ES2566481T3 - Antagonistas del canal de calcio de tipo T de piridil amida - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** en la que: A se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y piridilo; R1a, R1b y R1c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) fenilo o naftilo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, -SH, -S-alquilo C1-6, -NO2, -CO2H o -CN, (4) -O-fenilo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -SH, -S alquilo C1-6, -NO2, -CO2H o -CN, (5) alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, fenilo o -O-alquilo C1-6, (6) cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, fenilo o -O-alquilo C1-6, (7) alquenilo C2-4, que está sin sustituir o sustituido con cicloalquilo C3-6 o fenilo, (8) -NR10R11, en el que R10 y R11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6, (9) isoxazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-6, (10) imidazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-6, (11) morfolinilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-6, (12) oxazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-6, (13) pirazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-6, (14) pirrolidinilo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, (15) tetrazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-6, (16) tienilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-6, (17) benzotienilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-6, (18) tiofenilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-6, (19) triazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-6, (20) -NO2 y (21) -CN, o R1a y R1b tomados juntos forman un anillo de ciclopentilo, ciclohexilo, dihidrofuranilo o dihidropiranilo, que está sin sustituir o sustituido con -CH3, (>=CH2), ceto o hidroxilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno (4) alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (5) cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (6) -O-alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (7) -O-cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, o R2 y R3 y el átomo de carbono al que están unidos forman un ceto grupo, o R2 y R3 y el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con R13; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (2) -cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (3) alquenilo C2-6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (4) alquinilo C2-6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (5) fenilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (6) -(C>=O)-NR10R11 y (7) -(C>=O)-O-alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13.
Description
En esta realización, la presente invención incluye compuestos en los que R4 es CH3, CH2CH3, CH2OH, CH2CH2OH o ciclopropilo.
En esta realización, la presente invención incluye compuestos en los que R4 es CH3. 5 En esta realización, la presente invención incluye compuestos en los que R4 es (R)-CH3.
R5a R5b R5c
Una realización de la presente invención incluye compuestos en los que , y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- halógeno,
- (3)
- hidroxilo,
(4) alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, fenilo, -O-alquilo C1-6, -O-(CO)-alquilo 15 C1-6 o cicloalquilo C3-6, y
(5) -alquenilo C2-4.
R5a R5b R5c
Una realización de la presente invención incluye compuestos en los que , y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- -O-alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, fenilo, -O-alquilo C1-6, o cicloalquilo C3-6,
- (3)
- cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo o fenilo,
25 (4) -NH-alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, fenilo, -O-alquilo C1-6, -O-(CO)alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6,
- (5)
- N(alquilo) C1-6)2, en el que cada alquilo independientemente está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, fenilo, -O-alquilo C1-6, -O-(CO)-alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6,
- (6)
- fenilo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6 o -NO2,
- (7)
- -O-fenilo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6 o -NO2,
- (8)
- -S(O)2-NH-alquilo C1-6,
- (9)
- -S(O)2-N(alquilo C1-6)2, y
- (10)
- -S(O)2-alquilo C1-6.
R5a R5b R5c
35 Una realización de la presente invención incluye compuestos en los que , y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- heterociclo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, ceto, alquilo C1-6 o -O-alquilo C1-6,
- (3)
- -O-heterociclo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, ceto, alquilo C1-6 o -O-alquilo C1-6, y
- (4)
- -NH-heterociclo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, ceto, alquilo C1-6 o -O-alquilo C1-6.
Una realización de la presente invención incluye compuestos en los que R5b es hidrógeno, R5c es hidrógeno y R5a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
45
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- fluoro,
- (3)
- cloro,
- (4)
- bromo,
- (5)
- hidroxilo,
- (6)
- -CH3,
- (7)
- -CH2OH,
- (8)
- -CH2CH3,
(9) -CH2=CH2, 55 (10) -CH2CH2CH3, y
(11) ciclopropilo.
En esta realización, la presente invención incluye compuestos en los que R5b es hidrógeno, R5c es hidrógeno y R5a es -O-alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, fenilo, -O-alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6.
En esta realización, la presente invención incluye compuestos en los que R5b es hidrógeno, R5c es hidrógeno y R5a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
(1) hidrógeno, 65 (2) -OCH3,
(3) -OCH2F,
9
compuesto. Se representa el % de inhibición de la corriente de Ca2+ del control interno máxima durante la etapa de despolarización a -20 mV como una función de la concentración del compuesto.
La actividad antagonista de los canales de calcio de tipo T intrínseca de un compuesto que puede usarse en la
5 presente invención puede determinarse mediante estos ensayos. En particular, los compuestos de los siguientes ejemplos tenían actividad para antagonizar el canal de calcio de tipo T en los ensayos mencionados anteriormente, generalmente con una CI50 de menos de aproximadamente 10°µM. Algunos de los compuestos de la presente invención tenían actividad para antagonizar el canal de calcio de tipo T en los ensayos mencionados anteriormente con una CI50 de menos de aproximadamente 1°µM. Un resultado de este tipo es indicativo de la actividad intrínseca de los compuestos en su uso como antagonistas de la actividad de los canales de calcio de tipo T.
Con respecto a otros compuestos desvelados en la técnica, los presentes compuestos muestran propiedades inesperadas, tales como con respecto a la duración de la acción y/o el metabolismo, tales como el aumento de la estabilidad metabólica, la potenciación de la biodisponibilidad o la absorción orales y/o la disminución de las
15 interacciones fármaco-fármaco.
Los canales de calcio de tipo T se han implicado en una amplia gama de funciones biológicas. Esto ha sugerido un posible papel de estos receptores en diversos procesos de enfermedad en seres humanos u otras especies. Los compuestos de la presente invención tienen utilidad en el tratamiento, la prevención, la mejora, el control o la reducción del riesgo de diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados a los canales de calcio, incluyendo una o más de las siguientes afecciones o enfermedades: trastornos del movimiento, incluyendo acinesias y síndromes acinéticos-rígidos (incluyendo la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo inducido por fármacos, el parkinsonismo postencefalítico, la parálisis supranuclear progresiva, la atrofia sistémica múltiple, la degeneración corticobasal, el complejo de demencia parkinsonismo-ELA y la calcificación de los ganglios basales), síndrome de 25 fatiga crónica, fatiga, incluyendo la fatiga de Parkinson, fatiga por esclerosis múltiple, fatiga causada por un trastorno del sueño o un trastorno del ritmo circadiano, parkinsonismo inducido por medicación (tal como parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación), síndrome de Gilles de la Tourette, trastornos convulsivos, epilepsia y discinesias [incluyendo el temblor (tal como temblor de reposo, temblor esencial, temblor postural y temblor de intención), la corea (tal como corea de Sydenham, enfermedad de Huntington, corea hereditaria benigna, neuroacantocitosis, corea sintomática, corea inducida por fármacos y hemibalismo), la mioclonía (incluyendo la mioclonía generalizada y la mioclonía focal), los tics (incluyendo los tics simples, los tics complejos y los tics sintomáticos), el síndrome de piernas inquietas y la distonía (incluyendo la distonía generalizada tal como la distonía idiopática, la distonía inducida por medicamentos, 35 la distonía sintomática y la distonía paroxística y la distonía focal tal como blefaroespasmo, distonía oromandibular, disfonía espasmódica, tortícolis espasmódica, distonía axial, espasmo distónico del escritor y distonía hemipléjica); cardiopatías, ritmos cardíacos anormales y arritmias, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiopatía coronaria, muerte súbita, ictus, disfunción sexual y reproductiva, tales como alteración de la fertilidad, infertilidad, enfermedades o trastornos en los que se produce una actividad oscilatoria anormal en el cerebro, incluyendo la depresión, la migraña, el dolor neuropático, la enfermedad de Parkinson, la psicosis y la esquizofrenia, así como enfermedades o trastornos en los que hay acoplamiento anormal de la actividad, en particular a través del tálamo; potenciación de la función cognitiva; potenciación de la memoria; aumento de la retención de memoria; aumento del rendimiento de entrenamiento; aumento de la respuesta inmunitaria; aumento de la función inmunitaria; sofocos; sudores nocturnos; extender la esperanza de vida; esquizofrenia; trastornos relacionados con los músculos 45 que son controlados por los ritmos de excitación/relajación impuestos por el sistema neural, tales como el ritmo cardíaco y otros trastornos del sistema cardiovascular; afecciones relacionadas con la proliferación celular, tales como vasodilatación o vasorrestricción y presión arterial; cáncer; arritmia cardíaca; hipertensión; insuficiencia cardíaca congestiva; afecciones del sistema genital/urinario; trastornos de la función sexual y la fertilidad; idoneidad de la función renal; grado de respuesta a los anestésicos; trastornos del sueño, alteraciones del sueño, incluyendo la potenciación de la calidad del sueño, la mejora de la calidad del sueño, el aumento de la eficiencia del sueño, el aumento del mantenimiento del sueño; el aumento del valor que se calcula a partir del tiempo que duerme un sujeto dividido por el tiempo que un sujeto intenta dormir; la mejora de la iniciación del sueño; la disminución de la latencia
o inicio del sueño (el tiempo que tarda en dormirse); la disminución de las dificultades para conciliar el sueño; el aumento de la continuidad del sueño; la disminución del número de despertares durante el sueño; la disminución de 55 los despertares intermitentes durante el sueño; la disminución de los estados de vigilia nocturnos; la disminución del tiempo despierto después del comienzo inicial del sueño; el aumento de la cantidad total de sueño; la reducción de la fragmentación del sueño; la alteración del ritmo adecuado, la frecuencia o la duración de los episodios de sueño REM; la alteración del ritmo adecuado, la frecuencia o la duración de los accesos de sueño de onda lenta (es decir, las etapas 3 o 4); el aumento de la cantidad y el porcentaje de la etapa 2 del sueño; promover el sueño de onda lenta; la mejora de la actividad EEG-delta durante el sueño; el aumento de la cantidad de sueño Delta temprano en el ciclo de sueño, el aumento del sueño REM tardío en el ciclo de sueño; la disminución de los estados de vigilia nocturnos, especialmente los estados de vigilia de la mañana; el aumento del estado de alerta durante el día; la reducción de la somnolencia diurna; el tratamiento o la reducción de la somnolencia diurna excesiva; el aumento de la satisfacción con la intensidad del sueño; el aumento del mantenimiento del sueño; insomnio idiopático; problemas
65 para dormir; insomnio, hipersomnia, hipersomnia idiopática, hipersomnia con repetibilidad, hipersomnia intrínseca, narcolepsia, interrupción del sueño, apnea del sueño, apnea obstructiva del sueño, vigilia, mioclonía nocturna,
13
(IRMA), los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), los antagonistas del factor liberados de corticotropina (CRF), los antagonistas α-adrenérgicos, los antagonistas de los receptores de neurocinina-1, los antidepresivos atípicos, las benzodiacepinas, los agonistas o antagonistas de la 5-HT1A,especialmente los agonistas parciales de la 5-HT1A y los antagonistas del factor liberador de corticotropina (CRF). Los agentes específicos
5 incluyen: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina y trimipramina; amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina y protriptilina; fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina; isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina y selegilina; moclobemida: venlafaxina; aprepitant; bupropión, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina; alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam; buspirona, flesinoxan, gepirona y ipsapirona y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización, los compuestos de la presente invención pueden emplearse en combinación con agentes anti-Alzheimer; inhibidores de la beta-secretasa; inhibidores de la gamma-secretasa; secretagogos de la hormona de crecimiento; hormona del crecimiento recombinante; inhibidores de la HMG-CoA reductasa; AINE incluyendo el ibuprofeno; vitamina E; anticuerpos anti-amiloide; antagonistas del receptor CB-1 o agonistas inversos del receptor
15 CB-1; antibióticos tales como doxiciclina y rifampicina; antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), tales como memantina; inhibidores de la colinesterasa tales como galantamina, rivastigmina, donepezilo y tacrina; secretagogos de la hormona de crecimiento tales como ibutamorén, mesilato de ibutamorén y capromorelina; antagonistas de la histamina H3; agonistas del AMPA; inhibidores de la PDE IV; agonistas inversos del GABA; o agonistas nicotínicos neuronales.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía de administración oral, parenteral (por ejemplo, inyección o infusión intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV (intracerebro-ventricular), intracisternal, inyección subcutánea o implante), por pulverización para inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópicas y pueden formularse, solos o juntos, en formulaciones de dosificación unitarias adecuadas que contienen excipientes,
25 adyuvantes y vehículos convencionales atóxicos farmacéuticamente aceptables apropiados para cada vía de administración. Además del tratamiento de animales de sangre caliente tales como ratones, ratas, caballos, vacas, ovejas, perros, gatos, monos, etc., los compuestos de la invención son eficaces para su uso en seres humanos.
Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de la presente invención pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de poner el principio activo en asociación con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan asociando uniforme e íntimamente el principio activo con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o ambos, y después, si es necesario, dando forma al producto en la
35 formulación deseada. En la composición farmacéutica el compuesto objeto activo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o afección de las enfermedades. Como se usa en el presente documento, se pretende que el término "composición" incluya un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que sea resultado, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Las composiciones farmacéuticas destinadas al uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados entre el grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y de 45 sabor agradable. Los comprimidos contienen el principio activo en mezcla con excipientes atóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de este modo una acción sostenida durante un peryodo más largo. Las composiciones para su uso oral también pueden presentarse en forma de cápsulas de gelatina dura donde el principio activo está mezclado con un diluyente inerte sólido, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o en forma de cápsulas de gelatina blanda en las 55 que el principio activo está mezclado con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, vaselina líquida
- o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el principio activo en un aceite adecuado. También pueden emplearse emulsiones de aceite-en-agua. Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el principio activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno
- o más conservantes. Las composiciones farmacéuticas de los presentes compuestos pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de supositorios para la administración rectal. Para el uso tópico, pueden emplearse cremas, pomadas, gelatinas, soluciones o suspensiones, etc., que contengan los compuestos de la presente invención. Los
65 compuestos de la presente invención también pueden formularse para la administra por inhalación. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse mediante un parche transdérmico mediante métodos
17
conocidos en la técnica.
Se ilustran varios métodos para preparar los compuestos de la presente invención en los siguientes Esquemas y Ejemplos. Los materiales de partida se preparan de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica o como se 5 ilustra en el presente documento. Las siguientes abreviaturas se usan en el presente documento: Me: metilo; Et: etilo; t-Bu: terc-butilo; Ar: arilo; Ph: fenilo; Bn: bencilo; BuLi: butil-litio; PIV: pivaloílo; Ac: acetilo; THF: tetrahidrofurano; DMSO: dimetilsulfóxido; EDC: N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida; Boc: terc-butiloxi carbonilo; Et3N: trietilamina; DCM: diclorometano; DCE: dicloroetano; DME: dimetoxietano; DEA: dietilamina; DAST: trifluoruro de dietilaminoazufre; EtMgBr: bromuro de etilmagnesio; BSA: albúmina sérica bovina; TFA: ácido
10 trifluoroacético; DMF: N,N-dimetilformamida; SOCl2: cloruro de tionilo; CDI: carbonildiimidazol; ta: temperatura ambiente; HPLC: cromatografía líquida de alta resolución. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse en diversas maneras.
En algunos casos, el producto final puede modificarse adicionalmente, por ejemplo, mediante la manipulación de
15 sustituyentes. Estas manipulaciones pueden incluir, pero no se limitan a, las reacciones de reducción, oxidación, acoplamiento cruzado organometálico, alquilación, acilación e hidrólisis que son habitualmente conocidas por los expertos en la materia. En algunos casos, el orden de realización de los esquemas de reacción siguientes puede variarse para facilitar la reacción o para evitar productos de reacción no deseados. Los siguientes ejemplos se proporcionan de manera que la invención pueda entenderse con todo detalle. Estos ejemplos son solo ilustrativos y
20 no deben interpretarse como limitantes de la invención de ningún modo.
Los compuestos de la invención pueden prepararse como se esboza en el Esquema 1. Una 2-formilpiridina 1
25 apropiadamente sustituida se condensa con terc-butano sulfinamida y la adición de un reactivo organometálico introduce el sustituyente R4. La retirada del auxiliar proporciona las aminas 4 que pueden acoplarse con diversos derivados de ácido carboxílico 5 para proporcionar los compuestos de fórmula 6. El compuesto de fórmula 6 pueden modificarse adicionalmente mediante la manipulación de los grupos sustituyentes mediante métodos generales conocidos en la técnica, incluyendo (pero no limitados a) el acoplamiento cruzado, la oxidación, la reducción, la
30 desalquilación, la alquilación, la acilación y similares.
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