CN102199098A - 一种合成(r)-n-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的新方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明以(R)-α-甲基苯乙胺为手性助剂与对甲氧基苯基丙酮生成亚胺化合物，在Pt/C催化下氢化还原得到手性胺中间体。手性胺中间体经过Pd/C催化氢化还原得到R-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺，再与苯甲醛在Pt/C催化下氢化还原得到R-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺。(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺与(R)-1-(4-(苄氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇反应偶联后，去除保护基得到(R，R)-福莫特罗。本发明合成(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺与化学拆分方法相比，有产率较高，立体选择性较好，反应条件温和，成本低廉等优点。将该手性胺用于合成抗哮喘药物(R，R)-福莫特罗，产品纯化简单，产率高，可用于较大规模工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺合成的新方法，以及它在β2-肾上腺受体激动剂(R，R)-福莫特罗合成中的应用。
背景技术
福莫特罗(Formoterol)，化学名称为3-甲酰胺基-4-羟基-α-(N-(1-甲基-2-(p-甲氧基苯基)乙基)氨基甲基)苄醇，是一种长效β2-肾上腺素能受体激动剂，其药理活性高、起效迅速，作用时间长，并有明显的抗炎作用，用于治疗慢性支气管哮喘，与糖皮质激素合用，用于重度哮喘的治疗。福莫特罗分子有两个手性中心，存在四种光学异构体。药理研究表明，4种异构体的活性为(R，R)＞＞(S，R)＝(R，S)＞(S，S)，其中(R，R)-福莫特罗的药理活性是(S，S)构型的1000倍，并显示出较少的毒性(Dean A.Handley et al.Pulm Pharmacol Ther.2002，15，135-145)。有关福莫特罗合成的文献见Hett，R.Tetrahedron Lett.1997，38，1125；Robert Hett.Organic Process Research & Development 1998，2，96-99；US 6040344，US 6472563等。
(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺是合成(R，R)-福莫特罗的主要原料之一。文献中合成(R-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺主要是对映异构体的化学拆分。采用对甲氧基苯基丙酮与苄胺在Pt/C催化下氢化还原，得到N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的消旋体，然后经过(S)-扁桃酸拆分，得到(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的(S)-扁桃酸盐，产率仪为12-14％。代表性的文献见Hett，R.Tetrahedron Lett.1997，38，1125以及Robert Hett.Organic ProcessResearch & Development 1998，2，96-99。
由于化学拆分得到产率很低，我们采用手性助剂(R)-α-甲基苯乙胺与对甲氧基苯基丙酮反应定量得到(R，R)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(1-苯基乙基)-2-丙胺，再经过脱苯乙基，苄基保护氨基，经简单的重结晶后，得到光学纯的(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺。本法具有化学产率高，对映选择性好，适合工业生产的特点。
发明内容
本发明公开一种合成(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的新方法，及其在(R，R)-福莫特罗合成中的应用。(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(5)和(R，R)-福莫特罗的结构式如下：
本发明以(R)-α-甲基苯乙胺(2)为手性助剂与对甲氧基苯基丙酮(1)反应，在Pt/C催化下氢化得到手性胺中间体(3)。手性胺中间体(3)经Pd/C催化脱去苯乙基得到R-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(4)，(4)再与苯甲醛在Pt/C催化下氢化还原得到R-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(5)。
与手性胺(3)相比，(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(5)不但反应活性高，选择性好而且在反应完毕后更加容易脱去苄基，更具有实用意义。例如，(5)与(R)-1-(4-(苄氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇(6)偶联后，去除保护基后高产率的得到(R，R)-福莫特罗：
合成(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的具体工艺如下：
第一步：(R，R)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(1-苯基乙基)-2-丙胺(3)的制备
以对甲氧基苯基丙酮(1)为原料，(R)-α-甲基苯乙胺(2)为手性助剂，在5％Pt/C催化下常压氢化得到手性胺中间体(3)。其中催化剂用量为5-10％mol，反应温度为0-60℃，反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃，将得到的中间体(3)与等当量的L-酒石酸于乙醇中成盐，再经碱化得到单一构型的(3)；
第二步：R-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(4)的制备
将第一步制的(R，R)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(1-苯基乙基)-2-丙胺(3)，在10％Pd/C催化下氢化得到R-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(4)。其中催化剂用量为5-10％，氢气压力为100-500psi，反应温度为0-40℃，反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃；
第三步：R-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(5)的制备
将第二步制得的化合物(4)与苯甲醛按1∶1.1投料，在5％Pt/C催化下常压氢化得到R-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(5)。其中催化剂用量为(4)的5-10％，反应温度为0-60℃，反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃。
合成(R，R)-福莫特罗的具体工艺如下：
第一步：(R，R)-N-(苄基)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-异丙基]-2-羟基-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺的制备。
将R-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(5)和(R)-1-(4-(苄氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇(6)以及碳酸钾按摩尔比1∶1∶3投料，反应溶剂为甲醇∶THF＝1∶1，在常温下反应1～2h，除去溶剂，然后在无溶剂条件下120℃反应24h，得到(R，R)-N-(苄基)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-异丙基]-2-羟基-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺，粗产物经过柱层析后，得到纯品；
第二步：(R，R)-3-甲酰胺基-4-羟基-α-(N-(1-甲基-2-(p-甲氧基苯基)乙基)氨基甲基)苄醇((R，R)-Formotero)的制备
将第一步制备的(R，R)-N-(苄基)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-异丙基]-2-羟基-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺纯品在Pd/C催化下氢化去除保护基团，得到光学纯的(R，R)-福莫特罗。其中催化剂Pd/C用量为5-10％，反应溶剂为甲醇、乙醇，温度常温，反应时间12-24h，优选24h。
本发明的优点和创新点如下：
1本发明以对甲氧基苯基丙酮为原料，先后与价廉易得的(R)-α-甲基苯乙胺(2)和苯甲醛等反应，以高对映选择性(＞99.5％ee)、高产率(85％)合成了(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(5)，避免了化学拆分法制备该手性胺成本高，产率低的特点。另外，本发明所用催化剂用量少，原料成本低，符合原子经济性。
2本发明采用R-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(5)和福莫特罗的关键中间体(R)-1-(4-(苄氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇反应，偶联生成(R，R)-福莫特罗，其光学纯度大于99.5％，完全符合国家药监局规定的原料药标准。
具体实施方式
本发明是通过下面的具体实施例进行描述，通过具体实施例可以更好的理解本发明，但是本发明的范围不受这些是实施例的限制。
本发明关于(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的合成方法以及合成(R，R)-福莫特罗的反应过程体现如下：
实施例1：(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的合成方法
第一步：(R，R)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(1-苯基乙基)-2-丙胺(3)的制备
将对甲氧基苯基丙酮(16.4g，0.1mol)，(R)-α-甲基苯乙胺(12.1，0.1mol)溶于150ml甲醇中，加入5％Pt/C 1.6g，60℃下常压氢化12h。过滤回收催化剂，真空旋蒸溶剂后得无色油状物。将粗品溶于100ml乙醇中，加入L-酒石酸(15.0g)的水溶液，加热搅拌1h，自然冷却，析出大量无色柱状晶体。减压过滤后，将得到的固体放入500ml圆底烧瓶中，加入NaOH(8.0g)水溶液，用200ml的乙酸乙酯萃取，取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶得到手性胺(3)22.9g，产率85％，dr＞99.5％。
第二步：R-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(4)的制备
将(R，R)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(1-苯基乙基)-2-丙胺(3)(4.17g，15.5mmol)溶于30ml甲醇中，加入0.4g 10％Pd/C，于高压釜中氢化还原，氢气压力为500psi，反应24h，过滤回收催化剂，真空脱溶除去溶剂，得到无色透明液体2.6g，产率为100％。
第三步：R-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(5)的制备
将R-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(4)(2.6g，15.5mmol)，苯甲醛(1.73g，16.3mmol)溶于30ml甲醇中，加入5％Pt/C 0.25g，60℃下常压氢化，反应12h，过滤回收催化剂，真空减压脱掉溶剂后得无色油状物3.9g，产率98％。
实施例2：(R，R)-福莫特罗的合成过程
第一步：(R，R)-N-(苄基)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-异丙基]-2-羟基-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺的制备
将(R)-1-(4-(苄氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇(6)(3.50g，0.01mol)，R-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(5)(2.55g，0.01mol)和碳酸钾(4.14g，0.03mol)溶于30ml甲醇，30ml四氢呋喃混合溶剂中，常温下反应1～2h，TLC检测6消失，停止反应，除去溶剂，然后用甲苯50ml、水50ml萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得油状物，粗产物经过柱层析后，得到纯品。柱层析填充物为200-300目硅胶，柱层析洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10～1∶3。纯化后得纯品4.45g，产率为85％。
第二步：(R，R)-3-甲酰胺基-4-羟基-α-(N-(1-甲基-2-(p-甲氧基苯基)乙基)氨基甲基)苄醇((R，R)-Formotero)的制备。
将第一步制备的(R，R)-N-(苄基)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-异丙基]-2-羟基-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺4.45g(0.005mol)溶于30ml乙醇，加入10％Pd/C 260mg，在氢气压力为45psi反应24h，过滤回收催化剂，真空旋蒸溶剂，柱层析得淡黄色玻璃状透明固体即(R，R)-福莫特罗)2.87g，产率98％，98.0％ee。
Claims (5)
1.(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺合成方法，其特征在于：
第一步：(R，R)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(1-苯基乙基)-2-丙胺(3)的制备
以对甲氧基苯基丙酮(1)为原料，(R)-α-甲基苯乙胺(2)为手性助剂，在5％Pt/C催化下常压氢化得到手性胺中间体(3)，然后与L-酒石酸成盐，再经过碱化后得到(3)的游离碱，L-酒石酸的用量为(3)的等当量，成盐溶剂为乙醇和水的混合溶液；
第二步：R-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(4)的制备
将第一步制的(R，R)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(1-苯基乙基)-2-丙胺(3)，在10％Pd/C催化下氢化得到R-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(4)；其中催化剂用量为5-10％，氢气压力为100-500psi，反应温度为0-40℃，反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃；
第三步：R-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(5)的制备
将第二步制得的化合物(4)与苯甲醛按1∶1.1投料，在5％Pt/C催化下常压氢化得到R-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(5)；其中催化剂用量为(4)的5-10％，反应温度为0-60℃，反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃。
2.由(5)合成(R，R)-福莫特罗的方法，其特征在于：
第一步：(R，R)-N-(苄基)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-异丙基]-2-羟基-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺的制备
由(R)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(5)和(R)-1-(4-(苄氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇(6)以及碳酸钾反应制得，后经柱层析得到纯品；投料按照摩尔比为1∶1∶2-3，反应溶剂为甲醇∶THF＝1∶1，温度为常温，反应时间为2-10h；
第二步：(R，R)-3-甲酰胺基-4-羟基-α-(N-(1-甲基-2-(p-甲氧基苯基)乙基)氨基甲基)苄醇((R，R)-Formotero)的制备
将第一步制备的(R，R)-N-(苄基)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-异丙基]-2-羟基-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺纯品在Pd/C催化下氢化去除保护基团，得到光学纯的(R，R)-福莫特罗：其中催化剂Pd/C用量为5-10％，反应溶剂为甲醇、乙醇，温度为常温，反应时间12-24h，优选24h。
3.根据权利要求1所述的(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺合成方法，其特征在于：所述的第一步的(R，R)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(1-苯基乙基)-2-丙胺(3)的制备，是以(R)-α-甲基苯乙胺(2)为手性助剂，以5％Pt/C为催化剂，常压氢化得到手性胺中间体(3)，然后与L-酒石酸成盐，成盐的溶剂为乙醇和水，其体积比为10∶1-1∶10，(3)的酒石酸盐经碱化后得到(3)的游离碱。
4.根据权利要求1所述的(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺合成方法，其特征在于：所述的第二步的R-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(4)的制备是以10％Pd/C为催化剂，氢气压力为100-500psi。
5.根据权利要求1所述的(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺合成方法，其特征在于：所述的第三步的R-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(5)的制备按照(4)∶苯甲醛＝1∶1.1摩尔比投料，反应温度60℃，催化剂为Pt/C。
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