CN103408480A - 4-苯基-吡咯烷酮的合成工艺 - Google Patents

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赵金召
张梅
彭学东
杨莲
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Abstract

本发明涉及4-苯基-吡咯烷酮的合成工艺，属于医药原料中间体合成技术领域。其是将溴乙酸乙酯在碱性条件下与苯乙腈反应，得到3-腈基-苯丙酸乙酯。然后将3-腈基-苯丙酸乙酯经Raney-Ni催化加氢得到4-氨基-3苯基丁酸乙酯。最后在回流温度下4-氨基-3-苯基丁酸乙酯自身缩合生成4-苯基吡咯烷酮。该制备方法原料易得、条件温和、工艺操作及可控性强、成本低、收率高。

Description

4-苯基-吡咯烷酮的合成工艺
技术领域
本发明属于医药原料中间体合成技术领域，具体涉及4-苯基-吡咯烷酮的合成方法。
背景技术
4-苯基-吡咯烷酮的化学式为：C10H11NO，是合成化学药物卡非多的重要中间体原料。卡非多在缓解情绪紧张和降低抑郁等方面有良好的效果，可作为一种抗抑郁药，镇痛药，肌肉松弛剂和心理刺激的药物。其合成方法均是将4-苯基-吡咯烷酮与溴乙酸乙酯反应然后再胺解得到。因此制备纯的4-苯基-吡咯烷酮显得尤为重要。
文献(Polish Journal of Chemistry，83(9)，1629-1636；2009)以苯乙腈为原料，在-78℃，异丙基氨基锂的条件下，与溴乙酸乙酯反应合成出3-腈基-苯丙酸乙酯，然后再在CoCl2/NaBH4下还原，自缩合得到4-苯基-吡咯烷酮。此方法中3-腈基-苯丙酸乙酯的合成条件苛刻，不易大量生产。文献(IP.com Journal，11(12A)，4；2011)以4-硝基-3-苯基丁酸甲酯为原料在H2/Ni合成出4-苯基-吡咯烷酮，此方法原料不易获得。文献(Organic Reactions(Hoboken，NJ，UnitedStates)，31，1984)以苯乙腈为原料，与氯乙酸乙酯在冠醚碳酸钾的条件下合成出了3-腈基-苯丙酸乙酯，但收率偏低，只有45％。选择合适的工艺条件合成出3-腈基-苯丙酸乙酯是合成4-苯基-吡咯烷酮的关键。
在本发明中，我们已经开发了用于制备纯的4-苯基-吡咯烷酮的方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述缺点，提供一种条件温和、操作方便、收率高、质量好、能耗低的适合工业化生产的卡非多中间体4-苯基吡咯烷酮的合成工艺。
本发明的目的是这样达到的，4-苯基吡咯烷酮的合成工艺，其是将溴乙酸乙酯在碱性条件下与苯乙腈反应，得到3-腈基-苯丙酸乙酯。然后将3-腈基-苯丙酸乙酯经Raney-Ni催化加氢得到4-氨基-3苯基丁酸乙酯。最后在回流温度下4-氨基-3-苯基丁酸乙酯自身缩合生成4-苯基吡咯烷酮。
在本发明的一个具体的实施例中，所述的溴乙酸乙酯与苯乙腈的摩尔比为1∶1～1.1∶1。
在本发明的另一个具体的实施例中，所述的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠；碱与苯乙腈的摩尔比为1∶1～1.2∶1，所述的有机溶剂为四氢呋喃，N，N二甲基甲酰胺，甲苯等。
在本发明的再一个具体的实施例中，所述的Raney-Ni与3-腈基-苯丙酸乙酯的质量比为1∶5～1∶10。
本发明的优点是：
1、通过调节第一步反应的反应条件，使得溴乙酸乙酯与苯乙腈的用量达到相对最少的量，同时保证了收率及纯度。
2、通过调节催化加氢反应的反应条件，使得催化剂Raney-Ni与3-腈基-苯丙酸乙酯的用量达到相对最少的量，同时保证了收率及纯度。
3、采用一锅多步法完成催化加氢和缩合反应，节约的溶剂和简化了后处理。
4、整个反应所用原料廉价易得、条件温和、操作方便、收率好，总收率最高可达64.8％；反应所用溶剂均可回收套用，环境污染程度低。
附图说明
附图为卡非多中间体4-苯基吡咯烷酮的合成反应式。
具体实施方式
以下实施案例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
3-腈基-苯丙酸乙酯的制备
反应瓶中加入5.74mL(0.05mol)苯乙腈和10mL四氢呋喃，缓慢加入1.2g(0.05mol)NaH，室温反应0.5h，缓慢加入6mL(0.05mol)溴乙酸乙酯，继续反应8h，过滤，浓缩滤液得8.12g，收率80％。
实施例2
3-腈基-苯丙酸乙酯的制备
反应瓶中加入5.74mL(0.05mol)苯乙腈和10mL四氢呋喃，缓慢加入1.4g(0.058mol)NaH，室温反应0.5h，缓慢加入6mL(0.05mol)溴乙酸乙酯，继续反应8h，过滤，浓缩滤液得8.00g，收率78.8％。
实施例3
3-腈基-苯丙酸乙酯的制备
反应瓶中加入5.74mL(0.05mol)苯乙腈和10mL四氢呋喃，缓慢加入1.2g(0.05mol)NaH，室温反应0.5h，缓慢加入6.6mL(0.055mol)溴乙酸乙酯，继续反应8h，过滤，浓缩滤液得8.32g，收率82％。
实施例4
3-腈基-苯丙酸乙酯的制备
反应瓶中加入5.74mL(0.05mol)苯乙腈和10mL四氢呋喃，缓慢加入2.8g(0.05mol)KOH，室温反应0.5h，缓慢加入6mL(0.05mol)溴乙酸乙酯，继续反应8h，过滤，浓缩滤液得6.46g，收率63.6％。
实施例5
3-腈基-苯丙酸乙酯的制备
反应瓶中加入5.74mL(0.05mol)苯乙腈和10mL四氢呋喃，缓慢加入2.0g(0.05mol)NaOH，室温反应0.5h，缓慢加入6mL(0.05mol)溴乙酸乙酯，继续反应8h，过滤，浓缩滤液得5.92g，收率58.3％。
实施例6
4-苯基吡咯烷酮的制备
将2.0g3-腈基-苯丙酸乙酯溶于20mL乙醇中，加入0.4g Raney-Ni，通入氢气，1个大气压下反应4h，过滤，滤液加入到反应瓶，回流4h，冷却，浓缩，甲醇重结晶得1.13g4-苯基吡咯烷酮，收率71％。
实施例7
4-苯基吡咯烷酮的制备
将2.0g3-腈基-苯丙酸乙酯溶于20mL乙醇中，加入0.4g Raney-Ni，通入氢气，2个大气压下反应4h，过滤，滤液加入到反应瓶，回流4h，冷却，浓缩，甲醇重结晶得1.26g4-苯基吡咯烷酮，收率79％。
实施例8
将2.0g3-腈基-苯丙酸乙酯溶于20mL乙醇中，加入0.2g Raney-Ni，通入氢气，1个大气压下反应4h，过滤，滤液加入到反应瓶，回流4h，冷却，浓缩，甲醇重结晶得1.03g4-苯基吡咯烷酮，收率64.7％。

Claims (6)

1.4-苯基-吡咯烷酮的合成工艺，其特征在于是将溴乙酸乙酯在碱性条件下与苯乙腈反应，得到3-腈基-苯丙酸乙酯。然后将3-腈基-苯丙酸乙酯经Raney-Ni催化加氢得到4-氨基-3苯基丁酸乙酯，最后在回流温度下4-氨基-3-苯基丁酸乙酯自身缩合生成4-苯基吡咯烷酮。
2.根据专利要求1所述的4-苯基吡咯烷酮的合成方法，其特征在于所述的溴乙酸乙酯与苯乙腈的摩尔比为1∶1～1.1∶1。
3.根据专利要求1所述的4-苯基吡咯烷酮的合成方法，其特征在于所述的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠。
4.根据专利要求1所述的4-苯基吡咯烷酮的合成方法，其特征在于碱与苯乙腈的摩尔比为1∶1～1.2∶1。
5.根据专利要求1所述的4-苯基吡咯烷酮的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂为四氢呋喃，N，N二甲基甲酰胺，甲苯等。
6.根据专利要求1所述的4-苯基吡咯烷酮的合成方法，其特征在于所述的Raney-Ni与3-腈基-苯丙酸乙酯的质量比为1∶5～1∶10。
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