CZ20032676A3 - Pyrazolové deriváty pro léčení HIV - Google Patents

Pyrazolové deriváty pro léčení HIV Download PDF

Info

Publication number
CZ20032676A3
CZ20032676A3 CZ20032676A CZ20032676A CZ20032676A3 CZ 20032676 A3 CZ20032676 A3 CZ 20032676A3 CZ 20032676 A CZ20032676 A CZ 20032676A CZ 20032676 A CZ20032676 A CZ 20032676A CZ 20032676 A3 CZ20032676 A3 CZ 20032676A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyrazol
methyl
oxy
diethyl
dichlorophenoxy
Prior art date
Application number
CZ20032676A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ305099B6 (cs
Inventor
Lyn Howard Jones
Charles Eric Mowbray
Davis Anthony Price
Matthew Duncan Selby
Paul Anthony Stupple
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0108999A external-priority patent/GB0108999D0/en
Priority claimed from GB0127426A external-priority patent/GB0127426D0/en
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ20032676A3 publication Critical patent/CZ20032676A3/cs
Publication of CZ305099B6 publication Critical patent/CZ305099B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká pyrazolových derivátů, způsobů jejich výroby a meziproduktů, kterých se při této výrobě používá.
Dále se vynález týká kompozic na bázi takových derivátů a použití těchto derivátů.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle vynálezu se vážou k enzymu reversní transkriptasa a jsou jeho modulátory, zejména inhibitory. Reversní transkriptasa se podílí na produktivním životním cyklu HIV. Ukázalo se, že sloučeniny, které narušují funkci tohoto enzymu, jsou užitečné při léčení stavů, jako je AIDS. Jelikož je HIV schopen mutovat, a získat resistenci vůči známým modulátorům, potřeba vyvinout nové a lepší modulátory, zejména inhibitory, HIV reversní transkriptasy stále trvá.
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při léčení různých poruch, jako chorob, které lze léčit inhibicí reversní transkriptasy. Předmětem zájmu jsou zejména choroby vyvolané virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV) a geneticky příbuznými retroviry. Takovou chorobou je například syndrom získané imunitní nedostatečnosti (AIDS).
V evropské patentové přihlášce EP 0 786 455 Al je popsána třída imidazolových sloučenin, které inhibují růst HIV. Třída N-fenylpyrazolů, které působí jako inhibitory reversní transkriptasy, je popsána v J. Med. Chem. 2000, 43, 1034. V US • · patentu č. 3 303 200 je protivirová účinnost připisována třídě N-(hydroxyethyl)pyrazolových derivátů.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
R1 představuje H, Ci-C6 alkylskupinu, C3-C7 cykloalkylskupinu fenylskupinu, benzylskupinu, halogen, -CN, -OR7, -CO2R10, -CONR5R10, R8 nebo R9, přičemž Ci-C6 alkylskupina, C3-C7 cykloalkylskupina, fenylskupina a benzylskupina je popřípadě substituována halogenem, skupinou -CN, -OR10, -S(O)XR10, -CO2R10, -conr5r10,-oconr5r10, -NRsCO2R10,-NR^R11, -NR5COR10, -SO2NRsR10, -NR5CONR5R10, -NR5SO2R10 nebo R10; a
R2 představuje H, C1-C6 alkylskupinu, C3-C6 alkenylskupinu, C3-C6 alkynylskupinu, C3-C7 cykloalkylskupinu, C3-C7 cykloalkenylskupinu, fenylskupinu, benzylskupinu, R8 nebo R9, přičemž C!-C6 alkylskupina, C3-C7 cykloalkylskupina, fenylskupina a benzylskupina je popřípadě substituována halogenem, skupinou -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -OCONR5R5, -CONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, -conr5nr5r5, -nr6r6, -nr5r12, -nr5cor5, -nr5cor8, -nr5cor12, -nr5co2r5, -nr5conr5r5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -NR5SO2NR5R5, R8 nebo R9;
nebo
R1
R2, brány dohromady, představují nerozvětvený C3-C4 alkylen, který je popřípadě substituován oxoskupinou, přičemž jedna methylenová skupina v tomto C3-C4 alkylenu je popřípadě nahrazena atomem kyslíku nebo atomem dusíku, a tento atom dusíku je popřípadě substituován skupinou R10;
R3 představuje H, Ci-Cé alkylskupinu, C3-C7 cykloalkylskupinu, fenylskupinu, benzylskupinu, halogen, skupinu -CN, -OR7, -CO2R5, -CONRsR5, R8 nebo R9, přičemž Ci-C6 alkylskupina, C3-C7 cykloalkylskupina, fenylskupina a benzylskupina je popřípadě substituována halogenem, skupinou -CN, -OR5, -co2r5, -conr5r5, -oconr5r5, -nr5co2r5, -nr6r6, -nr5cor5, -SO2NR5R5, -NR5CONRsR5, -NR5SO2R5, R8 nebo R9;
R4 představuje fenylskupinu, naftylskupinu nebo pyridylskupinu, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována skupinou R8, halogenem, skupinou -CN, Ci-C6 alkylskupinou, Ci-Ce halogenalkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou, Ci-C6 alkoxyskupinou, skupinou -CONR5R5, -OR13, -SOXR6, -0- (Ci-C6 alkylen) -CONR5R5, -0- (Ci-C6 alkylen) -NR5R5 nebo -0-(Ci-C6 alkylen)-OR6;
R5 při každém svém výskytu představuje nezávisle bud' H, Ci~C6 alkylskupinu nebo C3-C7 cykloalkylskupinu, nebo v případě, že jsou dvě skupiny R5 připojeny ke stejnému dusíkovému atomu, tyto dvě skupiny, brány dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují azetidinyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl-, homopiperidinyl-, piperazinyl-, homopiperazinyl- nebo morfolinylskupinu, přičemž tato azetidinyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl-, homopiperidinyl-, piperazinyl-, homopiperazinyl- a morfolinylskupina je popřípadě substituována Ci-C6 alkylskupinou nebo C3-C7 cykloalkylskupinou;
• · • ·
I · ·
R6 při každém svém výskytu nezávisle představuje buď H, Ci-C6 alkylskupinu nebo C3-C7 cykloalkylskupinu;
R7 představuje C!-C6 alkylskupinu nebo C3-C7 cykloalkylskupinu;
R8 představuje pěti- nebo šestičlennou aromatickou heterocyklickou skupinu, která obsahuje (i) 1 až 4 heteroatomy dusíku, nebo (ii) 1 nebo 2 heteroatomy dusíku a 1 heteroatom kyslíku nebo 1 heteroatom síry, nebo (iii) 1 nebo 2 heteroatomy kyslíku nebo síry, přičemž tato heterocyklická skupina je popřípadě substituována halogenem, oxoskupinou, skupinou -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, - (Ci-C6 alkylen)-NR5R5z Cx-Cg alkyl skupinou, fluor (Ci-C6) alkyl skupinou nebo C3-C7 cykloalkyl skupinou;
R9 představuje čtyř- až sedmičlennou nasycenou nebo zčásti nenasycenou heterocyklickou skupinu, která obsahuje (i) 1 nebo 2 heteroatomy dusíku, nebo (ii) 1 heteroatom dusíku a 1 heteroatom kyslíku nebo síry, nebo (iii) 1 heteroatom kyslíku nebo síry, přičemž tato heterocyklická skupina je popřípadě substituována oxoskupinou, Ci-C6 alkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou, skupinou -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO- (Ci-C6 alkylen) -OR5 nebo -COR5, a na atomu uhlíku, který nesousedí s heteroatomem, je popřípadě substituována halogenem, skupinou -OR5, -NR5R5, -NRSCOR5, NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 nebo -CN;
R10 představuje H, skupinu R8, R9, R13, Ci-C6 alkylskupinu,
C3-C7 cykloalkyl skupinu nebo - (Ci-C6 alkyl) - (C3-C7 cykloalkyl) skupinu, přičemž Ci-C6 alkylskupina a C3-C7 cykloalkylskupina je popřípadě substituovaná skupinou -OR5,
-OR13, R8, R9, R13 nebo -COR13;
• »
R11 představuje H, Ci-C6 alkylskupinu nebo C3-C7 cykloalkylskupinu, přičemž tato Ci-C6 alkylskupina a C3-C7 cykloalkylskupina je popřípadě substituovaná skupinou -0R5, -NR5R5, -NR5COR5, -CONRsR5, R8 nebo R9;
R12 představuje Ci-C6 alkylskupinu, která je substituována skupinou R8, R9, -0R5, -CONR5R5, -NR5CORs nebo -NR5R5;
R13 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována halogenem, skupinou -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -0R5, -NR5R5, - (Ci-C6 alkylen) -NR5R5, Ci-Ce alkyl skupinou, halogen (Ci-C6) alkylskupinou nebo C3-C7 cykloalkylskupinou; a x představuje číslo 0, 1 nebo 2;
přičemž (a) když R1 a R3 oba představují fenylskupinu, potom R2 nepředstavuje methylskupinu; a (b) když R1 představuje ethoxyskupinu a R3 představuje ethoxykarbonylskupinu, potom R2 nepředstavuje fenylskupinu;
jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a deriváty těchto sloučenin.
Ve výše uvedených definicích se pod pojmem halogen rozumí fluor, chlor, brom nebo jod. Alkylové, alkenylové, alkynylové, alkylenové a alkoxylové skupiny, které obsahují požadovaný počet atomů uhlíku, mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený, pokud není uvedeno jinak. Jako příklady alkylskupin je možno uvést methyl-, ethyl-, η-propyl-, i-propyl-, η-butyl-, i-butyl-, sek-butyl- a terc-butylskupinu. Jako příklady alkenylskupiny lze uvést ethenyl-, propen-l-yl-, propen-2-yl-, propen-3-yl-, 1-buten-l-yl-, l-buten-2-yl-, ·♦ · • *
1- buten-3-yl-, l-buten-4-yl-, 2-buten-l-yl-, 2-buten-2-yl-,
2- methylpropen-l-yl- nebo 2-methylpropen-3-ylskupinu. Jako příklady alkynylskupin je možno uvést ethynyl-, propyn-l-yl-, propyn-3-yl-, 1-butyn-l-yl-, l-butyn-3-yl-, l-butyn-4-yl- a
2-butyn-1-ylskupinu. Jako příklady alkylenu je možno uvést methylen, 1,1-ethylen, 1,2-ethylen, 1,1-propylen, 1,2-propylen, 2,2-propylen a 1,3-propylen. Jako příklady alkoxyskupiny je možno uvést methoxy-, ethoxy-, n-propoxy-, i-propoxy-, n-butoxy-, ί-butoxy-, sek-butoxy a t-butoxyskupinu. Jako příklady cykloalkylskupiny je možno uvést cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl- a cykloheptylskupinu. V případě, že R1 a R2 jsou brány dohromady, spolu s atomem dusíku a atomem uhlíku pyrazolového kruhu, k nimž jsou připojeny, tvoří 5- nebo 6členný kruh. Pokud je heterocyklická skupina R8 nebo R9 připojena k heteroatomu kyslíku, síry nebo dusíku, k tomuto heteroatomu musí být připojena prostřednictvím kruhového atomu uhlíku. Dále, heterocyklická skupina R9, v případě, že je připojena k heteroatomu kyslíku, síry nebo dusíku, musí být připojena prostřednictvím kruhového atomu uhlíku, který nesousedí s kruhovým heteroatomem.
Do rozsahu farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I spadají adiční soli s kyselinami a soli s bázemi.
Jako vhodné adiční soli s kyselinami lze uvést soli s kyselinami, které tvoří netoxické soli, například hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty, hydrogensulfáty, nitráty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, maleáty, fumaráty, laktáty, tartráty, citráty, glukonáty, sukcináty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty a pamoáty.
Jako vhodné soli s bázemi lze uvést soli s bázemi, které tvoří netoxické soli, například soli sodíku, draslíku, hliníku, vápníku, hořčíku, zinku a diethanolaminové soli.
Přehled vhodných solí viz Berge et al, J. Pharm. Sci., 66, 1 až 19, 1977.
Do rozsahu farmaceuticky vhodných solvátů sloučenin obecného vzorce I spadají také hydráty.
Do rozsahu tohoto vynálezu rovněž spadají polymorfy sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I lze modifikovat, a tak získat farmaceuticky vhodné deriváty na kterékoliv funkční skupině těchto sloučenin. Příklady takových derivátů jsou popsány v publikacích Drugs of Today, sv. 19, č. 9, 1983, str. 499 až 538; Topics in Chemistry, kapitola 31, str. 306 až 316; a Design of Prodrugs H. Bundgaard, Elsevier, 1985, kapitola 1 (které jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu). Jako příklady těchto derivátů lze uvést estery, karbonátové estery, hemiestery, fosfátové estery, nitroestery, sulfátové estery, sulfoxidy, amidy, sulfonamidy, karbamáty, azosloučeniny, fosfamidy, glykosidy, ethery, acetaly a ketaly.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku, a mohou se tudíž vyskytovat ve dvou nebo více stereoisomerních formách. Do rozsahu vynálezu spadají individuální stereoisomery sloučenin obecného vzorce I, individuální tautomery, pokud je tvoří, a také směsi takových stereoisomerů nebo tautomerů.
Diastereomery je možno oddělovat za použití obvyklých postupů, například frakční krystalizací, chromatografií nebo • ·· · · ·· ··· • » · · · ·· · · β * ·· · ··· · ··· • · ··· ·· · · · ····· ····· ·· ·· ·· · vysoce účinnou kapalinovou chromatografíí (HPLC) stereoisomerní směsi sloučeniny obecného vzorce I nebo její vhodné soli nebo derivátu. Individuální enantiomery sloučenin obecného vzorce I je.také možno připravovat z odpovídajících opticky čistých meziproduktů nebo optickým štěpením, jako je HPLC odpovídající racemické sloučeniny obecného vzorce I na vhodném chirálním nosiči, nebo frakční krystalizace diastereoisomerních solí připravených reakcí odpovídající racemické sloučeniny s vhodnou opticky aktivní kyselinou nebo bází.
V přednostním provedení, R1, brán odděleně, představuje H, Ci-C6 alkylskupinu, C3-C7 cykloalkylskupinu nebo -OR7, přičemž Ci-C6 alkylskupina a C3-C7 cykloalkylskupina je popřípadě substituovaná halogenem, -CN, -OR10, S(O)XR10, -CO2R10, -CONR5R10, -OCONR5R10, -nr5co2r10, -NR^R11, -NR5COR10, -SO2NR5R10, -NR5CONR5R10, -NR5SO2R10 nebo R10.
V přednostním provedení R1, brán odděleně, představuje H, Ci-C6 alkylskupinu, C3-C7 cykloalkylskupinu nebo -OR7, přičemž Ci-C6 alkylskupina je popřípadě substituovaná halogenem, -OR10, -NR10R11, -NR5COR10 nebo R10.
V přednostním provedení R1, brán odděleně, představuje H, C1-C4 alkylskupinu, cyklopropylskupinu nebo -OCH3, přičemž C1-C4 alkylskupina je popřípadě substituovaná bromem, skupinou -OH, -O(Ci-C2 alkyl) skupinou, skupinou -NR^R11, -NHCOR13 nebo R10.
V přednostním provedení R1, brán odděleně, představuje H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, C(CH3)3, cyklopropylskupinu, -OCH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2Br, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NHCH2 (cyklopropyl) , -CH2NHCH2CH2OCH3, -CH2NHCH2CH2NHCOCH3, - CH2NHCO(4-kyanofenyl), -CH2NHCO(3-kyanofenyl), -CH2NHCH2 (4-kyanofenyl) , -CH2NHCH2 (4-fluorfenyl) , -CH2NHCH2(4-methoxyfenyl) , -CH2NHCH2 (4-aminosulfonylfenyl) , -CH2NHCH2(4• ·
-aminokarbonylfenyl), -CH2NHCH2 (pyrid-3-yl) , -CH2N (CH3) (4-kyanofenylmethyl) , -CH2N (CH2CH2OH) (4-kyanofenylmethyl), 4-methoxypiperidin-1-ylmethyl, 4-aminokarbonylpiperidin-1-ylmethyl, 4-methylkarbonylaminopiperidin-1-ylmethyl, piperazin-1-ylmethyl, 4-methylpiperazin-l-ylmethyl, 4-methylkarbonylpiperazin-1-ylmethyl, 4-methoxymethylkarbonylpiperazin-1-ylmethyl, 4-methoxykarbonylpiperazin-l-ylmethyl, 4-methylsulfonylpiperazin-l-ylmethyl, morfolin-4-ylmethyl, 2-methylimidazol-1-ylmethyl, pyrazol-1-ylmethyl nebo 1,2,4-triazol-l-ylmethyl.
V přednostním provedení R1, brán odděleně, představuje -CH3, -CH2CH3, cyklopropylskupinu, -CH2NHCH2 (4-kyanofenyl) , -CH2NHCH2 (4-fluorfenyl) , -CH2NHCH2 (4-methoxyfenyl) , -CH2NHCH2(4-aminosulfonylfenyl) nebo -CH2NHCH2 (4-aminokarbonylfenyl) .
V přednostním provedení R2, brán odděleně, představuje H, Ci-C6 alkylskupinu, C3-C6 alkenylskupinu nebo R9, přičemž Ch-Cg alkylskupina je popřípadě substituovaná halogenem, skupinou -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -OCONR5R5, -CONR5R5, -C (=NR5) NRsOR5, -conr5nr5r5, -nr6r6, -nr5r12, -nr5cor5, -nr5cor8, -nr5cor12, -NR5CO2Rs, -NR5CONR5R5, -SO2NR5Rs, -NR5SO2R5, R8 nebo R9.
V přednostním provedení R2, brán odděleně, představuje H, Ci-C6 alkylskupinu, C3-C6 alkenylskupinu nebo R9, přičemž Ci-C6 alkylskupina je popřípadě substituovaná -OR5, -OR12, -CN,
-co2r7, -conr5r5, -C(=NR5)NR5OR5, -conr5nr5r5, -nr6r6, -nr5r12, -NR5COR8, -NRsCOR12, -NR5CO2R5, R8 nebo R9.
V přednostním provedení R2, brán odděleně, představuje H, Ci-C3 alkylskupinu, propenylskupinu nebo R9, přičemž C3-C3 alkylskupina je popřípadě substituovaná skupinou -OH, -OCH3, -OCH2CH2NH2, -CN, -CO2CH3z -CO2CH2CH3, -CONH2, -C(=NH)NHOH,
• · · ·
-CONHNH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH2NHCOCH3, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2R9, -NHCOR8, -NHCOCH2OCH3, -NHCO2C(CH3)3, R8 nebo R9.
V přednostním provedení R2, brán odděleně, představuje H, methyl skupinu, skupinu -CH2CH=CH2, -CH2CN, -CH2OCH3, -CH2CONH2, -CH2CONHNH2, -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CH2C (=NH)NHOH, -CH2CH2OH, -ch2ch2och3, -ch2ch2nh2, -ch2ch2nhcoch2och3, -CH2CH2NHCO2C(CH3)3,
2-(pyrid-2-ylkarbonylamino)eth-l-yl-, 2-(pyrazin-2-ylkarbonylamino) eth-l-yl-, -CH2CH2OCH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N (CH3) 2, -CH2CH2NHCH2CH2NHCOCH3, -CH2CH2NHCH2CH2OCH3, -CH2CH(OH) CH3, (3-hydroxypyrazol-5-yl)methyl-, 2-hydroxy-l,3,4-oxadiazol-5-ylmethyl-, 2-amino-l,3,4-oxadiazol-5-yl-, 5-hydroxy-l,2,4-oxadiazol-3-ylmethyl-, 6-hydroxy-2-methylpyrimidin-4-ylmethyl-, 6-hydroxy-2-aminopyrimidin-4-ylmethyl-, 2-(morfolin-4-yl)eth-1-yl-, 2-(4-methylkarbonylpiperazin-l-yl)eth-l-yl-, morfolin-3-ylmethyl, (2-(tetrahydrofuran-2-ylmethylamino)eth-l-yl-, 1-methylazetidin-3-yl- nebo azetidin-3-ylskupinu.
V přednostním provedení R2, brán odděleně, představuje H, -CH2CH2OH nebo -CH2CH2NH2.
V přednostním provedení R1 a R2, brány dohromady, představují nerozvětvený C3-C4 alkylen, který je popřípadě substituovaný oxoskupinou, přičemž jedna methylenová skupina tohoto C3-C4 alkylenu je nahrazena atomem kyslíku nebo atomem dusíku, přičemž tento atom dusíku je popřípadě substituován skupinou
V přednostním provedení R1 a R2, brány dohromady, představují nerozvětvený propylen, v němž je jedna methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku, nebo nerozvětvený butylen, v němž je jedna methylenová skupina nahrazena atomem dusíku, přičemž tento propylen a butylen jsou popřípadě substituovány oxosku11
pinou a uvedený atom dusíku je popřípadě substituován skupinou R10.
V přednostním provedení R1 a R2, brány dohromady, představují skupinu vzorce x-OCH2CH2-y, x-CONHCH2CH2-y, x-CH2NHCH2CH2-y, X-CH2N (CH3) CH2CH2-y, X-CH2N (4-kyanof enylmethyl) CH2CH2-y nebo X-CH2N(4-methoxyfenylmethyl) CH2CH2-y, kde x označuje místo připojení k uhlíkovému atomu pyrazolového kruhu, a y označuje místo připojení k dusíkovému atomu pyrazolového kruhu.
V přednostním provedení R3 představuje H nebo Ci~C6 alkylskupinu, která je popřípadě substituovaná halogenem, skupinou -CN, -OR5, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2Rs, -nr6r6,
-NR5COR5, -SO2NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5, R8 nebo R9.
V přednostním provedení R3 představuje H nebo Ci-C6 alkylskupinu.
V přednostním provedení R3 představuje H nebo Ci-C4 alkylskupinu.
V přednostním provedení R3 představuje H nebo skupinu -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 nebo -C(CH3)3.
V přednostním provedení R3 představuje skupinu -CH3,
-CH2CH3, -CH(CH3)2 nebo cyklopropylskupinu.
V přednostním provedení R4 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituovaná skupinou R8, halogenem, skupinou -CN, Ci~C6 alkylskupinou, C1-C6 halogenalkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou nebo Ci-C6 alkoxyskupinou.
V přednostním provedení R4 představuje fenylskupinu, která je substituovaná skupinou R8, halogenem, skupinou -CN, Ci-C6 alkylskupinou, Ci-Ce halogenalkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou nebo Ci-C6 alkoxyskupinou.
V přednostním provedení R4 představuje fenylskupinu substituovanou halogenem, skupinou -CN nebo Ci~C6 alkylskupinou.
V přednostním provedení R4 představuje fenylskupinu substituovanou fluorem, chlorem, skupinou -CN nebo methylskupinou.
V přednostním provedení R4 představuje 3-kyanofenyl-, 4-chlorfenyl-, 3-chlorfenyl-, 2-chlorfenyl-, 3-fluorfenyl-,
2- fluorfenyl-, 3,5-dichlorfenyl-, 2,6-dichlorfenyl-, 2,3-dichlorfenyl-, 2,4-dichlorfenyl-, 3,4-dichlorfenyl-, 2,5-dichlorfenyl-, 2,6-difluorfenyl-, 2,3-difluorfenyl-, 3,5-difluorfenyl-, 2,5-difluorfenyl-, 3,5-dikyanofenyl-, 3,5-dimethylfenyl-, 4-fluor-3-methylfenyl-, 3-kyano-4-fluorfenyl-,
3- kyano-5-fluorfenyl-, 2-chlor-4-kyanofenyl-, 3-chlor-5-kyanofenyl-, 3-kyano-5-methylfenyl- nebo 4-kyano-2,6-dimethylfenylskupinu.
V přednostním provedení R4 představuje 3,5-dikyanofenyl-,
3-kyano-5-fluorfenyl-, 3-chlor-5-kyanofenyl- nebo 3-kyano-5-methylfenylskupinu.
V alternativních přednostních provedeních
R4 přednostně představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována skupinou R8, halogenem, skupinou -CN, Ci-C6 alkylskupinou, Ci-C6 halogenalkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou, Cx-C6 alkoxyskupinou, skupinou -CONR5R5, OR13, SoxR6,
0-(Ci-C6 alkylen)-CONR5R5, 0-(Ci~C6 alkylen)-NR5R5, nebo 0-(C!-C6 alkylen)-OR6; nebo naftylskupinu.
R4 přednostně představuje fenylskupinu, která je substituována skupinou R8, halogenem, skupinou -CN, Ci-C6 alkylskupinou, Ci-C6 halogenalkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou, Ci-C6 alkoxyskupinou, skupinou -CONR5R5, OR13, SoxR6, 0-(Ci-C6 alkylen) -CONR5R5, 0- (Ci-C6 alkylen)-NR5R5 nebo 0-(Ci~C6 alkylen)-OR6.
V přednostním provedeni R8 představuje pyrrolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, 1,2,3-triazolyl-, 1,2,4-triazolyl-, tetrazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-, isothiazolyl-,
1,2,4-oxadiazolyl-, 1,3,4-oxadiazolyl-, furyl-, thienyl-, pyridinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl- nebo pyrazinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituovaná halogenem, skupinou -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, - (Ci-C6 alkylen)-NR5R5, Ci-C6 alkylskupinou, f luor (Ci-C6) alkyl skupinou nebo C3-C7 cykloalkylskupinou.
V přednostním provedení R8 představuje imidazolyl-, pyrazolyl-, 1,2,4-triazolyl-, 1,2,4-oxadiazolyl-, 1,3,4-oxadiazolyl-, pyridinyl-, pyrazinyl- nebo pyrimidinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituovaná halogenem, skupinou -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, - (Cx-Ce alkylen)-NR5R5, Ci-C6 alkylskupinou, f luor (Cx-C6) alkylskupinou nebo C3-C7 cykloalkylskupinou.
V přednostním provedení R8 představuje imidazolyl-, pyrazolyl-, 1,2,4-triazolyl-, 1,2,4-oxadiazolyl-, 1,3,4-oxadiazolyl-, pyridinyl-, pyrazinyl- nebo pyrimidinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituovaná skupinou -OR5, -NR5R5 nebo Ci-C6 alkylskupinou.
V přednostním provedení R8 představuje imidazolyl-, pyrazolyl-, 1,2,4-triazolyl-, 1,2,4-oxadiazolyl-, 1,3,4-oxadiazolyl-, pyridinyl-, pyrazinyl- nebo pyrimidinylskupinu, z
nichž každá je popříapdě substituovaná skupinou -OH, -NH2 nebo methylskupinou.
V přednostním provedení R8 představuje pyrazol-l-yl-, 2-methylimidazol-l-yl-, 1,2,4-triazol-l-yl-, 3-hydroxypyrazol-5-yl-, 2-hydroxy-l,3,4-oxadiazol-5-yl-, 2-amino-l,3,4-oxadiazol-5-yl-, 5-hydroxy-l,2,4-oxadiazol-3-yl-, 2-methyl-4-hydroxypyrimidin-6-yl-, 2-amino-4-hydroxypyrimidin-6-yl-, pyridin-3-yl-, pyridin-2-yl- nebo pyrazin-2-ylskupinu.
V přednostním provedení R9 představuje azetidinyl-, tetrahydropyrrolyl-, piperidinyl-, azepinyl-, oxetanyl-, tetrahydrofuryl-, tetrahydropyranyl-, oxepinyl-, morfolinyl-, piperazinyl- nebo diazepinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituovaná oxoskupinou, Ci-C6 alkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou, skupinou -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(Ci-C6 alkylen)-OR5 nebo -COR5, a na atomu uhlíku, který nesousedí s heteroatomem, je popřípadě substituována halogenem, skupinou -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONRsR5, -NR5SO2Rs nebo -CN.
V přednostním provedení R9 představuje azetidinyl-, piperidinyl-, tetrahydrofuryl-, piperazinyl- nebo morfolinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována oxoskupinou, Ci-C6 alkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou, skupinou -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO- (Ci-C6 alkylen)-OR5 nebo -COR5, a na atomu uhlíku, který nesousedí s heteroatomem, je popřípadě substituována halogenem, skupinou -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 nebo -CN.
V přednostním provedení R9 představuje azetidinyl-, piperidinyl-, tetrahydrofuryl-, piperazinyl- nebo morfolinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituovaná Ci-C6 alkylskupinou, skupinou -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO- (Ci-C6 alkylen)15
-OR5 nebo -COR5, a na atomu uhlíku, který nesousedí s heteroatomem, je popřípadě substituována skupinou -OR5 nebo -NR5COR5.
V přednostním provedení R9 představuje azetidinyl-, piperidinyl-, tetrahydrofuryl-, piperazinyl- nebo morfolinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituovaná skupinou -CH3, -SO2CH3, -CONH2, -COOCH3, -COCH2OCH3 nebo -COCH3, a na atomu uhlíku, který nesousedí s heteroatomem, je popřípadě substituována skupinou -OCH3 nebo -NHCOCH3.
V přednostním provedení R9 představuje 4-methoxypiperidin-Ι-yl-, 4-aminokarbonylpiperidin-l-yl-, 4-methylkarbonylaminopiperidin-l-yl-, piperazin-l-yl-, 4-methylpiperazin-l-yl-, 4-methylkarbonylpiperazin-l-yl-, 4-methoxymethylkarbonylpiperazin-l-yl-, 4-methoxykarbonylpiperazin-l-yl-, 4-methylsulfonylpiperazin-l-yl-, morfolin-4-yl-, tetrahydrofuran-2-yl-, morfolin-3-yl-, azetidin-3-yl- nebo 1-methylazetidin-3-ylskupinu.
V přednostním provedení R10 představuje H, skupinu R8, R9, R13, Ci-Ce alkylskupinu nebo skupinu - (Ci-C6 alkyl) - (C3-C7 cykloalkyl) , přičemž Ci-CG alkylskupina je popřípadě substituovaná skupinou -OR5, -OR13, R8, R9, R13 nebo -COR13.
V přednostním provedení R10 představuje H, skupinu R8, R9, R13, Ci-C6 alkylskupinu nebo skupinu - (Ci-C6 alkyl) - (C3-C7 cykloalkyl) , přičemž Ci-C6 alkylskupina je popřípadě substituovaná skupinou -OR5 nebo R13.
V přednostním provedení R10 představuje H, skupinu R8, R9, R13, -CH3, -CH2CH3 nebo -CH2 (cyklopropyl) , přičemž skupina -CH3 a -CH2CH3 je popřípadě substituovaná skupinou -OCH3 nebo R13.
V přednostním provedení R10 představuje H, skupinu R8, R9, R13, -CH3; -CH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2 (cyklopropyl) , 4-ky ano fenylmethylskupinu, 4 -fluorfenylmethylskupinu, 4-methoxyfenylmethylskupinu, 4-aminosulfonylfenylmethylskupinu nebo 4-aminokarbonylfenylmethylskupinu.
V přednostním provedení R11 představuje H nebo Ci-C6 alkylskupinu, přičemž Ci-C6 alkylskupina je popřípadě substituovaná skupinou -0R5, -NRSR5, -NRSCOR5, -CONR5R5, R8 nebo R9.
V přednostním provedení R11 představuje H nebo Ci-C6 alkylskupinu, přičemž Ci-C6 alkylskupina je popřípadě substituovaná skupinou -0R5 nebo -NR5COR5.
V přednostním provedení R11 představuje H, skupinu -CH3 nebo -CH2CH3, přičemž skupina -CH3 a -CH2CH3 je popřípadě substituovaná skupinou -OH nebo -NHCOCH3.
V přednostním provedení R11 představuje H, skupinu -CH3, -CH2CH2NHCOCH3 nebo -CH2CH2OH.
V přednostním provedení R12 představuje Ci-C4 alkylskupinu, která je substituovaná skupinou R8, R9, -0R5, -CONR5R5, -NR5COR5 nebo -NRSR5.
V přednostním provedení R12 představuje Ci-C4 alkylskupinu, která je substituovaná skupinou R9, -0R5, -NR5COR5 nebo -NR5R5.
V přednostním provedení R12 představuje Ci-C2 alkylskupinu, která je substituovaná tetrahydrofurylskupinou, skupinou -OCH3, -NHCOCH3 nebo -NH2.
V přednostním provedení R12 představuje skupinu -CH2CH2NH2, -CH2CH2OCH3, tetrahydrofuran-2-ylmethylskupinu, -CH2CH2NHCOCH3 nebo -CH2OCH3.
V přednostním provedení R13 představuje fenylskupinu, která je substituovaná halogenem, skupinou -CN, -COR5,
-CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, - (Ci-Cg alkylen) -NR5R5, C1-C6 alkyl skupinou, halogen (Ci-C6) alkylskupinou nebo C3-C7 cykloalkylskupinou.
V přednostním provedení R13 představuje fenylskupinu, která je substituovaná halogenem, skupinou -CN, -CONR5R5, -SO2NR5R5 nebo -OR5.
V přednostním provedení R13 představuje fenylskupinu, která je substituovaná fluorem, skupinou -CN, -CONH2, -SO2NH2 nebo -OCH3.
V přednostním provedení R13 představuje 4-kyanofenyl-,
3-kyanofenyl-, 4-fluorfenyl-, 4-methoxyfenyl-, 4-aminokarbonylfenyl- nebo 4-aminosulfonylfenylskupinu.
Jako přednostní sloučeniny podle tohoto vynálezu lze uvést sloučeniny obsahující všechny kombinace přednostních významů substituentů definovaných výše.
Přednost se také dává sloučeninám obecného vzorce I
kde
• · · · • * · · · ·
R1 představuje H, Ci-C6 alkylskupinu, -O-Ci-Cg alkylskupinu,
-O-C3-C7 cykloalkylskupinu, přičemž Ci-C6 alkylskupina je popřípadě substituovaná skupinou R15;
R2 představuje H, C1-C3 alkylskupinu, propenylskupinu nebo
C-vázanou skupinu R15, přičemž Cx-C3 alkylskupina je popřípadě substituovaná skupinou -OH, -OCH3, -OCH2CH2NH2, -CN, -CO2CH3, -conh2, -C(=NH)NH2, -conhnh2, -nh2, -nhch3, -N(CH3)2, -NHCH2CH2NHCOCH3, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2R15,
-NHCOR15, -NHCOCH2OCH3, nebo R15;
R3 představuje Ci-Cg alkylskupinu;
R4 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituovaná halogenem, skupinou -CN, Ci-C6 alkylskupinou, Ci~C6 halogenalkyl skupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou nebo C^Cg alkoxyskupinou; a
R15 představuje azetidinyl-, tetrahydrofuryl-, morfolinyl-, piperazinyl-, pyrazolyl-, oxadiazolyl-, pyridinyl- nebo pyrimidinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituovaná skupinou -OH, -NH2, oxoskupinou nebo Ci-Cg alkylskupinou nebo -CO(Ci-C6 alkyl);
a jejich farmaceuticky vhodným solím a solvátům a derivátům těchto sloučenin.
Jako konkrétní sloučeniny podle vynálezu, kterým se dává přednost, lze uvést sloučeniny z příkladů provedení, zejména příkladů 117, 118, 119, 120, 122, 123, 124, 125, 126, 127 a 128, jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.
Všechny sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat obvyklými způsoby, jako jsou dále popsané obecné postupy a konkrétní postupy popsané v příkladech provedení, nebo jim podobnými postupy. Do rozsahu vynálezu kromě všech nových meziproduktů také spadají kterýkoliv nebo kterékoliv z těchto způsobů výroby sloučenin obecného vzorce I.
V dále popsaných obecných postupech mají obecné symboly R1, R2, R3 a R4 význam uvedený výše u obecného vzorce I, pokud není uvedeno j inak.
Kromě případů, kdy bud' R1 nebo R3 představuje halogen, skupinu -OR8 nebo skupinu -CN, je sloučeniny obecného vzorce I možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 1.
Podle schématu 1 je sloučeniny obecného vzorce I možno připravovat kondenzací sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce V
H2NNHR2 (V) nebo její soli nebo jejich hydrátu, popřípadě za přítomnosti kyseliny nebo báze, přičemž bází je přednostně terciární aminová báze, jako triethylamin, a kyselinou je přednostně kyselina octová. Při typickém postupu se roztok sloučeniny obecného vzorce II ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V nebo její solí nebo jejich hydrátem, a popřípadě s vhodnou kyselinou nebo bází při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla. V přednostním provedení se reakční směs zahřívá ke zpětnému toku.
• · · · ·
Při této reakci lze také použít funkčních ekvivalentů sloučenin obecného vzorce II. Jako takové ekvivalenty je možno uvést sloučeniny obecného vzorce VI nebo VII
kde každý z L1 a L2 představuje vhodnou odstupující skupinu, přednostně skupinu -N(Ci~C6 alkyl)2, nejvýhodněji -N(CH3)2.
Sloučeniny obecného vzorce I je tedy možno připravovat kondenzací sloučeniny obecného vzorce VI nebo VII se sloučeninou obecného vzorce V nebo její solí nebo jejich hydrátem popřípadě za přítomnosti kyseliny nebo báze, přičemž bází je přednostně terciární aminová báze, jako triethylamin, a « «
kyselinou je přednostně kyselina octová. Při typickém postupu se roztok sloučeniny obecného vzorce VI nebo VII ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V nebo její solí nebo jejich hydrátem a popřípadě vhodnou kyselinou nebo bází při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla.
V přednostním provedení se reakční směs zahřívá ke zpětnému toku. Sloučeniny obecného vzorce VI nebo VII se zvláště hodí pro syntézu sloučenin obecného vzorce I, kde R1 nebo R3 představuje vodík.
Sloučeniny obecného vzorce VI, kde R1 představuje vodík a L1 představuje dimethylaminoskupinu, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce VIII při zvýšené teplotě, přednostně při asi 100°C, nechá reagovat s dimethylacetalem dimethylformamidu. Sloučeniny obecného vzorce VII, kde R1 představuje vodík a L1 představuje dimethylaminoskupinu, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce IX za stejných podmínek. Podobným způsobem lze připravovat sloučeniny obecného vzorce VI nebo VII, kde I? nebo L2 představují dimethylaminoskupinu.
(Vlil) (IX)
Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou dostupné na trhu nebo je lze připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce X
R3COCH2Br (X) se sloučeninou obecného vzorce XI • · • · ·
R4OH (XI) .
Při typickém postupu se roztok sloučeniny obecného vzorce XI ve vhodném rozpouštědle, jako acetonu, nechá reagovat s vhodnou bází, jako uhličitanem česným, a sloučeninou obecného vzorce X. V přednostním provedení se reakční směs zahřívá, například ke zpětnému toku. Popřípadě lze přidat nukleofilní katalyzátor, jako jodid sodný nebo tetrabutylamoniumjodid.
Sloučeniny obecného vzorce IX jsou dostupné na trhu nebo je lze připravovat ze sloučenin obecného vzorce XII
R^OCHaBr (XII) a sloučenin obecného vzorce XI stejným způsobem, jakým se ze sloučenin obecného vzorce X připravují sloučeniny obecného vzorce XIII.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce XI.
Při typickém postupu se roztok sloučeniny obecného vzorce III ve vhodném rozpouštědle, jako acetonu, uvede do styku se sloučeninou obecného vzorce XI a vhodnou bází, jako uhličitanem draselným nebo česným, a zahřívá, přednostně ke zpětnému toku. Popřípadě lze přidat nukleofilní katalyzátor, jako jodid sodný nebo tetrabutylamoniumjodid.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou dostupné na trhu nebo je lze připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s chloračním činidlem. Při typickém postupu se ochlazený roztok sloučeniny obecného vzorce IV ve vhodném rozpouštědle, jako • · • * · • · · · · • « • · I • · · • · <
• · 4 • · acetonitrilu, nejprve uvede do styku s tetrabutylamoniumbromidem a chlortrimethylsilanem a poté se suchým dimethylsulfoxidem. Při jiném typickém postupu se sloučenina obecného vzorce IV uvede do styku se sulfurylchloridem popřípadě za přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako dichlormethanu.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 nebo R3 představuje skupinu -OR8, je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 2, kde Ra představuje Ci-C6 alkylskupinu a L3 představuje vhodnou odstupující skupinu, přednostně trifluormethansulf onátovou skupinu.
Postupem podle schématu 2 je sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu -OR8, možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XIII nechá reagovat s alkoholem obecného vzorce XXI
RaOH (XXI) za přítomnosti vhodného katalyzátoru obsahujícího palladium a oxidu uhelnatého. Při typickém postupu se směs sloučeniny obecného vzorce XIII, vhodného katalyzátoru obsahujícího palladium, jako 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocenpalladium(II)chloridu, alkohol obecného vzorce XXI a popřípadě vhodné rozpouštědlo, jako N,N-dimethylformamid, zahřívá, přednostně na asi 50°C, pod atmosférou oxidu uhelnatého, přednostně za tlaku 345 kPa.
• » • · · · · • · · » · • · · · · · • · · · « • · · ·
Schéma 2
Sloučeniny obecného vzorce XIII je možno připravovat derivatizací sloučenin obecného vzorce XV. V případě, že L3 představuje trifluormethansulfonátovou skupinu, je vhodným derivatizačním činidlem fenyltrifluormethansulfonamid. Při • · · typickém postupu v případě, že L3 představuje trifluormethansulfonátovou skupinu, se roztok sloučeniny obecného vzorce XV a vhodné báze, přednostně trialkylaminové báze, jako trialkylaminu, ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, uvede do styku s fenyltrifluormethansulfonamidem.
Sloučeniny obecného vzorce XVje možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XVII nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V nebo její solí nebo hydrátem této sloučeniny nebo soli popřípadě za přítomnosti kyseliny nebo báze, přičemž bází je přednostně terciární aminová báze, jako triethylamin, a kyselinou je přednostně kyselina octová. Při typickém postupu se roztok sloučeniny obecného vzorce XVII ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V nebo její solí nebo hydrátem této sloučeniny nebo solí, a popřípadě vhodnou kyselinou nebo bází, při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. V přednostním provedení se reakční směs zahřívá ke zpětnému toku.
Sloučeniny obecného vzorce XVII je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XIX se sloučeninou obecného vzorce XI. Při typickém postupu se roztok sloučeniny obecného vzorce XVII ve vhodném rozpouštědle, jako acetonu, uvede do styku se sloučeninou obecného vzorce XI a vhodnou bází, jako uhličitanem draselným nebo česným, a vzniklá směs se zahřívá, přednostně ke zpětnému toku. Popřípadě lze přidat nukleofilní katalyzátor, jako jodid sodný nebo tetrabutylamoniumjodid.
Podle schématu 2 lze připravovat sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu -OR8 ze sloučenin obecného vzorce XX za použití stejného způsobu, jaký je popsán výše pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu
9* ·· • 99 · 9 *· • · 9 · • 9 9 • ·9 9 9 • ·
9
-OR8, ze sloučenin obecného vzorce XIX, který se v nezbytné míře přizpůsobí.
Chlorketoestery obecného vzorce XIX a XX jsou dostupné na trhu nebo je lze připravovat chlorací odpovídajících ketoesterů, například za použití sulfonylchloridu.
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 nebo R3 představuje skupinu -OR8, možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XV nebo XVI reakcí se sloučeninou obecného vzorce XXI za dehydratačních podmínek, například Mitsunobuho reakcí. V typickém provedení tohoto způsobu se roztok sloučeniny obecného vzorce XV nebo XVI ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, uvede do styku s diethylazodikarboxylátem, trifenylfosfinem a sloučeninou obecného vzorce XXI.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 nebo R3 představuje halogen, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XV nebo XVI nechá reagovat s vhodným halogenačním činidlem. V typickém provedení se sloučenina obecného vzorce XV nebo XVI nechá reagovat s oxychloridem fosforečným popřípadě za přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako dimethylformamidu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R1 nebo R3 představuje chlor.
Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I lze transformací funkčních skupin v řadě případů možno převést na jiné sloučeniny obecného vzorce I. Například:
(a) Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R2 představuje vodík, lze převádět na sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje popřípadě substituovanou Ci-C6 alkylskupinu, reakcí s vhodným alkylačním činidlem. V typickém provedení tohoto • · · · způsobu se roztok sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje vodík, ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu nebo N,N-dimethylformamidu, uvede do styku s alkylbromidem a bází, jako ethoxidem sodným nebo hydridem sodným, a reakční směs se zahřívá při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Přednost se dává kombinaci N,N-dimethylformamidu jako rozpouštědla, a hydridu sodného jako báze, přičemž reakce se provádí při teplotě místnosti. Jako příklady konkrétních alkylačních činidel lze uvést bromacetonitril, ethyl-4-chloracetoacetát, methylbromacetát a hydrochlorid chlorethylaminu. Použití dalších konkrétních alkylačních činidel je ilustrováno v příkladech provedení.
(b) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R2 nebo R3 obsahuje esterovou funkční skupinu, je možno redukovat vhodným redukčním činidlem, jako lithiumaluminiumhydridem, za vzniku odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R1, R2 nebo R3 obsahuje hydroxyskupinu. Při typickém postupu se roztok sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R2 nebo R3 obsahuje esterovou skupinu, ve vhodném rozpouštědle, jako diethyletheru, uvede do styku s lithiumaluminiumhydridem, přednostně za chlazení na teplotu od -78 do 0°C.
(c) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R2 nebo R3 jsou substituovány heterocyklem R6, je možno připravovat standardními reakcemi, při nichž vznikají heterocykly. Tyto reakce jsou odborníkům dobře známy (viz například Advanced Organic Chemistry, 3. vydání, Gerry March; nebo Comprehensive Heterocyklic Chemistry, A. R. Katritzky, C. W. Rees, E. F. V. Scriven, sv. 1 až 11). Například sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje (2-amino-6-hydroxypyrimidin-4-yl)methylskupinu lze připravovat postupnou reakcí, při níž se sloučenina obecného vzorce I, kde R2 představuje vodík, nechá reagovat s chloracetoacetátem a poté se provede reakce s • · · hydrochloridem guanidinu. Tato reakce a jiné podobné reakce jsou ilustrovány v příkladech provedení.
(d) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 nebo R3 představuje skupinu -CO2R5, kde R5 je odlišný od vodíku, lze hydrolýzou převádět na sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 nebo R3 představuje skupinu -CO2H. Typicky se tato reakce provádí ve vhodném rozpouštědle, jako vodném ethanolu nebo vodném 1,4-dioxanu, za přítomnosti báze, jako hydroxidu sodného. Takovou kyselinu lze reakcí s amoniakem a vhodným kopulačním činidlem, jako karbodiimidem, například dicyklohexylkarbodiimidem převést na primární amid. Takový primární amid je poté možno dehydratací vhodným dehydratačním činidlem, jako fosforylchloridem, převést na nitril.
(e) sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 nebo R3 představuje Ci-C6 alkylskupinu, je možno převádět na sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 nebo R3 představuje Ci-C6 alkylskupinu substituovanou halogenem (jako bromem) halogenací za použití vhodného halogenačního činidla. Reakce se účelně provádí za přítomnosti rozpouštědla, jako halogenalkanu (například dichlormethanu) při teplotě okolí. Jako vhodná halogenační činidla lze uvést halogeny (například brom) nebo N-halogensukcinimidy (například N-bromsukcinimid).
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují skupinu -OH, -NH nebo -NH2, je možno připravovat deprotekcí odpovídající sloučeniny, která nese skupinu -OP1, -NP1 nebo -NHP1, přičemž P1 představuje vhodnou chrániči skupinu. Příklady vhodných chránících skupin budou odborníku v tomto oboru zřejmé [viz například Protecting groups in Organic Synthesis, 2. vydání, Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, 1991, John Wiley and Sons]. Takové sloučeniny nesoucí skupinu -OP1, -NP1 nebo -NHP1 • ·
lze připravovat výše popsanými způsoby, které se v nezbytné míře přizpůsobí.
Sloučeniny obecného vzorce IV, V a XXI jsou dostupné na trhu nebo je lze snadno připravovat způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy.
Sloučeniny podle vynálezu je člověku možno podávat samotné, ale obvykle se podávají ve směsi s vhodnými farmaceutickými excipienty, ředidly nebo nosiči, které jsou zvoleny s ohledem na zvolený způsob podávání a standardní farmaceutickou praxi.
Tak například je možno je podávat perorálně, bukálně nebo sublinguálně ve formě tablet, tobolek, multičásticových formulací, gelů, filmů, ovulí, elixírů, roztoků nebo suspenzí, které mohou obsahovat aromatizační nebo barvicí činidla a jsou určeny pro okamžitou, odloženou, modifikovanou, dlouhodobou, pulsní nebo řízenou dodávku. Dále je možno je podávat jako rychle se dispergující nebo rychle se rozpuštějící dávkovači formy a také ve formě disperze o vysoké energii nebo potažených částic. Vhodné formulace sloučenin obecného vzorce I mohou podle potřeby být potahované nebo nepotahované.
Takové tuhé farmaceutické kompozice, například tablety mohou obsahovat excipienty, jako je mikrokrystalické celulosa, laktosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, dibázický fosforečnan vápenatý, glycin a škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), rozvolňovadla, jako sodnou sůl škrobového glykolátu, sodnou sůl kroskarmelosy a určité komplexní silikáty, a granulační pojivá, jako jsou polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC), hydroxypropylcelulosa (HPC), sacharosa, želatina a klovatina. Kromě toho mohou • · obsahovat také lubrikační činidla, kyselina stearová, glycerylbehenát jako je stearan hořečnatý, a mastek.
Obecný příklad
Typická tabletová formulace může obsahovat asi 0,01 mg až 500 mg účinné látky, přičemž hmotnost náplně tablety leží v rozmezí od 50 do 1000 mg. Ilustrativním příkladem je lOmg tableta o následujícím složení:
Složka % hmotn.
Sloučenina obecného vzorce I nebo sůl sloučeniny 10,000* Laktosa 64,125 Škrob 21,375 Sodná sůl kroskarmelosy 3,000 Stearan hořečnatý 1,500 ‘množství se obvykle nastaví na základě aktivity léčiva
Tablety se připravují standardními způsoby, například přímým lisováním nebo vlhkou nebo suchou granulací. Jádra tablet mohou být potažena vhodnými povlaky.
Pevných kompozic podobného typu je také možno používat jako náplní želatinových nebo HPMC tobolek. Jako excipienty, kterým se v tomto ohledu dává přednost, je možno uvést laktosu, škrob, celulosu nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Ve vodných suspenzích a/nebo elixírech mohou být sloučeniny podle vynálezu kombinovány s různými sladidly nebo aromatizačními činidly, barvicími látkami nebo barvivý, s emulgačními a/nebo suspenzními činidly a ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol nebo glycerol, a jejich kombinacemi.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno podávat parenterálně, jako například intravenosně, intraarteriálně, intraperitoneálně, intracékálně, intraventrikulárně, intraurethrálně, intrasternálně, intrakraniálně, intramuskulárně nebo subkutánně, nebo za použití infusních nebo bezjehlových technik. Sloučeniny podle vynálezu se nejlépe používají ve formě sterilních vodných roztoků, které mohou obsahovat i jiné látky, například soli nebo glukosu v množství dostatečném pro isotonizaci roztoku vzhledem ke krvi. Vodné roztoky by v případě potřeby měly být účelně pufrovány (přednostně na pH 3 až 9). Vhodné parenterální formulace se připravují za sterilních podmínek standardními farmaceutickými způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy.
Denní dávka sloučenin podle vynálezu při perorálním a paranterálním podávání člověku bude obvykle ležet v rozmezí od 0,01 do 30 mg/kg, přednostně od 0,01 do 5 mg/kg, a může být podána ve formě jediné dávky nebo několika dílčích dávek.
Tablety nebo tobolky tedy mohou obsahovat 1 až 500 mg účinné sloučeniny podle vynálezu pro podávání jedné, dvou nebo více jednotek najednou. Skutečné dávkování stanoví v každém konkrétním případě lékař tak, aby se dosáhlo optimálních výsledků u jednotlivých pacientů. Skutečně zvolené dávkování se bude měnit v závislosti na věku, hmotnosti a odpovědi konkrétního pacienta. Výše uvedené dávkování je tedy uvedeno jako příklad vhodné pro průměrný případ a je samozřejmé, že v některých případech bude vhodnější použít zvýšeného nebo sníženého dávkování. Všechny takové úpravy spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Odborníkům v tomto oboru také bude zřejmé, že při léčení některých stavů je sloučeniny možno podávat ve formě jediné dávky podávané podle potřeby (tj. jak je nutno nebo jak je žádoucí).
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno podávat intranasálně nebo inhalačně. Při tomto podávání se účelně používá inhalátorů pro suché prášky nebo aerosolových sprejů uvolňovaných z tlakovky, pumpičky, spreje, atomizéru nebo rozmlžovače, popřípadě za použití vhodného hnacího plynu, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, hydrofluoralkanu, jako 1,1,1,2-tetrafluorethanu (HFA 134A®) nebo 1,1,1,2,3,3,3-heptaf luorpropanu (HFA 227EA®) , oxidu uhličitého nebo jiných vhodných plynů. V případě tlakových aerosolových balení může být jednotková dávka určena spuštěním ventilu uvolňujícího předem stanovené množství spreje. Tlakovky, pumpičky nebo rozmlžovace mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny, například za použití směsi ethanolu a hnacího plynu jako rozpouštědla, a mohou přídavně obsahovat lubrikanty, například sorbitantrioleát. Tobolky a patrony (které jsou například zhotoveny z želatiny) určené pro použití v inhalačním zařízení nebo insuflátoru mohou obsahovat práškovou směs sloučeniny obecného vzorce I s vhodným práškovým základem, jako je laktosa nebo škrob.
Sloučeniny podle vynálezu je také možno alternativně podávat ve formě čípků nebo pesarů nebo je lze aplikovat topicky ve formě gelů, hydrogelů, lotionů, roztoků, krémů, mastí nebo zásypů. Také je lze podávat dermálně, a v úvahu taktéž přichází trandermální podávání, například za použití transdermálních náplastí. Lze je také podávat pulmonárně nebo rektálně.
Za účelem oftalmického podávání je sloučeniny možno formulovat do podoby mikronizovaných suspenzí v isotonickém »· · · · · · sterilním solném roztoku s upraveným pH nebo, přednostně, do podoby roztoků v isotonickém sterilním solném roztoku s upraveným pH, které popřípadě obsahují konzervační činidlo, jako benzalkoniumchlorid. Alternativně mohou mít formu masti, jako vazelínové masti.
Za účelem topické aplikace na kůži je sloučeniny obecného vzorce I možno zpracovávat do formy vhodných mastí, které obsahují účinnou sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou v minerálním oleji, kapalné vazelíně, propylenglykolu, sloučenině polyoxyethylenu a polyoxypropylenu, emulgačním vosku a vodě. Alternativně je sloučeniny možno formulovat jako vhodné lotiony nebo krémy, v nich jsou suspendovány nebo rozpuštěny například ve směsi jedné či více z následujících látek: minerálního oleje, sorbitanmonostearátu, polyethylenglykolu, kapalného parafinu, polysorbate 60, cetylesterovém vosku, cetarylalkoholu, 2-oktyldodekanolu, benzylalkoholu a vodě.
Sloučenin podle vynálezu je také možno používat v kombinaci s cyklodextriny. O cyklodextrinech je známo, že s molekulami léčivých látek tvoří inklusní a neinklusní komplexy. Vytvořením komplexu léčivo-cyklodextrin lze přizpůsobovat rozpustnost, rychlost rozpouštění, biologickou dostupnost a/nebo stabilitu molekuly léčivé látky. Takové komplexy jsou obvykle užitečné ve většině dávkovačích forem a při většině způsobů podávání. Jako alternativu k přímé tvorbě komplexů s léčivými látkami je cyklodextrinu možno použít jako pomocné přídatné látky, například jako nosiče, ředidla nebo prostředku zlepšujícího rozpustnost. Vhodné příklady nej časněji používaných alfa-, beta- a gamma-cyklodextrinů jsou uvedeny ve WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 a WO-A-98/55148.
Pod pojmem léčení se rozumí léčení kurativní, paliativní a profylaktické.
• · ·
Přednost se dává perorálnímu podávání.
Do rozsahu vynálezu také spadají provedení zahrnující společné podávání, a odpovídající kompozice, jejichž podstata spočívá v tom, že kromě sloučeniny podle vynálezu jako aktivní přísady zahrnují přídavná terapeutická činidla a aktivní přísady. Taková kombinační terapie je zvláště užitečná při léčení a prevenci infekcí HIV a jim příbuznými retroviry, které se mohou rychle vyvinout v kmeny resistentní vůči jakékoliv monoterapii. Přídavná terapeutická činidla také mohou být žádoucí v případě léčení chorob a stavů, které jsou následkem choroby léčené sloučeninou podle vynálezu nebo které takovou chorobu doprovázejí. Například v případě léčení infekce HIV nebo jiné retrovirové infekce, může být žádoucí, léčit oportunní infekce, novotvary a jiné stavy, k nimž dochází následkem snížení imunity léčeného pacienta.
Jako přednostní kombinace podle vynálezu lze uvést současné nebo následné léčení sloučeninou obecného vzorce I, definovanou výše, nebo její farmaceuticky vhodnou solí, a (a) jedním nebo více inhibitory reversní transkriptasy, jako je zidovudin, didanosin, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abakavir a adefovir;
(b) jedním nebo více nenukleosidovými inhibitory reversní transkriptasy, jako je nevirapin, delavirdin a efavirenz;
(c) jedním nebo více inhibitory HIV proteasy, jako je indanivir, ritonavir, sakvinavir a nelfinavir;
(d) jedním nebo více antagonisty CCR5, jako je TAK-779;
(e) jedním nebo více antagonisty CXCR4, jako je AMD-3100;
(f) jedním nebo více inhibitory integrasy;
(g) jedním nebo více inhibitory virové fúze, jako je T-20;
(h) jedním nebo více léčivy, jejichž výzkum probíhá, jako je trizivir, KNI-272, amprenavir, GW-33908, FTC, PMPA, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378, KNI764, DPC-083, TMC-120 nebo TMC-125; nebo (i) jedním nebo více antifungálními nebo antibakteriálními činidly, jako je flukonazol.
Účinnost sloučenin podle vynálezu jako inhibitorů reversní transkriptasy a jako činidel pro léčení infekcí HIV lze měřit za použití následujících stanovení.
A. Inhibice enzymu HIV-1 reversní transkriptasy
Aktivitu sloučenin podle vynálezu při inhibicí reversní transkriptasy lze stanovit následujícím postupem. Použije se purifikované rekombinantní HIV-1 reversní transkriptasy (RT,
EC. 2.7.7.49) získané expresí v Escherichia coli. Za použití systému Póly(rA)-oligo(dT) Reverse Transcriptase [3H]-SPA Enzyme Assay System (Amersham NK9020) nebo [3H]-Flashplate Enzyme Assay System (NEN SMP 103) se připraví systém pro zkoušení velkého počtu vzorků a postupuje se podle pokynů výrobce. Sloučeniny se rozpustí ve 100% dimethylsulfoxidu a výsledné roztoky se vhodným pufrem zředí na konečnou koncentraci DMSO 5 %. Inhibiční aktivita se vyjádří v procentech inhibice vzhledem k DMSO kontrole. Koncentrace, při níž sloučenina z 50 % inhibuje reversní transkriptasu, se vyjádří jako hodnota IC50 sloučeniny. Při této zkoušce vykázala • · sloučenina z příkladu 7 hodnotu IC50 39000nM, sloučenina z příkladu 20 hodnotu IC50 3200nM a sloučenina z příkladu 51 hodnotu IC50 248nM.
B. Anti-HIV (HIV-1) aktivita na kultuře buněk
Anti-HIV aktivita vybraných sloučenin z příkladů provedení se zkouší následujícím postupem:
1) Buňky SupTl se pěstují v médiu RPMI-1640 doplněném 10% telecím fetálním sérem a rozdělí tak, aby v den použití byly v růstové fázi.
2) Sloučeniny se rozpustí ve 100% DMSO a vzniklé roztoky se výše uvedeným médiem naředí na předem stanovené koncentrace. Zředěné roztoky se po 20μ1 alikvotech navzorkují na 96jamkovou mikrotitrační plotnu (konečná koncentrace DMSO
0,1 %) .
3) Infikované buňky se připraví tak, že se 100 μΐ RF virů (TCID50 107/ml) přidá k 106 buněk. Infikované buňky se 1 hodinu inkubují při 37°C, poté dvakrát promyjí v PBS a resuspendují v kultivačním médiu (hustota 2,2xl05 buněk/ml). 180 μΐ suspenze infikovaných buněk se navzorkuje do jamek 96jamkové plotny, které obsahují sloučeniny.
4) Plotna se 4 dny inkubuje v inkubátoru s atmosférou CO2 při 37°C. Počet buněk, které přežily se stanoví podle doporučení výrobce (CellTiter 96 AQueoUs Non-Radioactive Assay - Promega, kat. č. G5430). Koncentrace, při níž sloučenina z 50 % inhibuje cytotoxické působení viru, se vyjádří jako EC50.
Předmětem vynálezu tedy jsou
(i) sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a deriváty těchto entit;
(ii) způsob výroby sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí nebo solvátů a derivátů těchto entit;
(iii) farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, nebo solvát nebo derivát některé z těchto entit a farmaceuticky vhodný excipient, ředidlo nebo nosič;
(iv) sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto entit a kompozice na jejich bázi pro použití jako léčivo;
(v) sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto entit a kompozice na jejich bázi pro použití jako inhibitory nebo modulátory reversní transkriptasy;
(vi) sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto entit a kompozice na jejich bázi pro použití při léčení HIV nebo geneticky příbuzných retrovirových infekcí nebo výsledného syndromu získané imunitní nedostatečnosti (AIDS);
(vii) použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí a solvátů těchto entit a kompozic na jejich bázi pro výrobu léčiva, které vykazuje aktivitu inhibitoru nebo modulátoru reversní transkriptasy;
• · (viii) použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí a solvátů těchto entit a kompozic na jejich bázi pro výrobu léčiva pro léčení HIV nebo geneticky příbuzných retrovirových infekcí nebo výsledného syndromu získané imunitní nedostatečnosti (AIDS) (ix) způsob léčení savce, jako člověka, inhibitorem nebo modulátorem reversní transkriptasy, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli nebo solvátů některé z těchto entit nebo kompozice na jejich bázi;
(x) způsob léčení infekce HIV nebo geneticky příbuzným retrovirem nebo výsledný syndrom získané imunitní nedostatečnosti (AIDS) u savce, jako člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli nebo solvátů některé z těchto entit nebo kompozice na jejich bázi; a (xi) určité nové meziprodukty.
Následující příklady provedení ilustrují přípravu sloučenin obecného vzorce I. V navazujících preparátivních postupech je popsána výroba určitých meziproduktů, kterých se používá při přípravě sloučenin obecného vzorce I. Tyto příklady a postupy tedy mají výhradně ilustrativní charakter a vynález v žádném ohledu neomezují.
Spektra nukleární magnetické resonance (’Ή NMR) ve všech případech byla v souladu s navrženou strukturou. Charakteristické chemické posuny (δ) jsou uvedeny v dílech na milion dílů směrem dolá od tetramethylsilanu. Hlavní píky jsou označeny obvyklými zkratkami: například s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet a br = široký. Dále se • · • *· ·· ·« · ···· *«·· · • ·· · · · · · ·· ··· ·· ··· on ··· ···· · jy ··· ·· ·· .. .
používá těchto zkratek: HRMS = hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením, nOe = nukleární Overhauserův jev, t.t. = teplota tání, CDC13 = deuterochloroform, Dg-DMSO = deuterodimethylsulfoxid, CD3OD = deuteromethanol. Pod pojmem chromatografie na tenké vrstvě (TLC) se rozumí chromatografie na deskách s tenkou vrstvou silikagelu 60 F254. Zkratkou Rf je označen podíl vzdálenosti, kterou urazila sloučenina a vzdálenosti, kterou urazilo čelo rozpouštědla na desce pro TLC.
• · • » · · · • · · ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-dimethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethanol
2-Hydroxyethylhydrazin (21,5 μΐι, 0,316 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku /3-diketonu z preparativního postupu 1 (75 mg, 0,287 tnmol) v ethanolu (2,9 ml). Výsledný oranžový roztok se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (20 ml) a dichlormethanový roztok se promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na viskosní oranžový olej. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi pentatu a ethylacetátu (10:1, objemově) a poté dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (32 mg) ve formě bílého prášku o teplotě tání 114 až 115°C.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 5=2,08 (s, 3H) , 2,10 (s, 3H) , 3,30 (t, 1H), 4,06 (m, 4H), 6,79 (s, 2H), 7,01 (s, 1H).
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 301.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 51,76; H, 4,64; N, 9,20. C13H14CI2N2O2 vypočteno: C, 51,85; H, 4,69; N, 9,30 %.
Příklad 2
2-[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethanol
3,5-Dichlorfenol (501 mg, 3,07 mmol), uhličitan draselný (467 mg, 3,38 mmol) a nakonec jodid sodný (461 mg, 3,07 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku postupně přidají k míchanému roztoku chlorketonu z preparátivního postupu 2 (500 mg, 3,07 mmol) v acetonu (15 ml). Vznikne oranžovočervená suspenze. Výsledná směs se 22,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté zředí vodou (10 ml). Aceton se odstraní v digestoři za sníženého tlaku (pozor: možná tvorba slzotvorné látky). Zbytek se zředí 2M kyselinou chlorovodíkovou a zředěná směs se extrahuje dichlormethanem (1x20 ml, 2x10 ml). Spojené organické vrstvy se promyji vodným chloridem sodným (20 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruji a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se surový 4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-heptandion ve formě oranžového oleje (777 mg).
Část tohoto surového 4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-heptandionu (250 mg, asi 0,865 mmol) se rozpustí v ethanolu (8,6 ml). Ethanolický roztok se smísí s 2-hydroxethylhydrazinem (65 μΣ, 0,951 mmol). Výsledný roztok se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklý červený roztok se ochladí. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (20 ml). Získaný roztok se promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou (10 ml), 1M roztokem hydroxidu sodného (10 ml) a vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá oranžový olej (102 mg). Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu (5:95, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (23 mg) ve formě oranžového oleje, který během stání ztuhne na voskovítou pevnou látku. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ=1,08 (t, 3H) , 1,12 (t, 3H) , 2,38 (q, 2H), 2,48 (q, 2H), 3,69 (br.s, 1H), 4,02 (m, 4H), 6,76 (s,
2H), 6,97 (s, 1H).
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 329.
Příklad 3
4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol
Směs chlorketonu z preparativního postupu 2 (5 g, 30,8 mmol), 3,5-dichlorfenolu (5 g, 30,8 mmol), uhličitanu česného (10 g, 30,8 mmol) a acetonu (40 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí. Pevná látka se odfiltruje a promyje dichlormethanem (100 ml). Spojené filtráty se zkoncentrují za sníženého tlaku. Surový produkt se rozpustí v ethanolu (20 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá hydrát hydrazinu (1,5 ml, 30,8 mmol). Vzniklá směs se 30 minut pod atmosférou dusíku zahřívá na 60°C, poté ochladí a zkoncentruje ·· za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi etheru a pentanu (1:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,5 g) ve formě žlutého oleje, který během stání ztuhne na žlutou pevnou látku o teplotě tání 114 až 115°C. ^-NMR (300 MHz, CDC13) : δ=1,15 (6H, t) , 2,48 (4H, q) , 6,78 (2H, s), 6,95 (1H, s).
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 285.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 54,93; H, 5,05; N, 9,94. Ci3H14Cl2N20 vypočteno: C, 54,75; H, 4,95; N, 9,82 %.
Příklad 4 [4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]acetonitril
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 470 mg, 11,8 mmol) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazolu (3 g, 10,5 mmol, z příkladu 3) v suchém N,N-dimethylformamidu (20 ml). Výsledná směs se 5 minut míchá, přičemž dojde k vývoji vodíku. Ke směsi se poté přidá bromacetonitril (0,81 ml, 11,6 mmol). Žlutý roztok zhnědne a vznikne sraženina. K suspezi se přidá další N,N-dimethylformamid (5 ml), aby se usnadnilo rozpuštění. Po 45 minutách se reakční směs rozloží přídavkem vody (1 ml).
Směs se rozdělí mezi vodu (150 ml) a diethylether (2x150 ml). Spojené organické vrstvy se promyji vodou (50 ml) a vodným • · • · ····· ·. .. .. , chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,2 g) ve formě žlutého prášku o teplotě tání 70 až 72°C.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,14 (6H, m) , 2,38 (2H, q) , 2,56 (2H, q), 4,92 (2H, s), 6,75 (2H, s), 7,00 (1H, s).
Mikroanalýza: nalezeno: C, 55,43; H, 4,69; N, 12,71.
C15Hi5Cl2N3O vypočteno: C, 55,57; H, 4,60; N, 12,96 %.
Příklad 5
5-{[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-ΙΗ-pyrazol-1-yl]methyl}-ΙΗ-pyrazol-3-ol
Směs esteru (120 mg, 0,29 mmol) z preparativního postupu 3, hydrátu hydrazinu (16 mg, 0,29 mmol) a ethanolu (5 ml) se 2 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá na 60°C, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Bílý pevný zbytek se míchá v ethylacetátu a odfiltruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (60 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 142 až 144°C.
> · · · 4 • · · · · XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 0,89 (3Η, t) . 0,99 (3H, t) , 2,26 (2H, q), 2,45 (2H, q), 5,01 (2H, s), 5,19 (1H, s), 6,88 (2H, s), 7,21 (1H, s).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H+] 379.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 55,39; Η, 4,72; N, 14,69.
Ci7Hi8C12N4O2 vypočteno: C, 53,56; Η, 4,76; N, 14,69 %.
Příklad 6
6- { [4- (3 ,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]methyl}-2-methyl-4(3H)-pyrimidinon
Směs esteru (140 mg, 0,34 mmol) z preparativního postupu 3, hydrochloridu acetamidinu (95 mg, 1,0 mmol), ethoxidu sodného (68 mg, 1,0 mmol) a ethanolu (5 ml) se 1 hodinu pod atmosférou dusíku zahřívá na 70°C, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml), dichlormethanový roztok se promyje vodou (20 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (100 mg) .
^-NMR (300MHz, CDC13) : 6 = 1,10 (3Η, t) , 1,19 (3H, t) , 2,48 (7Η, m) , 5,08 (2H, s), 5,72 (1Η, s) , 6,82 (2Η, s) , 7,03 (1H, s) . LRMS (termosprej): m/z [MH+] 407.
·:···.· ·..··..· ·..·
Příklad 7
2-Amino-6-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]methyl}-4(3H)-pyrimidinon
Směs esteru (150 mg, 0,365 mmol) z preparativního postupu 3 a hydrochloridu guanidinu (104 mg, 1,08 mmol) a ethoxidu sodného (73 mg, 1,08 mmol) v ethanolu (5 ml) se 3 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá na 70°C, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Olej ovitý zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml), dichlormethanový roztok se promyje vodou (20 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (90:10:1, objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (30 mg) o teplotě tání 238 až 240°C.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 0,91 (3H, t) , 0,99 (3H, t) , 2,29 (2H, q) , 2,44 (2H, q), 4,75 (IH, s), 4,81 (2H, s), 6,58 (2H, br.s), 6,87 (2H, s), 7,22 (IH, s).
LRMS (termosprej); m/z [MH+] 408.
• ·
Λ --7 ·······.
..... ....··
Příklad 8
2-[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]-N-hydroxyethanimidamid
Hydrochlorid hydroxylaminu (1,1 g, 15,8 mmol) a uhličitan draselný (2,1 g, 15,2 mmol) se přidají k suspenzi nitrilu (1 g, 3,1 mmol) z příkladu 4 ve směsi methanolu (25 ml) a vody (10 ml). Výsledná směs se 3 dny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a extrahuje dichlormethanem (2x250 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se produkt ve formě bílé pevné látky (1,1 g) o teplotě tání 128 až 130°C.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) : δ=1,10 (6H, m), 2,40 (2H, q), 2,60 (2H, q), 4,65 (2H, s), 6,90 (2H, s), 7,10 (1H, s).
LRMS (elektrosprej) ·. m/z [MH+] 357.
Příklad 9
Methyl-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]acetát • · ♦
Methylbromacetát (984 gL, 10 mmol) a poté hydrid sodný (60% disperze v oleji, 801 mg, 20,1 mmol) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidají k míchanému roztoku pyrazolu (2,6 g, 9,12 mmol) z příkladu 3 v suchém N,N'-dimethyformamidu (25 ml). Výsledná směs se 1 hodinu míchá při 0°C a přidá se k ní ledová voda (100 ml). Vodná směs se extrahuje etherem (3x50 ml). Spojené etherové vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu a pentanu (20:80, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (780 mg) ve formě žlutého oleje, který během stání částečně vykrystaluje. XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,10 (6H, m) , 2,44 (4H, m) , 3,78 (3H, s), 4,80 (2H, s), 6,69 (2H, s), 6,99 (1H, s).
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 357.
Příklad 10
2- [4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]acetamid
O
1,1'-Karbonyldiimidazol (71 mg, 0,44 mmol) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku kyseliny (125 mg, 0,36 mmol) z preparativního postupu 4 v suchém N,N-dimethylformamidu. Reakční směs se 30 minut míchá, přidá se k ní koncentrovaný vodný amoniak (d=0,880 g/cm3, asi 0,1 ml, asi 1,8 mmol) a v míchání se pokračuje po dobu 10 minut. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu (10 ml) a ethylacetát (10 ml). Organická vrstva se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografíí na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (60 mg) o teplotě tání 164 až 166°C.
^-NMR (300 MHz, CDCL3) : δ = 1,15 (6H, m) , 2,50 (4H, m) , 4,70 (2H, s), 5,50 (1H, br. s), 6,21 (1H, br. s), 6,78 (2H, s),
7,04 (1H, s).
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 342.
Příklad 11
2-[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]acetohydrazid
Hydrát hydrazinu (520 gL, 10,9 mmol) se přidá k roztoku esteru (780 mg, 2,18 mmol) z příkladu 9 v ethanolu (25 ml). Výsledná směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté
ochladí. Sraženina se odfiltruje a promyje etherem (50 ml). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (550 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání >250°C.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) : δ = 1,10 (6H, m) , 2,39 (2H, q) , 2,55 (2H, q), 4,72 (2H, s), 6,93 (2H, s), 7,09 (IH, s).
LRMS (elektrospre j) : m/z [MH+] 357.
Příklad 12
5-{[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]methyl}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
Míchaný roztok hydrazidu (275 mg, 0,77 mmol) z příkladu 11 a 1,1'-karbonyldiimidazolu 187 mg, 1,16 mmol) v dioxanu (50 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí. Výsledná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml). Dichlormethanový roztok se promyje vodou (25 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (95:5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (112 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 138 až 142°C.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ=1,10 (6H, m) , 2,40 (2H, q) , 2,55 (2H, q), 5,07 (2H, s), 6,76 (2H, s), 6,98 (IH, s), 10,45 (IH, br. s).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 383.
Příklad 13
2-[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-ΙΗ-pyrazol-1-yl]ethylamin
Směs pyrazolu (390 mg, 1,37 mmol) z příkladu 3 a hydrochloridu chlorethylaminu (238 mg, 2,05 mmol) se 24 hodin za míchání zahřívá na 150°C, poté ochladí a rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a dichlormethan (2x50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným chloridem sodným (30 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Hnědý olej ovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (244 mg) ve formě hnědého oleje.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ=1,09 (6H, m) , 2,41 (2H, q) , 2,52 (2H, q), 3,18 (2H, t), 4,02 (2H, t), 6,78 (2H, s), 6,99 (IH, s) .
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 330.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 52,28; H, 5,70; N, 11,75. C15H19CI2N3O.H2O vypočteno: C, 52,03; H, 6,11; N, 12,14
9• · · · · • ·
Příklad 14
3-{[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-ol
Ethylchlorformiát (0,30 ml, 3,08 mmol) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku amidoximu z příkladu 8 (500 mg, 1,39 mmol) v pyridinu (8 ml). Výsledný roztok se 10 minut míchá. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve směsi vody (4 ml), tetrahydrofuranu (4 ml) a 1M vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml). Výsledná směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a další 2 dny míchá. Získaný roztok se zředí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (20 ml) a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (2x50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Žlutý olej ovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (50:50, objemově) jako elučního činidla. Bílý pevný zbytek se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu (1 ml) a 1M vodného roztoku hydroxidu sodného (10 ml). Výsledný roztok se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, zředí 2M kyselinou chlorovodíkovou (20 ml) a extrahuje dichlormethanem (2x50 ml).
• ·
Spojené organické vrstvy se promyjí vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (113 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 94 až 96°C.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ=1,14 (m, 6H) , 2,56 (m, 4H) , 5,06 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 7,03 (s, IH).
LRMS (elektrosprej) : m/z [M-(H+) ] 381.
Příklad 15
5-{[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]methyl}-1,3,4-oxadiazol-2-amin
Bromkyan (49 mg, 0,462 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku hydrazidu z příkladu 11 (150 mg, 0,420 mmol) v ethanolu (30 ml). Výsledný roztok se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklá směs se ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědý olej.
Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (98:1,75:0,25, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (71 mg) ve formě bílého prášku o teplotě tání 226 až 228°C.
• · · • · · • · « · ^-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,00 (m, 6H) , 2,29 (m, 2H) , 2,55 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,90 (s, 2H), 7,07 (s, 2H), 7,24 (s, 1H). LRMS (elektrosprej) : m/z [MH+] 382.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 49,82; H, 4,52; N, 17,81.
C16H17Cl2N5O2,0,25H2O vypočteno: C, 49,69; H, 4,56; N, 18,11 %.
Příklad 16
N-{2-[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethyl}-2-methoxyacetamid
Roztok pyrazolu z příkladu 13 (53 mg, 0,161 mmol), hydrochloridu 1-(3-(dimethylamino)propyl)-3-ethylkarbodiimidu (34 mg, 0,178 mmol) a 4-(dimethylamino)pyridinu (22 mg, 0,178 mmol) v dichlormethanu (1 ml) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku methoxyoctové kyseliny (14,2 /zL, 0,178 mmol) v dichlormethanu (1 ml). Reakční směs se 12 hodin míchá a poté pod proudem dusíku zkoncentruje na žlutou pevnou látku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (54 mg) ve formě hnědé pevné látky o teplotě tání 75 až 76°C.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 1,08 (t, 3H) , 1,18 (t, 3H) , 2,42 (q, 2H), 2,52 (q, 2H) , 3,39 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 6,79 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,21 (br s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 400; [M-(H+) ] 398.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 54,09; H, 5,79; N, 10,39.
C18H23Cl2N3O3 vypočteno: C, 54,01; H, 5,79; N, 10,50 %.
Příklady 17 a 18
Sloučeniny odpovídající obecnému vzorci
které jsou uvedeny v následující tabulce, se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 16, za použití vhodné výchozí kyseliny a pyrazolu z příkladu 13.
• ·· · ··· · · » · • · · · · ·· ··· ···· • · · · · ·· · · · · ·
Př. v c. R LRMS (termosprej) Analytická data
17 Π y m/z [MH+] 433 XH-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,06 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,24 (t, 2H), 6,79 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,52 (br s, 2H), 8,55 (m, 1H). Mikroanalýza: nalezeno: C, 57,01; H, 5,08 ,Ν, 11,94. C21H22CI2N4O2 vypočteno C, 58,21; H, 5,12; N, 12,03%
18 T m/ z [MH+] 434 hl-NMR (4 00MHz, CDC13) : δ = 1,08 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 3,96 (m, 2H) , 4,24 (t, 2H) , 6,79 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 8,22 (br s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 9,40 (s, 1H).
Příklad 19
3-{[3,5-Diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril
Směs chlorketonu z preparátivního postupu 2 (243 mg, 1,50 mmol), 3-kyanofenolu (155 mg, 1,50 mmol), uhličitanu česného (488 mg, 1,50 mmol) a acetonu (10 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a odfiltruje se z ní pevná látka. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Hnědý olej ovitý zbytek se rozpustí v ethanolu (10 ml) a k ethanolickému roztoku se přidá hydroxyethylhydrazin (114 mg, 1,50 mmol). Výsledná směs se 18 hodin zahřívá na 60°C, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Roztok zbytku v dichlormethanu (10 ml) se promyje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (5 ml) a vodou (5 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla.
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (80 mg) ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,10 (m, 6H) , 2,40 (q, 2H) , 2,50 (q, 2H), 3,68 (br S, 1H), 4,07 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,14 (d,
1H), 7,28 (d, 2H).
LRMS (elektrosprej) : m/z [MH+] 286; [MNa+] 308.
Příklady 20 až 38
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci « ·
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 19, za použití odpovídajících fenolů a chlorketonu z preparativního postupu 2.
Př. v c. R4 LRMS (elektrospre j ) Analytická data
20 N II A h3c CH, m/z [MH+] 314 ^-NMR (400MHz, CDCl3) : δ =0,99 (t, 3H), 1,09 (t, 3H), 2,18 (s, 6H), 2,25 (q, 2H), 2,40 (q, 2H), 3,78 (br s, IH), 4,00 (m, 4H), 7,34 (s, 2H) .
21 fl m/z [MH+] 320 1H-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,10 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,56 (br S, IH), 4,04 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 6,80 (d, IH), 7,44 (d, IH), 7,72 (s, IH). Přesná hmotnost: nalezeno: 320,1165 [MH+] ; CisH18C1N3O2 vypočteno 320,1161 [MH+] .
22 cý m/z [MH+] 304 1H-NMR (400ΜΗΖ, CDC13) : δ =1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H) , 2,50 (q, 2H) , 4,60 (m, 4H), 7,05 (m, IH), 7,14 (m, 2H)
23 ? m/z [MH+] 295 ^-NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 1,09 (m, 6H) , 2,41 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 3,78 (br s, 1H), 4,06 (m, 4H), 6,81 (m, 2H), 7,21 (m, 2H). Mikroanalýza: nalezeno: C, 60,88; H, 6,49; N, 9,40. Ci5H19C1N2O2 vypočteno C, 61,12; Η, 6,50; N, 9,50%
24 m/z [MH+] 295 ^-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,09 (t, 3H), 1,14 (t, 3Η), 2,41, (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 3,79 (br s, 1H), 4,05 (m, 4H), 6,78 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,19 (t, 1H)
25 φ. m/z [MH+] 295 i-H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 1,08 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,94 (t, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,40 (d, 1H)
26 m/z [MH+] 329 1H-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,01 (t, 3H), 1,10 (t, 3H), 2,38 (q, 2H), 2,49 (q, 2H), 3,84 (br s, 1H) , 3,99 (m, 4H) , 7,01 (t, 1H) , 7,30 (d, 2H). Přesná hmotnost: nalezeno: 329,0822 [MH+] ; C15H18C12N2O2 vypočteno 329,0818 [MH+]
27 φ: m/z [M- (H+) ] 328 1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 1,09 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 4,03 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,10 (t, 1H)
28 ά. m/z [MH+] 329 XH-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,08 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 4,03 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 6,62 (d, 1H), 7,09 (d, 1H). Mikroanalýza: nalezeno: C, 54,66; H, 5,54; N, 8,12. N15H18CI2N2O2 vypočteno: C, 54,72; H 5,51; N 8,51 %
29 α m/z [MH+] 279 1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 1,10 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,79 (br s, 1H), 4,06 (m, 4H), 6,71 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,12 (m, 1H)
30 m/z [MH+] 279 XH-NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 1,09 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,43 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 3,78 (br s, 1H), 4,04 (m, 4H), 6,59 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 7,20 (m, 2H)
31 v m/z [MH+] 289 ^-NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 1,10 (t, 3H) , 1,17 (t, 3H) , 2,25 (s, 6H) , 2,42 (q, 2H) , 2,52 (q, 2H) , 3,90 (br s, 1H), 4,05 (m, 4H), 6,49 (s, 2H), 6,62 (s, 1H)
m/z [MH+] 293 m/ z [MH+]
329 ^-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,09 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,31 (q, 2H), 3,83 (br s, 1H), 4,03 (m, 4H), 6,60 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,88 (m, 1H)
1H-NMR (400MHz (t, 3H), 1,17 2H), 2,54 (q, 6,69 (s, 1H), , CDC13) : δ = (t, 3H), 2,42 2H), 4,06 (m, 6,94 (d, 1H),
1,11 (q, 4H) , 7,34 (d, 1H). Mikroanalýza: nalezeno:
C, 54,84; H, 5,67; N, 8,48. C15H18CI2N2O2 vypočteno C, 54,72; H,
5,51; N, 8,51% m/z
297 [MH+]
XH-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,09
(3, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,42 (q,
2H), 2,50 (q, 2H), 3,68 (br S,
1H), 4,01 (m, 4H), 6,47 (m, 1H) ,
6,77 (m, 1H), 6,86 (m, 1H).
Mikroanalýza: nalezeno: C, 60,57;
H, 6,23; N, 9,52. C15H18F2N2O2 vypočteno C, 60,80; H, 6,12; N, 9,45%
m/z [MH+] 329 1H-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,08
(t, 3H) , 1,12 (t, 3H) , 2,41 (q-
2H) , 2,51 (q, 2H), 3,73 (br s,
1H) , 4,08 (m, 4H), 6,75 (d, 1H) ,
6,98 (s, 1H), 7,31 (d, 1H).
Mikroanalýza: nalezeno: C, 54,70;
H, 5,54; N, 8,50.
Ci5H18Cl2N202vypočteno C, 54,72; H,
·«·*· · · ·· »· ·
5,51; N, 8,51%
36 m/ z [MH+] 297 1H-NMR (400MHz, CDC13) : δ =1,08 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,49 (q, 2H), 2,60 (q, 2H), 3,81 (br s, 1H), 3,99 (m, 4H), 6,91 (m, 2H), 6,99 (m, 1H)
37 m/z [MH+] 297 XH-NMR (400MHz, CDCl3) : δ =1,09 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 2,45 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,70 (br s, 1H), 4,06 (m, 4H), 6,46 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 7,08 (m, 1H). 38 47
38 Xí' m/z [MH+] 297 ^-NMR (400MHz, CDC13) : δ =1,08 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,72 (br s, 1H), 4,05 (m, 4H), 6,43 (m, 3H)
Příklad 39
4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 34 mg, 0,850 mmol) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 4·· · « ·* *< ·· • · · · · · · • ·· · r ·« • · · · · · · * · · · · · *·· ·· ·· ··
-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazolu z přikladu 3 (200 mg, 0,701 mmol) a methoxyethylbromidu (117 mg, 0,850 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (2 ml). Výsledná směs se 45 minut míchá při 0°C, přičemž dojde k vývoji vodíku a žlutý roztok zhědne. Reakční směs se rozloží přídavkem vody (5 ml). Vodná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (20 ml) a promyje vodou (10 ml) a vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědý olej. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití pentanu a diethyletheru (80:20, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (140 mg) ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (300 MHz, CDC13) : 5 = 1,09-1, 15 < :m, 6H), 2,41-2 ,49 (q,
2H) , 2,51-2,57 (q, 2H) , 3,34 (s, 3H) , 3,74-3,78 (t, 2H), 4,15-
4,17 (t, 2H), 6,81 (s, 2H), 7,01 (S, 1H) .
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 343.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 56,25; H, 5,94; N, 7,95. Ci6H20C12N2O2
vypočteno: C, 55,99; H, 5,87; N, 8,16 %.
Příklady 4 0 a 4 1
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
Cl
O
Cl
H,C
N—R
CHa se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 39, za použití vhodných halogenidů a pyrazolu z příkladu 3.
Př. č. R2 LRMS (termosprej) Analytická data
40 f 0H\ m/z [MH+] 329 XH-NMR (300MHz, CDCl3) : δ = 1,131,18 (m, 6Η) , 2,45 (q, 2Η), 2,60 (q, 2H), 3,37 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 6,80 (s, 2H), 7,02 (s, 1H). Mikroanalýza: nalezeno: C, 54,72; H, 5,46; N, 8,40. C15H18Cl2N2O2 vypočteno C, 54,72; Η, 5,51; N, 8,51%
41 CH3 m/z [MH+] 299 ^-NMR (300MHz, CDC13) : δ = 1,15 (m, 6H), 2,48 (m, 4H), 3,79 (s, 3Η), 6,82 (s, 2H), 7,01 (s, 1H). Mikroanalýza: nalezeno: C, 56,08; Η, 5,37; N, 9,29. Ci4H16Cl2N2O vypočteno C, 56,20; H, 5,39; N, 9,36
Příklad 42
4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3-ethyl-lH-pyrazol h3c.
NH
N
Roztok enaminu z preparátivního postupu 6 (2,88 g, 10,0 mmol) a hydrátu hydrazinu (0,49 ml, 10,0 mmol) v ethanolu (10 ml) se 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a přidá se k němu další hydrát hydrazinu (0,49 ml, 10,0 mmol). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na sloupci silikagelu za použití cyklohexanu a ethylacetátu (80:20, objemově) a poté cyklohexanu a ethylacetátu (60:40, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (620 mg) ve formě žlutého oleje.
XH-NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 = 1,23 (t, 3H) , 2,66 (q, 2H) , 6,87 (s, 2H), 7,02 (S, IH), 7,40 (s, IH).
LRMS (elektrosprej) : m/z [MH+] 257; [M-(H+) ] 255.
Příklad 43
4-{2- [4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethyl}morfolin
Oxid osmičelý (1,00 ml roztoku v terc-butanolu o hustotní koncentraci 2,5 %) se při teplotě místnosti přikape k míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 64 (3,00 g, 9,23 mmol) a jodistanu sodného (4,93 g, 23,1 mmol) v acetonu (90 ml) a vodě (30 ml). Po 5 minutách vznikne bílá sraženina. Výsledná suspenze se další 3 hodiny míchá. Pevná látka se odfiltruje a filtrát zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (300 ml) a vodu (100 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se intermediární aldehyd. Alikvot tohoto aldehydu (100 mg, 0,305 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (5 ml). K výslednému roztoku se přidá morfolin (30 mg, 0,344 mmol) a ledová kyselina octová (17,1 /xL, 0,3 05 mmol) . Reakční směs se 5 minut míchá při teplotě místnosti a v jedné dávce se k ní přidá triacetoxyborhydrid (95 mg, 0,451 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá, poté zředí dichlormethanem (20 ml) a rozdělí mezi vodu (30 ml) a dichlormethan (20 ml). Organická fáze se promyje 2M vodným roztokem hydroxidu sodného (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (125 mg) ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,06 (m, 6H) , 2,12 (m, 8H) , 2,75 (t, 2H), 3,64 (m, 4H), 4,04 (t, 2H), 6,73 (s, 2H), 6,95 (s, 1H). LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 398.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 57,18; H, 6,31; N, 10,36. C19H25C12N3O2 vypočteno: C, 57,29; H, 6,33; N, 10,55 %.
Příklady 44 až 49
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
Cl o
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 43, za použití odpovídající aminové výchozí látky a pyrazolu z příkladu 64.
Př. č. R LRMS (termosprej) Analytická data
44 řT CH3 H m/z [MH+] 386 hl-NMR (3 00MHz, CDC13) : δ = 1,09-1,17 (m, 6H), 2,402,47 (q, 2H), 2,50-2,56 (q, 2H), 2,80-2,82 (t, 2H), 3,07-3,11 (t, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,47-3,51 (t, 2H), 4,09-4,11 (t, 2H), 6,81 (s, 2H), 7,01 (S, 1H)
45 *- κ 0 H 0 m/ z [MH+] 439 1H-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,04 (m, 6H), 2,00 (s, 3H), 2,38 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,77 (q, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 6,71 (s, 2H), 6,92 (s, 1H)
46 /N— m/z [MH+] 356 hl-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,05 (m, 6H), 2,23 (s, 6H), 2,38 (q, 2H), 2,45 (q, 2H), 2,69 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,95 (s, 1H)
47 /-\ —Ολ λ—/ ch3 m/z [MH+] 413 ^-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,08 (m, 6H), 1,59 (br s, 1H), 1,91 (S, 3H), 2,38 (q, 2H), 2,48 (q, 2H), 2.71 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 6,09 (br s, 1H), 6.71 (s, 2H), 6,95 (s,lH). Mikroanalýza: nalezeno: C, 54,86; H, 6,32; N, 13,33. C19H26CI2N4O2 vypočte-no C, 55,21; H, 6,34; N, 13,55%. Teplota tání 69 až 70°C
48 Η m/ z [MH+] 342 ^-NMR (400MHz, CDCl3) : δ =1,08 (m, 7H), 2,39 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,49 (q, 2H), 3,00 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 6,78 (s, 2H), 6,96 (s, 1H)
49 --Ύ) m/z [MH+] 412 1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 1,05 (m, 6H), 1,49 (m,1H), 1,81 (m, 4H), 2,42 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 2,64 (m, 2H), 3,08 (t, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 6,78 (S, 2H) , 6,98 (s, 1H) . Mikroanalýza: nalezeno: C, 57,78; H, 6,68; N, 9,90. C20H27CI2N3O2 vypočteno C, 58,13; H, 6,61; N, 10,17 %
Příklad 50
3-{[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]methyl}morfolin
Cl
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 37 mg, 0,925 mmol) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku methansulfonátu z preparativního postupu 11 (273 mg, 0,925 mmol) a pyrazolu z příkladu 3 (220 mg, 0,772 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (4 ml). Výsledná směs se 3 hodiny míchá při 50°C, přičemž dojde ke změně zbarvení roztoku ze žlutého na tmavohnědé. Reakční směs se rozloží přídavkem vody (5 ml). Vodná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Roztok zbytku v ethylacetátu (20 ml) se promyje vodou (10 ml) vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědý olej. Tento olej se rozpustí v dichlormethanu (3 ml) a k dichlormethanovému roztoku se přidá trifluoroctová kyselina (1 m.). Reakční směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (10 ml) a ethylacetátovy roztok se promyje 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2x5 ml). Spojené vodné fáze se zneutralizují pevným uhličitanem sodným a extrahují ethylacetátem (3x20 ml). Spojené ethylacetátové vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruji a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3 mg) ve formě bezbarvého oleje. ^-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,15 (m, 6H) , 2,41 (q, 2H) , 2,51 (q, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,87 (d, 2H), 6,88 (s, 2H), 7,00 (1H, s).
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 384.
Příklad 51
1-(3-Azetidinyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 30 mg, 0,750 mmol) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 3 (200 mg, 0,702 mmol) a l-benzhydryl-3-azetidinylmethansulfonátu (222 mg, 0,702 mmol) (viz J. Org. Chem., 1972, 37, 3953) v N,N-dimethylformamidu (5 ml). Výsledná směs se 4 hodiny zahřívá na 50°C, poté ochladí na teplotu místnosti a rozloží přídavkem vody (30 ml). Vodná směs se extrahuje etherem (2x50 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (10 ml) a vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědý olej. Tento olej se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se meziprodukt (60 mg) ve formě žlutého oleje. Tento olej se rozpustí v dichlormethanu (5 ml) a ke vzniklému roztoku se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá 1-chlorethyl-chlorformiát (20 mL, 0,182 mmol). Výsledná směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Tento olej se rozpustí v methanolu. Methanolický roztok se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografíí na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (17 mg) ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,08 (t, 3H) , 1,16 (t, 3H) , 2,48 (m, 4H), 3,87 (t, 2H), 4,40 (t, 2H), 5,07 (q, 1H), 6,79 (s, 2H), 7,01 (m, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 340.
Příklad 52
7-(3,5-Dichlorfenoxy)-6-ethyl-2,3-dihydropyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol
Trifluormethansulfonát z preparativního postupu 15 (282 mg, 0,500 mmol), tributylvinylcín (175 gL, 0,600 mmol), palladiumdibenzylidenaceton (23 mg, 0,025 mmol), trifenylarsin (12 mg, 0,040 mmol) a chlorid lithný (64 mg, 1,50 mmol) V N,N-dimethylformamidu (3 ml) se pod atmosférou dusíku 12 hodin zahřívají na 80°C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozdělí mezi vodu (20 ml) a ethylacetát (20 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (34 mg) ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 = 1,16 (t, 3H) , 2,45 (q, 2H) , 4,29 (t, 2H), 5,03 (t, 2H), 6,89 (s, 2H), 7,02 (s, IH).
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 299.
Příklad 53
4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-dimethyl-lH-pyrazol
Směs 3-chlor-2,4-pentandionu (5,00 g, 37,0 mmol), 3,5-dichlorf enolu (6,03 g, 37,0 mmol), uhličitanu česného (12,0 g, 37,0 mmol) a acetonu (40 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí. Pevná látka se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Meziprodukt se rozpustí v ethanolu (30 ml) a k výslednému roztokiu se přidá hydrát hydrazinu (1,85 g, 37,0 mmol). Vzniklá směs se 30 minut zahří* · » « · • «a ·· «· ·· ·· vá na 60°C, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a pentanu (30:70, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,00 g) ve formě žlutého oleje, který během stání ztuhne na žlutou pevnou látku o teplotě tání 85 až 87°C.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 0=2,14 (s, 6H) , 5,24 (br s, 1H) , 6,81 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 257.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 49,58; H, 4,06; N, 11,05.
C1lH10Cl2N2O.0,4H2O vypočteno: C, 49,98; H, 4,12; N, 10,60 %.
Příklad 54
1-[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]-2-propanol
Oxid osmičelý (1,00 ml roztoku v terc-butanolu o hustotní koncentraci 2,5 %) se při teplotě místnosti přikape k míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 64 (3,00 g, 9,23 mmol) a jodistanu sodného (4,93 g, 23,1 mmol) v acetonu (90 ml) a vodě (30 ml). Po 5 minutách vznikne sraženina a výsledná suspenze se další 3 hodiny míchá. Pevná látka se odfiltruje a filtrát zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (300 ml) a vodu (1Ó0 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se intermediární aldehyd. Alikvot tohoto aldehydu (250 mg, 0,765 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml) a tento roztok se uchovává pod atmosférou dusíku. V oddělené nádobě se bezvodý chlorid čeřitý (377 mg, 1,53 mmol) při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku methylmagnesiumbromidu (0,51 ml 3M roztoku v etheru, 1,53 mmol) v tetrahydrofuranu. Výsledná směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a přikape se k ní roztok aldehydu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 12 hodin míchá a poté při teplotě místnosti rozloží 1M vodnou kyselinou octovou a zředí dichlormethanem (20 ml). Dichlormethanový roztok se promyje vodou (5 ml) a vodným chloridem sodným (5 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (70:30, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (30 mg) ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,05 (t, 3H) , 1,10 (t, 3H) , 1,21 (d, 2H), 2,40 (q, 2H), 2,47 (q, 2H), 3,79 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 4,24 (s, 1H), 6,76 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 343.
Příklad 55
2-{2-[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-ΙΗ-pyrazol-1-yl)ethoxy}ethanamin
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 24 mg, 0,600 mmol) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 2 (100 mg, 0,303 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (4 ml). Výsledná směs se 30 minut míchá při 0°C a přidá se k ní hydrochlorid 2-chlorethylaminu. Reakční směs se 30 minut míchá při 0°C a 30 minut při teplotě místnosti, poté ochladí na 0°C a přidá se k ní další hydrid sodný (60% disperze v oleji, 24 mg, 0,600 mmol) a hydrochlorid 2-chlorethylaminu (53 mg, 0,455 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá, rozloží přídavkem vody (5 ml) a extrahuje etherem (10 ml). Organická vrstva se promyje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (30 ml). Kyselina se zneutralizuje pevným uhličitanem sodným a směs se extrahuje etherem (3x20 ml). Spojené etherové vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (21 mg) ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5=1,19 (m, 6H) , 2,42 (q, 2H) , 2,58 (q, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,81 (t, 2H), 4,18 (t, 2H),
6,78 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 372.
Příklad 56
4-{[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3-methyl-ΙΗ-pyrazol-5-yl]methyl}morfolin
Cl
Morfolin (140 μΐ, 1,59 mmol) se při teplotě místnosti v jedné dávce přidá k míchanému roztoku bromidu z preparátivního postupu 8 (200 mg, 0,531 mmol) v isopropylalkoholu (4 ml). Vzniklá směs se ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografii na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (60 mg) ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : 5=2,13 (s, 3H) , 2,42 (m, 4H) , 3,38 (s, 2H), 3,64 (m, 4H), 6,79 (s, 2H), 7,02 (s, IH).
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 342.
Příklad 57
4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3-methyl-5-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-lH-pyrazol
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 32 mg, 0,800 mmol) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 2-methylimidazolu (65 mg, 0,800 mmol) v N,N-dimethylformamidu (5 ml). Výsledná směs se 10 minut míchá, načež se k ní přidá bromid z preparátivního postupu 8 (100 mg, 0,261 mmol).
Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, rozloží přídavkem 1M vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Roztok zbytku v ethylacetátu (20 ml) se promyje vodou (10 ml) a vodným chloridem sodným (10 • · · ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědý olej. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4,5:0,5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (10 mg) ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (300 MHz, CDCl3) : 5=2,14 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 4,89 (s, 2H), 6,68 (S, 2H), 6,78 (s, IH), 6,82 (s, IH), 7,03 (s, IH). LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 337.
Příklad 58
2-[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3-ethyl-5-methoxy-lH-pyrazol-l-yl]ethanol
Cl·
Cl
OH
Trifluormethansulfonát z preparativního postupu 15 (282 mg, 0,500 mmol) se rozpustí v methanolu (3 ml) a k methanolickému roztoku se v jedné dávce při teplotě místnosti přidá 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocenpalladium(II)chlorid (18 mg, 0,025 mmol). Reakční směs se 10 hodin pod atmosférou oxidu uhelnatého (345 kPa) zahřívá na 50°C, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědý olej. Tento olej se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu (0,5 ml), ledové kyseliny octové (1,0 ml) a vody (0,5 ml). Vzniklý roztok se 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní pod proudem dusíku, čímž se získá žlutá pevná látka. Tento surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a acetonitrilu (95:5, objemově) a poté směsi dichlormethanu a acetonitrilu (90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (6 mg) ve formě bezbarvého oleje. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 5 = 1,13 (t, 3H) , 2,41 (q, 2H) , 3,44 (br S, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,23 (m, 4H), 6,87 (s, 2H), 7,09 (s,
1H) .
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 331.
Příklad 59
1-{[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}-1H-1,2,4-triazol
Cl
Suspenze bromidu z preparátivního postupu 8 (100 mg, 0,264 mmol), 1,2,4-triazolu (92 mg, 1,32 mmol) a uhličitanu sodného (140 mg, 1,32 mmol) v toluenu (5 ml) se 12 hodin zahřívá na 100°C, poté ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní 1M vodný roztok hydroxidu sodného. Získaná směs se extrahuje ethylacetátem (3x20 ml) a spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku čirého oleje. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4,5:0,5, obje79 mově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (62 mg) ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ=2,16 (s, 3H) , 5,25 (s, 2H) , 6,70 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,04 (s, 1H).
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 324.
Příklad 60
3-[(3,5-Diethyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
Hydrát hydrazinu (153 mL, 3,14 mmol) se přidá k míchanému roztoku β-diketonu z preparativního postupu 9 (771 mg, 3,14 mmol) v ethanolu (16 ml). Výsledný roztok se 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (75:25, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (712 mg) ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 81 až 84°C.
XH-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ=1,15 (t, 6H) , 2,47 (q, 4H) , 7,11 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,35 (t, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 242.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 69,03; H, 6,43; N, 17,20.
C14H15N3O3.0,13H2O vypočteno: C, 69,02; H, 6,31; N, 17,25 %.
Příklad 61
3-{[1-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril
Pyrazol z příkladu 60 (200 mg, 0,829 mmol) a hydrochlorid 2-chlorethylaminu (144 mg, 1,24 mmol) se jako tavenina 17 hodin zahřívají na 150°C. Po ochlazení se pevná látka rozpustí v nasyceném vodném hydrogenuhličitanu sodném (15 ml). Výsledný roztok se extrahuje dichlormethanem (2x10 ml). Spojené organické fáze se promyjí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (20 ml). Vodná vrstva se zneutralizuje pevným uhličitanem sodným a extrahuje dichlormethanem (3x10 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se za sníženého tlaku zkoncentruje za vzniku oranžové pryskyřice. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografíí na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (90:10) a poté směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (90:9:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (124 mg) ve formě světle žlutého oleje.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ=1,11 (m, 6H) , 2,41 (q, 2H) , 2,52 (q, 2H), 3,18 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,38 (t, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 285.
Příklad 62
2-[4-(3-Kyanofenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]acetamid
Nasycený roztok amoniaku v methanolu (2,3 ml) se při teplotě místnosti přidá do nádobky obsahující ester z příkladu 63 (75 mg, 0,229 mmol). Nádobka se uzavře a 17 hodin zahřívá na 75°C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku na krémově zbarvenou pevnou látku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití dichlormethanu a poté směsi dichlormethanu a methanolu (99:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (49 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 159 až 160°C.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,10 (t, 3H) , 1,17 (t, 3H) , 2,44 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 4,69 (s, 2H), 5,44 (br s, IH), 6,22 (br s, IH), 7,14 (m, 2H), 7,31 (d, IH), 7,40 (t, IH).
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 299.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 64,20; H, 6,12; N, 18,79. C16Hi8N4O2 vypočteno: C, 64,41; H, 6,08; N, 18,78 %.
Příklad 63
Ethyl-[4-(3-kyanofenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]acetát
Roztok ethylhydrazinoacetátu (88 mg, 0,571 mmol) v ethanolu (2,0 ml) se přidá k míchanému roztoku β-diketonu z preparativního postupu 9 (140 mg, 0,571 mmol) a triethylaminu (88 mL, 0,628 ml) v ethanolu (1,0 ml). Výsledný roztok se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (20 ml) a vodu (10 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (75:25, objemově) a poté ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (131 mg) ve formě žlutého oleje.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,08 (m, 6H), 1,25 (t, 3H), 2,40 (m, 4H), 4,20 (q, 2H), 4,77 (s, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,23 (d, IH), 7,34 (t, IH).
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 32 8.
Příklad 64 l-Allyl-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol
Cl
H3c.
O
CH, :CH,
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 770 mg, 19,2 mmol) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku allylbromidu (1,70 ml, 19,2 mmol) a pyrazolu z příkladu 3 (5,00 g, 17,5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, 1 hodinu míchá a rozloží přídavkem vody (100 ml). Vodná fáze se extrahuje etherem (2x50 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (30 ml) a vodným chloridem sodným (30 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědý olej. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (80:20, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,00 g) ve formě žlutého oleje.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,11 (m, 6H) , 2,46 (m, 4H) , 4,65 (d, 2H), 5,04 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,99 (m, 1H), 6,79 (s, 2H), 6,99 (s, 1H).
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 325.
Příklad 65
N-{[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}-N-(4-methoxybenzyl)amin
4-Methoxybenzylamin (0,104 ml, 0,800 mmol) se při teplotě místnosti v jedné dávce přidá k míchanému roztoku bromidu z preparátivního postupu 8 (100 mg, 0,265 mmol) v isopropyl84 alkoholu (2 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá na 50°C, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Tento olej se zředí diethyletherem (20 ml) a získaná směs se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (5 ml) a vodou (5 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (50 mg) ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 5=2,13 (s, 3H) , 3,68 (s, 2H) , 3,71 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,83 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 7,17 (m, 2H). LRMS (termosprej): m/z [MH+] 392.
Příklady 66 až 75
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 65, za použití vhodné aminové výchozí látky a bromidu z preparativního postupu 8.
Př. Č. R LRMS (termosprej ) Analytická data
66 —N-v M m/z [MH+] 326 1H-NMR (3 00MHz, CDC13) : δ = 0,09 (m, 2H), 0,49 (q,2H), 0,90 (m, 1H), 2,34 (s,3H), 2,47 (d, 2Η), 3,73 (s,2H), 6,82 (s, 2H), 7,03 (s, 1H)
67 ch3 _/ XCH3 m/ z [MH+] 300 1H-NMR (40 0MHz, CDC13) : δ = 2,08 (s, 3H), 2,20 (s, 6H) , 3,31 (s, 2H) , 6,76 (s, 2H), 6,97 (s, 1H)
68 ch3 fz m/z [MH+] 285 ^-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 2,12 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 6,80 (s, 2H), 7,02 (s, 1H)
69 ΛΛ u -Ν N—CH, \_/ m/z [MH+] 355 ^-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 2,08 (S, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,31 (m, 8H>, 3,36 (S, 2H), 6,76 (S, 2H), 6,97 (S, 1H)
70 —CM, m/z [MH+] 385 XH-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,50 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,90 (m, 4H), 2,41 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 5,52 (s, 1H), 5,80 (S, 1H), 6,67 (s, 2H), 6,86 (s, 1H)
71 -N 0—CH3 m/ z [MH+] 330 ^H-NMR (4 00MHz, CDC13) : δ = 2,08 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 3,30 (S, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,98 (s, 1H)
72 /Ά _J *N\_7 \hs m/z [MH+] 383 ÚI-NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 2,02 (s, 3H), 2,10 (s,3H), 2.38 (m, 4H), 3,34 (m,2H), 3.38 (s, 2H), 3,51 (m,2H), 6,76 (s, 2H), 6,98 (s, 1H)
73 m/ z [MH+] 357 1H-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,92 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,65 (S, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,76 (S, 2H), 6,99 (s, 1H)
74 - Oy h3c m/z [MH+] 397 XH-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,30 (m, 2H), 1,80 (m,2H), 1,92 (s, 3H), 2,09 (m, 5H), 2,70 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,71 (m, 1H), 6,76 (s, 2H), 6,98 (s, 1H)
75 ^_θ-°-0Η3 m/z [MH+] 370 XNMR (300MHz, CDC13) : δ = 1,60 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,39 (S, 2H), 6,81 (S, 2H), 7,03 (S, 1H)
* » ·
Příklad 76
3-Chlor-5-[(3,5-dimethyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
Hydrát hydrazinu (1,10 ml, 21,9 mol) se přidá k míchanému roztoku β-diketonu z preparativního postupu 16 (5,50 g, 21,9 mmol) v ledové kyselině octové (22 ml). Výsledný roztok se 14 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromátografií na sloupci silikagelu za použití dichlormethanu a poté směsi dichlormethanu a ethylacetátu (85:15, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (4,80 g) ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 136 až 140°C.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 2,09 (s, 6H), 7,02 (m, IH) , 7,10 (m, IH), 7,25 (m, IH).
LRMS (elektrosprej) : m/z [MH+] 248.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 57,91; H, 4,03; N, 16,79. C^HiONsOCl vypočteno: C, 58,19; H, 4,07; N, 16,97 %.
Příklad 77
3-{[5-(Aminomethyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-chlorbenzonitril ·· ·· ·· 9 • 9 9 · • ·
• 9 • 99 9 9
Cl
nh2 h3c
Bromid z preparativního postupu 18 (300 mg, 0,800 mmol) se při 0°C přidá k nasycenému roztoku amoniaku v isopropylalkoholu (50 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá, nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olej ovitý zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml). Dichlormethanový roztok se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu sodného (20 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku.
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (220 mg) ve formě bílé pěny.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ=2,14 (s, 3H) , 3,79 (s, 2H) , 7,08 (1H, s), 7,16 (1H, S), 7,31 (1H, s).
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 263.
Příklad 78
3-Chlor-5-{[3-methyl-5-(1-piperazinylmethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxyjbenzonitril
Cl·
CN
NH terc-Butyl-l-piperazinkarboxylát (1,17 g, 6,30 mmol) se při teplotě místnosti v jedné dávce přidá k míchanému roztoku bromidu z preparátivního postupu 18 (500 mg, 1,40 mmol) v isopropylalkoholu (20 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá na 60°C, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Tento olej se rozpustí v dichlormethanu (100 ml). Dichlormethanový roztok se promyje 1M vodným uhličitanem sodným (20 ml) a vodným chloridem sodným (20 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získaná žlutá pěna se rozpustí v dichlormethanu (10 ml), vzniklý roztok se ochladí na 0°C a přidá se k němu trifluoroctová kyselina (2 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 24 hodin míchá a zředí dichlormethanem (50 ml). Dichlormethanová směs se promyje 1M vodným uhličitanem sodným (20 ml) a vodným chloridem sodným (20 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (90:9:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (400 mg) ve formě bílé pěny. XH-NMR (300 MHz, CDCl3) : 5=2,14 (s, 3H), 2,40 (m, 4H) , 2,83 (m, 4H), 3,38 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,30 (s, 1H). LRMS (termosprej): m/z [MH+] 332.
Příklad 79
3-Chlor-5-((5-{[(4-kyanobenzyl)amino]methyl}-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril • · • ·
Směs 4-kyanobenzaldehydu (60 mg, 0,460 mmol), aminu z příkladu 77 (120 mg, 0,460 mmol), síranu hořečnatého (500 mg) a dichlormethanu (5 ml) se při teplotě místnosti 3 dny míchá pod atmosférou dusíku, poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi methanolu a ethylacetátu (5:95, objemově) jako elučního činidla za vzniku pěny. Tato pěna se rozpustí v methanolu (5 ml) a k methanolickému roztoku se v jedné dávce při teplotě místnosti přidá tetrahydroboritan sodný (50 mg, 1,31 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (20 ml). Získaný roztok se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu sodného (10 ml) a vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (35 mg) ve formě bílé pěny.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 5=2,15 (s, 3H) , 3,69 (s, 2H) , 3,84 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,60 (d, 2H).
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 378.
• ·
Příklad 80
3-Chlor-5-[(3-methyl-5-{[4-(methylsulfonyl)-1-piperazinyl]methyl}-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
Methansulfonylchlorid (19 μΐ, 0,240 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přikape k míchanému roztoku aminu z příkladu 78 (80 mg, 0,240 mmol) a triethylaminu (45 μΐι, 0,2 88 mmol) v dichlormethanu (3 ml). Reakční směs se 3 0 minut míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití dichlormethanu a poté směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (65 mg) ve formě bílé pěny.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 0=2,14 (s, 3H) , 2,51 (m, 4H), 2,72 (s 3H), 3,12 (m, 4H), 3,39 (s, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,26 (s, 1H).
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 410.
Příklad 81
3-Chlor-5-[(5-{[4-(methoxyacetyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril « · · • · · ·
Cl
CHj
N-Benzyl-N'-cyklohexylkarbodiimid na polymerním nosiči (624 mg 1,3 mmol/g, 0,480 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku v jedné dávce přidá k míchanému roztoku methoxyoctové kyseliny (3 7 jiL, 0,480 mmol) a aminu z příkladu 78 (80 mg, 0,240 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá a činidlo na polymerním nosiči se odfiltruje. Filtrát zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (45 mg) ve formě bílé pěny.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 2,11 (s, 3H) , 2,38 (m, 4H) , 3,37 (m, 7H), 3,51 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), 7,04 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,26 (m, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 404.
Příklad 82
Methyl-4-{[4-(3-chlor-5-kyanofenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}-1-piperazinekarboxylát
Cl
Methylchlorformiát (19 gl, 0,240 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přikape k míchanému roztoku aminu z příkladu 78 (80 mg, 0,240 mmol) a triethylaminu (45 gl, 0,288 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Reakční směs se 90 minut míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití dichlormethanu a poté směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (55 mg) ve formě bílé pěny.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : 5=2,09 (s, 3H) , 2,34 (τη, 4H) , 3,36 (m, 6H), 3,64 (s, 3H), 7,02 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,25 (m, 1H). LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 390.
Příklad 83
4-t({[4-(3-Chlor-5-kyanofenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzensulfonamid
Triethylamin (125 gl, 0,860 mmol) se v jedné dávce při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchané suspenzi hydrochloridu 4-aminomethylbenzensulfonamidu (144 mg, 0,590 mmol) a bromidu z preparativního postupu 18 (100 mg, 0,270 mmol) v isopropylalkoholu (5 ml). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 70°C, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí • · mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití dichlormethanu a poté směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (90:9:1, objemově) jako elučního činidla za vzniku pěny. Tato pěna se dále přečistí na sloupci Phenomenex Luna C18 za použití směsi diethylaminu a methanolu (0,1:99,1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (8 mg) ve formě bílé pěny.
^-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 2,06 (s, 3H) , 3,27 (s, 2H) , 3,62 (s, 2H), 3,79 (S, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,77 (d, 2H).
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 432.
Příklad 84
4-(3,5-Dichlorfenoxy)-5-(methoxymethyl)-3-methyl-lH-pyrazol
CHg
Tetrakis(trifenylfosfin)palladium (60 mg) se při teplotě místnosti v jedné dávce přidá k míchanému roztoku bromidu z preparativního postupu 8 (590 mg, 1,56 mmol) v methanolu (20 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml). Reakční směs se 18 hodin pod atmosférou oxidu uhelnatého (690 kPa) zahřívá na 80°C, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědý olej. Tento olej se rozpustí v dichlormethanu (100 ml). Dichlormethanový roztok se promyje vodou (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií
na sloupci silikagelu za použití etheru jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (110 mg) ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : 5=2,15 (s, 3H) , 3,34 (s, 3H) , 4,35 (s, 2H), 6,83 (s, 2H), 7,03 (s, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 287.
Příklad 85
3-terc-Butyl-4-(3,5-dichlorfenoxy)-5-methyl-lH-pyrazol
Směs dionu z preparátivního postupu 19 (1,00 g, 5,68 mmol), 3,5-dichlorfenolu (930 mg, 5,68 mmol), uhličitanu česného (1,85 g, 5,68 mmol) a acetonu (20 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Po ochlazení se pevná látka odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Meziprodukt se rozpustí v ethanolu (20 ml). K ethanolickému roztoku se přidá hydrát hydrazinu (284 mg, 5,68 mmol). Výsledná směs se 1 hodinu zahřívá na 60°C, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu a pentanu (25:75, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (200 mg) ve formě žlutého oleje.
XH-NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 = 1,30 (s, 9H) , 2,06 (s, 3H) , 6,81 (s 2H), 7,02 (s, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 299.
Příklad 86
4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3-ethyl-5-methyl-lH-pyrazol
Směs dionu z preparativního postupu 50 (4,50 g, 30,8 mmol), 3,5-dichlorfenolu (5,00 g, 30,8 mmol), uhličitanu česného (10,0 g, 30,8 mmol) a acetonu (40 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a pevná látka se odfiltruje. Filtrát zkoncentruje za sníženého tlaku. Meziprodukt se rozpustí v ethanolu (40 ml). K ethanolickému roztoku se přidá hydrát hydrazinu (1,00 ml, 30,8 mmol). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 60°C, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu a pentanu (20:80, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,50 g) ve formě oranžového oleje.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 1,18 (t, 3H) , 2,11 (s, 3H) , 2,53 (q, 2H), 6,79 (s, 2H), 7,01 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 271.
Příklad 87
4-Kyano-N-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}benzamid
1-(3-(Dimethylamino)propyl)-3-ethylkarbodiimid (93 mg, 0,490 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku v jedné dávce přidá k míchanému roztoku aminu z příkladu 109 (120 mg, 0,440 mmol) a 4-kyanobenzoové kyseliny (71 mg, 0,490 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Reakční směs se 20 minut míchá a poté promyje 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (10 ml),
1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a vodou (10 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku na žlutou pěnu. Tento surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (110 mg) ve formě bílé pěny. hí-NMR (400 MHz, CDCl3) : 5=2,09 (s, 3H) , 4,91 (d, 2H) , 6,74 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,77 (d, 2H). LRMS (termosprej) : m/z [MNH4 +] 418.
Příklad 88
3-Kyano-N-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}benzamid
1-(3-(Dimethylamino)propyl)-3-ethylkarbodiimid (93 mg, 0,490 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku v jedné dávce přidá k míchanému roztoku aminu z příkladu 109 (120 mg, 0,440 mmol) a 3-kyanobenzoové kyseliny (71 mg, 0,490 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Reakční směs se 10 minut míchá a poté promyje 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (10 ml),
1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a vodným chloridem sodným (10 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku za vzniku krémové zbarvené pěny. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (100 mg) ve formě bílé pěny.
^-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ=2,14 (s, 3H) , 4,53 (d, 2H) , 6,78 (s, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,54 (dd, IH), 7,76 (d, IH), 7,95 (d, IH), 7,99 (S, IH).
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 401.
Příklad 89
N-{ [4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}-N-(3-pyridinylmethyl)amin
Směs 3-pyridinkarboxaldehydu (55 mg, 0,514 mmol), aminu z příkladu 109 (140 mg, 0,514 mmol), síranu horečnatého (500 mg) a dichlormethanu (5 ml) se 18 hodin míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. K výsledné směsi se v jedné dávce přidá triacetoxyborhydrid sodný (163 mg, 0,771 mmol) a poté kyselina octová (3 kapky). Po 5 minutách se směs přefiltruje. Filtrát se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu sodného (10 ml), vodou (10 ml) a vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku čirého oleje. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (60 mg) ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 2,09 (s, 3H) , 3,66 (s, 2H) , 3,74 (s, 2H), 6,75 (S, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,49 (m, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 363.
Příklad 90
3-({5-[(4-Acetyl-1-piperazinyl)methyl]-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl}oxy)-5-chlorbenzonitril
N-Acetylpiperazin (104 mg, 0,810 mmol) se při teplotě místnosti v jedné dávce přidá k míchanému roztoku bromidu z preparativního postupu 18 (100 mg, 0,271 mmol) v isopropylalkoholu (5 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá na 50°C, to ·« ·« «· ·· * • 9 9« 9 99 9 9 * * • ·· 9 · 99 t * · i no ίίί’ίϊίί’ί.
ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (90 mg) ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (300 MHz, CDC13) : 5=2,08 (s, 3H) , 2,16 (s, 3H) , 2,43 (m, 4H), 3,42 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,31 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 374.
Příklad 91
3-Chlor-5-[(5-{[(4-kyanobenzyl)(methyl)amino]methyl}-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
Amin z preparativního postupu 20 (127 mg, 0,870 mmol) se při teplotě místnosti v jedné dávce přidá k míchanému roztoku bromidu z preparativního postupu 18 (100 mg, 0,271 mmol) v isopropylalkoholu (5 ml). Výsledná směs se 12 hodin zahřívá na 50°C, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Tento olej se rozpustí v 1M kyselině chlorovodíkové. Vodný roztok se promyje ethylacetátem (10 ml). Pevný uhličitan sodný se přidává, dokud neustane vývoj plynu a směs se extrahuje ethylacetátem (3x20 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se
101 zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografíí na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (45 mg) ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) : 5=2,14 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,59 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 392.
Příklad 92
3-Chlor-5-[(5-{[(4-kyanobenzyl)(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
Amin z preparativního postupu 21 (153 mg, 0,870 mmol) se při teplotě místnosti v jedné dávce přidá k míchanému roztoku bromidu z preparativního postupu 18 (100 mg, 0,271 mmol) v isopropylalkoholu (5 ml). Výsledná směs se 12 hodin zahřívá na 50°C, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Tento olej se rozpustí v 1M vodném roztoku hydroxidu sodného. Výsledný roztok se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3x20 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografíí na sloupci silikagelu za
102 • · • 4 • · použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (20 mg) ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (300 MHz, CDC13) : 5=2,14 (s, 3H) , 2,71 (m, 2H) , 3,50 (s, IH), 3,58 (S, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 6,99 (s, IH), 7,09 (s, IH), 7,31 (s, IH), 7,41 (d, 2H), 7,58 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 422.
Příklad 93
3-Chlor-5-({3-methyl-5-[(2-methyl-IH-imidazol-1-yl)methyl]-1H-pyrazol-4-yl}oxy)benzonitril
Suspenze bromidu z preparativního postupu 18 (100 mg, 0,264 mmol), 2-methylimidazolu (111 mg, 1,35 mmol) a uhličitanu sodného (143 mg, 1,35 mmol) v toluenu (5 ml) se 12 hodin zahřívá na 100°C. Suspenze se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní 1M vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá a poté extrahuje ethylacetátem (3x20 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku bílé pevné látky. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4,5:0,5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (77 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 212 až 214°C.
• · • · XH-NMR (300 MHz, CDC13) : 5=2,14 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H) , 4,92 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,27 (s, 2H). LRMS (termosprej): m/z [MH+] 328.
Příklad 94
2-(4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3-methyl-5-{[(3-pyridinylmethyl)amino]methyl}-lH-pyrazol-l-yl)ethanol
Tetrabutylamoniumfluorid (0,58 ml 1,OM roztoku v tetrahydrofuranu, 0,580 mmol) se při teplotě místnosti v jedné dávce přidá k míchanému roztoku aminu z preparátivního postupu 22 (150 mg, 0,290 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Reakční směs se 12 hodin míchá a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku bezbarvého oleje. Surový produkt se přečistí mžikovou chromátografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (100 mg) ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : 5=2,07 (s, 3H) , 3,65 (s, 2H) , 3,76 (s, 2H), 3,96 (m, 2H) , 4,24 (m, 2H) , 6,76 (s, 2H) , 7,02 (s, 1H) , 7,26 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,50 (m, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 407.
104
Příklad 95
5-[(3-Isopropyl-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]isoftalonitril
Hydrát hydrazinu (110 μΐ, 2,24 mmol) se přidá k míchanému roztoku β-diketonu z preparativního postupu 24 (550 mg, 2,04 mmol) v ledové kyselině octové (5 ml). Výsledný roztok se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (60:40, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (350 mg) ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 142 až 144°C.
^-NMR (300 MHz, CDC13) : 5=1,21 (d, 6H) , 2,09 (s, 3H) , 2,90 (sept, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,60 (s, 1H).
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 267.
5-{[1-(2-Hydroxyethyl)-3-isopropyl-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril
105
Tetrabutylammonium fluorid (0,28 ml l,0M roztoku v tetrahydrofuranu, 0,280 mmol) se při teplotě místnosti v jedné dávce přidá k míchanému roztoku pyrazolu z preparativního postupu 25 (60 mg, 0,140 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Reakční směs se 12 hodin míchá a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku bezbarvého oleje. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (20:80, objemově) jako elučního činidla. Získá
se sloučenina uvedená v nadpisu (30 mg) ve formě bílé pevné
látky.
^-NMR (4 00 MHz, CDCl3) : δ=1,17 (d, 6H), 2,08 (s, 3H) , 2,76
(sept, IH), 3,52 (m, 2H) , 4,10 (m, 2H), 7,40 (s, 2H) , 7,59 (s,
IH) .
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 311.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 65,44; H, 5,87; N, 17,91. C17Hi8N4O2 vypočteno: C, 65,79; H, 5,85; N, 18,05 %.
Příklad 97
3-(3,5-Dichlorfenoxy)-2-ethyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-on
Lithiumdiisopropylamid (18,0 ml 1,5M roztoku v cyklohexanu, 27,0 mmol)se při -78°C pod atmosférou dusíku přikape k míchanému roztoku pyrazolu z preparativního postupu 26 (12,3 g, 24,6 mmol) v tetrahydrofuranu (120 ml). Reakční směs se 14
106 ··· ·· ·· ·· ·* hodin míchá, pomalu zahřeje na teplotu místnosti a opatrně rozloží nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (20 ml). Vzniklá směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (200 ml). Získaný roztok se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (100 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku bílé pevné látky. Tato pevná látka se trituruje se směsí dichlormethanu a pentanu (100 ml a 100 ml). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,63 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 220 až 223°C.
^-NMR (400 MHz, D6DMSO) : 5 = 1,08 (t, 3H) , 2,44 (q, 2H) , 3,60 (m, 2H), 4,24 (t, 2H), 7,00 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 8,15 (s, 1H) .
LRMS (termosprej): m/z [MNH4 +] 343.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 51,52; H, 3,98; N, 12,74.
Ci4H3iCl2N3O2 vypočteno: C, 51,55; H, 4,02; N, 12,88 %.
Příklad 98
-(3,5-Dichlorfenoxy)-2-ethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo(1,5-a]pyrazin cv
Cl
Boran (2,00 ml l,0M roztoku v tetrahydrofuranu, 2,00 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 97 (326 mg, 1,00 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Reakční směs se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku a přidá se k ní další boran (3,00 ml l,0M
107 roztoku v tetrahydrofuranu, 3,00 mmol). Reakční směs se 14 hodin zahřívá ke zpětnému toku a přidá se k ní další boran (2,00 ml l,0M roztoku v tetrahydrofuranu, 2,00 mmol). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a přidá se k ní další boran (2,00 ml l,0M roztoku v tetrahydrofuranu, 2,00 mmol). Vzniklá směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní 2M kyselina chlorovodíková (10 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (40 ml), promyje 1M vodným roztokem uhličitanu draselného (30 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2, objemově), poté směsi dichlormethanu a methanolu (95:5, objemově) a poté směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (90:9:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (219 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 76 až 77°C. XH-NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 = 1,10 (t, 3H) , 2,42 (q, 2H) , 3,24 (t, 2H), 3,80 (s, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,95 (s, IH). LRMS (termosprej): m/z [MH+] 312.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 53,79; H, 4,88; N, 13,14.
Ci4Hi5C12N3O vypočteno: C, 53,86; H, 4,84; N, 13,46 %.
Příklad 99
3-(3,5-Dichlorfenoxy)-2-ethyl-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin
108
Methyljodid (11 μΐ, 0,176 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku uhličitanu draselného (24 mg, 0,176 mmol) a aminu z příkladu 98 (50 mg, 0,160 mmol) v N,N-dimethylformamidu (2 ml). Reakční směs se 3 hodiny míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (20 ml), promyje 1M vodným roztokem uhličitanu draselného (20 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (18 mg) ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ=1,11 (t, 3H) , 2,42 (m, 5H) , 2,84 (t, 2H), 3,37 (s, 2H), 4,11 (t, 2H), 6,77 (s, 2H), 6,98 (s, 1H). LRMS (termosprej): m/z [MH+] 326.
Příklad 100
4-[(3-(3,5-Dichlorfenoxy)-2-ethyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl)methyl]benzonitril
4-Kyanobenzylbromid (35 mg, 0,176 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku uhličitanu draselného (24 mg, 0,176 mmol) a aminu z příkladu 98 (50 mg, 0,160 mmol) N,N-dimethylformamidu (2 ml). Reakční směs se 14 hodin míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku • a • ·
109 ............
Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (20 ml) a výsledný roztok se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu draselného (15 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (66 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 149 až 150°C.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 5=1,13 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 6,74 (s, 2H),
6,97 (S, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,60 (d, 2H).
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 427.
Příklad 101
3-(3,5-Dichlorfenoxy)-2-ethyl-5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin
4-Methoxybenzylchlorid (24 μΐ, 0,176 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku uhličitanu draselného (24 mg, 0,176 mmol) a aminu z příkladu 98 (50 mg, 0,160 mmol) v N,N-dimethylformamidu (6 ml). Reakční směs se 14 hodin míchá a poté se k ní přidá uhličitan draselný (12 mg, 0,088 mmol) a 4-methoxybenzylchlorid (12 μΐ, 0,088 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (20 ml) a • 9 · » ·
110 výsledný roztok se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu draselného (20 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (99:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (50 mg) ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ=1,13 (t, 3H) , 2,45 (q, 2H) , 2,92 (t,
2H) , 3,44 (S, 2H) , 3,60 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,10 (t, 2H),
6,77 (s, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,23 (d, 2H) .
LRMS (termosp: rej) : m/z [MH+] 432.
P ř i k 1 a d 10 2
[1-(2-Aminoethyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-lH-pyrazol-5-yl]methanol
Chlorovodík (0,50 ml 4,0M roztoku v dioxanu, 2,00 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 135 (86 mg, 0,200 mmol) v dioxanu (0,5 ml). Reakční směs se 24 hodin míchá a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (20 ml) a výsledný roztok se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu draselného (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (99:1, objemově) jako
111 elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (40 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 105 až 107°C. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5=1,10 (t, 3H) , 2,42 (q, 2H) , 2,55 (s, 2H), 3,13 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,79 (s, 2H),
6,98 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 330.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 50,61; H, 5,23; N, 12,31.
Ci4H17Cl2N3O2 vypočteno: C, 50,92; H, 5,19; N, 12,73 %.
Příklad 103
2-[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-5-(ethoxymethyl)-3-ethyl-lH-pyrazol-1-yl]ethylamin
Chlorovodík (0,50 ml 4,0M roztoku v dioxanu, 2,00 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 136 (60 mg, 0,130 mmol) v dioxanu (0,5 ml). Reakční směs se 2 dny míchá a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (20 ml) a výsledný roztok se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu draselného (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (99:9:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (32 mg) ve formě bezbarvého oleje.
112 ^•H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,10 (m, 6H) , 2,42 (q, 2H) , 3,15 (t, 2H), 3,40 (q, 2H), 4,11 (t, 2H), 4,29 (s, 2H), 6,79 (s, 2H),
6,98 (s, 1H).
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 358.
Příklady 104 až 106
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 103, za použití odpovídající výchozí látky.
• · ·
113
Př.č. (výchozí látka) R LRMS (termosprej ) Analytická data
104 (z př.č. 140) m/ z [MH+] 380 XH-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,10 (t, 3H), 2,40 (q, 2H), 2,97 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,16 (s, IH), 6,71 (d, 2H), 6,97 (s, IH), 7.15 (s, IH), 7,42 (s, IH). Mikroanalýza: nalezeno: C, 52,78; H, 5,09; N, 17,86. Ci7H19Cl2N5O.0,12 CH2C12 vypočteno C, 52,66; H, 4,97; N, 17,94 %
105 (z př.č. 142) . /-Q~? —H OH, m/z [MH+] 449 XH-NMR (4 00MHz, CDC13) : CDC13) : δ = 1,10 (t, 3H) , 2,42 (q, 2H) , 3,11 (t, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,07 (t, 2H), 6,73 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,97 (s, IH), 7,10 (d, 2H). Mikroanalýza: nalezeno: C, 56,88; H, 5,67; N, 11,88. C22H26C12N4O2.0,23CH2C12 vypočteno C, 56,94; H, 5,69; N, 11,95 %
• ·
114
106 (z př.č. 143) H m/ z [MH+] 444 ^-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,10 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 4,10 (d, 2H), 6,73 (S, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,53 (d, 2H). Mikroanalýza: nalezeno: C, 57,53; H, 5,09; N, 15,05. C22H23Cl2N5O,0,22CH2Cl2 vypočteno C, 57,64; H, 5,10; N, 15,12%
Příklad 107
2-[5-[(4-Acetyl-l-piperazinyl)methyl]-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethylamin
Trifluoroctová kyselina (1 ml) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 139 (150 mg, 0,28 mmol) v dichlormethanu (2 ml). Reakční směs se 3 hodiny míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (20 ml) a
115 výsledný roztok se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu draselného (30 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (90:9:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (103 mg) ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 = 1,11 (t, 3H) , 2,05 (s, 3H) , 2,32 (m, 4H), 2,42 (q, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,73 (s, 2H), 6,97 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 440.
Příklad 108
N-[2-({[1-(2-Aminoethyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}amino)ethyl]acetamid
Trifluoroctová kyselina (1 ml) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 141 (122 mg, 0,24 mmol) v dichlormethanu (2 ml). Reakční směs se 3 hodiny míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a výsledný roztok se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu draselného (30 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí
116 mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (90:9:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (64 mg) ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 5=1,15 (t, 3H) , 1,95 (s, 3H) , 2,45 (q, 2H), 2,69 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,31 (s, 1H), 6,81 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 414.
Příklad 109
Hydrobromid [4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methanaminu
Bromid z preparativního postupu 8 (500 mg, 1,30 mmol) se při 0°C po částech přidá k nasycenému roztoku amoniaku v isopropylalkoholu (50 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá a nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti. Vzniklá směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se trituruje s diethyletherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (340 mg) ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5=2,38 (s, 3H) , 4,78 (s, 2H) , 6,88 (s, 2H), 7,19 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 272.
117 • « · · · · 9 · · • ···♦ · 4 * ·· · · · · · «·· • · · · · · ·· ·
Příklad. 110
N-{[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}-N-(4 -fluorbenzyl)amin
Triacetoxyborhydrid (36 mg, 0,160 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku v jedné dávce přidá k míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 109 (150 mg, 0,400 mmol),
4-fluorbenzaldehydu (11 mg, 0,080 mmol) a kyseliny octové (3 kapky) v dichlormethanu (15 ml). Reakční směs se 3 hodiny míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (90:9:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (6 mg) ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (300 MHz, CDC13) : 5=2,17 (s, 3H) , 3,67 (s, 2H) , 3,73 (s 2H) , 6,81 (s, 2H) , 6,99 (s, 2H) , 7,02 (s, 1H) , 7,22 (s, 2H) .
LRMS (elektrosprej) : m/z [M-H+] 378.
Příklad 111
- [ ({ [4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl} amino)methyl]benzonitril
118
Triacetoxyborhydrid (216 mg, 1,09 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku v jedné dávce přidá k míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 109 (300 mg, 0,850 mmol), 4-kyanobenzaldehydu (111 mg, 0,850 mmol) a kyselině octové (3 kapky) v dichlormethanu (25 ml). Reakční směs se 14 hodin míchá a poté promyje 1M vodným roztokem uhličitanu sodného (2x10 ml) a vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (10 mg) ve formě bezbarvého oleje. hí-NMR (300 MHz, CDCl3) : 5=2,16 (s, 3H) , 3,70 (s, 2H) , 3,85 (s, 2H) , 6,78 (s, 2H) , 7,01 (s, 2H) , 7,35 (d, 2H) , 7,58 (d, 2H) . LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 387.
Příklad 112
3-Chlor-5-[(1,3,5-trimethyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
Cl
119
Methylhydrazin (250 mg, 5,17 mol) se přidá k míchanému roztoku /3-diketonu z preparativního postupu 16 (1,00 g, 3,97 mmol) v ledové kyselině octové (10 ml). Výsledný roztok se 2 dny míchá při teplotě místnosti. Vzniklá směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný oranžový olej se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (50:50, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (500 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 114 až 116°C.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 5 = 1,85 (s, 3H) , 1,87 (s, 3H) , 3,61 (s, 3H), 6,88 (s, IH), 6,98 (s, IH), 7,11 (s, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 262.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 59,48; H, 4,60; N, 15,88. Ci3Hi2N3OCl vypočteno: C, 59,66; H, 4,62; N, 16,06 %.
Příklad 113
3-Chlor-5-[(5-{[(4-kyanobenzyl)amino]methyl-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
4-Kyanobenzylamin (155 mg, 1,17 mmol) se při teplotě místnosti v jedné dávce přidá k míchanému roztoku bromidu z příkladu 144 (100 mg, 0,300 mmol) v isopropylalkoholu (10 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá na 50°C, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci
120 silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (97 mg) ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 5=2,03 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,58 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 392.
Příklad 114
3-Chlor-5-{[1-(2-hydroxyethyl)-3,5-dimethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitrii
2-Hydroxyethylhydrazin (1,80 g, 24,0 mol) se přidá k míchanému roztoku β-diketonu z preparativního postupu 16 (5,80 g, 23,0 mmol) v ledové kyselině octové (30 ml) a výsledný roztok se 2 dny míchá při teplotě místnosti. Vzniklá směs zkoncentruje za sníženého tlaku a získaný hnědý olej se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (50:50, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (4,80 g) ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 114 až 116°C. ^-NMR (300 MHz, CDC13) : 5=2,04 (s, 3H) , 2,12 (s, 3H) , 3,24 (s 1H), 4,08 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,28 (s, 1H).
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 292.
• ·
121
Mikroanalýza: nalezeno: C, 57,40; H, 4,86; N, 14,14. Ci4Hi4N3O2Cl vypočteno: C, 57,69; H, 4,84; N, 14,40 %.
Příklad 115
3-Chlor-5-{[5-{[(4-kyanobenzyl)amino]methyl}-1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril
4-Kyanobenzylamin (131 mg, 0,910 mmol) se přidá k míchanému roztoku pyrazolu z preparativního postupu 30 (120 mg, 0,240 mmol) v N-methylpyrrolidinu (10 ml) a výsledný roztok se 3 hodiny zahřívá na 60°C. Vzniklá směs zkoncentruje za sníženého tlaku a získaný hnědý olej se rozpustí v kyselině octové (10 ml). Výsledný roztok se 6 hodin zahřívá na 40°C. Vzniklá směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5 mg) ve formě bílé pevné látky.
^-NMR (300 MHz, CDC13) : δ=2,05 (s, 3H) , 3,04 (s, 2H) , 3,91 (s, 2H) , 3,99 (t, 2H) , 4,32 (m, 2H) , 7,06 (s, 1H) , 7,11 (s, 1H) , 7,33 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,62 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MNa+] 444.
• · · β • · · · · • · ·
122
Příklad 116
4-[({[4-(3-Chlor-5-kyanofenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzamid
Amin z preparativního postupu 55 (150 mg, 0,800 mmol) se přidá k míchanému roztoku pyrazolu z preparativního postupu 18 (100 mg, 0,270 mmol) a triethylaminu (81 mg, 0,800 mmol) v isopropylalkoholu (10 ml) a N,N-dimethylformamidu (5 ml) a výsledný roztok se 3 hodiny zahřívá na 60°C. Vzniklá směs zkoncentruje za sníženého tlaku a získaný hnědý olej se rozpustí v ethylacetátu (20 ml). Ethylacetátový roztok se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu sodného (2x10 ml) a vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (90:9:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5 mg) ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (300 MHz, CDC13): 5=2,16 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,76 (d, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 396.
99 t · · <
> 9 ··
123 • •9 9 9 9 · · 9 ·9 ·
Příklady 117 až 120
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 114, za použití odpovídající diketonové výchozí látky a 2-hydroxyethylhydrazinu.
Pr. c. (diketon c.) R LRMS Analytická data
117 F m/z [MH+] 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 1,10
(prep.č. 303 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,49 (q,
43) (termosprej ) 2H), 4,04 (m, 4H), 6,85 (dd, IH), 6,99 (s, IH), 7,00 (dd, IH). Mikroanalýza: nalezeno: C, 62,96,H, 5,94; N, 13,75. C16H18N3O2F vypočteno C, 63,35; H, 5,98; N, 13,85%
• ·· ·· · « • ·· • · I e · β ··· · ·
124
118 (prep.č. 44)
Me m/z [MH+] 300 (elektrospre j ) nm:
H (t, 3H) , 3, (s,
7(1
R (400 MHz, CDC13) : δ = 1,09 3H), 1,12 (t, 3H), 2,34 (s,
2,39 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), (s, 1H), 4,60 (m, 4H), 6,91
1H), 6,97 (s, 1H), 7,10 (s, 1H)
119 (prep.č 45)
CN m/z [MH+] 311 (elektrospre j ) ^-KMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,13 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,53 (q,
2H), 3,53 (m, 1H), 4,11 (m, 4H), 7,4(1 (s, 2H) , 7,58 (s, 1H) . Mikroanalýza: nalezeno: C, 65,64; H, 5,84; N, 18,05. Ci7H18N4O2 vypočteno C, 65,79; H, 5,85; N, 18,05%. Teplota tání 120 až 121°C
120 (prep.č, 46)
Cl m/z [MH+] 320 (termosprej ) 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,08 (m,
2H)
6H), 2,39 (q, 2H), 2,50 (q, 4,01 (m, 2H), 4,08 (m, 2H),
7,0} (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,24 (s, 1H). Mikroanalýza: nalezeno: C, 59,67; H, 5,71; N, 12,99.
Ci6Hi8N3O2C1 vypočteno C, 60,09; H, 5,67; Ν, 13,14%
Příklady 121 až 124
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
125
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 76 za použití odpovídající diketonové výchozí látky a hydrazinu.
Př. č. (diketon c.) R LRMS Analytická data
121 (prep.č. 43) F m/z [MH+] 260 (termosprej ) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,18 (t, 6H), 2,47 (q, 4H), 6,85 (dd, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,01 (dd, 1H)
122 (prep.č. 45) CN m/z [MH+] 267 (termosprej ) 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,20 (6H, m), 2,47 (q, 4H), 7,39 (s, 2H), 7,59 (s, 1H)
123 (prep.č. 44) Me m/z [MH+] 256 (elektrosprej) XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,17 (t, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,48 (q, 4H), 6,92 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,10 (s, 1H)
124 (prep.č. 46) Cl m/z [MH+] 276 (termosprej ) ^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,18 (t, 6H), 2,49 (q, 4H), 7,07 (s, 1H), 7,13 (S, 1H), 7,27 (s, 1H)
126
Příklady 125 až 128
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 13, za použití odpovídající pyrazolové výchozí látky a hydrochloridu chlorethylaminu.
Př. č. (pyrazol c. ) R LRMS Analytická data
125 (př.č. 123) Me m/z [MH+] 299 (elektrosprej ) xH-NMR(400 MHz, CDC13) : δ = 1,10 (m, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,39 (q, 2H), 2,43 (q, 2H), 3,17 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 6,91 (s, IH), 6,96 (s, IH), 7,09(s, IH)
126 (př.č. 124) Cl m/z [MH+] 319 (termosprej ) 1H-NMR(400 MHz, CDC13) : δ = 1,09 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,15 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 7,04 (s, IH), 7,12 (s, IH), 7,28 (s, IH)
127
127 (př.č. 122) CN m/z [MH+] 310 (termosprej ) xH-NMR(400 MHz, CDCl3) : 5 = 1,09 (m, 6H), 2,38 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 3,15 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,57 (s, 1H)
124 (př.č. 121) Cl m/z [MH+] 276 (termosprej ) xH-NMR(400 MHz, CDC13) : 5 = 1,06 (m, 6H), 2,37 (q, 2H), 2,48 (q, 2H), 3,13 (t, 2H), 4,03 (t, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,97 (d, 1H)
Příklady 129 až 131
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, obecnému vzorci které odpovídají
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 76, za použití odpovídající diketonové výchozí látky a hydrazinu.
»· · · ·» ·
128
Př.č. (diketon č.) R R' LRMS Analytická data
129 (prep. 52) cykloPr Et m/z [MH+] 279 (elektrosprej) 1H-NMR (4 00 MHz, CDC13) : 0,73 (m, 2H), 0,81 (m, 2H), 1,16 (t, 3H), 1,58 (m, 1H), 2,46 (q, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,58 (s, 1H). Teplota tání 136 až 141°C
130 (prep. 53) terc-Bu Me m/z [MH+] 281 (elektrosprej) 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 1,21 (s, 9H), 1,94 (s, 3H), 7,34 (s, 2H), 7,56 (s, 1H). Mikroanalýza: nalezeno: C, 68,18; H, 5,74; N, 19,72. Ci6H16N40 vypočteno C, 68,55; H, 5,75; N, 19,99%. Teplota tání 61 až 63°C
131 (prep. 54) iPr Et m/z [MH+] 281 (elektrosprej) ^-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,15 (m, 9H), 2,41 (q, 2H), 2,82 (m, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,58 (s, 1H). Teplota tání 136 až 141°C
Příklad 132
4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l-(1-methyl-3-azetidinyl)-lH-pyrazol
Paraformaldehyd (30 mg, 0,330 mmol) se při teplotě místnosti v jedné dávce přidá k míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 51 (120 mg, 0,330 mmol) v kyselině mravenčí (2 ml). Vzniklá směs se 5 hodin zahřívá na 100°C, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku bezbarvého oleje. Tento olej se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a výsledný roztok se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitaném sodným (20 ml), vodou (20 ml) a vodným chloridem sodným (20 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (85 mg) ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ=1,08 (t, 3H) , 1,16 (t, 3H) , 2,49 (m, 7H), 3,63 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 6,79 (s, 2H), 7,00 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 354.
Příklady 133 až 134
2-(4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3-ethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethylamin (příklad 133) a
2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-5-ethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethylamin (příklad 134)
130
Směs pyrazolu (1,03 g, 4,00 mmol) z příkladu 42 a hydrochloridu chlorethylaminu (510 mg, 4,40 mmol) se 24 hodin za míchání zahřívá na 150°C, poté ochladí a rozdělí mezi 1M vodný uhličitan draselný (30 ml) a dichlormethan (30 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (30 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Hnědý olej ovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (93:6:1, objemově) jako elučního činidla. Získají se sloučeniny uvedené v nadpisu (768 mg) (poměr regioisomerů: 85:15) ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : 5=1,16 (hlavní, t, 3H) , 1,16 (menšinový, t, 3H), 2,48 (hlavní, q, 2H), 2,60 (menšinový, q, 2H), 3,13 (hlavní, t, 2H), 3,19 (menšinový, t, 2H), 4,10 (hlavní, t, 2H), 4,10 (menšinový, t, 2H), 6,85 (hlavní, s, 2H), 6,85 (menšinový, s, 2H), 7,02 (hlavní, s, 1H), 7,02 (menšinový, s, 1H), 7,27 (hlavní, s, 1H), 7,31 (menšinový, s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 300.
Příklad 135 terc-Butyl-2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-5-(hydroxymethyl)
-ΙΗ-pyrazol-l-yl]ethylkarbamát « · ·
131
Roztok pyrazolu z příkladu 97 (1,96 g, 6,00 mmol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (50 ml) se 20 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dioxanu (80 ml) a vodě (60 ml). K výslednému roztoku se přidá diterc-butyldikarbonát (1,44 g, 6,60 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (1,26 g, 15,0 mmol). Reakční směs se 3 dny míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Roztok zbytku v dichlormethanu (300 ml) se promyje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Roztok surového produktu v tetrahydrofuranu (50 ml) se pod atmosférou dusíku ochladí na -40°C a přikape se k němu triethylamin (0,79 ml, 5,68 mmol) a isopropylchlorformiát (5,68 ml l,0M roztoku v toluenu, 5,68 mmol). Reakční směs se 40 minut míchá při -40°C, zahřeje na 0°C a v jedné dávce se k ní přidá tetrahydroboritan sodný (537 mg, 14,2 mmol) a voda. Reakční směs se 1 hodinu míchá při 0°C a 14 hodin při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Roztok zbytku v dichlormethanu (100 ml) se promyje vodou (100 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi
132 dichlormethanu a methanolu (97:3, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,37 g) ve formě bílé pěny.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 = 1,10 (t, 3H), 1,37 (s, 9H), 2,40 (q, 2H), 3,00 (s, 1H), 3,56 (m, 2H), 4,20 (t, 2H), 4,48 (d, 2H), 5,00 (m, 1H), 6,80 (s, 2H), 6,97 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 430.
Příklad 136 terc-Butyl-2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-5-(ethoxymethyl)-3-ethyl-ΙΗ-pyrazol-l-yl]ethylkarbamát
Oxid stříbrný (210 mg, 0,900 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku v jedné dávce přidá k míchanému roztoku alkoholu z příkladu 135 (129 mg, 0,300 mmol) v ethyljodidu (1,75 ml). Reakční směs 1 den se zahřívá na 40°C, poté ochladí na teplotu místnosti, přefiltruje a pevný zbytek se promyje dichlormethanem (10 ml). Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromato grafií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (99:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (60 mg) ve formě bezbarvého oleje.
133 • · · « « 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 5 = 1,15 (m, 6H) , 1,44 (s, 9H) , 2,45 (q, 2H), 3,45 (q, 2H), 3,58 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 5,26 (m, 1H), 6,92 (s, 2H), 7,00 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MNa+] 480.
Příklad 137 terc-Butyl-2-[5-(brommethyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethylkarbamát
Brom (16011,3,12 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přikape k míchanému roztoku trifenylfosfinu (820 mg, 3,12 mmol) a imidazolu (213 mg, 3,12 mmol) v dichlormethanu (15 ml). K výsledné směsi se poté přidá roztok alkoholu z příkladu 135 (1,12 g, 2,60 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, zředí dichlormethanem (50 ml), promyje vodným chloridem sodným (20 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (969 mg) ve formě bílé pěny.
·· · «·· · «·· • ··* · · · * · ·····
134 ···«· ·· · a · » * ^-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,10 (t, 3H) , 1,40 (s, 9H) , 2,40 (q, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,95 (s, IH), 6,82 (s, 2H), 7,00 (s, IH).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 494.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 46,22; H, 4,89; N, 8,44.
C19H24BrCl2N3O3 -vypočteno: C, 46,27; H, 4,90; N, 8,52 %.
Příklad 138 terc-Butyl-2-[5-(aminomethyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-ΙΗ-pyrazol-l-yl]ethylkarbamát
Bromid z příkladu 137 (444 mg, 0,900 mmol) se při teplotě místnosti přidá k nasycenému roztoku amoniaku v isopropylalkoholu (25 ml) a diisopropylethylaminu (173 μΐ, 1,00 mmol). Reakční směs se 5 hodiny míchá míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (95:5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (359 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 112 až 114°C.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 = 1,11 (t, 3H) , 1,40 (s, 9H) , 2,40 (q, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 3,73 (s, 2H) , 4,18 (t, 2H) , 5,60 (s, IH) , 6,77 (s, 2H), 6,98 (s, IH).
135
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 429.
Příklad 139 terc-Butyl-2-[5-[(4-acetyl-l-piperazinyl)methyl]-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethylkarbamát
N-Acetylpiperazin (42 mg, 0,330 mmol) v N,N-dimethylformamidu (1 ml) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku bromidu z příkladu 137 (148 mg, 0,300 mmol) a diisopropylethylaminu (57 ^L, 0,330 mmol) v N,N-dimethylformamidu (2 ml). Reakční směs se 5 hodin míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Roztok zbytku v dichlormethanu (30 ml) se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu draselného (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (150 mg) ve formě bezbarvého olej e.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,15 (t, 3H) , 1,42 (s, 9H) , 2,06 (s,
3H), 2,44 (m, 6H), 3,32 (s, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 5,89 (s, 1H), 6,76 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
136
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 540.
Příklad 140 terc-Butyl-2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-5-(lH-pyrazol-1-ylmethyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl]ethylkarbamát
Pyrazol (23 mg, 0,330 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku v jedné dávce přidá k míchanému roztoku bromidu z příkladu 137 (148 mg, 0,300 mmol) a hydridu sodného (60% disperze v oleji, 13,2 mg, 0,330 mmol) v N,N-dimethylformamidu (2 ml). Reakční směs se 5 hodin míchá, rozloží vodou (1,00 ml) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (30 ml) a výsledný roztok se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu draselného (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (125 mg) ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ=1,13 (t, 3H) , 1,44 (s, 9H) , 2,42 (q, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,26 (t, 2H), 5,18 (s, 2H), 5,48 (s, IH), 6,16 (s, IH), 6,73 (s, 2H), 7,00 (s, IH), 7,18 (s, IH), 7,45 (S, IH) .
137
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 480.
Příklad 141 terc-Butyl-2-[5-({[2-(acetylamino)ethyl]aminojmethyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethylkarbamát
N-Acetylethylendiamin (153 mg, 1,50 mmol) v isopropylalkoholu (1 ml) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku bromidu z příkladu 137 (148 mg, 0,300 mmol) a diisopropylethylaminu (57 μΐ, 0,330 mmol) v isopropylalkoholu (2 ml). Reakční směs se 5 hodin míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Roztok zbytku v dichlormethanu (50 ml) se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu draselného (20 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (90:10, objemově) a poté směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (90:9:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (122 mg) ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,13 (t, 3H) , 1,42 (s, 9H) , 1,94 (d,
3H), 2,44 (q, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,58 (m, 4H),
138
4,19 (m, 2H), 5,68 (s, 1H), 6,77 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,65 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 514.
Příklad 142 terc-Butyl-2-(4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-5-{[(4-methoxybenzyl)amino]methyl}-lH-pyrazol-l-yl)ethylkarbamát
4-Methoxybenzaldehyd (46 μΐ, 0,380 mmol), amin z příkladu 138 (172 mg, 0,400 mmol) a síran hořečnatý (200 mg) se míchají v dichlormethanu (4 ml) při teplotě místnosti po dobu 4 dnů. Vzniklá směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Tento olej se rozpustí v methanolu (4 ml). K methanolickému roztoku se za intenzivního míchání přidá tetrahydroboritan sodný (18 mg, 0,480 mmol). Po dokončení přídavku se reakční směs 4 hodiny míchá, načež se k ní přidá voda (2 ml). Vzniklá směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml). Získaný roztok se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu draselného (20 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlor139 methanu a methanolu (99:1, objemově) a poté směsi dichlormethanu a methanolu (95:5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (142 mg) ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ=1,10 (t, 3H) , 1,40 (s, 9H) , 2,42 (m,
2H) , 3,55 (m, 5H) , 3,66 (s, 2H),
6,11 (s, 1H) , 6,74 (s, 2H), 6,80
(d, 2H) .
LRMS (termosprej): m/ z [MH+] 54 9.
P ř i k 1 a
3 terc-Butyl-2-[5-{[(4-kyanobenzyl)amino]methyl}-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethylkarbamát
Směs 4-kyanobenzaldehydu (50 mg, 0,380 mmol), aminu z příkladu 138 (172 mg, 0,400 mmol), síranu hořečnatého (200 mg) a dichlormethanu (4 ml) se 4 dny míchá při teplotě místnosti. Vzniklá směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Tento olej se rozpustí v methanolu (4 ml). K methanolickému roztoku se za intenzivního míchání přidá tetrahydroboritan sodný (18 mg, 0,480 mmol). Po dokončení přídavku se reakční směs 4 hodiny míchá, načež se k
140 ní přidá voda (2 ml). Vzniklá směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml). Získaný roztok se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu draselného (20 ml), vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (99:1, objemově) a poté směsi dichlormethanu a methanolu (95:5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (120 mg) ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 1,10 (t, 3H) , 1,35 (s, 9H) , 2,40 (q,
2H) , 3,55 (m, 2H), 3,58 (S, 2H), 3,76 (s, 2H), 4,16 (m, 2H),
5,45 (s, IH), 6,73 (s, 2H), 6,98 (s, IH), 7,32 (d, 2H), 7,55
(d, 2H) .
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 544.
P říklad 144
3-{[5-(Brommethyl)-1,3-dimethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-chlorbenzonitril
N-Bromsukcinimid (340 mg, 1,90 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 112 (500 mg, 1,90 mmol) v tetrachlormethanu (10 ml) a azobisisobutyronitrilu (20 mg). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti • l
141 • · « a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (80:20, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (340 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 76 až 78°C.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 5=2,03 (s, 3H) , 3,45 (s, 3H) , 4,32 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,34 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 342.
Příklad 145
3-[(3,5-Diethyl-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 22 mg, 0,53 mmol) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá k roztoku pyrazolu z příkladu 60 (100 mg, 0,41 mmol) a methyljodidu (34 μΐ, 0,53 mmol) v dimethylformamidu (1,5 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 4 hodiny míchá a rozloží vodou. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (20 ml) a vodu (10 ml). Organická fáze se promyje vodou (2x10 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu 100% pentan až 100% ethylacetát a na závěr směsi ethylacetátu a methanolu (10:1, objemově) jako elučního ·· ·· ·# ·« « • · ···· · · »
142 činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (65 mg) ve formě bezbarvého oleje.
1H NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,09 (t, 3H) , 1,12 (t, 3H) , 2,41 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 3,77 (s, 3H), 7,12-7,38 (m, 4H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 256, [MNa+] 278.
Mikroanalýza: nalezeno C, 70,15; H, 6,78; N, 16,42.
C15H15N30.0,08H2O vypočteno: C, 70,17; H, 6,74; N, 16,37 %.
Příklad 146
3-{[3,5-Diethyl-l-(2-methoxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 22 mg, 0,54 mmol) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá k roztoku pyrazolu z příkladu 60 (100 mg, 0,41 mmol) a l-brom-2-methoxyethanu (51 μΐ, 0,54 mmol) v dimethylformamidu (1,5 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 4 hodiny míchá a rozloží vodou. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (20 ml) a voou (10 ml). Organická fáze se promyje vodou (2x10 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Olej ovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu 100% pentan až 100% ethylacetát a na závěr směsi ethylacetátu a methanolu (90:10, objemově) jako elučního • · » * » *»*<··
143 » 5 · 4 ·· ·· činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (66 mg) ve formě bezbarvého oleje.
4H NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 = 1,09 (t, 3H) , 1,12 (t, 3H) , 2,42 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 4,16 (t, 2H), 7,11-7,38 (m, 4H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 300, [MNa+] 322.
Mikroanalýza: nalezeno C, 68,21; H, 7,07; N, 14,04. Ci7H21N3O2 vypočteno: C, 67,85; H, 7,12; N, 14,09 %.
Příklad 147
3-({5-[2-(Benzyloxy)ethyl]-3-ethyl-lH-pyrazol-4-yl}oxy)-5-fluorbenzonitril
Hydrát hydrazinu (390%, 8,00 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k roztoku enolu z preparativního postupu 60 (2,47 g, 6,69 mmol) v kyselině octové (5 ml). Po 18hodinovém se směs zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (70:30 až 50:50, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,8 g) ve formě žlutého oleje.
··
144 • fc ·· fcfc « ·· · · ··«« V * β>
• ·fc fc»·· · · » • · fcfcfc fcfc fc fc · * »»»£ • fc* ···· ·· * ··· ·< fcfc fcfc fcfc « XH NMR (400 MHz, CDCI3) : 5 = 1,13 (t, 3H), 2,41 (q, 2H) , 2,67 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,79 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,24 (m, 5H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H+] 364.
Mikroanalýza: nalezeno C, 66,96; H, 5,62; N, 11,25.
C21H20N3O2F. 0,60H2O vypočteno: C, 67,04; H, 5,68; N, 11,17 %.
Příklad 148
3-{[3-Ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluorbenzonitril
Chlorid železitý (9,30 g, 57,5 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k roztoku pyrazolu z příkladu 147 (2,10 g, 5,75 mmol) v dichlormethanu (90 ml). Po 20minutovém míchání se směs zředí dichlormethanem (50 ml), promyje vodou (100 ml) a poté nasyceným vodným roztokem ethylendiamintetraacetátu sodného (70 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2 až 95:5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,2 g) ve formě hnědého oleje, který během stání ztuhne.
XH NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 = 1,16 (t, 3H) , 2,44 (q, 2H) , 2,63 (t 2H), 3,82 (t, 2H), 6,82 (m, 1H), 6,98 (m, 2H).
• · · · · ···
145
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 276.
Mikroanalýza: nalezeno C, 60,69; H, 5,12; N, 15,08. Ci4H14N3O2F vypočteno: C, 61,08; H, 5,13; N, 15,26 %.
Příklad 149
3-({5-[2-(4-Kyanofenoxy)ethyl]-3-ethyl-lH-pyrazol-4-yl}oxy)-5-fluorbenzonitril
4-Hydroxybenzonitril (49 mg, 0,41 mmol), trifenylfosfin (106 mg, 0,41 mmol) a diethylazodikarboxylát (65 μΐ, 0,41 mmol) se pod atmosférou dusíku při 0°C postupně přidají k roztoku alkoholu z příkladu 148 (74 mg, 0,27 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 18 hodin míchá, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (75:25, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (50 mg) ve formě žlutého oleje.
XH NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 = 1,18 (t, 3H) , 2,49 (q, 2H) , 2,98 (t, 2H), 4,21 (t, 2H), 6,82 (m, 3H), 6,99 (m, 2H), 7,56 (m, 2H). LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 377.
• · · · · • · · ·
146 • · · · · · · < •· ·· ·· ··
Příklady 150 až 152
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
se připravují podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 149, za použití odpovídajícího arylalkoholu jako výchozí látky.
Př. č. Výchozí látka z př. č. R Analytická data
1501 148 ch3 ΧΗ NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1.18 (t, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,52 (q, 2H), 2,99 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 6,83 (m, 1H), 6,99 (m, 4H), 8,04 (m, 1H). LRMS (termosprej): m/z [MH+] 367
• *
147
1511 148 x>. XH NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 1,19 (t, 3H), 2,50 (q, 2H), 2,98 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 8,22 (m, 2H). LRMS
(termosprej): m/z [MH+] 353
1521 148 nh2 XH NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 1,20 (t, 3H), 2,53 (q, 2H), 2,98 (t, 2H), 4,19 (t, 2H), 4,85 (brs, 2H), 6,58 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,63 (d, 1H). LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 368
1 Tyto sloučeniny se přečistí na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu cyklohexan : ethylacetát (75:25, poté 66:34, poté 50:50, objemově) až ethylacetát a na závěr směsi ethylacetátu a methanolu (90:10, objemově) jako elučního činidla.
Příklad 153
5-({5-[2-(Benzyloxy)ethyl]-3-ethyl-lH-pyrazol-4-yl}oxy)isoftalonitril
CH3
148
Hydrát hydrazinu (177 μΐ, 3,66 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k roztoku surového enolu z preparativního postupu 61 (917 mg, 2,40 mmol) v kyselině octové (10 ml). Po 18hodinovém míchání se směs zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi pentanu a cyklohexanu (75:25, objemově) až směsi toluenu a ethylacetátu (50:50, objemově) jako elučního činidla. Získaný produkt se dále přečistí preparativní HPLC na sloupci Devenosil combi-rp C30 50 x 4,6 mm 3 μτη za použití rozpouštědlového gradientu 5:95 0,1% vodná kyselina trifluoroctová ve vodě : acetonitril. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5 mg) ve formě bezbarvého oleje. XH NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 = 1,18 (t, 3H) , 2,44 (q, 2H) , 2,77 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 4,52 (s, 2H), 7,30 (m, 7H), 7,55 (s, IH). LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 231, [MNa+] 253.
Příklad 154
5-{[3-Ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril
Chlorid železitý (217 mg, 1,30 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k roztoku pyrazolu z příkladu 153 (50 mg, 0,13 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Po 30minutovém míchání se směs zředí dichlormethanem (20 ml), promyje vodou (100 ml) a poté nasyceným vodným roztokem
149 ethylendiamintetraacetátu sodného solution (20 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2 až 95:5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (20 mg) ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ=1,19 (t, 3H) , 2,51 (q, 2H) , 2,69 (t, 2H), 3,88 (t, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 283.
Příklad 155
3-{[5-(Aminomethyl)-1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-chlorbenzonitril
Chráněný alkohol z preparativního postupu 31 (100 mg, 0,23 mmol) a terc-butylamoniumfluorid (360 μΐ 1M roztoku v tetrahydrofuranu, 0,36 mmol) se 3 hodiny míchají v dichlormethanu (5 ml) při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methanolu (2 ml) a přečistí na sloupci BondElut® SCX (sulfonová kyselina na polymerním nosiči), který se promyje methanolem (2x3 ml), aby se odstranily nečistoty a 2N vodným amoniakem, kterým se oddělí produkt. Tento postup se dvakrát opakuje.
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (40 mg) ve formě bezbarvého oleje.
150 • · « λ ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) : 5=1,99 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,32 (t, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,47 (s, 1H). LRMS (termosprej): m/z [MH+] 309.
Mikroanalýza: nalezeno C, 53,32; H, 5,17; N, 16,38.
C14H15C1N4O2.0,85CH3OH vypočteno: C, 53,40; H, 5,55; N, 16,77%.
Příklad 156
5-[(l-Allyl-3-terc-butyl-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]isoftalonitril
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 120 mg, 3,15 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k roztoku pyrazolu z příkladu 130 (800 mg, 2,80 mmol) a allylbromidu (345 mg, 2,80 mmol) v dimethylformamidu (30 ml). Reakční směs se 3 hodiny míchá a zředí ethylacetátem (50 ml). Ethylacetátová směs se promyje vodou (2x50 ml) a poté vodným chloridem sodným (50 ml). Organická fáze zkoncentruje za sníženého tlaku. Olej ovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu pentan až ethylacetát:pentan (20:80, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (600 mg) ve formě bezbarvého oleje.
151 • · '‘'H NMR (400 MHz, CDCI3) : 5 = 1,21 (s, 9H) , 1,96 (s, 3H) , 4,66 (s 2H), 5,04 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,98 (m, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,57 (s, 1H).
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 322.
Mikroanalýza: nalezeno C, 70,79; H, 6,29; N, 17,11.
Ci9H2oN40.0, O5CH2C12 vypočteno: C, 70,48; H, 6,24; N, 17,26 %.
Příklad 157
5-{[3-terc-Butyl-1-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl] oxy}isoftalonitril
Jodistan sodný (1,00 g, 4,60 mmol), oxid osmičelý (1,5% roztok v terč-butanolu, 190 mg, 0,02 mmol) a pyrazol z příkla du 156 (600 mg, 1,86 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplo tě místnosti rozpustí v acetonu (9 ml) a vodě (3 ml). Reakční směs se 5 hodin míchá. Aceton se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje ethylacetátem (30 ml). Organická fáze se promyje vodou (2x30 ml) a poté vodným chloridem sodným (30 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový aldehyd se rozpustí v methanolu (15 ml) a k methanolic kému roztoku se po částech při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá tetrahydroboritan sodný (84 mg, 2,22 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá a rozpouštědlo se odstraní za
152 sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (10 ml) a vodu (10 ml). Organická fáze se promyje vodou (2x10 ml) a poté vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu pentan až ethylacetát-.pentan (50:50, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (250 mg) ve formě bezbarvého oleje.
3Η NMR (400 MHz, CDC13) : δ=1,17 (s, 9H) , 1,98 (s, 3H) , 3,67 (s 1H), 4,04 (m, 4H), 7,35 (s, 2H), 7,54 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 325.
Mikroanalýza: nalezeno C, 64,30; H, 6,10; N, 16,35.
Ci8H20N4O2.0,2 OCH2C12 vypočteno: C, 64,04; H, 6,02; N, 16,41 %.
Příklad 158
5-{[1-(2-Aminoethyl)-3-terc-butyl-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril
Difenylfosforylazid (305 mg, 1,10 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml). Výsledný roztok se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k roztoku pyrazolu z příkladu 157 (180 mg, 0,55 mmol), trifenylfosfinu (291 mg, 1,10 mmol) a diethylazodikarboxylátu (193 mg, 1,10 mmol) v »· · · • · · · • · · ·
153 tetrahydrofuranu (20 ml). Reakční směs se 18 hodin míchá, načež se k ní přidá trifenylfosfin (291 mg, 1,10 mmol).
Reakční směs se míchá dalších 18 hodin, načež se k ní přidá voda (180 μΐ, 10,0 mmol). Reakční směs se 64 hodin míchá. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Bílý pastovítý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (95:4,5:0,5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (55 mg) ve formě bezbarvého oleje.
ΤΗ NMR (300 MHz, CDCl3) : 5 = 1,22 (s, 9H) , 1,78 (s, 2H) , 2,03 (s, 3H), 3,18 (t, 2H), 4,05 (m, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,58 (s, 1H). LRMS (termosprej): m/z [MH+] 324.
Mikroanalýza: nalezeno C, 64,46; H, 6,48; N, 20,47.
C18H2iN50.0,2OCH2C12 vypočteno: C, 64,22; H, 6,34; N, 20,57 %.
Příklad 159
-{[3,5-Diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)benzonitrii
Uhličitan česný (179 mg, 0,55 dusíku při teplotě místnosti přidá mmol) se pod atmosférou k roztoku 1H[1,2,4]triazolu
154 (38 mg, 0,55 mmol) v dimethylsulfoxidu (1 ml). Reakční směs se 10 minut míchá. K reakční směsi se přidá arylfluorid z preparativního postupu 62 (210 mg, 0,5 mmol) rozpuštěný v dimethylsulfoxidu (1 ml). Reakční směs se 18 hodin zahřívá na 100°C, ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou (15 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (25 ml). Organická fáze se promyje vodným chloridem sodným (15 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu směsi dichlormethanu a methanolu (98:2 až 90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (67,5 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 122 až 124°C.
NMR (400 MHz, CDC13) : δ=1,10 (m, 6H) , 2,39 (q, 2H) , 2,51 (q, 2H), 3,61 (brs, IH), 4,04 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 7,10 (s, IH), 7,52 (s, IH), 7,60 (s, IH), 8,07 (s, IH), 8,54 (s, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 353.
Mikroanalýza: nalezeno C, 60,69; H, 5,83; N, 22,98.
C18H2oN602.0, O8CH2C12 vypočteno: C, 60,46; H, 5,66; N, 23,40 %.
Příklady 160 až 162
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
CN
OH
CHa
155 se připravují podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 159, za použití vhodných heterocyklických sloučenin jako výchozích látek.
Př.č. (Výchozí látka z prep.č.) R Analytická data
160 (62) XH NMR (400MHz, CDC13) : δ =1,10 (m, 6H) , 2,39 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 3,62 (brs, 1H), 4,02 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 6,44 (d, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,16 (s, 1H),7,25 (s, 1H), 7,49 (d, 2H). Teplota tání 169 až 170°C. LRMS (termosprej): m/z [MH+] 379. Mikroanalýza: nalezeno C, 65,68; H, 5,98; N, 14,31. C21H22N4O3 .0,09 CH2C12 vypočteno C, 65,61; H, 5,79; N, 14,51%
1611 (62) c\ XH NMR (400MHz, CDCl3) : δ =1,10 (m, 6H) , 2,40 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,56 (t, 1H), 4,04 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 7,20 (S, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,98 (s, 1H). LRMS (termosprej): m/z [MH+] 353. HRMS: [MH+] 353,1722. C18H20N6O2 vypočteno 353,1720.
1621 (62) α XH NMR (400MHz, CDCl3): δ =1,10 (m, 6H), 2,41 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,62 (t, 1H), 4,04 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 7,08 (s, 1H) , 7,80 (s, 2H) , 7,87 (s, 1H) , 8,02 (s, 1H). LRMS (termosprej): m/z [MH+] 353. HRMS: [MH+] 353,1719. C18H20N6O2 vypočteno 353,1720.
156
1 Obě tyto sloučeniny se izolují po jediné reakci za použití 1,2,3-triazolu z příkladu 161, který je nejpolárnější.
Příklad 163
3-{[3,5-Diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluorbenzamid
Chráněný alkohol z preparativního postupu 64 (432 mg, 1,07 mmol) a p-toluensulfonová kyselina (30,3 mg, 0,11 mmol) se rozpustí v methanolu (4 ml). Methanolický roztok se 18 hodin míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a dichlormethan (20 ml). Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (10 ml) a spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu směsi dichlormethanu a methanolu (100:0 až 93:7, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (241 mg) ve formě bílé pěny.
157 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,10 (m, 6H) , 2,39 (q, 2H) , 2,49 (q, 2H), 3,68 (brs, 1H), 4,04 (m, 4H), 5,59 (brs, 1H), 5,88 (brs, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,11 (m, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 322.
Mikroanalýza: nalezeno C, 57,91; H, 6,32; N, 12,56.
C16H20FN3O3.0,13CH2C12.0,12H2O vypočteno : C, 57,91; H, 6,18; N, 12,56 %.
Příklady 164 až 167
Sloučeniny z následující tabulky, které odpovídají obecnému vzorci
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 163, za použití odpovídajícího chráněného alkoholu jako výchozí látky.
158
Př.č. (Výchozí látka z prep.č.) R Analytická data
1641 XHNMR (400MHz, CDCl3) : δ =1,13 (m, 6H) ,
(65) 2,44 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 3,65 (brs,
Cr IH), 4,07 (t, 2H), 4,11 (t, 2H), 6,51 (s, IH), 7,00 (s, IH), 7,56 (s, IH), 7,63 (s, IH), 7,74 (s, IH), 7,90 (s, IH) . LRMS (elektrosprej) : m/z [MH+] 352, [MNa+] 374. HRMS: [MH+] nalezeno 352,1770. C19H22N5O2 vypočteno 352,1768
1651 1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ =1,10 (m, #
(66) rr° 6H), 2,40 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), , 4,00 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 6,24 (t, IH), 6,60 (d, IH), 7,18 (d, 2H), 7,24 (d, IH), 7,30 (s, IH), 7,38 (t, IH). LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 379, [MNa+] 401. HRMS: [MH+] nalezeno 379,1766. C21H23N4O3 vypočteno 379,1765 [MNa+] nalezeno 401,1585. C2iH22N4O3Na vypočteno 401,1584
1661 XH NMR (400MHz, CDCl3) : δ =1,10 (m, 6H) ,
(67) rr° N 2,41 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 4,01 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 7,07 (d, IH), 7,13 (s, IH) , 7,22 (m, IH) , 7,52 (s, IH) , 7,65 (s, IH), 7,88 (s, IH). LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 380, [MNa+] 402. HRMS: [MH+] nalezeno 380,1722. C20H22N5O3 vypočteno 380,1717
159
1672 (68) Η3θ TH NMR (400MHz, CDC13): δ =1,11 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,41 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,04 (t, 1H), 4,08 (t, 2H), 5,64 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,99 (s, 1H). LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 396, [MNa+] 418. HRMS: [MH+] nalezeno 396,2027. C21H26N5O3 vypočteno 3 96,2030
xJako elučního činidla se při přečištění těchto sloučenin mžikovou chromatografií na sloupci použije směsi dichlormethanu a methanolu (99:1 až 80:20, objemově).
2Jako elučního činidla se při přečištění této sloučeniny mžikovou chromatografií na sloupci použije směsi dichlormethanu a methanolu (99:1 až 98:2, objemově).
Příklad 168
5-{[3-Cyklopropyl-5-ethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril
160
Příklad 169
5-{[5-Cyklopropyl-3-ethyl-1-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril
Uhličitan draselný (91 mg, 0,66 mmol) a 2-(2-bromethoxy)tetrahydropyran (91 gl, 0,61 mmol) se postupně přidají k roztoku pyrazolu z příkladu 129 (152 mg, 0,55 mmol) v dimethylformamidu (4 ml). Reakční směs se pod atmosférou dusíku 5 hodin zahřívá na 35°C. Ve směsi je stále přítomna výchozí látka, takže se teplota zvýší na 80°C. Reakční směs se míchá dalších 18 hodin, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní hydrid sodný (60% disperze v oleji, 24 mg, 0,60 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Vzniklá směs se zředí vodou (50 ml) a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (2x50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným chloridem sodným (30 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a cyklohexanu (75:25, objemově) jako elučního činidla. Získá se směs regioisomerů (239 mg). Regioisomery (239 mg, 0,55 mmol) a p-toluensulfonová kyselina (10 mg, 0,05 mmol) se rozpustí v methanolu (5 ml). Methanolický roztok se 18 hodin míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého
161 tlaku. Zbytek rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a dichlormethan (30 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (50:50, objemově) jako elučního činidla. Získají se dva produkty ve formě bezbarvých olejů.
Méně polární frakce (příklad 168) 34 mg ΤΗ NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 = 0,76 (m, 4H) , 1,05 (t, 3H) , 1,45 (m, IH), 2,48 (q, 2H), 3,39 (brs, IH), 4,02 (m, 4H), 7,39 (s, 2H), 7,56 (s, IH).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H+] 321.
Polárnější frakce (příklad 169) 9 mg XH NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 = 0,62 (m, 2H), 0,78 (m, 2H) , 1,18 (t, 3H), 1,46 (m, IH), 2,38 (q, 2H), 3,42 (brs, IH), 4,02 (m, 2H), 4,21 (t, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,57 (s, IH).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 323, [MH‘] 321.
Příklad 170
5-{[5-Ethyl-l-(2-hydroxyethyl)-3-isopropyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril
2-(2-Bromethoxy)tetrahydropyran (91 μΐ, 0,60 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k roztoku pyrazolu z příkladu 131 (153 mg, 0,55 mmol) v dimethylformamidu (4 • * * · ·
162 ml). K výsledné směsi se přidá tetrahydroboritan sodný (60% disperze v oleji, 24 mg, 0,60 mmol). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a zředí vodou (50 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (2x50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným chloridem sodným (30 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (85:15, objemově) jako elučního činidla. Získají se oddělené isomery ve formě bezbarvých olejů (83 mg isomeru 1 a 55 mg isomeru 2).
Nejméně polární isomer (isomer 1) (83 mg, 0,20 mmol) a ptoluensulfonová kyselina (4 mg, 0,02 mmol) se rozpustí v methanolu (5 ml). Výsledný roztok se 18 hodin míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu (30 ml) a dichlormethan (30 ml). Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (20 ml) a spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruji za sníženého tlaku a olej ovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (66:34, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (39 mg) ve formě oleje.
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : 6 = 1,05 (t, 3H) , 1,14 (d, 6H) , 2,44 (q, 2H), 2,68 (sept, 1H), 3,77 (brs, 1H), 4,06 (m, 4H), 7,38 (s, 2H), 7,58 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 325.
Příklad 171
5-{[3-Ethyl-l-(2-hydroxyethyl)-5-isopropyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril • «
163
Nejpolárnější isomer (isomer 2) z příkladu 170 (55 mg, 0,13 mmol) a p-toluensulfonová kyselina (3 mg, 0,01 mmol) se rozpustí v methanolu (5 ml). Vzniklý roztok se 18 hodin míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu (30 ml) a dichlormethan (30 ml). Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (20 ml) a spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zkoncentrují za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (66:33, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (39
mg) ve formě bílé pevné látky.
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,08 (t, 3H) , 1,13 (d, 6H), 2,49
2H) , 2,97 (sept, 1H), 3,59 (t, 1H) , 4,06 (m, 4H) , 7,37 (S,
2H) , 7,57 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 325 .
P ř í k 1 a d 1 7 2
2-(4-(3,5-Dikyanofenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethylkarbamát • 0 • *
164
Trichloracetylisokyanát (46 μΐ, 0,38 mmol) se pod atmosférou dusíku při 0°C přidá k roztoku alkoholu z příkladu 119 (100 mg, 0,32 mmol) v dichlormethanu (3,2 ml). Výsledná směs se 2 hodiny míchá, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní dichlormethan. Ke zbytku se přidá methanol (1,6 ml), voda (1,6 ml) a uhličitan draselný (134 mg, 0,96 mmol). Reakční směs se míchá po dobu dalších 2 hodin. Methanol se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje dichlormethanem (3x10 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Pevný zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (60 mg) ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,10 (m, 6H) , 2,39 (q, 2H) , 2,48 (q, 2H), 4,26 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 4,62 (brs, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,58 (S, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 3 54.
Mikroanalýza: nalezeno C, 60,00; H, 5,55; N, 19,82.
C18H19N5O3.0,23EtOAc vypočteno: C, 60,30; H, 5,67; N, 18,58 %.
·»
165
Příklad 173
Ν-{2-[4-(3,5-Dikyanofenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethyl}sulfamid
Sulfamid (31 mg, 0,32 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k roztoku aminu z příkladu 127 (100 mg, 0,32 mmol) v dioxanu (0,5 ml). Reakční směs se 18 hodin zahřívá na 100°C, ochladí na teplotu místnosti a rozdělí mezi ethylacetát (15 ml) a vodu (15 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (95:5:0,5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (25 mg) ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,12 (m, 6H) , 2,39 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,61 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 5,42 (s, 1H), 7,40 (S, 2H), 7,59 (s, 1H).
Mikroanalýza: nalezeno C, 50,33; H, 5,07; N, 20,60. Ci7H2oN603S . 0,95H2O vypočteno: C, 50,35; H, 5,44; N, 20,72
s.
• 4 »4 ·
166
Příklad 174
N-{2-[4-(3,5-Dikyanofenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethyl}-2-methoxyacetamid
Amin z příkladu 127 (100 mg, 0,32 mmol), hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (68 mg, 0,35 mmol) a N,N-dimethylaminopyridin (43 mg, 0,35 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidají k roztoku 1-methoxyoctové kyseliny (27 μΐ, 0,35 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Reakční směs se 18 hodin míchá a zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (95:5:0,5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (32 mg) ve formě bezbarvého oleje.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ=1,11 (t, 3H) , 1,16 (t, 3H) , 2,38 (q, 2H) , 2,47 (q, 2H) , 3,41 (s, 3H) , 3,77 (dd, 2H) , 3,89 (s, 2H) , 4,15 (m, 2H), 7,19 (brs, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 382.
Mikroanalýza: nalezeno C, 61,26; H, 6,18; N, 17,59.
Ο20Η23Ν5Ο3.0,60H2O vypočteno: C, 61,24; H, 6,22; N, 17,85 %.
* ť· ·* ·* * · ···· · ► ·« ·»«»*> Φ « · ··· * · · · · • * · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· «
167
Příklad 175
5-{[1-(3-Azetidinyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril
Chráněný amin z preparativního postupu 69 (178 mg, 0,42 mmol) se rozpustí ve 4M kyselině chlorovodíkové v dioxanu (1 ml) a dioxanu (1 ml). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (20 ml) a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (20 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (100:0:0, poté 98:2:0, poté 95:5:0, poté 95:5:0,5, poté 90:10:1, poté 80:20:1, objemově) jako elučního Činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (33 mg) ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,05 (t, 3H) , 1,11 (t, 3H) , 2,44 (m 4H), 3,85 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,56 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 322.
Mikroanalýza: nalezeno C, 65,87; H, 5,94; N, 20,98.
Ci8H19N5O. 0,3 8H2O vypočteno: C, 65,87; H, 6,07; N, 21,04 %.
168
Příklad 176
5-{[3,5-Diethyl-l-(3-hydroxypropyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril
Chráněný alkohol z preparativního postupu 70 (215 mg, 0,53 mmol) a p-toluensulfonová kyselina (10 mg, 0,05 mmol) se rozpustí v methanolu (2 ml). Výsledná směs se 18 hodin míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu (10 ml) a dichlormethan (10 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (148 mg) ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 93 až 95°C.
NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,11 (m, 6H) , 2,04 (tt, 2H) , 2,37 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,06 (t, 1H), 3,69 (dt, 2H), 4,18 (t,
2H), 7,38 (s, 2H), 7,58 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 325, [MNa+] 347.
Mikroanalýza: nalezeno C, 66,27; H, 6,27; N, 17,00. C18H20N4O2 vypočteno: C, 66,28; H, 6,24; N, 17,18 %.
Příklad 177
5-[(3,5-Diethyl-1-methyl-ΙΗ-pyrazol-4-yl)oxy]isoftalonitril
169
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 33 mg, 0,82 mmol) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá k roztoku pyrazolu z příkladu 122 (200 mg, 0,75 mmol) v dimethylformamidu (3 ml). Reakční směs se 10 minut míchá a přidá se k ní methyljodid (117 mg, 0,82 mmol). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, rozloží vodou (0,2 ml) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (5 ml) a vodu (5 ml). Organická fáze se izoluje za použití PTFE fritové patrony Whatman (5 μιη) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu ethylacetát:pentan (20:80, objemově) až ethylacetát:methanol (90:10, objemově) a dichlormethan:methanol:0,88 amoniak (90:10:1, poté 80:20:1, objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (170 mg) ve formě žluté pevné látky.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,10 (m, 6H) , 2,39 (q, 2H) , 2,49 (q, 2H), 3,80 (s, 3H), 7,40 (s, 2H), 7,56 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 281.
Mikroanalýza: nalezeno C, 68,41; H, 5,71; N, 19,93. Ci6Hi6N4O vypočteno: C, 68,55; H, 5,75; N, 19,99 %.
Příklady 178 až 180
Sloučeniny z následující tabulky, které odpovídají obecnému vzorci
170
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 177, za použití odpovídajícího alkylhalogenidu jako výchozí látky.
Př.č. (Výchozí látka z př.č.) R Analytická data
178 (122) XH NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,08 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,40 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 3,34 # (s, 3H), 3,75 (t, 2H),
4,17 (t, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,56 (s, 1H) . LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 325, [MNa+] 347. Mikroanalýza: nalezeno C, 65,73; H, 6,17; N, 17,08. Ci8H2oN403. .0,25H2O vypočteno C, 65,74; H, 6,28; N, 17,04%
1791'2 XH NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,10 (m, 6H), 1,98 (tt, 2H), 2,38 (q, 2H), 2,51
(122) (q, 2H), 2,76 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 7,38 (S, 2H), 7,57 (s, 1H). LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 324.
171
Mikroanalýza: nalezeno C, 64,86; H, 6,51; N, 2 0,79. Ci8H2iN5O . 0,57H2O vypočteno C, 64,79; H, 6,69; N, 20,99%
1803 TH NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,09 (t,
(122) 3H), 1,14 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 2,47
o (q, 2H), 3,79 (s, # 3H), 4,82 (s, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,57 (s, IH). LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 339. Mikroanalýza: nalezeno C, 63,58; H, 5,35; N, 16,35. Ci8H18N4- 03,0,10H20 vypočteno C, 63,56; H, 5,39; Ν, 16,47%
1Dvě reakční činidla se ve formě taveniny spolu 24 hodin zahřívají při 160°C. Reakční směs se zpracuje tak, že se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se extrahuje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodná fáze se zalkalizuje uhličitanem sodným. Po extrakci dichlormethanem se organický fáze vysuší a zkoncentruje na surový produkt.
2Jako elučního činidla se při přečištění této sloučeniny mžikovou chromatografií na sloupci použije směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (95:5:0,5 až 80:20:1, objemově).
3Jako elučního činidla se při přečištění této sločueniny mžikovou chromatografií na sloupci použije směsi pentanu a ethylacetátu (75:25 až 66:34, poté 50:50, objemově).
4Použije se hydrochloridové solí výchozího alkylhalogenidu.
Příklad 181
2- [4-(3,5-Dikyanofenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]acetamid
172
Ester z příkladu 180 (200 mg, 0,59 mmol) se rozpustí ve 2M methanolickém amoniaku (5 ml). Reakční směs se 18 míchá pod atmosférou dusíku při 75°C a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (95:5:0,5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (6 mg).
TH NMR (400 MHz, CDC13) : δ=1,10 (t, 3H) , 1,15 (t, 3H) , 2,44 (q,
2H), 2,54 (q, 2H), 4,69 (s, 2H), 5,55 (brs, 1H), 6,22 (brs,
1H), 7,38 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej) : m/z [M-H+] 322.
Mikroanalýza: nalezeno C, 68,41; H, 5,71; N, 19,93. C16Hi6N4O vypočteno: C, 68,55; H, 5,75; N, 19,99 %.
Příklad 182
5-{[3,5-Diethyl-l-(hydroxymethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy)isoftalonitril
173
Formaldehyd {37% roztok ve vodě, 253 μΐ, 3,14 mmol) se přidá k roztoku pyrazolu z příkladu 122 {440 mg, 1,65 mmol) v ethanolu (5 ml). Reakční směs se míchá 18 hodin při 80°C a poté ochladí na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Žlutý pevný zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (15 ml) a vodu (10 ml). Organická fáze se odstraní. Vodná fáze se promyje ethylacetátem (2x15 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (490 mg) ve formě bílé pevné látky.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 5=1,13 (t, 3H) , 1,14 (t, 3H) , 2,39 (q, 2H), 2,61 (q, 2H), 5,49 (s, 2H), 5,68 (brs, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,56 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 267.
Mikroanalýza: nalezeno C, 64,28; H, 5,52; N, 18,47.
C16H16N4O2.0,15H2O vypočteno: C, 64,27; H, 5,49; N, 18,24 %.
Příklad 183
- [ ({[4-(3-kyano-5-fluorfenoxy)-3-methyl-ΙΗ-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzamid
Pyrazol z preparátivního postupu 75 (320 mg, 0,91 mmol) a amin z preparativního postupu 80 (680 mg, 4,61 mmol) se v isopropylalkoholu (5 ml) 1,5 hodiny zahřívají ke zpětnému • · • » \ ··········
174 ..
toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (95:5:0,5, objemově) jako elučního činidla. Získaný produkt se dále přečistí preparativní HPLC na sloupci Devenosil combi-rp C30 50x4,6 mm 3 μτη za použití rozpouštědlového gradientu 5:95 0,1% vodná kyselina trifluoroctová v acetonitrilu:acetonitril (0-6 min 95:5 až 50:50; 6-7 min 50:50; 7-7,1 min 50:50 až 5:95;
7,1-8 min 5:95). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (38 mg) .
ΤΗ NMR (400 MHz, CD3OD) : 5=2,14 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,97 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 380.
Mikroanalýza: nalezeno C, 51,32; H, 3,91; N, 13,69.
C2oH18N502F.l,OOCF3C02H.l,10H20 vypočteno: C, 51,49; H, 4,16; N, 13,65 %.
Příklady 184 až 188
Sloučeniny z následující tabulky, které odpovídají obecnému vzorci
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 183, za použití odpovídajícího pyrazolu (P) připraveného podle preparativního postupu uvedeného v tabulce a aminu (A) připra175 • ·· · * · · · ··· veného podle preparativního postupu uvedeného v tabulce jako výchozích látek.
Př.č. P A X R Analytická data
1841 75 55 F O 3Η NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 2,09 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,79 (s, 2H) , 6,80 (d, 1H) , 6,93 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,72 (d, 2H). LRMS (termosprej): m/z [MH+] 380
1851 76 55 CN xá Teplota tání 114 až 116°C. 3H NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 2,08 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,79 (s, 1H). LRMS (termosprej) m/z [MH+] 387
176
1861 18 80 Cl í^ii Teplota tání 98 až 101°C. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ =
2,04 (s, 3H), 3,62 3,74 (s, 2H), 6,97 7,07 (s, 1H), 7,20 7,22 (d, 1H), 7,29 7,62 (s, 1H), 7,81 LRMS (termosprej): 396. Mikroanalýza: C, 56,98; H, 4,58; 17,69. C20H18ClN5O2 CH2C12 vypočteno C, H, 4,41; N, 16,29% (S, 2H), (S, 1H), (s, 1H) , (t, 1H) , (S, 1H) . m/ z [MH+] nalezeno N, 3,40 57,01;
nh2
1871'2'3 77 55 Me 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ =
o II 2,10 (s, 3H), 2,30 (S, 3H),
3,65 (s, 2H), 3,80 (S, 2H),
6,85 (S, 1H), 6,95 (S, 1H) ,
7,10 (s, 1H), 7,30 (d, 2H) ,
7,70 (d, 2H). LRMS (elektrosprej): m/ 376, [M-H+] 374. z [MH+]
Mikroanalýza: nalezeno C,
65,59; H, 5,65; N, 18,19.
C2iH2iN5O2,0,50H2O vypočteno
C, 65,51; H, 5,77; N,
18,22%
• · ·
177
1884 78 55 H 4H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ =
xř~· 2,15 (S, 3H), 4,10 (s, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,90 (d, 2H). Mikroanalýza: nalezeno C, 53,51; H, 4,13; N, 13,59. C20H19N5O2.1,25 TFA vypočteno C, 53,63; H, 4,05; N, 13,90%
1Při přečištění této sloučeniny není třeba provádět preparativní PLC.
2Jako elučního činidla při přečištění této sloučeniny mžikovou chromatografií na sloupci se použije směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (95:5:0,5 až 90:10:1, objemově). 3Produkt se trituruje s dichlormethanem, který obsahuje stopové množství methanolu. Pevná látka, která vykrystaluje je nečistotou, která se odfiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (90:10:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
4Preparativní HPLC se provádí na sloupci LUNA C18 10 /zrn 150 x 21,2 mm.
Příklad 189
- [ (3,5-Dicyklopropyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]isoftalonitril
178
Hydrát hydrazinu (133 μΐ, 2,75 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k roztoku diketonu z preparativního postupu 82 (735 mg, 2,50 mmol) v kyselině octové (25 ml). Vzniklá směs se 64 hodin míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (25 ml) a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (25 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2 až 96:4, objemově) jako elučního činidla.
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (473 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 168 až 170°C.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ=0,77 (m, 4H), 0,85 (m, 4H) , 1,59 (m, 2H), 7,44 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 291.
Mikroanalýza: nalezeno C, 69,90; H, 4,85; N, 19,18.
C17H14N40.0,10H2O vypočteno: C, 69,90; H, 4,90; N, 19,18 %.
Příklad 190
5-{[3,5-Dicyklopropyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril • · ·
179
2-Hydroxyethylhydrazin (84 mg, 1,10 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k roztoku diketonu z preparativního postupu 82 (294 mg, 1,00 mmol) v kyselině octové (10 ml). Po 64hodinovém míchání se směs zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (25 ml) a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (25 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (99:1 až 95:5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (137 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 115 až 117°C.
XH NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 = 0,67 (m, 2H) , 0,80 (m, 4H), 0,85 (m, 2H), 1,52 (m, 2H) , 3,39 (brs, IH), 4,05 (m, 2H), 4,22 (t, 2H) , 7,42 (s, 2H), 7,58 (s, IH).
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 355.
Mikroanalýza: nalezeno C, 67,63; H, 5,55; N, 16,35.
Ci9H18N4O2.0,17H2O vypočteno: C, 67,63; H, 5,48; N, 16,60 %.
Příklad 191
5-{[1-(2-Aminoethyl)-3,5-dicyklopropyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril
180
NC
NHj,
Hydrochlorid 2-chlorethylaminu (192 mg, 1,65 mmol) a pyrazol z příkladu 189 (440 mg, 1,50 mmol) se jako tavenina 18 hodin zahřívají na 160°C. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (25 ml) a 10% vodný roztok uhličitanu draselného (25 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (95:5:0 až 95:5:0,5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (9,2 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 175 až 177°C.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 0,70 (m, 2H) , 0,79 (m, 4H) , 0,88 (m, 2H), 1,57 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 3,46 (t, 2H), 4,41 (t, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,58 (s, 1H).
Příklad 192
3-{ [3-Cyklopropyl-l-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril
H.
OH
O.
181 a
Příklad 193 ‘
3-{[5-Cyklopropyl-1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril
2-Hydroxyethylhydrazin (3261,4,80 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k roztoku diketonu z preparativního postupu 86 (1,00 g, 4,37 mmol) v kyselině octové (10 ml). Po 18hodinovém míchání se směs zkoncentruje za sníženého tlaku a oranžový olej ovitý zbytek se přečistí mžikovou chromátografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a pentanu (50:50 až 100:0, objemově) jako elučního činidla. Získají se produkty ve formě světle žlutých olejů.
Nejméně polární frakce (příklad 192) 419 mg XH NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 0,69 (m, 2H) , 0,82 (m, 2H) , 1,54 (m,
IH), 2,00 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,46 (brs, IH), 4,05 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 6,88 (s, IH), 6,94 (s, IH), 7,08 (s, IH).
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 298.
Mikroanalýza: nalezeno C, 68,29; H, 6,51; N, 13,92. Ci7HigN3O2 vypočteno: C, 68,67; H, 6,44; N, 14,13 %.
Nejpolárnější frakce (příklad 193) 201 mg • ·
182 ’Ή NMR (400 MHz, CDC13) : 6 = 0,75 (m, 4H) , 1,58 (m, 1H) , 2,07 (s, 3H), 2,35 (S, 3H), 3,45 (brs, 1H), 4,00 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 7,00 (s, 1H) , 7,10 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 298.
Mikroanalýza: nalezeno C, 68,44; H, 6,49; N, 13,95. Ci7H19N3O2 vypočteno: C, 68,67; H, 6,44; N, 14,13 %.
Příklad 194
3-[3-Cyklopropyl-1-(2-amino-ethyl)-5-methyl-lH-pyrazol-4-yloxy]-5-methylbenzonitril
Alkohol z příkladu 192 (140 mg, 0,47 mmol), trifenylfosfin (309 mg, 1,18 mmol) a ftalimid (174 mg, 1,18 mmol) se při 0°C pod atmosférou dusíku rozpustí v tetrahydrofuranu (9 ml). K výslednému roztoku se během 10 minut přidá roztok diisopropylazodikarboxylátu (232 μΐ, 1,18 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a 18 hodin míchá. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku.
Zbytek se rozpustí v ethanolu (11 ml) a k ethanolickému roztoku se přidá hydrát hydrazinu (114 μΐ, 2,35 mmol). Hustá bílá suspenze se 18 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku, načež se k ní přidá methanol (10 ml). Methanolická směs se přefiltruje. Filtrát zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (20 ml). Organická fáze se extrahuje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (20 ml). Vodná
183
fáze se promyje dichlormethanem (5x10 ml), zalkalizuje 1M vodným hydroxidem sodným a extrahuje dichlormethanem (50 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (135 mg) ve formě žlutého oleje.
NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 = 0,70 (m, 4H) , 1,56 (m, 1H) , 2,06 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 3,97 (t, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,92 (S, 1H), 7,05 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 297.
Mikroanalýza: nalezeno C, 63,81; H, 6,51; N, 17,30.
C17H20N4O.0,36CH2C12 vypočteno: C, 63,78; H, 6,39; N, 17,14 %.
Příklad 195
3-[(3-Cyklopropyl-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]-5-methylbenzonitril
Hydrát hydrazinu (31 μΐ, 0,64 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k roztoku diketonu z preparativního postupu 86 (150 mg, 0,58 mmol) v kyselině octové (1,3 ml). Po 24 hodinovém míchání se směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (60:40 až 40:60, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (140 mg).
• · • · « · ·
184 '‘'H NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 0,60 (m, 4H) , 1,69 (m, 1H) , 2,09 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 6,95 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,10 (s, 1H). LRMS (termosprej): m/z [MH+] 254.
Mikroanalýza: nalezeno C, 68,35; H, 6,13; N, 15,10.
C15Hi5N30.0,2 9EtOAc vypočteno: C, 68,72; H, 6,32; N, 14,88 %.
Příklad 196
3-{[1-(3-Aminopropyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril
Hydrochlorid 3-chlorpropylaminu (62 mg, 0,48 mmol) a pyrazol z příkladu 123 (113 mg, 0,44 mmol) se jako tavenina 18 hodin zahřívají na 150°C. Po ochlazení se zbytek přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (98:2:0 až 95:5:0,5, objemově) jako elučního činidla. Vzhledem ke stále přítomné nečistotě se olej ovitý produkt rozpustí v acetonu (3 ml) a k acetonovému roztoku se přidá (L)-vinná kyselina (54 mg, 0,44 mmol). Výsledná směs se zahřeje, aby vznikl roztok a poté ochladí. Sraženina se odfiltruje a promyje acetonem (10 ml). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (127 mg) ve formě bílé pevné látky, což je tartrátová sůl.
185 ··· · · · · · ····♦ • ···· · · * • · · · · · · 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : 5 = 1,05 (m, 6H) , 2,07 (tn, 2H) , 2,37 (q, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,57 (q, 2H), 2,99 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,38 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,19 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 313.
Mikroanalýza: nalezeno C, 56,81; H, 6,57; N, 12,06. C22H3oN407 vypočteno: C, 57,13; H, 6,54; N, 12,11 %.
Příklad 197
3-{[3,5-Diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-4-methoxybenzonitril
Uhličitan česný (700 mg, 2,14 mmol) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku 2-methoxy-5-kyanofenolu (285 mg, 2,15 mmol) a dionu z preparativního postupu 2 (348 mg, 2,15 mmol) v acetonu (20 ml). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 50°C, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (5 ml) a dichlormethanový roztok se promyje vodou (5 ml). Organická fáze se izoluje za použití fritové patrony Whatman PTFE 5 μΜ a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v kyselině octové (5,4 ml) a k výslednému roztoku se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá 2-hydroxyethylhydrazin (160 μΐ, 2,15 mmol). Po 18hodinovém se směs zkoncentruje za sníženého tlaku a oranžový olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použiti rozpouštěd·»·· ···· ··· • ·· ··»· ··»· • · · · · ·· · · · ·····
- oz- ·········*
186 ·*· ·* ·· ·· ·· · lového gradientu ethylacetát:pentan (25:75 až 50:50, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (182 mg).
3H NMR (400 MHz, CDC13) : δ=1,10 (m, 6H) , 2,39 (q, 2H) , 2,51 (q,
2H), 3,71 (brs, IH), 4,00 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 6,89 (s, IH), 6,99 (d, IH), 7,32 (d, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 316.
Mikroanalýza: nalezeno C, 64,57; H, 6,73; N, 13,15. Ci7H2iN3O3 vypočteno: C, 64,74; H, 6,71; N, 13,32 %.
Příklady 198 až 199
Sloučeniny z následující tabulky, které odpovídají obecnému vzorci
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 197, za použití β-diketonu z preparativního postupu 2 a vhodného arylalkoholu jako výchozích látek.
Pr. c. R Analytická data
198 3H NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,04 (m, 6H), 2,42 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 4,07 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 6,60 (d, IH), 7,25 (t, IH), 7,49 (d, IH), 7,53 (m, 2H), 7,82 (m, IH), 8,41 (m, IH). LRMS (termosprej): m/z [MH+] 311
187
199 XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,19 (m, 6H) , 2,48 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 4,03
(m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,06 (s, 1H),
7,22 (m, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,80 (s, 1H) . LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 311. Mikroanalýza: nalezeno C, 72,16; H, 7,20; N, 8,95. # Ci9H22N2O2.0 , lOEtOAc vypočteno C, 72,45; H, 7,19; N, 8,63%
Příklad 200
2-[4-[3,5-Di(ΙΗ-pyrazol-l-yl)fenoxy]-3,5-diethyl-lH-pyrazol-1yl]ethanol
Chráněný alkohol z preparativního postupu 88 (254 mg, 0,53 mmol) a p-toluensulfonová kyselina (10 mg, 0,05 mmol) se rozpustí v methanolu (4 ml). Methalický roztok se 18 hodin míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a dichlormethan (20 ml). Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (10 ml) a fc* ♦ ·
S fc • fc · • »9 • « * ·
188 ···*· fcfc 4 « · · · spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zkoncentrují za sníženého tlaku a přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu směsi dichlormethanu a methanolu (100:0 až 93:7, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (56 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 108 až 110°C. XH NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,11 (m, 6H), 2,46 (q, 2H), 2,53 (q,
2H), 4,01 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 6,44 (s, 2H), 7,16 (s, 2H), 7,68 (s, 3H), 7,92 (s, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 393, [MNa+] 415.
Mikroanalýza: nalezeno C, 63,62; H, 6,11; N, 21,11.
C21H24N6O2.0,06CH2C12 vypočteno: C, 63,63; H, 6,12; N, 21,14 %.
Příklad 201
2-{3,5-Diethyl-4-[3-fluor-5-(lH-pyrazol-l-yl)fenoxy]-1H-pyrazol-1-yl}ethanol
Chráněný alkohol z preparátivního postupu 89 (38,6 mg, 0,09 mmol) a p-toluensulfonová kyselina (3,5 mg, 0,01 mmol) se rozpustí v methanolu (1 ml). Methalický roztok se 18 hodin míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi 10% vodný roztok uhličitanu draselného (4 ml) a dichlormethan (4 ml). Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (10 ml) a spojené
189 • fcfc »fc fc· * ··»· · v » · · * · fc ·· · · fc * · * ·
organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu směsi dichlormethanu a methanolu (99:1 až 98:2, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (23 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 120 až 122°C.
3Η NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 = 1,14 (m, 6H) , 2,46 (q, 2H) , 2,55 (q, 2H), 4,06 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 6,47 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,86 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MNa+] 367.
HRMS: [MH+] nalezeno 345,1717. C18H22FN4O2 vypočteno: 345,1722.
Příklad 202
3-{[3,5-Diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methoxybenzonitril
Chráněný alkohol z preparativního postupu 90 (400 mg, 1,00 mmol) a p-toluensulfonová kyselina (19 mg, 0,10 mmol) se rozpustí v methanolu (10 ml). Methanolický roztok se 18 hodin míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a dichlormethan (20 ml). Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (40 ml) a spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou ·· ·· ·· Μ»· * ·· · · ···· · « 9 • ·· · · ·· ·
190 • · · ···· ·« ··· ·· ·· ·· ·· chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (97:3, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (174 mg) ve formě oleje.
NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 = 1,09 (m, 6H) , 2,40 (q, 2H) , 2,49 (q, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,04 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,79 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 316.
Mikroanalýza·. nalezeno C, 63,63; H, 6,76; N, 13,06.
Ci7H21N3O3.0, O8CH2C12 vypočteno: C, 63,68; H, 6,68; N, 13,04 %.
Příklad 203
2-[4-(3,5-Difluorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethylamin
Alkohol z příkladu 38 (371 mg, 1,25 mmol), trifenylfosfin (984 mg, 3,75 mmol) a ftalimid (552 mg, 3,75 mmol) se při 0°C pod atmosférou dusíku rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml). Ke vzniklé směsi se během 10 minut přidá diisopropylazodikarboxylát (738 μΐ, 3,75 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a 18 hodin míchá. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethanolu (25 ml) a k ethanolickému roztoku se přidá hydrát hydrazinu (303 μΐ, 6,25 mmol). Výsledná suspenze se 4 hodiny míchá při 45°C pod atmosférou dusíku a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methanolu. Methanolický roztok se nechá projít sloupcem SCX, přičemž za účelem odstra191 není nečistot se použije methanolu a produkt se eluuje 2M methanolickým amoniakem. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií na alumině za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (90:10:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (212 mg) ve formě oleje. XH NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,12 (m, 6H) , 2,43 (q, 2H) , 2,54 (q, 2H), 3,21 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 6,43 (m, 3H).
Mikroanalýza: nalezeno C, 59,78; H, 6,50; N, 14,35.
Ci5H19F2N3O. 0,2 6H2O vypočteno: C, 60,05; H, 6,56; N, 14,01 %.
Příklad 204
3-{[1-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluorbenzamid
Alkohol z příkladu 163 (142 mg, 0,44 mmol), trifenylfosfin (346 mg, 1,32 mmol) a ftalimid (194 mg, 1,32 mmol) se při 0°C pod atmosférou dusíku rozpustí v tetrahydrofuranu (8 ml). K výslednému roztoku se během 10 minut přidá diisopropylazodikarboxylát (260 μΐ, 1,32 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a 18 hodin míchá. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethanolu (9 ml) a k ethanolickému roztoku se přidá hydrát hydrazinu (107 μΐ, 2,2 mmol). Vzniklá suspenze se 4 hodiny míchá při 45°C pod atmosférou dusíku a zkoncentruje za • · • · • · • ·· · ··· · ··· Z· ··* ·· ··· · ····
..... · · · · ;
192 .........
sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methanolu. Roztok se nechá projít sloupcem sulfonové kyseliny na polymerním nosiči, přičemž za účelem odstranění nečistot se použije methanolu a poté se 2M methanolickým amoniakem eluuje produkt. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií na alumině za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (90:10:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (60 mg) ve formě oleje.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ=1,11 (m, 6H) , 2,43 (q, 2H) , 2,53 (q,
2H), 3,17 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,01 (brs, 1H), 6,25 (brs,
1H), 6,75 (d, 1H), 7,16 (m, 2H).
HRMS: [MH+] nalezeno 321,1718. C16H21FN4O2 vypočteno: 321,1722.
Příklad 205
3-[(3-Isopropyl-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]-5-methylbenzonitril
Hydrát hydrazinu (100 μΐ, 2,10 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k roztoku diketonu z preparativního postupu 91 (544 mg, 2,10 mmol) v kyselině octové (10 ml). Po 64hodinovém míchání se směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (66:34, objemově) • · • · • ·
193 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (308 mg) ve formě světle žlutého oleje.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ=1,22 (d, 6H) , 2,09 (s, 3H) , 2,56 (s, 3H), 2,84 (m, IH), 6,91 (s, IH), 6,94 (s, IH), 7,11 (s, IH). LRMS (termosprej): m/z [MH+] 256.
Příklad 206
3-{[1-(2-Aminoethyl)-3-isopropyl-5~methyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril
Pyrazol z příkladu 205 (70 mg, 0,27 mmol) a hydrochlorid 2-chlorethylaminu (38 mg, 0,33 mmol) se jako tavenina 18 hodin zahřívají na 150°C. Zbytek se ochladí a přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (95:5:0,5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (25 mg).
XH NMR (400 MHz, CDC13) : 5=1,18 (m, 6H) , 2,06 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,79 (m, IH), 3,19 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 6,89 (s, IH), 6,97 (S, IH), 7,12 (s, IH).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 300.
• ·
194 .........
Příklad 207
2-[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]-Ν-(2-pyridinylmethyl)acetamid
Standardní roztoky: Kyselina z preparativního postupu 4 (800 mg, 2,33 mmol), ΙΗ-benzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (822 mg, 3,50 mmol) a diisopropylethylamin (603 mg, 4,66 mmol) se odděleně rozpustí v Ν,Ν-dimethylformamidu (3 x 13 ml). Se standardními roztoky kyseliny a kopulačních činidel (3 x 170 μΐ) na 96jamkové destičce se smísí 2-(methylamino)pyridin (3 mg, 0,029 mmol). Výsledná směs se 14 hodin třepe při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dimethylsulfoxidu (500 μΐ) a přečistí HPLC (Magellen C8(2) sloupec 150x10 mm; použije se gradientní mobilní fáze: 5:95 (objemově) až 95:5 (objemově) acetonitril: 0,1% kyselina trifluoroctová ve vodě.
Retenční doba: 5,69 minuty.
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 434.
• ·· ···· ♦.·♦ • · · « « · · · · ♦ · ® · · · .<··· ·· ·· ·· ·
195
Příklad 208 [4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]acetonitril
Pyrazol z preparativního postupu 8 (1,00 g, 2,60 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se při teplotě místnosti v jedné dávce přidá k roztoku kyanidu sodného (284 mg, 5,20 mmol) ve vodě (10 ml). Reakční směs se se 14 hodin zahřívá na 80°C a ochladí na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Hnědý pevný zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a vodě (50 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje vodou (50 ml) a vodným chloridem sodným (30 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Hnědý pevný produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (50:50, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky (500 mg) o teplotě tání 150 až 152°C.
7Η NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 2,17 (s, 3H), 3,56 (s, 2H) , 6,77 (s 2H), 7,02 (s, 1H).
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 282.
Příklad 209
1-{[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]acetyl}piperidin • ·
196
Standardní roztoky: Kyselina z preparativního postupu 92 (680 mg, 2,16 mmol) a ΙΗ-benzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (761 mg, 3,23 mmol) se odděleně rozpustí ve směsi Ν,Ν-dimethylformamidu a triethylaminu (96:4) (3 x 13 ml). Se standardními roztoky kyseliny a kopulačních činidel (vždy 250 μΐ) na 96jamkové destičce se smísí piperidin (3 mg, 0,031 mmol). Výsledná směs se 14 hodin třepe při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dimethylsulfoxidu (500 μΐ) a přečistí HPLC (Magellen C8(2) sloupec 150x10 mm; použije se gradientní mobilní fáze: 5:95 (objemově) až 95:5 (objemově) acetonitril:0,1% kyselina trifluoroctová ve vodě.
Retenční doba: 4,7 minuty
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 368.
Příklady 210 až 217
Sloučeniny uvedené v následující obecnému vzorci tabulce, které odpovídají
X
197 β · · » · · • · · ·····
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 209, za použití vhodného aminu.
Přiklaď číslo X HPLC retenční doba (min) LRMS (elektrospray) m/z [MH4]
210 rf t 3,9 384
211 /H c‘\ rf- 5,5 459
212 5,4 476
213 “rf·· 5,3 458
214 5,1 424
215 /HCF\ 5,3 458
216 4,9 408
217 /CH, '-O 5,2 404
« ·
198
Příklad 218
3-chlor-5-[(5-{[(2-chlorbenzyl)amino]methyl}-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
Standardní roztoky: Bromid z preparativního postupu 18 (850 mg, 2,30 mmol) se rozpustí v N-methylpyrolidinonu (43 ml) .
2-Chlorbenzylamin (19 mg, 0,13 mmol) na 96jamkové destičce se smísí s roztokem bromidu z preparativního postupu 18 (500 μΐ). Vzniklá směs se 14 hodin třepe při 80°C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, směs se rozpustí v dimethylsulfoxidu (500 μΐ) a přečistí HPLC (sloupec Magellen C8(2)
150x10 mm; gradientní mobilní fáze: 5:95 (objemově) až 95:5 (objemově) acetonitril:0,1% trifluoroctová kyselina ve vodě. Retenční doba: 5,3 minuty.
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 386.
Příklady 219 až 249
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
199
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 218, za použití odpovídajícího aminu.
Příklad číslo X HPLC retenční doba (min) LRMS elektrosprej [MH4]
219 4,2 367
220 /CH, 4,1 366
221 et 3,8 374
222 3,2 353
223 4i2 366
« ·
200
224 H CH. 3,7 334
225 SOjNHj 3,7 445
226 4J 366
227 4,3 387
228 4,2 380
229 /H \^NH 3,6 328
230 H CH, 3,5 347
231 4,3 387
232 H F CF, 4,5 438
233 jó 1 3,8 353
234 H / yN CH3 HO 3,7 370
PCT/IBO 2/01234
WO 02/085860
201
•')
235 4,1 370
236 Z&D 4,1 396
237 4,1 352
238 p 0—CH, 4,1 382
239 4,4 420
240 H -* / CH, H0— \h, 4,0 362
241 H,C—0 V 382
242 4,2 372
243 3,2 353
244 CFÍ 4,2 420
245 Cl 4,4 421
246 3,7 353
247 /H Z 4,4 421
202
Příklad 250
3-{[3,5-Diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(methylsulfanyl)benzonitril
Chráněný alkohol z preparativního postupu 93 (687 mg, 1,65 mmol) a p-toluensulfonová kyselina (32 mg, 0,17 mmol) se rozpustí v methanolu (16 ml). Methanolický roztok se míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti a po 4 hodinách se k němu přidá další dávka p-toluensulfonové kyseliny (32 mg, 0,17 mmol). Po 18 hodinách se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a dichlormethan (20 ml). Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (40 ml). Spojené organické extrakty « ·
203 se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (97:3, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (487 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 72°C.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : 5=1,14 (m, 6H) , 2,44 (q, 2H) , 2,49 (s, 3H), 2,53 (q, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,10 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 332.
Mikroanalýza: nalezeno C, 61,36; H, 6,43; N, 12,55. Ci7H2iN3O2S vypočteno: C, 61,61; H, 6,39; N, 12,68 %.
Příklad 251
3-{[3,5-Diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(methylsulfinyl)benzonitril
Vlhký oxid hlinitý se připraví tak, že se k oxidu hlinitému (Brockman, kvalita I, 5 g) přidá voda (1 ml). Vlhký oxid hlinitý (400 mg) se přidá k roztoku sulfidu z příkladu 250 (134 mg, 0,40 mmol) v dichlormethanu (2 ml). Ke vzniklé směsi se přidá Oxone® (123 mg, 0,4 mmol). Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku a po 1 hodině se k ní přidá další dávka Oxone • · • · · • * · · ·
204 (123 mg, 0,40 mmol). Reakční směs se další 2 hodiny zahřívá, poté ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Pevná látka se promyje dichlormethanem (20 ml). Filtrát se zkoncentruje a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (gradient od 99:1 do 90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (92 mg) ve formě oleje.
NMR (400 MHz, CDCl3) : δ=1,12 (m, 6H) , 2,44 (q, 2H) , 2,53 (q, 2H), 2,73 (s, 3H), 4,06 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 7,24 (s, IH), 7,45 (s, IH), 7,49 (s, IH).
LRMS (elektrosprej): m/z [M+Na+] 370.
Příklad 252
3-{[3,5-Diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(methylsulfonyl)benzonitril
K míchanému roztoku sulfidu z příkladu 250 (133 mg, 0,4 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se při -78°C přidá roztok m-chlorperoxybenzoové kyseliny (138 mg 50% hmotn. směsi, 0,4 mmol) v dichlormethanu (2 ml). Chladicí lázeň se odstaví a výsledný roztok se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Vzniklá směs se rozloží přídavkem nasyceného vodného hydrogen uhličitanu sodného (6 ml) a extrahuje dichlormethanem (3x5 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Analýza 3H NMR (4 0 0 MHz, CDC13) ukazuje, že se • ·
205 získá směs požadovaného produktu a sulfoxidu z příkladu 251. Surová směs obsahující produkt se rozpustí v dichlormethanu (2 ml). Dichlormethanový roztok se ochladí na -78°C a přidá se k němu m-chlorperoxybenzoová kyselina (138 mg 50% hmotn. směsi, 0,4 mmol) v dichlormethanu (2 ml). Chladicí lázeň se odstaví. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, poté rozloží přídavkem nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného (6 ml) a extrahuje dichlormethanem (3x5 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Surová směs obsahující produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu znečištěná m-chlorperoxybenzoovou kyselinou. K roztoku tohoto surového produktu v dichlormethanu se při -78°C přidá dimethylsulfoxid (30 μΐ, 0,4 mmol). Chladicí lázeň se odstaví a směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti a poté rozloží přídavkem 10% vodného roztoku uhličitanu draselného (10 ml). Dichlormethan se odpaří. Vodný zbytek se extrahuje diethyletherem (2x10 ml) a ethylacetátem (10 ml). Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruj í. Surová směs obsahující produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (26 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 133°C.
NMR (400 MHz, CDCl3) : 6 = 1,10 (m, 6H) , 2,39 (q, 2H) , 2,51 (q, 2H), 3,06 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,39 (s, IH), 7,67 (s, IH), 7,84 (s, IH).
LRMS (elektrosprej): m/z [M+Na+] 385.
HRMS: [MH+] 364,1329. C18H20N6O2 vypočteno: 364,1326.
• · · a · ·
206
Příklad 253
3-{[3,5-Diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzonitril
K míchanému roztoku chráněného alkoholu z preparativního postupu 94 (180 mg, 0,39 mmol) v methanolu (4 ml) se přidá p-toluensulfonová kyselina (89 mg, 0,47 mmol). Po 18 hodinách při teplotě místnosti se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (5 ml) a 10% vodný roztok uhličitanu draselného (5 ml). Vodná fáze se oddělí a extrahuje dichlormethanem (3 ml). Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Surová směs obsahující produkt se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (95:5, objemově) a poté směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (80:20:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (63 mg) ve formě oleje.
XH NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 = 1,13 (m, 6H) , 2,43 (m, 8H) , 2,52 (q, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,81 (br s, 1H), 4,08 (m, 6H), 6,70 (s,
1H), 6,78 (s, 1H), 6,81 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z [MH+] 373.
HRMS: [MH+] 3 73,2234. C20H29N4O3 vypočteno: 373,2234.
• · ·
207
Příklady 254 až 256
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 253, při němž se jako výchozí látky použije odpovídajícího chráněného alkoholu (PA) z preparativního postupu, jehož číslo je uvedeno v tabulce (95 až 97) .
Př.č. PA R Analytická data
254 95 CH2CH2NHMe 3H NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,13 (m, 6H) , 2,42 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 2,59 (s, 3H), 3,12 (t, 2H) , 4,05 (m, 2H) , 4,09 (m, 2H) , 4,16 (t, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,82 (s, 1H). LRMS (APCI): m/z [MH+] 359 HRMS: [MH+] 359,2083. C19H27N4O3 vypočteno 359,2078
255 96 CH2CONH2 τΗ NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 1,11 (m, 6H) , 2,41 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 4,05 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 4,46 (s, 2H), 5,74 (br s, 1H) , 6,42 (br s, 1H) , 6,69(s, 1H) , 6,85(s, 2H) . LRMS (APCI): m/z 359 (MH+)
208
256 97 CH2CH2OCH3 XH NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 1,12 (m, 6H) , 2,42 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,73 (t, 2H), 4,09 (m, 6H), 6,71 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,83 (s, 1H). LRMS (elektrosprej): m/z 360 (MH+) HRMS: [MH+] 360,1920. C19H26N3O4 vypočteno 360,1918
Příklad 257
3-([1-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5methoxybenzonitril
Alkohol z příkladu 202 (87 mg, 0,28 mmol), trifenylfosfin (220 mg, 0,84 mmol) a ftalimid (124 mg, 0,84 mmol) se při 0°C pod atmosférou dusíku rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml). Ke vzniklému roztoku se přikape roztok diisopropylazodikarboxylátu (165 μΐ, 0,84 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a 18 hodin míchá. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethanolu (6 ml) a k ethanolickému roztoku se přidá hydrát hydrazinu (68 μΐ, 1,40 mmol). Výsledná suspenze se 48 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methanolu. Roztok se nechá projít přes sloupec SCX, přičemž pro odstranění « · · • · · • · · • ·
209 nečistot se použije methanolu a produkt se eluuje 2M amoniakem v methanolu. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (95:5) a poté směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (90:10:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (67 mg) ve formě oleje.
3Η NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,13 (m, 6H) , 2,19 (br s, 2H), 2,43 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 3,19 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 4,06 (t,
2H), 6,68 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,80 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z 315 (MH+)
HRMS: [MH+] 315,1819. C17H23N4O2 vypočteno: 315,1816.
Příklad 258
3-{[1-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(1H-pyrazol-l-yl)benzonitril
Alkohol z příkladu 164 (162 mg, 0,46 mmol), trifenylfosfin (362 mg, 1,38 mmol) a ftalimid (203 mg, 1,38 mmol) se pod atmosférou dusíku při 0°C rozpustí v tetrahydrofuranu (8 ml).
K tetrahydrofuranovému roztoku se přikape roztok diisopropylazodikarboxylátu (272 gl, 1,38 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a 18 hodin míchá. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku.
Zbytek se rozpustí v ethanolu (9 ml) a k ethanolickému roztoku ♦ · ·
210 se přidá hydrát hydrazinu (112 μΐ, 2,3 mmol). Výsledná suspenze se 48 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methanolu. Vzniklý roztok se nechá projít sloupcem SCX, přičemž nečistoty se odstraní za použití methanolu a produkt se eluuje 2M amoniakem v methanolu. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (95:5) a poté směsi dichlormethanu, methanolu a 0,880 amoniaku (90:10:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (62 mg) ve formě oleje.
NMR (400 MHz, CD3OD): 5=1,15 (m, 6H), 2,46 (q, 2H), 2,63 (q, 2H), 3,13 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 6,54 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,69 (S, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,32 (s, 1H).
LRMS (APCI) : m/z 351 (MH+)
HRMS: [MH+] 351,1929. C19H22N4O2 vypočteno: 351,1928.
Přiklad 259
3,5-Dichlorfenyl-3-methyl-5-[(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-lH-pyrazol-4-ylether .Cl
CH3
K míchanému roztoku kyseliny (100 mg, 0,33 mmol) z preparativního postupu 92 v dimethylformamidu (2 ml) se v jedné dávce přidá karbonyldiimidazol (59 mg, 0,36 mmol). Po 30 minutách při teplotě místnosti se ke směsi přidá (ΙΖ)-Ν'« *
211
-hydroxyethanimidamid (27 mg, 0,36 mmol). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a přidá se k ní druhá dávka karbonyldiimidazolu (59 mg, 0,36 mmol). Reakční směs se 12 hodin zahřívá na 100°C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní voda (30 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3x20 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku na hnědý olej. Surová směs obsahující produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a pentanu (30:70, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (40 mg) ve formě světle žlutého oleje.
3H NMR (400 MHz, CDC13) : 6=2,12 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) , 4,08 (s, 2H), 6,74 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z 339 (MH+)
Příklad 260
3-Fluor-5-([1-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxyjbenzonitril
K míchanému roztoku chráněného alkoholu (85 mg, 0,21 mmol) z preparativního postupu 99 v methanolu (0,5 ml) se přidá para-toluensulfonová kyselina (4 mg, 0,02 mmol). Po 5 hodinách se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (20 ml). Dichlormethanový roztok se
212 promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Směs obsahující surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (60:40 a poté 40:60, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (54 mg) ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (400 MHz, CDCl3) : 5=2,19 (s, 3H) , 2,45 (t, 1H) , 4,10 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,05 (d, 1H). LRMS (APCI) : m/z 33 0 (MH+)
Mikroanalýza: nalezeno C, 51,38; H, 3,52; N, 12,37. Ci4HilF4N3O2 vypočteno: C, 51,07; H, 3,37; N, 12,76 %.
Příklad 261
5-[(3,5-Diethyl-l-{2-[(2-methoxyethoxy)methoxy]ethyl}-1H-pyrazol-4 -yl)oxy}isoftalonitril
K míchanému roztoku alkoholu (5,0 g, 16,11 mmol) z příkla du 119 v tetrahydrofuranu (65 ml) se při 0°C přidá 2-methoxyethoxymethylchlorid (2,39 ml, 20,94 mmol) a poté hydrid sodný (838 mg 60% hmotn. disperze v oleji, 20,94 mmol). Po 10 minutách se reakční směs 18 hodin zahřívá na 50°C, ochladí na teplotu místnosti a po kapkách zředí nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (3 ml). Vzniklá směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (250 ml) a * ·
-·*· • · «
213 vodu (200 ml). Vodná fáze se oddělí a extrahuje dichlormethanem (150 ml). Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Směs obsahující surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu a poté směsi dichlormethanu a methanolu (99:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,38 g) ve formě bezbarvého oleje.
3H NMR (400 MHz, CDC13) : δ=1,10 (m, 6H) , 2,39 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,93 (t, 2H), 4,20 (t, 2H), 4,66 (s, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,56 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z 399 (MH+)
Mikroanalýza: nalezeno C, 62,11; H, 6,67; N, 13,51.
C21H26N4O4+0,43H20 vypočteno: C, 62,09; H, 6,67; N, 13,79 %.
Příklad 262
3-Kyano-5-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxyjbenzamid
O
OH
K míchanému roztoku pyrazolu (60 mg) z preparativního postupu 100 v dichlormethanu (4 ml) se přidá chlorid hlinitý (134 mg, 1 mmol). Ke vzniklé směsi se po 18 hodinách přidá led a směs se zneutralizuje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, zředí vodou (30 ml) a extrahuje dichlormethanem (2x40 • · » >’ ·
·./·..· .· .
214 ml). Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Směs obsahující surový produkt se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (95:5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (27 mg) ve formě bezbarvého skla.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,10 (m, 6H) , 2,40 (q, 2H) , 2,52 (q, 2H), 4,07 (m, 4H), 7,25 (s, IH), 7,60 (s, IH), 7,65 (s, IH). LRMS (APCI) : m/z 329 (MH+)
Příklad 263
5-{[5-Ethyl-3-(1-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril
K míchanému roztoku pyrazolu z preparativního postupu 102 (219 mg, 0,57 mmol) v tetrahydrofuranu (2,5 ml) se přidá nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (0,5 ml). Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, poté 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (20 ml) a vodu (20 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Směs obsahující surový produkt se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (gradient od 100:0 do 90:10, objemo• · • · • · vě) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (68 mg) ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 = 1,21 (t, 3H) , 1,51 (d, 3H) , 2,54 (q, 2H), 4,89 (q, 1H) , 7,25 (s, 2H), 7,43 (s, 1H).
LRMS (APCI) : m/z 283 (MH+)
Příklad 264
5-{[5-Ethyl-3-(1-hydroxyethyl)-1-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril
K míchanému roztoku pyrazolu z preparativního postupu 103 (80 mg, 0,19 mmol) v methanolu (1 ml) se přidá p-toluensulfonová kyselina (4 mg, 0,02 mmol). Po 5 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (20 ml) a vodu (20 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Směs obsahující surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (gradient od 100:0 do 95:5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (44 mg) ve formě bílé pevné látky.
1H NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,11 (t, 3H) , 1,46 (d, 3H) , 2,54 (q, 2H), 4,10 (q, 2H), 4,17 (q, 2H), 4,79 (q, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,57 (s, 1H).
• · • «
216
LRMS (APCI) : m/z 327 (MH+)
P £. í k 1 a d 265
3-{[3,5-Diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(5tri-fluormethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzonitril
K míchanému roztoku pyrazolu z preparativního postupu 105 (235 mg, 0,46 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se přidá chlorid hlinitý (373 mg, 2,8 mmol). Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti, zředí vodou (6 ml) a vodná směs se extrahuje dichlormethanem (6 ml). Organická fáze se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (gradient od 99:1 do 80:20, objemově) a poté směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (80:20:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se nečistý vzorek titulní sloučeniny (44 mg) ve formě bílé pevné látky. Tento produkt se dále přečistí HPLC na sloupci Phenomonex Luna C18 (150x21,2 mm) za použití rozpouštědlového gradientu 5:95 0,1% vodná kyselina trifluoroctová v acetonitrilu:acetonitril (0 až 1 min 80:20; 1 až 7 min 80:20 až 0:100; 7 až 12 min 0:100; 12 až 12,1 min 0:100 až 80:20; 12,1 až 15 min 80:20). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (38 mg) ve formě bílé pevné látky.
• · · * · · · • · · • · · • · · > · · 1 • · · ·
217
Retenční doba 5,7 minuty.
LRMS (elektrosprej): m/z 422 (MH+)
Příklady 266
Sloučeniny uvedené v následující obecnému vzorci až 2 6 8 tabulce, které odpovídaj í
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 265, za použití vhodného chráněného alkoholu (PA) z preparativního postupu, jehož číslo je uvedeno v tabulce (106 až 108).
Příklad číslo PA z prep. postupu č. R Analytická data
266 106 Me Retenční doba 4,8 minuty LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 3 68
267 107 Et Retenční doba 5,3 minuty LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 3 82
268 108 ipr Retenční doba 5,7 minuty LRMS (elektrosprej): m/z 3 96 (MH+)
• · • ·
218
Příklad 269
5- [ ({ [4-(3-Chlor-5-kyanofenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]nikotinamid
K míchanému roztoku aminu z preparativního postupu 111 (650 mg, 1,70 mmol) v isopropylalkoholu (6 ml) se přidá pyrazol z preparativního postupu 18 (210 mg, 0,57 mmol) a poté uhličitan draselný (240 mg, 1,70 mmol). Reakční směs se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Směs obsahující surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (95:5:0,5, poté 90:10:1 a poté 80:20:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se nečistý vzorek požadovaného produktu. Mžiková chromatografie se opakuje za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (100:0:0, poté 95:5:0,5 a poté 90:10:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (10 mg) ve formě světle žluté pevné látky.
XH NMR (400 MHz, CD3OD): =2,05 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,84 (s, 1H).
LRMS (APCI) : m/z 419 (M+Na+) • ·
219 • · ·
HRMS: [MH+] 397,1173. C19H18N6O2C1 vypočteno: 397,1175.
Příklad 270
2-[({[4-(3-Chlor-5-kyanofenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}amino Unethyl]i sonikot inamid
K míchané suspenzi aminu z preparativního postupu 115 (250 mg, 1,66 mmol) a pyrazolu z preparativního postupu 18 (155 mg, 0,42 mmol) v isopropylalkoholu (6 ml) se přidá tetrahydofuran (2 ml). Vzniklá směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Směs obsahující surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (85:15:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se nečistý vzorek titulní sloučeniny. Produkt se dále přečistí HPLC na sloupci Phenomonex Luna C8(II) (10 μΜ 150x21,2 mm) za použití rozpouštědlového gradientu 5:95 0,1% vodná kyselina trifluoroctová v acetonitrilu:acetonitril (0 až 6 min 95:5 až 0:100; 6 až 10 min 0:100). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (65 mg) ve formě špinavě bílé pevné látky.
Retenční doba: 3,40 minuty
220 ·..··..· ·.· · τΗ NMR (400 MHz, CD3OD): δ=2,14 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 7,19 (s, 1Η), 7,27 (m, IH), 7,43 (m, IH), 7,48 (m, IH), 7,78 (m, IH), 8,68 (d, IH)
LRMS (elektrosprej): m/z 397 (MH=)
Mikroanalýza: nalezeno C, 44,56; H, 3,41; N, 14,07.
C19H17N6O2C1 + 1,9CF3CO2H vypočteno: C, 44,64; H, 3,11; N, 13,70 %.
Příklad 271
Di(terc-butyl)-2-[4-(3,5-dikyanofenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-l-yl]ethylfosfát
K míchanému roztoku alkoholu z příkladu 119 (500 mg, 1,60 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidá tetrazol (226 mg, 3,20 mmol) a poté di-terc-butyl-N,N-diisopropylfosforamidit (1,02 ml, 3,20 mmol). Po 4hodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs se ochladí na 0°C a po částech se k ní přidá m-chlorperoxybenzoová kyselina (1,0 g 50% hmotn. směsi, 3 mmol) (POZOR, dojde k exotermické reakci). Po 10 minutách se směs zahřeje na teplotu místnosti a zředí dichlormethanem (50 ml). Výsledný roztok se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (20 ml). Vodná fáze se oddělí a extrahuje dichlormethanem (20 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným chloridem sodným (20 ml), vysuší síranem sodným a zkon• · • · .: . · · . -· · : .: : · · * : : ··:·
221 ·..·..· ·· · centrují za sníženého tlaku. Směs obsahující surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (100:0:0, poté 99:1:0,1 a poté 98:2:0,2, objemově) jako elučního činidla. Získá se vzorek titulní sloučeniny (660 mg) ’Ή NMR (400 MHz, CDCl3) : 6 = 1,10 (m, 6H) , 1,43 (s, 18H) , 2,38 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 4,26 (m, 4H), 7,38 (s, 2H), 7,54 (s,
IH) .
LRMS (elektrosprej): m/z 525 (MH+)
Mikroanalýza: nalezeno C, 57,77; H, 7,38; N, 10,33.
C25H35N4O5P+H2O vypočteno: C, 57,68; H, 7,16; N, 10,76 %.
Příklad 272
2-[4-(3,5-Dikyanofenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethyldihydrogenfosfát
K míchanému roztoku esteru kyseliny fosforečné z příkladu 271 (250 mg, 0,48 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se při 0°C přidá trifluoroctové kyselina (0,5 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a po 4 hodinách zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí HPLC na sloupci Phenomonex Luna C8(II) (10 μτα, 150x21,2 mm) za použití rozpouštědlového gradientu 5:95 0,1% vodná kyselina trifluoroctové v acetonitrilu:acetonitril (0 až 1,9 min 95:5; 2 až 10 min 90:10 až • ·
222 .......
30:70; 10,0 až 13,8 min 30:70; 13,8 až 13,9 min 30:70 až 95:5; 13,9 až 15 min 95:5) . Získá se vzorek požadovaného produktu, který se dále přečistí překrystalováním ze směsi acetonitrilu a vody. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 198 až 199°C.
Retenční doba: 2,31 minuty ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD): 5=1,09 (m, 6H) , 2,35 (q, 2H), 2,61 (q, 2H), 4,28 (m, 4H), 7,55 (s, 2H), 7,79 (s, 1H).
LRMS (APCI) : m/z 3 91 (MH+)
Mikroanalýza: nalezeno C, 50,99; H, 4,92; N, 14,06.
C17H19N4O5P+0,5H2O vypočteno: C, 51,13; H, 5,05; N, 14,03 %.
Příklad 273
Sulfátová sůl 5-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitrilu
K míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 119 (200 mg, 0,65 mmol) v acetonu (5 ml) se přidá kyselina sírová (0,32 ml 2M vodného roztoku, 0,64 mmol). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti a rozpouštědlo se nechá odpařit. Zbytek se překrystaluje ze směsi toluenu a acetonu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (160 mg) ve formě bílého prášku o teplotě tání 105 až 110°C.
• ·>
223 '‘'H NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,22 (m, 6H) , 2,70 (m, 4H) , 4,12 (bs, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,75 (bs, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,69 (m, 1H) , 2 (s, 1H) .
Mikroanalýza: nalezeno C, 50,29; H, 4,90; N, 13,48.
C17H18N4O2.H2SO4 vypočteno: C, 49,99; H, 4,93; N, 13,72 %.
Příklad 274
Benzensulfonátová sůl 5-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitrilu
K míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 119 (20 g, 65 mmol) v acetonu (200 ml) se přidá benzensulfonová kyselina (10,7 g, 68 mmol). Výsledná směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se dvakrát překrystaluje z acetonu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (16,2 g) ve formě bílého prášku o teplotě tání 142 až 144°C.
3H NMR (400 MHz, CDC13) : 5=1,05-1, 08 (m, 6H), 2,59 (q, 2H),
2,68 (q, 2H), 4,04 (t, 2H), 4,54 (t, 2H), 7,35-7,42 (m, 3H)
7,55 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,86 (d, 2H) .
• · • · • · · • · · · • · · · · ·
224 • · · * · · ·· · · ·· • · · · ♦ · · • · · · · · • · · · * ·
Mikroanalýza: nalezeno C, 58,86; H, 5,13; N, 11,88. C23H24N4O5S vypočteno: C, 58,96; H, 5,16; N, 11,96 %.
Příklad 275 p-Toluensulfonátová sůl 5-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-1H -pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitrilu
K míchané suspenzi pyrazolu z příkladu 119 (300 mg, 1,00 mmol) v ethanolu (2 ml) se přidá p-toluensulfonová kyselina (202 mg, 1,10 mmol). Reakční směs se zahřívá v olejové lázni dokud se pevná látka nerozpustí, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se nechá vykrystalovat z diethyletheru, odfiltruje a překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (200 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 120°C.
NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 = 1,00 (m, 6H) , 2,24 (m, 5H) , 2,49 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,73 (s, 2H), 8,09 (s, 1H).
Mikroanalýza: nalezeno C, 59,64; H, 5,46; N, 11,60. C24H26N4O5S vypočteno: C, 59,74; H, 5,43; N, 11,61 %.
Příklad 276
Methansulfonátová sůl 5-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitrilu
K míchané suspenzi pyrazolu z příkladu 119 (250 mg, 0,83 mmol) v isopropylalkoholu (3 ml) se přidá methansulfonová kyselina (52 μΐ, 0,91 mmol). Vzniklá směs se zahřívá v olejové lázni, dokud se pevná látka nerozpustí. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku zkoncentruje na objem 1 ml. Vysrážená bílá pevná látka se promyje chladným isopropylalkoholem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (239 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 144 až 146°C.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 = 1,02 (m, 6H) , 2,32 (q, 2H) , 2,43 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 7,75 (s,
2H), 8,11 (s, IH).
Mikroanalýza: nalezeno C, 53,20; H, 5,52; N, 13,68. Ci8H22N4O5S vypočteno: C, 53,19; H, 5,46; N, 13,78 %.
Příklad 277
Bismethansulfonátová sůl 3-{ [1-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitrilu • ·
226
K míchanému roztoku aminu z příkladu 125 (119 mg, 0,40 mmol) v ethanolu (2 ml) se přidá methansulfonová kyselina (1,00 ml 0,84M roztoku v ethanolu, 0,84 mmol). Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, aby se zčásti odstranil ethanol. K odparku se přidá diethylether a aceton. Vysrážená bílá pevná látka se odfiltruje a promyje směsi diethyletheru a acetonu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (153 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 146 až 148°C.
TH NMR (400 MHz, CD3OD): 5=1,09 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,39 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 2,68 (s, 6H), 3,42 (t, 2H), 4,29 (t, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,19 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [volná báze+H+] 299
Mikroanalýza: nalezeno C, 45,83; H, 6,12; N, 11,27.
C19H3oN407S2.0,50H2O vypočteno: C, 45,68; H, 6,25; N, 11,21 %.
Příklad 278
Fosfátová sůl 3-{ [1-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitrilu
•H3PO4
227 • ·
K míchanému roztoku aminu z příkladu 125 (251 mg, 0,84 mmol) v ethanolu (5 ml) se přidá kyselina fosforečná (63 μΐ, 0,93 mmol). Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje ethanolem a poté diethyletherem a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (265 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 210 až 211°C.
3H NMR (400 MHz, CD3OD): 5=1,08 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,39 (q, 2H), 2,56 (q, 2H), 3,39 (m, 2H), 4,29 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,18 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [volná báze+H+] 299
Mikroanalýza: nalezeno C, 51,26; H, 6,36; N, 14,08. C17H25N4O5P vypočteno: C, 51,51; H, 6,36; N, 14,14 %.
Příklad 279 (L)-Tartrátová sůl 3-{[1-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitrilu
K míchanému roztoku aminu z příkladu 125 (500 mg, 1,68 mmol) v acetonu (15 ml) se přidá (L)-vinná kyselina (252 mg, 1,68 mmol). Vzniklá směs se zahřívá v olejové lázni, dokud se pevná látka zcela nerozpustí a poté ochladí na teplotu místnosti. Bílá sraženina se odfiltruje a promyje acetonem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (515 mg) ve formě bílého prášku o teplotě tání 159 až 161°C.
228 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : 6 = 1,05-1,10 (m, 6H) , 2,32 (s, 3H), 2,34-2,41 (m, 2H), 2,53-2,57 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,27 (m,
2H), 4,35 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,17 (s, 1H). LRMS (elektrosprej): m/z [volná báze+H+] 299
Mikroanalýza: nalezeno C, 54,80; H, 6,38; N, 12,11.
C21H28N4O7.0,65H2O vypočteno: C, 54,81; H, 6,42; N, 12,10 %.
Příklad 280
Sukcinátová sůl 3-{[1-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitrilu
K míchanému roztoku aminu z příkladu 125 (235 mg, 0,79 mmol) v acetonu (7 ml) se přidá kyselina jantarová (93 mg,
0,79 mmol). Po 2 minutách se směs pod proudem dusíku zkoncentruje na objem asi 3 ml, přičemž dojde ke vzniku bílých krystalů. Sraženina se odfiltruje a promyje acetonem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (172 mg) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 155°C.
T NMR (400 MHz, CD3OD) : 6 = 1,03-1,07 (m, 6H) , 2,34 (s, 3H) ,
2,40 (q, 2H), 2,50 (s, 4H), 2,59 (q, 2H), 3,34 (t, 2H), 4,23 (t, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,22 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [volná báze+H+] 299
Mikroanalýza: nalezeno C, 60,47; H, 6,77; N, 13,39. C21H28N4O5 vypočteno: C, 60,56; H, 6,78; N, 13,45%.
• ·
229 • *· · · Λ a · · • · · * ζ ·*·· · ·♦· .•A.· .· ···· ;
Příklad 281 (L)-Citrátová sůl 3-{[1-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol 4-yl]oxy}-5-methylbenzonitrilu
• HO2CCH2C(OM)(CO2H)CH2CO2H
K míchanému roztoku aminu z příkladu 125 (140 mg, 0,47 mmol) v acetonu (3 ml) se přidá kyselina citrónová (90 mg, 0,47 mmol). Vzniklá směs se míchá, dokud nedojde k úplnému rozpuštění, poté pod proudem dusíku zkoncentruje na objem asi 1 ml a 1,5 hodiny chladí v mrazicím boxu. Vytvořená sraženina se odfiltruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (149 mg) ve formě bílého prášku o teplotě tání 180 až 182°C.
XH NMR (400 MHz, CD3OD) : 0 = 1,04-1,07 (m, 6H) , 2,35 (s, 3H) , 2,40 (q, 2H), 2,58 (q, 2H), 2,73 (d, 2H), 2,80 (d, 2H), 3,42 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,21 (s, 1H) .
LRMS (elektrosprej): m/z [volná báze+H+] 299
Mikroanalýza: nalezeno C, 56,19; H, 6,20; N, 11,31. C23H3oN408 vypočteno: C, 56,32; H, 6,16; N, 11,42 %.
Příklad 282
5-{[3,5-Diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril
230
2-Hydroxyethylhydrazin (8,43 ml, 124 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přikape k roztoku diketonu z preparativního postupu 45 (30,5 g, 113 mmol) v kyselině octové (300 ml). Reakční směs se 90 minut míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Oranžový pevný zbytek se spojí s oranžovou pevnou látkou z další reakce, která se provádí stejným způsobem. Spojené surové produkty se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a pentanu (75:25 objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky. Analýza protonovou NMR ukáže přítomnost přidružených nečistot. Produkt se tedy přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a pentanu (50:50 objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (50 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 125°C.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,13 (6H, m) , 2,40 (2H, q) , 2,53 (2H, q), 3,53 (1H, m), 4,11 (4H, m), 7,40 (2H, s), 7,58 (1H,
s) .
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 311.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 65,62; H, 5,85; N, 18,04. C17H18N4O2 vypočteno: C, 65,64; H, 5,84; N, 18,05 %.
• ·
231 ............
Příklad 283
2-[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3-ethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethylamin a 2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-5-ethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethylamin
Pyrazol z příkladu 42 (1,03 g, 4,00 mmol) a hydrochlorid 2-chlorethylaminu (510 mg, 4,40 mmol) se jako tavenina 24 hodin zahřívají na 150°C. Reakční směs se ochladí a roztok zbytku v dichlormethanu (100 ml) se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu draselného (50 ml), vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (93:7:1, objemově) jako elučního činidla. Získají se sloučeniny uvedené v nadpisu (768 mg) (poměr regioisomerů 85:15) ve formě bezbarvého oleje. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,16 (hlavní, t, 3H) , 1,16 (menšinový, t, 3H), 2,47 (hlavní, q, 2H), 2,60 (menšinový, q, 2H), 3,13 (hlavní, m, 2H), 3,13 (menšinový, m, 2H), 4,10 (hlavní, m, 2H), 4,10 (menšinový, m, 2H), 4,24 (hlavní, t,
2H), 4,24 (menšinový, t, 2H), 6,85 (hlavní, s, 2H), 6,85 (menšinový, s, 2H), 7,02 (hlavní, s, 1H), 7,02 (menšinový, s, 1H), 7,27 (hlavní, s, 1H), 7,31 (menšinový, s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 3 00.
• · · • · · · ·
232 .........
V následujících preparativních postupech je popsána příprava určitých meziproduktů, kterých se používá v předchozích příkladech.
Preparativní postup 1
3-(3,5-Dichlorfenoxy)-2,4-pentandion
3-Chlor-2,4-pentandion (183 μύ, 1,53 mmol)) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchané suspenzi 3,5-dichlorfenolu (250 mg, 1,53 mmol) a uhličitanu draselného (233 mg, 1,69 mmol) v acetonu (7,7 ml). Vzniklá směs se 30 minut míchá, poté 3,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přidá se k ní jodid sodný (230 mg, 1,53 mmol). Reakční směs se další 3,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, znovu ochladí a zředí vodou (5 ml). Výsledná směs se v digestoři zkoncentruje za sníženého tlaku (Pozor: možná tvorba reziduálního lakrymans), aby se odstranil aceton. Vzniklý červený vodný roztok se zředí 2M kyselinou chlorovodíkovou (5 ml) a extrahuje dichlormethanem (3x10 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem siřičitanu sodného (10 ml) a vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku na červený olej (344 mg). Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (20:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v
233
nadpisu (118 mg) ve formě krémově zbarvené pevné látky o teplotě tání 91 až 92°C.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 5=2,04 (s, 6H) , 6,84 (s, 2H) , 7,06 (s 1H), 14,38 (br.s, 1H)
LRMS (termosprej): m/z [MNH4 +] 278.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 50,43; H, 3,84. ChH10C12O3 vypočteno: C, 50,60; Η, 3,86 %.
Preparativní postup 2
4-Chlor-3,5-heptandion
Chlortrimethylsilan (29,7 ml, 0,234 mol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přikape k míchanému světle žlutému roztoku tetrabutylamoniumbromidu (1,26 g, 3,9 mmol) v suchém acetonitrilu (116 ml). Získaný roztok se ochladí ledem a během 5 minut se k němu přikape 3,5-heptandion (10,6 ml, 78,0 mmol) a poté suchý dimethylsulfoxid (16,6 ml, 0,234 mol) přičemž dojde ke vzniku žlutého roztoku. Tento roztok se za míchání během 4 hodin nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti. Vzniklá směs se zředí vodou (1 litr). Vodná směs se 10 minut míchá a poté extrahuje etherem (1x500 ml, 2x250 ml). Spojené etherové vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefilt rují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Surový produkt se přečistí destilací za sníženého tlaku Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,5 g) ve formě světle žlutého oleje o teplotě varu 102 až 105°C/7,2 kPa, která
234
obsahuje asi 10% 4,4-dichlor-3,5-heptandionu (předpoklad podle mikroanalýzy).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 6=1,12 (t, 6H) , 2,59 (q, 4H) , 4,77 (s, 0,2H, diketon), 15,50 (s, 0,8H, enol).
LRMS (termosprej): m/z [MNH4 +] 180 (titulní sloučenina) a 214 (dichlorovaná nečistota).
Preparativní postup 3
Ethyl-4-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]-3-oxobutanoát
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 250 mg, 6,17 mmol) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazolu (800 mg, 2,81 mmol, z příkladu 3) v suchém N,N-dimethylformamidu (5 ml). Vzniklá směs se 5 minut míchá, přičemž dojde k vývoji vodíku. Ke směsi se přidá ethyl-4-chloracetoacetát (0,42 ml, 3,09 mmol). Po 30 minutách se reakční směs rozloží přídavkem vody (0,5 ml) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Roztok zbytku v ethylacetátu (50 ml) se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (20 ml) a vodou (20 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a pentanu (30:70, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,1 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 82 až 84°C.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ=1,40 (6H, m) , 1,26 (3H, t) , 2,44 (4H, q) , 3,47 (2H, s), 4,22 (2H, q), 4,96 (2H, s), 6,82 (2H, s), 7,02 (1H, s).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 413.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 55,13; H, 5,34; N, 6,98. Ci5H15Cl2N3O vypočteno: C, 55,22; H, 5,37; N, 6,78 %.
Preparativní postup 4 [4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]octová kyselina
Vodný roztok hydroxidu sodného (1M, 6,2 ml, 6,2 mmol) se při 0°C přikape k míchanému roztoku esteru (2 g, 5,6 mmol) z příkladu 9 v tetrahydrofuranu (20 ml). Po 1 hodině se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a ke zbytku se za intenzivního míchání přidá kyselina chlorovodíková. Vzniklá bílá sraženina se shromáždí filtrací, promyje etherem (3x30 ml) a vysuší za použití vakuové pistole při 6°C/1,3 kPa. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,5 g) o teplotě tání 157 až 158°C.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ=1,13 (6H, m) , 2,52 (2H, q), 2,60 (2H, q), 5,03 (2H, s), 6,95 (2H, s), 7,14 (1H, s).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H+] 341.
• · • · · • · · · · • ·
236
Preparativní postup 5
1-(3,5-Dichlorfenoxy)-2-butanon
Uhličitan česný (108 g, 0,33 mol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku v jedné dávce přidá k míchanému roztoku 3,5-dichlorfenolu (49 g, 0,30 mol) v acetonu (900 ml). K této suspenzi se přikape roztok l-brom-2-butanonu (30,6 ml, 0,30 mol) v acetonu (300 ml). Vzniklá suspenze se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní voda (200 ml). Aceton se odstraní za sníženého tlaku. Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem (2x300 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku čirého oleje. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a cyklohexanu (50:50, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (65 g) ve formě žlutého oleje.
XH-NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 = 1,13 (t, 3H) , 2,60 (q, 2H) , 4,58 (s,
2H), 6,78 (s, 2H), 7,01 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MNH4 +] 250.
Preparativní postup 6
2-(3,5-Dichlorfenoxy)-1-(dimethylamino)-l-penten-3-on • · • * • · • · • ··
237
Cl
Cl
Roztok ketonu z preparativního postupu 5 (65 g, 0,28 mol) v dimethylacetalu N,N-dimethylformamidu (75 ml, 0,56 mol) se za použití Dean-Starkova zařízení 10 hodin zahřívá na 100°C. Reakční směs se ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědý olej. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (90:10, objemově) a poté pentanu a ethylacetátu (60:40, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (55 g) ve formě žlutého oleje, který během stání ztuhne. Výsledná žlutá pevná látka se promyje pentanem (100 ml) a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (28 g) ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 96 až 97°C.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 0,98 (t, 3H) , 2,30 (br s, 2H) , 2,94 (s, 6H), 6,77 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,24 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MNH4 +] 288.
Preparativní postup 7 l-Acetyl-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-dimethyl-lH-pyrazol
Cl
238
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 684 mg, 17,1 mmol) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá.k míchanému roztoku acetylchloridu (1,21 ml, 17,1 mmol) a pyrazolu z příkladu 53 (4,00 g, 15,6 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při 0°C a poté rozloží přídavkem vody (100 ml). Vodná směs se extrahuje etherem (2x50 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (30 ml) a vodným chloridem sodným (30 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutou pevnou látku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a diethyletheru (90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,0 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání <60°C.
hl-NMR (300 MHz, CDC13) : 6=2,11 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H) , 2,70 (s, 3H), 6,78 (s, 2H), 7,03 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 299.
Preparativní postup 8 l-Acetyl-3-(brommethyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-5-methyl-lH-pyrazol
N-Bromsukcinimid (2,70 g, 15,0 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku pyrazolu z preparativního postupu 7 (3,00 g, 10,0 mmol) v 1,1,1-trichlorethanu (40 ml). Reakční směs se zahřívá 1 hodinu na 80°C, • v • ·
239 • · · • · · · • · · · · · • · · ·« · načež se k ní přidá azobisisobutyronitril (2 mg). Reakční směs se další 3 hodiny zahřívá a poté ochladí na teplotu místnosti. Pevná látka se odfiltruje. Filtrát zkoncentruje za sníženého tlaku a žlutý olejovitý zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml). Ethylacetátový roztok se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu sodného (30 ml), vodou (30 ml) a vodným chloridem sodným (30 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutou pevnou látku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (90:10, objemově) jako elučního činidla. Získaná žlutá pevná látka se promyje ledově chladným etherem (20 ml). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,3 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 111 až 113°C.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) : 5=2,10 (s, 3H) , 2,73 (s, 3H) , 4,73 (s, 2H), 6,86 (S, 2H), 7,11 (s, 1H).
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 379.
Preparativní postup 9
4-(3-Kyanofenoxy)-3,5-heptandion
Směs β-diketonu z preparativního postupu 2 (1,79 g, 11,0 mmol), 3-kyanofenolu (1,31 g, 11,0 mmol), uhličitanu česného (3,58 g, 11,0 mmol) a acetonu (44 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (50 ml) a vodu (25 ml).
« · • · • « • · * ·
240
Organická vrstva se oddělí, promyje vodným chloridem sodným (25 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a pentanu (10:90, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,10 g) ve formě žlutého oleje.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,04 (t, 6H) , 2,49 (q, 4H) , 7,16 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,39 (t, 2H), 14,51 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MNH4 +] 263.
Preparativní postup 10 terc-Butyl-3-(hydroxymethyl)-4-morfolinkarboxylát
OH
Boran (38,1 ml l,0M roztoku v tetrahydrofuranu, 38,1 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přikape k míchané suspenzi 3-morfolinkarboxylové kyseliny (1,00 g, 7,63 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku. Po vzniku homogenní směsi se v zahřívání pokračuje ještě 12 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědý olej. Zbytek se rozpustí v 1M vodném roztoku hydroxidu sodného vzniklý roztok se 5 dní míchá při teplotě místnosti a poté se přidá di-terč-butyldikarbonát (1,66 g, 7,63 mmol). Reakční směs se 12 hodin míchá a zředí etherem (100 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (50:50, objemově) a poté ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,30 g) ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : 6 = 1,48 (s, 9H), 2,05 (s, IH) , 3,19 (brt, IH), 3,47 (td, IH), 3,60 (dd, IH), 3,87 (m, 6H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 218.
Preparativní postup 11 terc-Butyl-3-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-4-morfolinkarboxylát
Triethylamin (1,15 ml, 8,29 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přikape k míchanému roztoku alkoholu z preparativního postupu 10 (1,20 g, 5,52 mmol) a anhydridu methansulfonové kyseliny (1,44 g, 5,52 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá a poté nalije do vody (50 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (50:50, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,20 g) ve formě bezbarvého oleje.
«· 1H-NMR (400 MHZ, CDC13) : 5 = 1,49 (s, 9H) , 3,06 (s, 3H) , 3,50 (td, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,80 (m, 4H), 4,26 (br s, 1H), 4,39 (m, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MNH4 +] 313.
Preparativní postup 12
Methyl-2-(3,5-dichlorfenoxy)-3-oxopentanoát
Směs methyl-2-chlor-3-pentanoátu (25,0 g, 152 mmol), 3,5 dichlorfenolu (24,6 g, 152 mmol), uhličitanu česného (54,4 g, 167 mmol) a acetonu (500 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (100 ml) a vodu (50 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje vodným chloridem sodným (25 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá oranžový olej. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použiti směsi pentanu a toluenu (90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (40,0 g) ve formě růžového oleje.
^-NMR (300 MHz, CDC13) : 5 = 1,16 (t, 3H) , 2,60 (m, 2H) , 3,77 (: 3H), 5,13 (S, 1H), 6,84 (s, 2H), 7,10 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MNH4 +] 308.
• ·· • · v • * ·· *
243 r · · ··* · · ·* «· • · · · • · ·· • · · · ·· ··
Preparativní postup 13
4-(3,5-Dichlorfenoxy)-5-ethyl-2-(2-hydroxyethyl)-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-on
Roztok 2-hydroxyethylhydrazinu (4,30 g, 56,7 mmol) v ledové kyselině octové (2,0 ml) se přidá k míchanému roztoku ketoesteru z preparativního postupu 12 (15,0 g, 51,5 mol) v ledové kyselině octové (100 ml). Výsledný roztok se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Vzniklá směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromátografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (95:5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (10,1 g) ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,02 (t, 3H), 2,29 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 6,92 (s, 2H), 7,21 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 317.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 48,86; H, 4,44; N, 9,01. Ci3Hi4N2O3CO2 vypočteno: C, 49,23; H, 4,45; N, 8,83 %.
Preparát postup
2-(2-{[terc-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-5-ethyl-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-on • · · « ·
244
terc-Butyidimethylsilylchlorid (8,14 g, 54,0 mmol) se v jedné dávce přidá k míchanému roztoku pyrazolu z preparativního postupu 13 (14,3 g, 45,0 mmol) a imidazolu (3,98 g, 58,5 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (90 ml). Výsledný roztok se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Vzniklá směs se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (300 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (95:5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (9,56 g) ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 0,15 (s, 6H) , 0,94 (s, 9H) , 1,16 (t, 3H), 2,45 (m, 2H), 3,94 (m, 4H), 6,85 (s, 2H), 6,97 (s, 1H). LRMS (termosprej): m/z [MH+] 431.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 52,87; H, 6,52; N, 6,46.
C19H28N2O3Cl2Si vypočteno: C, 52,90; H, 6,54; N, 6,49 %.
Preparativní postup 15
1- (2-{ [terč-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy-3-ethyl-lH-pyrazol-5-yltrifluormethansulfonát • φ
245
Fenyltriflamid (3,70 g, 10,5 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku v jedné dávce přidá k míchanému roztoku pyrazolu z preparativního postupu 14 (4,10 g, 9,50 mmol) a triethylaminu (1,60 ml, 11,4 mmol) v dichlormethanu (20 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá a poté nalije do vody (50 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,10 g) ve formě nachově zbarveného oleje.
^-NMR (300 MHz, CDC13): 5 = 0,01 (s, 6H) , 0,86 (s, 9H) , 1,17 (t 3H), 2,45 (q, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 6,84 (s, 2H), 7,08 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 563.
Preparativní postup 16
3-(1-Acetyl-2-oxopropoxy)-5-chlorbenzonitril
246
Směs 3-chlor-2,4-pentandionu (6,73 g, 50,0 mmol), fenolu z preparativního postupu 36 (7,67 g, 50,0 mmol), uhličitanu česného (18,0 g, 55,4 mmol) a acetonu (40 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní N,N-dimethylformamid (6 ml) a aceton (30 ml). Reakční směs se dalších 12 hodin zahřívá na 70°C a poté ochladí. Pevná látka se odfiltruje a rozpustí v 1M vodné kyselině chlorovodíkové (150 ml). Získaný roztok se extrahuje dichlormethanem (3x100 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodným chloridem sodným (30 ml), -vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku.
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,50 g) ve formě hnědé pevné látky o teplotě tání 105 až 108°C.
hí-NMR (300 MHz, CDC13) : δ=2,04 (s, 6H) , 7,13 (s, IH) , 7,19 (s, IH), 7,35 (S, IH), 14,40 (s, IH).
Preparativní postup 17
3-[(l-Acetyl-3,5-dimethyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]-5-chlorbenzonitril
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 840 mg, 21,0 mmol) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku acetylchloridu (1,50 ml, 21,0 mmol) a pyrazolu z příkladu 76 (4,80 g, 19,4 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml). Reakční směs se míchá 15 minut při 0°C a poté rozloží přídavkem vody (200 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3x120 ml).
• · • · • ·
247
Spojené organické fáze se promyjí vodou (50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutou pevnou látku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,00 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání <60°C.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : 5=2,06 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 2,65 (s, 3H), 6,99 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,29 (m, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 290.
Preparativní postup 18
3-{[l-Acetyl-3-(brommethyl)-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-chlorbenzonitril
N-Bromsukcinimid (4,60 g, 25,6 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku pyrazolu z preparativního postupu 17 (5,00 g, 17,3 mmol) v 1,1,1-trichlorethanu (70 ml) a azobisisobutyronitrilu (20 mg). Reakční směs se zahřívá 3 hodiny na 80°C a poté ochladí na teplotu místnosti. Ke směsi se přidá druhá dávka N-bromsukcinimidu (2,00 g, 11,2 mmol). Reakční směs se další 4 hodiny zahřívá na 80°C, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu • ·
248 a dichlormethanu (25:75, objemově) jako elučního činidla.
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,30 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 122 až 123°C.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) : 6=2,10 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,39 (s, 1H).
Preparativní postup
3-Chlor-5,5-dimethyl-2,4-hexandion
Chlortrimethylsilan (26,8 ml, 0,21 mol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přikape k míchanému světle žlutému roztoku tetrabutylamoniumbromidu (1,13 g, 3,50 mmol) v suchém acetonitrilu (100 ml). Získaný roztok se ochladí v ledové lázni během 5 minut se k němu přikape 5,5-dimethylhexan-2,4-dion (10,0 g, 70,4 mmol) a poté suchý dimethylsulfoxid (14,7 ml, 0,21 mol). Výsledný žlutý roztok se nechá pomalu během 3 hodin za míchání zahřát na teplotu místnosti. Vzniklá směs se zředí vodou (1000 ml), 10 minut míchá a poté extrahuje etherem (1x500 ml, 2x250 ml). Spojené etherové vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Surový produkt se přečistí destilací za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (10,0 g) ve formě světle žlutého oleje, o teplotě varu 220 až 225°C při 8 kPa.
XH-NMR (400 MHz, CDCl3) : 6=1,25 (s, 9H) , 2,39 (s, 3H) , 5,10 (s 1H) .
LRMS (termosprej): m/z [MNH4 +] 194.
249
Preparativní postup 20
4-[(Methylamino)methyl]benzonitril
CHa ,NH
CN
4-Kyanobenzaldehyd (12,0 g, 92,0 mmol), methylamin (69 ml 2,0M roztoku v tetrahydrofuranu, 137 mmol) a síran horečnatý (45 g) se při teplotě místnosti míchají v dichlormethanu (300 ml) po dobu 5 dní. Vzniklá směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Tento olej se rozpustí v methanolu (200 ml) k methanolickému roztoku se za intenzivního míchání opatrně přidá tetrahydroboritan sodný (4,10 g, 109 mmol). Po dokončení přídavku se reakční směs 1 hodinu míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 1M vodném roztoku hydroxidu sodného (200 ml) a 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Získaný roztok se extrahuje dichlormethanem (2x200 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (13,4 g) ve formě světle žlutého oleje.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 5 = 1,46 (s, 1H) , 2,46 (s, 3H) , 3,82 (s, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,64 (d, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 147.
• · • » · · • ♦ · · · · • · ♦ • ·
250
Preparativní postup 21
4-{ [(2-Hydroxyethyl)amino]methyl}benzonitril
Směs 4-kyanobenzaldehydu (14,1 g, 107 mmol), ethanolaminu (6,56 g, 107 mmol) a toluenu (100 ml) se 14 hodin zahřívá ke zpětnému toku, přičemž se vznikající voda odstraňuje za použití Dean-Starkova odlučovače. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Tento olej se rozpustí v dichlormethanu (200 ml), dichlormethanový roztok se ochladí na 0°C a přikape se k němu triethylamin (16,3 ml, 117 mmol) a chlortrimethylsilan (14,9 ml, 117 mmol). Vznikne bílá sraženina. Po 1 hodině míchání se směs přefiltruje. Filtrát zkoncentruje za sníženého tlaku na oranžovou pevnou látku (25,0 g). Oranžová pevná látka se rozpustí v methanolu (200 ml) a k methanolickému roztoku se za intenzivního míchání opatrně přidá tetrahydroboritan sodný (4,50 g, 122 mmol). Po dokončení přídavku se reakční směs se 1 hodinu míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 1M vodném roztoku hydroxidu sodného (200 ml) a 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Získaný roztok se extrahuje dichlormethanem (3x200 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního » ·* • * * · • ·· » · · · • · *
251 .....
činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (12,0 g) ve formě světle žlutého oleje, který během stání ztuhne na žlutou pevnou látku o teplotě tání <60°C.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 6 = 1,84 (s, 2H) , 2,84 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,89 (S, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,65 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 177.
Preparativní postup 22
N-{[1-(2-{[terc-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}-N-(3-pyridinylmethyl)amin
3-(Methylamino)pyridin (327 mg, 3,04 mmol) se při teplotě místnosti v jedné dávce přidá k míchanému roztoku bromidu z preparativního postupu 28 (300 mg, 0,610 mmol) v isopropylalkoholu (5 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá na 50°C, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá oranžový olej. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (50 mg) ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (400 MHz, CDCl3) : 6 = 0,15 (s, 6H) , 0,77 (s, 9H) , 2,02 (s,
3H) , 3,64 (s, 2H) , 3,70 (s, 2H) , 3,95 (t, 2H) , 4,17 (t, 2H) ,
252
6,75 (s, 2H), 6,97 (s, IH), 7,15 (dd, IH), 7,53 (d, IH), 8,47 (m, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 521.
Preparativní postup 23
-Chlor-5-methyl-2,4-hexandion
Chlortrimethylsilan (13,4 ml, 105 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přikape k míchanému světle žlutému roztoku tetrabutylamoniumjodidu (566 mg, 1,53 mmol) v suchém acetonitrilu (100 ml). Získaný roztok se ochladí v ledové lázni během 5 minut se k němu přikape 5-methylhexan-2,4-dion (4,50 g, 35,1 mmol) a poté suchý dimethylsulfoxid (7,47 ml, 105 mmol). Vznikne žlutý roztok, který se za míchání během 1 hodiny nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti a v jedné dávce se k němu přidá tetrabutylamonium bromid. (566 mg, 1,75 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Vzniklá směs se zředí vodou (200 ml), 10 minut míchá a poté extrahuje etherem (3x100 ml). Spojené etherové vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (98:2, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,00 g) ve formě bezbarvého oleje.
hi-NMR (400 MHz, CDC13) : 5=1,15 (d, 6H) , 2,29 (s, 3H) , 3,25 (sept, IH), 15,60 (s, IH).
• · • · • · • · ·
253
LRMS (termosprej): m/z [MNH4 +] 180 • · · ·
Preparativní postup 24
5-(1-Acetyl-3-methyl-2-oxobutoxy)isoftalonitril
Směs dionu z preparativního postupu 23 (1,12 g, 6,94 mmol), fenolu z preparativního postupu 39 (1,00 g, 6,94 mmol) uhličitanu česného (2,25 g, 6,94 mmol) a acetonu (30 ml) se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědou pevnou látku. Pevná látka se rozpustí v 1M vodné kyselině chlorovodí kové (50 ml) a vzniklý roztok se extrahuje dichlormethanem (3x30 ml). Spojené organické fáze se promyji vodným chloridem sodným (30 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (580 mg) ve formě žluté pevné látky.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : =1,08 (d, 6H) , 2,02 (s, 3H) , 2,24 (sept, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,63 (s, 1H) , 14,71 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H+] 269.
254
Preparativní postup 25
5-{[1-(2-{[terc-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-3-isopropyl-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 45 mg, 1,12 mmol) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 2-bromethoxyterc-butyldimethylsilanu (270 mg, 1,12 mmol) a pyrazolu z příkladu 95 (250 mg, 0,930 mmol) v N,N-dimethylformamidu (5 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, 12 hodin míchá a rozloží přídavkem vody (50 ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3x30 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědý olej. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (80:20, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (60 mg) ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 = 0,02 (s, 6H) , 0,85 (s, 9H) , 1,19 (d, 6H), 2,09 (s, 3H), 2,79 (sept, 1H), 3,99 (m, 2H), 4,10 (m,
2H), 7,39 (S, 2H), 7,57 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 425.
255
Preparativní postup 26
Di(terc-butyl)-2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethylimidodikarbonát a di(terc-butyl)-2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-5-ethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethylimidodikarbonát
Diterc-butyldikarbonát (14,0 g, 64,2 mmol) a 4,4-dimethylaminopyridin (630 mg, 5,14 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po částech přidají k míchanému roztoku aminů z příkladu 283 (7,72 g, 25,7 mmol) v acetonitrilu (128 ml). Reakční směs se 14 hodin míchá a zkoncentruje za sníženého tlaku. Roztok zbytku v dichlormethanu (300 ml) se promyje vodou (100 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (99:1, objemově) jako elučního činidla. Získají se sloučeniny uvedené v nadpisu (12,3 g) (poměr regioisomerů 85:15) ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 6 = 1,15 (hlavní, t, 3H) , 1,15 (menšinový, t, 3H), 1,52 (hlavní, s, 18H), 1,52 (menšinový, s, 18H), 2,47 (hlavní, q, 2H), 2,56 (menšinový, q, 2H), 4,00 (hlavní, t, 2H), 4,00 (menšinový, t, 2H), 4,24 (hlavní, t,
2H), 4,24 (menšinový, t, 2H), 6,85 (hlavní, s, 2H), 6,85
256 (menšinový, s, 2H), 7,00 (hlavní, š, 1H), 7,00 (menšinový, s, 1H), 7,21 (hlavní, s, 1H) , 7,25 (menšinový, s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 500.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 54,94; H, 6,26; N, 8,27. C23H31CI2N3O5 vypočteno: C, 55,20; H, 6,24; N, 8,40 %.
Preparativní postup 27
1-(2-{[terc-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-dimethyl-lH-pyrazol
Chlorterc-butyldimethylsilan (1,93 g, 12,8 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku v jedné dávce přidá k míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 1 (3,50 g, 11,6 mmol) a imidazolu (1,03 g, 15,1 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (23 ml). Reakční směs se 2 dny míchá a přidá se k ní voda (200 ml). Vodná fáze se extrahuje diethyletherem (3x200 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (2x50 ml) a vodným chloridem sodným (2x50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (80:20, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (4,82 g) ve formě bezbarvého oleje.
257 • · • · · • · · • · · · • · ·
-- · · XH-NMR (400 MHz, CDC13) : 6 = 0,09 (s, 6H) , 0,78 (s, 9H) , 2,01 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,88 (q, 2H), 4,02 (q, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,88 (S, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 415.
Preparativní postup 28
5-(Brommethyl)-1-(2-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol
N-Bromsukcinimid (640 mg, 3,60 mmol) se přidá k míchanému roztoku pyrazolu z preparátivního postupu 27 (1,00 g, 2,40 mmol) v tetrachlormethanu (15 ml) a azobisisobutyronitrilu (20 mg) při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Reakční směs se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (97:2,5:0,5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (300 mg) ve formě bezbarvého olej e.
XH-NMR (300 MHz, CDCl3) : 6 = 0,04 (s, 6H), 0,82 (s, 9H) , 2,02 (s, 3H), 3,96 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 6,81 (s, 2H), 7,01 (s, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 495.
258
Preparativní postup 29
3-{[1-(2-{[terc-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-3,5-dimethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy)-5-chlorbenzonitril
Chlorterc-butyldimethylsilan (2,78 g, 18,5 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku v jedné dávce přidá k míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 114 (4,89 g, 16,8 mmol) a imidazolu (1,48 g, 21,8 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml). Reakční směs se 3 dny míchá a přidá se k ní voda (200 ml). Vodná fáze se extrahuje diethyletherem (3x200 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (2x50 ml) a vodným chloridem sodným (2x50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,60 g) ve formě žlutého oleje.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ =-0,02 (s, 6H) , 0,82 (s, 9H) , 2,02 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 3,97 (q, 2H), 4,06 (m, 2H), 7,02 (s,
1H), 7,11 (s, 1H), 7,24 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 408.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 58,95; H, 6,96; N, 10,22.
C2oH28N302ClSi vypočteno: C, 59,13; H, 6,95; N, 10,35 %.
259 ··*·· «· «· ·· ·
Preparativní postup 30
3-{[5-(Brommethyl)-1-(2-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-chlorbenzonitril
N-Bromsukcinimid (2,44 g, 13,7 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku pyrazolu z preparativního postupu 29 (5,56 g, 13,7 mmol) v tetrachlormethanu (50 ml) a azobisisobutyronitrilu (20 mg). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a dichlormethanacetátu (75:25, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,00 g) ve formě bezbarvého oleje.
^H-NMR (300 MHz, CDC13) : 6-0,02 (s, 6H) , 0,83 (s, 9H) , 2,04 (s 3H), 3,97 (q, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,33 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 486.
Preparativní postup 31
3-{[5-(Aminomethyl)-1-(2-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-chlorbenzonitril
260
Bromid z preparativního postupu 30 (1,58 g, 3,26 mmol) se při 0°C přidá k nasycenému roztoku amoniaku v isopropylalkoholu (50 ml). Reakční směs se 6 hodin míchá, nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti, zkoncentruje za sníženého tlaku a žlutý olejovitý zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml). Vzniklý roztok se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu sodného (2x20 ml) a vodným chloridem sodným (20 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,00 g) ve formě žlutého oleje.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ =-0,23 (s, 6H) , 0,62 (s, 9H) , 1,22 (S, 2H), 1,82 (s, 3H), 2,56 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,02 (m,
2H), 6,85 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,06 (s, 1H).
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 421.
Preparativní postup 32 l-Brom-3-chlor-5-methoxybenzen
Br
261
Methoxid sodný (2,20 ml 4,5M roztoku v methanolu, 10,0 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přikape k míchanému roztoku 1-fluor-3-chlor-5-brombenzenu (1,00 g, 4,77 mmol) v methanolu (28 ml). Reakční směs se 3 dny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se rozpustí v dichlormethanu (30 ml). Získaný roztok se promyje vodou (2x20 ml) vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití cyklohexanu jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (302 mg) ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5=3,77 (s, 3H) , 6,82 (s, 1H) , 6,94 (s 1H), 7,09 (s, 1H).
Mikroanalýza: nalezeno: C, 37,94; H, 2,75. CvHgBrClO vypočteno C, 37,96; H, 2,73 %.
Preparativní postup 33
3-Fluor-5-methoxybenzonitril
Methoxid sodný (1,50 ml 4,5M roztoku v methanolu, 7,10 mmol) se při 0°C pod atmosférou dusíku přikape k míchanému roztoku 3,5-difluorbenzonitrilu (1,00 g, 7,10 mmol) v N,N-dimethylformamidu (36 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 14 hodin míchá a zředí etherem (40 ml). Etherová směs se promyje vodou (3x100 ml) a vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se « · • ·
262 ...........
přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (95:5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (418 mg) ve formě žlutého oleje.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 3,84 (s, 3H) , 6,82 (dd, 1H) , 6,95 (dd, 1H), 6,96 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MNH4 +] 169.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 63,46; H, 3,95; N, 9,14. C8H6NOF vypočteno: C, 63,58; H, 4,00; N, 9,27 %.
Preparativní postup 34
3-Fluor-5-hydroxybenzonitril
Chlorid boritý (1,65 ml l,0M roztoku v dichlormethanu,
1,65 mmol) se při -78°C přikape k míchanému roztoku nitrilu z preparativního postupu 33 (100 mg, 0,660 mmol) a tetrabutylamoniumjodidu (268 mg, 0,728 mmol) v dichlormethanu (3 ml). Reakční směs se nechá zahřát 0°C, 2 hodiny míchá, poté nechá zahřát na teplotu místnosti, 14 hodin míchá a poté ochladí na 0°C, opatrně rozloží ledem a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v etheru (40 ml) a výsledný roztok se promyje vodou (3x40 ml) a vodným chloridem sodným (40 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (50 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 138 až 139°C.
263 XH-NMR (300 MHz, CDC13) : 6=5,81 (s, 1H), 6,80 (dd, 1H) , 6,94 (dd, 1H), 6,95 (s, 1H).
Mikroanalýza: nalezeno: C, 60,99; H, 3,01; N, 10,16. C7H4NOF vypočteno: C, 61,32; H, 2,94; N, 10,22 %.
Preparati v n í postup 35
3-Chlor-5-methoxybenzonitril
ch3
Tetrakis(trifenylfosfin)palladium (174 mg, 0,150 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku v jedné dávce přidá k míchanému roztoku bromidu z preparativního postupu 32 (500 mg, 2,26 mmol) a kyanidu zinečnatého (146 mg, 1,24 mmol) v N,N-dimethylformamidu (3 ml). Reakční směs 14 hodin se zahřívá na 100°C, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití cyklohexanu a ethylacetátu (95:5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (380 mg) ve formě žlutého oleje.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) : 6=3,82 (3H, s), 7,04 (s, 1H) , 7,12 (s,
1H), 7,23 (s, 1H).
Mikroanalýza: nalezeno: C, 57,50; H, 3,63; N, 8,16. C8HSNOC1 vypočteno: C, 57,33; H, 3,61; N, 8,36 %.
Preparativní postup 36
3-Chlor-5-hydroxybenzonitril • · · · ·
Cl
264
OH
CN
Chlorid boritý (26,0 ml l,0M roztoku v dichlormethanu, 26,0 mmol) se při -78°C přikape k míchanému roztoku nitrilu z preparativního postupu 35 (1,80 g, 10,0 mmol) a tetrabutylamoniumjodidu (4,36 g, 11,0 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 14 hodin míchá, ochladí na 0°C, opatrně rozloží ledem a zředí dichlormethanem (100 ml). Organická fáze se promyje vodou (3x40 ml) a vodným chloridem sodným (40 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití cyklohexanu a ethylacetátu (80:20, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (900 mg) ve formě bílé pevné látky.
^-NMR (400 MHz, d6DMSO) : δ=7,12 (m, 2H) , 7,38 (s, IH) , 10,65 (s, IH) .
Mikroanalýza: nalezeno: C, 54,76; H, 2,81; N, 8,94. C7H4NOC1 vypočteno: C, 54,75; H, 2,63; N, 9,12 %.
Preparativní postup 37
1,3-Dibrom-5-methoxybenzen
Br·
Br
265 • · · · ·
Methoxid sodný (8,80 ml 4,5M roztoku v methanolu, 41,0 mmol) se při 0°C pod atmosférou dusíku přikape k míchanému roztoku 3,5-dibromfluorbenzenu (5,00 g, 19,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (95 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 1 hodinu míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v etheru a výsledný roztok se promyje vodou (3x300 ml) a vodným chloridem sodným (300 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,13 g) ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ=3,79 (S, 3H) , 7,00 (s, 2H) , 7,26 (s, 1H) .
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 266.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 31,56; H, 2,29. C7H6OBr2 vypočteno: C, 31,62; H, 2,27 %.
Preparativní postup 38
3,5-Dikyanomethoxybenzen
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (6,53 g, 7,15 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku v jedné dávce přidá k míchanému roztoku bromidu z preparátivního postupu 37 (38,0 g, 143 mmol) a kyanidu zinečnatého (20,0 g, 172 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (300 ml). Reakční směs se 14 hodin zahřívá na 100°C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní voda (1500 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3x500 ml). Spojené organické vrstvy se přefiltrují a filtrát se promyje vodou (500 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje
266 a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se trituruje s toluenem (1000 ml) . Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (18,0 g) ve formě zlatohnědé pevné látky.
^-NMR (300 MHz, CDC13) : 5 = 3,83 (3H, s) , 7,31 (2H, s) , 7,48 (1H, S) .
Preparativní postup 39
3,5-Dikyanohydroxybenzen
Nitril z preparativního postupu 38 (9,60 g, 60,7 mmol) se při 0°C pod atmosférou dusíku po částech přidá k míchané suspenzi chloridu hlinitého (32,4 g, 243 mmol) v dichlormethanu (250 ml). Suspenze se 6 dní za míchání zahřívá na 45°C, poté ochladí na teplotu místnosti, opatrně nalije na led (450 ml) a přikape se k ní koncentrovaná kyselina chlorovodíková (450 ml). Výsledná suspenze se 10 minut míchá při teplotě místnosti. Vzniklá pevná látka se shromáždí filtrací, promyje vodou a vysuší oxidem fosforečným. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (7,83 g) ve formě zlatohnědé pevné látky, která podle 1H-NMR a mikroanalýzy obsahuje přibližně 11 % výchozí látky.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 7,36 (m, 2H) , 7,56 (m, 1H) .
Preparativní postup 40
3-Methoxy-5-methylfenyltrifluormethansulfonát
267
Anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (2,02 ml, 12,0 mmol) se při -20°C pod atmosférou dusíku přikape k míchanému roztoku 3-methoxy-5-methylfenolu (1,50 g, 10,9 mmol) v pyridinu (20 ml). Reakční směs se zahřeje na 0°C, 90 minut míchá, opět ochladí na -20°C a přikape se k ní další anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (1,01 ml, 6,00 mmol). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 14 hodin míchá a opatrně nalije do vody (100 ml). Vodná fáze se extrahuje etherem (150 ml). Organické fáze se promyjí vodou (3x75 ml), 0,2M kyselinou chlorovodíkovou (3x75 ml), l,0M vodným roztokem uhličitanu sodného (2x75 ml), vodou (75 ml) a vodným chloridem sodným (75 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,86 g) ve formě světle hnědého oleje. ^-NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 = 2,35 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 6,60 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,73 (s, 1H).
Preparativní postup 41
3-Methoxy-5-methylbenzonitril
CN
Trifluormethansulfonát z preparativního postupu 40 (1,94 g, 7,10 mmol), dibrombis(trifenylfosfin)nikl (369 mg, 0,490 mmol), 1,1'bis(difenylfosfino)ferrocen (331 mg, 0,590 mmol) a kyanid draselný (1,38 g, 21,3 mmol) se při teplotě místnosti postupně přidají k míchané suspenzi zinku Rieke® (od firmy Aldrich Chemical Company jako suspenze 5 g zinku ve 100 ml tetrahydrofuranu) (74 mg, 1,14 mmol) v acetonitrilu (4 ml). Reakční směs se 8 hodin zahřívá na 75°C, poté ochladí na teplotu místnosti a rozdělí mezi ether (200 ml) a vodu (150 ml). Organická fáze se oddělí, promyje vodou (2x100 ml) a vodným chloridem sodným (75 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na světle hnědý olej. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (85:15, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (815 mg) ve formě bílé pevné látky.
^-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 2,34 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 6,93 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,04 (s, 1H).
Preparativní postup 42
3-Hydroxy-5-methylbenzonitril
Chlorid boritý (17,6 ml l,0M roztoku v dichlormethanu, 17,6 mmol) se při -78°C přikape k míchanému roztoku nitrilu z preparativního postupu 41 (866 mg, 5,88 mmol) a tetrabutylamoniumjodid (2,61 g, 7,05 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 20 minut
269 míchá, ochladí na 0°C a opatrně rozloží ledem. Výsledná směs se zředí dichlormethanem (100 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (50:50, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (677 mg) ve formě bílé pevné látky.
hl-NMR (400 MHz, CDCl3) : 5=2,32 (s, 3H) , 5,05 (s, IH) , 6,88 (s, IH), 6,90 (s, IH), 7,04 (s, IH).
Preparativní postupy 43 až 46
Sloučeniny z následující tabulky, které odpovídají obecnému vzorci
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 9, přičemž se jako výchozí látky použije odpovídajícího fenolu a chloridu z preparativního postupu 2.
o
Γ
Γ4
• · · · · · ··«
Preparativní postup 47
1-Cyklopropyl-1,3-pentandion
Suspenze hořčíkových hoblin (1,83 g, 75,0 mmol) v methanolu (85 ml) se 90 minut za míchání zahřívá ke zpětnému toku. Suspenze se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní roztok 3-ketopentanové kyseliny (17,4 g, 150,0 mmol) v methanolu (15 ml). Bílá suspenze se rozpustí za vzniku světle žlutého roztoku. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledný světle žlutý roztok se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (50 ml). K roztoku cyklopropankarboxylové kyseliny (6,46 g, 75,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (150 ml) v oddělené nádobě se za míchání při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po částech přidá karbonyldiimidazol (13,4 g, 83,0 mmol). Reakční směs se 90 minut míchá a poté se k ní přikape dříve připravené horečnaté soli. Reakční směs se 3 dny míchá a poté nalije do l,0M kyseliny chlorovodíkové (150 ml). Vodná fáze se extrahuje etherem (3x200 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (9,33 g) ve formě žlutého oleje.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : je přítomna keto- a enol-forma, přičemž enol-forma představuje hlavní složku; signál enolu 5=1,00 (m, 7H), 1,60 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 5,59 (s, 1H),
15,62 (s, 1H); keto signals 5=1,00 (m, 7H), 2,01 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 3,68 (s, 2H).
....... ” *** *
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H+] 139.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 68,35; H, 8,72. C8H12O2 vypočteno: C, 68,55; H, 8,63 %.
Preparativní postup 48
Sloučenina uvedená v následující tabulce, která odpovídá obecnému vzorci
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 47 za použití vhodné ketokyseliny a karboxylové kyseliny jako výchozích látek.
Prep. v p. c. R R' LRMS Analytická data
48 iPr Et m/z [M-H+] 141 (elektrosprej ) 1H-NMR(400 MHz, CDC13) : je přítomna keto- a enol-forma, přičemž enol-forma tvoří hlavní složku δ = 1,12 (m, 18H, keto a enol), 2,32 (m, 4H, keto a enol), 2,49 (m, 2H, keto a enol), 3,61 (s, 2H, keto), 5,49 (s, 1H, enol), 15,52 (s, 1H, enol). Mikroanalýza: nalezeno: C, 67,22; H, 9,95. C8H14O2 vypočteno: C, 67,57; H, 9,92 %
» · · · * • · · · · • · · 9 · · ·
27^
Preparativní postupy 49 až 51
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
Cl
R' se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparátivním postupu 2, za použití odpovídající diketonové výchozí látky.
Prep. č. (diketon č.) R R' LRMS Analytická data
49 (prep. 47) cykloPr Et m/z [M-H+] 173 (elektrosprej) xH-NMR(400 MHz, CDC13) : 1,10 (m, 7H), 2,41 (m, 1H), 2,61 (m, 2H), 15,90 (s, 1H)
50 (použit diketon dostupný na trhu) Me Et m/z [MNH4 +] 166 (termosprej) ^-NMROOO MHz, CDC13) : 1,19 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,67 (q, 2H), 15,40 (s, 1H)
51 (prep. 48) iPr Et m/z [M-H+] 175 (elektrosprej) 1H-NMR(400 MHz, CDC13) : 1,18 (m, 9H), 2,64 (q, 2H), 3,20 (m, 1H), 15,80 (s, 1H)
Preparativní postupy 52 až 54
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci • ·
• »· · · • · ··· ···«· * ♦ · ♦ * · • * * · »
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu, za použití odpovídající diketonové výchozí látky a fenolu z preparativního postupu 39.
Prep.č. (diketon c.) R R1 LRMS Analytická data
52 (prep. 49) cykloPr Et m/z [M-H+] 282 (elektrosprej) xH-NMR(400 MHz, CDC13) : 0,93 (m, 2H), 1,12 (t, 3H), 1,21 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 2,29 (q, 2H), 7,49 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 14,87 (s, 1H)
53 (prep. 19) tBu Me m/z [MNH4 +] 301 (termosprej) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 1,08 (S, 9H), 1,84 (s, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 15,42 (s, 1H)
54 (prep. 51) iPr Et m/z [M-H+] 283 (elektrosprej) XH-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,03 (m, 9H), 2,23 (q, 2H), 2,58 (m, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,59 (S, 1H), 14,63 (s, 1H)
*· ·· ·« · • « · · · · · « · «a > κ » • * · · a·· ··· ·· ·· ·· • a
Preparativní postup 55
4-(Aminomethyl)benzamid
NH,
Práškový hydroxid draselný . (340 mg, 6 mmol) se při teplotě zpětného toku pod atmosférou dusíku v jedné dávce přidá k míchanému roztoku 4-(aminomethyl)benzonitrilu (200 mg, 1,5 mmol) ve 2-methyl-2-propanolu (20 ml). Reakční směs se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:5:0,5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (150 mg) ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (300 MHz, CD3OD): 6=3,85 (s, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,82 (d, 2H) .
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 151.
Preparativní postup 56
3-Oxopentanová kyselina
0
ΌΗ
Hydroxid sodný (54 g, 1,35 mol) se při 0°C po částech přidá k roztoku 3-oxopentanové kyseliny (80 g, 0,62 mol) v tetrahydrofuranu (300 ml) a vodě (300 ml). Reakční směs se • «· ·· · · • ··
·· ·· *· · • · · · · e · • « ·· · · » » • * · ··· »»··« • · · · · 9 9 ·· ·· ·· · nechá zahřát na teplotu místnosti, 18 hodin míchá a poté promyje diethyletherem (500 ml) Vodná fáze se při 0°C koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (140 ml) okyselí na pH 1 a extrahuje dichlormethanem (2x300 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (44 g) ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,12 (t, 3H) , 2,59 (q, 2H) , 3,49 (s, 2H) .
Preparativní postup 57
3-(Benzyloxy)propanová kyselina
Elementární sodík (249 mg, 10,8 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k benzylalkoholu (30 g, 278 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá, načež se k ní příkape methylakrylát (25,9 ml, 259 mmol). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a rozloží nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (200 ml). Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (2x300 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí v ethanolu (300 ml) a k ethanolickému roztoku se příkape 1M vodný roztok hydroxidu sodného (300 ml). Po 3 hodinách se za snížného tlaku odstraní ethanol. Vodný zbytek se promyje dichlormethanem (200 ml). Vodná fáze se okyselí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (150 ml) a extrahuje dichlormethanem (2x2 50 ml) . Spojené organické extrakty se vysuší síranem sod• · · · · · · • ··· ·· ···
ným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Olej ovitý zbytek se rozpustí v 10% vodném roztoku uhličitanu draselného (300 ml) a tento roztok se promyje diethyletherem (300 ml). Vodná fáze se kyselinou chlorovodíkovou kyselí na pH 1 a extrahuje dichlormethanem (2x300 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (44,4 g) ve formě bezbarvého oleje.
XHNMR (300 MHz, CDC13) : 5=2,67 (t, 2H) , 3,89 (t, 2H) , 4,58 (s, 2H), 7,18 (m, 5H).
Preparativní postup 58 (4Z)-1-(Benzyloxy)-5-hydroxy-4-hepten-3-on
Suspenze hořčíkových hoblin (1,74 g, 71,6 mmol) v methanolu (85 ml) se 1,5 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní β-ketokyselina z preparativního postupu 56 (16,6 g, 143 mmol). Reakční směs se 1,5 hodiny míchá, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Získá se hořečnatá sůl kyseliny ve formě bílé pevné látky. Mezitím se kyselina z preparativního postupu 57 (12,9 g, 71,6 mmol) rozpustí v dimethylf ormamidu (150 ml) ke vzniklému roztoku se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti po částech přidá karbonyldiimidazol (12,8 g, 78,8 mmol). Tato směs se 1 hodinu a přidá se k ní dříve připravená hořečnatá sůl ve formě roztoku v dimethylformamidu (50 ml). Je pozorován vývoj plynu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Vzniklá směs
zkoncentruje za sníženého tlaku a oranžový olejovitý zbytek se rozpustí v dichlormethanu (300 ml) a dichlormethanový roztok se promyje 0,5M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (250 ml) obsahující methanol (10 ml) Vodná fáze se oddělí a extrahuje dichlormethanem (2x300 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným chloridem sodným (300 ml) s obsahem methanolu (20 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruji za sníženého tlaku. Oranžový olej ovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (80:20, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (12,0 g) ve formě oranžového oleje.
XH NMR (400 MHz, CDC13): 5=1,17 (t, 3H), 2,33 (q, 2H), 2,58 (t, 2H), 3,76 (t, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,57 (s, 1H), 7,13 (m, 5H). LRMS (elektrosprej): m/z [MNa+] 257.
Mikroanalýza: nalezeno C, 71,77; H, 7,74. Ci4Hi8O3 vypočteno: C, 71,76; H, 7,69 %.
Preparativní postup 59 (4E)-1-(Benzyloxy)-4-chlor-5-hydroxy-4-hepten-3-on
Trimethylsilylchlorid (10 ml, 51,3 mmol) se pod atmosférou dusíku při 0°C přidá k roztoku enolu z preparativního postupu 58 (4,0 g, 17,1 mmol) v acetonitrilu (25 ml). Ke vzniklé směsi se přidá dimethylsulfoxid (3,6 ml, 51,3 mmol) a poté terc-butylamoniumbromid (275 mg, 0,85 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při 0°C. Vzniklá směs se zředí vodou (100 ml) a vodná směs se extrahuje diethyletherem (100 ml). Organická fáze se
promyje vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Růžový olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (80:20, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,76 g) ve formě růžového oleje.
XH NMR (400 MHz, CDCl3) : 6 = 1,17 (t, 3H) , 2,62 (q, 2H) , 2,96 (t, 2H) , 3,79 (t, 2H) , 4,57 (s, 2H), 7,12 (m, 5H), 15,49 (s, 1H) . LRMS (elektrosprej): m/z [MNa+] 291.
Preparativní postup 60
3-({(IE)-1-[3-(Benzyloxy)propanoyl]-2-hydroxy-l-butenyl}oxy)- 5 -fluorbenzonitril
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, (1,92 g, 48,0 mmol)) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku fenolu z preparativního postupu 34 (8,80 g, 48,0 mmol) v tetrahydrofuranu (450 ml). Výsledná směs se 1 hodinu míchá, načež se k ní přidá enol z preparativního postupu 59 (12,9 g, 48,0 mmol). Reakční směs se 64 hodin míchá a poté zředí vodou (200 ml) a 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (40 ml) a extrahuje ethylacetátem (2x150 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Oranžový olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na • ·
silikagelu za použití směsi cyklohexanu a pentanu (10:90, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,80 g) ve formě oranžového oleje.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : 6 = 1,08 (t, 3H) , 2,31 (q, 2H) , 2,59 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,92 (m, IH), 7,02 (m, 2H), 7,29 (m, 5H), 14,50 (s, IH).
LRMS (elektrosprej): m/z [MNa+] 392.
Preparát postup
5-({(IE)-1-[3-(Benzyloxy)propanoyl]-2-hydroxy-1-butenyl}oxy)isoftalonitril
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 412 mg, 12,3 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku fenolu z preparátivního postupu 39 (1,48 g, 10,3 mmol) v tetrahydrofuranu (70 ml). Vzniklá směs se 30 minut míchá, načež se k ní přidá enol z preparátivního postupu 59 (2,76 g, 10,3 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá a opatrně se k ní přidá voda (100 ml) a 2M vodná kyselina chlorovodíková (10 ml). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (2x150 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,00 g) ve formě žlutého oleje.
• «
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 375.
Preparativní postup 62
3-{[1-(2-{[terc-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluorbenzonitril
Imidazol (477 mg, 7,02 mmol) a terc-butyl-dimethylsilylchlorid (977 mg, 6,48 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku postupně přidají k roztoku alkoholu z příkladu 117 (1,65 g, 5,40 mmol) v dimethylformamidu (11 ml). Reakční směs se 18 hodin míchá a poté zředí vodou (100 ml). Vodná směs se extrahuje diethyletherem (4x50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (99:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,12 g) ve formě bezbarvého oleje.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 0,03 (s, 6H) , 0,84 (s, 9H) , 1,10 (m, 6H), 2,42 (q, 2H), 2,56 (q, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 6,86 (d, IH), 6,99 (m, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 419.
• · · · · • · • · • · • · · • · · · · · · ·· ··· ····« • · · · · * » · · · · ·
Mikroanalýza: nalezeno C, 62,73; H, 7,83; N, 9,75.
C22H32FN3O2Si . 0,06CH2Cl2 vypočteno: C, 62,68; H, 7,66; N, 9,94 %
Preparativní postup 63
3-({3,5-Diethyl-l-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}oxy)-5-fluorbenzonitril
p-Toluensulfonová kyselina (32 mg, 0,17 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k roztoku alkoholu z příkladu 117 (5,04 g, 16,6 mmol) a dihydropyranu (7,57 ml, 83 mmol) v dichlormethanu (65 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá, avšak je v ní stále přítomna výchozí látka. K reakční směsi se tedy přidá další alikvot p-toluensulfonové kyseliny (284 mg, 1,49 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá a poté zředí diethyletherem (90 ml). Diethyletherová směs se promyje směsným vodným roztokem (voda (50 ml), vodný roztok chloridu sodného (25 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (25 ml)). Vodná fáze se extrahuje diethyletherem (2x60 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2, objemově) jako elučního • · činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (6,31 g) ve formě oleje.
XH NMR (400 MHz, CDCl3): 5=1,08 (m, 6H), 1,52 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,17 (t, 2H), 4,51 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,22 (m, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 388.
Preparativní postup 64
3-({3,5-Diethyl-l-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}oxy)-5-fluorbenzamid
Uhličitan česný (269 mg, 0,82 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k roztoku 3-methyl-3-pyrazolin-5-onu (74 mg, 0,75 mmol) v dimethylsulfoxidu (1 ml). Reakční směs se 15 minut míchá, načež se k ní přidá arylfluorid z preparativního postupu 63 (291 mg, 0,75 mmol) rozpuštěný v dimethylsulfoxidu (1 ml). Reakční směs se 18 hodin zahřívá na 100°C, ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou (7 ml). Vodná směs se extrahuje diethyletherem (12 ml). Organická fáze se promyje vodným chloridem sodným (3,5 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se pře• · • · ·· • ·
28;
čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu směsi dichlormethanu a methanolu (99:1 až 95:5, objemově) jako elučního činidla. Získá se neočekávaná sloučenina uvedená v nadpisu (108 mg) ve formě oleje.
ΧΗ NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 = 1,12 (m, 6H) , 1,56 (m, 6H) , 2,44 (q,
2H), 2,59 (q, 2H), 3,48 (m, 1H) , 3,69 (m, 1H), 3,79 (m, 1H),
4,08 (m, 1H), 4,20 (t, 2H), 4,54 (s, 1H) , 6,72 (d, 1H), 7,15
(m, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 406
Mikroanalýza: nalezeno C, 6C 1,57; H, 6,97; N, 9,97.
C2iH28FN3O4.0,08CH2C12.0,32H20 vypo čteno: C, 60,57; H, 6,94; N,
10,05 %.
Preparati v n í p o s tup 6 5
3-({3,5-Diethyl-l-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}oxy)-5-(1H pyrazol-l-yl)benzonitril
Uhličitan česný (269 mg, 0,82 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k roztoku pyrazolu (51 mg 0,75 mmol) v suchém dimethylsulfoxidu (1 ml). Reakční směs se 15 minut míchá a přidá se k ní arylfluorid z preparativního
postupu 63 (291 mg, 0,75 mmol) rozpuštěný v suchém dimethylsulfoxidu (1 ml). Reakční směs se 18 hodin zahřívá na 100°C, ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou (7 ml). Vodná směs se extrahuje diethyletherem (10 ml). Organická fáze se promyje vodným chloridem sodným (3 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu směsi dichlormethanu a methanolu (100:0 až 90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (55 mg).
NMR (400 MHz, CDC13) : δ=1,13 (m, 6H), 1,58 (m, 6H) , 2,44 (q, 2H), 2,60 (q, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,21 (t, 2H), 4,55 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,98 (S, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,89 (s,
1H) .
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 436, [MNa+] 458.
HRMS: [MH+] nalezeno 436,2352. Ο24Η30Ν5Ο3 vypočteno: 436,2343 [MNa+] nalezeno 458,2168. C24H29N5O3Na vypočteno: 458,2162.
Preparativní postupy 66 až 68
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, obecnému vzorci které odpovídají
• ·
2:
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparátivním postupu 65, za použití odpovídajících heterocyklických sloučenin jako výchozích látek.
Prep.č. (výchozí z prep.č.) R Analytická data
66 (63) TH NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,13 (m, 6H), 1,63 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,60 (q, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 4,53 (s, 1H), 6,26 (t, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,41 (t, 1H) . LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 463, [MNa+] 485. HRMS: [MH+] nalezeno 463,2353. C26H3iN4O4 vypočteno: 463,2340 [MNa+] nalezeno 485,2166. C26H30N4O4Na vypočteno: 485,2159.
67 (63) N \ XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,10 (m, 6H), 1,56 (m, 6H), 2,41 (q, 2H), 2,56 (q, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,17 (t, 2H), 4,50 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,86 (s, 1H) . LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 464, [MNa+] 486. # HRMS: [MH+] nalezeno 464,2297. C25H30N5O4 vypočteno: 464,2293 [MNa+] nalezeno 4 86,2113. C25H29N5O4Na vypočteno: 486,2112.
·« **· » Λ • ·
28?
681 (63) ér <y\ ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,08 (m, 6H), 1,48 (m, 6H), 2,23(s, 3H), 2,38 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,43 (m, 1H) , 3,63 (m, 1H) , 3,66 (s, 3H) , 3,73 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,15 (t, 2H) , 4,50 (s, 1H) , 5,59 (s, 1H) , 6,76 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,95 (s, 1H) . LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 480, [MNa+] 502.
1Jako elučního činidla se při přečištění této sloučeniny mžikovou chromatografií na sloupci použije směsi dichlormethanu a methanolu (99:1 až 95:5, objemově).
Preparativní postup 69 terc-Butyl-3-[4-(3,5-dikyanofenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]-1-azetidinkarboxylát
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 33 mg, 0,82 mmol) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá k roztoku pyrazolu z příkladu 122 (200 mg, 0,75 mmol) v dimethylformamidu (3 ml). Reakční směs se 10 minut míchá a přidá se k ní terc-butylester 3-jodazetidin-1-karboxylové kyseliny (234 mg, 0,82 mmol). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, poté rozloží vodou (0,2 ml) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (5 ml) a vodu (5 ml). Organická fáze se izoluje za použití patrony s fritou (5 μιη, Whatman PTFE) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu ethylacetát:pentan (20:80, poté 25:75, poté 34:66, poté 50:50, poté 75:25, poté 100:0, objemově) až ethylacetát:methanol (10:1, objemově) a poté směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (90:10:1, poté 80:20:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (189 mg) ve formě světle žlutého oleje.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : 6 = 1,03-1,17 (m, 6H) , 1,49 (s, 9H) , 2,39-2,52 (m, 4H), 4,32 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,56 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 422, [MNa+] 444.
Mikroanalýza: nalezeno C, 65,08; H, 6,49; N, 16,48.
C23H27N5O3.0,18H2O vypočteno: C, 65,04; H, 6,49; N, 16,49 %.
Preparativní postup 70
5-({3,5-Diethyl-l-[3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl]-1H-pyrazol-4-yl}oxyisoftalonitril
NC
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 33 mg, 0,82 mmol) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá k roztoku pyrazolu z • · • · příkladu 122 (200 mg, 0,75 mmol) v dimethylformamidu (3 ml). Reakční směs se 10 minut míchá a přidá se k ní 2-(3-brom-propoxy)tetrahydropyran (184 mg, 0,82 mmol). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, poté rozloží vodou (0,2 ml) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (5 ml) a vodu (5 ml). Organická fáze se izoluje za použití patrony s fritou (5 μιη, Whatman PTFE) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu ethylacetát:pentan (20:80, poté 25:75, poté 34:66, poté 50:50, poté 75:25, poté 100:0, objemově) až ethylacetát:methanol (10:1, objemově) a poté směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (90:10:1, poté 80:20:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (238 mg) ve formě světle žlutého oleje.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,09 (m, 6H) , 1,47-1,63 (m, 2H) ,
1,66-1,88 (m, 2H), 2,15 (dd, 2H), 2,38 (q, 2H), 2,53 (q, 2H) ,
3,37-3,55 (m, 2H), 3,75- 3,90 (m, 2H), 4,11 (m, 2H), 4,56 (m,
1H), 7,37 (s, 2H), 7,55 (s, 1H) .
LRMS (elektro) : m/z [MH+] 409, [MNa+] 421.
Mikroanalýza: nalezeno C, 66,59; H, 6,91; N, 13,40. C23H28N4O3. 0,36H2O vypočteno: C, 66,57; H, 6,98; N, 13,50 %.
Preparativní postup 71
3-[(l-Acetyl-3,5-dimethyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]fluorbenzonitril
• ·
Fenol z preparativního postupu 34 (10,0 g, 72,7 mmol), 3-chlor-2,4-pentandion (7,10 g, 72,7-mmol) a uhličitan česný (23,6 g, 72,9 mmol) se v acetonu (100 ml) pod atmosférou dusíku 2 hodiny zahřívají ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a pomalu se k ní přidá 1M vodná kyselina chlorovodíková (50 ml). Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (3x100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se rozpustí v methanolu (100 ml) a k methanolickému roztoku se přidá hydrazin (5,3 ml, 109 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se při 0°C rozpustí v dimethylformamidu (50 ml). K dimethylformamidovému roztoku se pomalu přidá acetylchlorid (5,1 ml, 72,0 mmol) a poté po částech hydrid sodný (60% disperze v oleji, 2,8 g, 72,0 mmol). Reakční směs se 15 minut míchá a přidá se k ní nasycený roztok chloridu amonného (50 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a extrahuje ethylacetátem (3x100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku na olejovitý zbytek. Po 18hodinovém stání se pevná látka, která se vytvoří v oleji, odfiltruje. Po promytí diethyletherem (50 ml) se získá sloučenina uvedená v nadpisu (3,50 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 109 až 111°C.
XH NMR (400 MHz, CDCl3) : 6=2,06 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) , 2,65 (s, 3H), 6,81 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,04 (d, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 273.
Mikroanalýza: nalezeno C, 61,62; H, 4,44; N, 15,09. Ci4H12N3O2F vypočteno: C, 61,53; H, 4,43; N, 15,38 %.
Preparativní postupy 72
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci • ·
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 71, za použití vhodného fenolu jako výchozí látky.
Prep.č. (výchozí R' Analytická data
látka z prep.č.)
72 CN teplota tání 204 až 206°C
(39) XH NMR(400 MHz, CDC13): δ = 2,06 (s, 3H) , 2,38 (S, 3H), 2,66 (s, 3H), 7,33 (s, 2H), 7,58 (s, IH) LRMS (termosprej): m/z [MH+] 281 Mikroanalýza: nalezeno C, 63,30; H, 4,25; N, 19,59. C15Hi2N4O2.0,3 0H2O vypočteno: C, 63,06; H, 4,45; N, 19,61 %
731 Me teplota tání 152 až 154°C
(42) XH NMR (400 MHZ, CDCl3) : δ = 2,05 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 6,88 (s, IH), 6,91 (s, IH), 7,12 (s, IH) LRMS (termosprej): m/z [MH+] 270 Mikroanalýza: nalezeno C, 66,67; H, 5,71; N, 15,25. Ci5Hi5N3O2 vypočteno: C, 66,9; H, 5,61; N, 15,60 %
742 (na trhu) H teplota tání 131 až 133°C XH NMR(400 MHz, CDCl3) : δ = 2,13 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,40 (m, 1H) LRMS (termosprej): m/z [MH+] 278 Mikroanalýza: nalezeno C, 65,87; H, 5,11; N, 16,33. Ci4H13N3O2 vypočteno: C, 65,87; H, 5,13; N, 14,46 %
1Produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a pentanu (10:90, objemově) jako elučního činidla.
2Produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a pentanu (10:90 až 20:80, objemově) jako elučního činidla.
Preparativní postup 75
3-{[l-Acetyl-3-(brommethyl)-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluorbenzonitril
Pyrazol z preparativního postupu 71 (1,00 g, 3,66 mmol) se rozpustí v tetrachlormethanu (20 ml) a vzniklý roztok se odplyní tak, že se 20 minut při teplotě místnosti probublává dusíkem. K roztoku se přidá N-bromsukcinimid (973 mg, 5,49 mmol) a poté 2,2'-azobisisobutyronitril (30 mg). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 95 °C, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (80:20, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,30 g) ve formě světle žlutého olej e.
XH NMR (400 MHz, CDCl3) : 6=2,05 (s, 3H) , 2,69 (s, 3H) , 4,68 (s, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,08 (d, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [M-BrH+] 272.
Mikroanalýza: nalezeno C, 45,08; H, 3,14; N, 11,44.
C14HnBrN3O2F. 1,05H2O vypočteno: C, 45,31; H, 3,56; N, 11,32 %.
Preparativní postupy 76 až 78
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 75, za použití odpovídajícího pyrazolu jako výchozí látky.
Prep.č. (výchozí látka prep.č) R Analytická data
76 CN teplota tání 132 až 134°C
(72) XH NMR(400 MHz, CDC13) : δ = 2,06 (s, 3H) , 2,66 (S, 3H), 4,67 (s, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,63 (S, 1H) Mikroanalýza: nalezeno C, 47,65; H, 3,03 ,Ν, 14,79. Ci5H1lBrN4O2.0,93H2O vypočteno: C, 47,92; H, 3,45; N, 14,90 %
771'2 Me teplota tání 107 až 109°C. XH NMR(400 MHz,
(73) CDC13) : δ = 2,05 (s, 3H), 2,35 (s, 3H) , 2,70 (S, 3H), 4,70 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,18 (s, 1H). Mikroanalýza: nalezeno C, 50,34; H, 3,89; N, 11,58 % C15Hi4BrN3O2.0,40H2O vypočteno: C, 50,69; H, 4,20; N, 11,82%
781'3 H teplota tání 120 až 124°C
(74) XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 2,05 (s, 3H) , 2,70 (S, 3H), 4,75 (s, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,45 (m, 1H) Mikroanalýza: nalezeno C, 49,01,- H, 3,47,N, 12,14. Ci4H12BrN3O2.0,50H2O vypočteno: C, 49,00; H, 3,82; N, 12,24 %
ΧΚ reakční směsi se přidá další alikvot 2,21-azobisisobutyronitrilu (30 ml). Reakční směs se další 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku.
2Produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu ethylacetát:pentan • · • · · · · • · · (0:100, poté 2:98, poté 5:95, poté 10:90, poté 15:85, poté 30:70, objemově) jako elučního činidla.
3Produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silika gelu za použití směsi ethylacetátu a pentanu (10:90 až 20:80, objemově) jako elučního činidla.
Preparativní postup 79
3-Kyanobenzamid
0,88 Roztok amoniaku (30 ml) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá k roztoku 3-kyanobenzoylchloridu (10 g, 60,3 mmol) v dichlormethanu (100 ml). Reakční směs se 20 minut míchá a poté přefiltruje. Pevná látka se promyje vodou (50 ml) a poté diethyletherem (50 ml), azeotropicky předestiluje s toluenem a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (9 g) ve formě bílé pevné látky.
3H NMR (400 MHz, CD3OD): 5=7,62 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 8,12 (m 1H), 8,18 (s, 1H).
Preparativní postup 80
-(Aminomethyl)benzamid
NH2
Nitril z preparativního postupu 79 (6,4 g, 43,8 mmol) se suspenduje v kyselině octové (60 ml) a ke vzniklé suspenzi se přidá 10% palladium na uhlíku (100 mg). Reakční směs 18 hodin míchá při teplotě místnosti za tlaku vodíku 412,2 kPa. V reakční směsi je nadále přítomna výchozí látka, takže se k ní přidá další alikvot 10% palladia na uhlíku (500 mg) a postup se zopakuje. Reakční směs se za použití kyseliny octové jako promývajího činidla přefiltruje přes Arbocel. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se podrobí azeotropické destilaci s toluenem a přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (100:0:0 až 90:10:1, poté 85:15:1,5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,3 g) ve formě bezbarvého oleje.
XH NMR (400 MHz, CD3OD) : 5=3,83 (s, 2H) , 7,39 (dd, IH) , 7,49 (d, IH), 7,73 (d, IH), 7,81 (s, IH).
Preparativní postup 81
2-Chlor-l,3-dicyklopropyl-l,3-propandion
Trimethylsilylchlorid (16,6 ml, 130 mmol) se pod atmosférou dusíku při 0°C přidá k roztoku terc-butylamoniumbromidu (0,70 g, 2,17 mmol) v acetonitrilu (50 ml). Ke vzniklé směsi se přikape 1,3-dicyklopropylpropan-1,3-dion (viz WO98155438) (6,62 g, 43,5 mmol) v acetonitrilu (15 ml) a poté dimethylsulfoxid (9,25 ml, 130 mmol). Reakční směs se během 4 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti. Vzniklá směs se zředí vodou (75 ml) a vodná směs se extrahuje diethyletherem (3x35 ml).
·:··:-V· 0-=./--:-
299 .......
Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi pentanu a diethyletheru (95:5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,76 g) ve formě oleje, která je směsi enol- a keto-formy v poměru 80:20.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : 6 = 1,02 (m, 4H) , 1,17 (m, 4H) , 2,24 (m, 0,2H), 2,39 (m, 0 , 8H) , 5,05 (s, 0,2H), 16,34 (s, 0,8H). Mikroanalýza: nalezeno C, 57,59; H, 5,89. C9HnCO2.0,02CH2Cl2 vypočteno: C, 57,92; H, 5,94.
Preparativní postup 82
5-[2-Cyklopropyl-1-(cyklopropylkarbonyl)-2-oxoethoxy]isoftalonitril
Uhličitan česný (1,97 g, 6,06 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě zpětného toku přidá k míchanému roztoku fenolu z preparativního postupu 39 (0,865 g, 6,00 mmol) v acetonu (24 ml). K této směsi se po 5minutovém míchání přidá diketon z preparativního postupu 81 (1,12 g, 6,00 mmol) v acetonu (6 ml). Reakční směs se 4 hodiny míchá, poté ochladí a zředí vodou (25 ml). Aceton se odstraní za sníženého tlaku. Vodná fáze se okyselí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlormethanem (50 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití • · • · • · · · · • · • · rozpouštědlového gradientu pentan : ethylacetát (95:5 až 90:10, poté 80:20, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,03 g) ve formě bílé pevné látky, která se vyskytuje ve formě enol-tautomeru o teplotě tání 135 až 137°C.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 0,93 (m, 4H) , 1,19 (m, 4H), 1,74 (m 2H) , 7,53 (S, 2H) , 15,25 (s, 1H) .
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H+] 293.
Mikroanalýza: nalezeno C, 69,18; H, 4,82; N, 9,35. Ci7Hi4N2O3 vypočteno: C, 69,38; H, 4,79; N, 9,52 %.
Preparativní postup 83
3-Oxobutanová kyselina
H.
OH
Hydroxid sodný (37,9 g, 0,947 mol) se rozpustí ve vodě (770 ml) a při teplotě místnosti během 20 minut přidá k rozto ku methylesteru 3-oxobutanové kyseliny (100 g, 0,861 mol). Reakční směs se 18 hodin míchá, poté rozloží síranem sodným (700 g) a za chlazení ledem pomalu okyselí roztokem koncentro váné kyseliny chlorovodíkové (21,5 ml) ve vodě (250 ml). Reakční směs se extrahuje diethyletherem (6x200 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (58,2 g) ve formě světle žlutého oleje, který je směsi keto- a enol tautomerů.
XH NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 = 2,00 (s, 3H-enol) , 2,30 (s, 3Hketo), 3,51 (s, 2H-keto), 5,02 (s, ΙΗ-enol).
Preparativní postup 84
1-Cyklopropyl-1,3-butandion
Q h3c
Suspenze hořčíkových hoblin (3,04 g, 125 mmol) v methanolu (145 ml) se 1 hodinu pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a za chlazení ledem se k ní přikape β-ketokyselina z preparativního postupu 83 (25,5 g, 250 mmol) rozpuštěná v methanolu (25 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá hořečnatá sůl kyseliny. Mezitím se cyklopropankarboxylová kyselina (9,91 ml, 125 mmol) rozpustí v dimethylformamidu (200 ml) . K. získanému roztoku se se po částech pod atmosférou dusíku při 0°C přidá karbonyldiimidazol (22,4 g, 138 mmol). Výsledná směs se 1,5 hodiny míchá a při 0°C se k ní přidá dříve připravená hořečnatá sůl v dimethylformamidu (100 ml). Reakční směs se 92 hodin míchá při teplotě místnosti a poté nalije do 2M vodné kyseliny chlorovodíkové (85 ml) a zředí vodou. Získaná směs se extrahuje diethyletherem (6x200 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným chloridem sodným (3x200 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruji za sníženého tlaku. Oranžový olej ovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a diethyletheru (100:0 až 90:10, poté 80:20, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (7,39 g) ve formě žlutého oleje.
τΗ NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 0,83-0,95 (m, 2H) , 1,06-1,10 (m,
2H) , 1,54-1,63 (m, 1H) , 2,00 (s, 3H) .
LRMS (elektrosprej): m/z [MNa+] 149.
• « · · ·
300 • · ·: :: : ·: ·
·..·*··
Preparativní postup 85
2-Chlor-1-cyklopropyl-1,3-butandion
Trimethylsilylchlorid (18,9 ml, 174 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k roztoku terc-butylamoniumbromidu (932 mg, 2,89 mmol) v suchém acetonitrilu (50 ml). Výsledná směs se ochladí na 0°C, načež se k ní přidá diketon z preparativního postupu 84 (7,3 g, 57,9 mmol) v acetonitrilu (36 ml) a poté přikape suchý dimethylsulfoxid (12,3 ml, 174 mmol). Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při 0°C, zředí vodou (500 ml) a vodná směs se extrahuje diethyletherem (2x200 ml a 100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a diethyletheru (100:0 až 95:5, poté 90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,76 g) ve formě bezbarvého oleje.
NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,99-1,08 (m, 2H) , 1,15-1,20 (m,
2H) , 2,27 (s, 3H) , 2,38-2,46 (m, 1H) .
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H+] 159.
Preparativní postup 86
3-[1-(Cyklopropylkarbonyl)-2-oxopropoxy]-5-methylbenzonitril
CN • · « • · ·
30žf
Uhličitan česný (2,45 g, 8,30 mmol) a fenol z preparativního postupu 42 (1 g, 7,50 mmol) se pod atmosférou dusíku při 60°C přidají k míchanému roztoku diketonu z preparativního postupu 85 (1,3 g, 8,30 mmol) v acetonu (44 ml). Reakční směs se 5 hodin míchá, ochladí, rozloží vodou a za sníženého tlaku se z ní odstraní aceton. Vodná fáze se okyselí 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (85:15, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,03 g) ve formě světle červené pevné látky.
ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 0,85 (m, 2H) , 1,12 (m, 2H) , 1,86 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 6,99 (m, 2H), 7,10 (s, 1H). LRMS (elektrosprej) m/z [M-H+] 256.
Preparát postup
4- (3,5-Difluorfenoxy)-3,5-diethyl-l-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-lH-pyrazol
p-Toluensulfonová kyselina (360 mg, 1,89 mmol) se při tep lote místnosti pod atmosférou dusíku přidá k roztoku alkoholu z příkladu 38 (5,6 g, 18,9 mmol) a dihydropyranu (8,62 ml,
30Í
94,5 mmol) v dichlormethanu (75 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá, zředí diethyletherem (100 ml) a promyje směsným vodným roztokem (voda (60 ml), vodný roztok chloridu sodného (30 ml) a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (30 ml)). Vodná fáze se extrahuje diethyletherem (2x60 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2, objemově) jako elučního činidla, nadpisu (6,31 g) ve formě oleje. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 = 1,09 ( 2H), 2,55 (q, 2H), 3,44 (m, IH), 4,05 (m, IH), 4,16 (t, 2H), 4,50 LRMS (termosprej): m/z [MH+] 381. Mikroanalýza: nalezeno C, 62,16; Ο20Η26Ν2Ο3.0, O9CH2C12 vypočteno: C,
Získá se sloučenina uvedená v η, 6H) , 1,57 (m, 6H) , 2,40 (q, 3,62 (m, IH), 3,73 (m, IH), (s, IH), 6,39 (m, 3H).
H, 6,92; N, 7,16.
62,18; H, 6,80; N, 7,22 %.
Preparativní postup 88
4-[3,5-Di(ΙΗ-pyrazol-l-yl)fenoxy]-3,5-diethyl-l-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-lH-pyrazol
3θί • ·
Preparativní postup 89
3,5-Diethyl-4-[3-fluor-5-(ΙΗ-pyrazol-l-yl)fenoxy]-1-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-lH-pyrazol
Uhličitan česný (538 mg, 1,65 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k roztoku pyrazolu (102 mg, 1,50 mmol) v suchém dimethylsulfoxidu (2 ml). Reakční směs se 15 minut míchá a přidá se k ní aryldifluorid z preparativního postupu 87 (570 mg, 1,50 mmol) rozpuštěný v suchém dimethylsulfoxidu (2 ml). Reakční směs se 18 hodin zahřívá na 100°C, ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou (20 ml). Vodná směs se extrahuje diethyletherem (2x20 ml). Organická fáze se promyje vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Ve směsi stále zůstává přítomno určité množství výchozí látky. Zbytek se tedy rozpustí v dimethylsulfoxidu (12 ml) a k tomuto roztoku se přidá pyrazol (510 mg, 7,50 mmol) a poté uhličitan česný (2,5 g,
7,66 mmol). Reakční směs se 18 hodin zahřívá na 100°C, ochladí • ft
• · 41 « · · ί ·<
na teplotu místnosti, zředí vodou (6 ml) a vodná směs se extrahuje diethyletherem (20 ml). Organická fáze se promyje vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu dichlormethan:methanol (100:0 až 96:4, objemově) jako elučního činidla. Tak se získají dvě frakce. První frakce představuje jediný produkt (nejméně polární) a druhá frakce obsahuje směs dvou produktů. Druhá frakce se znovu přečistí za použití směsi dichlormethanu a acetonitrilu (93:7 až 90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se nejpolárnější produkt.
Nejméně polární produkt - preparativní postup 88 (254 mg) XH NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,11 (m, 6H) , 1,50 (m, 6H) , 2,46 (q, 2H), 2,58 (q, 2H), 3,43 (m, IH), 3,64 (m, IH), 3,75 (m, IH), 4,04 (m, IH), 4,18 (t, 2H), 4,50 (s, IH), 6,42 (s, 2H), 7,15 (S, 2H), 7,67 (s, 3H), 7,90 (s, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 477, [MNa+] 499.
HRMS: [MH+] nalezeno 477,2612. C26H33N6O3 vypočteno: 477,2609.
Nejpolárnější produkt - preparativní postup 89 (37,7 mg) XH NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,11 (m, 6H) , 1,46 (m, 6H) , 2,43 (q, 2H), 2,57 (q, 2H), 3,43 (m, IH), 3,64 (m, IH), 3,75 (m, IH), 4,05 (m, IH), 4,17 (t, 2H), 4,51 (s, IH), 6,42 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 7,66 (s, IH), 7,82 (s, IH).
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 429.
Preparativní postup 90
3-({3,5-Diethyl-l-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}oxy)- 5-methoxybenzonitril
Methoxid sodný (25% (hmotnost/objem) v methanolu, 230 μΐ, 1,00 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přikape k roztoku arylfluoridu z preparativního postupu 63 (387 mg, 1,00 mmol) v dimethylformamidu (5 ml). Reakční směs se 5 hodin míchá, zředí vodou (10 ml) a vodná směs se extrahuje diethyletherem (50 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (97:3, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (400 mg) ve formě oleje.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : 6 = 1,09 (m, 6H) , 1,49 (m, 6H) , 2,41 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,77 (m+s, 4H), 4,07 (m, 1H), 4,19 (t, 2H), 4,52 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,69 (S, 1H), 6,77 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 400.
Mikroanalýza: nalezeno C, 65,59; H, 7,32; N, 10,42.
C22H29N3O4.0, O4CH2C12 vypočteno: C, 65,71; H, 7,28; N, 10,43 %.
Preparativní postup 91
3-(l-Acetyl-3-methyl-2-oxobutoxy)-5-methylbenzonitril
Uhličitan česný (1,50 g, 4,61 mmol) a fenol z preparativního postupu 42 (609 mg, 4,61 mmol) se pod atmosférou dusíku při 50°C přidají k míchanému roztoku diketonu z preparativního postupu 23 (750 mg, 4,61 mmol) v acetonu (23 ml). Reakční směs se 3 hodiny míchá, ochladí a rozloží vodou (10 ml). Aceton se odstraní za sníženého tlaku. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (4x25 ml) a spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (544 mg). rf NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,10 (m, 6H) , 209 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,69 (m, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,19 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MNH4 +] 277.
Preparativní postup 92 [4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]octová kyselina
OH yyýΊ ···’··* ·..··..· ·..· :
Pyrazol z příkladu 208 (400 mg, 1,41 mmol) se 14 hodin míchá při 110°C v koncentrované kyselině chlorovodíkové (20 ml). Vzniklá směs se ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Žlutý pevný zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a 1M vodné kyselině chlorovodíkové. Organická vrstva se oddělí a promyje 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (400 mg) ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 156 až 158°C.
ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) : 5=2,02 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 6,82 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 303.
Mikroanalýza: nalezeno C, 47,50; H, 3,50; N, 9,46. Ci2Hi0C12N2O3 vypočteno: C, 47,86; H, 3,35; N, 9,30 %.
Preparativní postup 93
3-({3,5-Diethyl-l-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}oxy)-5-(methylsulfanyl)benzonitril
Thiomethoxid sodný (180 mg, 2 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku arylfluoridu z preparativního postupu 63 (774 mg, 2,00 mmol) v
3Kř<?<ř dimethylformamidu (10 ml). Reakční směs se 5 hodin míchá, poté 18 hodin zahřívá na 100°C a přidá se k ní druhá dávka thiometoxidu sodného (90 mg, 1 mmol). Reakční směs se dalších 5 hodin zahřívá na 100°C, poté ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou (10 ml). Vodná směs se extrahuje diethyletherem (2x50 ml). Organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (97:3, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (700 mg) ve formě oleje.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 = 1,14 (m, 6H) , 1,52 (m, 6H) , 2,44 (q,
2H) , 3,80 (s, LRMS 2,49 (s, 3H), 2,59 (q, 3H), 3,50 (m, (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 1H), 3,70 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 6,82
1H), 7,01 (APCI+): (S, 1H), 7,09 m/z [MH+] 416. (s, 1H).
P r e p a r a t i v n i p o s tup 94
3-({3,5-Diethyl-l-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}oxy-5-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzonitril
·· · ··· · · · · • · · ·· ··· ·····
K míchanému roztoku N,N-dimethylethanolaminu (83 μΐ, 0,83 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) se přidá hydrid sodný (36 mg 60% hmotn. disperze v oleji, 0,90 mmol). Ke vzniklé směsi se po 10 minutách přidá roztok arylfluoridu z preparativního postupu 63 (291 mg, 0,75 mmol) v dimethylformamidu (2 ml). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, zředí 10% vodným roztokem uhličitanu draselného (12 ml) a extrahuje diethyletherem (2x7 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Směs obsahující surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (gradient od 99:1 do 90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (180 mg) ve formě oleje. XH NMR (400 MHz, CDCl3) : 6 = 1,09 (m, 6H) , 1,50 (m, 6H) , 2,39 (q, 2H), 2,47 (s, 6H), 2,55 (q, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,17 (m, 4H), 4,52 (m, 1H), 6,70 (s, 2H), 6,79 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 457.
HRMS: [MH+] 457,2810. C25H37N4O4 vypočteno: 457,2810.
Preparativní postupy 95 až 97
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
•Q • · · ·
310 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparátivním postupu 94 za použití odpovídajícího alkoholu jako výchozí látky.
Prep.č. (výchozí látka
Analytická data prep.c.
(63)
CH2CH2NHMe 3H NMR(400 MHz, CDC13) : δ = 1,09
(m, 6H) , 1, 50 (m, 6H) , 2,39 (q.
2H) , 2,54 (m, 5H) , 3,04 (t, 2H) ,
3,46 (m, 1H) , 3,66 (m, 1H) , 3,78
(m, 1H) , 4,05 (m, 1H) , 4,11 (t,
2H) , 4,17 (t, 2H) , 4,52 (s, 1H) ,
6,70 (s, 2H) , 6,81 (s, 1H) .
(63)
CH2CONH2
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 443 HRMS: [MH+] 443,2654. C24H35N4O4 vypočteno: 443,2653 3H NMR(400 MHz, CDC13) : δ = 1,11
(m, 6H), 1,48 (m, 6H), 2,43 (q,
2H), 2,58 (q, 2H), 3,46 (m, 1H) ,
3,67 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,08
(m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,45 (s,
2H), 4,52 (m, 1H), 5,54 (br S,
1H), 6,37 (br S, 1H), 6,72 (S,
1H) , 6,85 (s, 2H) .
LRMS (elektrosprej): m/z 465 (MH+) HRMS: [MH+] 443,2282. C23H31N4O5 vypočteno: 443,2289
3l/
97 (63) CH2CH2OCH3 3Η NMR(400 MHz, CDCl3) : δ = 1,10 (m, 6H), 1,50 (m, 6H), 2,41 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,70 (m, 3H), 3,79 (m, 1H), 4,06 (m, 3H), 4,20 (m, 2H), 4,52 (s, 1H), 6,70 (s, 2H), 6,79 (s, 1H) LRMS (elektrosprej): m/z 466 (MH+) HRMS: [MH+] 443,2282. C24H34N3O5 vypočteno: 443,2289
Preparativní postup 98
5-Methyl-l-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-4-ol
K míchanému roztoku 1-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-4-olu (600 mg, 2,86 mmol; Kenkyu Hokoku Asahi Garasu Kogyo Gijutsu Shoreikai, 1988, 51,139-49) v dichlormethanu (10 ml) a ethylacetátu (4 ml) se přidá p-toluensulfonová kyselina (27 mg, 0,14 mmol) a poté 3,4-dihydro-2H-pyran (340 μΐ, 3,7 mmol). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Směs obsahující surový produkt se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (60:40, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (560 mg) ve formě bílé pevné látky.
311 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 = 1,60 (m, 6H) , 2,23 (s, 3H) , 3,44 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,50 (br s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H+] 293.
Preparativní postup 99
3-Fluor-5-{[5-methyl-l-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril
K míchanému roztoku pyrazolu (214 mg, 0,73 mmol) z preparativního postupu 98 v dimethylformamidu (0,7 ml) se přidá 3,5-diflurobenzonitril (304 mg, 2,2 mmol) a uhličitan draselný (304 mg, 2,2 mmol). Reakční směs se 7 hodin zahřívá na 90°C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní vodný roztok chloridu sodného (20 ml). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (20 mi). Organická fáze se oddělí, promyje vodným chloridem sodným (20 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Směs obsahující surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (80:20, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (267 mg) ve formě bezbarvého oleje.
NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 = 1,61 (m, 6H) , 2,18 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,50 (br s,
1H), 6,85 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,05 (d, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H+] 412.
Preparativní postup 100
3-Kyano-5-[(3,5-diethyl-l-{2-[(2-methoxyethoxy)methoxy]ethyl}-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzamid
K míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 261 (193 mg, 0,49 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá 2M vodný roztok hydroxidu sodného (8,7 μΐ, 0,49 mmol). Reakční směs se 24 hodin zahřívá na 65°C, poté ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní druhá dávka 2M roztoku hydroxidu sodného (8,7 μΐ, 0,49 mmol). Reakční směs se 24 hodin zahřívá na 65°C a přidá se k ní 6M vodný roztok hydroxidu sodného (100 μΐ). Reakční směs se 24 hodin zahřívá na 65°C a poté zkoncentruje za sníženého tlaku, zředí vodou (75 ml), za použití 2M vodné kyseliny chlorovodíkové zneutralizuje na pH 7 a extrahuje dichlormethanem (2x25 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (100:0, 98:2,
96,5:3,5 a poté 95:5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (60 mg) ve formě bezbarvého oleje.
XH NMR (400 MHz, CDCl3) : 6 = 1,10 (m, 6H) , 2,40 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,50 (q, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,94 (q, 2H),
31^, ·..··..· ·..· :
4,20 (q, 2H), 4,64 (s, 2H), 7,30 (s, IH), 7,59 (s, IH), 7,70 (s, IH).
Preparativní postup 101
5-[(l-Acetyl-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]isoftalonitril
K míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 122 (3,0 g, 11,3 mmol) v dimethylformamidu (45 ml) se při 0°C po částech přidá acetylchlorid (1,2 ml, 17,0 mmol) a poté hydrid sodný (678 mg 60% hmotn. disperze v oleji, 17,0 mmol). Chladicí lázeň se odstaví a reakční směs se 40 minut míchá při teplotě místnosti, poté rozloží přídavkem nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (4 ml) a zkoncentruje za sníženého tlaku na oranžový zbytek. Tento zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (200 ml) a vodu (200 ml). Organická fáze se promyje vodou (100 ml), vodným roztokem chloridu sodného (75 ml), poté vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Směs obsahující surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (100:0, 99:1, poté 98:2, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,67 g) ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (400 MHz, CDC13): 5=1,15 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 2,43 (q, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,85 (q, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,61 (s, IH). LRMS (elektrosprej) : m/z 331 [M+Na+] .
3lý ............
Preparativní postup 102
5-{[l-Acetyl-3-(1-bromethyl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril
Roztok pyrazolu z preparativního postupu 101 (881 mg, 2,86 mmol) v tetrachlormethanu (12 ml) se odplyní tak, že se jím 20 vede proud dusíku, načež se k němu přidá N-bromsukcinimid (763 mg, 4,28 mmol) a poté AIBN (30 mg). Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na 85°C, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použiti směsi pentanu a ethylacetátu (gradient od 100:0 do 67:33, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (348 mg) ve formě bezbarvého oleje.
3H NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,10 (t, 3 h) , 2,00 (d, 3H) , 2,70 (S, 3H), 2,80 (m, 2H), 4,95 (q, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,60 (s,
1H) .
LRMS (elektrosprej): m/z 283 [MH+] .
Preparativní postup 103
5-({5-Ethyl-3-(1-hydroxyethyl)-1-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-lH-pyrazol-4-yl}oxy)isoftalonitril
K míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 263 (197 mg, 0,70 mmol) v dimethylformamidu (3 ml) se při 0°C přidá 2-(2-bromethoxy)tetrahydro-2H-pyran (105 μΐ, 0,70 mmol) a poté hydrid sodný (31 mg, 0,77 mmol). Po 15 minutách se chladicí lázeň odstaví. Reakční směs se 60 hodin míchá při teplotě místnosti, rozloží přídavkem nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (0,5 ml) a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Směs obsahující surový produkt se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (gradient od 100:0 do 95:5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (84 mg) ve formě bílé pěny, která během stání přejde olej.
XH NMR (400 MHz, CDCl3) : 6=1,11 (t, 3H) , 1,45 (d, 3H), 1,65 (m, 6H), 2,59 (q, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,25 (t, 2H), 4,56 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,55 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej) : m/z 411 [MH+] .
Preparativní postup 104
3-Kyano-5-[(3,5-diethyl-l-{2-[(2-methoxyethoxy)methoxy]ethyl}-lH-pyrazol-4-yl)oxy]-Ν'-hydroxybenzenkarboximidamid ·· ·*·· ··
31'
K míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 261 (1,5 g, 3,76 mmol) v ethanolu (7,5 ml) se přidá roztok uhličitanu sodného (200 mg, 1,88 mmol) a hydrochloridu hydroxylaminu (262 mg,
3,76 mmol) ve vodě (7,5 ml). Vzniklá směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (50 ml) a vodu (40 ml). Vodná fáze se oddělí a extrahuje dichlormethanem (30 ml). Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Směs obsahující surový produkt se přečistí mžikovou chromatografi£ na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (gradient od 100:0 do 96:4, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,13 mg) ve formě bezbarvého oleje.
rf NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,11 (m, 6H) , 2,42 (q, 2H) , 2,58 (q, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,59 (m, 4H), 3,95 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,77 (br s, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,49 (m, 2H).
LRMS (elektrosprej) : m/z 432 [MH+] .
Mikroanalýza: nalezeno C, 57,50; H, 6,71; N, 16,01.
C21H26N4O4.0,4H20 vypočteno : C, 57,50; H, 6,85; N, 15,96 %.
Preparativní postup 105
3-[(3,5-Diethyl-l-{2-[(2-methoxyethoxy)methoxy]ethyl}-lH-pyrazol-4 -yl)oxy]-5-[5-(trifluormethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]benzonitril • ·
3#fy<?
K míchanému roztoku amidoximu z preparativního postupu 104 (300 mg, 0,70 mmol) v pyridinu (3 ml) se přidá anhydrid trifluoroctové kyseliny (118 μΐ, 0,83 mmol). Vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, 18 hodin zahřívá na 110°C, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi 2M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (6 ml) a dichlormethan (6 ml). Organická fáze se oddělí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (gradient od 100:0 do 90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (259 mg) ve formě bezbarvého oleje.
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ=1,14 (m, 6H) , 2,46 (q, 2H), 2,59 (q, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,53 (q, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,95 (q, 2H), 4,29 (q, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,04 (s, 1H) .
LRMS (APCI): m/z 532 (MH+)
Preparativní postupy 106 až 107
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
2>2ťiq
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparátivním postupu 105, za použití vhodného chloridu kyseliny jako acylačního činidla namísto anhydridu trifluoroctové kyseliny.
Prep.č. R Analytická data 1
106 Me XH NMR(400 MHz, CDC13) : δ = 1,14 (m, 6H) , 2,46 (q, 2H), 2,59 (q, 2H), 2,67 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,55 (q, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,95 (q, 2H), 4,22 (q, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,27(s, IH), 7,82 (s, IH), 8,00 (s, IH) LRMS (elektrosprej) ·. m/z 478 [M + Na+] Mikroanalýza: nalezeno C, 59,91; H, 6,27; N, 15,38. C23H29N5O5 + 0,3H2O vypočteno: C, 59,94; H, 6,475; N, 15,19 %
107 Et XH NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,14 (m, 6H), 1,44 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,48 (q, 2H), 2,98 (q, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,53 (q, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,95 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,30 (s, IH), 7,84 (s, IH), 8,01 (s, IH) LRMS (elektrosprej): m/z 492 (M + Na+)
320
108 τΡγ 1Η NMR(400 MHz, CDC13) : δ = 1,11 (m, 6H) , 1,49 (d, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,49 (q, 2H), 3,30 (sept,
1H), 3,39 (S, 3H) , 3,54 (m, 2H), 3,59 (m, 2H),
3,95 (t, 2H), 4,23 (t, 2H), 4,91 (s, 2H), 7,22 (m, 1H) , 7,83 (m, 1H) , 8,02 (m, 1H)
LRMS (elektrosprej): m/z 506 (M + Na+)
Mikroanalýza: nalezeno C, 61,87; H, 6,76; N, 14,62. C25H33N5O5 vypočteno: C, 62,10; H, 6,88; N, 14,48 %
Preparativní postup 109
Ethyl-5-{[(terč-butoxykarbonyl)amino]methyl}nikotinát
K míchanému roztoku ethyl-5-kyanonikotinátu (3,0 g, 17,0 mmol; Annalen Der Chemie, 1959, 621, 106-136) v ethanolu (200 ml) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3,4 ml) a poté 5% palladium na uhlíku (300 mg). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku (343,5 kPa) a poté přefiltruje přes Arbocel®. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Směs obsahující surový produkt se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,880 ammoniaku (gradient od 95:5:0,5 do 85:5:1,5, objemově) jako elučního činidla. Získá se intermediární amin (2,1 g) ve formě žluté olejovité pevné látky. Tato látka (2,1 g, 11,7 mmol) se suspenduje v dichlormethanu (22 ml). Přidá se triethylamin (1,8 ml, 13,0 mmol) a poté diterc-butyldikarbonát (2,84 g, 13 mmol). Po 48 hodinách • · · · · · · · k · • · ··· ·· · · · ·*···
32^ ’· ·’ *·’ ·’ se reakční směs zředí dichlormethanem (50 ml) a promyje vodou (50 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (gradient od 100:0:0 do 95:5:0,5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,0 g) ve formě žlutého oleje.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ=1,40 (m, 12H), 4,42 (m, 4H) , 8,22 (s, 1H), 8,71 (S, 1H), 9,12 (s, 1H).
LRMS (APCI) : m/z 279 (M-H+)
Preparativní postup 110
5-{[(terc-Butoxykarbonyl)amino]methyl}nikotinová kyselina
K míchanému roztoku esteru z preparativního postupu 109 (2,00 g, 7,10 mmol) v 1M vodném roztoku hydroxidu sodného (15 ml, 15 mmol) se přidá methanol (15 ml). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní methanol. Vodný roztok se promyje diethyletherem (2x25 ml), ochladí na 0°C a přídavkem 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (7,5 ml) zneutralizuje na pH 7. Vzniklá směs zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej (1,5 g). XH NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ=1,37 (s, 9H), 4,16 (d, 2H), 7,51 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,88 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z 251 (M-H+)
32J.
Preparativní postup 111
5-(Aminomethyl)nikotinamid
.2xCF3CO2H
K míchanému roztoku kyseliny z preparativního postupu 110 (770 mg, 3,10 mmol) v dimethylformamidu (15 ml) se přidá karbonyldiimidazol (600 mg, 3,70 mmol) a po 10 minutách 0,880 amoniak (1 ml). Po 1 hodině se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (gradient od 95:5:0,5 do 80:20:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se boc-chráněný meziprodukt. K míchanému roztoku této látky v dichlormethanu (20 ml) se přidá trifluroctová kyselina (6 ml). Po 18 hodinách se přidá další dávka trifluoroctové kyseliny (6 ml). Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Vzniklý roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku na olejovitý zbytek, který se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (100:0:0, poté 90:10:1, poté 80:20:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (650 mg) ve formě žlutého oleje. XH NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 5=4,11 (s, 2H), 7,5 (br s), 7,59 (br s), 8,14 (br s), 8,31 (m, IH), 8,72 (m, IH), 8,90 (m, IH). LRMS (elektrosprej): m/z 152 (MH+)
HRMS: [MH+] 152,0819. ΟγΗχΟ^Ο vypočteno: 152,0818
Preparativní postup 112
Ethyl-2-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl}isonikotinát
32^
K míchanému roztoku ethyl-2-kyanoisonikotinátu (2,00 g,
110 mmol, J. Med. Chem., 1976,19, 483) v ethanolu (20 ml) se přidá 2M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (7,5 ml) a poté 5% palladium na uhlíku (200 mg). Reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku (412,2 kPa) a poté přefiltruje přes Arboce. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vysuší azeotropickou destilací s toluenem za sníženého tlaku. K míchanému roztoku zbytku (3,00 g) v dichlormethanu (22 ml) se přidá triethylamin (4,6 ml, 33 mmol) a poté diterc-butyldikarbonát (2,62 g, 12,0 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté zředí dichlormethanem (100 ml). Dichlormethanová smšs se promyje vodou (50 ml). Organická fáze se promyje vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědou olej ovitou pevnou látku. Směs obsahující surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (98:2:0,2, poté 97:3:0,3, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,20 g) ve formě žlutého oleje.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,38 (t, 3H) , 1,45 (s, 9H) , 4,38 (q, 2H), 4,50 (m, 2H), 5,50 (br s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,81 (s,
1H), 8,65 (d, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z 281 (MH+) • « • « · » ·
Preparativní postup
113
2-{[(terc-Butoxykarbonyl)amino]methyljisonikotinová kyselina .OH
K míchanému roztoku esteru z preparativního postupu 112 (1,50 g, 5,35 mmol) v methanolu (10 ml) se přidá 1M vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml). Po 1 hodině se reakční směs ochladí na 0°C, zneutralizuje 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (5 ml) a zkoncentruje za sníženého tlaku.
Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,880 amoniaku (80:20:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,30 g) ve formě žluté pěny.
TH NMR (400 MHz, (CD3OD) : 5 = 1,43 (s, 9H) , 4,36, (s, 2H) , 7,68 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,47 (m, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z 251 (M-H+)
HRMS: [MH+] 253,1179. Ci2H17N2O4 vypočteno: 253,1183
Preparativní postup 114 terc-Butyl-[4-(aminokarbonyl)-2-pyridinyl]methylkarbamát
N
« 6
K míchanému roztoku kyseliny z preparativního postupu 113 (1,3 g, 5,20 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se přidá 1-hydroxybenzotriazol (950 mg, 6,20 mmol), poté hydrochloridová sůl 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (1,20 g, 6,20 mmol) a po 1 hodině 0,880 amoniak (5 ml). Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vysuší azeotropickou destilací s toluenem za sníženého tlaku. Získá se žlutá polotuhá pevná látka. Tato směs obsahující surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (95:5:0,5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,1 g) ve formě čirého oleje, který během stání vykrystaluje. Tato látka se dále přečistí triturací s diethyletherem (10 ml). Tak se získá vzorek požadovného produktu (1,0 g) ve formě bílého prášku.
XH NMR (400 MHz, D6-DMSO): 6=1,39 (s, 9H), 4,25 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,66 (br s, 2H), 8,21 (br s, 1H), 8,59 (d, 1H) .
LRMS (elektrosprej): m/z 250 (M-H+)
Mikroanalýza: nalezeno C, 57,26; H, 6,86; N, 16,65. C12H17N3O3 vypočteno: C, 57,36; H, 6,82; N, 16,72 %.
Preparativní postup 115
2-(Aminomethyl)isonikotinamid
Ν' • ·
32$
K míchanému roztoku pyridinu z preparativního postupu 114 (1,00 g, 3,98 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se přidá trifluoroctová kyselina (15 ml). Výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí ionexovou chromatografií na Dowex 50-X8-200 za použití vody a poté směsi 0,880 amoniaku, methanolu a vody (5:5:90, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (265 mg) ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (400 MHz, D6-DMSO): 6=2,1 (br s, 1H), 3,4 (br s, 1H), 3,85 (2H, s), 7,57 (m, 1H), 7,60 (br s, 1H), 7,80 (m, 1H),
8,16 (br s, 1H), 8,59 (m, 1H).
LRMS (APCI) : m/z 152 (MH+)
32?
Z? Ζ,Ο2

Claims (41)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučeniny obecného vzorce I buď
    R1 představuje H, Ci-C6 alkylskupinu, C3-C7 cykloalkylskupinu, fenylskupinu, benzylskupinu, halogen, -CN, -OR7, -CO2R10, -CONR5R10, R8 nebo R9, přičemž Ci-C6 alkylskupina, C3-C7 cykloalkylskupina, fenylskupina a benzylskupina je popřípadě substituována halogenem, skupinou -CN, -OR10, -S(O)XR10, -co2r10, -conr5r10,-oconr5r10, -NR5CO2R10,-NR^R11, -NR5COR10, -SO2NRsR10, -NR5CONR5R10, -NR5SO2R10 nebo R10; a
    R2 představuje H, Ci-C6 alkylskupinu, C3-C6 alkenylskupinu, C3-C6 alkynylskupinu, C3-C7 cykloalkylskupinu, C3-C7 cykloalkenylskupinu, fenylskupinu, benzylskupinu, R8 nebo R9, přičemž Ci-C6 alkylskupina, C3-C7 cykloalkylskupina, fenylskupina a benzylskupina je popřípadě substituována halogenem, skupinou -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -OCONR5R5, -CONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, -conr5nr5r5, -nr6r6, -nr5r12, -nr5cor5, -nr5cor8, -nr5cor12, -nr5co2r5, -nr5conr5r5, -SO2NR5R5, -NRsSO2R5, -NRsSO2NR5R5, R8 nebo R9;
    nebo
    R1 a R2, brány dohromady, představují nerozvětvený C3-C4 alkylen, který je popřípadě substituován oxoskupinou, přičemž jedna methylenová skupina v tomto C3-C4 alkylenu
    32<P • · · • · · • · · · • · · • · · je popřípadě nahrazena atomem kyslíku nebo atomem dusíku, a tento atom dusíku je popřípadě substituován skupinou R10;
    R3 představuje H, Ci-C6 alkylskupinu, C3-C7 cykloalkylskupinu, fenylskupinu, benzylskupinu, halogen, skupinu -CN, -OR7, -CO2R5, -CONR5R5, R8 nebo R9, přičemž Ci-C6 alkylskupina, C3-C7 cykloalkylskupina, fenylskupina a benzylskupina je popřípadě substituována halogenem, skupinou -CN, -OR5, -co2r5, -conr5r5, -oconr5r5, -nr5co2r5, -nr6r6, -nr5cor5, -SO2NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2Rs, R8 nebo R9;
    R4 představuje fenylskupinu, naftylskupinu nebo pyridylskupinu, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována skupinou R8, halogenem, skupinou -CN, Ci-C6 alkylskupinou, Ci-C6 halogenalkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou, Ci-C6 alkoxyskupinou, skupinou -CONR5R5, -OR13, -SOXR6, -O-(Ci-C6 alkylen)-CONR5R5, -0- (Ci-C6 alkylen)-NR5R5 nebo -0-(Ci-C6 alkylen)-OR6 ;
    R5 při každém svém výskytu představuje nezávisle buď H, Ci-C6 alkylskupinu nebo C3-C7 cykloalkylskupinu, nebo v případě, že jsou dvě skupiny R5 připojeny ke stejnému dusíkovému atomu, tyto dvě skupiny, brány dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují azetidinyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl-, homopiperidinyl-, piperazinyl-, homopiperazinyl- nebo morfolinylskupinu, přičemž tato azetidinyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl-, homopiperidinyl-, piperazinyl-, homopiperazinyl- a morfolinylskupina je popřípadě substituována Ci-C6 alkylskupinou nebo C3-C7 cykloalkylskupinou;
    R6 při každém svém výskytu nezávisle představuje buď H, Ci-C6 alkylskupinu nebo C3-C7 cykloalkylskupinu;
    Jíf • ·
    R7 představuje Ci-C6 alkylskupinu nebo C3-C7 cykloalkylskupinu;
    R8 představuje pěti- nebo šestičlennou aromatickou heterocyklickou skupinu, která obsahuje (i) 1 až 4 heteroatomy dusíku, nebo (ii) 1 nebo 2 heteroatomy dusíku a 1 heteroatom kyslíku nebo 1 heteroatom síry, nebo (iii) 1 nebo 2 heteroatomy kyslíku nebo síry, přičemž tato heterocyklická skupina je popřípadě substituována halogenem, oxoskupinou, skupinou -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -0R5, -NR5R5, - (Ci-C6 alkylen)-NR5R5, Ci-C6 alkylskupinou, fluor (Ci~C6) alkylskupinou nebo C3-C7 cykloalkylskupinou;
    R9 představuje čtyř- až sedmičlennou nasycenou nebo zčásti nenasycenou heterocyklickou skupinu, která obsahuje (i) 1 nebo 2 heteroatomy dusíku, nebo (ii) 1 heteroatom dusíku a 1 heteroatom kyslíku nebo síry, nebo (iii) 1 heteroatom kyslíku nebo síry, přičemž tato heterocyklická skupina je popřípadě substituována oxoskupinou, Ci-C6 alkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou, skupinou -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO- (Ci-Cg alkylen)-0R5 nebo -COR5, a na atomu uhlíku, který nesousedí s heteroatomem, je popřípadě substituována halogenem, skupinou -0R5, -NR5R5, -NR5COR5, NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 nebo -CN;
    R10 představuje H, skupinu R8, R9, R13, Ci-C6 alkylskupinu,
    C3-C7 cykloalkylskupinu nebo - (C!-C6 alkyl)-(C3-C7 cykloalkyl) skupinu, přičemž Ci-C6 alkylskupina a C3-C7 cykloalkylskupina je popřípadě substituovaná skupinou -0R5,
    -0R13, R8, R9, R13 nebo -COR13;
    R11 představuje H, Ci-C6 alkylskupinu nebo C3-C7 cykloalkylskupinu, přičemž tato Ci-C6 alkylskupina a C3-C7 cyklo• · alkylskupina je popřípadě substituovaná skupinou -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -CONR5Rs, R8 nebo R9;
    R12 představuje Ci-C6 alkylskupinu, která je substituována skupinou R8, R9, -OR5, -CONR5R5, -NR5COR5 nebo -NR5R5;
    R13 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována halogenem, skupinou -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5Rs, - (Ci-C6 alkylen)-NR5R5, C^Ce alkylskupinou, halogen (C].-C6) alkyl skupinou nebo C3-C7 cykloalkylskupinou; a x představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    přičemž (a) když R1 a R3 oba představují fenylskupinu, potom R2 nepředstavuje methylskupinu; a (b) když R1 představuje ethoxyskupinu a R3 představuje ethoxykarbonylskupinu, potom R2 nepředstavuje fenylskupinu;
    jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a deriváty těchto entit.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1, brán odděleně, představuje Η, 03-06 alkylskupinu, C3-C7 cykloalkylskupinu nebo -OR7, přičemž Ci-C6 alkylskupina a C3-C7 cykloalkylskupina je popřípadě substituována halogenem nebo skupinou -CN, -OR10, S(O)XR10, -CO2R10, -CONR5R10, -OCONR5R10, -NR5CO2R10, -NR10Ri:l, -NRsCOR10, -SO2NR5R10, -NR5CONR5R10, -NR5SO2R10 nebo R10, jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a deriváty těchto entit.
    33'
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde R1, brán odděleně, představuje H, Ci-C6 alkylskupinu, C3-C7 cykloalkylskupinu nebo -OR7, přičemž 0χ-06 alkylskupina je popřípadě substituovaná halogenem, -OR10, -NR10R11, -NR5COR10 nebo R10; jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a deriváty těchto entit.
  4. 4. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R2, brán odděleně, představuje H, Ci-C6 alkylskupinu, C3-C6 alkenylskupinu nebo R9, přičemž Ci~C6 alkylskupina je popřípadě substituovaná halogenem, skupinou -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -OCONR5R5, -CONR5R5, - C (=NR5) NRSOR5, -conr5nr5r5, -nr6r6, -nr5r12, -nr5cor5, -nr5cor8, -nr5cor12,
    -NRsCO2R5, -NRsCONR5R5, -SO2NR5Rs, -NRsSO2R5, R8 nebo R9; jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a deriváty těchto entit.
  5. 5. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R2, brán odděleně, představuje H, Ci-C6 alkylskupinu, C3-C6 alkenylskupinu nebo R9, přičemž Ci-C6 alkylskupina je popřípadě substituovaná -OR5, -OR12, -CN,
    -CO2R7, -CONR5R5, -C (=NR5)NR5OR5, -CONR5NR5R5, -NReR6, -NR5R12, -NRSCOR8, -NR5COR12, -NR5CO2R5, R8 nebo R9; jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a deriváty těchto entit.
  6. 6. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 a R2, brány dohromady, představují nerozvětvený C3-C4 alkylen, který je popřípadě substituovaný oxoskupinou, přičemž jedna methylenová skupina tohoto C3-C4 alkylenu je nahrazena atomem kyslíku nebo atomem dusíku, přičemž atom dusíku je popřípadě substituován skupinou R10; jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a deriváty těchto entit.
  7. 7. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 6 obecného vzorce I, kde
    R1 a R2, brány dohromady, představují nerozvětvený propylen, v • · • · ·
    33£ ·· · němž je jedna methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku, nebo nerozvětvený butylen, v němž je jedna methylenová skupina nahrazena atomem dusíku, přičemž tento propylen a butylen jsou popřípadě substituovány oxoskupinou a uvedený atom dusíku je popřípadě substituován skupinou R10; jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a deriváty těchto entit.
  8. 8. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R3 představuje H nebo Ci-C6 alkylskupinu, která je popřípadě substituovaná halogenem, skupinou -CN, -OR5, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2Rs, -nr6r6,
    -NR5COR5, -SO2NR5Rs, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5, R8 nebo R9; jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a deriváty těchto entit.
  9. 9. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R3 představuje vodík nebo C!-C6 alkylskupinu; jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a deriváty těchto entit.
  10. 10. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R4 přednostně představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována skupinou R8, halogenem, skupinou -CN, Ci-C6 alkylskupinou, C1-C6 halogenalkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou, Ci-C6 alkoxyskupinou, skupinou -CONR5R5, OR13, SoxR6, 0- (Ci-C6 alkylen)-CONR5R5, 0- (Ci-C6 alkylen)-NR5R5, nebo 0- (Ci-C6 alkylen)-OR6; nebo naftylskupinu; jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a deriváty těchto entit.
  11. 11. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R4 přednostně představuje fenylskupinu, která je substituována skupinou R8, halogenem, skupinou -CN,
    Ci-C6 alkylskupinou, Ci-C6 halogenalkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou, Ci-C6 alkoxyskupinou, skupinou -CONR5R5, • · · · ·
    33Ϊ
    OR13, SoxR6, O-(Ci-C6 alkylen)-CONR5R5, O- (Ci-Cg alkylen)-NR5R5 nebo O-(Ci-Cg alkylen)-OR6; jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a deriváty těchto entit.
  12. 12. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R4 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituovaná skupinou R8, halogenem, skupinou -CN, Ci-Cg alkylskupinou, Ci-C6 halogenalkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou nebo Ci-C6 alkoxyskupinou; jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a deriváty těchto entit.
  13. 13. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R4 představuje fenylskupinu, která je substituována halogenem, -CN nebo Ci-C6 alkylskupinou; jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a deriváty těchto entit.
  14. 14. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R8 představuje pyrrolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, 1,2,3-triazolyl-, 1,2,4-triazolyl-, tetrazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-, isothiazolyl-, 1,2,4-oxadiazolyl-, 1,3,4-oxadiazolyl-, furyl-, thienyl-, pyridinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl- nebo pyrazinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována halogenem, skupinou -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NRSR5, - (Ci-Cg alkylen)-NR5R5, Ci-C6 alkylskupinou, fluor (Ci-C6) alkylskupinou nebo C3-C7 cykloalkylskupinou; jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a deriváty těchto entit.
  15. 15. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R8 představuje imidazolyl-, pyrazolyl-, 1,2,4-triazolyl-, 1,2,4-oxadiazolyl-, 1,3,4-oxadiazolyl-, pyridinyl-, pyrazinyl- nebo pyrimidinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituovaná halogenem, skupinou -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, - (Ci-C6 alkylen)-
    NRSR5, Ci-C6 alkylskupinou, fluor (Ci-C6) alkylskupinou nebo C3-C7 cykloalkylskupinou; jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a deriváty těchto entit.
  16. 16. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R8 představuje imidazolyl-, pyrazolyl-,
    1,2,4-triazolyl-, 1,2,4-oxadiazolyl-, 1,3,4-oxadiazolyl-, pyridinyl-, pyrazinyl- nebo pyrimidinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituovaná skupinou -OR5, -NR5R5 nebo Ci-C6 alkylskupinou; jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a deriváty těchto entit.
  17. 17. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R9 představuje azetidinyl-, tetrahydropyrrolyl-, piperidinyl-, azepinyl-, oxetanyl-, tetrahydrof uryl-, tetrahydropyranyl-, oxepinyl-, morfolinyl-, piperazinyl- nebo diazepinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituovaná oxoskupinou, Ci-C6 alkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou, skupinou -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(Ci~C6 alkylen)-OR5 nebo -COR5, a na atomu uhlíku, který nesousedí s heteroatomem, je popřípadě substituována halogenem, skupinou -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COORs, -NR5CONR5R5, -NRsSO2R5 nebo -CN; jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a deriváty těchto entit.
  18. 18. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R9 představuje azetidinyl-, piperidinyl-, tetrahydrofuryl-, piperazinyl- nebo morfolinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována oxoskupinou, Ci-C6 alkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou, skupinou -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO- (Ci-C6 alkylen)-OR5 nebo -COR5, a na atomu uhlíku, který nesousedí s heteroatomem, je popřípadě substituována halogenem, skupinou -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, • · ·
    33f
    -NR5CQOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2Rs nebo -CN; jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a deriváty těchto entit.
  19. 19. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R9 představuje azetidinyl-, piperidinyl-, tetrahydrofuryl-, piperazinyl- nebo morfolinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituovaná Ci-C6 alkylskupinou, skupinou -SO2R5, -CONR5Rs, -COOR5, -CO- (Ci-C6 alkylen)-OR5 nebo -COR5, a na atomu uhlíku, který nesousedí s heteroatomem, je popřípadě substituována skupinou -OR5 nebo -NR5COR5; jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a deriváty těchto entit.
  20. 20. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R10 představuje H, skupinu R8, R9, R13, Ci-C6 alkylskupinu nebo skupinu - (Ci-C6 alkyl)-(C3-C7 cykloalkyl) , přičemž Ci-C6 alkylskupina je popřípadě substituovaná skupinou -OR5, -OR13, R8, R9, R13 nebo -COR13; jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a deriváty těchto entit.
  21. 21. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R10 představuje H, skupinu R8, R9, R13, Ci-C6 alkylskupinu nebo skupinu - (Ci-C6 alkyl) - (C3-C7 cykloalkyl) , přičemž Ci-C6 alkylskupina je popřípadě substituovaná skupinou -OR5 nebo R13; jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a deriváty těchto entit.
  22. 22. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R11 představuje H nebo Ci-C6 alkylskupinu, přičemž Ci-C6 alkylskupina je popřípadě substituovaná skupinou -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -CONR5R5, R8 nebo R9; jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a deriváty těchto entit.
  23. 23. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R11 představuje H nebo Ci-C6 alkylX» ··...·····
    33b ·· ·· ·· ’ skupinu, přičemž Ci~C6 alkylskupina je popřípadě substituovaná skupinou -OR5 nebo -NR5COR5; jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a deriváty těchto entit.
  24. 24. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R12 představuje C1-C4 alkylskupinu, která je substituovaná skupinou R8, R9, -OR5, -CONR5R5, -NR5COR5 nebo -NR5R5; jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a deriváty těchto entit.
  25. 25. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R12 představuje Ci-C4 alkylskupinu, která je substituovaná skupinou R9, -OR5, -NR5COR5 nebo -NR5R5; jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a deriváty těchto entit.
  26. 26. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R13 představuje fenylskupinu, která je substituovaná halogenem, skupinou -CN, -COR5, -CONR5R5,
    -SO2NR5R5, -NR5SO2Rs, -OR5, -NRSR5, - (Ci-C6 alkylen)-NR5R5, Ci-C6 alkyl skupinou, halogen (Ci-C6) alkyl skupinou nebo C3-C7 cykloalkylskupinou; jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a deriváty těchto entit.
  27. 27. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R13 představuje fenylskupinu, která je substituovaná halogenem, skupinou -CN, -CONR5R5, -SO2NR5R5 nebo -OR5; jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a deriváty těchto entit.
  28. 28. Sloučenina, kterou je
    2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-dimethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethanol;
    2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethanol;
    • · ·
    33?
    4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol;
    [4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]acetonitril ;
    5-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]methyl}-lH-pyrazol-3-ol;
    - {[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-1-yl]methyl}-2-methyl-4(3H)-pyrimidinon;
    2-amino-6-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]methyl}-4(3H)-pyrimidinon;
    2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]-N-hydroxyethanimidamid;
    methyl-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]acetát;
    2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]acetamid;
    2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]acetohydrazid;
    5-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]methyl}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on;
    2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethylamin;
    -{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-ol;
    • ·
    5-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]methyl} -1,3,4-oxadiazol-2-amin;
    N-{2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethyl}-2-methoxyacetamid;
    N-{2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethyl}-2-pyridinkarboxamid;
    N-{2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethyl}-2-pyrazinkarboxamid;
    3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxyjbenzonitril;
    4- {[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-3,5-dimethylbenzonitril;
    3-chlor-4-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril;
    5- {[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-2-fluorbenzonitril;
    2-[4-(4-chlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethanol;
    2-[4-(3-chlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethanol;
    2-[4-(2-chlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethanol;
    2-[4-(2,6-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethanol;
    2-[4-(2,3-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethanol;
    33?
    -[4-(2,4-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethanol;
    2-[3,5-diethyl-4-(2-fluorfenoxy)-ΙΗ-pyrazol-l-yl]ethanol;
    2-[3,5-diethyl-4-(3-fluorfenoxy)-ΙΗ-pyrazol-l-yl]ethanol;
    2-[4-(3,5-dimethylfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethanol;
    2-[3,5-diethyl-4-(4-fluor-3-methylfenoxy)-ΙΗ-pyrazol-l-yl]ethanol;
    2-[4-(2,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethanol;
    2-[4-(2,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethanol;
    2-[4-(3,4-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethanol;
    2-[4-(2,6-difluorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethanol;
    2-[4-(2,5-difluorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethanol;
    2-[4-(3,5-difluorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethanol;
    4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol;
    4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l-(methoxymethyl)-1H-pyrazol;
    4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-1-methyl-lH-pyrazol;
    4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-lH-pyrazol;
    • ·
    4-{2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethyl}morfolin;
    N-{2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethyl}-N-(2-methoxyethyl)amin;
    1-(1-{2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethyl} -4-piperidinyl) ethanon ,Ν- {2- [4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l yl]ethyl}-N,N-dimethylamin;
    N-[2-({2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethyl}amino)ethyl]acetamid;
    N-{2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethyl}-N-methylamin;
    N-{2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethyl}-N-(tetrahydro-2-furylmethyl)amin;
    3-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5 -diethyl-ΙΗ-pyrazol-l-yl]methyl}morfolin;
    1-(3-azetidinyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol;
    7-(3,5-dichlorfenoxy)-6-ethyl-2,3-dihydropyrazolo[5,l-b] [1,3]oxazol;
    4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-dimethyl-IH-pyrazol;
    1-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]-2-propanol;
    • · ·
    Λ ·····
    34f
    2-{2-[4-(3,5-dichlorfenxoy)-3,5-diethyl-ΙΗ-pyrazol-1-yl)ethoxy}ethanamin;
    4-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}morfolin;
    4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-5-[(2-methyl-lH-imidazol-1-yl)methyl]-lH-pyrazol;
    2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-5-methoxy-lH-pyrazol-l-yl]ethanol;
    1-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}-1H -1,2,4-triazol;
    3-[(3,5-diethyl-ΙΗ-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
    3-{[1-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril;
    2-[4-(3-kyanofenoxy)-3,5-diethyl-ΙΗ-pyrazol-1-yl]acetamid;
    ethyl-[4-(3-kyanofenoxy)-3,5-diethyl-ΙΗ-pyrazol-1-yl]acetát;
    l-allyl-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-ΙΗ-pyrazol;
    N-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}-N-(4-methoxybenzyl)amin;
    N-(cyklopropylmethyl)-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methanamin;
    [4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]-N,N-dimethylmethanamin;
    • v • *
    34^ [4- (3,5-dichlorf enoxy) -3-methyl-lH-pyrazol-5-yl] -N-methylmethanamin;
    1-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}-4-methylpiperazin;
    1-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}-4-piperidinkarboxamid;
    N-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}-2-methoxyethanamin;
    l-acetyl-4-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}piperazin;
    N-[2-({[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}amino)ethyl]acetamid;
    N-(1- {[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl} -4-piperidinyl)acetamid;
    1-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}-4-methoxypiperidin;
    3-chlor-5-[(3,5-dimethyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
    3-{[5-(aminomethyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-chlorbenzonitril;
    3-chlor-5-{[3-methyl-5-(1-piperazinylmethyl)-lH-pyrazol-4-yl] oxy}benzonitril;
    ··
    343 « · · n ·
    3-chlor-5-[(5-{[(4-kyanobenzyl)amino]methyl}-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
    3-chlor-5-[(3-methyl-5-{[4-(methylsulfonyl)-1-piperazinyl]methyl}-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
    3- chlor-5-[ (5 - {[4-(methoxyacetyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
    methyl-4-{[4-(3-chlor-5-kyanofenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}-1-piperazinkarboxylát;
    4- [({[4-(3-chlor-5-kyanofenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzensulfonamid;
    4-(3,5-dichlorfenoxy)-5-(methoxymethyl)-3-methyl-lH-pyrazol;
    3- terc-Butyl-4-(3,5-dichlorfenoxy)-5-methyl-lH-pyrazol;
    4- (3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-5-methyl-lH-pyrazol;
    4-kyano-N-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}benzamid;
    3-kyano-N-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}benzamid;
    N-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}-N-(3-pyridinylmethyl)amin;
    3-({5-[(4-acetyl-1-piperazinyl)methyl]-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl}oxy)-5-chlorbenzonitril;
    I • ·
    34j ··· ··
    I · · « ·· ··
    3-chlor-5-[(5-{[(4-kyanobenzyl)(methyl)amino]methyl}-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
    3-chlor-5-[(5-{[(4-kyanobenzyl)(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
    3-chlor-5-({3-methyl-5-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-1H-pyrazol-4-yl}oxy)benzonitril;
    2-(4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-5-{[(3-pyridinylmethyl)amino]methyl}-lH-pyrazol-1-yl)ethanol;
    5-[(3-isopropyl-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]isoftalonitril;
    5-{[1-(2-hydroxyethyl)-3-isopropyl-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril;
    -(3,5-dichlorfenoxy)-2-ethyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-on;
    3-(3,5-dichlorfenoxy)-2-ethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin;
    3- (3,5-dichlorfenoxy)-2-ethyl-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin;
    4- [(3-(3,5-dichlorfenoxy)-2-ethyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl)methyl]benzonitril;
    3-(3,5-dichlorfenoxy)-2-ethyl-5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin;
    [1-(2-aminoethyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-lH-pyrazol-5-yl]methanol;
    2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-5-(ethoxymethyl)-3-ethyl-lH-pyrazol-1-yl]ethylamin;
    2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-5-(lH-pyrazol-Ι-ylmethyl)-1H-pyrazol-l-yl]ethylamin;
    N-{[1-(2-aminoethyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}-N-(4-methoxybenzyl)amin;
    4-[({[1-(2-aminoethyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzonitril;
    2- [5-[(4-acetyl-l-piperazinyl)methyl]-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-ΙΗ-pyrazol-l-yl]ethylamin;
    N-[2-({[1-(2-aminoethyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}amino)ethyl]acetamid;
    hydrobromid [4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5yl]methanaminu;
    N-{ [4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}-N-(4-fluorbenzyl)amin;
    - [ ({ [4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzonitril;
    3- chlor-5-[(1,3,5-trimethyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
    3-chlor-5-[(5-{[(4-kyanobenzyl)amino]methyl}-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
    • · · • · · ·
    - ----- -- ·« ·
    34©
    3-chlor-5-{[1-(2-hydroxyethyl)-3,5-dimethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril;
    3- chlor-5-{[5-{[(4-kyanobenzyl)amino]methyl}-1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril;
    4- [ ({[4-(3-chlor-5-kyanofenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzamid;
    3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluorbenzonitril;
    3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril;
    5-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril;
    3-chlor-5-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril;
    -[(3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]-5-fluorbenzonitril;
    5-[(3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]isoftalonitril;
    3- [ (3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]-5-methylbenzonitril;
    3-chlor-5-[(3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
    3-{[1-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril;
    3-{[1-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-chlorbenzonitril;
    • · · · <
    5-{[1-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril;
    3- {[1-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluorbenzonitril;
    5-[(3-cyklopropyl-5-ethyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]isoftalonitril;
    5- [ (3-terč-butyl-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]isoftalonitril;
    5-[(5-ethyl-3-isopropyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]isoftalonitril;
    4- (3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l-(l-methyl-3-azetidinyl)-lH-pyrazol;
    2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethylamin;
    2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-5-ethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethylamin;
    terc-butyl-2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-5-(hydroxymethyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl]ethylkarbamát;
    terc-butyl-2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-5-(ethoxymethyl)-3-ethyl-ΙΗ-pyrazol-l-yl]ethylkarbamát;
    terc-butyl-2-[5-(brommethyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethylkarbamát;
    terc-butyl-2-[5-(aminomethyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-lH-pyrazol-1-yl]ethylkarbamát;
    terc-butyl-2-[5-[(4-acetyl-l-piperazinyl)methyl]-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3 -ethyl-lH-pyrazol-1-yl]ethylkarbamát;
    terc-butyl-2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-5-(lH-pyrazol-1-ylmethyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl]ethylkarbamát;
    terc-butyl-2-[5-({[2-(acetylamino)ethyl]amino}methyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-ΙΗ-pyrazol-1-yl]ethylkarbamát;
    terc-butyl-2-(4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-5-{[(4-methoxybenzyl)amino]methyl}-lH-pyrazol-1-yl)ethylkarbamát;
    terc-butyl-2-[5-{[(4-kyanobenzyl)amino]methyl}-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3 -ethyl-lH-pyrazol-1-yl]ethylkarbamát;
    3-{[5-(brommethyl)-1,3-dimethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-chlorbenzonitril;
    3-[(3,5-diethyl-1-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
    3-{[3,5-diethyl-l-(2-methoxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril;
    3-({5-[2-(benzyloxy)ethyl]-3-ethyl-lH-pyrazol-4-yl}oxy)-5-fluorbenzonitril;
    3-{[3-ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluorbenzonitril ;
    3-({5-[2-(4-kyanofenoxy)ethyl]-3-ethyl-lH-pyrazol-4-yl}oxy)-5-fluorbenzonitril;
    3-[(3-ethyl-5-{2-[(2-methyl-3-pyridinyl)oxy]ethyl}-lH-pyrazol-4-yl)oxy]-5-fluorbenzonitril;
    3-({3-ethyl-5-[2-(3-pyridinyloxy)ethyl]-lH-pyrazol-4-yl}oxy)-5-fluorbenzonitril;
    3-[(5-{2-[(2-amino-3-pyridinyl)oxy]ethyl}-3-ethyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]-5-fluorbenzonitril;
    5-({5-[2-(benzyloxy)ethyl]-3-ethyl-lH-pyrazol-4-yl}oxy)isoftalonitril;
    5-{[3-ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril ;
    3-{[5-(aminomethyl)-1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-chlorbenzonitril;
    5-[(l-allyl-3-terc-butyl-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]iso» ftalonitril;
    5-{[3-terc-butyl-l-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril;
    5-{[1-(2-aminoethyl)-3-terc-butyl-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril;
    - {[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)benzonitril;
    3- { [3,5-diethyl-l- (2-hydroxyethyl)‘-lH-pyrazol-4-yl] oxy} -5- (4-oxo-1(4H)-pyridinyl)benzonitril;
    3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)benzonitril;
    • Μ ·
    350
    3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzonitril;
    3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluorbenzamid;
    3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(1H-pyrazol-1-yl)benzamid;
    3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5- (2-oxo-1(2H)-pyridinyl)benzamid;
    3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(6-oxo-1(6H)-pyridazinyl)benzamid;
    3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(2,3-dimethyl-5-oxo-2,5-dihydro-ΙΗ-pyrazol-1-yl)benzamid;
    5-{[3-cyklopropyl-5-ethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril;
    5-{[5-cyklopropyl-3-ethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril;
    5-{[5-ethyl-l-(2-hydroxyethyl)-3-isopropyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril;
    5-{[3-ethyl-l-(2-hydroxyethyl)-5-isopropyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril;
    2-[4-(3,5-dikyanofenoxy)-3,5-diethyl-ΙΗ-pyrazol-1-yl]ethylkarbamát ;
    35/
    N-{2-[4-(3,5-dikyanofenoxy)-3,5-diethyl-ΙΗ-pyrazol-l-yl]ethyl}sulfamid;
    N-{2- [4-(3,5-dikyanofenoxy)-3,5-diethyl-ΙΗ-pyrazol-l-yl]ethyl}-2-methoxyacetamid;
    5-{[1-(3-szetidinyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril ;
    5-{[3,5-diethyl-l-(3-hydroxypropyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril;
    5-[(3,5-diethyl-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]isoftalonitril;
    5-{[3,5-diethyl-l-(2-methoxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril;
    5-{[1-(3-aminopropyl)-3,5-diethyl-ΙΗ-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril;
    methyl-[4-(3,5-dikyanofenoxy)-3, 5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]acetát;
    2- [4-(3,5-dikyanofenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]acetamid;
    5-{ [3,5-diethyl-l-(hydroxymethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril;
    3- [({[4-(3-kyano-5-fluorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzamid;
    4- [({(4-(3-kyano-5-fluorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzamid;
    35í
    4-[({[4-(3,5-dikyanofenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzamid;
    3- [({[4-(3-chlor-5-kyanofenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzamid;
    4- [({[4-(3-kyano-5-methylfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzamid;
    4- [({[4-(3-kyanofenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzamid;
    5- [(3,5-dicyklopropyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]isoftalonitril;
    5-{[3,5-dicyklopropyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril;
    5-{[1-(2-aminoethyl)-3,5-dicyklopropyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril;
    3-{[3-cyklopropyl-1-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril;
    3-{[5-cyklopropyl-l-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril;
    3-[3-cyklopropyl-1-(2-aminoethyl)-5-methyl-lH-pyrazol-4-yloxy]-5-methylbenzonitril;
    3-[(3-cyklopropyl-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]-5-methylbenzonitril ;
    35^
    -{[1-(3-aminopropyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril;
    3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-4-methoxybenzonitril;
    2-[3,5-diethyl-4-(1-naftyloxy)-ΙΗ-pyrazol-l-yl]ethanol
    2-[3,5-diethyl-4-(2-naftyloxy)-ΙΗ-pyrazol-l-yl]ethanol;
    2-{4-[3,5-di(ΙΗ-pyrazol-l-yl)fenoxy]-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl}ethanol;
    2- {3,5-diethyl-4-[3-fluor-5-(ΙΗ-pyrazol-l-yl)fenoxy]-1H-pyrazol-1-yl}ethanol;
    3- {[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methoxybenzonitril;
    2-[4-(3,5-difluorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethylamin;
    3-{[1-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluorbenzamid;
    3-[(3-isopropyl-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]-5-methylbenzonitril;
    3-{[1-(2-aminoethyl)-3-isopropyl-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril;
    2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]-N-(2-pyridinylmethyl)acetamid;
    y ···· · · ·· ··
    35^· [4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]acetonitril;
    1- {[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]acetyl}piperidin;
    (3R)-1-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-ΙΗ-pyrazol-5-yl]acetyl}-3-piperidinol;
    N-(2,4-dichlorbenzyl)-2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]acetamid;
    2- [4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-ΙΗ-pyrazol-5-yl]-N-(6-methyl-2-pyridinyl)acetamid;
    2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-ΙΗ-pyrazol-5-yl]-N-[4-(trifluormethyl) benzyl] acetamid;
    N-(3-chlorbenzyl)-2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]acetamid;
    2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-ΙΗ-pyrazol-5-yl]-N-[2-(trifluormethyl) benzyl] acetamid;
    2- [4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-ΙΗ-pyrazol-5-yl]-N-(4-fluorbenzyl)acetamid;
    N-benzyl-2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-ΙΗ-pyrazol-5-yl]-N-methylacetamid;
    -chlor-5 -[(5-{[(2 -chlorbenzyl)amino]methyl}-3-methyl- 1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
    3- ({5-[(benzylamino)methyl]-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl}oxy)-5-chlorbenzonitril;
    35Γ
    3-[ (5— {[benzyl(methyl)amino]methyl}-3-methyl-lH-pyrazol-4 -yl)oxy]-5-chlorbenzonitril;
    3-chlor-5-{[5-({[(5-chlor-2-pyridinyl)methy]amino}methyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril;
    3-chlor-5-[(3-methyl-5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
    3-chlor-5-[(3-methyl-5-{[(4-methylbenzyl)amino]methyl}-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
    3- chlor-5-[(5-{[(3-methoxypropyl)amino]methyl}-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
    4- [2-({[4-(3-chlor-5-kyanofenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}amino)ethyl]benzensulfonamid;
    3-chlor-5-{[3-methyl-5-({[(1S)-1-fenylethyl]amino}methyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril;
    3-chlor-5-[(5-{[(4-chlorbenzyl)amino]methyl}-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
    3-chlor-5-[(3-methyl-5-{[methyl(2-fenylethyl)amino]methyl}-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
    3-chlor-5-({3-methyl-5-[(lH-pyrazol-3-ylamino)methyl]-1H-pyrazol-4-yl}oxy)benzonitril;
    N-[2-({[4-(3-chlor-5-kyanofenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}amino)ethyl]acetamid;
    • ·
    3-chlor-5-[(5-{[(3-chlorbenzyl)amino]methyl}-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
    3-chlor-5-{[5-({[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino}methyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril;
    3-chlor-5-[(3-methyl-5-{[(6-methyl-2-pyridinyl)amino]methyl}-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
    3-chlor-5-[(5-{[(4-hydroxy-6-methyl-2-py- rimidinyl)amino]methyl}-3-methyl-IH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
    3-chlor-5-[(5-{[(4-fluorbenzyl)amino]methyl}-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
    3-chlor-5-{[5-({[(IR)-2-hydroxy-1-fenylethyl]amino}methyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril;
    3-({5-[(benzylamino)methyl]-3-methyl-ΙΗ-pyrazol-4-yl}oxy)-5-chlorbenzonitril;
    3-chlor-5-[(5-{[(3-methoxybenzyl)amino]methyl}-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
    3-chlor-5-{[3-methyl-5-({[4-(trifluormethyl)benzyl]amino}methyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy)benzonitril;
    3-chlor-5-{[5-({[(IR)-1-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]amino}methyl)-3-methyl-ΙΗ-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril;
    3-chlor-5-[ (5 - {[(2-methoxybenzyl)amino]methyl}-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
    3-chlor-5-{[3-methyl-5-(([2-(2-thienyl)ethyl]amino}methyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy)benzonitril;
    3-chlor-5-[(3-methyl-5 -{[(3-pyridinylmethyl)amino]methyl}-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
    3-chlor-5-{[3-methyl-5-({[2-(trifluormethyl)benzyl]amino}methyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril;
    3-chlor-5-[(5-{[(2,4-dichlorbenzyl)amino]methyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
    3-chlor-5-[(3-methyl-5-{[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl}-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
    3-chlor-5-[(5-{[(3,4-dichlorbenzyl)amino]methyl}-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
    3-chlor-5-[(3-methyl-5-{[(3-fenylpropyl)amino]methyl}-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
    3-chlor-5-[(5-{[(4-methoxybenzyl)amino]methyl}-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
    -{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(methylsulfanyl)benzonitril;
    3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(methylsulfinyl)benzonitril;
    3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(methylsulfonyl)benzonitril;
    3- { [3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5- [2-(dimethylamino)ethoxy]benzonitril;
    3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-[2-(methylamino)ethoxy]benzonitril;
    2- (3-kyano-5-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4yl]-oxy}fenoxy)acetamid;
    -{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(2-methoxyethoxy)benzonitril;
    3- {[1-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methoxybenzonitril;
    3-{[1-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(1H-pyrazol-1-yl)benzonitril;
    3,5-dichlorfenyl-3-methyl-5-[(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-lH-pyrazol-4-ylether;
    3-fluor-5-{[1-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxyjbenzonitril;
    5- [ (3 ,5-diethyl-l-{2-[(2-methoxyethoxy)methoxy]ethyl}-1H-pyrazol-4-yl)oxy]isoftalonitril;
    3-kyano-5-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}benzamid;
    5-{[5-ethyl-3-(1-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril;
    '5°f
    5-{[5-ethyl-3-(1-hydroxyethyl)-1-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril;
    3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(5-trifluormethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzonitril;
    3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzonitril;
    3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzonitril;
    3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(5-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzonitril;
    5-[({[4-(3-chlor-5-kyanofenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]nikotinamid;
    2-[({[4-(3-chlor-5-kyanofenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]isonikotinamid;
    di(terc-butyl) 2- [4-(3,5-dikyanofenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethylfosfát;
    2-[4-(3,5-dikyanofenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethyldihydrogenfosfát;
    sulfátová sůl 5-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitrilu;
    5-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril;
    • · p-toluensulfonátová sůl 5-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitrilu;
    methansulfonátová sůl 5-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitrilu;
    bis-methansulfonátová sůl 3-([1-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitrilu;
    fosfátová sůl 3-([1-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitrilu;
    (L)-tartrátová sůl 3-{[1-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitrilu;
    sukcinátová sůl 3-{[1-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitrilu;
    (L)-citrátová sůl 3-{[1-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitrilu;
    farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát nebo derivát kterékoliv z těchto entit.
  29. 29. Sloučenina, kterou je
    3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluorbenzonitril;
    3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril;
    5-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril;
    3-chlor-5-{ [3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril;
    5-[(3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]isoftalonitril;
    3-[(3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]-5-methylbenzonitril;
    3-chlor-5-[(3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
    3-{[1-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril;
    3-{[1-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-chlorbenzonitril;
    5-{[1-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril;
    farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát nebo derivát kterékoliv z těchto entit.
  30. 30. Sloučeniny obecného vzorce I kde
    R1 představuje H, Ci-Cg alkylskupinu, -O-Ci-C6 alkylskupinu, -O-C3-C7 cykloalkylskupinu, přičemž Ci-C6 alkylskupina je popřípadě substituovaná skupinou R15;
    36¼
    R2 představuje H, Ci-C3 alkylskupinu, propenylskupinu nebo
    C-vázanou skupinu R15, přičemž Ci-C3 alkylskupina je popřípadě substituovaná skupinou -OH, -OCH3, -OCH2CH2NH2, -CN, -CO2CH3, -CONH2, -C(=NH)NH2, -CONHNH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH2NHCOCH3, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2R15, -NHCOR15, -NHCOCH2OCH3, nebo R15;
    R3 představuje Ci-C6 alkylskupinu;
    R4 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituovaná halogenem, skupinou -CN, Ci-C6 alkylskupinou, Ci-C6 halogenalkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou nebo Ci-C6 alkoxyskupinou; a
    R15 představuje azetidinyl-, tetrahydrofuryl-, morfolinyl-, piperazinyl-, pyrazolyl-, oxadiazolyl-, pyridinyl- nebo pyrimidinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituovaná skupinou -OH, -NH2, oxoskupinou nebo Ci-C6 alkylskupinou nebo -C0(Ci-C6 alkyl);
    jejich farmaceuticky vhodné soli, solváty a deriváty těchto entit.
  31. 31. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z předchozích nároků obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, solvát nebo derivát kterékoliv z těchto entit spolu s jedním nebo více farmaceuticky vhodnými excipienty, ředidly nebo nosiči.
  32. 32. Farmaceutická kompozice podle nároku 31, vyznačující se tím, že obsahuje jedno nebo více přídavných terapeutických činidel.
    • ·
    3$ • ♦
  33. 33. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30 obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodné soli, solváty a deriváty kterékoliv z těchto entit a farmaceutické kompozice podle nároku 31 nebo 32 pro použití jako léčiva.
  34. 34. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30 obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodné soli, solváty a deriváty kterékoliv z těchto entit a farmaceutické kompozice podle nároku 31 nebo 32 pro použití jako inhibitory nebo modulátory reversní transkriptasy.
  35. 35. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30 obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodné soli, solváty a deriváty kterékoliv z těchto entit a farmaceutické kompozice podle nároku 31 nebo 32 pro použití při léčení infekcí HIV nebo geneticky příbuznými retroviry nebo následného syndromu získané imunitní nedostatečnosti, AIDS.
  36. 36. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30 obecného vzorce I, její farmaceuticky vhodné soli, solvátu nebo derivátu kterékoliv z těchto entit nebo farmaceutické kompozice podle nároku 31 nebo 32 při výrobě léčiva, které vykazuje aktivitu inhibitoru nebo modulátoru reversní transkriptasy.
  37. 37. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30 obecného vzorce I, její farmaceuticky vhodné soli, solvátu nebo derivátu kterékoliv z těchto entit nebo farmaceutické kompozice podle nároku 31 nebo 32 při výrobě léčiva k léčení infekcí HIV nebo geneticky příbuznými retroviry nebo následného syndromu získané imunitní nedostatečnosti, AIDS.
  38. 38. Způsob léčení savce, jako člověka, inhibitorem nebo modulátorem reversní transkriptasy, vyznačující se tím, že se
    I «·«····
    L ·«······
    36at ··· ·.* *·»**.«* takovému savci podá účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu nebo derivátu kterékoliv z těchto entit nebo farmaceutické kompozice podle nároku 31 nebo 32.
  39. 39. Způsob léčení savce, jako člověka, který je postižen infekcí HIV nebo geneticky příbuzným retrovirem nebo následným syndromem získané imunitní nedostatečnosti, vyznačující se tím, že se takovému savci podá účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu nebo derivátu kterékoliv z těchto entit nebo farmaceutické kompozice podle nároku 31 nebo 32
  40. 40. Způsob výroby sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30 obecného vzorce I, jejich solí, solvátů nebo farmaceuticky vhodných derivátů těchto entit, vyznačující se tím, že se (A) s výjimkou sloučenin, kde R1 nebo R3 představuje halogen, -OR8 nebo CN, sloučenina obecného vzorce II, VI nebo VII kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce V h2nnhr2 (V) nebo její solí nebo hydrátem;
    (B) za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 nebo R3 představuje skupinu -OR8 nechá sloučenina obecného vzorce XIII nebo XIV reagovat s alkoholem obecného vzorce XXI
    R8OH (XXI) za přítomnosti vhodného katalyzátoru obsahujícího palladium a oxidu uhelnatého;
    (C) za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 nebo R3 představuje -OR8, nechá sloučenina obecného vzorce XV nebo XVI reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXI
    R8OH (XXI) • fc ·· • · · · • · · · • fc • ·
    36^ za dehydratačních podmínek; nebo (D) za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 nebo R3 představuje halogen, sloučenina obecného vzorce XV nebo XVI nechá reagovat s halogenačním činidlem; nebo (E) sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I; nebo (F) provede deprotekce chráněného derivátu sloučeniny obecného vzorce I; a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I získaná podle kteréhokoliv z odstavců (A) až (F) převede na farmaceuticky vhodnou sůl, solvát nebo derivát.
  41. 41. Sloučeniny obecného vzorce II, VI, VII, XIII a XIV.
    01-1974-03-Ma
CZ2003-2676A 2001-04-10 2002-04-04 Derivát pyrazolu, způsoby a meziprodukty pro výrobu, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho lékařské aplikace, zejména k léčení infekcí HIV CZ305099B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0108999A GB0108999D0 (en) 2001-04-10 2001-04-10 Pyrazole derivatives
GB0127426A GB0127426D0 (en) 2001-11-15 2001-11-15 Pyrazole derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20032676A3 true CZ20032676A3 (cs) 2004-11-10
CZ305099B6 CZ305099B6 (cs) 2015-05-06

Family

ID=26245955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-2676A CZ305099B6 (cs) 2001-04-10 2002-04-04 Derivát pyrazolu, způsoby a meziprodukty pro výrobu, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho lékařské aplikace, zejména k léčení infekcí HIV

Country Status (42)

Country Link
US (4) US7109228B2 (cs)
EP (2) EP1377556B1 (cs)
JP (1) JP3806090B2 (cs)
KR (1) KR100569324B1 (cs)
CN (1) CN100408564C (cs)
AR (2) AR037319A1 (cs)
AT (2) ATE556059T1 (cs)
AU (1) AU2002242926B2 (cs)
BG (1) BG66349B1 (cs)
BR (1) BRPI0208811B8 (cs)
CA (1) CA2443449C (cs)
CR (1) CR7069A (cs)
CY (2) CY1107626T1 (cs)
CZ (1) CZ305099B6 (cs)
DE (1) DE60219292T2 (cs)
DK (2) DK1377556T3 (cs)
DO (1) DOP2002000378A (cs)
EA (1) EA007184B1 (cs)
EE (1) EE05400B1 (cs)
ES (2) ES2385659T3 (cs)
GE (1) GEP20053619B (cs)
HR (1) HRP20030783B1 (cs)
HU (1) HU229025B1 (cs)
IL (2) IL157875A0 (cs)
IS (1) IS2734B (cs)
MA (1) MA27009A1 (cs)
ME (1) ME00558A (cs)
MX (1) MXPA03009380A (cs)
MY (1) MY146669A (cs)
NO (1) NO326518B1 (cs)
NZ (1) NZ529403A (cs)
OA (1) OA12501A (cs)
PA (1) PA8543601A1 (cs)
PE (1) PE20021056A1 (cs)
PL (3) PL217629B1 (cs)
PT (2) PT1762567E (cs)
RS (1) RS51166B (cs)
SI (2) SI1377556T1 (cs)
SK (1) SK287858B6 (cs)
TW (1) TWI333488B (cs)
UY (1) UY27248A1 (cs)
WO (1) WO2002085860A1 (cs)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE05400B1 (et) * 2001-04-10 2011-04-15 Pfizer Inc. Prasoolderivaadid, neid v?i nende farmatseutiliselt vastuv?etavaid sooli, solvaate v?i derivaate sisaldavad farmatseutilised kompositsioonid, nende kasutamine ning meetodid nende valmistamiseks
CA2471880A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
JP4228587B2 (ja) * 2002-05-22 2009-02-25 昭和電工株式会社 アミノメチル基含有ベンズアミド化合物の製造方法
GB0221477D0 (en) * 2002-09-16 2002-10-23 Pfizer Ltd Chemical compounds
US20040132793A1 (en) * 2002-09-16 2004-07-08 Pfizer Inc. Pyrazole derivatives
US6933312B2 (en) 2002-10-07 2005-08-23 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives
GB0223232D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Pfizer Ltd Chemical compounds
GB0223234D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Pfizer Ltd Chemical compounds
TW200423930A (en) 2003-02-18 2004-11-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
AU2004224191A1 (en) 2003-03-24 2004-10-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US20070066591A1 (en) * 2003-05-14 2007-03-22 Xiangping Qian Compounds, compositions, and methods
US7220772B2 (en) 2003-09-05 2007-05-22 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
US7102001B2 (en) * 2003-12-12 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine
EA009902B1 (ru) 2004-02-13 2008-04-28 УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си Модуляторы рецепторов андрогенов
US7507860B2 (en) 2004-04-13 2009-03-24 Pfizer Inc. Androgen modulators
BRPI0509980A (pt) 2004-04-22 2007-10-16 Warner Lambert Co moduladores de androgênio
AR048650A1 (es) * 2004-05-04 2006-05-10 Tibotec Pharm Ltd Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo[1,5 c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih
EP1781598A1 (en) 2004-07-08 2007-05-09 Warner-Lambert Company LLC Androgen modulators
CA2604218A1 (en) 2005-04-20 2006-10-26 Pfizer Limited Pyrazole derivatives as progesterone receptor antagonists
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
AR057455A1 (es) * 2005-07-22 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica
UA90763C2 (ru) * 2005-11-08 2010-05-25 Пфайзер Лимитед Производные пиразола, способ их получения, фармацевтический состав на их основе и их применение
CN101466676B (zh) 2006-04-12 2012-07-18 默沙东公司 吡啶基酰胺类t-型钙通道拮抗剂
MX2009001198A (es) 2006-08-16 2009-02-11 Hoffmann La Roche Inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa.
US20080096950A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Karl Richard Gibson Compounds Useful In Therapy
US9280685B2 (en) * 2006-12-08 2016-03-08 Johnnie R. Jackson System and method for portable medical records
WO2008135824A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Pfizer Limited Oxyalkylpyrazole compounds useful in therapy
MX2009013865A (es) 2007-06-22 2010-01-27 Hoffmann La Roche Urea y derivados carbamato como inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa.
WO2009054984A1 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Merck & Co., Inc. Heterocycle phenyl amide t-type calcium channel antagonists
CA2702126A1 (en) * 2007-10-24 2009-04-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle amide t-type calcium channel antagonists
RU2495878C2 (ru) 2007-12-21 2013-10-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Гетероциклические антивирусные соединения
SG10201707183TA (en) 2010-01-27 2017-10-30 Viiv Healthcare Co Antiviral therapy
CA2796267A1 (en) * 2010-04-13 2011-10-20 Sentreheart, Inc. Methods and devices for treating atrial fibrillation
WO2012048113A2 (en) 2010-10-07 2012-04-12 The General Hospital Corporation Biomarkers of cancer
ES2559224T3 (es) * 2010-12-06 2016-02-11 Glaxo Group Limited Compuestos de pirimidinona para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones mediadas por Lp-PLA2
WO2013057593A1 (en) 2011-10-07 2013-04-25 Phivco Uk Limited Process for the preparation of lersivirine
WO2013050884A1 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Phivco Uk Limited Process for the preparation of lersivirine
WO2013050873A1 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Phivco Uk Limited Process for the preparation of lersivirine
EP2716632A1 (en) * 2012-10-05 2014-04-09 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
US9695127B2 (en) 2012-11-08 2017-07-04 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Compounds for treating HIV and methods for using the compounds
US10026064B2 (en) 2013-09-13 2018-07-17 Microsoft Technology Licensing, Llc Automatically recommending updates based on stored lifecycle information
WO2015060348A1 (ja) * 2013-10-23 2015-04-30 大日本住友製薬株式会社 縮合ピラゾール誘導体
WO2015171392A1 (en) * 2014-05-06 2015-11-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyrazoles
EP3161159B1 (en) 2014-06-25 2020-08-05 The General Hospital Corporation Targeting human satellite ii (hsatii)
EP3212636B1 (en) * 2014-10-31 2023-11-29 F. Hoffmann-La Roche AG New pyridinyloxy- and phenyloxy-pyrazolyl compounds
US9925190B2 (en) 2015-02-16 2018-03-27 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Small molecules targeting HIV-1 Nef
JOP20180092A1 (ar) * 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
CN112533613A (zh) 2018-02-06 2021-03-19 通用医疗公司 作为肿瘤免疫应答的生物标志物的重复rna
KR102114389B1 (ko) * 2018-05-02 2020-05-25 이화여자대학교 산학협력단 신규 소듐채널 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 소듐채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2020056564A1 (zh) 2018-09-17 2020-03-26 南通纺织丝绸产业技术研究院 基于金属氢化物/钯化合物体系制备1,3-二羰基化合物的方法
JP2022504982A (ja) * 2018-10-18 2022-01-13 南京聖和薬業股▲ふん▼有限公司 ＴＧＦ－βＲ１阻害剤としての化合物及びその応用
CN113527306B (zh) * 2020-04-17 2025-06-24 南京圣和药物研发有限公司 喹啉类TGF-β1抑制剂的晶型
CN113527304B (zh) * 2020-04-17 2025-08-12 南京圣和药物研发有限公司 喹啉类TGF-β1抑制剂的制备方法
JPWO2023243678A1 (cs) 2022-06-15 2023-12-21

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3303200A (en) * 1963-11-05 1967-02-07 American Home Prod Pyrazole-1-ethanol derivatives
US3963742A (en) * 1974-07-12 1976-06-15 American Cyanamid Company 1,2-Dialkyl-3,4,5-trisubstituted pyrazolium salts as herbicidal agents
US4009277A (en) * 1975-01-17 1977-02-22 American Cyanamid Company 1,2-Dialkyl-3,4,5-trisubstituted pyrazolium salts as fungicidal agents
US4041046A (en) 1975-06-06 1977-08-09 American Cyanamid Company 1,2-Dialkyl-3,4,5-trisubstituted pyrazole compounds
US4000301A (en) 1975-11-14 1976-12-28 American Cyanamid Company Fungicidal use of 4-alkoxypyrazoles
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
JPH0565237A (ja) 1991-09-10 1993-03-19 Mitsubishi Heavy Ind Ltd メタノールを媒体としたエネルギ供給方法
FR2682379B1 (fr) 1991-10-09 1994-02-11 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux phenylpyrazoles fongicides.
WO1994022830A1 (en) 1993-03-31 1994-10-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
FR2707295A1 (fr) 1993-06-07 1995-01-13 Rhone Poulenc Agrochimie Fongicides pyrazoles substitués en position 3 par un hétérocycle.
EP0658547B1 (en) 1993-12-14 1998-03-11 Mitsubishi Chemical Corporation N-pyrazolyl carbamate derivative, agricultural/horticultural fungicide containing the same as active ingredient and production intermediate thereof
FR2722369B1 (fr) 1994-07-13 1998-07-10 Rhone Poulenc Agrochimie Compositions fongicides a base de derives 3-phenyl-pyrazoles pour le traitement du materiel vegetal de multiplication, nouveaux derives 3-phenyl-pyrazoles et leurs applications fongicides
BR9509024A (pt) 1994-09-26 1997-09-30 Shionogi & Co Derivados de imidazol
TW343232B (en) * 1994-10-13 1998-10-21 Chisso Corp Difluorooxymethane derivative and liquid crystal composition
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
JP4960565B2 (ja) * 2000-05-12 2012-06-27 ジェンザイム コーポレーション ＴＮＦαシグナル伝達のモジュレータ
GB0016787D0 (en) 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
EE05400B1 (et) * 2001-04-10 2011-04-15 Pfizer Inc. Prasoolderivaadid, neid v?i nende farmatseutiliselt vastuv?etavaid sooli, solvaate v?i derivaate sisaldavad farmatseutilised kompositsioonid, nende kasutamine ning meetodid nende valmistamiseks

Also Published As

Publication number Publication date
CA2443449C (en) 2008-11-04
EP1377556A1 (en) 2004-01-07
US20030100554A1 (en) 2003-05-29
OA12501A (en) 2006-05-26
TWI333488B (en) 2010-11-21
US8063044B2 (en) 2011-11-22
EP1377556B1 (en) 2007-04-04
JP2004531535A (ja) 2004-10-14
AU2002242926B2 (en) 2007-10-11
US7435728B2 (en) 2008-10-14
CY1113515T1 (el) 2016-06-22
RS51166B (sr) 2010-10-31
NO326518B1 (no) 2008-12-22
PE20021056A1 (es) 2002-12-03
PL216985B1 (pl) 2014-06-30
CY1107626T1 (el) 2013-04-18
ES2283532T3 (es) 2007-11-01
EA200300943A1 (ru) 2004-08-26
NO20034523D0 (no) 2003-10-09
PL217224B1 (pl) 2014-06-30
PL365026A1 (en) 2004-12-27
IS6939A (is) 2003-09-04
DOP2002000378A (es) 2002-10-15
SI1377556T1 (sl) 2007-08-31
PL396946A1 (pl) 2012-01-02
ES2385659T3 (es) 2012-07-27
MXPA03009380A (es) 2004-04-21
DK1377556T3 (da) 2007-07-16
BG66349B1 (bg) 2013-08-30
JP3806090B2 (ja) 2006-08-09
SK12442003A3 (sk) 2004-12-01
EP1762567B1 (en) 2012-05-02
PL217629B1 (pl) 2014-08-29
BRPI0208811B1 (pt) 2018-03-13
DE60219292T2 (de) 2008-04-10
HUP0303735A3 (en) 2004-07-28
AR076259A2 (es) 2011-06-01
IS2734B (is) 2011-04-15
AR037319A1 (es) 2004-11-03
PT1762567E (pt) 2012-07-16
US7109228B2 (en) 2006-09-19
YU77503A (sh) 2006-05-25
HU229025B1 (en) 2013-07-29
CN1514828A (zh) 2004-07-21
EE200300497A (et) 2004-02-16
BG108244A (bg) 2005-04-30
HRP20030783A2 (en) 2005-08-31
CN100408564C (zh) 2008-08-06
PT1377556E (pt) 2007-06-06
IL157875A (en) 2010-05-17
KR20040007496A (ko) 2004-01-24
GEP20053619B (en) 2005-09-26
EE05400B1 (et) 2011-04-15
US20060020012A1 (en) 2006-01-26
CZ305099B6 (cs) 2015-05-06
UY27248A1 (es) 2002-11-29
SK287858B6 (sk) 2012-01-04
BR0208811A (pt) 2004-03-09
BRPI0208811B8 (pt) 2021-05-25
DK1762567T3 (da) 2012-06-25
US20120029192A1 (en) 2012-02-02
CR7069A (es) 2007-12-17
HUP0303735A2 (hu) 2004-03-01
NZ529403A (en) 2005-06-24
IL157875A0 (en) 2004-03-28
PL398536A1 (pl) 2012-06-04
SI1762567T1 (sl) 2012-08-31
EP1762567A1 (en) 2007-03-14
DE60219292D1 (de) 2007-05-16
NO20034523L (no) 2003-12-09
MA27009A1 (fr) 2004-12-20
CA2443449A1 (en) 2002-10-31
EA007184B1 (ru) 2006-08-25
ATE556059T1 (de) 2012-05-15
HRP20030783B1 (hr) 2011-11-30
MY146669A (en) 2012-09-14
ATE358669T1 (de) 2007-04-15
PA8543601A1 (es) 2002-10-31
HK1063781A1 (zh) 2005-01-14
KR100569324B1 (ko) 2006-04-07
ME00558A (en) 2011-12-20
US20090215712A1 (en) 2009-08-27
WO2002085860A1 (en) 2002-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032676A3 (cs) Pyrazolové deriváty pro léčení HIV
US6750230B2 (en) Pyrazole derivatives
JP4838121B2 (ja) ５員ヘテロ環を基礎とするｐ３８キナーゼ阻害剤
AU2002242926A1 (en) Pyrazole derivatives for treating HIV
US20050054707A1 (en) Pyrazole derivatives
EP1556359B1 (en) Pyrazole derivatives and their use as therapeutic agents for hiv mediated diseases
HK1063781B (en) Pyrazole derivatives for treating hiv

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20220404