CN102351726B

CN102351726B - 一种盐酸巴氯芬的合成方法

Info

Publication number: CN102351726B
Application number: CN201110299663.4A
Authority: CN
Inventors: 李军章; 王家喜; 刘守信
Original assignee: Hebei University of Technology; Hebei University of Science and Technology
Current assignee: Hebei University of Technology; Hebei University of Science and Technology
Priority date: 2011-09-28
Filing date: 2011-09-28
Publication date: 2014-09-10
Anticipated expiration: 2031-09-28
Also published as: CN102351726A

Abstract

本发明涉及一种药物盐酸巴氯芬的合成新方法。该方法是将4-氯苯乙腈、溴乙酸乙酯、超细碳酸钾加入C1~C4低碳醇中、30~70℃下反应，过滤除去钾盐，滤液浓缩后得到白色固体3-（4-氯苯基）-3-氰基丙酸乙酯（Ⅱ），mp56~57℃。再将白色固体（Ⅱ）、通过加氢还原反应得到白色固体4-（4-氯苯基）-2-吡咯烷酮（Ⅲ），mp109～111℃。白色固体（Ⅲ）在盐酸水溶液中回流8~30h，反应完毕，减压浓缩得到产品盐酸巴氯芬，再用异丙醇重结晶得到盐酸巴氯芬精品，mp178~179℃。该方法所用原料价廉易得，工艺过程简单可靠，盐酸巴氯芬总收率达到59%，具有较好的工业化前景。

Description

一种盐酸巴氯芬的合成方法

技术领域

本发明涉及一种药物合成方法，具体为药物盐酸巴氯芬的合成方法。

背景技术

盐酸巴氯芬(baclofen hydrochloride，1)，化学名为β-(氨甲基)对氯苯丙酸盐酸盐，是第一个应用于临床的选择性GABAβ受体激动剂。该药由美国Medtronic公司研发并于1992年首次在美国上市，临床用于多发性硬化所致的骨骼肌痉挛、骨髓感染、变性的肌肉痉挛症、脊髓外伤，以及由于大脑性瘫痪、中风和脑血管意外引起的肌痉挛症，可缓和症状并有助于残余功能的重建。

近年来发现盐酸巴氯芬在治疗顽固性呃逆、神经性疼痛、中风后偏瘫等以及对降低烟和酒依赖性的治疗也有较好效果。

文献报道的盐酸巴氯芬的合成方法较多，其中具有工业价值的是对氯苯甲醛法，即以对氯苯甲醛为原料，经Knoevenagel-Doebner反应和酯化反应得到3-对氯苯基丙烯酸酯，然后与硝基甲烷经Michael加成反应得到3-硝基-3-对氯苯基丙烯酸酯，再经水解得到3-硝基-3-对氯苯基丙烯酸、加氢还原后与盐酸成盐后得到盐酸巴氯芬(1)。

盐酸巴氯芬传统合成工艺路线

该方法存在不足：(1)合成工艺路线长；(2)3-对氯苯基丙烯酸酯与硝基甲烷需要在0℃以下和相转移催化剂催化下在甲苯中进行Michael加成反应来制备3-硝基-3-对氯苯基丙酸酯，低温反应对设备要求高，投资大；相转移催化剂价格昂贵，且相转移催化剂的使用对产品的分离精制带来麻烦；溶剂甲苯毒性较大，使用过程不安全。

发明内容

为此，本发明提供一种新的盐酸巴氯芬合成方法。

该方法是将原料4-氯苯乙腈和溴乙酸乙酯、催化剂超细碳酸钾加入溶剂中，4-氯苯乙腈和溴乙酸乙酯在超细碳酸钾的作用下，通过固-液两相烃基化反应得到所述中间产品3-(4-氯苯基)-3-氰基丙酸乙酯(II)，中间产品(II)再经过加氢还原反应得到中间产品4-(4-氯苯基)-2-吡咯烷酮(III)，中间产品(III)在盐酸水溶液中水解得到盐酸巴氯芬，反应式如下：

所述盐酸巴氯芬的合成新方法的具体步骤为：首先将碳酸钾、无水乙醇加入研磨机，常温下进行研磨，得到粒径100-1000nm的超细碳酸钾；然后，将一定量比例的4-氯苯乙腈、溴乙酸乙酯、超细碳酸钾在溶剂中，例如C1～C4低碳醇中进行固-液两相烃基化反应(由于超细碳酸钾不溶于溶剂，而4-氯苯乙腈和溴乙酸乙酯溶于溶剂，因此液态的4-氯苯乙腈和溴乙酸乙酯在溶剂中与固态的超细碳酸钾接触进行烃基化反应，称之为固-液两相烃基化反应)，反应温度为30℃-70℃，当4-氯苯乙腈转化完全以后，降温到室温过滤，滤饼(为钾盐)回收，滤液浓缩，用90％乙醇结晶，烘干，得到中间产品3-(4-氯苯基)-3-氰基丙酸乙酯(II)。然后，中间产品(II)在在溶剂中进行加氢还原反应，反应5h，冷却，过滤，滤液浓缩，得到粗品中间产品4-(4-氯苯基)-2-吡咯烷酮(III)，用二氯甲烷重结晶后得到精品(III)的白色固体。最后，中间产品(III)在盐酸水溶液中回流，进行水解反应，反应完毕，减压浓缩得到产品盐酸巴氯芬，再用异丙醇重结晶得到盐酸巴氯芬精品(I)。

其中，所述的超细碳酸钾粒径为100nm-1000nm。

其中，所述的超细碳酸钾粒径为100-500nm。

其中，所述4-氯苯乙腈与溴乙酸乙酯反应时所用的溶剂为C1～C4低碳醇。

其中，所述4-氯苯乙腈、溴乙酸乙酯和超细碳酸钾的摩尔比为1∶(1～1.2)∶(1.2～2.0)。

其中，所述中间产品(II)是在加氢催化剂的条件下，通入H₂进行加氢还原反应得到中间产品(III)。

其中，所述加氢催化剂为雷尼镍、钯碳、Pt、Fe。

其中，所述中间产品(II)是用氢化铝锂、硼氢化钠或硼氢化钾还原法，加氢还原而生成中间产品(III)。

其中，所述中间产品(II)的加氢还原反应是在以C1～C4低碳醇为溶剂的环境下进行。

其中，另包括重结晶步骤，即用二氯甲烷对中间产品(III)重结晶，用异丙醇对目标产物盐酸巴氯芬(I)重结晶。

本发明方法具有如下优点：

1)4-氯苯乙腈是一种价廉易得的化工原料，其来源有保证；

2)4-氯苯乙腈与溴乙酸乙酯的烃基化反应所用碱用超细碳酸钾取代传统强碱醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾等，在C1～C4低碳醇中进行固-液两相烃基化反应，反应完全后过滤除去无机盐，浓缩滤液后得到烃基化产物，既克服了醇钠等强碱引起的副反应，又避免了水洗以除去无机盐和过量碱的操作。

3)避免了低温反应，反应条件更温和，操作更简单可靠；

4)中间产品4-(4-氯苯基)-2-吡咯烷酮在盐酸水溶液中直接水解制备盐酸巴氯芬，避免了先水解再与盐酸成盐的复杂操作，使反应过程更加简单；

5)盐酸巴氯芬总收率高达59％以上，具有很好的工业前景。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步地说明，以便更好地理解本发明。

实施例1

首先制备本发明所用到的超细碳酸钾，将100g碳酸钾、500g无水乙醇加入研磨机，封闭所有研磨机开口，常温下研磨5h，取样，通过粒度分布测试碳酸钾的平均粒径为500nm，倾出备用。其中，研磨时间长短、以及碳酸钾的投入量、无水乙醇的投入量等均可影响最后制备的超细碳酸钾的粒径大小，以下实施例所需要的碳酸钾粒径在100～1000nm的均有较佳实施效果。

将4-氯苯乙腈、溴乙酸乙酯、超细碳酸钾按摩尔比1.00∶1.05∶1.3加入反应器中，同时加入5倍质量于超细碳酸钾的无水乙醇，在30℃下反应10h，过滤，滤液浓缩后得到白色固体3-(4-氯苯基)-3-氰基丙酸乙酯，收率96％，mp56～57℃。

将上述反应所得到的白色固体3-(4-氯苯基)-3-氰基丙酸乙酯和10％Pd/C按质量比10∶1及5倍质量于3-(4-氯苯基)-3-氰基丙酸乙酯的无水乙醇依次投入干燥加氢釜中，密封后开启搅拌，先用氮气置换釜内空气，通入氢气在0.1MPa反应5h，反应完毕后停止通入氢气，冷却，过滤，滤液浓缩，粗品用二氯甲烷(7倍质量于粗品)重结晶后得到白色固体4-(4-氯苯基)-2-吡咯烷酮，收率81％，mp109～111℃。

将上述反应得到的白色固体4-(4-氯苯基)-2-吡咯烷酮在4mol/L盐酸水溶液中回流反应20h，水解反应完毕，减压浓缩得到产品盐酸巴氯芬，再用异丙醇(7倍质量于粗品)重结晶得到盐酸巴氯芬精品(纯度大于98.5％)，收率85％，mp178～179℃。

实施例2

将200g碳酸钾、1200g无水乙醇加入研磨机，封闭所有研磨机开口，常温下研磨6h，取样，通过粒度分布测试碳酸钾的平均粒径为200nm，倾出备用。

将4-氯苯乙腈、溴乙酸乙酯、超细碳酸钾按摩尔比1.00∶1.20∶2.0加入反应器中，同时加入10倍质量于超细碳酸钾的甲醇，在70℃下反应4h，过滤，滤液浓缩后得到白色固体3-(4-氯苯基)-3-氰基丙酸乙酯，收率95％，mp56～57℃。

将上述反应得到的白色固体3-(4-氯苯基)-3-氰基丙酸乙酯和雷尼镍按质量比7∶1及5倍质量于3-(4-氯苯基)-3-氰基丙酸乙酯的甲醇依次投入干燥加氢釜中，密封后开启搅拌，先用氮气置换釜内空气，通入氢气在2MPa反应0.5h，反应完毕后停止通入氢气，冷却，过滤，滤液浓缩，粗品用二氯甲烷(7倍质量于粗品)重结晶后得到白色固体4-(4-氯苯基)-2-吡咯烷酮，收率82％，mp109～110℃。

将上述反应得到的白色固体4-(4-氯苯基)-2-吡咯烷酮在6mol/L盐酸水溶液中回流反应12h，反应完毕，减压浓缩得到产品盐酸巴氯芬，再用异丙醇(7倍质量于粗品)重结晶得到盐酸巴氯芬精品，收率86％，mp178～179℃。

实施例3

将300g碳酸钾、1500g无水乙醇加入研磨机，封闭所有研磨机开口，常温下研磨8h，取样，通过粒度分布测试碳酸钾的平均粒径为230nm，倾出备用。

将4-氯苯乙腈、溴乙酸乙酯、超细碳酸钾按摩尔比1.00∶1.20∶1.7加入反应器中，同时加入10倍质量于超细碳酸钾的甲醇，在60℃下反应6h，过滤，滤液浓缩后得到白色固体3-(4-氯苯基)-3-氰基丙酸乙酯(II)，收率96％，mp56～57℃。

在装有回流装置的反应器中加入将上述反应得到白色固体20g的3-(4-氯苯基)-3-氰基丙酸乙酯(II)和100ml水，室温下搅拌后小心分批加入12g的硼氢化钠(NaBH₄)，在室温下继续搅拌2h进行加氢还原反应，反应物用二氯甲烷提取后用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，粗品用二氯甲烷(7倍质量于粗品)重结晶后得到白色固体4-(4-氯苯基)-2-吡咯烷酮(III)，收率82％，mp109～110℃。其中，所用的还原剂硼氢化钠还可替换为氢化铝锂(AlLiH₄)、硼氢化钾(KBH₄)等。

将上述反应得到的白色固体4-(4-氯苯基)-2-吡咯烷酮(III)在4mol/L盐酸水溶液中回流反应20h，反应完毕，减压浓缩得到产品盐酸巴氯芬，再用异丙醇(7倍质量于粗品)重结晶得到盐酸巴氯芬(I)精品，收率85％，mp178～179℃。

上述三个实施例仅以4-氯苯乙腈、溴乙酸乙、超细碳酸钾三者的摩尔比1∶1.05∶1.3、1∶1.2∶2.0、1.00∶1.20∶1.7三种摩尔比例举例说明，事实上前述三者的摩尔比在1∶(1～1.2)∶(1.2～2.0)范围内均可实施。

实施例1、2，在中间产品(2)被加氢还原生成中间产品(3)的过程中，使用Pd/C、以及雷尼镍为加氢催化剂，其仅以较佳实施例进行说明，并非限制加氢催化剂的种类，一般来说，常用的其他加氢催化剂，例如Pt、Fe等可以替换实施。而第一步反应中使用到的碳酸钾的粒径可为100nm-1000nm等。此外，尽管实施例1与实施例2用到的溶剂为无水乙醇、甲醇，事实上还可以使用其他低碳的脂肪族醇作为反应的溶剂，如C1～C4的低碳链脂肪族醇，均可以起到相同的效果，且为便于产品的提纯，较佳在合成中间产品(II)及中间产品(III)的过程中均采用相同的溶剂。

Claims

1.一种盐酸巴氯芬的合成方法，其特征在于：将原料4-氯苯乙腈和溴乙酸乙酯、催化剂超细碳酸钾加入至溶剂中，所述的超细碳酸钾粒径为100nm-1000nm，4-氯苯乙腈和溴乙酸乙酯在超细碳酸钾的作用下，通过固-液两相烃基化反应得到所述中间产品3-（4-氯苯基）-3-氰基丙酸乙酯（Ⅱ），中间产品（Ⅱ）再经过加氢还原反应得到中间产品4-（4-氯苯基）-2-吡咯烷酮（Ⅲ），中间产品（Ⅲ）在盐酸水溶液中水解得到盐酸巴氯芬，反应式如下：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的超细碳酸钾粒径为100-500nm。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述4-氯苯乙腈与溴乙酸乙酯反应时所用的溶剂为C1～C4低碳醇。

4.据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：反应原料4-氯苯乙腈、溴乙酸乙酯和超细碳酸钾的摩尔比为1:（1～1.2）:（1.2～2.0）。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述中间产品（Ⅱ）是在加氢催化剂的条件下，通入H2进行加氢还原反应得到中间产品（Ⅲ）。

6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述加氢催化剂为雷尼镍、钯碳、Pt。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述中间产品（Ⅱ）是用氢化铝锂、硼氢化钠或硼氢化钾还原法，加氢还原而生成中间产品（Ⅲ）。

8.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述中间产品（Ⅱ）的加氢还原反应是在以C1～C4低碳醇为溶剂的环境下进行。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：另包括重结晶步骤，即用二氯甲烷对中间产品（Ⅲ）重结晶，用异丙醇对目标产物盐酸巴氯芬（Ⅰ）重结晶。