HU194191B - Process for producing alpha-aryl-4-/4,5-anhydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2/3h/-yl/-phenylacetonitriles and pharmaceutical compositions containing them as active agents - Google Patents

Process for producing alpha-aryl-4-/4,5-anhydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2/3h/-yl/-phenylacetonitriles and pharmaceutical compositions containing them as active agents Download PDF

Info

Publication number
HU194191B
HU194191B HU852946A HU294685A HU194191B HU 194191 B HU194191 B HU 194191B HU 852946 A HU852946 A HU 852946A HU 294685 A HU294685 A HU 294685A HU 194191 B HU194191 B HU 194191B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
chloro
hydrogen
compound
dioxo
Prior art date
Application number
HU852946A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT39433A (en
Inventor
Gustaaf M Boeckx
Alfons H Raeymaekers
Victor Sipido
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HUT39433A publication Critical patent/HUT39433A/hu
Publication of HU194191B publication Critical patent/HU194191B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a-aril-4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo 1,2,4 triazin-2(3Il)-il)-fenil-acetonitrilek és hatóanyagként a fenti vegyűleteket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A 2-fcnil-aszini-triazin-3,5-(2H,4H)-dionokat és kokcidiozis kezelésére való alkalmazhatóságukat a 3.912.723. számú USA-beli szabadalmi leírás ismerteti. A fenti triazinokban a fenilcsoport többek között benzoil-, α-hidroxi-benzil- és fenil-szulfonil-csoporttal lehet szubsztituálva.
A találmány szerinti eljárással előállított 2-fenil-aszim-triazin-3,5-(2H,4H)-dionok annyiban különböznek a fenti szabadalmi leírásban ismertetett triazinonoktól, hogy fenilcsoportjukon egy a-ciano-benzil-csoport szubsztltuenst tartalmaznak, aminek eredményeként olyan triazin-3,5-(2H,4H)-dionokat kapunk, amelyek protozoon-fertőzés esetén igen hatékonyan gátolják a protozoonok szaporodását, és fenti hatásuk következtében protozoon-fertőzések megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű a-aril4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-il)-fenil-acetonitrilek előállítására vonatkozik, sztereokémiái izomeijeik vagy racém elegyeik formájában.
Az (I) általános képletben
R' jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-^4 szénatomos alkoxicsoport;
R jelentése hidrogénatom vagy trifluor-metil-csoport,
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, trifluor-metil- vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, és
R jelentése hidrogénatom, 1 -6 szénatomos alkilcsoport, vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport.
A leírásban halogénatom alatt fluor-, klór-, brómvagy jódatomot; 1-6 szénatomos alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénhidrogéncsoportot, például metil-, etil-, 1-metil-etil-, 1,1-dimetil-etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil- vagy hasonló csoportot értünk.
Előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy trifluor-metil-csoport; R jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil-, vagy halogén-fenil-csoport; és R4 és Rs jelentés egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil-, vagy 1 —4 széhatomos alkilcsoport.
Ezen belül előnyösebbek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében R1 jelentése halogénatom, R2 jelentése hidrogénatom, R jelentése hidrogénatom, 1 —6 szénatomos alkilcsoport, vagy halogén-fenil-csoport, és R4 és R5 jelentése az előnyös vegyületekre fent megadott csoport.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében R1 jelentése 4-helyzetű halogén-atom, R2 jelentése hidrogénatom, R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R4 és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, metil- vagy trifluor-metil-csoport, és a fenti R4 és R3 szubsztituensek a fenilcsoport 2- és/vagy 6-os helyzetében vannak.
A találmány szerinti eljárással előállított legelőnyösebb vegyületek a
2-klór-a-(4-klór-fenil) -4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-l ,2,4-taiazin-2-(3H)-il-feniI-acetonitril és a
2. 6-diklór-a-(4-klór-fenil)-4-(4, 5-dihidro-3,5-dioxo-l,
2.4-triazin-2(3H)-il)-fenil-acetonitril, sztereokémiái izomeijeik vagy racém elegyeik formájában.
Az (I) általános képletű vegyűleteket az a) eljárás szerint úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű köztiterméket ciklizálunk, majd a kapott (III) általános képletű dionból eltávolítjuk az E szubsztituenst.
A (II) általános képletben L jelentése megfelelő kilépőcsoport, például 1-6 szénatomos alkoxi-csoport, halogénatom vagy egyéb hasonló csoport. A (II) és (III) általános képletben E jelentése megfelelő elektronvonzó csoport, mely a (III) általános képletű dionról könnyen eltávolítható, például karboxil-, alkil- vagy aril-szulfonil-oxi-, szulfonil-oxi-csoport, vagy a fenti csoportok egy prekurzora és/vagy származéka, például észter-, amid-, nitril-, 1—6 széhatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport, fenil-szulfonil-oxi-csoport, (1 —6 szénatomos)alkil-fenil-szulfonil-oxi-csoport, halogén-fenil-szulfonil-oxi-csoport, vagy hasonló csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításának egyik különösen előnyös módja az, ha egy (II-a) általános képletű köztiterméket ciklizálunk, és a kapott (111-a) általános képletű köztitermékből eltávolítjuk az E1 funkciós csoportot. A (Π-a) és (Ill-a) általános képletekben E1 jelentése ciano-, (1—6 szénatomos)alk’l-oxi-karbonil- vagy anúdocsoport. A fenti eljárást az. 1. reakcióvázlattal szemléltetjük.
A ciklizálási reakciót például a [Monatshefte dér Chemie, 94, 258-262 (1963)] irodalmi helyen ismertetetteljárás szerint játszatjuk le, például olymódon, hogy a (II-a) általános képletű kiindulási vegyületet olvadáspontja fölötti hőmérsékleten melegítjük, vagy a (II-a) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerrel — például aromás szénhidrogénnel, így benzollal, metil-benzollal vagy dimetil-benzollal; savval, így ecetsavval — alkotott elegyét visszafolyató hűtő a'att forraljuk, adott esetben bázis — például kálium•ícetát, nátrium-acetát vagy más hasonló bázis - jelenlétében.
Az E1 funkciós csoport eltávolítását például a [Monatshefte dér Chemie, 96, 134—137 (1965)) irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint végezhetjük, például olymódon, hogy a (IlI-a) általános képletű vegyületet megfelelő savas közegben — például ecetsavban vagy vizes hidrogén-klorid-oldatban, vagy azok elegyeiben — (IV) általános képletű karbonsavvá alakítjuk. A reakcióhőmérséklet emelésével fokozhatjuk a reakciósebességet.
A fenti módon kapott (IV) általános képletű karbonsavat ismert módon végzett dekarboxilezéssel (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, például olymódon, hogy a (IV) általános képletű karbonsavat melegítjük, vagy a (IV) általános képletű karbonsav 2-merkipto-ecetsawal készült oldatát melegítjük, például a 3 896.124. számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint.
Az (I) általános képletű vegyűleteket a b) eljárás szerint úgy is előállíthatjuk, hogy egy (V) általános képletű triazindion hidroxilcsoportját cianocsoporttá alakítjuk.
Az (V) általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyületekké való alakítását ismert módon vé-21
194.191 gezhetjük el. Például először a hidroxilcsoportot megfelelő távozó csoporttá alakítjuk, majd a kapott (VI) általános képletű vegyület W távozó csoportját cianocsoporttá alakítjuk. A (VT) általános képletben W jelentése megfelelő reakcióképes távozó csoport, például halogénatom — így klór-, bróm- vagy jódatom —, vagy egy alkil- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport — így metil-szulfonil-oxi- vagy 4-metil-fenil-szulfonil-oxi-csoport.
Abban az esetben, ha W klóratomot jelent, a (VI) általános képletű köztiterméket például úgy állíthatjuk elő, hogy az (V) általános képletű kiindulási vegyületet a reakció szempontjából inért oldószerben tionil-kloriddal reagáltatjuk.
A (VI) általános képletű köztitermék (I) általános képletű vegyületté való alakítását például úgy végezhetjük, hogy a (VI) általános képletű vegyületet egy cianiddal - például alkálifém-cianiddal, így kálium-cianiddal, nátrium-cianiddal; réz-cianiddal, ezüst-cianiddal vagy más hasonló cianiddal — reagáltatjuk, kívánt esetben megfelelő oldószer jelenlétében.
Az (I) általános képletű vegyületek bázikus tulajdonságúak, ennek következtében megfelelő savakkal kezelve gyógyászatilag hatékony, nem-toxikus savaddíciós sókká alakíthatók. A savaddíciós sóvá alakítás például szervetlen savakkal — így hidrogén-halogenidekkel, mint hidrogén-klorid, hidrogén-bromid stb.; kénsawal, salétromsavval, foszforsavval, vagy egyéb hasonló savakka —, vagy szerves savakkal — például ecetsavval, pronionsawal, hidroxi-ecetsawal, 2-hidroxi-propionsavval, 2-oxo-propionsawal, etándisawal, propándisawal, butándisavval, (Z)-2-buténdisawal, (E)-2-buténdisawal, 2-hidroxi-butándisawal, 2,3-dihidroxi-butándisawal, 2-hidroxi-l ,2,3-propántrikarbonsawal, metánszulfonsawal, etánszulfonsawal, benzolszulfonsavval, 4-metiI-benzoIszulfonsawal, ciklohexánszulfamidsavval, 2-hidroxi-benzoesavval, 4-amino-2-hidroxi-benzoesawal stb. — végezhető, és megfordítva, a só formájában lévő (1) általános képletű vegyidet lúgos kezeléssel szabad bázis formájú (I) általános képletű vegyületté alakítható.
Az (I) általános Képletű vegyületek - mint az a képletből látható — aszimmetriás szénatommal rendelkeznek. Ennek következtében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek két különböző enantiomer formában létezhetnek. Az (I) általános képletű vegyületek tiszta enantiomer formáit jól ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárásban használt kiindulási anyagok és köztitermékek vagy ismert vegyületek, vagy hasonló vegyületek előállítására ismertetett eljárásokkal analóg módon előállíthatók. Számos eljárást az alábbiakban részletesen is ismertetünk.
A (II) általános képletű köztitermékeket általában úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Vll) általános képletű diazóniumsót egy (Vili) általános képletű reaktánssal reagáltatunk, a 2. reakcióvázlat szerint. A (VII) általános képletben X’ jelentése megfelelő anion, és a (Vili) általános képletben E és L jelentése a fent megadott.
A (VII) általános képletű vegyületeket célszerűen megfelelő reakcióközegben reagáltatjuk a (VIII) általános képletű vegyületekkel, például a [Monatshefte dér Chemie, 94, 694—697 (1963)] irodalmi helyen ismertetett rriodon. Megfelelő reakcióközeg például egy vizes nátrium-acetát-oldat, piridin, vagy egyéb hasonló közeg.
A (VII) általános képletű kiindulási diazóniumsót egy (IX) általános képletű megfelelő aminból állíthatjuk elő Ismert módon úgy, hogy a (IX) általános képletű amint alkálifém- vagy alkáliföldfém-nitrittel reagá'tatjuk, megfelelő közegben, a 3. reakcióvázlat szerint. A fenti reakcióvázlatban Mn* jelentése alkálifémvagy alkáliföldfém-kation, és n értéke 1 vagy 2.
A (IX) általános képletű aminokat a 4.005.218. számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljáráshoz hasonló módon állíthatjuk elő.
A (VI) általános képletű triazindionok a 3.912.723 számú USA-beli szabadalmi leírás szerint állíthatók elő.
A (II) és (III) általános képletű köztitermékek, és közelebbről a (Il-a), (ΙΠ-a) és (IV) általános képletű köztitermékek, melyek az (I) általános képletű vegyületek előállítására használhatók, új vegyületeknek tekinthetők, így előállításuk szintén a találmány szerinti eljárás jellegzetességei közé tartozik.
A találmány szerinti eljárással előállíttott (I) általáros képletű vegyületek sztereokémiái izomerjeik vagy racém elegyeik formájában protozoon-ellenes hatással rendelkeznek. A fenti vegyületek vizsgálataink szerint számos protozoon, így például Sarcodina, Mastiqophora, Ciliophora és Sporozoa ellen is hatásosnak bizonyultak.
Az (I) általános képletű vegyületek — racemátjaik és lehetséges sztereoizomer formáik - különösen hatásosak Rhisopoda, például Entamóeba; és Mastiqophora, például Trichomonas, közelebbről Trichomonas vaginalis, Histomonas, például Histomonas maleagridis és Trypanosoma fajok ellen.
Potenciális protozoon-ellenes aktivitásuk következtében a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek protozoonok szaporodásának megelőzésére és gátlására, közelebbről protozoonfertőzött egyedek kezelésére használhatók, gyógyszerkészítmények hatóanyagaként.
A találmány szerinti eljárással előállított, protozoon-fertőzések kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmények hatóanyagként egy sztereokémiái izomer vagy racém elegy formájában levő (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, protozoonok ellen hatásos mennyiségben, valamely oldószerben, vagy szilárd, félsziláid vagy cseppfolyós hígító- vagy hordozóanyagokkal összekeverve. A protozoon ellen hatásos mennyiségű (1) általános képletű vegyületet és kívánt esetben egyéb gyógyászatilag hatásos anyagot, valami it megfelelő hordozóanyagokat tartalmazó elegyeket a gyógyszerkészítésben szokásos eljárásokkal alakíthatjuk szokásos dozirozási formákká.
A gyógyszerkészítményeket előnyösen dózisegység formává formáljuk, amelyek dózisegységenként hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, megfelelő hordozóanyagokkal összekeverve. A hatóanyag dózisegységenkénti mennyisége tág határok között változtatható, előnyösen közel 10— -2000 mg hatóanyagot tartalmaz egy dózisegység.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények melegvérű Álatok protozoon-fertőzéseinek kezelésére és/vagy gyógyítására alkalmazható! olymódon, hogy az (l) általános képletű vegyületet - racemátját vagy sztereokémiái izomerjét pre tozoon-ellenes mennyiségben tartalmazó gyógyszerkészítménnyel kezeljük az állatot.
Közelebbről, az (I) általános képletű vegyületek rendkívül erős kokcidiom-ellenes hatásuk következtében igen jól használhatók melegvérű állatok esetén a kokcidiumok szaporodásának gátlására, illetve azok
194.191 elpusztítására. Ennek megfelelően az (I) általános képietű vegyületek különösen kokcidium-ellenes szerek és kokcidiosztatikumok hatóanyagaként alkalmazhatók.
Fenti kokcidium-ellenes és kokcidiosztatikus hatásuk következtében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket bármely szilárd, félszilárd vagy cseppfolyós hígító- vagy hordozóanyaggal összekeverve használhatjuk. Ezenkívül a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket kokcidiosztatikus hatásuk miatt bármely takarmányhoz keverve, vagy az ivóvízben feloldva vagy szuszpendálva is adagolhatjuk melegvérű állatoknak.
A találmány szerinti eljárást közelebbről — a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni.
A) Köztitermékek előállítása
1. példa tömegrész 4-fluor-fenil-acetonitril, 180 tömegrész etil-karbonát, 100 tömegrész 30%-os nátrium-metoxld-oldat és 200 tömegrész dimetil-benzol elegyét addig desztilláljuk, míg a belső hőmérséklet eléri a 110 C-ot. A desztillátumot lehűtjük és 80 tömegrész 2-propanolt, majd cseppenként 63 tömegrész metll-szulfátot adunk hozzá szobahőmérsékleten. (Az exoterm reakció következtében a hőmérséklet 80 °C-ra emelkedik.) A fennmaradó 120 tömegrész 2-propanolt intenzív keverés közben hozzáadjuk. Ezután a reakcióelegyet 20 órán át keveijük, majd hozzáadunk 56 tömegrész kálium-hidroxidot (exoterm reakció, a hőmérséklet 75 °C-ra emelkedik). Az elegyet keverés közben 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és 750 tömegrész vízbe öntjük. A vizes fázist elválasztjuk és metil-benzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk. Az olajos maradékot desztilláljuk. 54 tömegrész 4-fluor-a-metil-fenil-acetonitrilt kapunk, forráspontja 110-115 °C, 1,419x10® Pa nyomáson (1. köztitermék).
2. példa tömegrész 1,2-diklór-4-nitro-benzol 160 tömegrész piridinnek készült, kevert oldatához 28 tömegrész szilárd kálium-hidroxidból és 40 tömegrész piridinből készített pasztát adunk. Az elegyet 5 C-ra hűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 15,6 tömegrész 4-fluor-a-metil-fenil-acetonitrilt. Az elegyet ezután -5 °C-on 10 órán át továbbkeveqük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 80 tömegrész benzollal hígítjuk. Az elegyet leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot vízbe öntjük és a terméket metil-benzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A szilárd maradékot Ι,Γ-oxi-bisz(etán) benzol elegyéből átkristályosltjuk. 15 tömegrész -a-(2-klór- -4-nitro-fenil)-4-fluor-a-metil-fenll-acetonitrilt kapunk, olvadáspontja 133,1 °C (2. köztitermék).
3. példa
45,3 tömegrész l,2,3-triklór-5-nitro-benzol, 300 tömegrész 50%-os nátrium-hidroxid-oldat, 5 tömegrész Ν,Ν,Ν-trietil-benzil-ammónium-ldorid és 360 tömegrész tetrahidrofurán kevert elegyéhez 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 33,3 tömegrész 4-klór-fenil-acetonitrll 90 tömegrész tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet ezután 50 °C-on 4 órán át továbbkeverjük. A reakcióelegyet 1500 tömegrész összetört jégre öntiük, és tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. A terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2,2’-oxi-bisz(propán)-nal keverjük. A terméket szűrjük és szárítjuk. 63,8 tömegrész (93,3%) 2,6-diklór-o(4-klór-fenil)-4-nitro-fenil-acetonitrilt kapunk (3. köztitermék).
A fentiek szerint eljárva, ekvivalens mennyiségű megfelelő kiindulási anyagokat használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
4-klór-ot-(2-klór-4-nitro-fenil)-a-metil-fenil-acetonitril, olvadáspontja 139,3 °C (4. köztitermék); 2-klór-a-(4-klór-fenil)-nitro-fenil-acetonitril (5. köztitermék);
o-(4-klór-fenil)-<x-metil-4-nitro-2-(trifluor-metil)-fenil-acetonitril (6. köztitermék); 2-klór-a,űí-bisz(4-klór-feni])-4-nitro-fenil-acetonitril (7. köztitermék):
2-klór-a-(4-ldór-fenil)-5-metil-4-nitro-fenil-acetonitril (3. köztitermék);
2-fluor-a-(4-fluor-fenil)-4-nitro-fenil-acetonitril (9. köztitermék);
2,6-diklór-ö-(4-fluor-fenil)-4-nitro-fenil-acetonitril (10. köztitermék);
2-klór-a-(4-fluor-fenil)-6-metil-4-nitro-fenil-acetonitril (11. közti termék);
o-(4-fluor-fenil)-2,6-dimetil4-nitro-fenil-acetonitril (12. köztitermék; és
2-klór-a-(4-klór-fenil)-5-me til-4-nitro-fenil-acetonitril (13. köztitermék).
A fentiek szerint eljárva a megfelelő kiindulási anyagokat használva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is:
2-(klór-a-(4-klór-feni])-6-me til-4-nitro-fenil-acetonitril (14. köztitermék);
2-klór-a-(4-fluor-fenil)-4-nitro-fenil-acetonitril (15. köztitermék); és
2-klór-a-(4-metil-fenil)-4-nitro-fenil-acetonitril (16. köztitermék).
4. példa
14,2 tömegrész iód-metán, 153 tömegrész 50%-os nátrium-hidroxid-oldat, 1 tömegrész NJQ.N-trietil-benzil-ammónium-klorid és 67,5 tömegrész tetrahidrofurán kevert eleeyéhez 15 perc alatt 37,5 tömegrész 2 klór-a-[4-klór-3-(trifluor-metil)-fenilJ-4-njtro-fenil-acetonitril 67,5 tömegrész tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet keverés közben 4 órán át 50-60 °C-on melegítjük. További 2,3 tömegrész jód-metánt adunk hozzá, és az elegyet 50 °Con 1 órán át keverjük. Az elegyet 100 g összetört jégre öntjük, majd tömény sósavoldattal megsa vany ltjuk. A terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 160 tömegrész etanollal keveijük. A terméket szűrjük, 2,2’-oxi-bisz(propán)-nal mossuk és szárítjuk.
34,2 tömegrész (87,8%) 4-klór-a-(2-klór-4-nitro-fenil)-a-metil-3-(trifluor-metil)-fenil-acetonitrilt kapunk, olvadáspontja 162,5 C (17. köztitermék).
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is:
klór-α-(4-klór-fenil )-4-nitro-a-propil-fenil -acetonitril (18. köztitermék);
a butil-2-klór-a(4-klór-fenil )-4-nitro-fenil-acetonitríl
194.191 (19. köztitermék);
2.6-diklór-a-{4-klór-fenil)-a-metil-4-nitro-fenil-acetonltil (20. köztitermék);
2-klór-a-(4-klór-feníl)-a,6-dime til-4-nitro-fenil-acetonitril (21. köztitennék);
2-klór-a (4-klór-fenil)-a,5-dimetil-4-nitro-fenil-aeetonitríl (22. köztitermék); és
2-fi u or-a-(4 -fi uor-fe nil)-a-me til-4-nitro-fenil-acetonitril (23. köztitennék).
5. példa tömegrész 4-klór-a>(2-klór-4-nitro-fenil)-a-metil-fenil-acetonitril, 7 tömegrész vaspor, 250 tömegrész 0,78 n ammónium-klorid-oldat es 200 tömegrész metil-benzol elegyét keverés közben 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet még forrón szűrjük. A vizes fázist elválasztjuk és metil-benzollal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk és be pároljuk. A maradékot 1 ,l’-oxi-bisz(etán)-nal mossuk és szárítjuk. 10 tömegrész a-(4-amíno-2-klór-fenil)-4-klór-a-metil-fenil-acetonitrilt kapunk, olvadáspontja 135,2 °C (24. köztitermék.
Hasonló eljárással állítjuk elő az alábbi köztiterméket is:
a-(4-amino-2-klór-fenil)-4-fluor-a-metil-fenil-acetonitril, olvadáspontja 121,2 °C (25.köztitermék).
6. példa
31,1 tömegrész 4-klór-a-(2-klór-4-nitro-fenil)-a-metil-3-(trifluor-metil)-fenil-acetonitril, 2 tömegrész 4%-os metanolos tiofénoldat és 480 tömegrész metanol elegyét Parr-készülékben 50 °C-on hidrogénezzük, 3 tömegrész 5% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 160 tömegrész 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, 2,2'-oxi-bisz(propán)-nal mossuk és szárítjuk. 23,7 tömegrész (82,4%) 4-amino-2-klór-a-[4-klór-3-(trifluor-metil)-fenilj-ö-metil-fenil-acetonitrilt kapunk, olvadáspontja 180,4 °C (26. köztitermék).
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is:
4-amino-a-(4-klór-fenil)-a-metil-2-(trifluor-metil)-fenil'-acetonitril (27. köztitermék); 4-amino-2-klór-a,a-bisz(4-klór-fenil)-fenil-acetonitril (28. köztitermék);
4-amino-2-klór-a-(4-klór-fenil)-a-propil-fenil-acetonitril (29. köztitermék);
4-amino-a-butil-2-klór-a-(4-klór-fenil)-fenil-acetonitril (30. köztitennék);
4-amino-2,6<dik]ór-a -(4-klór-fenilj-a-metilfenil-acetonitril (31. köztitermék);
4-amin-2-klór-a-(4-klór-fenil)-a,6-dimetil-fenil-acetonitril (32.köztitermék);
4-amino-2-klór-a-(4-k]ór-feuil)-a,5-dimetil-feniI-acetonitril (33. köztitermék);
4-amino-2-fluor-a-(4-fluor-fenil)-a-metil-fenil-acetonitril (34. köztitermék);
4-amino-2,6-diklór-a-(4-fluor-fenil)-fenil-acetonitril (35.kÖztitermék);
4-amino-2-klór-a-(4-fluor-fenil)-6-metíl-fenil-acetonitril (36. köztitennék);
4-amino-a-(4-fluor-fenil)-2,6-dimetil-fenil-acetonitril (37. köztitermék);
4-amino-a-(4-klór-fenil) 2,6-dimetil-fenil-acetonitril (38. köztitermék).
A fenti eljárással, a megfelelő kiindulási anyagokat használva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is: 4-amino-2-klór-a-(4-klór-fenil)-fenil-acetonitril (39. köztitermék);
4-amino-2,6-diklór-«-(4-klór-fenil)-fenil-acetonitril (40. közti termék);
4-amino-2-klór-a-(4-klór-fenil)-6-metil-feníl-acetonitril (41. köztitermék);
4-amino-2-klór-o-(4-fluor-fenii)-fenil-acetonitr)l (42. köztitermék); és
4-amino-2-klór- a-(4-metil-fenil)-fenil-acetonitril (43. köztitermék.
7. példa
15,2 tömegrész 4-amino-2-klór-a-(4-klór-fenil)-a,5-dimetil-fenil-acetonitril, 14,4 tömegrész tömény sósavoldat és 125 tömegrész ecetsav 5—10 C-ra hűtött, kevert oldatához cseppenként 30 perc alatt 3,5 tömegrész nátrium-nitrit 15 tömegrész vízzel készült oldatát adjuk, 10 °C körüli hőmérsékleten. Az elegyet ezután 30 percen át keverjük, majd 10 tömegrész nátrium-acetátot és 7,8 tömegrész etil-N-(2-cíano-acetil)-karbamátot adunk hozzá 2 óra alatt, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 500 tömegrész vízbe öntjük. A terméket leszűijük, vízzel mossuk és diklór-metánban oldjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluálást triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst vákuumban lejesztilláljuk. A maradékot 2-propanollal keveijük. A terméket leszűijük, 2,2’-oxi-bisz(propán)-na) mossuk is szárítjuk. 17,5 tömegrész 74,1%) etil-[2- 5-klór-4] [l-(4-ldór-fenil)-l-ciano-etil]-2-metil-fenil-hidrazono 2-ciano-acetil]-karbamátot kapunk (44. köztitermék).
A fenti eljárással, ekvivalens mennyiségű megfelelő kiindulási anyagokból állítjuk elő az alábbi köztitermékeket:
etil- ( 2-ciano-2-[4-(l-ciano-l-feniI-etil)-fenil-hidrazono]-acetil}-karbamát (45. köztitermék);
etil-[2- £ 3-klór4-[l-(4-klór-fenil)-l-ciano-etil]-fenil-hidrazono} -2-ciano-acetiij-karbamát (46. köztitermék);
etil-[2- { 3-klóM-[l-ciano-l-(4-fluor-fenil)-etil]-feniI-hidrazono} -2-ciano-acetil]-karbamát (47. köztitermék);
etil-[2- £ 4-[ 1 -(4-klór-fenil)l -ciano-etil J-3-(trifluor-metil)-fenil-hidrazonoJ-2-ciano-acetil]-karbanát (48. köztitermék);
etil-[2-C4-[a-(4-klór-fenil)-a-ciano-benál]-3-klór-fenil-hidrazono} -2-ciano-acetil]-karbamát (49. köztitermék);
etil-[2- -C 3-klór-4-[l-(4-klór-fenil)-l-ciano-butil]-fenil-hidrazono)· -2-ciano acetilj-karbamát (50. köztitermék);
etil-f 2- {3-klór-4-[ 1 (4-klór-fenil)-l -ciano-pentilj-fenil-lűdrazono) 2-ciano-acetil]-karbamát (51 köztitermék);
e til-[2 - ( 3 -klór-4-[ 1 -(4-klór-3-trifluormetil-fenil)-l -ciano-etil]-fenil-hidrazono)-2-ciano-acetil]-karbamát (52. köztitermék);
-5194.191 etil-(2-(4-{l-(4-klór-fenll)-l cianoretil]-3,5 diklór-fenil-hidrazono ] -2-ciano-acetil] karbamát (53. köztitermék);
etil-[2-(3-klór-4 J1 -(4-klór-fenil)-l-clano-etil]-5-metil-fenil-hidrazono) -2-ciano-acetilj-karbanát (54. köztitermék);
etil-[2-ciano-2{ 4-[l-ciano-1-(4-fluor-fenil)-etil]-3-fluor-fenil-hidrazono] -acetil] karbamát (55. köztitermék);
etil £2 [3,5-diklór-4-(a ciano-4-fluor-benzil)-fenil-hidrazonol-2-cíano-acetil} -karbamát (56. köztitermék); etil- £2-|3-klór-4-(a-ciano-4-fluor-benzil)-5-metil-fenil-hidrazono]-2-ciano-acetil}-karbamát (57. köztitermék);
etil-£ 2-ciano-2-[4-(a-ciano-4-fluor-benzil)-3,5-dimetil-fenil-hidrazonoJ-acetiQ-karbamát (58. köztitermék); etil- { 2-[4-(4-klór-a-ciano-benzi])-3,5-dimetil-fenil-hidrazono]-2-ciano-acetil) -karbamát (59. köztitermék).
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket is: etil- £ 2-[3-klór-4-(4-klór-a-ciano-benzil)-fenil-hidrazono]-2-ciano-acetiQ-karbamát (60. köztitermék); etil-{ 2-[3,5-diklor-4-(4-klór-a-ciano-benzil)-fenil-hidiazono]-2-ciano-acetift -karbamát (61 .köztitermék); etil- £ 2-[3-klór-4-(4-Klór-eí-ciano-benzil)-5-metil-fenil-hidrazono]-2-ciano-acetil3 -karbamát (62. köztitermék);
etil-{2-[-3-klór4-(4-fluor-a-ciano-benzil)-fenil-hidra/cnoJ-2-ciano-acetilj-karbamát (63. köztitermék; és etil-f2-[3-klór4-(4-metil-a-ciano-benzil)-fenil-hidrazono]-2-ciano-acetilj -karbamát (64, köztitermék).
8. példa
7,8 tömegrész etil-£2-ciano-2-[4-(l-ciano-1-fenil-etil)-fenil-hidrazono]-acetilj -karbamát, 1,98 tömegrész vízmentes kálium-acetát és 120 tömegrész ecetsav elegyét 3 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet 30 tömegrésznyi térfogatra koncentráljuk. Víz hozzáadásával a terméket kicsapjuk. A terméket leszivatjuk, vízzel mossuk és triklór-metánban oldjuk A maradék vizet elválasztjuk és a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 6,86 tömegrész 2-f4-(l-ciano-l -fenil-etil)-fenil]-2,3,4, 5-tetrahidro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazin-6-karbonitrilt kapunk maradékként (65. köztitermék).
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is:
243-klór-4-[l-(4-klór-fenil)-l-ciano-etil]-feniiy2,3,4,5-tetrahi dro-3, 5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (66. köztitermék);
2-£3-klór-4-[l-ciano-1 (4-fluor-feniI)-etil]-feniÍJ-2,3,4, S-tetrahidro-3, 5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonítril (67. köztitermék);
2- £ 4-[ 1 -(4-klór--fenil)· 1 -ciano-etil]-3-(trifluor-metil)nil -2,3,4,5-tetrahidro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonttril (68. köztitermék);
2-£4-[a-(4-klór-fenil)-a-ciano-benzil]-3-klór-fenil}-2,3, 4, 5-tetrahidro-3, 54ioxo-l, 2, 4-triazin-6-karbonitrií (69.köztitermék);
2-{3-klór4-[l-(4-klór-fenil)d-ciano-butil]-fenií}-2,3,4, 5-tetrahidro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazin-6-karbonitril (70. köztitermék); ,
2-{3-klór4-[ 1 -(4-klór-fenií)-l -ciano-pentil]-fenil J -2,3, 4, 5-tetrahidro-3,5-dioxo-l, 2, 4-triazin- 6 -karbonitril . (71.köztitermék);
2- { 3-klór4-[ 1 -(4-klór-3-trifluormetil-fenil)-l -ciano-etilj-fenilJ -2,3,4,5-tetrahidro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (72. köztitermék);
(4-j 1 -(4-klór-fenil)-1 -ciano-e til]-3,5-diklór-fenilJ-2 3,
4.5- tetrahidro3,5- dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonir(73. köztitermék);
2-{3-klór-4-(lf4-klór-fenil)-l-ciano-etil]-5-metiI-fenil}-2,3.4,5-tetrahidro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (74. köztitermék);
2-(5-klór-4-[l (4-klór-fenil)-1 -ciano-e til]-2-metil-fenil}-2,3,4,5 -tetrahidro-3,5 -dioxo-1,2,4-t riazin -6-karbonitril (75. köztitermék);
2-{4-[l-ciano-1-(4-fluor-fenil)-etil]-3-fluor-fenil}-23,4, 5-tetraliidro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (76. köztitermék);
[3,5-diklór-4-(a-ciano-4-fluor-benzil)-fenil]-2,3,4,5-íetrahidro-3, 5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (77. köztitermék);
2-[3-klór-4-(a-ciano-4-fluor-benzil)-5- metiI-fenil]-2,3,
4.5- tetrahidro-3,5-dioxo- 1,2, 4 -triazin-6-karbonitril (78. köztitermék);
2-[4-(a-ciano-4-fluor-benzil)-3 , 5-dimetil-fenil]-2,3,4, 5-tetrahidro-3, 5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (79. köztitermék); és
2-{4-(4-klór -aciano-benzil)-3,5 -dimetil-feml]-2,3,4,5-ietrahidro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazin-6-karbonitril (80. köztitermék):
A fentiek szerint eljárva, megfelelő kiindulási vegyületekből állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is: 2-[3-klór4-(4-klór-a-ciano-benzil)-fenil}-2,3,4,5-tetrahidro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazin-6-karbonitril (81. köztitermék);
2-[3,5-diklór-4-(4-klór-a-ciano-benzil)-fenil]-2) 3,4, 5-letrahidro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (82. köztitermék);
[3-klór4 (4-a-ciano-benzil)-5-metil-fenil]-2, 3, 4, 5-tetrahidro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazin-6-karbonitril (83. köztitermék);
[3-klór-4-(4-fluor-a-ciano-benzil)-fenil]-2, 3, 4,5-tetrahidro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitril (84. köztitermék); és (3-klór-4-(4-metil-a-ciano-benzilXenil]-2, 3,4,5-tetrshidro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazin-6-karbonitril (85. köztitermék).
9. példa
6,86 tömegrész 2-[4-(l-ciano-l-fenil-etil)-fenil]-2,3,
4.5- tetrahidro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-karbonitril, 30 tömegrész tömény sósavoldat és 150 tömegrész ecetsav elegyét keverés közben 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot triklór-metánban oldjuk. Az oldatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 7,2 tömegrész 2-[4-(lciano-1 -fen il -e til)-fenil ]-2,3,4,5-tetrahidro-3,5-dioxol,2,4-triazin-6-karbonsavat kapunk (86. köztitermék).
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is:
[3-klór-4-[ 1 -(4-klór-fenil)-1 -ciano-etil]-fenil}-2,3,4,5tetrahidro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazin-6-karbonsav (87. köztitermék);
2-{3-klór4-[í-ciano-l-(4-fluor-fenil)-etll]-fenll -2,3,4, 5-tetrahidro-3,5-dioxo-l ,2,4-triaz.in-6-karbonsav (88. köztitermék);
2- f4-[ 1 (4-klór-fenil)-l-ciano-etil]-3-(trifluor-metil>fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-3, 5-dioxo-l, 2,4-triazin-6-karbonsav (89. köztitermék);
2- (4-[a-(4-klór-fenil)-0í-ciano-benzil]-3-klór-fenilj -2 3,
-6194.191
4.5- tetrahídro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonsav (90 köztiterrnék);
2-{3-klói-4 11 (4klór-fenil)-l -ciano-butilj-feniíj-2,3,4, 5 tetrahidro-3,5 dioxo 1,2,4-triazin-6-karbonsav (91. köztitennék);
2- f 3-klór 4 [ 1 -(4-klór-fenil)-1-ciano-pentilJ-fenil] -2,3,
4.5- tetrahidro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonsav (92. köztitermék);
2- { 3 klór4-[l-(4-klór-3-trifluormetil-fenil)-l-ciano-etilj fenil} -2,3,4,5-tetrahidro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonsav (93 .köztitermék);
2-í4-[ 1 -(4-klór-fenil )-l -ciano-etil]-3,5-diklór-fenil)-2,3,
4.5- tetrahidro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazin-ó-karbonsav (94. köztiterrnék);
2-{ 3 klór4-fI^-klór-feniO-l-ciano-etilJ-ó-metil-fenilJ -2,3,4,5 -te trahidro-3,5 -dioxo 1,2,4-triazin-6-karbonsav (95.köztitermék);
2-(5-klór4-[l-{4-klór-fenil)-l-ciano-etil]-2-metiI-fenilj-2,3,4,5-tetrahidro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonsav (96 .közti termék);
2-{4-[l-ciano-l-{4-fluor-fenil)-etií]-3-fluor-fenÍl}-2,3,4, 5,-tetrahidro-3,5-dió xo-1,2,4-triazin-6-karbonsav (97. köztitermék);
2-[3,5-diklór-4-(a-ciano-4-fluor-benzil)-fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-ó-karbonsav (98. köztitermék);
-[3 -klór4-(a-ciano4 -fluor-benzil)-5 -metil-fenilJ-2,3,
4,5-tetrahidro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazin-6-karbonsav (99. köztiterrnék);
2-[4-(űí-ciano-4-fluor-benzil-3,5-dime til-fenilJ-2,3,4,5-tetrahidro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazin-6-karbonsav (100. köztitermék); és
2-[4-(4-klór-a-ciano-bnzil)-3,S-dimetil-fenil]-2, 3,4, 5-tetrahidro-3,5-dioxo-l ,2,4-tríazin-6-karbonsav (101. köztitermék).
A fentiek szerint eljárva, a megfelelő kiindulási vegyületekből állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is; 2-[3-klór-4-(4-klór-ft-ciano-benzil)-fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonsav (102. köztitermék);
2-[3,5-diklór-4-(4-klór-a-ciano-benzíl)-fenil]-2, 3,4, 5tetrahidro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazin-6-karbonsav (103. köztiterrnék);
2-f3-klór4-(4-klór-a-ciano-benzil)-5 -metil-fenil ]-2,3,4, 5-tetrahidro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazin-6-karbonsav (104. köztiterrnék);
2-[3-klór4-(4-fluor-0í-ciano-benzilXenil]-2,3, 4, 5-tetrahidro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonsav (105. köztitermék);
2-[3-klór-4-(4-metil-a-ciano-benzil)-fenil]-2,3,4,5-tetrahjdro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonsav (106. köztitermék);
10. példa tömegrész 2-[3-klór-4-(4-kJór-a-hidroxi-benzil· -fenil]-l ,2,4-triazín-3,5-(2H,4H)-dion és 150 tömegrész triklór-metán kevert elegyébe 5 perc alatt 16 tömegrész tionil-kloridot csepegtetünk. Ezután az elegyet további 3 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ismét bepároljuk. 14 tömegrész (83,l%)'243-klór4-(a-klór4-klór-benzil)-fenil]-l ,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diont kapunk maradékként (107. köztiterrnék).
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is;
2-[4-(a-klór4-klór-benzil)-3,5-diklór-fenil]-l,2,4-tria 'in-3,5(211,411) dión (108. köztitennék);
[3-klór4-(a-kIór4-klór-benzil)-5-mctil-fenil]-l ,2,4-triazin-3,5(211,4H)-dion (109. köztiterrnék); 2-(3-klór4-(a-klór4-fluor-benziI)-fenil|-l ,2,4-triazin-3,5(211,41 J)-dion (110. köztitermék); és 2 (3-kIór4-(»-klór-4-metil-benzi])-fenil]-l ,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion (111. köztiterrnék).
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a megfelelő kiindulási vegyületekből az alábbi köztitermékeket is:
(3-klór4-( 1-klór-l-(4-k!ór-fenil)-etilJ-S-metil-feníl} l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion (112. köztitermék);
2- [4-(l -klór-1 -fenil-etil)-feni)}-l ,2,4-tríazin-3,5(2H,
4H)-dion (113. köztitermék);
2- [3 -klór-4-[ 1 -klór-1 (4-klór-fenil)-etil]-fenilj -1,2,4-triazin-3,5(2H,4H) dion (114. köztiterrnék);
2- f3-klór-4-[l-klór-l-(4-fluor-feml)-etilTfenil] -1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion (115. köztitermék);
2- {4-[ 1 -klór-1 -(4-klór-fenil)-etil]-3-(trifluor-metil)-feniB -1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion (116. köztitermék)
2-{4-^(4-fluor-fenil-a-klór-benzil]-3-(trifluor-metil)-fenil !-l,2,4-triazon-3,5(2H,4H)-dion (117.köztitermék) 2- ,3-klór-4-[ 1 -klór-1 -(4-klór-fenil)-butilj-fenilj -1,2,4-tr azin-3,5(2H,4H)-dion (118. köztitermék);
2- í 3-klór4-f 1 -klór-1 (4 -klór-fenil )-pentil]-fenil} -1,2.4-tríazin-3,5(2H,4H)-dion (119. köztitermék);
2-í3-klór 4-[l -klór-1 (4-klór-3-trifluormetil-fenil)-etil]-fe ril}-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion (120. köztitermék);
2-{3,5-diklór4-[l-klór-l-(4-klór-fenil)-etil]-fenil}- 1,2, 4-t dazin-3,5(211,4H)-díon (121. köztitermék);
2- í 5-klór4-(I -klór-(4-klór-fenil)-etil]-2-metil-fenil} -1 ,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion (122. közti termék);
2- í 4-[l-klór-1-(4-fluor-fenil)-etil]-3-fluoi-fenil] -1,2,4-triizin-3,5(2H,4H)-dion (123. köztiterrnék); 2-[3,5-diklór4-(a-klór4-fluor-benzil)-fenil]-l ,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion (124. köztiterrnék); 2-[3-klór-4-(a-klór-4-fluor-benzil)-S-metií-fenil]-l,2,4triazin-3,5(2H,4H)-dion (125. köztitermék); 2-[ö-(a-klór-4-fluor-benzil-3,5-dime til -fenil ]-1,2,4-triazin 3,5(2H,4H)-dion (126. köztitermék); 2-[4-(a-klór-4-klór-benzil)-3,5-dimetil-fenil ]-l ,2,4-triazir,-3,5(2H,5H)-dion (127. köztitermék).
B) Célvegyületek előállítása
11. példa
11,1 tömegrész 2-{3 klór4-[l-(4-klór-fenil)-l-cÍano-etil]-5-metil-fenil'-2,3,4,5-tetrahidro-3,5-dioxo-l ,2, 4-triazin-6-karbonsav és 15 tömegrész 2-merkapto-etanol elegyét keverés közben 2 órán át 180 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá és az elegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal kezeljük. A terméket triklór-me tannal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és metanol 955 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst vákuumban Iedesztilláliuk. A maradékot 2,2’-oxi-bisz(propán)-nal keverjük. A terméket szűrjük és szárítjuk. 5 tömegrész (50%) 2-klór-a-(4-klór fenil)-4-(4,5-dihidro-3, 5-dioxo-l, 2, 4-triazin-2(3H)-il)-á,6-dimetiI-fenil-acetonitrilt kapunk, olvadáspontja 226,7 °C (1. vegyület).
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is;
194.191
4-(4, 5-dihidro-3, 5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-il)oí-nje· til-a-fenil fenil-acetonitril, olvadáspontja 189,2 C (2. vegyület);
2-kíór-a-(4-klór-fenil)-4-(4, 5-dihidro-3, 5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-il-a-metil-fenil-acetonitril, olvadáspontja: 235,1 C (3. vegyület);
2-klór4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazin-2(3 H)-il)-a-(4-fl uor-fenil ><bme til -fenil -acetonitril, olvadáspontja :202,8 C ( 4. vegyület) . >
a-(4-klór-fenil)-4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazin-2(3H)-il)-a-metil-2-(trifluor-metil-fenil-acetonitril, olvadáspontja: 232,8 C, (5. vegyület);
a,a-bisz(4-klór-fenil)-2-klór-4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-il-fenil-acetonitril, olvadáspontja:
229.6 °C (6. vegyület);
2-klór-a-(4-klói-fenil)-4-(4,5-dihidro-3, 5-dioxo-l ,2,4-triazin-2(3H)-il)-a-propil-fenil-acetonitril, olvadáspontja: 124,2 C (7. vegyület);
α-b u til-2 -klór-a-(4-klór-fenil)-4-(4,5-dihidro-35 -dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-fenil-acetonitril, olvadáspontja:
126,3 °C (8. vegyidet);
4-klór-a-[2-klór-4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazin-2(3H)-il)-fenil]-a-metil-3-(trifluor - metil) -fenil -acetonitril, olvadáspontja: 233,7 °C (9. vegyület);
2,6-diklór-a-(4-klór-fenil)-4-(4 5-dihidro-3, 5-dioxo-l,
2.4- triazin-2(3 H)-il)-a-me til -fenil-acetonitril, olvadáspontja 184,5 °C (10. vegyület); és 2-klór-a-(4-klór-fenil)-4-(4,5-dihidro-3, 5-dioxo-l ,2,4-triazin-2(3H)-il)-a,5-dimetil-fenil-acetonitril, olvadáspontja: 285,8 °C (11. vegyület).
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
4-(4, 5-dihidro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluor-a-(4-fluor-fenil)-a-metil-fenil-acetonitril, olvadáspontja: 211,6 ÖC (12. vegyület);
2, 6-diklór-4-(4, 5-dihidro-3,5-dioxo-l, 2, 4-triazin-2(3H)-il)-a-(4-fluor-fenil)-fenil-acetonitril, olvadáspontja: 250,2 °C (13. vegyület)
2-klór-4-(4, 5-dihidro-3, 5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-il)-a-(4-fluor-fenil)-6-metil-fenil-acetonitril, olvadáspontja: 222,8 °C (14. vegyület);
4-(4, 5-dihidro-3, 5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-il)-a~(4-fluór-fenil)-2,6-dimetil-fenil-acetonitril, olvadáspontja: 2723 °C (15. vegyület),és a-(4-klór-fenil)4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazin-2(3H)-il)-2,6-dimetil-fenil-acetonitril, olvadáspontja:
259.6 °C (16. vegyület).
Á fenti módon eljárva, megfelelő kiindulási vegyületekből állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket is: 2-klór-a-(4-klór-fenil)-4-(4,5-dihidro-3, 5-dioxo-1,2,4-triazin-3(3H)-il)-fenil-acetonitril (17. vegyület);
2, 6-dildór-a-(4-klór-fenil)-4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-l,
2.4- triazin-2(3H)-il)-il-fenil-acetonitril (18. vegyület); 2-klór-a-(4-klór-fenil)-4-(4, 5-dihidro-3, 5-dioxo-l ,2,4-triazin-2(3H)-il)-6-metil-fenil-acetonitril (19. vegyület);
2-klór-4-(4,5-jlihidro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazin-2(3H)-il)a-(4-fluor-ienil)-fenil-acetonitril (20. vegyület); és 2-klór-4-(4,5 -dihidro-3,5-dioxo-l, 2,4-triazin-2(3H)-il)-a-(4-metil-fenil)-fenil-acetonitril (21. vegyület); és 2, 6-diklór- 4- (4, 5-dihidro-3, 5-dioxo-l, 2,4-triazin-2(3H)-il)-a-(4 -me toxi-fenil)-fenil-acetonitril, olvadáspontja: 2593 C.
12. példa tömegrész 2-{3-klór-4-[klór-(4-kl<$r-fenil)-metil]-fenil} -l,2,4-triazln'-3,5(2H,4H)-dlon és 5,4tömegrész rézcianid elegyét először 130 C-on 3 órán át, majd 180 “C-on 3 órán át keveijük. Az elegyet lehűtjük, és ρ kicsapódott terméket triklór-metán és metanol 90: :10 térfogatarányú elegyében oldjuk. A szervetlen csapadékot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot négyszer tisztítjuk szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással. Az eluálást először triklói-metán és acetonitril 90:10 térfogatarányú elegyével, másodszor tetraklór-metán és metanol 93:7 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat őszszegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan (HPLC) továbbtisztítjuk, az eluálást triklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szárítjuk. 1,3 tömegrész (11,2 %) 2-klór-a-(4-klór-fenil)-4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-l ,2, 4-triazin-2(3H)-il)-fenil-acetonitrilt kapunk, olvadáspontja 196,8 °C (22. vegyület).
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
2,6-diklór-a-(4-klór-fenil)-4-(4, 5-dihidro-3,5-dioxo-l,
2.4- triazin-2(3H)-il)-fenil-acetonitril, olvadáspontja:
290,5 °C (23. vegyület);
2-klór-a-(4-klór-fenil)-4-(4,5-dihidro-3, 5-dioxo-l ,2,4-triazin-2(3H)-il)-6-metil-fenil-acetonitril, olvadáspontja: 267,2 °C (24. vegyület);
2-klor-4-(4, 5-dihidro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-il-a-(4-fluor-fenil)-fenil-acetonitril, olvadáspontja:
185.2 °C (25. vegyület); és
2-klór-4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazin-2(3 H)-il)-a-(4-metil-fenil)-fenil-acetonitril, olvadáspontja:
162.3 °C (26. vegyidet).
A fentiek szerint eljárva, a megfelelő kiindulási vegyületeket használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
2-klór-a-(4-klóf-fenil)4-(4, 5-dihidro-3, 5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-il)-a,6-dimetil-fenil-acetonitril (27. vegyület);
4-(4, 5-dihidro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazin-2(3H)-il)-a-metil-a-fenil-fenil-acetonitril (28. vegyület); 2-klór-o-(4-klór-fenil)-4-(4,5-dihidro-3, 5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-il)-a-metil-fenil-acetonitril (29. vegyület);
2-klór-4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazin-2(3H)-il)-a-(4-fluor-fenil)-a-metÍl-fenil-acetonitril (30. vegyület);
a-(4-klór-fenil )-4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazin-2(3 H) -il)- a-metil- 2-(trifluor-metil)-fenil-acetonitril (31. vegyület);
a,a-bisz(4-klór-fenil)-2-klór-4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo1.2.4- triazin-2(3H)-il)-fenil-acetonitril (32. vegyület); 2-klór-a-(4-klór-fenil)-4-{4, 5-dihidro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazin-3(3H)-il)-a-propil-fenil-acetonitril (33. vegyület);
a-butil-2-klór-a-(4-klór-fenil)-4-(4,5-dihidrc-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-il)-fenil-acetonitril (34. vegyület); 4-klór-a-[2-klór-4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazin-2(3 H)-il)-fenil]-a-metil-4-(trifluor-metil)- fenil-acetonitril (35. vegyidet);
2,6 -diklór-a-(4-klór-fenil )-4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-l,
2.4- triazin-2(3H)-il)-a-metil-fenil-acetonitril ( 36. vegyület);
2-klór-a-(4-klór-fenil)-4-(4,5-dihidro-3, 5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-il)-a,5-dimetfl-fenfl-ecetonitril (37, vegyület);
-8194.191
4-(4, 5-dihidro-3, 5-dioxo-l ,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluor-a-(4-fluor-fenil)-a-metil-fenil-acetonitril (38. vegyület); '
2,6-diklór-4 <4,5 -dihidro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3 H) -il)-a<4-FIuor-fenil)-fenil-acetonitril (39. vegyület); 2-klór-4-(4,5 -dihidro-3,5 -dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-e<4-fiuor-fenil)-6-metil-fenil-acetonitril (40. vegyület);
4-(4, 5-dihidro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2-(3H)-il)-a<4-fluor-fenil)-2,6-dimetil-fenil-acetonitril (41. vegyület); és a<4-klór-fenii)-4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-l ,2,4-triazin-2(3H)-il)-2,6-dimetil-fenil-acetonitril (42. vegyület).
C) Farmakológiai hatás vizsgálata
Az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és lehetséges sztereokémiái izomerjeik erős protozoon-ellenes aktivitását az alábbi kísérletek eredményei bizonyítják. Az alábbi adatokkal természetesen csak szemléltetni kívánjuk a protozoon-ellenes hatást, amely az összes (I) általános képletű vegyület esetén fennáll, és a példákkal nem kívánjuk találmányunkat a vizsgált (1) általános képletű vegyületek és/vagy érzékeny protozoonok körére korlátozni.
13. példa
Kokcidium -ellenes hatás Eimeria tenella esetén
A csirkéket kereskedelmi forgalomban lévő, kokcidiosztatikus szert nem tartalmazó alaptáppal etetjük.
Tizennyolc napos csirkéket két állatból álló csoportokra osztunk. A vizet automatikusan adagoljuk, és az állatokat ad libitum etetjük a gyógyszerrel kiegészített táppal, a fertőzés napjától (0. nap) a fertőzés utáni 7, napig (a 7. napot nem beleértve). Gyógyszer nélküli táppal ad libitum két csoportot etetünk (négy állat), mint nem fertőzött, illetve fertőzött kontroll csoportot.
A gyógyszer nélküli táp kokcidiosztatikus szert nem tartalmazó, kereskedelmi forgalomban lévő alaptáp. A gyógyszerrel kiegészített tápot a gyógyszer nélküli tápból készítjük olymódon, hogy az utóbbit a vizsgált vegyület meghatározott mennyiségével alaposan összekeverjük.
A 0. napon a csirkéket orálisan fertőzzük 105 Eimeria tenella spórás oocisztával. Az 5. napon megvizsgáljuk a székletet, és az alábbi skála szerint értékeljük az eredményt:
= nincs vérfolt = egy vagy két vérfolt = három - öt vérfolt = ötnél több vérfolt.
A 7. napon az összegyűjtött székletben meghatározzuk az egy gramm székletben lévő oocisztaszámot (OPG), valamint lemérjük az állatokat.
A kísérleti eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. Az első oszlopban az .átlagos relatív súlynövekedés látható, a nem fertőzött kontrollal összehasonlítva. A második oszlop a széklet átlagos értékelését mutalja, a fenti táblázat alapján, míg a harmadik oszlopban az átlagos oocisztaszámot adjuk meg.
I táblázat
Vegyület száma Vegyület koncentrációja a tápban (ppm) Átlagos relatív súlynöv. (%) Átlagos széklet- érték 1 Átlagos oociszta szám (OPG)xlO<
1 100 92 0 0
10 99 0 0
5 96 0 0
2 100 93 0 0
3 100 94 0 0
10 92 0 0
4 100 103 0 0
10 100 0 0
5 92 1,0 0
5 100 94 0 0
10 92 0,8 0
6 100 98 0 0
10 97 1,5 0
10 10 97 0 0
5 98 0 0
1 94 0,5 0
nem fertőzött
kontroll 100 0 0
fertőzött
kontroll - 78 2,9 459
13 1 101 0 0
0,5 96 0 0
14 1 98 0 0
15 100 99 0 0
10 99 0 0
16 100 94 0 0
10 97 0 0
5 94 0 0
22 100 98 0 0
10 102 0 0
5 100 0 0
1 98 1,0 0
0,5 97 0,5 0
23 100 98 0 0
10 101 0 0
5 98 0 0
1 102 0 0
0,5 97 0,1 0
24 100 99 .0 0
10 108 0 0
5 99 0 0
1 99 0 0
0,5 94 0,4 0
25 100 95 0 0
10 99 0 0
5 100 0 0
1 94 0,2 0
26 100 92 0 0
10 95 0,5 0
194.191
14. példa
Kokcidium-ellenes hatás Eimeria acevulina esetén
A csirkéket kereskedelmi forgalomban lévő, kokcidiosztatikus szert nem tartalmazó alaptáppal etetjük.
Tizennyolc napos csirkéket négy állatból álló csoportokra osztunk. A vizet automatikusan adagoljuk, és az állatokat ad libitum etetjük a gyógyszerrel kiegészített táppal, a fertőzés napjától (0. nap) a fertőzés utáni 7. napig (a 7. napot nem beleértve). Gyógyszer nélküli táppal-ad libitum két csoportot etetünk, az egyik csoport nem fertőzött kontroll, a másik fertőzött kontroll.
A gyógyszer nélküli táp kokcidiosztatikus szert nem tartalmazó, kereskedelmi forgalomban lévő alaptáp. A gyógyszerrel kiegészített tápot a gyógyszerrel kiegészített tápot a gyógyszer nélküli tápból készítjük olymódon, hogy az utóbbit a vizsgált vegyület meghatározott mennyiségével alaposan összekeverjük.
A 0. napon a csirkéket orálisan fertőzzük 2,6xl06 Eimeria acervulina spórás oocisztával. A 4. és 5. napon megvizsgáljuk a székletet, és az alábbi skála szerint értékeljük az eredményt:
= normális = kissé lágy széklet = fehér, vizes diarrhea = nyúlós, nyálkás diarrhea.
Az ötödik és hatodik napon összegyűjtjük a székletet és meghatározzuk az egy gramm székletben lévő ooclsztaszámot (OPG), valamint lemérjük a csirkéket.
A kísérleti eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze. Az első oszlopban az átlagos relatív súlynövekedés látható %-ban, a nem fertőzött kontrollal összehasonlítva. A második oszlop a széklet átlagos értékelését mutatja, a harmadik oszlopban az átlagos oocisztaszámot (OPG) adjuk meg.
2- táblázat
Vegyület száma Vegyület koncentrációja a tápban (ppm) Átlagos relatív súlynöv. (%) Átlagos széklet- érték ( Átlagot oociszta- szám ;OPG)xlOO
1 100 81 0,4 0
nem fertőzött kontroll 100 0 0
fertőzött kontroll 73 2,8 356
3 100 98 0 0
10 84 1,1 147
4 100 97 0 ’ 0
10 86 1,1 35
5 92 1,0 0
5 100 94 0 0
6 100 91 0 3
10 100 85 03 0
10 85 0,3 14
5 90 1,2 33
12 100 97 03 0
25 98 0 0
97 0,1 36
13 100 97 0 0
10 97 03 28
5 94 0,3 14
1 93 0,3 55
14 100 99 0 0
10 102 0 5
15 100 99 0 0
10 95 0,5 44
16 100 94 0 0
10 91 0,1 20
22 100 94 0 0
10 91 0,2 11
5 101 0 23
23 100 99 0 0
10 99 0 0
5 102 0 6
1 100 0 29
0 90 0,7 17
24 100 98 0 0
10 92 0 10
5 96 0 0
1 92 0,5 44
-101
194.191

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletü a-aril4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-il)-fenil-acetoni]-származékok — a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 1 —4 szénatomos alkoxicsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy trifluor-metil-csoport;
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; ésR jelentése hidrogénatom, 1 —6 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport - előállítására sztereokémiái izomerjeik vagy racém elegyeik alakjában, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (III) általános képletü triazindion-köztitermékből — a képletben E jelentése elektronvonzó csoport, előnyösen karboxilcsoport — magasabb hőmérsékleten, adott esetben sav jelenlétében, amely savat adott esetben a reakció szempontjából inért oldószer jelenlétében elimináljuk az E szubsztituenst, vagy
    b) egy (VI) általános képletü köztiterméket — a képletben W jelentése reakcióképes távozó csoport, előnyösen halogénatom — egy cianiddal reagáltatunk, adott esetben a reakció szempontjából inért oldószer jelenlétében.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként E helyén karboxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletü vegyületet használunk, ahol R - R5 és R jelentése az 1. igénypont szerinti —.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként W helyén halogénatomot, metil-szulfonil-oxi-csoportot vagy 4-metil-fenil-szulfonil-csoportot tartalmazó (VI) általános képletü vegyületet használunk.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy E helyén karboxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletü vegyületként egy (VII) általános képletü diazóniumsó - ahol X' jelentése egy savból származó anion, előnyösen halogénion, R, R1 -R5 jelentése a 2. igénypont szerinti - és egy (VTII-a) általános képletü vegyület — ahol L jelentése reakcióképes csoport, előnyösen 1—6 szénátomos alkoxicsoport, vagy halogénatom, különösen előnyösen 1—6 szénatomos alkoxicsoport, és E1 jelentése cianocsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, előnyösen azonban cianocsoport — reagáltatásával előállított (ΙΙ-a) általános képletü intermedier savas közegben — előnyösen ecetsavban alkálifémacetát jelenlétében — végzett ciklizációjával kapott (Ill-a) általános képletü vegyület hidrolízistermékét alkalmazzuk — a képletekben R, R1 -R5, E1 és L jelentése a fen( megadott -.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom halogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy trifluor-metil-csoport, R jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport, vagy halogén-fenil-csoport, és R4 és R5 jelentése egymástól függetlenυΐ hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, a zzal jellemezve, hogy kindulási anyagként olyan (111) vagy (VI) általános képletü vegyületet használunk, amelyek képletében R, R1, R2, R4 és Rs jelentése a tárgyi körben megadott.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 halogénatomot, R2 hidrogénatomot, és R hidrogénatomot, 1 —6 szénatomos alkilcsoportot vagy halogén-fenil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III) vagy ÉVI) általános képletü vegyületet használunk, amelyek képletében R, R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése 4-helyzetű halogénatom, R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R4 és Rs je’entése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénitom, metil- vagy trifluor-metil-csoport, a fenilgyűrű 2-és 6-os helyzetében, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III) vagy (VI) általános képletü vegyületet használunk, amelyek képletében R, R1, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 2-klór-a-(4-k]ór-fenil)-4-(4, 5-dihidro-3, 5-dioxo-l,2,4triazin-2-(3H)-il)-fenil-acetonitril előállítására, a zzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III) vagy (VI) általános képletü vegyületet használunk, amelyek képletében R1 jelentése 4-helyzetű klóratom, R4 jelentése 2-helyzetű klóratom, és R, R2 és R5 jelentése hidrogénatom.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 2,6-diklór-α-(4-klór-fenil )4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-l,2,4triazin-2(3H)-il)-fenil-acetonitril előállítására, a zzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III) vagy (VI) általános képletü vegyületet használunk, amelyek képletében R1 jelentése 4-helyzetű klóratom, R4· és Rs jelentése klóratom a fenilgyűrű 2-es és 6-os helyzetében, és R és R2 jelentése hidrogénatom.
  10. 10. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárással előállított, sztereokémiái izomerje vagy racém elegye alakjában levő (I) általános képletü vegyületet — amelynek képletében R, R1, R2 , R4 és Rs jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal ‘ jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletü vegyületet használunk, amelynek képletében R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy trifluor-metil-csoport, R jelentése hidrogénatom, 1 -6 szénatomos alkilcsoport vagy halogén-fenil-csoport, és R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport.
  12. 12. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletü vegyületet használunk, amelynek képletében R* jelentése haíogénatom, R2 jelentése hidrogénatom és R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy halogén-fenil-csoport.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, ázz a 1 jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) álII
    -111
    194.191 talános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R’ jelentése 4-helyzetű halogénatom, R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R* és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogén- g atom, metilcsoport vagy trifluor-metil-csoport a fenilgyűrű 2-es és 6-os helyzetében.
  14. 14. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2-k)ór-a-(4-klór-fenil)-4-<4, 5-dihidro-3, 5-dioxo-l 2, 4- triazin-2(3H)-il)-fenilacetonitrilt használunk.
  15. 15. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2,6-diklór-e-(4-klór-fenil)-4-(4, 5-dihidro-3, 5-dioxo-l ,2,4-triazin-2(3H>il)-fenil-acetonitrilt használunk.
HU852946A 1984-08-01 1985-07-31 Process for producing alpha-aryl-4-/4,5-anhydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2/3h/-yl/-phenylacetonitriles and pharmaceutical compositions containing them as active agents HU194191B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63653884A 1984-08-01 1984-08-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT39433A HUT39433A (en) 1986-09-29
HU194191B true HU194191B (en) 1988-01-28

Family

ID=24552347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU852946A HU194191B (en) 1984-08-01 1985-07-31 Process for producing alpha-aryl-4-/4,5-anhydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2/3h/-yl/-phenylacetonitriles and pharmaceutical compositions containing them as active agents

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP0170316B1 (hu)
JP (2) JPS6143176A (hu)
KR (1) KR870000787B1 (hu)
CN (1) CN1016687B (hu)
AT (1) ATE53206T1 (hu)
AU (1) AU579653B2 (hu)
BG (1) BG46599A3 (hu)
CA (2) CA1244024A (hu)
CY (1) CY1656A (hu)
CZ (1) CZ277962B6 (hu)
DE (1) DE3577984D1 (hu)
DK (1) DK166414B1 (hu)
DZ (1) DZ814A1 (hu)
EG (1) EG17589A (hu)
ES (2) ES8609284A1 (hu)
FI (1) FI90235C (hu)
GR (1) GR851837B (hu)
HK (1) HK68092A (hu)
HU (1) HU194191B (hu)
IE (1) IE58076B1 (hu)
IL (1) IL75962A (hu)
LT (1) LT2069B (hu)
LV (2) LV5027A3 (hu)
MA (1) MA20497A1 (hu)
NO (1) NO171634C (hu)
NZ (1) NZ212770A (hu)
PH (1) PH21137A (hu)
PL (1) PL147667B1 (hu)
PT (1) PT80903B (hu)
RO (1) RO92300B (hu)
SG (1) SG65992G (hu)
SK (1) SK278310B6 (hu)
SU (1) SU1443799A3 (hu)
ZA (1) ZA855793B (hu)
ZM (1) ZM5385A1 (hu)
ZW (1) ZW12385A1 (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986000072A1 (en) * 1984-06-12 1986-01-03 Fmc Corporation Herbicidal 2-aryl-1,2,4-triazine-3,5(2h,4h)-diones and sulfur analogs thereof
DE3531919A1 (de) * 1985-09-07 1987-03-19 Hoechst Ag Substituierte 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dione, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
GB8602342D0 (en) * 1986-01-30 1986-03-05 Janssen Pharmaceutica Nv 5 6-dihydro-2-(substituted phenyl)-1 2 4-triazine-3 5(2h 4h)-diones
DE3826058A1 (de) * 1988-07-30 1990-02-08 Bayer Ag Mittel gegen fischparasiten
EP0364765A3 (de) * 1988-10-08 1991-07-17 Bayer Ag Substituierte 1,3,5-Triazintrione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung gegen parasitäre Protozoen
ES2058463T3 (es) * 1989-01-09 1994-11-01 Bayer Ag Agentes contra protozoos en insectos.
EP0377903A3 (de) * 1989-01-09 1991-07-17 Bayer Ag Substituierte Hexahydro-1,2,4-triazindione, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und ihre Verwendung
CN1044905A (zh) * 1989-02-16 1990-08-29 赫彻斯特股份公司 鱼和昆虫寄生虫对抗剂
DE4030042A1 (de) * 1990-05-17 1991-11-21 Bayer Ag Verwendung von substituierten 1,2,4-triazindionen
EP0476439A1 (de) * 1990-09-18 1992-03-25 Bayer Ag Substituierte 1,2,4-Triazindione, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und ihre Verwendung
US5830893A (en) * 1997-04-23 1998-11-03 Mortar & Pestle Veterinary Pharmacy, Inc. Treatment of equine protozoan myeloencephalitis using triazinediones
US6867207B2 (en) 1997-07-10 2005-03-15 Janssen Pharmaceutica N.V. IL-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
BR9811678A (pt) * 1997-07-10 2000-09-19 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 6-azauracila de inibição de il-5
EP0987265A1 (en) 1998-09-18 2000-03-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Interleukin-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
EA004806B1 (ru) 1998-12-18 2004-08-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные 6-азаурацила, ингибирующие il-5
EA004740B1 (ru) 1999-08-06 2004-08-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Интерлейкин-5 ингибирующие производные 6-азаурацила
CN101265238B (zh) * 2007-12-12 2010-06-16 重庆天极旅业有限公司 一种三嗪环衍生物的合成方法
CN101265216B (zh) * 2007-12-18 2012-06-27 重庆华邦胜凯制药有限公司 4-(取代乙氰基)-苯腙衍生物及其合成方法
CN102911080B (zh) * 2012-09-12 2015-01-21 衢州学院 一种制备2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈的方法
CN107746390B (zh) * 2017-11-21 2021-03-16 连云港市亚晖医药化工有限公司 抗球虫药地克珠利的制备方法
CN113999139A (zh) * 2021-12-03 2022-02-01 杭州臻峰科技有限公司 制备2，6-二氯-α-（4-氯代苯基） -4-硝基苯乙腈的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3912723A (en) * 1971-03-29 1975-10-14 Pfizer 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones
US3905971A (en) * 1971-03-29 1975-09-16 Pfizer 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones
GB1448696A (en) * 1973-05-29 1976-09-08 Pfizer 2-phqnyl-astriazine-3,4-2h,4h-diones

Also Published As

Publication number Publication date
SK557685A3 (en) 1996-09-04
PT80903B (pt) 1987-11-11
IL75962A0 (en) 1985-12-31
IL75962A (en) 1989-09-28
EG17589A (en) 1991-12-30
AU579653B2 (en) 1988-12-01
NO171634C (no) 1993-04-14
DZ814A1 (en) 2004-09-13
NZ212770A (en) 1988-10-28
ZA855793B (en) 1987-03-25
JPH0625177B2 (ja) 1994-04-06
EP0170316B1 (en) 1990-05-30
FI90235C (fi) 1994-01-10
CY1656A (en) 1993-05-14
DK166414B1 (da) 1993-05-17
RO92300B (ro) 1987-12-02
HUT39433A (en) 1986-09-29
NO171634B (no) 1993-01-04
LV5027A3 (lv) 1993-06-10
RO92300A (ro) 1987-11-30
CN1016687B (zh) 1992-05-20
PH21137A (en) 1987-07-27
ES552443A0 (es) 1987-05-01
IE58076B1 (en) 1993-06-30
NO853037L (no) 1986-02-03
AU4566485A (en) 1986-02-06
CN85105673A (zh) 1987-01-14
BG46599A3 (en) 1990-01-15
ES8705403A1 (es) 1987-05-01
DK347585A (da) 1986-02-02
ATE53206T1 (de) 1990-06-15
CA1305479C (en) 1992-07-21
LV5772A4 (lv) 1996-12-20
JPH0517454A (ja) 1993-01-26
EP0170316A3 (en) 1986-11-05
CZ557685A3 (en) 1993-02-17
JPS6143176A (ja) 1986-03-01
JPH0420435B2 (hu) 1992-04-02
KR860001796A (ko) 1986-03-22
ES545744A0 (es) 1986-07-16
LT2069B (lt) 1993-06-15
FI852958L (fi) 1986-02-02
PL147667B1 (en) 1989-07-31
ZM5385A1 (en) 1987-03-27
SU1443799A3 (ru) 1988-12-07
IE851911L (en) 1986-02-01
PT80903A (en) 1985-09-01
MA20497A1 (fr) 1986-04-01
GR851837B (hu) 1985-12-02
ES8609284A1 (es) 1986-07-16
FI852958A0 (fi) 1985-07-31
CZ277962B6 (en) 1993-07-14
SG65992G (en) 1992-09-04
SK278310B6 (en) 1996-09-04
DE3577984D1 (de) 1990-07-05
ZW12385A1 (en) 1987-02-25
HK68092A (en) 1992-09-18
EP0170316A2 (en) 1986-02-05
CA1244024A (en) 1988-11-01
KR870000787B1 (ko) 1987-04-18
PL254700A1 (en) 1986-09-23
DK347585D0 (da) 1985-07-31
FI90235B (fi) 1993-09-30
LV5772B4 (lv) 1997-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU194191B (en) Process for producing alpha-aryl-4-/4,5-anhydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2/3h/-yl/-phenylacetonitriles and pharmaceutical compositions containing them as active agents
US4767760A (en) Anti-protozoal 5,6-dihydro-2-(substituted phenyl)-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione derivatives, compositions, and method of use therefor
US4631278A (en) Anti-protozoal α-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzeneacetonitrile derivatives, pharmaceutical compositions, and method of use therefor
US5122524A (en) Triazinone compounds compositions thereof and metal of use
RU2269519C2 (ru) Соединения фенилпиридазина и содержащие их лекарственные средства
WO2002040457A1 (en) Piperazinylpyrazines compounds as antagonists of serotonin 5-ht2 receptor
JP2007505888A (ja) オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体
Asif et al. Antitubercular and Anticonvulsant Activities of Phenyl-di-hydropyridazinone Derivatives Containing 2-Substituted amin-1-yl-methyl and 2-(2-1H-amin-1-yl) ethyl Moieties
US4778887A (en) α-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzeneacetonitriles
Sircar et al. Cardiotonic agents. 3. Synthesis and biological activity of novel 6-(substituted 1H-imidazol-4 (5)-yl)-3 (2H)-pyridazinones
JP4546082B2 (ja) 心臓疾患及びアレルギーの治療のためのｐｄｅｉｖ阻害作用及びｔｎｆ拮抗作用を有する４−（ベンジリデンアミノ）−３−（メチルスルファニル）−４ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン誘導体
AU2002215294B2 (en) Piperazinylpyrazines compounds as antagonists of serotonin 5-HT2 receptor
DE19738578A1 (de) Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten
DE19811915A1 (de) Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten
AU2002215294A1 (en) Piperazinylpyrazines compounds as antagonists of serotonin 5-HT2 receptor
UA81271C2 (en) 2-pyridone derivatives as inhibitors of neutrophile elastase, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition based thereon

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628