PL217224B1 - Kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie

Info

Publication number
PL217224B1
PL217224B1 PL396946A PL39694602A PL217224B1 PL 217224 B1 PL217224 B1 PL 217224B1 PL 396946 A PL396946 A PL 396946A PL 39694602 A PL39694602 A PL 39694602A PL 217224 B1 PL217224 B1 PL 217224B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compounds
compound
hydroxyethyl
pyrazol
Prior art date
Application number
PL396946A
Other languages
English (en)
Other versions
PL396946A1 (pl
Inventor
Lyn Howard Jones
Charles Eric Mowbray
David Anthony Price
Matthew Duncan Selby
Paul Anthony Stupple
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0108999A external-priority patent/GB0108999D0/en
Priority claimed from GB0127426A external-priority patent/GB0127426D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL396946A1 publication Critical patent/PL396946A1/pl
Publication of PL217224B1 publication Critical patent/PL217224B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne pirazolu oraz jej zastosowanie do leczenia infekcji HIV.
Związki zawarte w kompozycji według niniejszego wynalazku wiążą się z enzymem odwrotną transkryptazą i są modulatorami, zwłaszcza jej inhibitorami. Odwrotna transkryptaza jest zaangażowana w zakaźny cykl życiowy HIV, i związki przeszkadzające działaniu tego enzymu wykazały przydatność w leczeniu stanów, w tym AIDS. Istnieje ciągłe zapotrzebowanie na wytwarzanie nowych i lepszych modulatorów, zwłaszcza inhibitorów, odwrotnej transkryptazy HIV, ponieważ wirus jest zdolny do mutowania, uzyskując odporność na wpływy znanych modulatorów.
Związki zawarte w kompozycji według niniejszego wynalazku są przydatne w leczeniu wielu zaburzeń, w tym tych, w które zaangażowana jest inhibicja odwrotnej transkryptazy. Interesujące zaburzenia obejmują te powodowane przez ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) i genetycznie pokrewne retrowirusy, takie jak zespół nabytego upośledzenia odporności (AIDS).
Europejskie zgłoszenie patentowe nr EP 0 786 455 A1 ujawnia klasę związków imidazolowych, które hamują wzrost HIV. Klasę N-fenylopirazoli, które działają jako inhibitory odwrotnej transkryptazy, ujawniono w J. Med. Chem., 2000, 43, 1034. Przeciwwirusową aktywność przypisuje się klasie pochodnych N-(hydroksyetylo)pirazolu w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3303200.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, która jako składnik aktywny zawiera
5-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-izoftalonitryl lub 4-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-3,5-dimetylobenzonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, wraz z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem i dodatkowy środek terapeutycznych wybrany z:
(a) inhibitorów odwrotnej transkryptazy takich jak zidowudyna, didanozyna, zalcytabina, stawudyna, lamiwudyna, abacawir i adefowir;
(b) nienukleodyzowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy takich jak newirapina, dalawirdyna i efawirenz; lub (c) inhibitorów proteazy HIV takich jak indaniwir, ritonawir, sakwinawir i nelfinawir.
Kompozycja według wynalazku korzystnie jest przeznaczona do stosowania jako lek.
Kompozycja według wynalazku korzystnie jest przeznaczona do stosowania w leczeniu HIV, lub genetycznie pokrewnej infekcji retrowirusowej lub wynikowego zespołu nabytego upośledzenia odporności (AIDS).
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie kompozycji określonej powyżej do wytwarzania leku do leczenia HIV, lub genetycznie pokrewnej infekcji retrowirusowej lub wynikowego zespołu nabytego upośledzenia odporności (AIDS).
Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują sole addycyjne kwasów i sole zasad.
Odpowiednie sole addycyjne kwasów powstają z kwasów, które tworzą nietoksyczne sole, i przykładami są chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, wodorosiarczan, azotan, fosforan, wodorofosforan, octan, maleinian, fumaran, mleczan, winian, cytrynian, glukonian, bursztynian, sacharynian, benzoesan, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, paratoluenosulfonian i pamoesan.
Odpowiednie sole zasad powstają z zasad, które tworzą nietoksyczne sole, i przykładami są sole sodu, potasu, glinu, wapnia, magnezu, cynku i dietanoloaminy.
Przegląd odpowiednich soli podaje Berge i in., J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977.
Związki zawarte w kompozycjach według wynalazku można modyfikować z wytworzeniem jego farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych na dowolnych grupach funkcyjnych w związkach.
Przykłady takich pochodnych opisano w: Drugs of Today, tom 19, nr 9, 1983, str. 499-538; Topics in Chemistry, rozdz. 31, str. 306-316; i w Design of Prodrugs H. Bundgaarda, Elsevier, 1985, rozdz. 1 (ich opisy dołącza się niniejszym jako odnośniki literaturowe) i obejmują one: estry, estry węglanów, półestry, estry fosforanowe, estry nitrowe, estry siarczanowe, sulfotlenki, amidy, sulfonamidy, karbaminiany, związki azowe, fosfamidy, glikozydy, etery, acetale i ketale.
Związki zawarte w kompozycjach według wynalazku mogą zawierać jeden lub większą liczbę asymetrycznych atomów węgla, a więc występować w dwu lub większej liczbie postaci stereoizomerycznych.
Rozdzielanie diastereoizomerów można osiągnąć konwencjonalnymi technikami, np. przez krystalizację frakcyjną, chromatografię lub wysokowydajną cieczową chromatografię (HPLC) stereoizomerycznej mieszaniny związków lub ich odpowiedniej soli lub pochodnej. Indywidualny enancjomer
PL 217 224 B1 związku można również wytworzyć z odpowiedniego optycznie czystego związku pośredniego lub przez rozdzielanie, takie jak metodą HPLC, odpowiedniego racematu z użyciem odpowiedniego chiralnego nośnika lub przez frakcyjną krystalizację soli diastereoizomerycznych powstających w reakcji odpowiedniego racematu z odpowiednim optycznie czynnym kwasem lub zasadą, jak to właściwe.
Wszystkie związki o wzorze (I) zdefiniowane poniżej, włączając 5-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-izoftalonitryl i 4-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-3,5-dimetylobenzonitryl, można wytwarzać konwencjonalnymi drogami, takimi jak procedury opisane w ogólnych sposobach zaprezentowane poniżej lub w specyficznych sposobach opisanych w dziale przykładów, lub podobnymi do nich sposobami.
Wzór ogólny (I):
gdzie:
albo R1 oznacza H, C1-C6-alkil, C3-C7-cykloalkil, fenyl, benzyl, halogen, -CN, -OR7, -CO2R1 -CONR5R10, R8 lub R9, przy czym C1-C6-alkil, C3-C7-cykloalkil, fenyl i benzyl są ewentualnie podstawione halogenem, -CN, -OR10, S(O)xR10, -CO2R10, -CONR5R10, -OCONR5R10, -NR5CO2R10, -NR10R11, -NR5COR10, -SO2NR5R10, -NR5CONR5R10, -NR5SO2R10 lub R10; i
R2 oznacza H, C1-C6-alkil, C3-C6-alkenyl, C3-C6-alkinyl, C3-C7-cykloalkil, C3-C7-cykloalkenyl, fenyl, benzyl, R8 lub R9, przy czym C1-C6-alkil, C3-C7-cykloalkil, fenyl i benzyl są ewentualnie podstawione halogenem, -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7,
-OCONR5R5, -CONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5,
-NR5COR8, -NR5COR12, -NR5CO2R5, -NR5CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -NR5SO2NR5R5, R8 lub 9 1 2
R9; albo R1 i R2, wzięte razem, oznaczają nierozgałęziony C3-C4-alkilen, ewentualnie podstawiony okso, w którym ewentualnie jedna grupa metylenowa C3-C4-alkilenu jest zastępowana atomem tlenu 10 lub atomem azotu, przy czym atom azotu jest ewentualnie podstawiony R10;
3
R3 oznacza H, C1-C6-alkil, C3-C7-cykloalkil, fenyl, benzyl, halogen, -CN,
-CONR5R5, R8 lub R9, przy czym C1-C6-alkil, C3-C7-cykloalkil, fenyl i benzyl są ewentualnie podstawione halogenem, -CN, -OR5, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R5, -NR6R6, -NR5COR5, -SO2NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5, R8 lub R9;
R4 oznacza fenyl, naftyl lub pirydyl, każdy ewentualnie podstawiony R8, halogenem, CN, C1-C6-alkilem, C1-C6-halogenoalkilem, C3-C7-cykloalkilem, C1-C6-alkoksylem, -CONR5R5, OR13, SOxR6,
O(C1-C6-alkileno)-CONR5R5, O-(C1-C6-alkileno)-NR5R5 lub O-(C1-C6-alkileno)-OR6; 55 każda R5 oznacza niezależnie albo H, C1-C6-alkil lub C3-C7-cykloalkil lub, gdy dwie R5 grupy są związane z tym samym atomem azotu, te dwie grupy wzięte razem z atomem azotu, z którym są związane, oznaczają azetydynyl, pirolidynyl, piperydynyl, homopiperydynyl, piperazynyl, homopiperazynyl lub morfolinyl, przy czym azetydynyl, pirolidynyl, piperydynyl, homopiperydynyl, piperazynyl, homopiperazynyl i morfolinyl są ewentualnie podstawione C1-C6-alkilem lub C3-C7-cykloalkilem; każda R6 oznacza niezależnie H, C1-C6-alkil lub C3-C7-cykloalkil;
R7 oznacza C1-C6-alkil lub C3-C7-cykloalkil;
R8 oznacza pięcio- lub sześcio-członową, aromatyczną heterocykliczną grupę zawierającą (i) od 1 do 4 heteroatomów azotu lub (ii) 1 lub 2 heteroatomów azotu i 1 heteroatom tlenu lub 1 heteroatom siarki lub (iii) 1 lub 2 heteroatomy tlenu lub siarki, przy czym grupa heterocykliczna jest ewentualnie podstawiona halogenem, okso, -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(C1-C6-alkileno)-NR5R5, C1-C6-alkil, fluoro(C1-C6)alkil lub C3-C7-cykloalkil;
R9 oznacza cztero- do siedmio-członową, nasyconą lub częściowo nienasyconą grupę heterocykliczną zawierającą (i) 1 lub 2 heteroatomów azotu lub (ii) 1 heteroatom azotu i 1 heteroatom tlenu lub 1 heteroatom siarki lub (iii) 1 heteroatom tlenu lub siarki, przy czym grupa heterocykliczna jest ewentualnie podstawiona przez okso, C1-C6-alkil, C3-C7-cykloalkil, -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO55
-(C1-C6-alkileno)-OR5 lub -COR5 i ewentualnie podstawiona na atomie węgla nie sąsiadującym z heteroatomem halogenem, -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 lub -CN;
-CONR5NR5R5,
-NR6R6,
-NR5R12,
-NR5COR5,
-OR7, -CO2R5,
9 13
R10 oznacza H, R8, R9, R13, C1-C6-alkil, C3-C7-cykloalkil lub -(C1-C6-alkilo)-(C3-C7-cykloalkil), przy czym C1-C6-alkil i C3-C7-cykloalkil są ewentualnie podstawione -OR5, -OR13, R8,
PL 217 224 B1
R9, R13 lub -COR13;
R11 oznacza H, C1-C6-alkil lub C3-C7-cykloalkil, przy czym C1-C6-alkil i C3-C7-cykloalkil są ewentualnie podstawione -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -CONR5R5, R8 lub R9;
R12 oznacza C1-C6-alkil podstawiony R8, R9, -OR5, -CONR5R5, -NR5COR5 lub -NR5R5;
R13 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony halogenem, -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(C1-C6-alkileno)-NR5R5, C1-C6-alkil, halogeno(C1-C6)alkil lub C3-C7-cykloalkil; i x oznacza 0, 1 lub 2;
3 2 1 pod warunkiem, że (a) gdy obie R1 i R3 oznaczają fenyl, R2 nie oznacza metylu; i (b) gdy R1 32 oznacza etoksyl i R3 oznacza etoksykarbonyl, R2 nie oznacza fenylu.
W powyższych definicjach, halogen oznacza fluor, chlor, brom lub jod. O ile nie podano inaczej, grupy alkilowe, alkenylowe, alkinylowe, alkilenowe i alkoksylowe zawierające podaną liczbę atomów węgla mogą być nierozgałęzione lub rozgałęzione. Przykłady alkilu obejmują metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl i t-butyl. Przykłady alkenylu obejmują etenyl, propen-1-yl, propen-2-yl, propen-3-yl,
1-buten-1-yl, 1-buten-2-yl, 1-buten-3-yl, 1-buten-4-yl, 2-buten-1-yl, 2-buten-2-yl, 2-metylopropen-1-yl lub
2-metylo-propen-3-yl. Przykłady alkinylu obejmują etynyl, propyn-1-yl, propyn-3-yl, 1-butyn-1-yl, 1-butyn-3-yl, 1-butyn-4-yl, 2-butyn-1-yl. Przykłady alkilenu obejmują metylen, 1,1-etylen, 1,2-etylen, 1,1-propylen,
1,2-propylen, 2,2-propylen i 1,3-propylen. Przykłady alkoksylu obejmują metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, i-propoksyl, n-butoksyl, i-butoksyl, s-butoksyl i t-butoksyl. Przykłady cykloalkilu obejmują cyklopropyl, cyklo12 butyl, cyklopentyl, cykloheksyl i cykloheptyl. Gdy R1 i R2 bierze się razem, tworzą wraz z atomem azotu i atomem węgla pierścienia pirazolowego, z którymi są związane, pierścień 5- Iub 6-członowy. Gdy grupa heterocykliczna R8 lub R9 jest związana z heteroatomem tlenu, siarki lub azotu, grupa heterocykliczna R8 lub R9 musi być związana przez pierścieniowy atom węgla. Ponadto, gdy grupa heterocykliczna R9 jest związana z heteroatomem tlenu, siarki lub azotu, grupa heterocykliczna R9 musi być związana przez pierścieniowy atom węgla nie sąsiadujący z heteroatomem pierścienia.
W następujących ogólnych sposobach R1, R2, R3, R4 są takie, jak zdefiniowano poprzednio dla związku o wzorze (I), o ile nie podano inaczej.
Poza tym, że gdy R1 lub R3 oznacza halogen, -OR8 lub -CN, związki o wzorze (I) można wytwarzać stosując drogę pokazaną na poniższym schemacie 1.
Na schemacie 1, związki o wzorze (I) można wytwarzać przez kondensację związku o wzorze (II) ze związkiem o wzorze
H NNHR2 (V), lub jego solą lub hydratem, ewentualnie w obecności kwasu lub zasady, przy czym zasada korzystnie jest trzeciorzędową aminą taką jak trietyloamina i kwas korzystnie jest kwasem octowym. W typowej procedurze, roztwór związku o wzorze (II) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, traktuje się związkiem o wzorze (V), lub jego solą lub hydratem, i jeśli go zastosowano, odpowiednim kwasem lub zasadą, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury refluksu rozpuszczalnika. W korzystnej procedurze, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod refluksem.
PL 217 224 B1
Można również stosować w tej reakcji funkcyjne równoważniki związków o wzorze (II). Obejmu12 ją one związki o wzorze (VI) lub (VII), w których L1 i L2, odpowiednio, oznaczają odpowiednie grupy opuszczające, korzystnie -N(C1-C6-alkilo)2, najkorzystniej -N(CH3)2.
Tak więc, związek o wzorze (I) można wytwarzać przez kondensację związku o wzorze (VI) lub (VII) ze związkiem o wzorze (V), lub jego solą lub hydratem, ewentualnie w obecności kwasu lub zasady, przy czym zasada korzystnie jest trzeciorzędową aminą taką jak trietyloamina i kwas korzystnie jest kwasem octowym. W typowej procedurze, roztwór związku o wzorze (VI) lub (VII) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, traktuje się związkiem o wzorze (V), lub jego solą lub hydratem, i, jeśli użyto ich, odpowiednim kwasem lub zasadą, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury refluksu rozpuszczalnika. W korzystnej procedurze, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod refluksem. Związki o wzorze (VI) lub (VII) są szczególnie odpowiednie do syntezy związków o wzorze (I), 13 w których R1 lub R3, odpowiednio, oznacza H.
Związki o wzorze (VI), w których R1 oznacza H i L1 oznacza grupę dimetyloaminową, można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (VIII) z dimetyloacetalem dimetyloformamidu w podwyższonej 1 temperaturze, korzystnie w temperaturze około 100°C. Związki o wzorze (VII), w których R1 oznacza H 1 i L1 oznacza grupę dimetyloaminową, można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (IX) w tych sa12 mych warunkach. Inne związki o wzorze (VI) lub (VII), w których L1 lub L2 oznacza grupę dimetyloaminową, można wytwarzać analogicznie.
Związki o wzorze (VIII) są albo dostępne w handlu, albo można je wytwarzać w reakcji związku o wzorze
R3COCH2Br (X) ze związkiem o wzorze
R4OH (XI)
W typowej procedurze, roztwór związku o wzorze (XI) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak aceton, traktuje się odpowiednią zasadą, taką jak węglan cezu, i związkiem o wzorze (X). W korzystnej procedurze, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się, np. pod refluksem. Ewentualnie można dodać nukleofilowy katalizator, taki jak jodek sodu lub jodek tetrabutyloamoniowy.
Związki o wzorze (IX) są albo dostępne w handlu, albo można je wytwarzać ze związku o wzorze R1COCH2Br (XII) i związku o wzorze (XI) w taki sam sposób, jak związek o wzorze (VIII) można wytwarzać ze związku o wzorze (X).
Związki o wzorze (II) można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (XI).
W typowej procedurze, roztwór związku o wzorze (III) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak aceton, traktuje się związkiem o wzorze (XI) i odpowiednią zasadą, taką jak węglan potasu lub cezu, i ogrzewa, korzystnie pod refluksem. Ewentualnie, można dodać nukleofilowy katalizator, taki jak jodek sodu lub jodek tetrabutyloamoniowy.
Związki o wzorze (III) są albo dostępne w handlu, albo można je wytwarzać w reakcji związku o wzorze (IV) z reagentem chlorującym. W typowej procedurze, ochłodzony roztwór związku o wzorze (IV)
PL 217 224 B1 w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, traktuje się najpierw bromkiem tetrabutyloamoniowym i chlorotrimetylosilanem, a następnie suchym dimetylosulfotlenkiem. W innej typowej procedurze, związek o wzorze (IV) traktuje się chlorkiem sulfurylu, ewentualnie w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak dichlorometan.
Związki o wzorze (I), w których R1 lub R3 oznacza -OR8, można wytwarzać stosując drogę poa3 kazaną na poniższym schemacie 2, w którym Ra oznacza C1-C6-alkil i L3 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, korzystnie trifluorometanosulfonian.
Na schemacie 2, związki o wzorze (I), w których R1 oznacza QR8, można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (XIII) z alkoholem o wzorze
R8OH (XXI) w obecności odpowiedniego palladowego katalizatora i tlenku węgla. W typowej procedurze mieszaninę związku o wzorze (XIII), odpowiedniego palladowego katalizatora takiego jak chlorek 1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocenopalladu(II), alkoholu o wzorze (XXI) i ewentualnie odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak N,N-dimetyloformamid ogrzewa się, korzystnie do około 50°C, w atmosferze tlenku węgla, korzystnie pod ciśnieniem 345 kPa.
PL 217 224 B1
Związki o wzorze (XIII) można wytwarzać przez derywatyzację związku o wzorze (XV). W przy3 padku, gdy L3 oznacza trifluorometanosulfonian, odpowiednim środkiem derywatyzującym jest feny3 lotriflamid. W typowej procedurze, gdy L3 oznacza trifluorometanosulfonian, roztwór związku o wzorze (XV) i odpowiednią zasadę, korzystnie zasadę trialkiloaminową, taką jak trietyloamina, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, traktuje się fenylotriflamidem.
Związek o wzorze (XV) można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (XVII) ze związkiem o wzorze (V), lub jej solą lub hydratem, ewentualnie w obecności kwasu lub zasady, przy czym zasada korzystnie jest trzeciorzędową aminą, taką jak trietyloamina i kwas jest korzystnie kwasem octowym. W typowej procedurze, roztwór związku o wzorze (XVII) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, traktuje się związkiem o wzorze (V), lub jego solą lub hydratem, i, jeśli użyto ich, odpowiednim kwasem lub zasadą, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury refluksu rozpuszczalnika. W korzystnej procedurze, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod refluksem.
Związki o wzorze (XVII) można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (XIX) ze związkiem o wzorze (XI). W typowej procedurze, roztwór związku o wzorze (XVII) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak aceton, traktuje się związkiem o wzorze (XI) i odpowiednią zasadą, taką jak węglan potasu lub cezu, i ogrzewa, korzystnie pod refluksem. Ewentualnie, można dodać nukleofilowy katalizator, taki jak jodek sodu lub jodek tetrabutyloamoniowy.
Na schemacie 2, związki o wzorze (I), w którym R3 oznacza -OR8, można wytwarzać ze związku o wzorze (XX) w taki sam sposób, jak związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza -OR8 wytwarza się ze związku o wzorze (XIX), jak przedstawiono powyżej, mutatis mutandis.
Chloroketoestry o wzorze (XIX) i (XX) są albo dostępne w handlu, albo można wytwarzać je przez chlorowanie odpowiednich ketoestrów, na przykład stosując chlorek sulfonylu.
Alternatywnie, związki o wzorze (I), w których R1 lub R3 oznacza -OR8, można wytwarzać ze związków o wzorze (XV) lub (XVI), odpowiednio, w reakcji ze związkiem o wzorze (XXI) w warunkach odwadniających, np. stosując reakcję Mitsunobu. W typowej procedurze, roztwór związku o wzorze (XV) lub (XVI) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, traktuje się dietyloazodikarboksylanem, trifenylofosfiną i związkiem o wzorze (XXI).
Związki o wzorze (I), w których R1 lub R3 oznacza halogen, można wytwarzać w reakcji, odpowiednio, związku o wzorze (XV) lub związku o wzorze (XVI) z odpowiednim środkiem halogenującym. W typowej procedurze, związek o wzorze (XV) lub (XVI) traktuje się POCI3, ewentualnie w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak dimetyloformamid, z wytworzeniem związku o wzorze (I), 13 w którym R1 lub R3, odpowiednio, oznacza chlor.
Specjaliści w dziedzinie zrozumieją, że w wielu przypadkach związki o wzorze (I) można przekształcić w inne związki o wzorze (I) przez przekształcenia grup funkcyjnych. Na przykład:
2 (a) związki o wzorze (I), w których R2 oznacza H, można przekształcić w związki o wzorze (I), 2 w których R2 oznacza ewentualnie podstawiony C1-C6-alkil, w reakcji z odpowiednim środkiem alkilu2 jącym. W typowej procedurze, roztwór związku o wzorze (I), w którym R2 oznacza H, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol lub N,N-dimetyloformamid, traktuje się bromkiem alkilu i zasadą, taką jak etanolan sodu lub wodorek sodu i ogrzewa w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury refluksu rozpuszczalnika. Korzystną kombinacją jest N,N-dimetyloformamid jako rozpuszczalnik, wodorek sodu jako zasada i temperatura pokojowa jako temperatura. Przykłady konkretnych środków alkilujących obejmują bromoacetonitryl, 4-chloroacetooctan etylu, bromooctan metylu i chlorowodorek chloroetyloaminy. Zastosowanie dalszych konkretnych środków alkilujących ilustrują przykłady poniżej;
2 3 (b) związki o wzorze (I), w których R1, R2 lub R3 zawiera funkcję estrową, można zredukować odpowiednim środkiem redukującym, takim jak wodorek glinowo-litowy, z wytworzeniem odpowiednich 1 2 3 związków o wzorze (I), w których R1, R2 lub R3 zawiera grupę hydroksylową. W typowej procedurze, 1 2 3 roztwór związku o wzorze (I), w którym R1, R2 lub R3 zawiera grupę estrową, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter dietylowy, traktuje się wodorkiem glinowo-litowym, korzystnie z chłodzeniem do temperatury od -78°C do 0°C;
2 3 6 (c) związki o wzorze (I), w którym R1, R2 lub R3 są podstawione heterocyklem o wzorze R6 można wytwarzać w standardowych tworzących heterocykl reakcjach dobrze znanych specjaliście (patrz, np., Advanced Organic Chemistry, wyd. 3, Gerry March lub Comprehensive Heterocyclic Chemistry,
A. R. Katritzky, C. W. Rees, E. F. V. Scriven, tomy 1-11). Na przykład związki o wzorze (I), w których 2
R2 oznacza (2-amino-6-hydroksypirymidyn-4-ylo)metyl, można wytwarzać w sekwencji reakcji związku
PL 217 224 B1 2 o wzorze (I), w których R2 oznacza H, z chloroacetooctanem, a następnie chlorowodorkiem guanidyny. Te i inne podobne tworzące heterocykl reakcje są zilustrowane przykładami poniżej; i
3 5 5 (d) związki o wzorze (I), w których R1 lub R3 oznacza -CO2R5, gdzie R5 jest inna niż H, można 13 przekształcić w związki o wzorze (I), w których R1 lub R3, odpowiednio, oznacza -CO2H, przez hydrolizę. Typowo reakcję będzie się prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak wodny roztwór etanolu, lub wodny roztwór 1,4-dioksanu i w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek sodu. Taki kwas można przekształcić w pierwszorzędowy amid w reakcji z amoniakiem i odpowiednim środkiem sprzęgającym, takim jak karbodiimid, np. dicykloheksylokarbodiimid. Taki pierwszorzędowy amid można następnie przekształcić do nitrylu przez odwodnienie odpowiednim środkiem odwadniającym, takim jak chlorek fosforylu.
(e) związki o wzorze (I), w których R1 lub R3 oznacza C1-C6-alkil, można przekształcić w związki 13 o wzorze (I), w których R1 lub R3, odpowiednio, oznacza C1-C6-alkil podstawiony halogenem (takim jak brom), przez halogenowanie, stosując odpowiedni środek halogenujący. Dogodnie reakcję prowadzi się w obecności rozpuszczalnika, takiego jak halogenoalkan (np. dichlorometan) i w temperaturze otoczenia. Odpowiednie środki halogenujące obejmują halogeny (np. brom) lub N-halogenosukcynimidy (np. N-bromosukcynimid).
Związki o wzorze (I) zawierające grupę -OH, -NH- lub -NH2 można wytwarzać przez odbezpie1 1 1 1 czenie odpowiedniego związku niosącego grupę -OP1, -NP1- lub -NHP1, odpowiednio, gdzie grupa P1 oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą. Przykłady odpowiednich grup zabezpieczających będą oczywiste dla specjalisty [patrz, na przykład, 'Protecting Groups in Organic Synthesis (wyd. 2)', The1 odora W. Green i Peter G. M. Wuts, 1991, John Wiley and Sons]. Takie związki niosące grupę -OP1, 11
-NP1- lub -NHP1 można wytwarzać stosując drogi opisane powyżej, mutatis mutandis.
Związki o wzorze (IV), (V) i (XXI) są albo dostępne w handlu, albo łatwo je wytwarzać sposobami dobrze znanymi specjalistom w dziedzinie.
Związki 5-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-izoftalonitryl i 4-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-3,5-dimetylobenzonitryl można podawać same, lecz będzie się je ogólnie podawać w mieszance z odpowiednią farmaceutyczną zaróbką, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem wybranym ze względu na zamierzaną drogę podawania i standardową farmaceutyczną praktykę.
Np., można je podawać doustnie, policzkowo lub podjęzykowo w postaci tabletek, kapsułek, substancji rozdrobnionych, żeli, filmów, kulek, eliksirów, roztworów lub zawiesin, które mogą zawierać środki zapachowe lub barwiące, do zastosowań natychmiastowego, opóźnionego, zmodyfikowanego, przedłużonego, impulsowego lub kontrolowanego uwalniania. Związki 5-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-izoftalonitryl i 4-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-3,5-dimetylobenzonitryl można również podawać jako szybko dyspergujące lub szybko rozpuszczalne postaci dawek lub w postaci wysokoenergetycznej dyspersji lub jako powlekane cząstki. Odpowiednie preparaty tych związków mogą być w miarę potrzeby w postaci powlekanej lub niepowlekanej.
Takie stałe kompozycje farmaceutyczne, np., tabletki, mogą zawierać zaróbki, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, laktoza, cytrynian sodu, węglan wapnia, dwuzasadowy fosforan wapnia, glicyna i skrobia (korzystnie kukurydziana, ziemniaczana lub tapiokowa), środki dezintegrujące, takie jak skrobioglikolan sodu, kroskarmeloza sodu i pewne kompleksowe krzemiany, oraz środki wiążące granulaty, takie jak poliwinylopirolidon, hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), hydroksypropyloceluloza (HPC), sacharoza, żelatyna i guma arabska. Dodatkowo można dołączać środki smarujące, takie jak stearynian magnezu, kwas stearynowy, behenian glicerylu i talk.
O g ó l n y p r z y k ł a d
Preparat tabletki może typowo zawierać od 0,01 mg do 500 mg związku czynnego, a wielkość wypełnienia tabletki może wynosić od 50 mg do 1000 mg. Przykład preparatu na tabletkę 10 mg zilustrowano poniżej:
Składnik % wagowych
Związek czynny lub sól 10,000*
Laktoza 64,125
Skrobia 21,375
Kroskarmeloza sodu 3,000
Stearynian magnezu 1,500 *Ilość dopasowywana w zależności od aktywności leku.
PL 217 224 B1
Tabletki wytwarza się w standardowym procesie, np., bezpośredniej kompresji lub procesie granulacji na mokro lub sucho. Rdzenie tabletek można powlekać odpowiednimi wierzchnimi powłokami.
Stałe kompozycje podobnego typu można również stosować jako wypełniacze w żelatynie lub kapsułkach HPMC. Korzystne zaróbki w tym względzie obejmują laktozę, skrobię, celulozę, cukier mlekowy lub poli(glikole etylenowe) o wysokiej masie cząsteczkowej. Dla wodnych zawiesin i/lub eliksirów, związki 5-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-izoftalonitryl i 4-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-3,5-dimetylobenzonitryl można łączyć z różnymi słodzącymi lub zapachowymi środkami, środkami barwiącymi lub barwnikami, ze środkami emulgującymi i/lub tworzącymi zawiesiny i z rozcieńczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy i gliceryna, i ich kombinacjami.
Związki 5-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-izoftalonitryl i 4-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-3,5-dimetylobenzonitryl można również podawać pozajelitowo, np., dożylnie, dotętniczo, dootrzewnowo, dooponowo, dokomorowo, docewkowo, śródmostkowo, śródczaszkowo, śródmięśniowo lub podskórnie, lub można je podawać przez infuzję lub technikami bezigłowej iniekcji. Dla takiego pozajelitowego podawania najlepiej stosuje się je w postaci sterylnego roztworu wodnego, który może zawierać inne substancje, np., dość soli lub glukozy dla izotoniczności roztworu z krwią. Roztwory wodne powinny być dogodnie buforowane (korzystnie do pH od 3 do 9), jeśli to konieczne. Wytwarzanie odpowiednich pozajelitowych preparatów w sterylnych warunkach łatwo prowadzi się stosując standardowe farmaceutyczne techniki dobrze znane specjalistom w dziedzinie.
Dla doustnego i pozajelitowego podawania ludziom, dziennie poziomy dawkowania 5-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-izoftalonitrylu i 4-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-3,5-dimetylobenzonitrylu będą zwykle wynosiły od 0,01 do 30 mg/kg, korzystnie od 0,01 do 5 mg/kg (w pojedynczej lub podzielonych dawkach).
Tak więc tabletki lub kapsułki 5-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-izoftalonitrylu lub 4-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-3,5-dimetylobenzonitrylu mogą zawierać od 1 do 500 mg związku czynnego do podawania pojedynczo albo dwu lub wielu jednocześnie, jak to będzie właściwe. Lekarz w każdym przypadku określi rzeczywiste dawkowanie, które będzie najodpowiedniejsze dla dowolnego indywidualnego pacjenta i będzie się wahać z wiekiem, masą ciała i reakcją konkretnego pacjenta. Powyższe dawki są przykładowe dla przeciętnego przypadku. Mogą oczywiście występować indywidualne przypadki, gdy wskazane są wyższe lub niższe zakresy dawek i takie zakresy mieszczą się w zakresie niniejszego wynalazku. Specjalista zauważy, że w leczeniu pewnych stanów związki 5-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-izoftalonitryl lub 4-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-3,5-dimetylobenzonitryl można pobierać jako pojedynczą dawkę stosownie do potrzeb lub życzeń.
Związki 5-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-izoftalonitryl i 4-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-3,5-dimetylobenzonitryl można również podawać donosowo lub przez inhalację i są one dogodnie podawane w postaci suchego wdychanego proszku lub rozpylanego aerozolu z ciśnieniowego pojemnika, pompki, rozpylacza, atomizera lub nebulizatora, z użyciem lub bez zastosowania odpowiedniego propelentu, np. dichlorodifluorometanu, trichlorofluorometanu, dichlorotetrafluoroetanu, hydrofluoroalkanu takiego jak 1,1,1,2-tetrafIuoroetan (HFA 134A [znak handlowy]) lub 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA 227EA [znak handlowy]), dwutlenek węgla lub inny odpowiedni gaz. W przypadku ciśnieniowego aerozolu, jednostkę dawki można określić umieszczając zawór dla dostarczania odmierzonej ilości. Ciśnieniowy pojemnik, pompka, rozpylacz, atomizer lub nebulizator mogą zawierać roztwór lub zawiesinę czynnego związku, np. przy stosowaniu mieszaniny etanolu i propelentu jako rozpuszczalnika, który może dodatkowo zawierać środek smarujący, np. trioleinian sorbitanu. Kapsułki i wkłady (wytworzone, np., z żelatyny) do stosowania w inhalatorze lub insuflatorze można komponować tak, aby zawierały mieszankę proszku związku aktywnego i odpowiedniej podstawy proszku, takiej jak laktoza lub skrobia.
Alternatywnie, związki 5-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-izoftalonitryl lub 4-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-3,5-dimetylobenzonitryl można podawać w postaci czopka lub pesarium, lub można stosować miejscowo w postaci żelu, hydrożelu, płynu kosmetycznego, roztworu, kremu, maści lub proszku do opylania. Związki 5-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-izoftalonitryl i 4-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-3,5-dimetylobenzonitryl można również podawać na skórę lub przezskórnie, np., stosując plaster na skórę. Można je również podawać drogą płucną lub odbytową.
PL 217 224 B1
Można je również podawać drogą przez oczy. Dla zastosowania ocznego, związki można komponować jako mikrocząsteczkowe zawiesiny w izotonicznej, sterylnej solance z ustawionym pH, lub korzystnie jako roztwory w izotonicznej, sterylnej solance z ustawionym pH, ewentualnie w kombinacji z konserwantem, takim jak chlorek benzyloalkoniowy. Alternatywnie, można je komponować w maść, taką jak wazelinową.
Dla stosowania miejscowo na skórę, związki 5-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-izoftalonitryl i 4-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-3,5-dimetylobenzonitryl można komponować jako odpowiednią maść zawierającą czynny związek w zawiesinie lub rozpuszczony np., w mieszaninie z jednym lub kilkoma spośród następujących substancji: oleju mineralnego, ciekłej wazeliny, białej wazeliny, glikolu propylenowego, polioksyetyleno-polioksypropylenu, emulgującego wosku i wody. Alternatywnie, można je komponować jako odpowiedni płyn lub krem, w zawiesinie lub rozpuszczony, np., w mieszaninie jednego lub kilku z następujących substancji: oleju mineralnego, monostearynianu sorbitanu, poli(glikolu etylenowego), ciekłej parafiny, polisorbatu 60, wosku z estrów cetylowych, alkoholu cetearylowego, 2-oktylododekanolu, alkoholu benzylowego i wody.
Związki 5-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-izoftalonitryl i 4-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-3,5-dimetylobenzonitryl można również stosować w kombinacji z cyklodekstryną. Cyklodekstryny są znane z wytwarzania związków włączeniowych i niewłączeniowych z cząsteczkami leku. Tworzenie kompleksu lek-cyklodekstryna może modyfikować rozpuszczalność, szybkość roztwarzania, biodostępność i/lub trwałość cząsteczki leku. Kompleksy lek-cyklodekstryna są ogólnie przydatne dla większości postaci dawek i dróg podawania. Jako alternatywę dla bezpośredniego kompleksowania lekiem cyklodekstrynę można stosować jako pomocniczy dodatek, np. jako nośnik, rozcieńczalnik lub solubilizator. Cyklodekstryny alfa, beta i gamma są najczęściej stosowane i odpowiednie przykłady opisano w publikacjach patentowych nr WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 i WO-A-98/55148.
Należy zauważyć, że wszystkie odniesienia w wynalazku do leczenia obejmują terapię leczniczą, łagodzącą i zapobiegawczą.
Doustne podawanie jest korzystne.
Zakres niniejszego wynalazku obejmuje odmiany obejmujące wspólne podawanie związku według niniejszego wynalazku z jednym lub większą liczbą dodatkowych środków leczniczych, oraz kompozycje zawierające związek według niniejszego wynalazku wraz z jednym lub większą liczbą dodatkowych środków leczniczych. Taka kombinowana terapia jest zwłaszcza przydatna do zapobiegania i/lub leczenia infekcji HIV i pokrewnymi retrowirusami, które mogą gwałtownie rozwinąć się w szczepy odporne na dowolną monoterapię. Alternatywnie, dodatkowe środki lecznicze mogą być pożądane do leczenia chorób i stanów, które wynikają lub towarzyszą chorobie leczonej związkiem według niniejszego wynalazku. Np., w leczeniu HIV lub pokrewnych retrowirusowych infekcji, może być pożądane dodatkowe leczenie oportunistycznych infekcji, nowotworów i innych stanów, które pojawiają się w wyniku upośledzenia odporności leczonego pacjenta.
Korzystne kombinacje obejmują jednoczesne lub kolejne traktowanie 5-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-izoftalonitrylem lub 4-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-3,5-dimetylobenzonitrylem, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą, i:
(a) jednym lub większą liczbą inhibitorów odwrotnej transkryptazy, takich jak zidovudine, didanosine, zalcitabine, stavudine, lamivudine, abacavir i adefovir;
(b) jednym lub większą liczbą nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, takich jak nevirapine, delavirdine i efavirenz;
(c) jednym lub większą liczbą inhibitorów proteazy HIV, takich jak indanivir, ritonavir, saquinavir i nelfinavir.
Aktywność związków 5-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-izoftalonitrylu i 4-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-3,5-dimetylobenzonitrylu jako inhibitorów odwrotnej transkryptazy i jako środków do leczenia infekcji HIV można zmierzyć stosując następujące testy.
A. Inhibicja enzymu odwrotnej transkryptazy HIV-1
Aktywność odwrotnej transkryptazy związków według wynalazku można testować następująco. Stosując oczyszczoną rekombinacyjną odwrotną transkryptazę HIV-1 (RT, EC, 2.7.7.49) otrzymaną z ekspresji w Escherichia coli, ustawiono układ testowy z 96-dołkową płytką dla testowania wielkiej liczby próbek stosując układ testowy enzymu Poly(rA)-oligo(dT) Reverse Transcriptase [3H]-SPA (Amersham NK9020) lub układ testowy [3H]-FlashPlate Enzyme (NEN SMP 103) i zgodnie z zaPL 217 224 B1 leceniami wytwórcy. Związki rozpuszczono w 100% DMSO i rozcieńczono odpowiednim buforem do 5% końcowego stężenia DMSO. Aktywność hamującą wyrażono w procentach inhibicji w odniesieniu do kontrolnego DMSO. Stężenie, przy którym związek hamował odwrotną transkryptazą o 50% wyrażono jako IC50 związku. Związek z przykładu 20 przy testowaniu według powyższej procedury, miał wartość IC50 3200 nM.
B. Test kultury komórek przeciw ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV-1)
Aktywność przeciw HIV wybranych związków z przykładów testowano w następujących procedurach.
1) komórki SupT1 hodowano w pożywce RPMI-1640 uzupełnionej 10% płodowej surowicy wołowej i dzielono tak, że były w fazie wzrostu w dniu stosowania.
2) Związki rozpuszczono w 100% DMSO i rozcieńczono powyższą pożywką kultury do określonych stężeń, i rozprowadzono w porcjach 20 μΐ na 96-dołkowej płytce mikromiareczkowej (końcowe stężenie 0,1% DMSO).
3) Dla wytworzenia zainfekowanych komórek, 100 μΐ wirusów RF (TCID50 107/ml) dodano do
106 komórek i inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze 37°C. Komórki przemyto następnie dwu5 krotnie PBS i zawieszono w pożywce kultury przy gęstości 2,2x10 komórek/ml. 180 μΐ tych zainfekowanych komórek przeniesiono do dołków 96-dołkowej płytki zawierających związki.
4) Płytkę inkubowano w inkubatorze CO2 w temperaturze 37°C przez 4 dni. Stopień przeżywalności komórek mierzono zgodnie z zaleceniami wytwórcy (CellTiter 96® AQueous Non-Radioactive Assay-Promega (nr kat. G5430)). Stężenie, przy którym związek hamował cytotoksyczne działanie wirusa o 50%, wyrażono jako EC50.
Poniższe przykłady ilustrują wytwarzanie 5-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1 H-pirazol-4-ilo)oksy]-izoftalonitrylu i 4-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1 H-pirazol-4-ilo)oksy]-3,5-dimetylobenzonitrylu. Syntezę pewnych związków pośrednich użytych w wynalazku opisano w części preparatyki następującej po przykładach.
1
Widma jądrowego rezonansu magnetycznego 1H (NMR) były we wszystkich przypadkach zgodne z proponowanymi strukturami. Charakterystyczne przesunięcia chemiczne (8) podano w częściach na milion w dół pola od tetrametylosilanu stosując konwencjonalne skróty określające główne piki: np. s, singlet; d, dublet; t, tryplet; q, kwartet; m, multiplet; br, szeroki. Użyto poniższych skrótów: HRMS, wysokorozdzielcza spektrometria masowa; hplc, wysokowydajna cieczowa chromatografia; nOe, jądrowy efekt Overhausera; m. p., temperatura topnienia; CDCI3, deuterochloroform; D6-DMSO, deuterodimetylosulfotlenek; CD3OD, deuterometanol. Stosowana cienkowarstwowa chromatografia (TLC) odnosi się do TLC na żelu krzemionkowym z użyciem płytek F254 z żelem krzemionkowym 60, Rf jest odległością przebywaną przez związek podzieloną przez odległość przebywaną przez front rozpuszczalnika na płytce TLC.
P r z y k ł a d 19 (porównawczy)
3-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1 H-pirazol-4-il]oksy}benzonitryl
Mieszaninę chloroketonu z przykładu preparatywnego 2 (243 mg, 1,50 mmol), 3-cyjanofenolu (155 mg, 1,50 mol), węglanu cezu (488 mg, 1,50 mmol) i acetonu (10 ml) ogrzewano pod refluksem przez 2 godziny. Po ochłodzeniu, substancję stałą odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując brunatny olej. Olej rozpuszczono w etanolu (10 ml), dodano hydroksyetylohydrazynę (114 mg, 1,50 mmol) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez 18 godzin. Po ochłodzeniu, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Roztwór pozostałości w dichlorometanie (10 ml) przemyto 2 M wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego (5 ml) i wodą (5 ml), osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z pozostawieniem żółtego oleju. Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii
PL 217 224 B1 rzutowej na żelu krzemionkowym eluując octanem etylu, otrzymując tytułowy związek (80 mg) jako bezbarwny olej.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,10 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 3,68 (br s, 1H), 4,07 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,28 (d, 2H).
LRMS (elektrorozpylanie): m/z [MH+] 286; [MNa+] 308.
P r z y k ł a d 20
Związek o wzorze ogólnym:
W którym R4 oznacza
wytworzono w sposób podobny do sposobu z przykładu 19 stosując odpowiednie fenole i chloroketon z przykładu preparatywnego 2.
LRMS (elektrorozpylanie): m/z [MH+] 314 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0,99 (t, 3H), 1,09 (t, 3H), 2,18 (s, 6H), 2,25 (q, 2H), 2,40 (q, 2H), 3,78 (br s, 1H), 4,00 (m, 4H), 7,34 (s, 2H).
P r z y k ł a d 114 (porównawczy)
3-chloro-5-{[1-(2-hydroksyetylo)-3,5-dimetylo-1H-pirazol-4-ilo]oksy}benzonitryl
2-hydroksyetylohydrazynę (1,80 g, 24,0 mol) dodano do mieszanego roztworu β-diketonu z przykładu preparatywnego 16 (5,80 g, 23,0 mmol) w lodowatym kwasie octowym (30 ml) i powstały roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i powstały brunatny olej oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując pentanem:octanem etylu (50:50, objętościowo), otrzymując tytułowy związek (4,80 g) jako żółtą substancję stałą, temp. topnienia 114-116°C.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2,04 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 3,24 (s, 1H), 4,08 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,28 (s, 1H).
LRMS (termorozpylanie) : m/z [MH+] 292.
Mikroanaliza: znaleziono: C, 57, 40; H, 4,86; N, 14,14. C14H14N3O2Cl wymaga C, 57,69; H, 4,84; N, 14,40%.
PL 217 224 B1
P r z y k ł a d 119
Związek o wzorze ogólnym:
OH
CH.
w którym R oznacza grupę -CN.
wytworzono w sposób podobny do sposobu z przykładu 114 stosując diketonowy substrat z przykładu preparatywnego 45 i 2-hydroksyetylohydrazynę.
LRMS (elektrorozpylanie): m/z [MH+] 311 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,13 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,53 (m, 1H), 4,11 (m, 4H), 7,40 (s, 2H), 7,58 (s, 1H).
Poniższe przykłady preparatywne opisują wytwarzanie pewnych związków pośrednich użytych w poprzednich przykładach.
P r z y k ł a d p r e p a r a t y w n y 2
4-chloro-3,5-heptanodion
H„C
CH.
Chlorotrimetylosilan (29,7 ml, 0,234 mol) dodano kroplami do mieszanego bladożółtego roztworu bromku tetrabutylo-amoniowego (1,26 g, 3,9 mmol) w suchym acetonitrylu (116 ml) w temperaturze pokojowej pod azotem. Powstały roztwór ochłodzono na lodzie i 3,5-heptanodion (10,6 ml, 78,0 mmol) i następnie dodano kroplami suchy dimetylosulfotlenek (16,6 ml, 0,234 mol) w czasie 5 minut wytwarzając żółty roztwór, który pozostawiono do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej, z mieszaniem, w czasie 4 godzin. Mieszaninę rozcieńczono wodą (1 I), mieszano przez 10 minut i następnie ekstrahowano eterem (1x 500 ml, 2x 250 ml). Połączone warstwy eterowe osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z pozostawieniem żółtego oleju. Surowy produkt oczyszczono przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (5,5 g) jako bladożółty olej, temp. wrzenia 102-105 C/54 mmHg zawierający ok. 10%
4,4-dichloro-3,5-heptanodionu, jak oszacowano w mikroanalizie.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,12 (t, 6H), 2,59 (q, 4H), 4,77 (s, 0,2H, diketon), 15,50 (s, 0,8H, enol).
LRMS (termorozpylanie): m/z [MNH4+] 180 dla tytułowego związku i 214 dla dichlorowanego zanieczyszczenia.
P r z y k ł a d p r e p a r a t y w n y 9
4-(3-cyjanofenoksy)-3,5-heptanodion
O O
CH,
CN
PL 217 224 B1
Mieszaninę β-diketonu z przykładu preparatywnego 2 (1,79 g, 11,0 mmol), 3-cyjanofenolu (1,31 g, 11,0 mmol), węglanu cezu (3,58 g, 11,0 mmol) i acetonu (44 ml) ogrzewano pod refluksem przez 2 godziny. Po ochłodzeniu, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy dichlorometan (50 ml) i wodę (25 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką (25 ml), osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z pozostawieniem żółtego oleju. Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując octanem etylu:pentanem (10:90, objętościowo) otrzymując tytułowy związek (1,10 g) jako żółty olej.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,04 (t, 6H), 2,49 (q, 4H), 7,16 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,39 (t, 2H), 14,51 (s, 1H).
LRMS (termorozpylanie), m/z [MNH4+] 263.
P r z y k ł a d p r e p a r a t y w n y 16
3-(1-acetylo-2-oksopropoksy)-5-chlorobenzonitryl
Mieszaninę 3-chloro-2,4-pentanodionu (6,73 g, 50,0 mmol), fenolu z przykładu preparatywnego 36 (7,67 g, 50,0 mmol), węglanu cezu (18,0 g, 55,4 mmol) i acetonu (40 ml) ogrzewano pod refluksem przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano N,N-dimetyloformamid (6 ml) i aceton (30 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 70°C przez dalsze 12 godzin. Po ochłodzeniu, substancję stałą odsączono i rozpuszczono w 1 M wodnym roztworze kwasu chlorowodorowego (150 ml). Powstały roztwór ekstrahowano dichlorometanem (3x 100 ml) i połączone fazy organiczne przemyto solanką (30 ml), osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (5,50 g) jako brunatną substancję stałą, temp. topnienia 105-108°C.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2,04 (s, 6H), 7,13 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 14,40 (s, 1H).
P r z y k ł a d p r e p a r a t y w n y 37
1,3-dibromo-5-metoksybenzen
Metanolan sodu (8,80 ml 4,5 M roztwór w metanolu, 41,0 mmol) dodano kroplami do mieszanego roztworu 3,5-dibromofluorobenzenu (5,00 g, 19,0 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (95 ml) w temperaturze 0°C pod azotem. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, mieszano przez 1 godzinę i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w eterze i powstały roztwór przemyto wodą (3x 300 ml) i solanką (300 ml), osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (5,13 g) jako białą substancję stałą.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 3,79 (s, 3H), 7,00 (s, 2H), 7,26 (s, 1H).
LRMS (termorozpylanie): m/z [MH+] 266.
Mikroanaliza: znaleziono: C, 31,56; H, 2,29. C7H6OBr2 wymaga C, 31,62; H, 2,27%.
PL 217 224 B1
P r z y k ł a d p r e p a r a t y w n y 38
3,5-dicyjanometoksybenzen
Tris(dibenzylidenoacetono)dipallad (6,53 g, 7,15 mmol) dodano w jednej porcji do mieszanego roztworu bromku z przykładu preparatywnego 37 (38,0 g, 143 mmol) i cyjanku cynku (20,0 g, 172 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (300 ml) w temperaturze pokojowej pod azotem. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 100°C przez 14 godzin i ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano wodę (1500 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3x 500 ml). Połączone fazy organiczne przesączono i przesącz przemyto wodą (500 ml), osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą substancję stałą utarto z toluenem (1000 ml) otrzymując tytułowy związek (18,0 g) jako brązową substancję stałą.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3,83 (3H, s), 7,31 (2H, s), 7,48 (1H, s).
P r z y k ł a d p r e p a r a t y w n y 39
3,5-dicyjanohydroksybenzen
Nitryl z przykładu preparatywnego 38 (9,60 g, 60,7 mmol) dodano porcjami do mieszanej zawiesiny trójchlorku glinu (32,4 g, 243 mmol) w dichlorometanie (250 ml) w temperaturze 0°C pod azotem. Zawiesinę ogrzano do 45°C i mieszano przez 6 dni. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i ostrożnie wylano na lód (450 ml). Dodano kroplami stężony kwas chlorowodorowy (450 ml) i powstałą zawiesinę mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Powstałą substancję stałą odsączono, przemyto wodą i osuszono nad pięciotlenkiem fosforu otrzymując tytułowy zwią1 zek (7,83 g) jako brązową substancję stałą zawierającą w przybliżeniu 11% substratu według 1H-NMR i mikroanalizy.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7,36 (m, 2H), 7,56 (m, 1H).
P r z y k ł a d p r e p a r a t y w n y 45
wytworzono w sposób podobny do sposobu przykładu preparatywnego 9 stosując fenolowy substrat z przykładu preparatywnego 39 i chlorek z przykładu preparatywnego 2.
LRMS (elektrorozpylanie): m/z [ΜΗ+] 269.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,09 (m, 6H), 2,30 (m, 4H), 7,42 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 14,56

Claims (4)

1. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera
5-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-izoftalonitryl lub 4-{[3,5-dietylo-1-(2-hydroksyetylo)-1H-pirazol-4-ilo)oksy]-3,5-dimetylobenzonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, wraz z jedną lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, rozcieńczalników lub nośników i dodatkowy środek terapeutyczny wybrany z:
(a) inhibitorów odwrotnej transkryptazy takich jak zidowudyna, didanozyna, zalcytabina, stawudyna, lamiwudyna, abacawir i adefowir;
(b) nienukleodyzowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy takich jak newirapina, dalawirdyna i efawirenz; lub (c) inhibitorów proteazy HIV takich jak indaniwir, ritonawir, sakwinawir i nelfinawir.
2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 do stosowania jako lek.
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 do stosowania w leczeniu HIV, lub genetycznie pokrewnej infekcji retrowirusowej lub wynikowego zespołu nabytego upośledzenia odporności (AIDS).
4. Zastosowanie kompozycji określonej zastrzeżeniem 1 do wytwarzania leku do leczenia HIV, lub genetycznie pokrewnej infekcji retrowirusowej lub wynikowego zespołu nabytego upośledzenia odporności (AIDS).
PL396946A 2001-04-10 2002-04-04 Kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie PL217224B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0108999A GB0108999D0 (en) 2001-04-10 2001-04-10 Pyrazole derivatives
GB0127426A GB0127426D0 (en) 2001-11-15 2001-11-15 Pyrazole derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL396946A1 PL396946A1 (pl) 2012-01-02
PL217224B1 true PL217224B1 (pl) 2014-06-30

Family

ID=26245955

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL398536A PL217629B1 (pl) 2001-04-10 2002-04-04 Pochodne pirazolu i kompozycje farmaceutyczne zawierające je oraz ich zastosowanie
PL365026A PL216985B1 (pl) 2001-04-10 2002-04-04 Pochodne pirazolu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca je oraz ich zastosowania
PL396946A PL217224B1 (pl) 2001-04-10 2002-04-04 Kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL398536A PL217629B1 (pl) 2001-04-10 2002-04-04 Pochodne pirazolu i kompozycje farmaceutyczne zawierające je oraz ich zastosowanie
PL365026A PL216985B1 (pl) 2001-04-10 2002-04-04 Pochodne pirazolu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca je oraz ich zastosowania

Country Status (42)

Country Link
US (4) US7109228B2 (pl)
EP (2) EP1762567B1 (pl)
JP (1) JP3806090B2 (pl)
KR (1) KR100569324B1 (pl)
CN (1) CN100408564C (pl)
AR (2) AR037319A1 (pl)
AT (2) ATE556059T1 (pl)
AU (1) AU2002242926B2 (pl)
BG (1) BG66349B1 (pl)
BR (1) BRPI0208811B8 (pl)
CA (1) CA2443449C (pl)
CR (1) CR7069A (pl)
CY (2) CY1107626T1 (pl)
CZ (1) CZ305099B6 (pl)
DE (1) DE60219292T2 (pl)
DK (2) DK1762567T3 (pl)
DO (1) DOP2002000378A (pl)
EA (1) EA007184B1 (pl)
EE (1) EE05400B1 (pl)
ES (2) ES2385659T3 (pl)
GE (1) GEP20053619B (pl)
HR (1) HRP20030783B1 (pl)
HU (1) HU229025B1 (pl)
IL (2) IL157875A0 (pl)
IS (1) IS2734B (pl)
MA (1) MA27009A1 (pl)
ME (1) ME00558A (pl)
MX (1) MXPA03009380A (pl)
MY (1) MY146669A (pl)
NO (1) NO326518B1 (pl)
NZ (1) NZ529403A (pl)
OA (1) OA12501A (pl)
PA (1) PA8543601A1 (pl)
PE (1) PE20021056A1 (pl)
PL (3) PL217629B1 (pl)
PT (2) PT1762567E (pl)
RS (1) RS51166B (pl)
SI (2) SI1377556T1 (pl)
SK (1) SK287858B6 (pl)
TW (1) TWI333488B (pl)
UY (1) UY27248A1 (pl)
WO (1) WO2002085860A1 (pl)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS51166B (sr) * 2001-04-10 2010-10-31 Pfizer Inc. Derivati pirazola za tretiranje hiv
WO2003057673A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
JP4228587B2 (ja) 2002-05-22 2009-02-25 昭和電工株式会社 アミノメチル基含有ベンズアミド化合物の製造方法
US20040132793A1 (en) * 2002-09-16 2004-07-08 Pfizer Inc. Pyrazole derivatives
GB0221477D0 (en) * 2002-09-16 2002-10-23 Pfizer Ltd Chemical compounds
US6933312B2 (en) 2002-10-07 2005-08-23 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives
GB0223234D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Pfizer Ltd Chemical compounds
GB0223232D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Pfizer Ltd Chemical compounds
TW200423930A (en) 2003-02-18 2004-11-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
BRPI0408704A (pt) 2003-03-24 2006-03-07 Hoffmann La Roche benzil-piridazinonas como inibidores de transcriptase reversa
WO2005013888A2 (en) * 2003-05-14 2005-02-17 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US7220772B2 (en) 2003-09-05 2007-05-22 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
US7102001B2 (en) * 2003-12-12 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine
KR100783255B1 (ko) 2004-02-13 2007-12-06 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 안드로젠 수용체 조절제
JP2007532621A (ja) 2004-04-13 2007-11-15 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アンドロゲンモジュレータ
WO2005102990A1 (en) 2004-04-22 2005-11-03 Warner-Lambert Company Llc Androgen modulators
AR048650A1 (es) * 2004-05-04 2006-05-10 Tibotec Pharm Ltd Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo[1,5 c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih
EP1781598A1 (en) 2004-07-08 2007-05-09 Warner-Lambert Company LLC Androgen modulators
WO2006111856A1 (en) 2005-04-20 2006-10-26 Pfizer Limited Pyrazole derivatives as progesterone receptor antagonists
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
AR057455A1 (es) * 2005-07-22 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica
JP4234786B1 (ja) 2005-11-08 2009-03-04 ファイザー・リミテッド ピラゾール誘導体およびその医学的使用
MX2008013238A (es) 2006-04-12 2008-10-21 Merck & Co Inc Antagonistas de los canales de calcio de tipo t de piridil amida.
CA2658984C (en) 2006-08-16 2014-12-02 Joshua Kennedy-Smith Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US20080096950A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Karl Richard Gibson Compounds Useful In Therapy
US9280685B2 (en) * 2006-12-08 2016-03-08 Johnnie R. Jackson System and method for portable medical records
WO2008135824A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Pfizer Limited Oxyalkylpyrazole compounds useful in therapy
EP2170836A1 (en) 2007-06-22 2010-04-07 F. Hoffmann-Roche AG Urea and carbamate derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
JP2011500808A (ja) * 2007-10-24 2011-01-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 複素環アミドｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト
CN101910133A (zh) 2007-10-24 2010-12-08 默沙东公司 杂环苯基酰胺t-型钙通道拮抗剂
RU2495878C2 (ru) 2007-12-21 2013-10-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Гетероциклические антивирусные соединения
PE20121524A1 (es) 2010-01-27 2012-12-03 Viiv Healthcare Co Combinaciones de compuestos que comprenden inhibidores de la integrasa de vih y otros agentes terapeuticos
CN104997574B (zh) * 2010-04-13 2017-06-06 森特里心脏股份有限公司 用于向心脏介入和置放装置的方法和装置
US20140031250A1 (en) 2010-10-07 2014-01-30 David Tsai Ting Biomarkers of Cancer
PE20140421A1 (es) * 2010-12-06 2014-04-26 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS DERIVADOS DE PIRIMIDINONA COMO INHIBIDORES DE Lp-PLA2
WO2013050884A1 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Phivco Uk Limited Process for the preparation of lersivirine
WO2013057593A1 (en) 2011-10-07 2013-04-25 Phivco Uk Limited Process for the preparation of lersivirine
WO2013050873A1 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Phivco Uk Limited Process for the preparation of lersivirine
EP2716632A1 (en) 2012-10-05 2014-04-09 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
US9695127B2 (en) 2012-11-08 2017-07-04 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Compounds for treating HIV and methods for using the compounds
US10026064B2 (en) 2013-09-13 2018-07-17 Microsoft Technology Licensing, Llc Automatically recommending updates based on stored lifecycle information
CA2937012A1 (en) * 2013-10-23 2015-04-30 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Fused pyrazole derivative
CN106458925A (zh) * 2014-05-06 2017-02-22 杜邦公司 杀真菌吡唑类
US10301624B2 (en) 2014-06-25 2019-05-28 The General Hospital Corporation Targeting human satellite II (HSATII)
CN106795120B (zh) * 2014-10-31 2020-09-01 豪夫迈·罗氏有限公司 新的吡啶基氧基-和苯基氧基-吡唑基化合物
US9925190B2 (en) 2015-02-16 2018-03-27 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Small molecules targeting HIV-1 Nef
JOP20180092A1 (ar) * 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
JP2021512956A (ja) 2018-02-06 2021-05-20 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 腫瘍免疫応答のバイオマーカーとしてのリピートｒｎａ
KR102114389B1 (ko) * 2018-05-02 2020-05-25 이화여자대학교 산학협력단 신규 소듐채널 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 소듐채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2020056564A1 (zh) * 2018-09-17 2020-03-26 南通纺织丝绸产业技术研究院 基于金属氢化物/钯化合物体系制备1,3-二羰基化合物的方法
JP2022504982A (ja) * 2018-10-18 2022-01-13 南京聖和薬業股▲ふん▼有限公司 ＴＧＦ－βＲ１阻害剤としての化合物及びその応用
CN113527304B (zh) * 2020-04-17 2025-08-12 南京圣和药物研发有限公司 喹啉类TGF-β1抑制剂的制备方法
CN113527306B (zh) * 2020-04-17 2025-06-24 南京圣和药物研发有限公司 喹啉类TGF-β1抑制剂的晶型
EP4541790A1 (en) 2022-06-15 2025-04-23 Nissan Chemical Corporation Pyrazole compound, production intermediate thereof, and pest control agent
JPWO2024204842A1 (pl) 2023-03-31 2024-10-03

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3303200A (en) * 1963-11-05 1967-02-07 American Home Prod Pyrazole-1-ethanol derivatives
US3963742A (en) * 1974-07-12 1976-06-15 American Cyanamid Company 1,2-Dialkyl-3,4,5-trisubstituted pyrazolium salts as herbicidal agents
US4009277A (en) * 1975-01-17 1977-02-22 American Cyanamid Company 1,2-Dialkyl-3,4,5-trisubstituted pyrazolium salts as fungicidal agents
US4041046A (en) 1975-06-06 1977-08-09 American Cyanamid Company 1,2-Dialkyl-3,4,5-trisubstituted pyrazole compounds
US4000301A (en) 1975-11-14 1976-12-28 American Cyanamid Company Fungicidal use of 4-alkoxypyrazoles
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
JPH0565237A (ja) 1991-09-10 1993-03-19 Mitsubishi Heavy Ind Ltd メタノールを媒体としたエネルギ供給方法
FR2682379B1 (fr) * 1991-10-09 1994-02-11 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux phenylpyrazoles fongicides.
WO1994022830A1 (en) 1993-03-31 1994-10-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
FR2707295A1 (fr) 1993-06-07 1995-01-13 Rhone Poulenc Agrochimie Fongicides pyrazoles substitués en position 3 par un hétérocycle.
EP0658547B1 (en) 1993-12-14 1998-03-11 Mitsubishi Chemical Corporation N-pyrazolyl carbamate derivative, agricultural/horticultural fungicide containing the same as active ingredient and production intermediate thereof
FR2722369B1 (fr) 1994-07-13 1998-07-10 Rhone Poulenc Agrochimie Compositions fongicides a base de derives 3-phenyl-pyrazoles pour le traitement du materiel vegetal de multiplication, nouveaux derives 3-phenyl-pyrazoles et leurs applications fongicides
RU2157368C2 (ru) 1994-09-26 2000-10-10 Сионоги Энд Ко., Лтд. Производные имидазола и фармацевтическая композиция на их основе
TW343232B (en) * 1994-10-13 1998-10-21 Chisso Corp Difluorooxymethane derivative and liquid crystal composition
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
CN100494182C (zh) * 2000-05-12 2009-06-03 基酶有限公司 肿瘤坏死α因子信号的调节因子
GB0016787D0 (en) 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
RS51166B (sr) * 2001-04-10 2010-10-31 Pfizer Inc. Derivati pirazola za tretiranje hiv

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20032676A3 (cs) 2004-11-10
ES2283532T3 (es) 2007-11-01
ATE358669T1 (de) 2007-04-15
HUP0303735A2 (hu) 2004-03-01
US8063044B2 (en) 2011-11-22
PL398536A1 (pl) 2012-06-04
PL365026A1 (pl) 2004-12-27
PL217629B1 (pl) 2014-08-29
BR0208811A (pt) 2004-03-09
BRPI0208811B8 (pt) 2021-05-25
HRP20030783A2 (en) 2005-08-31
ATE556059T1 (de) 2012-05-15
NZ529403A (en) 2005-06-24
IS6939A (is) 2003-09-04
CA2443449C (en) 2008-11-04
EP1377556B1 (en) 2007-04-04
DE60219292T2 (de) 2008-04-10
AR037319A1 (es) 2004-11-03
EE200300497A (et) 2004-02-16
KR100569324B1 (ko) 2006-04-07
PT1377556E (pt) 2007-06-06
TWI333488B (en) 2010-11-21
CA2443449A1 (en) 2002-10-31
HK1063781A1 (zh) 2005-01-14
ME00558A (en) 2011-12-20
ES2385659T3 (es) 2012-07-27
JP2004531535A (ja) 2004-10-14
EP1377556A1 (en) 2004-01-07
UY27248A1 (es) 2002-11-29
MY146669A (en) 2012-09-14
CN100408564C (zh) 2008-08-06
PE20021056A1 (es) 2002-12-03
MXPA03009380A (es) 2004-04-21
EP1762567B1 (en) 2012-05-02
NO326518B1 (no) 2008-12-22
OA12501A (en) 2006-05-26
AU2002242926B2 (en) 2007-10-11
SK287858B6 (sk) 2012-01-04
US7435728B2 (en) 2008-10-14
SI1377556T1 (sl) 2007-08-31
YU77503A (sh) 2006-05-25
CN1514828A (zh) 2004-07-21
MA27009A1 (fr) 2004-12-20
KR20040007496A (ko) 2004-01-24
BG66349B1 (bg) 2013-08-30
HRP20030783B1 (hr) 2011-11-30
GEP20053619B (en) 2005-09-26
US20090215712A1 (en) 2009-08-27
JP3806090B2 (ja) 2006-08-09
CY1107626T1 (el) 2013-04-18
IL157875A0 (en) 2004-03-28
US20120029192A1 (en) 2012-02-02
EA007184B1 (ru) 2006-08-25
SI1762567T1 (sl) 2012-08-31
IL157875A (en) 2010-05-17
EE05400B1 (et) 2011-04-15
PL396946A1 (pl) 2012-01-02
DE60219292D1 (de) 2007-05-16
EA200300943A1 (ru) 2004-08-26
PT1762567E (pt) 2012-07-16
DK1377556T3 (da) 2007-07-16
AR076259A2 (es) 2011-06-01
BRPI0208811B1 (pt) 2018-03-13
CY1113515T1 (el) 2016-06-22
DK1762567T3 (da) 2012-06-25
US20030100554A1 (en) 2003-05-29
DOP2002000378A (es) 2002-10-15
SK12442003A3 (sk) 2004-12-01
NO20034523L (no) 2003-12-09
WO2002085860A1 (en) 2002-10-31
EP1762567A1 (en) 2007-03-14
US7109228B2 (en) 2006-09-19
NO20034523D0 (no) 2003-10-09
PA8543601A1 (es) 2002-10-31
CR7069A (es) 2007-12-17
PL216985B1 (pl) 2014-06-30
HUP0303735A3 (en) 2004-07-28
RS51166B (sr) 2010-10-31
BG108244A (bg) 2005-04-30
HU229025B1 (en) 2013-07-29
IS2734B (is) 2011-04-15
US20060020012A1 (en) 2006-01-26
CZ305099B6 (cs) 2015-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL217224B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie
JP4145955B2 (ja) ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン及びその使用
US6677335B1 (en) Pharmaceutically active compounds
US6750230B2 (en) Pyrazole derivatives
FI88504B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinonderivat
US20040133002A1 (en) Pyrazole derivatives
EP1440073A1 (en) Pde9 inhibitors for treating cardiovascular disorders
WO1995027699A1 (en) Aminostilbazole derivative and medicine
EP1551828B1 (en) Pyrazole derivatives
CN101282926B (zh) S1p3受体拮抗剂
JP2006504803A (ja) ピラゾール誘導体
DE60319254T2 (de) Pyrazolamide zur behandlung von hiv-infektionen
EP1542679B1 (en) 4-(3,5-dicyanophenoxy) pyrazole derivatives for use as transcriptase modulators in the treatment of i.a. hiv
EP1556359B1 (en) Pyrazole derivatives and their use as therapeutic agents for hiv mediated diseases
US4085102A (en) 2-Amino-8-arylideno-3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-arlypyrido[4,3-d]pyrimidines
WO2010060277A1 (zh) 取代乙酰肼类衍生物及其制备方法和用途
US20040132793A1 (en) Pyrazole derivatives
WO2016188421A1 (zh) 含丙炔酰胺基的2-苯基咪唑类衍生物及其制法和药物组合物与用途