-[3-chlor-4-/(4-chlorfenyl)hydroxymethylfenyl]-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)dionu a 150 dílů trichlormethanu bylo přikapáno během 5 minut 16 dílů thionylchloridu. Po dokončení bylo vařeno a mícháno po dobu dalších 3 hodin, reakční směs byla odpařena ve vakuu. Byl přidán methylbenzen, a reakční směs byla znovu odpařena za vzniku 14 dílů (83,1 %)
2-[3-chlor-4/chlor(4-chlorfenyl)methyl/fenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)dionu jako odparku (meziprodukt 107).
Podobně byly také připraveny sloučeniny:
2-[3-chlor-4-/chlor(4-fluorfenyl)methyl/fenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)dion (meziprodukt 110) a
2-[3-chlor-4-/chlor(4-methylfenyl)methyl/fenyl]-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion (meziprodukt 111).
Stejně za použití příslušných výchozích materiálů byly také připraveny:
2-[3-chlor-4-/l-chlor-l-(4-chlorfenyl)ethyl/-5-methylfenyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion (meziprodukt 112);
2-[4-(1-chlor-l-fenylethyl)fenyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion (meziprodukt 113);
2-[3-chlor-4-/l-chlor-l-(4-chlorfenyl)ethyl/fenyl]-1,2,4-trazin-3,5-(2H,4H)dion (meziprodukt 114);
2-[3-chlor-4-/l-chlor-l-(4-fluorfenyl)ethyl/fenyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion (meziprodukt 115);
2-[4-/l-chlor-l-(4-chlorfenyl)ethyl/-3-(trifluormethyl)fenyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion (meziprodukt 116);
2-[4-/bis(4-fluorfenyl)chlormethyl/-3-(trifluormethyl)fenyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion (meziprodukt 117);
2-[3-chlor-4-/l-chlor-l-(4-chlorfenyl)butyl/fenyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion (meziprodukt 118);
2-[3-chlor-4-/l-chlor-l-(4-chlorfenyl)pentyl/fenyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion (meziprodukt 119);
2-[3-chlor-4-/l-chlor-l-//4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl//-ethyl/fenyl]-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion (meziprodukt 120);
2-[3,5-dichlor-4-/l-chlor-l-(4-chlorfenyl)ethyl/fenyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion (meziprodukt 121);
2-[5-chlor-4-/l-chlor-l-(4-chlorfenyl)ethyl/-2-methylfenyl]-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion (meziprodukt 122);
2-[4-/l-chlor-l-(4-fluorfenyl)ethyl/-3-fluorfenyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion (meziprodukt 123);
2-[3,5-dichlor-4-/chlor(4-fluorfenyl)methyl/fenyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion (meziprodukt 124);
2-[3-chlor-4-/chlor(4-fluorfenyl)methyl/-5-methylfenyl]-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion (meziprodukt 125);
2-[4-/chlor(4-fluorfenyl)methyl/-3,5-dimethylfenylJ-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion (meziprodukt 126);
2-[4-/chlor-(4-chlorfenyl)methyl/-3;5-dimethylfenyl]-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion (meziprodukt 127).
B) Příprava finálních sloučenin
Příklad 11
Směsí 11,1 dílů 2-[3-chlor-4-/l-(4-chlorfenyl)-l-kyanethyl/-5-methylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylové kyseliny a 15 dílů kyseliny merkaptooctové byla míchána a zahřívána po dobu 2 hodin na teplotu 180 °C. Reakční směs byla ochlazena, přidána voda a přidán hydrogenuhličitan sodný. Produkt byl extrahován trichlormethanem. Organická vrstva byla vysušena, zfiltrována a odpařena. Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (95:5 Obj.) jako elučního činidla. Čisté frakce byly spojeny a eluční činidlo odpařeno ve vakuu. Odparek byl rozmíchán ve 2,2'-oxybispropanu. Produkt byl odfiltrován a vysušen za vzniku 5 dílů (50 %) 2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H) -yl)-a-6-dimethylbenzenacetonitrilu,t.t. 226,7 °C (látka 1).
Podobně byly také připraveny finální sloučeniny (dále jen látky):
4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-methyl-a-fenylbenzenacetonitril, t. t. 189,2 °C (látka 2);
2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-methylbenzenacetonitril, t. t. 235,1 °C (látka 3);
2-chlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-(4-fluorfenyl)-a-methylbenzenacetonitril, t. t. 202,8 ’C (látka 4);
a-(4-chlorfenyl)-4,(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-methyl-2-(trifluormethyl)benzenacetonitril, t. t. 232,8 °C (látka 5);
a,a-bis(4-chlorfenyl)-2-chlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetonitril, t. t. 229,9 °C (látka 6);
2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-propylbenzenacetonitril, t. t. 124,2 °C (látka 7);
α-butyl-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2-triazin-2(3H)yl)benzenacetonitril, t. t. 126,3 °C (látka 8);
4-chlor-a-[2-chlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H) -yl)fenyl]-a-methyl-3-(trifluormethyl)benzenacetonitril, t. t. 233,7 °C (látka 9);
2.6- dichlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-methylbenzenacetonitril, t. t. 184,5 ’C (látka 10) a
2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a,5-dimethylbenzenacetonitril, t. t. 285,8 °C (látka 11).
Podobně byly také připraveny:
4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-2-fluor-a-(4-fluorfenyl)-a-methylbenzenacetonitril, t. t. 211,6 CC (látka 12);
2.6- dichlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-(4-fluorfenyl)benzenacetonitril, t. t. 250,2 ’C (látka 13);
2-chlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-(4-fluorfenyl)-6-methylbenzenacetonitril, t. t. 222,8 ’C (látka 14);
4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-(2(3H)-yl)-a-(4-fluorfenyl)-2,6-dimethylbenzenacetonitril, t. t. 272,3 °C (látka 15) a a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-2,6-dimethylbenzenacetonitril, t. t. 259 °C (látka 16).
Stejně za použití příslušných výchozích materiálů byly také připraveny:
2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetonitril (látka 17);
2.6- dichlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetonitril, látka 18);
2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)yl)-6-methylbenzenacetonitril, (látka 19);
2-chlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a—(4—fluorfenyl)benzenacetonitril (látka 20) a
2-chlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-(4-methylfenyl)benzenacetonitril (látka 21).
Příklad 12
Směs 12 dílů
2-[3-chlor-4-/chlor(4-chlorfenyl)-methyl/fenyl]-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dionu a 5,4 dílů kyanidu měďného byla míchána a zahřívána nejprve 3 hodiny na 130 °C a potom po dobu hodin na 180 °C. Po ochlazení byl vysrážený produkt rozpuštěn ve směsi trichlormethanu s methanolem (90:10 obj.). Anorganická sraženina byla odfiltrována a filtrát byl odpařen ve vakuu. Odparek byl čištěn čtyřikrát sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití nejprve směsi trichlormethanu a acetonitrilu (90:10 obj.), potom směsí tetrachlormethanu a methanolu (93:7 obj.) a potom dvakrát směsí tetrachlormethanu a acetonitrilu (95:5 obj.) jako elučního činidla. Čisté frakce byly spojeny a eluční činidlo odpařeno. Odparek byl čištěn dále sloupcovou chromatografií (HPLC) na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (98:2 obj.) jako elučního činidla. Čisté frakce byly spojeny a odpařeny ve vakuu. Zbytek byl vysušen a poskytl 1,3 dílů (11,2 %) 2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazi'n-2(3H)-yl)benzenacetonitrilu, t.t.: 196,8 °C (látka 22). Podobně byly také připraveny finální sloučeniny (dále jeň látky):
2,6-dichlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetonitril, t. t. 290,5 eC (látka 23);
2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-6-methylbenzenacetonitril, t. t. 267,2 °C (látka 24);
2-chlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-(4-fluorfenyl)benzenacetonitril, t. t. 185,2 °C (látka 25) a
2-chlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-(4-methylfenyl)benzenacetonitril, t. t. 162,3 °C (látka 26).
Podobně za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích materiálů byly připraveny:
2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a,6-dimethylbenzenacetonitril (látka 27);
4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-methyl-afenylbenzenacetonitril (látka 28);
2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-methylbenzenacetonitril (látka 29);
2-chlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-(4-fluorfenyl)-a-methylbenzenacetonitril (látka 30);
a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-methyl-2-(trifluormethyl)benzenacetonitril (látka 31);
a,a-bis(4-chlorfenyl)-2-chlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetonitril (látka 32);
2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-propylbenzenacetonitril (látka 33);
a-butyl-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetonitril, (látka 34);
4-chlor-a-[2-chlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)fenyl]-a-methyl-3-(trifluormethyl)benzenacetonitril (látka 35);
2.6- dichlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-methylbenzenacetonitril (látka 36);
2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a,5-dimethylbenzenacetonitril (látka 37);
4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-2-fluor-a-(4-fluorfenyl)-α-methylbenzenacetonitril (látka 38);
2.6- dichlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-(4-fluorfenyl)benzenacetonitril, (látka 39);
2-chlor-4-(4,5-dihydro-3,5-di.oxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)— -a-(4-fluorfenyl)-6-methylbenzenacetonitril (látka 40);
4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-(4-fluorfenyl)-2,6-dimethylbenzenacetonitril (látka 41) a a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-2,6-dímethylbenzenacetonitril (látka 42).
C) Farmakologické příklady
Významná antiprotozoální aktivita látek obecného vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelných solí s kyselinami a možných stereochemicky izomerních forem je zřejmá z údajů získaných v následujících pokusech, přičemž tyto údaje mají jenom ilustrovat použitelné antiprotozoální vlastnosti všech látek podle vynálezu a neomezují vynález se zřetelem na rozsah citlivých Protozoa ani se zřetelem na rozsah obecného vzorce I.
Příklad 13
Popis testu antikokcidiální aktivity proti Eimeria tenella.
Kuřata odrůdy Hisex byla krmena komerčním základním krmivém neobsahujícím kokcidiostatické činidlo.
Kuřata stará 18 dní byla rozdělena do skupin po dvou. Voda byla podávána automaticky a medikované krmivo bylo podáváno ad libitum ode dne infekce (den 0) až po sedmý den (nezahrnutý) po infekci. Nemedikované krmivo bylo podáváno ad libitum dvěma skupinám čtyř kuřat pro neinfikovanou a infikovanou kontrolu. Nemedikované krmivo představovalo komerční základní dávku neobsahující kokcidiostatické činidlo. Medikované krmivo bylo připraveno z nemedikováného pečlivým smícháním s určitým množstvím zkoušené látky.
Dne 0 byla kuřata očkována orálně 105 sporulovanými oocystami Eimeria tenella. Pátého dne bylo stanoveno skére faeces a odstupňováno:
= bez krevních skvrn = jedna nebo dvě krevní skvrny = tři až pět krevních skvrn = více než pět krevních skvrn 'Ú :
Sedmého dne byla stanovena produkce oocyst shromážděním výkalů (faeces) a počet oocyst na gram výkalů (OPG) a kuřata byla zvážena. V tabulce 1 ukazuje první sloupec průměrný relativní hmot, přírůstek v procentech ve srovnání s neinfikovanou kontrolou. Druhý sloupec ukazuje průměrné množství ve výkalech a třetí sloupec ilustruje průměrný počet oocyst.
Tabulka 1
| Látka č. | Dávka zkoušené látky v ppm v krmivu | Průměrný relativní přírůstek hmot. | Průměrný počet ve výkalech | Průměrný počet oocyst na g.l 000 |
| 1 | 100 | 92 | 0 | 0 |
| 10 | 99 | 0 | 0 | |
| 5 | 96 | 0 | 0 | |
| 2 | 100 | 93 | 0 | 0 |
| 3 | 100 | 94 | 0 | 0 |
| 10 | 92 | 0 | 0 | |
| 4 | 100 | 103 | 0 | 0 |
| 10 | 100 | 0 | 0 | |
| 5 | 92 | 1,0 | 0 | |
| 5 | 100 | 94 | 0 | 0 |
| 10 | 92 | 0,8 | 0 | |
| 6 | 100 | 98 | 0 | 0 |
| 10 | 97 | 1,5 | 0 | |
| 10 | 10 | 97 | 0 | 0 |
| 5 | 98 | 0 | 0 | |
| 1 | 94 | 0,5 | 0 | |
| * | - | 100 | 0 | 0 |
| ** | - | 78 | 2,9 | 459 |
| 13 | 1 | 101 | 0 | 0 |
| 0,5 | 96 | 0 | 0 | |
| 14 | 1 | 98 | 0 | 0 |
| 15 | 100 | 99 | 0 | 0 |
| 10 | 99 | 0 | 0 | |
| 16 | 100 | 94 | 0 | 0 |
| 10 | 97 | 0 | 0 | |
| 5 | 94 | 0 | 0 | |
| 22 | 100 | 98 | 0 | 0 |
| 10 | 102 | 0 | 0 | |
| 5 | 100 | 0 | 0 | |
| 1 | 98 | 1,0 | 0 | |
| 0,5 | 95 | 0,5 | 0 |
pokračování tabulky 1
| Látka | Dávka | Průměrný | Průměrný | Průměrný |
| č. | zkoušené | relativní | počet | počet |
| látky | přírůstek | ve výka- | oocyst | |
| v ppm v krmivu | hmot. | lech | na g.l 000 |
| 23 | 100 | 98 | 0 | 0 |
| 10 | 101 | 0 | 0 | |
| 5 | 98 | 0 | 0 | |
| 1 | 102 | 0 | 0 | |
| 0,5 | 97 | 0,1 | 0 | |
| 24 | 100 | 99 | 0 | 0 |
| 10 | 108 | 0 | 0 | |
| 5 | 99 | 0 | 0 | |
| 1 | 99 | 0 | 0 | |
| 0,5 | 94 | 0,4 | 0 | |
| 25 | 100 | 95 | 0 | 0 |
| 10 | 99 | 0 | 0 | |
| 5 | 100 | 0 | 0 | |
| 1 | 94 | 0,2 | 0 | |
| 26 | 100 | 92 | 0 | 0 |
| 10 | 95 | 0,5 | 0 | |
| Vysvětlivky k | tabulce 1: |
* = neinfikovaná kontrola ** = infikovaná kontrola
Příklad 14
Popis testu antikokcidiální účinnosti proti Eimeria acervulina:
Kuřata odrůdy Hisex byla krmena komerčním základním krmivém neobsahujícím kokcidiostatické činidlo. Kuřata stará 18 dní byla rozdělena do skupin po čtyřech. Voda byla podávána automaticky a medikované krmivo bylo podáváno ad libitum ode dne infekce (den 0) až po sedmý den (nezahrnutý) po infekci. Nemedikované krmivo bylo podáváno ad libitum dvěma skupinám čtyř kuřat pro neinfikovanou a infikovanou kontrolu.
Nemedikované krmivo představovalo komerční základní dávku neobsahující kokcidiostatické činidlo. Medikované krmivo bylo připraveno z nemedikováného pečlivým smícháním s určitým množstvím zkoušené látky.
Dne 0 byla kuřata infikována orálně 2,10° spekulovanými oocystami Eimeria acervulina. Čtvrtého a pátého dne bylo stanoveno skóre afeces a odstupňováno:
= normální = mírně měkké výkaly = bílá vodnatá diarrhoea = hlenovitá mukoidní diaarthoea
Pátého a čestého dne byla stanovena produkce oocyst po shromáždění výkalů a spočítání oocyst v gramu výkalů (OPG) a kuřata byla zvážena.
V tabulce 2 první sloupec ukazuje průměrnýrelativní přírůstek v procentech ve srovnání s neinfikovanými kontrolami, druhý sloupec ukazuje průměrný počet ve výkalech a třetí sloupec ilustruje průměrný počet oocyst.
Tabulka 2
| Látka č. | Dávka zkoušené látky v ppm v krmivu | Průměrný relativní přírůstek hmot. | Průměrný počet ve výkalech | Průměrný počet oocyst na g.l 000 | |
| 1 | 100 | 81 | 0/4 | 0 | |
| * | - | 100 | 0 | 0 | |
| *·* | - | 73 | 2,8 | 356 | |
| 3 | 100 | 98 | 0 | 0 | |
| 10 | 84 | 1,1 | 147 | ||
| 4 | 100 | 97 | 0 | 0 | |
| 10 | 86 | 1,1 | 35 | ||
| 5 | 92 | 1,0 | 0 | ||
| 5 | 100 | 94 | 0 | 0 | |
| 6 | 100 | 91 | 0 | 3 | |
| 10 | 100 | 85 | 0,2 | 0 | |
| 10 | 85 | 0,3 | 14 | ||
| 5 | 90 | 1,2 | 33 | ||
| 12 | 100 | 97 | 0,3 | 0 | |
| 13 | 100 | 97 | 0 | 0 | |
| 10 | 97 | 0,3 | 28 | ||
| 5 | 94 | 0,3 | 14 | ||
| 1 | 93 | 0,3 | 55 | ||
| 14 | 100 | 99 | 0 | 0 | |
| 10 | 102 | 0 | 5 | ||
| 15 | 100 | 99 | 0 | 0 | |
| 10 | 95 | 0,5 | 44 | i. | |
| 16 | 100 | 94 | 0 | 0 | |
| 10 | 91 | 0,1 | 20 | ||
| 22 | 100 | 94 | 0 | 0 | |
| 10 | 91 | 0,2 | 11 | ||
| 5 | 101 | 0 | 23 |
pokračování tabulky 2
| Látka č. | Dávka zkoušené látky v ppm v krmivu | Průměrný relativní přírůstek hmot. | Průměrný počet ve výkalech | Průměrný počet oocyst na g.l 000 |
| 23 | 100 | 99 | 0 | 0 |
| 10 | 99 | 0 | 0 | |
| 5 | 102 | 0 | 6 | |
| 1 | 100 | 0 | 29 | |
| 0,5 | 90 | 0,7 | 17 | |
| 24 | 100 | 98 | 0 | 0 |
| 10 | 92 | 0 | 10 | |
| 5 | 96 | 0 | 0 | |
| 1 | 92 | 0,5 | 44 | |
| 25 | 100 | 98 | 0 | 0 |
| 10 | 97 | 0,1 | 36 |
Vysvětlivka k tab. 2:
* = neinfikovaná kontrola ** = infikovaná kontrola
1. a-Aryl-4-(4,5-dihýdro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2/3H/yl)benzenakrylonitrily obecného vzorce I
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY R R5 kdeR1 a R2 znamenají vodík, halogen nebo C1_4alkyl,R znamená vodík, C^_4alkyl nebo halogenfenyl,R4 a R5 znamenají vodík, halogen, trifluormethyl nebo C1_4alkyl a jejich možné stereochemicky isomerní formy.
- 2.Způsob přípravy a-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2/3H/yl)benzenakrylonitrilů obecného vzorce IR1 a R2 znamenají vodík, halogen nebo C1_4alkyl,R znamená vodík, C1_4alkyl nebo halogenfenyl,R4 a R5 znamenají vodík, halogen, trifluormethyl nebo C1_4alkyl, a jejich možných stereochemicky isomerních forem, vyznačující se tím, že se eliminuje karboxylová skupina ze
- 6-(4-substituovaný fenyl)-4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2/3H/-karboxylové kyseliny obecného vzorce III působením merkaptooctové kyseliny za teploty 160 až (III)200 ’C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63653884A | 1984-08-01 | 1984-08-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ557685A3 CZ557685A3 (en) | 1993-02-17 |
| CZ277962B6 true CZ277962B6 (en) | 1993-07-14 |
Family
ID=24552347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS855576A CZ277962B6 (en) | 1984-08-01 | 1985-07-30 | Alpha-aryl-4 - £4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4 - triazin-2(3h)yl|benzeneacrylonitriles and process for preparing thereof |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0170316B1 (cs) |
| JP (2) | JPS6143176A (cs) |
| KR (1) | KR870000787B1 (cs) |
| CN (1) | CN1016687B (cs) |
| AT (1) | ATE53206T1 (cs) |
| AU (1) | AU579653B2 (cs) |
| BG (1) | BG46599A3 (cs) |
| CA (2) | CA1244024A (cs) |
| CY (1) | CY1656A (cs) |
| CZ (1) | CZ277962B6 (cs) |
| DE (1) | DE3577984D1 (cs) |
| DK (1) | DK166414B1 (cs) |
| DZ (1) | DZ814A1 (cs) |
| EG (1) | EG17589A (cs) |
| ES (2) | ES8609284A1 (cs) |
| FI (1) | FI90235C (cs) |
| GR (1) | GR851837B (cs) |
| HK (1) | HK68092A (cs) |
| HU (1) | HU194191B (cs) |
| IE (1) | IE58076B1 (cs) |
| IL (1) | IL75962A (cs) |
| LT (1) | LT2069B (cs) |
| LV (2) | LV5027A3 (cs) |
| MA (1) | MA20497A1 (cs) |
| NO (1) | NO171634C (cs) |
| NZ (1) | NZ212770A (cs) |
| PH (1) | PH21137A (cs) |
| PL (1) | PL147667B1 (cs) |
| PT (1) | PT80903B (cs) |
| RO (1) | RO92300B (cs) |
| SG (1) | SG65992G (cs) |
| SK (1) | SK278310B6 (cs) |
| SU (1) | SU1443799A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA855793B (cs) |
| ZM (1) | ZM5385A1 (cs) |
| ZW (1) | ZW12385A1 (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1986000072A1 (en) * | 1984-06-12 | 1986-01-03 | Fmc Corporation | Herbicidal 2-aryl-1,2,4-triazine-3,5(2h,4h)-diones and sulfur analogs thereof |
| DE3531919A1 (de) * | 1985-09-07 | 1987-03-19 | Hoechst Ag | Substituierte 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dione, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung |
| GB8602342D0 (en) * | 1986-01-30 | 1986-03-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | 5 6-dihydro-2-(substituted phenyl)-1 2 4-triazine-3 5(2h 4h)-diones |
| DE3826058A1 (de) * | 1988-07-30 | 1990-02-08 | Bayer Ag | Mittel gegen fischparasiten |
| EP0364765A3 (de) * | 1988-10-08 | 1991-07-17 | Bayer Ag | Substituierte 1,3,5-Triazintrione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung gegen parasitäre Protozoen |
| EP0377903A3 (de) * | 1989-01-09 | 1991-07-17 | Bayer Ag | Substituierte Hexahydro-1,2,4-triazindione, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und ihre Verwendung |
| US5070091A (en) * | 1989-01-09 | 1991-12-03 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted 1,2,4-triazinediones useful against protozoa in insects |
| CN1044905A (zh) * | 1989-02-16 | 1990-08-29 | 赫彻斯特股份公司 | 鱼和昆虫寄生虫对抗剂 |
| DE4030042A1 (de) * | 1990-05-17 | 1991-11-21 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten 1,2,4-triazindionen |
| EP0476439A1 (de) * | 1990-09-18 | 1992-03-25 | Bayer Ag | Substituierte 1,2,4-Triazindione, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und ihre Verwendung |
| US5830893A (en) * | 1997-04-23 | 1998-11-03 | Mortar & Pestle Veterinary Pharmacy, Inc. | Treatment of equine protozoan myeloencephalitis using triazinediones |
| IL133916A0 (en) * | 1997-07-10 | 2001-04-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives |
| US6867207B2 (en) | 1997-07-10 | 2005-03-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | IL-5 inhibiting 6-azauracil derivatives |
| EP0987265A1 (en) | 1998-09-18 | 2000-03-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Interleukin-5 inhibiting 6-azauracil derivatives |
| CN100343239C (zh) | 1998-12-18 | 2007-10-17 | 詹森药业有限公司 | 抑制il－5的氮杂尿嘧啶衍生物 |
| NZ516506A (en) | 1999-08-06 | 2004-02-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Interleukin-5 inhibiting 6-azauracil derivatives |
| CN101265238B (zh) * | 2007-12-12 | 2010-06-16 | 重庆天极旅业有限公司 | 一种三嗪环衍生物的合成方法 |
| CN101265216B (zh) * | 2007-12-18 | 2012-06-27 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 4-(取代乙氰基)-苯腙衍生物及其合成方法 |
| CN102911080B (zh) * | 2012-09-12 | 2015-01-21 | 衢州学院 | 一种制备2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈的方法 |
| CN107746390B (zh) * | 2017-11-21 | 2021-03-16 | 连云港市亚晖医药化工有限公司 | 抗球虫药地克珠利的制备方法 |
| CN113999139A (zh) * | 2021-12-03 | 2022-02-01 | 杭州臻峰科技有限公司 | 制备2，6-二氯-α-（4-氯代苯基） -4-硝基苯乙腈的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3912723A (en) * | 1971-03-29 | 1975-10-14 | Pfizer | 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones |
| US3905971A (en) * | 1971-03-29 | 1975-09-16 | Pfizer | 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones |
| GB1448696A (en) * | 1973-05-29 | 1976-09-08 | Pfizer | 2-phqnyl-astriazine-3,4-2h,4h-diones |
-
1985
- 1985-06-28 CA CA000485876A patent/CA1244024A/en not_active Expired
- 1985-07-04 AT AT85201081T patent/ATE53206T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-04 EP EP85201081A patent/EP0170316B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-04 DE DE8585201081T patent/DE3577984D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-09 KR KR1019850004883A patent/KR870000787B1/ko not_active Expired
- 1985-07-11 CN CN85105673A patent/CN1016687B/zh not_active Expired
- 1985-07-17 NZ NZ212770A patent/NZ212770A/xx unknown
- 1985-07-24 GR GR851837A patent/GR851837B/el unknown
- 1985-07-25 EG EG440/85A patent/EG17589A/xx active
- 1985-07-26 PL PL1985254700A patent/PL147667B1/pl unknown
- 1985-07-29 DZ DZ850167A patent/DZ814A1/fr active
- 1985-07-30 IL IL75962A patent/IL75962A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-07-30 SK SK5576-85A patent/SK278310B6/sk unknown
- 1985-07-30 BG BG071295A patent/BG46599A3/xx unknown
- 1985-07-30 RO RO119723A patent/RO92300B/ro unknown
- 1985-07-30 CZ CS855576A patent/CZ277962B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-07-30 ES ES545744A patent/ES8609284A1/es not_active Expired
- 1985-07-30 ZW ZW123/85A patent/ZW12385A1/xx unknown
- 1985-07-31 FI FI852958A patent/FI90235C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-31 JP JP60167834A patent/JPS6143176A/ja active Granted
- 1985-07-31 SU SU853929257A patent/SU1443799A3/ru active
- 1985-07-31 ZA ZA855793A patent/ZA855793B/xx unknown
- 1985-07-31 IE IE191185A patent/IE58076B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-07-31 NO NO853037A patent/NO171634C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-07-31 AU AU45664/85A patent/AU579653B2/en not_active Expired
- 1985-07-31 PH PH32584A patent/PH21137A/en unknown
- 1985-07-31 HU HU852946A patent/HU194191B/hu unknown
- 1985-07-31 ZM ZM53/85A patent/ZM5385A1/xx unknown
- 1985-07-31 DK DK347585A patent/DK166414B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-07-31 MA MA20723A patent/MA20497A1/fr unknown
- 1985-08-01 PT PT80903A patent/PT80903B/pt unknown
-
1986
- 1986-02-26 ES ES552443A patent/ES8705403A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-06-08 CA CA000568996A patent/CA1305479C/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-10-09 JP JP3289384A patent/JPH0625177B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-30 SG SG659/92A patent/SG65992G/en unknown
- 1992-09-10 HK HK680/92A patent/HK68092A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-11-27 LV LV920224A patent/LV5027A3/xx unknown
-
1993
- 1993-02-26 LT LTRP370A patent/LT2069B/xx unknown
- 1993-05-14 CY CY1656A patent/CY1656A/xx unknown
-
1996
- 1996-06-18 LV LV960186A patent/LV5772B4/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ277962B6 (en) | Alpha-aryl-4 - £4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4 - triazin-2(3h)yl|benzeneacrylonitriles and process for preparing thereof | |
| US4912106A (en) | 5,6-Dihydro-2-(substituted phenyl)-1,2,4-triazine-3,5,(2H,4H)-diones and their use as protozoa combating agents | |
| US4631278A (en) | Anti-protozoal α-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzeneacetonitrile derivatives, pharmaceutical compositions, and method of use therefor | |
| EP3956324B1 (en) | 1,3,4-oxadiazole derivatives as histone deacetylase inhibitors | |
| JP2795498B2 (ja) | 薬理学的に活性な中枢神経系化合物 | |
| EP0383449B1 (en) | Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same | |
| CZ20032676A3 (cs) | Pyrazolové deriváty pro léčení HIV | |
| RU2269519C2 (ru) | Соединения фенилпиридазина и содержащие их лекарственные средства | |
| CA1238904A (en) | Substituted 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazine-3,5- diones, a process for their preparation, their use, veterinary drugs and a process for controlling protozoa | |
| US4778887A (en) | α-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzeneacetonitriles | |
| KR930003852B1 (ko) | 1,2,4-트리아지논 유도체의 제조방법 | |
| SK180999A3 (en) | 6-azauracil derivatives as il-5 inhibitors, process for preparing and pharmaceutical compositions | |
| EP0388165A2 (en) | Chemical compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20050730 |