CN102911080B - 一种制备2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种由3,5-二氯-4-氟硝基苯与对氯苯乙腈缩合制备2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈的方法，所用原料3,5-二氯-4-氟硝基苯来源于2,6-二氯氟苯硝化制备2,4-二氯-3-氟硝基苯生产工艺的蒸馏残渣。该残渣含83.5%～88.2%的3,5-二氯-4-氟硝基苯，9.0%～13.3%的2,4-二氯-3-氟硝基苯，经选择性溶剂萃取和一次或两次重结晶得到含量98%以上的3,5-二氯-4-氟硝基苯，再与对氯苯乙腈缩合得到收率98%以上的2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈。与现行制备2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈的方法相比，本发明方法具有原料价廉易得、充分利用资源、条件温和、收率高、废水排放少等特点，比较适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗球虫药中间体2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈的制备方法。
背景技术
地克珠利(diclazuril)是上世纪80年代由比利时杨森公司开发，1992年在欧洲首先上市的化学合成的高效抗球虫药，含量仅1/106的混合饲料即可彻底杀灭感染的球虫，是使用剂量最低的抗球虫药物之一，具有安全、低毒、无残留等特性，已在世界上大多数国家登记使用。
2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈是合成抗球虫药地克珠利的重要中间体。有关该中间体的合成，文献上报道只有一种方法（如欧洲专利EP0170316），即以3,4,5-三氯硝基苯为原料，与对氯苯乙腈缩合制得，反应原理如下：
该合成反应一般使用液碱在水/四氢呋喃混合溶剂中进行，同时以三乙基苄基氯化铵或四丁基溴化铵等为相转移催化剂，收率90%左右。3,4,5-三氯硝基苯由4-硝基-2,6-二氯苯胺经重氮化氯化（反应式（1））制得，不仅其制备成本偏高，污染大，而且由于其4-位氯的被取代活性偏低，邻位两个氯的存在又产生一定的立体位阻，因此3,4,5-三氯硝基苯与对氯苯乙腈的缩合反应难以进行完全，废水中含有毒性较大的硝基芳烃。
综上所述，现有技术合成2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈并不理想，仍有较大的改进余地。
发明内容
为了克服现有工艺中原料3,4,5-三氯硝基苯制备成本偏高、三废严重，并且其4-位氯被取代活性低、缩合难以完全等缺点，本发明提供了一种较低成本的2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈制备方法。
本发明提出的一种制备2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈的方法，以3,5-二氯-4-氟硝基苯为原料，与对氯苯乙腈缩合制得2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈，3,5-二氯-4-氟硝基苯来源于2,4-二氯-3-氟硝基苯生产工艺的蒸馏残渣，所述残渣中3,5-二氯-4-氟硝基苯含量为83.5%至88.2%，异构体2,4-二氯-3-氟硝基苯含量9.1%至13.3%，其它杂质含量为1.2%至3.5%，所述残渣以烃类溶剂加热溶解，趁热滤除不溶物，再蒸除溶剂，以醇类溶剂重结晶，3,5-二氯-4-氟硝基苯在所述残渣中的含量达到98%以上，外观为类白色、琥珀色或浅黄色固体，杂质低于0.8%的产物。
本发明从原料3,4,5-三氯硝基苯的反应活性出发，研究发现，以3,5-二氯-4-氟硝基苯为原料与对氯苯乙腈缩合，由于氟被取代的内在活性显著高于氯，能够显著提高与对氯苯乙腈缩合的收率，减少毒性较大的硝基芳烃的排放。但3,5-二氯-4-氟硝基苯由3,4,5-三氯硝基苯经氟化钾氟化（反应式（2））制备，或由4-硝基-2,6-二氯苯胺经重氮化氟化（反应式（3））制备。以这些工艺合成的3,5-二氯-4-氟硝基苯与对氯苯乙腈缩合虽然收率、质量等得以显著提高，但其在总成本、三废数量、工艺技术难度等方面，与经典的3,4,5-三氯硝基苯为原料的工艺相比并无优势，因此从未见诸文献报道。
本发明者经过研究发现，2,6-二氯氟苯硝化制备2,4-二氯-3-氟硝基苯生产工艺的蒸馏残渣含有较高含量的3,5-二氯-4-氟硝基苯，以下为国内三个典型2,4-二氯-3-氟硝基苯生产厂家各批次蒸馏残渣的分析结果，这三个厂家分别来自浙江临海（批号LH系列）、浙江开化（KH系列）和浙江衢州（QZ系列）：
| 残渣批号 | 外观 | 3,5-二氯-4-氟硝基苯含量（%） | 2,4-二氯-3-氟硝基苯含量（%） | 其他杂质含量（%） |
| LH20111223 | 深褐色 | 87.7 | 9.6 | 2.3 |
| LH20120215 | 褐色 | 85.8 | 10.4 | 3.3 |
| LH20120308 | 深灰褐色 | 87.2 | 9.6 | 1.8 |
| LH20120515 | 灰褐色 | 85.6 | 10.0 | 3.5 |
| LH20120628 | 深灰褐色 | 88.2 | 9.1 | 2.0 |
| KH20120211 | 灰褐色 | 86.5 | 10.1 | 1.2 |
| KH20120401 | 灰褐色 | 87.3 | 10.3 | 1.9 |
| KH20120513 | 深褐色 | 84.2 | 11.5 | 1.4 |
| KH20120611 | 灰褐色 | 83.5 | 13.3 | 2.2 |
| KH20120612 | 深褐色 | 86.6 | 10.8 | 1.4 |
| QZ20111107 | 褐色 | 87.5 | 9.7 | 3.4 |
| QZ20111218 | 褐色 | 86.9 | 9.8 | 2.8 |
| QZ20120322 | 褐色 | 85.3 | 11.0 | 2.2 |
| QZ20110323 | 褐色 | 86.4 | 10.2 | 2.8 |
| QZ20120324 | 深褐色 | 84.3 | 12.4 | 2.7 |
以上所述残渣如果直接用于制备2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈，所得产物含量仅75%至85%，杂质种类多、含量高，外观不符合要求，而且很难再经重结晶或其它方法提纯。经过研究发现，上述残渣经一般的萃取或重结晶处理，也达不到用于制备本专利产物的要求，但如先将残渣以烃类溶剂如正己烷、环己烷、石油醚、甲苯、二甲苯等加热溶解，趁热滤除不溶物，再蒸除溶剂，以醇类溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇等重结晶，即能得到含量98%以上的3,5-二氯-4-氟硝基苯，外观为类白色、琥珀色或浅黄色固体，杂质低于0.8%。如果残渣中3,5-二氯-4-氟硝基苯含量偏低（如上表中KH20120513、KH20120611和QZ20120324），一次重结晶尚不能达到要求，二次重结晶可以确保质量满足要求，选择性萃取和一次重结晶的总收率在75%以上，选择性萃取和两次重结晶的总收率72%以上。质量符合要求的3,5-二氯-4-氟硝基苯再与对氯苯乙腈缩合得到收率98%以上的2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈，合成工艺路线如下：
本发明合成方法的原料为3,5-二氯-4-氟硝基苯，如果以常规的合成方法制备该原料，虽可显著提高与对氯苯乙腈缩合步骤的收率，但生产2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈的总体成本反而会上升，因此即使对于本专业的技术人员来说，一般也难以想到以3,5-二氯-4-氟硝基苯为原料合成本专利的产物。此外，由于2,6-二氯氟苯硝化制备2,4-二氯-3-氟硝基苯生产工艺的蒸馏残渣仅含有83%-88%的3,5-二氯-4-氟硝基苯，杂质含量很高，而且外观很差，不能直接用于制备本专利的产物，也不能用简单的洗涤、萃取、重结晶等方法处理得到能满足要求的3,5-二氯-4-氟硝基苯，而且这些蒸馏残渣中的主要杂质为2,4-二氯-3-氟硝基苯，在本发明的反应条件下也能与对氯苯乙腈缩合转化为与本专利产物很难分离的杂质，因此即使对于本专业的技术人员来说，也难以想到以3,5-二氯-4-氟硝基苯来代替3,4,5-三氯硝基苯合成本专利的产物。2,4-二氯-3-氟硝基苯生产工艺的蒸馏残渣此前均当废料处理，不仅处理成本高，还造成二次污染，也是资源的浪费。本发明者经过对蒸馏残渣的细致分析和纯化研究，确认典型蒸馏残渣中所含3,5-二氯-4-氟硝基苯一般介于83%至88%，经过溶剂选择性萃取及一次或两次重结晶即可使其含量达到98%以上，完全适合制造备本专利的产物。3,5-二氯-4-氟硝基苯中的氟被取代的活性很高，很容易得到高收率和高质量的产品。
本发明提出2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈的制备方法，其特征是以2,4-二氯-3-氟硝基苯产品生产工艺的蒸馏残渣作原料，此类厂家的蒸馏残渣中所含3,5-二氯-4-氟硝基苯一般介于83%至88%，经过选择性溶剂萃取和一次或两次重结晶处理，获得含量98%以上的3,5-二氯-4-氟硝基苯，再与对氯苯乙腈缩合得到近乎定量的2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈，因此具有显著的成本优势。其中缩合反应参照已知方法如欧洲专利EP0170316进行，例如：3,5-二氯-4-氟硝基苯与对氯苯乙腈、50%液碱、四氢呋喃、三乙基苄基氯化铵于60℃反应，水解、酸化、萃取、干燥、脱溶等得到2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈。相转移催化剂也可用四丁基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵等。
本发明以现有2,4-二氯-3-氟硝基苯生产工艺的蒸馏残渣（其基本组成为3,5-二氯-4-氟硝基苯83.5-88.2%，2,4-二氯-3-氟硝基苯9.0-13.3%，其它杂质1.2-3.5%）为原料，经选择性萃取和一次或二次重结晶提纯、缩合制得2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈，合成工艺简单、反应条件温和、收率高、成本低、三废少，既避免了文献方法硝化或氯化时异构体的产生，又充分利用了废弃资源，减少了三废污染，具有较高的工业化生产价值。
具体实施方式
实施例1
取2,4-二氯-3-氟硝基苯生产工艺的蒸馏残渣50g(3,5-二氯-4-氟硝基苯含量87.7%，2,4-二氯-3-氟硝基苯含量9.6%，其它杂质含量2.3%，来源于浙江临海某企业2011年批号为LH20111223的深褐色蒸馏残渣)加热溶于200mL石油醚中，搅拌升温至完全溶解，趁热滤除不溶物，蒸馏除去溶剂，再以甲醇重结晶，过滤、冷甲醇洗涤、真空干燥得到3,5-二氯-4-氟硝基苯，含量98.3%，收率77%。
取如上所得3,5-二氯-4-氟硝基苯21.0g(0.1mol)、氢氧化钠70g溶于70mL水配成的50%液碱、3g苄基三乙基氯化铵和140mL四氢呋喃，于30℃滴加17.0g对氯苯乙腈在50mL四氢呋喃中的溶液，滴毕升温至50℃反应6h，混合物倾入碎冰中，以浓盐酸酸化，二氯乙烷萃取3次，再经干燥、过滤、脱溶得残留物，异丙醚洗涤、干燥得到2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈33.8g，含量97.8%，收率99.8%。
实施例2
取2,4-二氯-3-氟硝基苯生产工艺的蒸馏残渣50g(3,5-二氯-4-氟硝基苯含量86.5%，2,4-二氯-3-氟硝基苯含量10.1%，其它杂质含量1.2%，来源于浙江开化某企业2012年批号为KH20120211的灰褐色蒸馏残渣) 加热溶于200mL环己烷中，搅拌升温至完全溶解，趁热滤除不溶物，蒸馏除去溶剂，再以无水乙醇重结晶，过滤、冷乙醇洗涤、真空干燥得到3,5-二氯-4-氟硝基苯，含量98.4%，收率75%。
取如上所得3,5-二氯-4-氟硝基苯21.0g(0.1mol)、氢氧化钠60g溶于60mL水配成的50%液碱、3g四丁基溴化铵和120mL四氢呋喃，于40℃滴加17.0g对氯苯乙腈在50mL四氢呋喃中的溶液，滴毕升温至60℃反应4h，混合物倾入碎冰中，以浓盐酸酸化，氯仿萃取3次，再经干燥、过滤、脱溶得残留物，四氢呋喃洗涤、干燥得到2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈33.6g，含量97.6%，收率98.3%。
实施例3
取2,4-二氯-3-氟硝基苯生产工艺的蒸馏残渣50g(3,5-二氯-4-氟硝基苯含量84.3%，2,4-二氯-3-氟硝基苯含量12.4%，其它杂质含量2.7%，来源于浙江衢州某企业2012年批号为QZ20120324的深褐色蒸馏残渣)加热溶于260mL甲苯中，搅拌升温至完全溶解，趁热滤除不溶物，蒸馏除去溶剂，以异丙醇、甲醇分别重结晶一次，真空干燥得到3,5-二氯-4-氟硝基苯，含量98.5%，收率72%。
取如上所得3,5-二氯-4-氟硝基苯21.0g(0.1mol)、氢氧化钠70g溶于70mL水配成的50%液碱、3g苄基三乙基氯化铵和140mL四氢呋喃于30℃滴加17.0g对氯苯乙腈在50mL四氢呋喃中的溶液，滴毕升温至50℃反应6h，混合物倾入碎冰中，以浓盐酸酸化，氯仿萃取3次，再经干燥、过滤、浓缩得约120mL，冷却结晶，过滤、干燥得到2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈33.6g，含量98.3%，收率98.3%。
以上实例反应所用原料均为工业级产品，未经进一步纯化。原料、杂质和产物含量都以高效液相色谱归一化法测得。
Claims (3)
1.一种制备2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈的方法，其特征在于：以3,5-二氯-4-氟硝基苯为原料，与对氯苯乙腈缩合制得2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈，所用原料3,5-二氯-4-氟硝基苯来源于2,4-二氯-3-氟硝基苯生产工艺的蒸馏残渣，所述残渣中3,5-二氯-4-氟硝基苯含量为83.5%~88.2%，异构体2,4-二氯-3-氟硝基苯含量9.1%~13.3%，其它杂质含量为1.2%~3.5%，所述残渣以烃类溶剂加热溶解，趁热滤除不溶物，再蒸除溶剂，以醇类溶剂重结晶，3,5-二氯-4-氟硝基苯在所述残渣中的含量达到98%以上。
2.如权利要求1所述的制备2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈的方法，其特征在于：所述的烃类溶剂为正己烷或环己烷或石油醚或甲苯或二甲苯。
3.如权利要求1所述的制备2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈的方法，其特征在于：所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇或异丙醇。
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