CZ277962B6 - Alpha-aryl-4 - £4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4 - triazin-2(3h)yl|benzeneacrylonitriles and process for preparing thereof - Google Patents

Alpha-aryl-4 - £4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4 - triazin-2(3h)yl|benzeneacrylonitriles and process for preparing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ277962B6
CZ277962B6 CS855576A CS557685A CZ277962B6 CZ 277962 B6 CZ277962 B6 CZ 277962B6 CS 855576 A CS855576 A CS 855576A CS 557685 A CS557685 A CS 557685A CZ 277962 B6 CZ277962 B6 CZ 277962B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
chloro
dioxo
chlorophenyl
interm
triazine
Prior art date
Application number
CS855576A
Other languages
English (en)
Inventor
Gustaaf Maria Boeckx
Alfons Herman Marg Raeymaekers
Victor Sipido
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of CZ557685A3 publication Critical patent/CZ557685A3/cs
Publication of CZ277962B6 publication Critical patent/CZ277962B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description

Vynález se týká derivátů a-aryl-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2/3H/yl-benzenakrylonitrilu, způsobu výroby těchto derivátů. Uvedené sloučeniny jsou vhodnými činidly při potírání Protozoa, například Sarcodina, Mastogophora, ciliophora a Sporozoa.
Dosavadní stav techniky
2-Fenyl-as-triazin-3,5-/2H,4H/diony a jejich použití k ovlivňování kokcidiosy byly popsány v US 3912723. Fenylový zbytek uvedených triazinů může být mimo jiné substituován benzoylovým, a-hydroxyfenylmethylovým a fenylsulfonovým zbytkem.
2-Fenyl-as-triazin-3,5-/2H,4H/diony, vyráběné způsobem podle vynálezu se liší od shora uvedených triazinonů substitucí fenylového zbytku α-kyanmethylovým zbytkem, vedoucím k triazin-3,5-/2H,4H/-dionům, které jsou velice účinné při ničení nebo prevenci růstu Protozoa u subjektů, trpících takovými Protozoa.
Podstata vynálezu
Vynález se týká a-aryl-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2/3H/yl/benzenakrylonitrilových derivátů obecného vzorce I
kde
R1 a R2 znamenají vodík, halogen nebo C1_4alkyl,
R znamená vodík, C^^alkyl nebo halogenfenyl,
R4 a R5 znamenají vodík, halogen, trifluormethyl nebo C1_4alkyl a jejich možných stereochemicky isomerních forem.
Výraz halogen v předchozích definicích znamená fluor, chlor, brom nebo jod, C1_4alkylová skupina znamená přímý i rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, propyl, butyl.
η Nejvýhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou ty, kde R znamená atom halogenu, R2 znamená vodík, R znamená vodík,
Λ K , ,
C^^alkylovou nebo halogenfenylovou skupinu, R a R nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, halogenu, trifluormethylovou nebo C1_4alkylovou skupinu.
Zvláště výhodnými jsou ty sloučeniny podle vynálezu, kde R1 znamená atom halogenu v poloze 4, R je atom vodíku, R atom
C vodíku nebo methyl a R a R nezávisle na sobě znamená atom vodíku, halogenu, methyl nebo trifluromethyl, přičemž R4 a R5 jsou substituovány v poloze 2 a/nebo 3 fenylového zbytku, který je jimi substituován.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se připravují tak, že se eliminuje karboxylová skupina ze 6-/4-substituovaný fenyl/-4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2/3H/-karboxylové kyseliny obecného vzorce III
kyseliny za teploty 160 až 200 (III) působením merkaptooctové ’C.
Sloučeniny obecného vzorce I mají bázické vlastnosti a lze je proto převádět na terapeuticky aktivní netoxické adiční soli s kyselinami reakcí s vhodnými kyselinami, například anorganickými kyselinami, jako halogenvodíkovou kyselinou, například chlorovodíkovou, bromovodíkovou a podobně, a kyselinou sírovou, dusičnou, fosforečnou a podobně; nebo organickými kyselinami, například kyselinou octovou, propanovou, hydroxyoctovou, 2-hydroxypi-opanovou, 2-oxopropanovou, ethandiovou, propandiovou, butandiovou, (Z)-2-butendiovou, (E)-2-butendiovou, 2-hydroxybutandiovou, 2,3-dihydroxybutandiovou, 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, benzensulfonovou, 4-methylbenzensulfonovou, cyklohexansulfonovou, 2-hydroxybenzoovou, 4-amino-2-hydroxybnezoovou a podobnými kyselinami. Naopak, soli lze převádět působením alkálií ve volné báze.
Z obecného vzorce I je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu mají asymetrický atom uhlíku. V důsledku toho mohou tyto sloučeniny existovat ve dvou různých enantiomerních formách.
Čisté enantiomerní formy sloučenin obecného vzorce I lze získat použitím známých způsobů.
3.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a možné stereochemicky izomerní formy jsou použitelnými činidly při potírání Protozoa. Bylo například nalezeno, že uvedené sloučeniny jsou účinné proti velkému množství uvedených Protozoa, například Sarcodina, Mastigophora, Ciliophora a Sporozoa.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a možné stereochemicky!zomerní formy jsou obzvláště použitelnými činidly při potírání rhizopod, například Entamoeba, Mastigophora, zejména Trichomonas, jako je Trichomonas vaginalis, Histomonas, například Histomonas maleagridis a druhů Trypanosoma.
Z hlediska význačné účinnosti při potírání protozoí představují sloučeniny podle tohoto vynálezu užitečné prostředky k ničení nebo zamezení růstu Protozoa a lze jich zejména účinně používat k léčbě subjektů trpících působením Protozoa.
Z hlediska významné účinnosti při potírání Protozoa poskytuje tento vynález významné přípravky obsahující sloučeniny obecného vzorce I, jejich adiční soli s kyselinami a možné stereochemicky izomerní formy jako aktivní složky v rozpouštědle nebo v pevném, polopevném nebo tekutém ředidle nebo nosiči a poskytuje kromě toho účinnou metodu potírání Protozoa použitím účinného antiprotozoálního množství takových sloučenin obecného vzorce I buď samotných, nebo jejich adičních solí s kyselinami. Antiprotozoální přípravky obsahující účinné množství aktivní sloučeniny obecného vzorce I buď samotné, nebo v kombinaci s jinými aktivními terapeutickými složkami, ve směsi s vhodnými nosiči, lze připravit snadno obvyklými farmaceutickými technikami pro obvyklé způsoby podání.
Výhodné přípravky jsou ve formě dávkovači jednotky, obsahující v jedné dávce účinné množství aktivní složky ve směsi s vhodnými nosiči. Ačkoliv množství účinné složky v dávkovači jednotce se může měnit v širokém rozmezí, jsou výhodné dávkovači jednotky obsahující od 10 do 2 000 mg aktivní složky.
Z hlediska antiprotozoálních vlastností sloučenin obecného vzorce I je zřejmé, že tento vynález se týká způsobu inhibice a/nebo eliminace rozvoje Protozoa u teplokrevných živočichů trpících chorobami vyvolanými jedním nebo více druhy Protozoa podáním antiprotozoálně účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo možné stereochemicky izomerní formy.
Zejména z hlediska své extrémně významné aktivity při hubení Coccidia jsou s2j?čeniny podle vynálezu významně použitelné při ničení nebo prevenci růstu Coccidia u teplokrevných živočichů. Proto sloučeniny obecného vzorce I, jejich adiční soli s kyselinami a možné stereochemicky izomerní formy jsou významně použitelnými antikokcidiálními činidly i kokcidiostatiky.
Vzhledem k použitelné antikokcidiální a kokcidiostatické aktivitě lze sloučeniny podle vynálezu podávat v kombinaci s kterýmkoliv pevným, polopevným nebo tekutým ředidlem nebo \\ nosičem popsaným vpředu. Kromě toho, vzhledem k použitelné kokcidiostatické aktivitě lze sloučeniny podle vynálezu smísit s kterýmkoliv druhem potravy podávané teplokrevným živočichům, ačkoliv mohou být podávány i rozpouštěné nebo suspendované v pitné vodě.
Následující příklady vynález jenom ilustrují, ale nijak neomezují. Není-li uvedeno jinak, jsou všechny uvedené díly hmot.
A) Příprava meziproduktů
Příklad 1
Směs 68 dílů 4-fluorbenzezacetonitrilu, 180 dílů ethylkarbonátu, 100 dílů 30% roztoku methylátu sodného a 200 dílů dimethylbenzenu byla destilována, až bylo dosaženo vnitřní teploty 110 ’C. Destilát byl ochlazen a bylo přidáno 80 dílů 2-propanolu, následovalo přikapání 63 dílů methylsulfátu při teplotě místnosti (exotermní reakce: teplota stoupla na 80 °C). Zbývajících 120 dílů 2-propanolu bylo přidáno za intenzivního míchání. Po přidání bylo pokračováno v míchání po dobu 20 hodin. Potom bylo přidáno 56 dílů hydroxidu sodného (exotermní reakce: teplota stoupla na 75 °C). Reakční směs byla míchána a vařena po dobu 30 minut. Reakční směs byla ochlazena a vlita do 150 dílů vody. Vodná fáze byla separována a extrahována methylbenzenem. Extrakt byl vysušen, zfiltrován a odpařen. Olejovitý odparek byl destilován za vzniku 54 dílů 4-fluor-a-methylbenzenacetonitrilu: Teplota varu 110 až 115 °C/1,5 kPa (meziprodukt 1). i
Příklad 2
K míchanému roztoku 20 dílů 1,2-dichlor-4-nitrobenzenu ve 160 dílech pyridinu byla přidána pasta 28 dílů pevného hydroxidu draselného a 40 dílů pyridinu. Po ochlazení na teplotu 5 °C bylo přikapáno 15,6 dílů 4-fluor-a-benzenacetonitrilu. Po přikapání byla rekační směs míchána dále po dobu 10 hodin při teplotě -5 °C. Chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla zředěna 80 díly benzenu. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl odpařen. Odparek byl vlit do vody a produkt byl extrahován methylbenzenem. Extrak byl vysušen, zfiltrován a odpařen. Pevný odparek byl krystalován ze směsi 1,1·-oxyb.isethanu a benzenu, za vzniku a-(2-chlor-4-nitrofenyl)-4-fluor-a-methyl-acetonitrilu; t.t. 133,1 °C (meziprodukt 2).
Příklad 3
K míchané směsi 45,3 dílů 1,2,3-trichlor-5-nitrobenzenu, 300 dílů 50% roztoku hydroxidu sodného, 5 dílů N,N-triethylbenzenmethanaminiumchloridu a 360 dílů Ν,Ν,Ν-triethylbenzenmethanaminiumchloridu byl během 5 minut přikapán roztok 33,3 dílů 4-chlorbenzenacetonitrilu v 90 dílech tetrahydrofuranu. Po dokončení bylo pokračováno v míchání po dobu 4 hodin při teplotě 50 °C. Reakční směs byla vlita do 1 500 dílů tlučeného ledu a okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Produkt byl extrahován trichlormethanem. Extrakt byl vysušen, zfiltrován a odpařen. Odparek byl rozmíchán v 2,2'-oxybispropanu. Produkt byl zfiltrována vysušen zavzniku 63,8 dílů (93,3 %) 2,6-dichlor-a-(4-chlorfenyl)-4-nitrobenzenacetonitrilu (meziprodukt 3).
Stejným způsobem za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích látek byly připraveny tyto sloučeniny:
4-chlor-a-(2-chlor-4-nitrofenyl)-a-methylbenzenacetonitril, t.t. 139,3 °C (meziprodukt 4)
2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-nitrobenzenacetonitril (meziprodukt 5);
a-(4-chlorfenyl)-a-methyl-4-nitro-2-(trifluormethyl)-benzenacetonitril (meziprodukt 6)
2-chlor-a,a-bis(4-chlorfenyl)-4-nitrobenzenacetonitril (meziprodukt 7);
2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-5-methyl-4-nitrobenzenacetonitril (meziprodukt 8);
2-fluor-a-(4-fluorfenyl)-4-nitrobenzenacetonitril (meziprodukt 9);
2,6-dichlor-a-(4-fluorfenyl)-4-nitrobenzenacetonitril (meziprodukt 10);
2-chlor-a-(4-fluorfenyl)-6-methyl-4-nitrobenzenacetonitril (meziprodukt 11);
a-(4-fluorfenyl)-2,6-dimethyl-4-nitrobenzenacetonitril (meziprodukt 12) a
2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-5-methyl-4-nitrobenzenacetonitril (meziprodukt 13).
Stejným způsobem a za použití příslušných výchozích materiálů byly také připraveny:
2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-6-methyl-4-nitrobenzenacetonitril (meziprodukt 14);
2-chlor-a-(4-fluorfenyl)-4-nitrobenzenacetonitril (meziprodukt 15) a
2-chlor-a-(4-methylfenyl)-4-nitrobenzenacetonitril meziprodukt 16).
*
Příklad 4
K míchané směsi 14,2 dílů jodmethanu, 153 dílů 50% roztoku hydroxidu rodného, 1 dílu Ν,Ν,Ν-triethylbenzenmethanamoiniumchloridu a 67,5 dílů tetrahydrofuranu byl přikapán během 15 minut roztok 37,5 dílů 2-chlor-a-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-4-nitrobenzenacetonitrilu v 67,5 dílech tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána a zahřívána po dobu 4 hodin při teplotě 50 až 60 °C. Byly přidány další 2,3 díly jodmethanu a reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 50 °C. Směs byla vlita na 1 000 dílů tlučeného ledu. Reakční směs byla okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Produkt byl extrahován
CZ 277562 B6 trichlormethanem. Extrakt byl vysušen, zfiltrován a odpařen. Odparek byl rozmíchán ve 160 ml ethanolu. Produkt byl odfiltrován, promyt 2,2·-oxybispropanem a vysušen za vzniku 34,2 dílů (87,8 %) 4-chlor-a-(2-chlor-41nitrofenyl)-a-methyl-3-(trifluormethyl)benzenacetonitrilu; t. t. 162,5 C (meziprodukt 17).
Podobně byly také připraveny sloučeniny:
2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-nitro-a-propylbenzenacetonitril (meziprodukt 18);
a-butyl-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4lnitrobenzenacetonitril (meziprodukt 19);
2,6-dichlor-a-(4-chlorfenyl)-a-methyl-4-nitrobenzenacetonitril (meziprodukt 20);
2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-a,6-dimethyl-4-nitrobenzenacetonitril (me z iprodukt 21);
2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-a,5-dimethyl-4-nitrobenzenacetonitril (meziprodukt 22) a
2-fluor-a-(4-fluorfenyl)-a-methyl-4-nitrobenzenacetonitril (meziprodukt 23).
Příklad 5
Směs 20 dílů 4-chlor-a-(2-chlor-4-nitrofenyl)-a-methylbenzenacetonitrilu, 7 dílů práškovitého železa, 250 dílů 0,78N roztoku chloridu amonného a 200 dílů methylbenzenu byla míchána a vařena po dobu 3 hodin. Horká reakční směs byla zfiltrována. Vodná fáze byla oddělena a promyta methylbenzenem. Spojené organizcké vrstvy byly postupně promyty vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodnéhoa opět vodou, vysušeny a odpařeny. Odparek byl promyt 1,1'-oxybisethanem a vysušen za vzniku 10 dílů a-(4-amino-2-chlorfeny1)-4-chlor-a-methylbenzenacetonitrilu;
t.t. 135,2 “C (meziprodukt 24).
Podobně byl také připraven:
a-(4-amino-2-chlorfenyl)-4-fluor-a methylbenzenacetonitril, t.t. 121,2 °C (meziprodukt 24).
Příklad 6
Směs 31,1 dílů 4-chlor-a-(2-chlor-4-nitrofenyl)-a-methyl-3-(trifluormethyl)benzenacetonitrilu, 2 díly 4% roztoku thiofenu v methanolu a 480 dílů methanolu byla hydrogenována v Parrově hydrogenačním zařízení při teplotě 50 °C se 3 díly 5% platiny na uhlí jako katalyzátoru. Po spotřebě vypočteného množství vodíku byl katalyzátor odfiltrován, promyt tetrahydrofuranem a filtrát byl odpařen ve vakuu. Odparek byl překrystalován, a to ze 160 dílů 2-propanolu. Produkt byl odfiltrován, promyt 2,2'-oxybispropanem a vysušen za vzniku 23,7 dílů (82,4 %) 4-amino-2-chlor-a-/-4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl/-a-methylbenzenacetonitrilu, t. t. 180,4 °C (meziprodukt 26).
Podobně byly připraveny sloučeniny:
4-amino-a-(4-chlorfenyl)-a-methyl-2-(trifluormethyl)benzenacetonitril (meziprodukt 27)
4-amino-2-chlor-a,α-bis(4-chlorfenyl)benzenacetonitril (me z iprodukt 28);
4-amino-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-a-propylbenzenacetonitril (meziprodukt 29);
4-amino-a-butyl-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)benzenacetonitril (meziprodukt 30);
4-amino-2,6-dichlor-a-(4-chlorfenyl)-a-methylbenzenacetonitril (meziprodukt 31);
4-amino-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-a,6-dimethylbenzenacetonitril (meziprodukt 32);
4-amino-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-a,5-dimethylbenzenacetonitril (me z iprodukt 33);
4-amino-2-fluor-α-(4-fluorfenyl)-a-methylbenzenacetonitril (meziprodukt 34);
4-amino-2,6-dich.lor-a-(4-fluorfenyl)benzenacetonitril (meziprodukt 35);
4-amino-2-lchlor-a-(4-fluorfenyl)-6-methylbenzenacetonitril (me z iprodukt 36);
4-amino-a-(4-fluorfenyl)-2,6-dimethylbenzenacetonitril (meziprodukt 37);
4-amino-a-(4-chlorfenyl) -2,6-dimethylbenzenacetonitril (me z iprodukt 38).
Stejně a za použití příslušných materiálů byly připraveny:
4-amino-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)benzenacetonitril (me z iprodukt 39);
4-amino-2,6-dichlor-a-(4-chlorfenyl)benzenacetonitril (meziprodukt 40);
4-amino-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-6-methylbenzenacetonitril (me z iprodukt 41);
4-amino-2-chlor-a-(4-fluorfenyl)benzenacetonitril (meziprodukt 42) a
4-amino-2-chlor-a-(4-methylfenyl)benzenacetonitril (meziprodukt 43).
Příklad 7
K míchané a chlazené (5 až 10 CC) směsi 15,2 dílů 4-amino-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-α-5-dimethylbenzenacetonitrilu, 14,4 dílů koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 125 dílů kyseliny octové byl přikapán během 30 minut roztok 3,5 dílů dusitanu sodného v 15 dílech vody při teplotě asi 10 °C. Po skončení byla reakční směs míchána po dobu 30 minut a potom bylo přidáno dílů octanu sodného a 7,8 dílů ethyl(2-kyanacetyl)karbamátu . během 2 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs byla vlita do 500 dílů vody. Produkt byl odfiltrován, promyt vodou a rozpuštěn v dichlormethanu. Organická vrstva byla vysušena, zfiltrována a odpařena. Odparek byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi trichlormehanu a methanolu (95:5 obj.) jako elučního činidla. Čisté frakce byly spojeny a rozpuštěalo bylo odpařeno ve vakuu. Odparek byl rozmíchán ve 2-propanolu. Produkt byl odfiltrován, promyt 2,2'-oxybispropanem a vysušen za vzniku 17,5 dílů (74,1 %) ethyl ((2[/5-chlor-4//-l- (4-chlorfenyl)-1-kyanethyl]//-2-methylfenyl/hydrazon]-2-kyanacetyl)) karbamátu (meziprodukt 44).
Stejným způsobem za použití ekvivalentních množství vhodných výchozích materiálů byly také připraveny:
ethyl((2-kyan-2-[/4-(l-kyan-l-fenylethyl)fenyl/hydrazono]acetyl))karbamát (meziprodukt 45) ethyl-((2-[/3-chlor-4-//l-(4-chlorfenyl)-l-kyanethyl//-fenyl/ /hydrazono]-2-kyanacetyl))karbamát (meziprodukt 46) ethyl-((2-[2-/3-chlor-4-//l-kyan-l-(4-fluorfenyl)ethyl//fenyl/hydrazono]-2-kyanacetyl))karbamát (meziprodukt 47) ethyl-((2[/4-//1-(4-chlorfenyl)-1-kyanethyl//-3-(trifluormethyl)fenyl/hydrazono]-2-kyanacetyl))karbamát (meziprodukt 48) ethyl-((2-[/4-//bis(4-chlorfenyl)kyanmethyl//-3-chlorfenyl/hydrazono]-2-kyanacetyl))karbamát (meziprodukt 49) ethyl-((2—[/3-chlor-4-//l-(4-chlorfenyl)-1-kyanbutyl//fenyl/hydrazono]-2-kyanacetyl))karbamát (meziprodukt 50) ethyl((2-[/3-chlor-4-//l-(4-chlorfenyl)-1-kyanpentyl//fenyl/hydrazono]-2-kyanacetyl))karbamát (meziprodukt 51) ethyl-((2-[/3-chlor-4-//l-((4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl))-l-kyanethyl//fenyl/hydrazono1-2-kyanacetyl))karbamát (meziprodukt 52) ethyl-((2-[2-/4-//1-(4-chlorfenyl)-1-kyanethyl//-3,5-dichlorfenyl/hydrazono]-2-kyanacetyl))karbamát (meziprodukt 53) ethyl-((2-[/3-chlor-4//l-(4-chlorfenyl)-l-kyanethyl//-5-methylfenyl/hydrazono]-2-kyanacetyl]karbamát (meziprodukt 54) ethyl-((2-kyan-2-[/4-//l-kyan-l-(4-fluorfenyl)ethyl//-3-fluorfenyl/hydrazonojacetyl))karbamát (meziprodukt 55) ethyl-((2-[/3,5-dichlor-4-//kyan(4-fluorfenyl)methyl//fenyl/hydrazono]-2-kyanacetyl))karbamát (meziprodukt 56) ethyl-((2-[/3-chlor-4-//kyan(4-fluorfenyl)methyl//-5-.methylfenyl/hydrazono]-2-kyanacetyl))karbamát (meziprodukt 57) ethyl-((2-kyan-2-[/4-//kyan(4-fluorfenyl)methyl//-3,5-dimethylfenyl/hydrazono]acetyl))karbamát (meziprodukt 58) ethyl-((2-[/4-//(4-chlorfenyl)kyanmethyl//-3,5-dimethylfenyl/hydrazonc]-2-kyanacetyl))karbamát (meziprodukt 59)
Podobně a za použití příslušných materiálů byly také připraveny:
ethyl-((2- [/3-chlor-4-//(4-chlorfenyl)kyanmethyl//fenyl/hydrazonoj-2-kyanacetyl))karbamát (meziprodukt 60) ethyl-((2-[/3,5-ldichlor-4-//(4-chlorfenyl)kyanmethyl//fenyl/hydrazono]-2-kyanacetyl))karbamát (meziprodukt 61) ethyl-((2-[/3-chlor-4-//(4-chlorfenyl)kyanmethy1//-5-methylfenyl/hydrozono]-2-kyanacetyT))karbamáť (meziprodukt 62) ethyl-((2- [/3-chlor-4-//(4-fluorfenyl)kyanmethyl//fenyl/hydrazono]-2-kyanacetyl))karbamát (meziprodukt 63) a ethyl-((2-[/3-chlor-4-//(4-methylfenyl)kyanmethyl//fenyl/ /hydrazonoj-2-kvanacetyl))k.arbamát (meziprodukt 64).
Příklad 8
Směs 7,8 dílů 2-kyan((2-[/4-(1-kyan-l-fenylethyl)fenyl/hydrazono]acetyl))karbamátu, 1,98 dílu bezvodého octanu draselného a 120 dílů kyseliny octové byla míchána a vařena po dobu 3 hodin. Reakční směs byla zahuštěna na objem 30 dílů. Přidáním vody byl vysrážen produkt. Byl odsát, promyt vodou a rozpuštěn v trichlormethanu. Zbylá voda byla oddělena a organická fáze byla vysušena, zfiltrována a odpařena za vzniku 6,86 dílů 2-/4-(1-kyan-l-fenylethyl)fenyl/-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitrilu (meziprodukt 65).
Podobně byly také připraveny:
2-[3-chlor-4-/l-(4-chlorfenyl)-1-kyanethyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (me z iprodukt 66);
2- [3-chlor-4-/l-kyan-l-(4-fluorfenyl)ethyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (meziprodukt 67);
2-[4-/1-(4-chlorfenyl)-l-kyanethyl/-3-(trifluormethyl)fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (meziprodukt 68)
2-[4-/bis(4-chlorfenyl)kyanmethyl/-3-chlorfenyl/-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (meziprodukt 69);
2-[3-chlor-4-/l-(4-chlorfenyl)-1-kyanbutyl/fenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (meziprodukt 70);
2-[3-chlor-4-/l-(4-chlorfenyl)-1-kyanpentyl/fenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-t.riazin-6-kařbonitril (meziprodukt 71);
2—[3-chlor-4-/l-//4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl//-l-kyanoethyl/fenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (meziprodukt 72)
2-[4-(1-(4-chlorfenyl)-l-kyanethyl/-3,5-dichlorfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (meziprodukt 73);
2-[3-chlor-4-/l-(4-chlorfenyl)-l-kyanethyl/-5-methylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (me z iprodukt 74);
2-[5-chlor-4-/l-(4-chlorfenyl)-l-kyanethyl/-2-methylfenyl]— -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (meziprodukt 75);
2-[4—/1-kyan-l-(4-fluorfenyl)ethyl/-3-fluorfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (meziprodukt 76);
2-[3,5-dichlor-4-/kyan(4-fluorfenyl)methyl/fenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (meziprodukt 77);
2-[3-chlor-4-/kyan(4-fluorfenyl)methyl/-5-methylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (meziprodukt 78);
2-[4-/kyan-4-fluorfenyl)methyl/-3,5-dimethylfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (mez iprodukt 79) a
2-[4-/(4-chlorfenyl)kyanmethyl/-3,5-dimethylfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (meziprodukt 80).
Podobně a za použití příslušných výchozích materiálů byly také připraveny:
2-[3-chlor-4-/(4-chlorfenyl)kyanmethyl/fenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (meziprodukt 81);
2- [ 3,5-dichlor-4-/(4-chlorfenyl)kyanmethyl/fenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (meziprodukt 82);
2-[3-chlor-4-/(4-chlorfenyl)kyanmethyl/-5-methylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (meziprodukt 83);
2-[3-chlor-4-/(4-fluorfenyl)kyanmethyl/fenyl.]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (meziprodukt 84) a
2-[3-chlor-4-/(4-methylfenyl)kyanmethyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (meziprodukt 85).
Příklad 9
Směs 6,86 dílů 2-/4-(l-kyan-l-fenylethyl)fenyl/-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitrilu, 30 dílů koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 150 dílů kyseliny octové byla míchána a vařena po dobu 24 hodin. Reakční směs byla odpařena a odparek byl rozpuštěn v trichlormethanu. Roztok byl vysušen, zfiltrován a odpařen za vzniku 7,2 dílů 2-/4-(1-kyan-1-fenylethyl)fenyl/-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylové kyseliny (meziprodukt 86).
Podobně byly také připraveny:
2-[3-chlor-4-/l-(4-chlorfenyl)-1-kyanethyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 87);
2-[3-chlor-4-/l-kyan-l-(4-fluorfenyl)ethyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 88);
2-[4-/1-(4-chlorfenyl)-l-kyanethyl/-3-(trifluormethyl)fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 89);
2-[4-/bis(4-chlorfenyl)kyanmethyl-3-chlorfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 90);
2-[3-chlor-4-/l-(4-chlorfenyl)-l-kyanbutyl/-fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 91);
2-[3-chlor-4-/l-(4-chlorfenyl)-1-kyanpentyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (me z iprodukt 92);
2-[3-chlor-4-/l-//4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl//-1-kyanethyl/f enyl ]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 93);
2- [4-/1-(4-chlorfenyl)-l-kyanethyl/-3,5-dichlorfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 94);
2-[3-chlor-4-/l-(4-chlorfenyl)-l-kyanethyl/-5-methylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 95);
2-[5-chlor-4-/l-(4-chlorfenyl)-l-kyanethyl/-2-methylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 96);
2-[4-/l-kyan-l-(4-fluorfenyl)ethyl/-3-fluorfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 97);
2- [ 3,5-dichlor-4-/kyan-(4-fluorfenyl)methyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 98);
2-[3-chlor-4-/kyan-(4-fluorfenyl)methyl/-5-methylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 99);
2-[4-/kyan-(4-fluorfenyl)methyl/-3,5-dimethylfenyl]-2,3,4,5-teťrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 100) a
2-(4-/(4-chlorfenyl)kyanmethyl/-3,5-dimethylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 101).
Podobně za použití příslušných výchozích materiálů byly připraveny:
2-[3-chlor-4-/(4-chlorfenyl)kyanmethyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 102);
2-[3,5-dichlor-4-/(4-chlorfenyl)kyanmethyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-4-/(4-chlorfenyl)kyanmethyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 103);
2—(3-chlor-4-/(4-chlorfenyl)kyanmethyl/-5-methylfeny]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (me z iprodukt 104);
2-[3-chlor-4-/(4-fluorfenyl)kyanmethyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (mezprodukt 105);
2-[3-chlor-4-/(4-methylfenyl)kyanmethyl/fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina (meziprodukt 106).
Příklad 10
K míchané směsi 16 dílů 2-[3-chlor-4-/(4-chlorfenyl)hydroxymethylfenyl]-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)dionu a 150 dílů trichlormethanu bylo přikapáno během 5 minut 16 dílů thionylchloridu. Po dokončení bylo vařeno a mícháno po dobu dalších 3 hodin, reakční směs byla odpařena ve vakuu. Byl přidán methylbenzen, a reakční směs byla znovu odpařena za vzniku 14 dílů (83,1 %)
2-[3-chlor-4/chlor(4-chlorfenyl)methyl/fenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)dionu jako odparku (meziprodukt 107).
Podobně byly také připraveny sloučeniny:
2-[3-chlor-4-/chlor(4-fluorfenyl)methyl/fenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)dion (meziprodukt 110) a
2-[3-chlor-4-/chlor(4-methylfenyl)methyl/fenyl]-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion (meziprodukt 111).
Stejně za použití příslušných výchozích materiálů byly také připraveny:
2-[3-chlor-4-/l-chlor-l-(4-chlorfenyl)ethyl/-5-methylfenyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion (meziprodukt 112);
2-[4-(1-chlor-l-fenylethyl)fenyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion (meziprodukt 113);
2-[3-chlor-4-/l-chlor-l-(4-chlorfenyl)ethyl/fenyl]-1,2,4-trazin-3,5-(2H,4H)dion (meziprodukt 114);
2-[3-chlor-4-/l-chlor-l-(4-fluorfenyl)ethyl/fenyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion (meziprodukt 115);
2-[4-/l-chlor-l-(4-chlorfenyl)ethyl/-3-(trifluormethyl)fenyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion (meziprodukt 116);
2-[4-/bis(4-fluorfenyl)chlormethyl/-3-(trifluormethyl)fenyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion (meziprodukt 117);
2-[3-chlor-4-/l-chlor-l-(4-chlorfenyl)butyl/fenyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion (meziprodukt 118);
2-[3-chlor-4-/l-chlor-l-(4-chlorfenyl)pentyl/fenyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion (meziprodukt 119);
2-[3-chlor-4-/l-chlor-l-//4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl//-ethyl/fenyl]-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion (meziprodukt 120);
2-[3,5-dichlor-4-/l-chlor-l-(4-chlorfenyl)ethyl/fenyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion (meziprodukt 121);
2-[5-chlor-4-/l-chlor-l-(4-chlorfenyl)ethyl/-2-methylfenyl]-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion (meziprodukt 122);
2-[4-/l-chlor-l-(4-fluorfenyl)ethyl/-3-fluorfenyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion (meziprodukt 123);
2-[3,5-dichlor-4-/chlor(4-fluorfenyl)methyl/fenyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion (meziprodukt 124);
2-[3-chlor-4-/chlor(4-fluorfenyl)methyl/-5-methylfenyl]-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion (meziprodukt 125);
2-[4-/chlor(4-fluorfenyl)methyl/-3,5-dimethylfenylJ-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion (meziprodukt 126);
2-[4-/chlor-(4-chlorfenyl)methyl/-3;5-dimethylfenyl]-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion (meziprodukt 127).
B) Příprava finálních sloučenin
Příklad 11
Směsí 11,1 dílů 2-[3-chlor-4-/l-(4-chlorfenyl)-l-kyanethyl/-5-methylfenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylové kyseliny a 15 dílů kyseliny merkaptooctové byla míchána a zahřívána po dobu 2 hodin na teplotu 180 °C. Reakční směs byla ochlazena, přidána voda a přidán hydrogenuhličitan sodný. Produkt byl extrahován trichlormethanem. Organická vrstva byla vysušena, zfiltrována a odpařena. Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (95:5 Obj.) jako elučního činidla. Čisté frakce byly spojeny a eluční činidlo odpařeno ve vakuu. Odparek byl rozmíchán ve 2,2'-oxybispropanu. Produkt byl odfiltrován a vysušen za vzniku 5 dílů (50 %) 2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H) -yl)-a-6-dimethylbenzenacetonitrilu,t.t. 226,7 °C (látka 1).
Podobně byly také připraveny finální sloučeniny (dále jen látky):
4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-methyl-a-fenylbenzenacetonitril, t. t. 189,2 °C (látka 2);
2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-methylbenzenacetonitril, t. t. 235,1 °C (látka 3);
2-chlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-(4-fluorfenyl)-a-methylbenzenacetonitril, t. t. 202,8 ’C (látka 4);
a-(4-chlorfenyl)-4,(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-methyl-2-(trifluormethyl)benzenacetonitril, t. t. 232,8 °C (látka 5);
a,a-bis(4-chlorfenyl)-2-chlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetonitril, t. t. 229,9 °C (látka 6);
2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-propylbenzenacetonitril, t. t. 124,2 °C (látka 7);
α-butyl-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2-triazin-2(3H)yl)benzenacetonitril, t. t. 126,3 °C (látka 8);
4-chlor-a-[2-chlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H) -yl)fenyl]-a-methyl-3-(trifluormethyl)benzenacetonitril, t. t. 233,7 °C (látka 9);
2.6- dichlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-methylbenzenacetonitril, t. t. 184,5 ’C (látka 10) a
2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a,5-dimethylbenzenacetonitril, t. t. 285,8 °C (látka 11).
Podobně byly také připraveny:
4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-2-fluor-a-(4-fluorfenyl)-a-methylbenzenacetonitril, t. t. 211,6 CC (látka 12);
2.6- dichlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-(4-fluorfenyl)benzenacetonitril, t. t. 250,2 ’C (látka 13);
2-chlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-(4-fluorfenyl)-6-methylbenzenacetonitril, t. t. 222,8 ’C (látka 14);
4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-(2(3H)-yl)-a-(4-fluorfenyl)-2,6-dimethylbenzenacetonitril, t. t. 272,3 °C (látka 15) a a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-2,6-dimethylbenzenacetonitril, t. t. 259 °C (látka 16).
Stejně za použití příslušných výchozích materiálů byly také připraveny:
2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetonitril (látka 17);
2.6- dichlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetonitril, látka 18);
2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)yl)-6-methylbenzenacetonitril, (látka 19);
2-chlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a—(4—fluorfenyl)benzenacetonitril (látka 20) a
2-chlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-(4-methylfenyl)benzenacetonitril (látka 21).
Příklad 12
Směs 12 dílů
2-[3-chlor-4-/chlor(4-chlorfenyl)-methyl/fenyl]-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dionu a 5,4 dílů kyanidu měďného byla míchána a zahřívána nejprve 3 hodiny na 130 °C a potom po dobu hodin na 180 °C. Po ochlazení byl vysrážený produkt rozpuštěn ve směsi trichlormethanu s methanolem (90:10 obj.). Anorganická sraženina byla odfiltrována a filtrát byl odpařen ve vakuu. Odparek byl čištěn čtyřikrát sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití nejprve směsi trichlormethanu a acetonitrilu (90:10 obj.), potom směsí tetrachlormethanu a methanolu (93:7 obj.) a potom dvakrát směsí tetrachlormethanu a acetonitrilu (95:5 obj.) jako elučního činidla. Čisté frakce byly spojeny a eluční činidlo odpařeno. Odparek byl čištěn dále sloupcovou chromatografií (HPLC) na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (98:2 obj.) jako elučního činidla. Čisté frakce byly spojeny a odpařeny ve vakuu. Zbytek byl vysušen a poskytl 1,3 dílů (11,2 %) 2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazi'n-2(3H)-yl)benzenacetonitrilu, t.t.: 196,8 °C (látka 22). Podobně byly také připraveny finální sloučeniny (dále jeň látky):
2,6-dichlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetonitril, t. t. 290,5 eC (látka 23);
2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-6-methylbenzenacetonitril, t. t. 267,2 °C (látka 24);
2-chlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-(4-fluorfenyl)benzenacetonitril, t. t. 185,2 °C (látka 25) a
2-chlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-(4-methylfenyl)benzenacetonitril, t. t. 162,3 °C (látka 26).
Podobně za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích materiálů byly připraveny:
2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a,6-dimethylbenzenacetonitril (látka 27);
4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-methyl-afenylbenzenacetonitril (látka 28);
2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-methylbenzenacetonitril (látka 29);
2-chlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-(4-fluorfenyl)-a-methylbenzenacetonitril (látka 30);
a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-methyl-2-(trifluormethyl)benzenacetonitril (látka 31);
a,a-bis(4-chlorfenyl)-2-chlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetonitril (látka 32);
2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-propylbenzenacetonitril (látka 33);
a-butyl-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetonitril, (látka 34);
4-chlor-a-[2-chlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)fenyl]-a-methyl-3-(trifluormethyl)benzenacetonitril (látka 35);
2.6- dichlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-methylbenzenacetonitril (látka 36);
2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a,5-dimethylbenzenacetonitril (látka 37);
4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-2-fluor-a-(4-fluorfenyl)-α-methylbenzenacetonitril (látka 38);
2.6- dichlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-(4-fluorfenyl)benzenacetonitril, (látka 39);
2-chlor-4-(4,5-dihydro-3,5-di.oxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)— -a-(4-fluorfenyl)-6-methylbenzenacetonitril (látka 40);
4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-(4-fluorfenyl)-2,6-dimethylbenzenacetonitril (látka 41) a a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-2,6-dímethylbenzenacetonitril (látka 42).
C) Farmakologické příklady
Významná antiprotozoální aktivita látek obecného vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelných solí s kyselinami a možných stereochemicky izomerních forem je zřejmá z údajů získaných v následujících pokusech, přičemž tyto údaje mají jenom ilustrovat použitelné antiprotozoální vlastnosti všech látek podle vynálezu a neomezují vynález se zřetelem na rozsah citlivých Protozoa ani se zřetelem na rozsah obecného vzorce I.
Příklad 13
Popis testu antikokcidiální aktivity proti Eimeria tenella.
Kuřata odrůdy Hisex byla krmena komerčním základním krmivém neobsahujícím kokcidiostatické činidlo.
Kuřata stará 18 dní byla rozdělena do skupin po dvou. Voda byla podávána automaticky a medikované krmivo bylo podáváno ad libitum ode dne infekce (den 0) až po sedmý den (nezahrnutý) po infekci. Nemedikované krmivo bylo podáváno ad libitum dvěma skupinám čtyř kuřat pro neinfikovanou a infikovanou kontrolu. Nemedikované krmivo představovalo komerční základní dávku neobsahující kokcidiostatické činidlo. Medikované krmivo bylo připraveno z nemedikováného pečlivým smícháním s určitým množstvím zkoušené látky.
Dne 0 byla kuřata očkována orálně 105 sporulovanými oocystami Eimeria tenella. Pátého dne bylo stanoveno skére faeces a odstupňováno:
= bez krevních skvrn = jedna nebo dvě krevní skvrny = tři až pět krevních skvrn = více než pět krevních skvrn 'Ú :
Sedmého dne byla stanovena produkce oocyst shromážděním výkalů (faeces) a počet oocyst na gram výkalů (OPG) a kuřata byla zvážena. V tabulce 1 ukazuje první sloupec průměrný relativní hmot, přírůstek v procentech ve srovnání s neinfikovanou kontrolou. Druhý sloupec ukazuje průměrné množství ve výkalech a třetí sloupec ilustruje průměrný počet oocyst.
Tabulka 1
Látka č. Dávka zkoušené látky v ppm v krmivu Průměrný relativní přírůstek hmot. Průměrný počet ve výkalech Průměrný počet oocyst na g.l 000
1 100 92 0 0
10 99 0 0
5 96 0 0
2 100 93 0 0
3 100 94 0 0
10 92 0 0
4 100 103 0 0
10 100 0 0
5 92 1,0 0
5 100 94 0 0
10 92 0,8 0
6 100 98 0 0
10 97 1,5 0
10 10 97 0 0
5 98 0 0
1 94 0,5 0
* - 100 0 0
** - 78 2,9 459
13 1 101 0 0
0,5 96 0 0
14 1 98 0 0
15 100 99 0 0
10 99 0 0
16 100 94 0 0
10 97 0 0
5 94 0 0
22 100 98 0 0
10 102 0 0
5 100 0 0
1 98 1,0 0
0,5 95 0,5 0
pokračování tabulky 1
Látka Dávka Průměrný Průměrný Průměrný
č. zkoušené relativní počet počet
látky přírůstek ve výka- oocyst
v ppm v krmivu hmot. lech na g.l 000
23 100 98 0 0
10 101 0 0
5 98 0 0
1 102 0 0
0,5 97 0,1 0
24 100 99 0 0
10 108 0 0
5 99 0 0
1 99 0 0
0,5 94 0,4 0
25 100 95 0 0
10 99 0 0
5 100 0 0
1 94 0,2 0
26 100 92 0 0
10 95 0,5 0
Vysvětlivky k tabulce 1:
* = neinfikovaná kontrola ** = infikovaná kontrola
Příklad 14
Popis testu antikokcidiální účinnosti proti Eimeria acervulina:
Kuřata odrůdy Hisex byla krmena komerčním základním krmivém neobsahujícím kokcidiostatické činidlo. Kuřata stará 18 dní byla rozdělena do skupin po čtyřech. Voda byla podávána automaticky a medikované krmivo bylo podáváno ad libitum ode dne infekce (den 0) až po sedmý den (nezahrnutý) po infekci. Nemedikované krmivo bylo podáváno ad libitum dvěma skupinám čtyř kuřat pro neinfikovanou a infikovanou kontrolu.
Nemedikované krmivo představovalo komerční základní dávku neobsahující kokcidiostatické činidlo. Medikované krmivo bylo připraveno z nemedikováného pečlivým smícháním s určitým množstvím zkoušené látky.
Dne 0 byla kuřata infikována orálně 2,10° spekulovanými oocystami Eimeria acervulina. Čtvrtého a pátého dne bylo stanoveno skóre afeces a odstupňováno:
= normální = mírně měkké výkaly = bílá vodnatá diarrhoea = hlenovitá mukoidní diaarthoea
Pátého a čestého dne byla stanovena produkce oocyst po shromáždění výkalů a spočítání oocyst v gramu výkalů (OPG) a kuřata byla zvážena.
V tabulce 2 první sloupec ukazuje průměrnýrelativní přírůstek v procentech ve srovnání s neinfikovanými kontrolami, druhý sloupec ukazuje průměrný počet ve výkalech a třetí sloupec ilustruje průměrný počet oocyst.
Tabulka 2
Látka č. Dávka zkoušené látky v ppm v krmivu Průměrný relativní přírůstek hmot. Průměrný počet ve výkalech Průměrný počet oocyst na g.l 000
1 100 81 0/4 0
* - 100 0 0
*·* - 73 2,8 356
3 100 98 0 0
10 84 1,1 147
4 100 97 0 0
10 86 1,1 35
5 92 1,0 0
5 100 94 0 0
6 100 91 0 3
10 100 85 0,2 0
10 85 0,3 14
5 90 1,2 33
12 100 97 0,3 0
13 100 97 0 0
10 97 0,3 28
5 94 0,3 14
1 93 0,3 55
14 100 99 0 0
10 102 0 5
15 100 99 0 0
10 95 0,5 44 i.
16 100 94 0 0
10 91 0,1 20
22 100 94 0 0
10 91 0,2 11
5 101 0 23
pokračování tabulky 2
Látka č. Dávka zkoušené látky v ppm v krmivu Průměrný relativní přírůstek hmot. Průměrný počet ve výkalech Průměrný počet oocyst na g.l 000
23 100 99 0 0
10 99 0 0
5 102 0 6
1 100 0 29
0,5 90 0,7 17
24 100 98 0 0
10 92 0 10
5 96 0 0
1 92 0,5 44
25 100 98 0 0
10 97 0,1 36
Vysvětlivka k tab. 2:
* = neinfikovaná kontrola ** = infikovaná kontrola
1. a-Aryl-4-(4,5-dihýdro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2/3H/yl)benzenakrylonitrily obecného vzorce I

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY R R5 kde
    R1 a R2 znamenají vodík, halogen nebo C1_4alkyl,
    R znamená vodík, C^_4alkyl nebo halogenfenyl,
    R4 a R5 znamenají vodík, halogen, trifluormethyl nebo C1_4alkyl a jejich možné stereochemicky isomerní formy.
  2. 2.
    Způsob přípravy a-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2/3H/yl)benzenakrylonitrilů obecného vzorce I
    R1 a R2 znamenají vodík, halogen nebo C1_4alkyl,
    R znamená vodík, C1_4alkyl nebo halogenfenyl,
    R4 a R5 znamenají vodík, halogen, trifluormethyl nebo C1_4alkyl, a jejich možných stereochemicky isomerních forem, vyznačující se tím, že se eliminuje karboxylová skupina ze
  3. 6-(4-substituovaný fenyl)-4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2/3H/-karboxylové kyseliny obecného vzorce III působením merkaptooctové kyseliny za teploty 160 až (III)
    200 ’C.
CS855576A 1984-08-01 1985-07-30 Alpha-aryl-4 - £4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4 - triazin-2(3h)yl|benzeneacrylonitriles and process for preparing thereof CZ277962B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63653884A 1984-08-01 1984-08-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ557685A3 CZ557685A3 (en) 1993-02-17
CZ277962B6 true CZ277962B6 (en) 1993-07-14

Family

ID=24552347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS855576A CZ277962B6 (en) 1984-08-01 1985-07-30 Alpha-aryl-4 - £4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4 - triazin-2(3h)yl|benzeneacrylonitriles and process for preparing thereof

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP0170316B1 (cs)
JP (2) JPS6143176A (cs)
KR (1) KR870000787B1 (cs)
CN (1) CN1016687B (cs)
AT (1) ATE53206T1 (cs)
AU (1) AU579653B2 (cs)
BG (1) BG46599A3 (cs)
CA (2) CA1244024A (cs)
CY (1) CY1656A (cs)
CZ (1) CZ277962B6 (cs)
DE (1) DE3577984D1 (cs)
DK (1) DK166414B1 (cs)
DZ (1) DZ814A1 (cs)
EG (1) EG17589A (cs)
ES (2) ES8609284A1 (cs)
FI (1) FI90235C (cs)
GR (1) GR851837B (cs)
HK (1) HK68092A (cs)
HU (1) HU194191B (cs)
IE (1) IE58076B1 (cs)
IL (1) IL75962A (cs)
LT (1) LT2069B (cs)
LV (2) LV5027A3 (cs)
MA (1) MA20497A1 (cs)
NO (1) NO171634C (cs)
NZ (1) NZ212770A (cs)
PH (1) PH21137A (cs)
PL (1) PL147667B1 (cs)
PT (1) PT80903B (cs)
RO (1) RO92300B (cs)
SG (1) SG65992G (cs)
SK (1) SK278310B6 (cs)
SU (1) SU1443799A3 (cs)
ZA (1) ZA855793B (cs)
ZM (1) ZM5385A1 (cs)
ZW (1) ZW12385A1 (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986000072A1 (en) * 1984-06-12 1986-01-03 Fmc Corporation Herbicidal 2-aryl-1,2,4-triazine-3,5(2h,4h)-diones and sulfur analogs thereof
DE3531919A1 (de) * 1985-09-07 1987-03-19 Hoechst Ag Substituierte 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dione, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
GB8602342D0 (en) * 1986-01-30 1986-03-05 Janssen Pharmaceutica Nv 5 6-dihydro-2-(substituted phenyl)-1 2 4-triazine-3 5(2h 4h)-diones
DE3826058A1 (de) * 1988-07-30 1990-02-08 Bayer Ag Mittel gegen fischparasiten
EP0364765A3 (de) * 1988-10-08 1991-07-17 Bayer Ag Substituierte 1,3,5-Triazintrione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung gegen parasitäre Protozoen
ES2058463T3 (es) * 1989-01-09 1994-11-01 Bayer Ag Agentes contra protozoos en insectos.
EP0377903A3 (de) * 1989-01-09 1991-07-17 Bayer Ag Substituierte Hexahydro-1,2,4-triazindione, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und ihre Verwendung
CN1044905A (zh) * 1989-02-16 1990-08-29 赫彻斯特股份公司 鱼和昆虫寄生虫对抗剂
DE4030042A1 (de) * 1990-05-17 1991-11-21 Bayer Ag Verwendung von substituierten 1,2,4-triazindionen
EP0476439A1 (de) * 1990-09-18 1992-03-25 Bayer Ag Substituierte 1,2,4-Triazindione, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und ihre Verwendung
US5830893A (en) * 1997-04-23 1998-11-03 Mortar & Pestle Veterinary Pharmacy, Inc. Treatment of equine protozoan myeloencephalitis using triazinediones
US6867207B2 (en) 1997-07-10 2005-03-15 Janssen Pharmaceutica N.V. IL-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
BR9811678A (pt) * 1997-07-10 2000-09-19 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 6-azauracila de inibição de il-5
EP0987265A1 (en) 1998-09-18 2000-03-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Interleukin-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
EA004806B1 (ru) 1998-12-18 2004-08-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные 6-азаурацила, ингибирующие il-5
EA004740B1 (ru) 1999-08-06 2004-08-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Интерлейкин-5 ингибирующие производные 6-азаурацила
CN101265238B (zh) * 2007-12-12 2010-06-16 重庆天极旅业有限公司 一种三嗪环衍生物的合成方法
CN101265216B (zh) * 2007-12-18 2012-06-27 重庆华邦胜凯制药有限公司 4-(取代乙氰基)-苯腙衍生物及其合成方法
CN102911080B (zh) * 2012-09-12 2015-01-21 衢州学院 一种制备2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈的方法
CN107746390B (zh) * 2017-11-21 2021-03-16 连云港市亚晖医药化工有限公司 抗球虫药地克珠利的制备方法
CN113999139A (zh) * 2021-12-03 2022-02-01 杭州臻峰科技有限公司 制备2，6-二氯-α-（4-氯代苯基） -4-硝基苯乙腈的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3912723A (en) * 1971-03-29 1975-10-14 Pfizer 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones
US3905971A (en) * 1971-03-29 1975-09-16 Pfizer 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones
GB1448696A (en) * 1973-05-29 1976-09-08 Pfizer 2-phqnyl-astriazine-3,4-2h,4h-diones

Also Published As

Publication number Publication date
SK557685A3 (en) 1996-09-04
PT80903B (pt) 1987-11-11
IL75962A0 (en) 1985-12-31
IL75962A (en) 1989-09-28
EG17589A (en) 1991-12-30
AU579653B2 (en) 1988-12-01
NO171634C (no) 1993-04-14
DZ814A1 (en) 2004-09-13
NZ212770A (en) 1988-10-28
ZA855793B (en) 1987-03-25
JPH0625177B2 (ja) 1994-04-06
EP0170316B1 (en) 1990-05-30
FI90235C (fi) 1994-01-10
CY1656A (en) 1993-05-14
DK166414B1 (da) 1993-05-17
RO92300B (ro) 1987-12-02
HUT39433A (en) 1986-09-29
NO171634B (no) 1993-01-04
LV5027A3 (lv) 1993-06-10
RO92300A (ro) 1987-11-30
CN1016687B (zh) 1992-05-20
PH21137A (en) 1987-07-27
ES552443A0 (es) 1987-05-01
IE58076B1 (en) 1993-06-30
NO853037L (no) 1986-02-03
AU4566485A (en) 1986-02-06
CN85105673A (zh) 1987-01-14
BG46599A3 (en) 1990-01-15
ES8705403A1 (es) 1987-05-01
DK347585A (da) 1986-02-02
ATE53206T1 (de) 1990-06-15
CA1305479C (en) 1992-07-21
LV5772A4 (lv) 1996-12-20
JPH0517454A (ja) 1993-01-26
EP0170316A3 (en) 1986-11-05
CZ557685A3 (en) 1993-02-17
JPS6143176A (ja) 1986-03-01
JPH0420435B2 (cs) 1992-04-02
KR860001796A (ko) 1986-03-22
ES545744A0 (es) 1986-07-16
LT2069B (lt) 1993-06-15
FI852958L (fi) 1986-02-02
PL147667B1 (en) 1989-07-31
ZM5385A1 (en) 1987-03-27
SU1443799A3 (ru) 1988-12-07
IE851911L (en) 1986-02-01
PT80903A (en) 1985-09-01
MA20497A1 (fr) 1986-04-01
GR851837B (cs) 1985-12-02
ES8609284A1 (es) 1986-07-16
FI852958A0 (fi) 1985-07-31
SG65992G (en) 1992-09-04
SK278310B6 (en) 1996-09-04
DE3577984D1 (de) 1990-07-05
ZW12385A1 (en) 1987-02-25
HK68092A (en) 1992-09-18
EP0170316A2 (en) 1986-02-05
HU194191B (en) 1988-01-28
CA1244024A (en) 1988-11-01
KR870000787B1 (ko) 1987-04-18
PL254700A1 (en) 1986-09-23
DK347585D0 (da) 1985-07-31
FI90235B (fi) 1993-09-30
LV5772B4 (lv) 1997-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ277962B6 (en) Alpha-aryl-4 - £4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4 - triazin-2(3h)yl|benzeneacrylonitriles and process for preparing thereof
US4912106A (en) 5,6-Dihydro-2-(substituted phenyl)-1,2,4-triazine-3,5,(2H,4H)-diones and their use as protozoa combating agents
US4631278A (en) Anti-protozoal α-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzeneacetonitrile derivatives, pharmaceutical compositions, and method of use therefor
EP3956324B1 (en) 1,3,4-oxadiazole derivatives as histone deacetylase inhibitors
JP2795498B2 (ja) 薬理学的に活性な中枢神経系化合物
EP0383449B1 (en) Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same
CZ20032676A3 (cs) Pyrazolové deriváty pro léčení HIV
RU2269519C2 (ru) Соединения фенилпиридазина и содержащие их лекарственные средства
CA1238904A (en) Substituted 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazine-3,5- diones, a process for their preparation, their use, veterinary drugs and a process for controlling protozoa
HU191566B (en) Process for preparing 5-amino-6-/substituted phenyl/-2,3-dihydro-3-imino-2-alkyl-1,2,4-triazine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compunds as active substances
US4778887A (en) α-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzeneacetonitriles
KR930003852B1 (ko) 1,2,4-트리아지논 유도체의 제조방법
SK180999A3 (en) 6-azauracil derivatives as il-5 inhibitors, process for preparing and pharmaceutical compositions
EP0388165A2 (en) Chemical compounds

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20050730