HU220043B - Szubsztituált imidazolszármazékok, eljárás előállításukra és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Szubsztituált imidazolszármazékok, eljárás előállításukra és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU220043B
HU220043B HU9401823A HU9401823A HU220043B HU 220043 B HU220043 B HU 220043B HU 9401823 A HU9401823 A HU 9401823A HU 9401823 A HU9401823 A HU 9401823A HU 220043 B HU220043 B HU 220043B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
imidazole
compound
inden
dihydro
formula
Prior art date
Application number
HU9401823A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9401823D0 (en
HUT67548A (en
Inventor
Maire Marjatta Eloranta
Antti Sakari Haapalinna
Arja Leena Karjalainen
Arto Johannes Karjalainen
Jarmo Sakari Salonen
Hannu Tapani Sipilä
Raimo Enari Virtanen
Original Assignee
Juvantia Pharma Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Juvantia Pharma Ltd. filed Critical Juvantia Pharma Ltd.
Publication of HU9401823D0 publication Critical patent/HU9401823D0/hu
Publication of HUT67548A publication Critical patent/HUT67548A/hu
Publication of HU220043B publication Critical patent/HU220043B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány új (I) általános képletű imidazolszármazékokra – aképletben Y jelentése –CH2– vagy –CO– képletű csoport; R1 jelentésefluor- vagy klóratom vagy hidroxilcsoport; R2 jelentése hidrogén-,fluor- vagy klóratom; és R3 jelentése hidrogénatom vagy metil- vagyetilcsoport, kivéve a 4-(5-klór-2,3-dihidro-1H-indén-2-il)-1H-imidazolt és a 4-(4-klór-2,3-dihidro-1H-indén-2-il)-1H-imidazolt –,ezek előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászatikészítményekre vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületekgyógyhatásúak, éspedig szelektív és hosszú hatástartamú antagonistákaz alfa2-adrenoceptorok vonatkozásában, ugyanakkor perorális biológiaihozzáférhetőségük jó. Elsősorban kognitív rendellenességek kezelésérealkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány új szubsztituált imidazolszármazékokra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és az új vegyületek előállítására vonatkozik. Közelebbről a találmány új 4(5)-szubsztituált imidazolszármazékokra és gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus sóikra, továbbá ilyen vegyületek valamelyikét tartalmazó gyógyászati készítményekre, végül az új vegyületek előállítására vonatkozik.
A 195 189, 197 314 és 205 086 számú magyar szabadalmi leírásokban a találmány szerinti 4(5)-szubsztituált imidazolszármazékokkal analóg szerkezetű, a2adrenoceptor-antagonistaként hasznosítható imidazolszármazékokat ismertettünk, amelyektől a következőkben említett disclaimerrel határoljuk el a találmány szerinti vegyületeket.
A találmány szerinti vegyületek tehát az (I) általános képletű imidazolszármazékok - az (I) általános képletben
Y jelentése -CH2- vagy -CO- képletű csoport;
R, jelentése fluor- vagy klóratom vagy hidroxilcsoport; R2 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom; és R3 jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport-, valamint gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus sóik, kivéve a 4-(5-klór-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazolt és a 4-(4-klór-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lHimidazolt.
A leginkább előnyös találmány szerinti vegyületek azok, amelyek (I) általános képletében Rt jelentése fluoratom, míg R2 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, különösen hidrogénatom. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport és Y jelentése metiléncsoport. Az ilyen előnyös vegyületekre konkrét példaképpen megemlíthetjük a 4-(2-etil-5-fluor-2,3-dihidrolH-indén-2-il)-lH-imidazolt és a 4-(5-fluor-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazolt. Ezek a vegyületek értékes köztitermékek a találmány szerinti diszubsztituált indán-imidazol-származékok előállításában.
A találmány szerinti vegyületek igen szelektív és hosszú hatású antagonisták az a2-adrenoceptorok vonatkozásában, továbbá jó perorális hozzáférhetőségűek. A találmány szerinti vegyületek különösen előnyösek kognitív rendellenességek kezelésében.
Korábban például a 183 492, 247 764 és 372 954 számú európai közrebocsátási iratokban ismertettek értékes a2-adrenoceptor-antagonistákat. A 91/18886 számú PCT-bejelentésben bizonyos indén-imidazol-származékok, különösen az atipamezole triviális nevű vegyület alkalmazását ismertetik korral együtt járó memóriaromlás és más kognitív rendellenességek kezelésére. Az ezekben a korábbi szabadalmi bejelentésekben ismertetett vegyületeknek azonban igen rövid a hatástartama, annak ellenére, hogy ezek közül jó néhány vegyület igen hatékony és szelektív a2-adrenoceptor-antagonista. Ez a rövid hatástartam nem jelent problémát abban az esetben, ha a vegyületeket klinikai kezelés során alkalmazzák. A betegek által való széles körű elfogadhatóság szempontjából azonban fennáll az igény hosszabb hatástartamú és jó perorális hozzáférhetőségű vegyületekre. Vannak ugyanakkor olyan indán-imidazol-származékok, amelyek hosszú hatástartamúak; ilyenek például a 372 954 számú európai közrebocsátási iratban ismertetettek. Ezek a vegyületek azonban nem olyan hatásos a2-adrenoceptor-antagonisták, mint a találmány szerinti vegyületek.
Az α-adrenoceptorok farmakológiai alapon kettő alosztályba, éspedig az a! - és a2-adrenoceptorok osztályába sorolhatók [lásd például Starke és Docherty, J.: Cardiovasc. Pharmacol., I. Suppl. 1, 514-523 (1981)]. Az is jól ismert, hogy míg az aradrenoceptorok posztszinaptikusan helyezkednek el, addig az a2-adrenoceptorok mind a preszinaptikus idegvégződéseken, mind posztszinaptikusan, azaz például a vaszkuláris simaizomzatban, vérlemezkékben, pankreatikus β-sejtekben, zsírsejtekben és a központi idegrendszerben helyezkedhetnek el.
A preszinaptikus a2-receptorok a noradrenalin felszabadulását szabályozzák egy negatív visszacsatolási mechanizmus útján. így ha a preszinaptikus a2-adrenoceptorok ingerlésre kerülnek (fiziológiai körülmények között noradrenalin alkalmazásával), akkor a noradrenalin kibocsátása gátlódik. Ha viszont ezek a receptorok egy a2-antagonista alkalmazásával blokád alá kerülnek, akkor a noradrenalinfelszabadulás növekszik. A preszinaptikus a2-receptoroknál a2-adrenoceptor-antagonizmus tehát feltételezhetően felhasználható olyan megbetegedéseknél, amelyek nagy valószínűséggel összefüggnek a posztszinaptikus adrenoceptorokon rendelkezésre álló noradrenalin hiányával. Az ilyen megbetegedések közé tartoznak például az endogén depressziós állapotok, a korral járó memóriazavarok és más kognitív rendellenességek, közelebbről az Alzheimer-kór.
A posztszinaptikus a2-adrenoceptorok által közvetített farmakodinamikus hatások közül a leginkább ismert a vaszkuláris simaizomzat összehúzódása. A véredényekben a perifériális posztszinaptikus a2-adrenoceptorok gátlása tehát feltételezhetően a véredény ellazulásához és ezáltal a vérnyomás csökkenéséhez vezet, így az a2-blokkolók felhasználhatók magas vérnyomást csökkentő ágensekként.
A glükóz- és lipidmetabolizmusokat szintén az a2adrenoceptorokat magukba foglaló gátlómechanizmusok szabályozzák. így egy a2-antagonista felhasználható diabétesz és elhízottság kezelésére.
A találmány szerinti vegyületeket a következőképpen vizsgálhatjuk gyógyhatásúkat illetően.
1. táblázat
A vegyület sorszáma A vegyület neve
1. 4-(2-etil-5-fluor-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)- lH-imidazol
2. 4-(5-fluor-2,3-dihidro-2-metil-lH-indén-2- il)-lH-imidazol
3. 4-(2-etil-5,6-difluor-2,3-dihidro-lH-indén- 2-il)-lH-imidazol
HU 220 043 Β
1. táblázat (folytatás)
A vegyület sorszáma A vegyület neve
4. 2-etil-6-fluor-2,3-dihidro-2-( 1 H-imidazol-4il)-lH-indén-l-on
5. 6-klór-2-etil-2,3-dihidro-2-( 1 H-imidazol-4il)-lH-indén-l-on
6. 4-(4-fluor-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH- imidazol
7. 4-(5-fluor-2,3-dihidro- lH-indén-2-il)-1Himidazol
8. 2-etil-2-(lH-imidazol-4-il)-5-indanol
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatását tehát a következő kísérletekben vizsgáljuk.
1. a2-Antagonizmus in vitro vizsgálata
Az a2-antagonizmust egerekből elkülönített, elektromosan ingerelt „vasdeferens” preparátumon határoz- 20 zuk meg [Marshall és munkatársai: Br. J. Pharmac. 62, 147-151 (1978)]. Ennél a módszernél a2-agonista (detomidine triviális nevű) blokkolja az elektromosan ingerelt izom-összehúzódásokat és az a2-antagonista hatása úgy állapítható meg, hogy az agonistát megelőzően adagoljuk és ezután meghatározzuk pA2-értékét. Referenciaanyagként az a2-antagonistaként ismert atipamezole triviális nevű anyagot használjuk.
Egy adott antagonistának az aj- és a2-receptorok közötti szelektivitásáról információ nyerése céljából meghatározzuk az aj-receptorok vonatkozásában kifejtett gátló- vagy stimulálóképességét, éspedig patkánytól származó „vasdeferens” izolált mellékhererészén. Referenciaanyagként ebben az esetben fenil-efrint, azaz egy ismert aj-agonistát, és prazosint, azaz egy ismert aj-antagonistát használunk. Az aj-antagonizmus meghatározása céljából fenil-efrinnel izom-összehúzódást váltunk ki, majd a vizsgált vegyület pA2-értékét a korábbiakban említett módon meghatározzuk. Az ajagonista hatást pD2-értékként adjuk meg, amely nem más, mint a vizsgált vegyületnek a maximális összehúzódás 50%-át kiváltó moláris koncentrációjának a negatív logaritmusa. A kapott eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.
2. táblázat
Kísérleti vegyület (ij-antagonizmus (pA2 dctomidinnel szemben) egér- „vasdeferens” aj-antagonizmus (pA2 fenil-efrinnel szemben) patkány- „vasdeferens” α,-agonizmus (pD2) patkány- „vasdeferens”
1. 8,2 nincs hatás nincs hatás
2. 7,3 nem lett mérve nem lett mérve
3. 7,2 nem lett mérve nem lett mérve
4. 5,9 nincs hatás nincs hatás
5. 6,6 nem lett mérve nem lett mérve
6. 8,1 - 6,5, teljes agonista
7. 8,0 - 5,5, részleges agonista
8. 7,2 nem lett mérve nem lett mérve
atipamezole 8,1 5,0 nincs hatás
2. a2-Adrenoceptor-antogonizmus in vivő vizsgálata
Ismeretes, hogy patkánynál az a2-agonisták pupillatágulást (mydriasis) váltanak ki, mely hatás egyébként a központi idegrendszerben a posztszinaptikus a2-receptorok útján érvényesül. Elaltatott patkánynak a2agonistaként detomidine-t használva standard dózist adunk be intravénásán. Ezt követően ugyancsak intravénásán a vizsgált antagonistából növekvő dózisokat injektálunk, majd követjük a detomidine által kiváltott pupillatágulás megfordulását. így meghatározzuk az antagonista ED50-értékét, azaz az 50%-os megfordulást kiváltó dózist. E kísérlet eredményeit a 3. táblázatban adjuk meg.
A találmány szerinti vegyületek a2-blokkoló hatásának időtartamát a következőképpen határozzuk meg: 4-4 patkányból álló csoportoknak orálisan ekvipotens dózisokban beadagoljuk az antagonistákat 1, 2, 4, 7 vagy 16 órával azt megelőzően, hogy detomidine intravénás kumulatív adagolása útján elalvást és érzéstelenítést váltottunk ki. Mindegyik így kezelt csoportnál 0,1 mg/kg detomidine beadagolásának hatására jelentkező tágulási effektus %-os antagonizmusának kiszámítása útján meghatározzuk az idő-hatás viszonyt. Ez viszont lehetővé teszi a fele idejére visszaeső antagonistahatáshoz szükséges idő meghatározását. A kapott eredményeket ugyancsak a 3. táblázatban adjuk meg.
Az orálisan beadott antagonisták relatív biológiai hozzáférhetőségét úgy határozzuk meg, hogy összehasonlítjuk a2-blokkoló hatásuk erejét perorális és parenterális beadást követően. Patkányokból álló csoportoknak ekvipotens dózisokban (0,3-3 mg/kg) beadagoljuk az antagonistákat egy órával azt megelőzően, hogy a hatásidőtartam meghatározásánál ismertetett módon detomidine-nel elalvást és érzékenyítést váltottunk ki. A kapott eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg.
HU 220 043 Β
3. táblázat
Kísérleti vegyület a2-antagonizmus (ED50 pg/kg iv.) α,-anta- gonizmus t1/2-értéke Perorális biológiai hozzá- férhetőség
1. 15 3 81
4. 300 6 89
6. 91
7. 10 7 80
Atipamezole* 10 2 56
* A 195 189 számú magyar szabadalmi leírásból ismert vegyület, amelynél R] és R2 hidrogénatomot, Y metincsoportot és R3 etilcsoportot jelent.
3. Memóriára kifejtett hatás
Az atipamezole, MPV-1743 A III (7. vegyület) és
MPV-1730 Β III (4. vegyület) a tanulásra és emlékezésre gyakorolt hatását patkányokon lineáris útvesztő feladatban tanulmányozzuk. A lineáris útvesztő módosított változata a patkányokon az emlékezet tesztelésére általánosan alkalmazott sugaras elrendezésű (radiális) útvesztőnek. Atipamezole-hidrokloridot (0,3 mg/kg dózisban szubkután), MPV-1730 ΒIII hidrokloridot (3 mg/kg dózisban orálisan) és MPV 1743 A III hidrokloridot (0,3 mg/kg szubkután) desztillált vízben feloldunk. Desztillált vizet kontrollként is használunk. Minden injektálást 1 ml/kg térfogatban végzünk.
Kísérleti berendezés: az útvesztő alapja fából készül, alakja két egymáshoz csatlakozó keresztnek felel meg. Az útvesztő nyele (kiindulási szakasz) 90 cm hosszú és 12 cm széles. Az útvesztő további öt szakasza (célszakaszok) 50 cm hosszú és 12 cm széles. Négy célszakasz merőleges mind a kiindulási, mind az ötödik célszakaszra. A nyél és a célszakaszok mindegyik oldalát 2 cm-es perem határolja. Mindegyik célszakasz végén 1 cm mély, 3 cm átmérőjű lyuk található, mely etetőként szolgál. A startegységet (20x20 cm) a nyaktól guillotineajtó választja el. Az ajtó 12 cm magas, 7 cm széles. Az ajtó kerete 20 cm magas, 20 cm széles. Az útvesztő a padló szintje felett 31 cm-re helyezkedik el egy alacsony megvilágítású szobában, mely a tesztberendezésen kívül más tárgyakat tartalmaz. A célszakaszok végére elhelyezett etetőben 3 darab labdacsot helyezünk el jutalomként (45 mg tömegű labdacsok, a Bio Serve Inc. termékei).
Eljárás: a tanulást megelőző két napban az állatokat táplálékmegvonásnak vetjük alá, mely a kiindulási tömeg 90%-ára való csökkenést eredményez. Ezeken a napokon végezzük az állatok kézhez szoktatását (napi háromszori kézbevétel), továbbá a kísérleti szobához és a jutalomtáplálékhoz való hozzászoktatását. A második napon végezzük az üres útvesztőhöz való szoktatást: azonos ketrecből kivett 3-5 állatot helyezünk ugyanabban az időben az útvesztőbe 10 percre. A harmadik napon a célszakasz etetőjét megtöltjük táplálékjutalommal, és a tanulási próbát (egyszerre egy állattal) elvégezzük. A patkányt a hatóanyag vagy a desztillált víz beadása után 60 perccel a startegységbe helyezzük. 10 másodperc elteltével kinyitjuk az ajtót és a patkány mindaddig explorálhat az útvesztőben, amíg a táplálékjutalmat meg nem találja. Feljegyezzük a valamennyi táplálékjutalom megtalálására fordított időt, továbbá a már bejárt célszakaszokban történő újbóli belépések számát. A tanulás ezen szakaszában minden állat legalább 5 percet tölthet az útvesztőben. A tényleges emlékezet- és tanulásvizsgálatot az ezt követő napon kezdjük és négy napon át folytatjuk (1-4. tesztnapok). A patkányokkal egyenként 8 tanulási próbát végzünk, kettőt naponta. A próbák közötti idő 50 perc. A hatóanyagot vagy a desztillált vizet az aznapi első próba kezdete előtt 30 perccel adjuk be. A tesztelési próbák minden másban megfelelnek a tanítási próbának. A megfigyeléseket vakpróba keretében végezzük, a beadott oldatokat kódolt üvegekben tároljuk.
Statisztikai feldolgozás: az eredményeket az átlag idő/próba/nap (másodperc) és átlag hibázás/próba/napi értékekben fejezzük ki. A hatóanyagnak és a vizsgálati napnak a tanulásra és emlékezetre gyakorolt hatásának összehasonlítására több szempontos varianciaanalízist (ANOVA) alkalmazunk.
Eredmények: az atipamezole, MPV-1743 A III (7. vegyület) és MPV-1730 Β III (4. vegyület) a tanulásra és emlékezetre gyakorolt hatását az 1., 2. és 3. ábrán mutatjuk be. Valamennyi vizsgált hatóanyag a hibázások számának csökkenését eredményezte, azaz csökken a már meglátogatott célszakaszokba történő újrabelépések száma. Ez a hatóanyagnak a működési emlékezetre gyakorolt hatását mutatja. Valamennyi hatóanyag a feladat megoldására fordított időt is csökkentette. Ez a hatóanyagnak a tanulásra és a helyes választás sebességére gyakorolt hatását mutatja. A hibázások száma és a feladat megoldására fordított idő a kontrollcsoportban is csökkent, amely a tesztelés során megnyilvánuló tanulási hatásra utal. A statisztikai elemzés nem mutat csoport versus nap interakciót, ami azt jelenti, hogy a hatóanyag hatása nem függ a tesztelési naptól. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy az atipamezole, MPVC-1743 A III és MPV-1730 Β III felnőtt patkányokban serkentőleg hat a tanulásra és az emlékezetre.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat képeznek szerves és szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, szulfonsavakkal, hangyasavval, borkősavval, maleinsawal, citromsavval, benzoesawal, szalicilsavval vagy aszkorbinsawal. A sók gyógyászati hatása megegyezik a megfelelő szabad bázisok hatásával.
A találmány szerinti vegyületek és nem mérgező, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik beadhatók orálisan, parenterálisan vagy intravénásán. Kognitív rendellenességek kezelésére a találmány szerinti vegyületeket előnyösen orálisan adagoljuk napi 0,1-10 mg/kg, előnyösen 0,2-1 mg/kg dózisban.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállításához hordozó- és/vagy egyéb segédanyagként a szilárd vagy folyékony halmazállapotú gyógyászati készítmények előállításához szokásosan alkalmazott anyagokat hasznosítjuk. Ezek megválasztása az adott területen jártas szakember számára
HU 220 043 Β rutinfeladat. Szakember számára nyilvánvaló, hogy ilyen segédanyagokként használhatunk például alkalmas oldószereket, gélképző anyagokat, diszperzióképző anyagokat, színezékeket és egyéb hasonló segédanyagokat.
A találmány szerinti vegyületek egereken mért akut toxicitása, azaz LD50-értéke perorális adagolás esetén 50 mg/kg alatt van. így például a 7-(4-(5-fluor-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazol) LD50-értéke perorális adagoláskor 100 mg/kg.
A találmány szerinti vegyületeket a találmány értelmében a következő módszerekkel állíthatjuk elő:
Valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R3 jelentése a korábban megadott - nitroniumion (+NO2) képzésére alkalmas nitrálószerrel, előnyösen karbamid-nitráttal (H2NCONH2HNO3) nitrálunk kénsav jelenlétében, amikor főkomponensként valamely (III) általános képletű vegyületet és emellett kisebb mennyiségben (IV) általános képletű vegyületet kapunk, mely vegyületek egymástól adott esetben elkülöníthetők.
A (III) vagy (IV) általános képletű vegyületek nitrocsoportját ezután a megfelelő aminocsoporttá redukáljuk például katalitikus hidrogénezés útján, e célra molekuláris állapotú hidrogéngázt használva. Katalizátorként előnyösen például platina-oxidot vagy szénhordozós palládiumkatalizátort használunk. Az így kapott aminoszubsztituált vegyületek ezután egymástól elválaszthatók.
Az (V) és (VI) általános képletű aminoszubsztituált vegyületeket ezután a megfelelő diazóniumsókká alakítjuk salétromossawal, mely reagenst valamely (V) vagy (VI) általános képletű aminvegyület jelenlétében generáljuk ásványi sav, előnyösen fluor-bórsav (HBF4) és nátrium-nitrit alacsony hőmérsékleteken, előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten való reagáltatása útján. Az így kapott diazónium-fluor-borátot azután termális lebontásnak vetjük alá, egy (VII) vagy (VIII) általános képletű fluoridszármazékot - a képletben X jelentése fluoratom, míg R3 jelentése a korábban megadott -, bór-trifluoridot és nitrogéngázt kapva.
A megfelelő klórszubsztituált vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (V) vagy (VI) általános képletű aminvegyületet hidrogén-kloriddal és nátrium-nitrittel reagáltatunk alacsony hőmérsékleten, majd a képződött diazóniumcsoportot egy fém-kloriddal, előnyösen réz(I)kloriddal reagáltatjuk tömény sósavoldatban megemelt hőmérsékleten.
Egy így kapott (VII) általános képletű monohalogénezett vegyület - a képletben ebben az esetben X jelentése fluor- vagy klóratom, míg R3 jelentése a korábban megadott - tovább nitrálható például karbamid-nitráttal kénsavban végzett reagáltatás útján, egy (IX) általános képletű vegyületet kapva. Az utóbbi nitrocsoportja ugyancsak lecserélhető egy halogénatomra aminocsoporton keresztül a korábbiakban ismertetett módon, amikor végtermékként olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Rj és R2 egyaránt halogénatom.
Az Y helyén karbonilcsoportot és Rj helyén a 6helyzetben fluor- vagy klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz a (X) általános képletű vegyületek - a képletben X jelentése fluor- vagy klóratom - előállíthatok úgy, hogy valamely (XI) általános képletű kiindulási vegyületet nitrálunk például karbamid-nitráttal kénsavban, majd a nitrocsoportot aminocsoporttal, az utóbbit pedig halogénatommal helyettesítjük a korábbiakban ismertetett módszerekkel. A (X) általános képletű vegyület aromás gyűrűjének 4-helyzetébe egy másik halogénatom is bevihető például karbamid-nitráttal kénsavban végzett nitrálás, a nitrocsoport aminocsoporttá hidrogénezése és végül az aminocsoport halogénatommal való helyettesítése útján, a korábbiakban ismertetett módszerekkel.
A (XII) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet például nátrium-nitrittel reagáltatunk tömény kénsav jelenlétében alacsony hőmérsékleten, majd az így kapott diazóniumsót termális lebontásnak vetjük alá.
További találmány szerinti vegyületek állíthatók elő a 183 492 számú EP közrebocsátási iratban ismertetett eljárásokkal analóg módon.
A következőkben ismertetésre kerülő példákban *H- és 13C-NMR-spektrumok esetében az eltolódásokat Bruker AC 300 P típusú spektrométerrel rögzítjük, belső referenciaanyagként tetrametil-szilánt használva, illetve a kémiai eltolódásokat (δ, ppm) „downfield” irányban felvéve. Az „s”, „d”, „t”, „q” és „m” betűk szokásos módon szingulettre, dublettre, triplettre, kvartettre vagy multiplettre utalnak. Ugyanilyen vonatkozásban megadjuk a hidrogénatomok számát is. A szabad bázis formájú vegyületek spektrumát deutérium-metanolban vagy deutérium-kloroformban vettük fel, míg a hidrokloridsó formájú vegyületekét deutérium-metanolban. A tömegspektrumokat Kratos MS 80 RF Autoconsole tömegspektrométerrel vettük fel.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
4-(2-ETIL-5-FLUOR-2,3-DIHIDRO-lH-INDÉN-2-IL)1H-IM1DAZ0L
4-(2-Etil-2,3-dihidro-5-nitro-lH-indén-2-il)-lH-imidazol °C-on 15 ml tömény kénsavhoz hozzáadunk 3,00 g (0,0141 mól), a 4 689 339 számú US szabadalmi leírásból ismert 4-(2-etil-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lHimidazolt, majd az így kapott oldathoz ugyanezen a hőmérsékleten kis mennyiségekben 1,74 g (0,0141 mól) karbamid-nitrátot adagolunk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd a kapott vizes elegyet nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és ezután etil-acetáttal extraháljuk. A kapott szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, így 3,59 g (99%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. E termék hidrokloridsóját hidrogén-klorid és etil-acetát száraz keverékében állítjuk elő.
Tömegspektrum: 257 (22, M+), 228 (100, M-CH2CH3), 182 (27,228-NO2).
Hidrokloridsó: 1 H-NMR (300 MHz, CH3OD): δ 0,82 (3H, t, J 7 Hz, CH2Ctf3), 1,97 (2Η, q, J 7 Hz, C7/2CH3),
HU 220 043 Β
3,31 és 3,41 (4H, AB q, JAB 17 Hz, indángyűrű H2-l és H2-3), 7,44 (1H, s, im-5), 7,46 (1H, d, H-7), 8,05 (1H, d, J 8 Hz, H-6), 8,10 (1H, s, H-4), 8,92 (1H, s, im-2).
4-(5-Amino-2-etil-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazol
10,25 g (0,03988 mól) 4-(2-etil-2,3-dihidro-5-nitrolH-indén-2-il)-lH-imidazol 150 ml etanollal készült oldatát 1 g platina-oxid jelenlétében 304 KPa nyomáson hidrogénezzük. Amikor a hidrogéngáz felvétele alábbhagy, a reakcióelegyet szüljük és a szűrletet szárazra pároljuk. így 0,2 g (91%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
E terméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 9,5:0,5 térfogatarányú elegyét használva. Végül a termék hidrokloridsóját etil-acetát és dietil-éter száraz elegyében száraz hidrogén-kloriddal állítjuk elő. Olvadáspontja 145-152°C.
Tömegspektrum: 227 (50, M+), 215 (15, M-CH3), 198 (100, M-CH2CH3).
Bázis: 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,77 (3H, t, J 7 Hz, CH2C//3), 1,87 (2H, q, J 7 Hz, CH2CH3), 2,96 és
3,11 (2H, AB q, JAB 15 Hz, indángyűrű H2-l vagy H2-3), 2,98 és 3,13 (2H, AB q, JAB 16 Hz, indángyűrű H2-l vagy H2-3), 6,48 (1H, dd, 3J 8 Hz, 4J 2 Hz, H-6), 6,54 (1H, széles s, H-4), 6,73 (1H, s, im-5), 6,95 (1H, d, 3J 8 Hz, H-7), 7,48 (1H, s, im-2). Hidrokloridsó: ‘3C-NMR (CD3OD): δ 9,82 (q), 33,35 (t), 44,15 (t), 44,53 (t), 48,92 (s), 117,34 (d),
120,47 (d), 122,64 (d), 127,12 (d), 130,63 (s), 135,67 (d), 140,69 (s), 143,71 (s), 144,97 (s).
4-(2-Etil-5-fluor-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazol ml 48 tömeg%-os vizes fluor-bórsav-oldatot és 5,63 g (0,0248 mól) 4-(5-amino-2-etil-2,3-dihidro-lHindén-2-il)-lH-imidazolt tartalmazó edényt jégből és sóból álló fürdőbe helyezünk, majd az edény tartalmát 0 °C-ra lehűtjük. Ezt követően lassan hozzáadagoljuk 2,6 (0,0377 mól) nátrium-nitrit 5 ml vízzel készült oldatát, a hőmérsékletet 0 °C-on tartva. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten egy órán át, majd szobahőmérsékleten egy további órán át keveijük. Végül a reakcióelegyet toluollal kétszer szárazra pároljuk.
A hőlebontást ugyanebben az edényben hajtjuk végre, amelyet elektromos fütőköpennyel fűtünk. Amikor a bór-trifluorid fehér füstjének képződése alábbhagy, a melegítést megszüntetjük.
A nyersterméket metanolban oldjuk, majd a kapott oldatot szűrjük és szárazra pároljuk.
A terméket végül flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 9,5:0,5 térfogatarányú elegyét használva. A termék hidrokloridsóját etil-acetátban állítjuk elő, olvadáspontja 152-154 °C.
Tömegspektrum: 230 (27, M+), 201 (100, M-CH2CH3), 133 (14), 100(15).
Hidrokloridsó: 'H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0,80 (3H, t, J 7 Hz, CTl2C//3), 1,93 (2H, q, J 7 Hz, C/72CH3), mintegy 3,11-3,30 (4H, m, indángyűrű H2-l és H2-3), 6,87 (1H, m, H-6), 6,96 (1H, dd, 9 Hz, 4Jhh 2 Hz, H-4), 7,18 (1H, dd, 3JHH 8 Hz, 4JHF 5 Hz, H-7), 7,37 (1H, d, J 1 Hz, im-5), 8,87 (1H, d, J 1 Hz, im-2). Hidrokloridsó: '3C-NMR (CD3OD): δ 9,87 (CH3), 33,45 (CH2CH3), 43,99 (C-l), 44,74 (4JCCCCF 2 Hz, C-3), 49,14 (C-2), 112,14 (2JCCF 23 Hz, C-4), 114,55 (2JCCF 23 Hz, C-6), 117,28 (im-5), 126,78 (3JCCcf 9 Hz, C-7), 135,60 (im-2), 137,93 (4JCccf 3 Hz, C-7a), 141,15 (im-4), 144,72 (3JCCCF 8 Hz, C-3a), 163,75 (JCF 242 Hz, C-5).
2. példa
4-(5-FLUOR-2,3-DlHIDRO-2-METIL-lH-INDÉN-2IL)-1H-IMIDAZOL
Az 1. példában ismertetett módszert alkalmazzuk a címadó vegyület előállítására is, kiindulási anyagként ugyancsak a 4 689 339 számú US szabadalmi leírásban ismertetett 4-(2,3-dihidro-2-metil-l H-indén-2-il)-1Himidazolt használva.
4-(2,3-Dihidro-2-metil-5-nitro-lH-indén-2-il)-lH-imidazol
Tömegspektrum: 243 (50, M+), 228 (100, M-CH3), 182 (30).
Bázis: ‘H-NMR (300 MHz, CDC13 + CD3D): δ 1,49 (3H, s, CH3), 3,05 és 3,44 (4H, AB q, JAB 16 Hz, H2-l és H2-3), 6,79 (1H, d, J 1 Hz, im-5), 7,36 (1H, d, J 9 Hz, H-7), 7,56 (1H, d, J 1 Hz, im-2), 8,04 (1H, d, J 9 Hz, H-6), 8,06 (1H, s, H-4).
4-(5-Amino-2,3-dihidro-2-metil-lH-indén-2-il)-lH-imidazol
Tömegspektrum: 213 (90, M+), 198 (100, M-CH3). Bázis: Ή-NMR (300 MHz, CDC13 + CD3OD): δ 1,42 (3H, s, CH3), 2,87 és 3,21 (2H, AB q, JAB 16 Hz, indángyűrű H2-l vagy H2-3), 2,86 és 3,18 (2H, AB q, JAB 15 Hz, indángyűrű H2-l vagy H2-3), 6,51 (1H, dd, 3J 8 Hz, 4J 2 Hz, H-6), 6,55 (1H, d, J 2 Hz, H-4), 6,74 (1H, d, J 1 Hz, im-5), 6,98 (1H, d, 3J 8 Hz, H-7), 7,52 (1H, J 1 Hz, im-2).
4-(5-Fluor-2,3-dihidro-2-metil-lH-indén-2-il)-lH-imidazol
Hidrokloridsó olvadáspontja 188-190 °C. Tömegspektrum: 216 (50, M+), 201 (100, M-CH3), 133 (18).
Hidrokloridsó: 'H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1,51 (3H, s, CH3), 3,03-3,12 és 3,26-3,36 (4H, H2-l és H2-3), 6,87-6,99 (2H, m, H-4 és H-6), 7,20 (1H, m, H-7), 7,38 (1H, s, im-5), 8,85 (1H, J 1 Hz, im-2).
3. példa
2-ETIL-2-(lH-IMIDAZOL-4-IL)-5-lNDANOL
Lombikba bemérünk 0,76 g (0,00334 mól) 4-(5amino-2-etil-2,3-dihidro-1 H-indén-2-il)-1 H-imidazolt, 2,7 ml vizet és 0,76 ml tömény kénsavat, majd az így kapott oldatot 0 °C-ra lehűtjük és ezután hozzáadjuk 0,47 g (0,00681 mól) nátrium-nitrit 1,52 ml vízzel készült oldatát úgy, hogy a diazotálás során a hőmérséklet 0 °C és 5 °C között tartható legyen. Ezt követően a reakcióelegyet ugyanebben a hőmérséklet-tartományban egy órán át keverjük. Miközben a diazotálás folyik, egy
HU 220 043 Β másik lombikban 1,9 ml vízhez hozzáadunk 2,28 ml tömény kénsavoldatot, majd az így kapott elegyet forrásba hozzuk (a forrás hőmérséklete 160 °C). A diazotálásnál kapott oldatot ezután ehhez a forrásban lévő elegyhez adjuk olyan sebességgel, hogy a savas keverék forrásban maradjon. Az adagolás befejezése után a forralást egy órán át folytatjuk, majd a lehűtött elegyhez vizet öntünk. Az így kapott oldat pH-értékét 7 és 8 közé beállítjuk, majd a kicsapódott szennyeződéseket kiszűrjük. A vizes oldatot ezután több adagban etilacetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A termék nyershozama 0,6 g (79%). A terméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 9,5:0,5 térfogatarányú elegyét használva. A termék hidrokloridsóját etil-acetátban állítjuk elő, olvadáspontja 193-196 °C.
Tömegspektrum: 228 (38, M+), 213 (12, M-CH3), 199 (100, M-CH2CH3).
Hidrokloridsó, 'H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0,79 (3H, t, J 7 Hz, CH2CH3), 1,91 (2H, q, J 7 Hz, CH2CH3), 3,06 és 3,15 (2H, AB q, JAB 15 Hz, indángyűrű H2-l vagy H2-3), 3,09 és 3,18 (2H, AB q, JAB 16 Hz, indángyűrű H2-l vagy H2-3), 6,57 (1H, dd, 3J 8 Hz, 4J 2 Hz, H-6), 6,65 (1H, d, 4J 2 Hz, H-4), 7,00 (1H, d, 3J 8 Hz, H-7), 7,31 (1H, d, J 1 Hz, im-5),
8,80 (1H, s, im-2).
4. példa
2-ETIL-6-FLUOR-2,3-DIHIDRO-2-(lH-IMlDAZOL-4IL)-1H-INDÉN-1-ON
2-Etil-2,3-dihidro-2-(lH-imidazol-4-il)-6-nitro-lH-indén-l-on
Az 1. példában ismertetett módon előállítjuk a 4 689 339 számú US szabadalmi leírásból ismert 2-etil2,3-dihidro-2-( 1 H-imidazol-4-il)-1 H-indén-1 -on nitroszármazékát. A hozam 100%. A termék hidrokloridsójának olvadáspontja 226-228 °C.
Tömegspektrum: 271 (33, M+), 256 (12, M-CH3), 242 (100, M-CH2CH3), 196 (32, 242-NO2). Hidrokloridsó: 'H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0,87 (3H, t, J 7 Hz, CH2C/73), 1,96-2,20 (2H, m, CH2CH3), 3,66 és 3,78 (2H, AB q, JAB 19 Hz, indángyűrű H2-3), 7,65 (1H, d, J 1 Hz, im-5), 7,91 (1H, d, 3J 9 Hz, H-4), 8,50 (1H, d, 4J 2 Hz, H-7), 8,58 (1H, dd, 3J 9 Hz, 4J 2 Hz, H-5), 8,98 (1H, d, J 1 Hz, im-2). 6-Amino-2-etil-2,3-dihidro-2-(lH-imidazol-4-il)-lHindén-l-on
7,20 g (0,0265 mól) 2-etil-2,3-dihidro-2-(lH-imidazol-4-il)-6-nitro-lH-indén-l-on 70 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,7 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet hidrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten rázatjuk. Amikor a redukció befejeződik, a katalizátort kiszűrjük, míg a szűrletet bepároljuk. így 5,96 g (93%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. A tennék tisztítását flash-kromatográfiásan végezzük, eluálószerként metilén-klorid és metanol 9,5:0,5 térfogatarányú elegyét használva.
Tömegspektrum: 241 (36%, M+), 212 (100%,
M-CH2CH3).
Bázis, 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,81 (3H, t, J 7 Hz, CH2C3), 1,84-2,04 (2H, m, C7/2CH3), 3,20 és 3,55 (2H, AB q, JAB 17 Hz, indángyűrű H2-3), 6,92 (1H, s, im-5), mintegy 6,97 (1H, m, H-5), 6,97 (1H, s, H-7), 7,25 (1H, d, 3J 10 Hz, H-4), 7,51 (1H, s, im-2). Bázis: l3C-NMR (CD3OD): δ 9,42 (q), 31,85 (t), 38,88 (t), 55,15 (s), 108,77 (d), 117,39 (d), 125,28 (d), 127,90 (d), 136,48 (d), 137,67 (s), 140,37 (s),
144.48 (s), 149,07 (s), 188,78 (s).
2-Etil-6-fluor-2,3-dihidro-2-(lH-imidazol-4-il)-lHindén-l-on
A lépés és egyben a példa címadó vegyületét az 1. példában ismertetett módon állítjuk elő. A terméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 9,5:0,5 térfogatarányú elegyét használva. A tisztítás utáni hozam 75%. A termék hidrokloridsóját etil-acetátban állítjuk elő, olvadáspontja 167-168 °C.
Tömegspektrum: 244 (27, M+), 215 (100, M-CH2CH3), 187 (10), 149 (14), 133 (18), 107 (12), 85 (14), 71 (12), 69 (10), 57 (24).
Hidrokloridsó: 'H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0,85 (3H, t, J 7 Hz, CH2C/í3), 1,93-2,20 (2H, m, CH2CH3),
3.48 és 3,60 (2H, AB q, JAB 17 Hz, indángyűrű H2-3), 7,43 (1H, dd, 3JHF 8 Hz, 4JHH 3 Hz, H-7), 7,53 (1H, m, 4JHH 3 Hz, H-5), 7,59 (1H, d, J 1 Hz, im-5), 7,68 (1H, dd, 3Jhh 8 Hz, 4JHF 5 Hz), 8,93 (1H, d, J 1 Hz, im-2). Hidrokloridsó: '3C-NMR (CD3OD): δ 9,32 (CH2CH3), 32,35 (CH2CH3), 37,91 (C-3), 54,18 (C-2), 110,89 (2JCCf 22 Hz, C-7), 117,83 (im-5), 124,83 (2JCCF 24 Hz, C-5), 129,97 (3Jccf 8 Hz, C-4), 135,38 (im-4), 136,24 (im-2), 137,30 (3JCCcf 7 Hz, C-7a), 149,57 (4JCCCcf 2 Hz, C-3a), 164,12 (JCF 248 Hz, C-6), 193,93 (C=O).
5. példa
6-FL UOR-2,3-DlHlDRO-2-(lH-IMIDAZOL-4-IL)-2METIL-1H-INDÉN-1-ON
A 4. példában ismertetett módon a 4 689 339 számú US szabadalmi leírásból ismert 2,3-dihidro-2-(lH-imidazol-4-il)-2-metil-l H-indén-1-ónból állítjuk elő a példa címadó vegyületét és köztitermékeit.
2,3-Dihidro-2-(lH-imidazol-4-il)-2-metil-6-nitro-lHindén-l-on
Tömegspektrum: 257 (100, M+), 242 (98, M-CH3), 228 (65).
Bázis: 'H-NMR (300 MHz, CDC3+CD3OD): δ 1,62 (3H, s, CH3), 3,32 és 3,94 (2H, AB q, JAB 18 Hz, H2-3), 6,96 (1H, s, im-5), 7,52 (1H, s, im-2), 7,70 (1H, d, J 9 Hz, H-5), 8,51 (1H, dd, 3J 9 Hz, 4J 2 Hz, H-5), 8,60 (1H, d, J 2 Hz, H-7).
6-Amino-2,3-dihidro-2-(lH-imidazol-4-il)-2-metil-lHindén-l-on
Tömegspektrum: 227 (100, M+), 212 (85, M-CH3), 198 (50).
Bázis: 'H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1,52 (3H, s), 3,07 és 3,52 (2H, AB q, JAB 17 Hz), H2-3), 6,93 (1H, s, im-5),
6,98 (1H, d, J 2 Hz, H-7), 7,03 (1H, dd, 3J 8 Hz, 4J 2 Hz, H-5), 7,27 (1H, d, J 8 Hz, H-4), 7,55 (1H, s, im-2).
HU 220 043 Β
6-Fluor-2,3-dihidro-2-(lH-imidazol-4-il)-2-metil-lHindén-l-on
A hidrokloridsó olvadáspontja: 164-167 °C. Tömegspektrum: 230 (100, M+), 215 (95, M-CH3), 187 (25), 133 (25).
Hidrokloridsó: Ή-NMR (300 MHz, CD3OD): 8 1,65 (3H, s, CH3), 3,38 és 3,65 (2H, AB q, JAB 17 Hz, H2-3), 7,45-7,66 (3H, m, H-4, H-5, H-7), 7,54 (1H, s, im-5), 8,85 (1H, s, im-2).
6. példa
6-KLÓR-2-ETlL-2,3-DlHlDRO-2-(lH-lMlDAZOL-4IL)-1H-INDÉN-1-ON
Egy lombikba bemérünk 2,95 g (0,0122 mól) 6amino-2-etil-2,3-dihidro-2-(l H-imidazol-4-il)-1 H-indén-l-ont, 4,5 ml vizet és 4,5 ml tömény sósavoldatot, majd az így kapott oldatot 0 °C-ra lehűtjük, és ezután lassan hozzáadjuk 0,84 g (0,0122 mól) nátrium-nitrit 3 ml vízzel készült oldatát úgy, hogy a hőmérséklet 5 °C alatt maradjon. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át keveijük.
Egy másik lombikban 6 ml víz és 4,5 ml tömény sósavoldat elegyében feloldunk 1,46 g (0,0147 mól) réz (I)-kloridot, majd a kapott oldatot jeges vizes fürdőben lehűtjük.
Ezután a réz(I)-klorid-oldathoz keverés közben hozzáadjuk a jéghideg diazóniumsóoldatot, az adagolás során a hőmérsékletet 0 °C-on tartva. Az adagolás befejezése után a keverést ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át folytatjuk, majd az elegy hőmérsékletét lassan szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet még 70 °C-on másfél órán át keverjük.
Ezt követően az reakcióelegyet ismét lehűtjük, vizet adunk hozzá és meglúgosítjuk. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az így kapott extraktumot vízzel mossuk és bepároljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 9,5:0,1 térfogatarányú elegyét használva. Az így kapott cím szerinti vegyület hidrokloridsóját etil-acetátban állítjuk elő, olvadáspontja 198-201°C.
Tömegspektrum: 260 és 262 (22 és 8, M+), 231 és 233 (100 és 34, M-CH2CH3).
Hidrokloridsó: Ή-NMR (300 MHz, CD3OD): 8 0,84 (3H, t, J 7 Hz, CH2C7/3), 1,93-2,19 (2H, m, C//2CH3),
3,48 és 3,60 (2H, AB q, JAB 18 Hz, indángyűrű H2-3), 7,57 (1H, d, J 1 Hz, im-5), 7,64 (1H, torzult d, J 8 Hz, H-4), 7,73 (1H, s, H-7), 7,74 (1H, torzult d, H-5), 8,90 (1H, s, im-2).
7. példa
4-(5-FLUOR-2,3-DIHIDRO-lH-INDÉN-2-IL)-lH-IMIDAZOL
4-(2,3-Dihidro-5-nitro-lH-indén-2-il)-lH-imidazol ml tömény kénsavoldatot -10 °C-ra lehűtünk, majd a savas oldathoz ugyanezen a hőmérsékleten kis adagokban hozzáadjuk 2,70 g (0,0122 mól), a 4 689 339 számú US szabadalmi leírásból ismert 4-(2,3-dihidrolH-indén-2-il)-lH-imidazol-hidroklorid és 1,50 g (0,0122 mól) karbamid-nitrát keverékét. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet jégre öntjük, majd az így kapott keveréket meglúgosítjuk. Ezt követően etilacetáttal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk és szárazra pároljuk. így 1,28 g (91%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
Tömegspektrum: 229 (100, M+), 228 (55, M-H), 214 (19), 212 (26), 201 (12), 183 (16, M-N02), 182 (61, 228-NOz), 168 (14), 153 (13), 154 (16), 129 (10), 128 (18), 127 (16), 115 (16), 91 (12%), 77 (12), 68(19).
Bázis, Ή-NMR (300 MHz, CDCl3 + egy csepp CD3OD): 8 3,18 (2H, dd, Jgem 16 Hz, Jvis 8 Hz, indángyűrű egyik H-l és egyik H-3), 3,39 (2H, dd, Jgem 16 Hz, Jvis 8 Hz, indángyűrű másik H-l és másik H-3), 3,80 (1 H, kvintett, Jvis 8 Hz, indángyűrű H-2),
6,80 (1H, s, im-5) 7,34 (1H, d, J 8 Hz, H-7), 7,57 (1H, s, im-2), 8,05 (1H, d, J 8 Hz, H-6), 8,06 (1H, s, H-4). 4-(5-Amino-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazol
Az előző lépésben kapott 4-(2,3-dihidro-5-nitrolH-indén-2-il)-l H-imidazol 4-(5-amino-2,3-dihidrolH-indén-2-il)-lH-imidazollá való redukálást a 4. példában ismertetett módon végezzük. Az utóbbi vegyület hozama 94%. A termék tisztítását flash-kromatográfiásan végezzük, eluálószerként metilén-klorid és metanol 9,5:0,5 térfogatarányú elegyét használva. Tömegspektrum: 199 (100, M+), 198 (34, M-H), 184 (32), 171 (12), 157 (12), 149 (21), 131 (21), 130 (25), 99(14), 98(14), 77(10),69(18).
Bázis, Ή-NMR (300 MHz, CD3OD): 8 2,85-2,96 (2H, m, egyik H-l és egyik H-3), 3,09-3,18 (2H, m, másik H-l és másik H-3), 3,57 (1H, kvintett, J 8 Hz, H-2), 6,54 (1H, dd, 3J 8 Hz, 4J 2 Hz, H-6), 6,63 (1H, s, H-4), 6,78 (1H, s, im-5), 6,93 (1H, d, J 8 Hz, H-7), 7,57 (1H, s, im-2).
4-(5-Fluor-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazol
Az 1. példában ismertetett módon 4-(5-fluor-2,3dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazolt állítunk elő 4-(5amino-2,3 -dihidro-1 H-indén-2-il)-1 H-imidazolból. A nyerstermék hozama 99%. A termék tisztítását flashkromatográfíásan végezzük, eluálószerként metilénklorid és metanol 9,5:0,5 térfogatarányú elegyét használva. A termék hidrokloridsóját etil-acetátban állítjuk elő, olvadáspontja 189-191 °C.
Tömegspektrum: 202 (100, M+), 201 (64, M-H), 187 (51), 174 (25), 160 (16), 147 (14), 146 (17), 133 (32), 132 (16), 100 (10).
Hidrokloridsó: Ή-NMR (300 MHz, CD3OD): 8 3,01-3,14 (2H, m, egyik H-l és egyik H-3), 3,34-3,45 (2H, m, másik H-l és másik H-3), 3,84 (1H, kvintett, J 8 Hz, H-2), 6,90 (1H, m, H-6),
6,99 (1H, d, 3Jhf 9 Hz, H-4), 7,24 (1H, dd, 3JHH 8 Hz, 4Jhf 5 Hz, H-7), 7,37 (1 H, s, im-5), 8,83 (1H, s, im-2). Hidrokloridsó: >3C-NMR (CD3OD): 8 37,37 (C-2), 38,94 (C-l), 39,75 (4JCCccf 2 Hz, C-3), 112,42 (2JCCF 23 Hz, C-4), 114,65 (2JCCF 23 Hz, C-6), 116,18 (im5), 126,63 (3Jcccf 9 Hz, C-7), 135,15 (im-2), 138,27 (4Jccccf 2 Hz, C-7a), 138,47 (im-4), 145,05 (3JCCCF 8 Hz, C-3a), 163,80 (2JCF 242 Hz, C-5).
HU 220 043 Β
8. példa
4-(4-FL UOR-2,3-DIHIDRO-lH-INDÉN-2-lL)-lH-IMlDAZOL
4-(4-Amino-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazol
A 7. példa szerinti 4-(2,3-dihidro-lH-indén-2-il)lH-imidazol nitrálása során kis mennyiségben 4-(2,3dihidro-4-nitro-lH-indén-2-il)-lH-imidazol is képződik. Az utóbbi katalitikus hidrogénezésekor a 4-aminoizomert elkülönítjük és flash-kromatográfiásan tisztítjuk.
Tömegspektrum: 199 (100, M+), 198 (40, M-H), 184 (29), 183 (13), 171 (10), 149 (10), 131 (20), 130 (28), 69 (20).
4-(4-Fluor-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazol
Az 1. példában ismertetett fluorozási módszerrel állítható elő a lépés és egyben a példa címadó vegyülete. A kapott terméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 9,5:0,5 térfogatarányú elegyét használva. A termék hidrokloridsóját etil-acetátban állítjuk elő, olvadáspontja 180-183 °C.
Tömegspektrum: 202 (100, M+), 201 (72, M-H), 187 (38), 174 (24), 160 (12), 147 (12), 146 (16), 134 (15), 133(27), 100(11), 68 (12).
Hidrokloridsó: 'H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 3,04-3,18 (2H, m, egyik H-l és egyik H-3), 3,36-3,53 (2H, m, másik H-l és másik H-3), 3,86 (1H, kvintett, J 8 Hz, H-2), 6,91 (1H, t, 3JHH 9 Hz, H-6), 7,09 (1H, d, 3JHH 9 Hz, H-7), 7,18-7,25 (1H, m, H-5), 7,39 (1H, s, im-5), 8,83 (1H, s, im-2).
9. példa
4-(2-ETIL-5,6-DIFL UOR-2,3-DIH1DR0-1H-INDÉN2-IL)-lH-IMIDAZOL
4-(2-Etil-5-fluor-2,3-dihidro-6-nitro-lH-indén-2-il)lH-imidazol
-10 °C-on 24 ml tömény kénsavoldathoz hozzáadunk 4,56 g (0,0198 mól) 4-(2-etil-5-fluor-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazolt, majd ugyanezen a hőmérsékleten kis adagokban 2,44 g (0,0198 mól) karbamid-nitrátot. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet jégre öntjük, majd az így kapott vizes oldatot meglúgosítjuk és ezután etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot szárítjuk, majd szárazra pároljuk.
Tömegspektrum: 275 (21, M+), 246 (100, M-CH2CH3), 200 (34,246-NO2), 199 (11).
Bázis: 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,77 (3H, t, J 7 Hz, CH2C//3), 1,90 (2H, q, J 7 Hz, CH2Ctf3), 3,08 és 3,32 (2H, AB q, JAB 16 Hz, H2-l vagy H2-3), 3,11 és 3,38 (2H, AB q, JAB 17 Hz, H2-l vagy H2-3), 6,76 (1H, s, im-5), 7,07 (1H, d, 3JHF 11 Hz, H-4), 7,62 (1H, s, im-2), 7,84 (1H, d, 4Jhf 7 Hz, H-7). 4-(5-Amino-2-etil-6-fluor-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)lH-imidazol
A 4. példában ismertetett módon 4-(2-etil-5-fluor2,3-dihidro-6-nitro-lH-indén-2-il)-lH-imidazolt 4-(5amino-2-etil-6-fluor-2,3-dihidro-1 H-indén-2-il)-1 H-imidazollá hidrogénezünk. A nyerstermék hozama 85%. A termék tisztítását flash-kromatográfiásan végezzük, eluálószerként metilén-klorid és metanol 9,5:0,5 térfogatarányú elegyét használva.
Tömegspektrum: 245 (49, M+), 230 (12, M-CH3),
216 (100, M-CH2CH3), 148 (20), 107 (18).
Bázis: ’H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,73 (3H, t, J 7 Hz, CH2C//3), 1,83 (2H, q, J 7 Hz, C7/2CH3), 2,90 és
3.10 (2H, AB q, JAB 16 Hz, H2-l vagy H2-3), 2,92 és
3.11 (2H, AB q, JAB 15 Hz, H2-l vagy H2-3), 6,56 (1H, d, 4Jhf 9 Hz, H-4), 6,71 (1H, s, im-5), 6,76 (1H, d, 3Jhf 11 Hz, H-7), 7,48 (1H, s, im-2).
4-(2-Etil-5,6-difluor-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lHimidazol
Az 1. példában ismertetett módon 4-(5-amino-2-etil6-fluor-2,3-dihidro-1 H-indén-2-il)-1 H-imidazolt fluorozásnak vetünk alá, a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapva.
Tömegspektrum: 248 (16, M+), 219 (100, M+). Hidrokloridsó: 'H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0,80 (3H, t, J 7 Hz, CH2C//3), 1,93 (2H, q, J 7 Hz, Ctf2CH3), 3,16 és 3,25 (4H, AB q, JAB 16 Hz, H2-l és H2-3),
7.12 (2H, dd, 3JHF 9 Hz, H-4 és H-7), 7,39 (1H, d, J 1 Hz, im-5), 8,87 (1H, d, J 1 Hz, im-2).
10. példa
4-(5,6-DIKLŐR-2-ETIL-2,3-DIHIDRO-1H-INDÉN-2IL)-1H-IMIDAZOL
A 6. példában ismertetett módon 4-(5-klór-2-etil2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazolt állítunk elő 4(5-amino-2-etil-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazol diazotálása útján. A 9. példában ismertetett módszert használjuk fel a 4-(5-klór-2-etil-2,3-dihidro-lHindén-2-il)-lH-imidazol nitro- és aminoszármazékának előállítására. A klórozást a 6. példában ismertetett módon végezzük.
4-(5-Klór-2-etil-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazol
A hidrokloridsó olvadáspontja: 147-149 °C. Tömegspektrum: 246/248 (28/9, M+), 217/219 (100/33), 183 (11), 182 (16), 181 (19).
Hidrokloridsó: 'H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0,80 (3H, t, J 7 Hz, CH2C//3), 1,93 (2H, q, J 7 Hz, C//2CH3), 3,16 és 3,25 (2H, AB q, JAb=16 Hz, indángyűrű H2-l vagy H2-3), 3,18 és 3,28 (2H, AB q, JAB=16 Hz, indángyűrű H2-1 vagy H2-3), 7,12-7,23 (3H, m, H-4, H-6, H-7), 7,38 (1H, d, J 1 Hz, im-5), 8,87 (1H, d, J 1 Hz, im-2).
4-(5-Klör-2-etil-2,3-dihidro-6-nitro-lH-indén-2-il)lH-imidazol
Tömegspektrum: 291/293 (22/7, M+), 262/264 (100/33), 216/218 (28/9), 181 (10).
Bázis: 'H-NMR (300 MHz, CDC13+CD3OD): δ 0,74 (3H, t, J 7 Hz, CH2CH3), 1,87 (2H, q, J 7 Hz, CH2CH3), 3,08 és 3,29 (2H, AB q, J 16 Hz, indángyűrű H2-l vagy H2-3), 3,09 és 3,32 (2H AB q, J 17 Hz, indángyűrű H2-l vagy H2-3), 6,72 (1H, s, im-5), 7,34 (1H, s, H-4), 7,56 (1H, s, im-2), 7,69 (1H, s, H-7). 4-(5-Amino-6-klór-2-etil-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)lH-imidazol
Tömegspektrum: 261/263 (60/24, M+), 232/234 (100/35), 196 (53).
HU 220 043 Β
Bázis: Ή-NMR: (300 MHz, CD3OD): δ 0,71 (3H, t, J 7 Hz, CH2CH3), 1,81 (2H, q, J 7 Hz, CH2CH3), 2,91 és 3,10 (4H, AB q, J 15 Hz, indángyűrű H2-l és H2-3), 6,68 (1H, s, H-4), 6,76 (1H, d, J 1 Hz, im-5),
6,99 (1H, s, H-7), 7,61 (1H, J 1 Hz, im-2). 4-(5,6-Diklór-2-etil-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazol
Tömegspektrum: 280/282/284 (22/14/2, M+), 251/253/255 (100/64/11).
Bázis: Ή-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0,72 (3H, t, J 7 Hz, CH2C7/3), 1,84 (q, 2H, J 7 Hz, CH2CH3), 2,99 és
3.21 (4H, AB, q, J 16 Hz, indángyűrű H2-l és H2-3),
6,80 (1H, s, im-5), 7,26 (2H, s, ArH), 7,61 (1H, s, im-2).
11. példa
4-(5-KLÓR-2-ETIL-6-FLUOR-2,3-DlHIDRO-lH-lNDÉN-2-IL)-lH-IMIDAZOL
A 6. példában ismertetett módon klórozásnak vetjük alá a 9. példában ismertetett eljárással előállított 4(5-amino-2-etil-6-fluor-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lHimidazolt, a példa címadó vegyületét kapva. Tömegspektrum: 264/266 (34/11, M+), 235/237 (100/35).
Bázis: Ή-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0,72 (3H, t, J 7 Hz, CH2Ctf3), 1,85 (2H, q, J 7 Hz, Ctf2CH3), 3,00 és 3,20 (2H, AB q, J 16 Hz, indángyűrű H2-l vagy H2-3), 3,02 és 3,22 (2H, AB q, J 16 Hz, indángyűrű H2-1 vagy H2-3), 6,80 (1H, s, im-5), 7,02 (1H, d, 3JHF 9 Hz, H-4),
7.22 (1H, d, 4JHF 7 Hz, H-7), 7,62 (1H, s, im-2).

Claims (25)

1. (I) általános képletű imidazolszármazékok - a képletben
Y jelentése -CH2- vagy -CO- képletű csoport;
R] jelentése fluor- vagy klóratom vagy hidroxilcsoport;
R2 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom; és R3 jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport -, valamint gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus sóik, kivéve a 4-(5-klór-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazolt és a 4-(4-klór-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazolt.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Rj jelentése fluoratom és R2 jelentése hidrogén- vagy fluoratom.
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol R2 jelentése hidrogénatom.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Y jelentése metiléncsoport.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 4-(2etil-5-fluor-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazol és gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus sói.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 4-(5fluor-2,3-dihidro-2-metil-1 H-indén-2-il)- lH-imidazol és gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus sói.
8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 4-(2etil-5,6-difluor-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazol és gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus sói.
9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 2-etil-6-fluor-2,3-dihidro-2-( 1 H-imidazol-4-il)- lH-indén-l-on és gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus sói.
10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 6klór-2-etil-2,3-dihidro-2-(lH-imidazol-4-il)-lH-indén1-on és gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus sói.
11. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 4(4-fluor-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazol és gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus sói.
12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 4(5-fluor-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazol és gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus sói.
13. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 2etil-2-(lH-imidazol-4-il)-5-indanol és gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus sói.
14. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 4(5,6-diklór-2-etil-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazol és gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus sói.
15. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 4-(5klór-2-etil-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazol és gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus sói.
16. Eljárás az (I) általános képletű imidazolszármazékok - a képletben
Y jelentése -CH2- csoport;
Rí jelentése fluor- vagy klóratom;
R2 jelentése hidrogénatom; és
R3 jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport-, valamint gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus sóik, kivéve a 4-(5-klór-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazolt és a 4-(4-klór-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazolt, előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott - nitrálunk, majd az így kapott (III) és (IV) általános képletű vegyületeket - adott esetben elkülönítés után - redukáljuk, az így kapott (V) és (VI) általános képletű vegyületeket - adott esetben elkülönítés után - diazotáljuk, majd a kapott diazóniumsók diazóniumcsoportját halogénatommal helyettesítjük, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet ismert módon gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus sóvá alakítunk.
17. A 16. igénypont szerinti eljárás R, helyén fluoratomot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott (V) és/vagy (VI) általános képletű amint nátrium-nitrittel és hidrogén-fluoriddal reagáltatjuk csökkentett hőmérsékleteken.
19. A 16. igénypont szerinti eljárás Rj helyén klóratomot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
HU 220 043 Β
20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott (V) és/vagy (VI) általános képletű amint nátrium-nitrittel és hidrogén-kloriddal reagáltatjuk csökkentett hőmérsékleteken.
21. Eljárás az (IA) általános képletű imidazolszármazékok - a képletben
Y jelentése -CH2- csoport;
X! jelentése fluor- vagy klóratom;
X2 jelentése fluor- vagy klóratom; és
R3 jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport-, valamint gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése fluor- vagy klóratom - nitrálunk, majd az így kapott (IX) általános képletű vegyület nitrocsoportját redukáljuk, a kapott (XIII) általános képletű vegyület aminocsoportját diazóniumcsoporttá alakítjuk és az utóbbit a megfelelő halogénatomra cseréljük, és kívánt esetben egy így kapott (IA) általános képletű vegyületet ismert módon gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus sóvá alakítunk.
22. Eljárás az (IB) általános képletű imidazolszármazékok - a képletben
X jelentése fluor- vagy klóratom; és
R3 jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport -, valamint gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet - a képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott - nitrálunk, majd az így kapott (XIV) általános képletű vegyület nitrocsoportját redukáljuk, a kapott (XV) általános képletű vegyület aminocsoportját diazóniumcsoporttá alakítjuk és az utóbbit a megfelelő halogénatomra cseréljük, és kívánt esetben egy így kapott (IB) általános képletű vegyületet ismert módon gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus sóvá alakítunk.
23. Eljárás a (XII) általános képletű vegyületek - a képletben R3 jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet - a képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott - nátrium-nitrittel reagáltatunk kénsav jelenlétében csökkentett hőmérsékleten, majd a kapott diazóniumsót elbontjuk.
24. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az (IA) általános képletű vegyületek - a képletben
Y jelentése -CH2- vagy -CO- képletű csoport;
Xj jelentése fluor- vagy klóratom;
X2 jelentése fluor- vagy klóratom; és
R3 jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport.
25. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű imidazolszármazékot - a képletben
Y jelentése -CH2- vagy -CO- képletű csoport;
Rj jelentése fluor- vagy klóratom vagy hidroxilcsoport;
R2 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom; és R3 jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport vagy gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus sóját, kivéve a 4-(5-klór-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazolt és a 4-(4-klór-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lHimidazolt, tartalmazza, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
HU9401823A 1991-12-20 1992-12-18 Szubsztituált imidazolszármazékok, eljárás előállításukra és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények HU220043B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919127050A GB9127050D0 (en) 1991-12-20 1991-12-20 Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
PCT/FI1992/000349 WO1993013074A1 (en) 1991-12-20 1992-12-18 Substituted imidazole derivatives and their preparation and use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9401823D0 HU9401823D0 (en) 1994-09-28
HUT67548A HUT67548A (en) 1995-04-28
HU220043B true HU220043B (hu) 2001-10-28

Family

ID=10706581

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401823A HU220043B (hu) 1991-12-20 1992-12-18 Szubsztituált imidazolszármazékok, eljárás előállításukra és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5498623A (hu)
EP (1) EP0618906B1 (hu)
JP (1) JP3276371B2 (hu)
AT (1) ATE165350T1 (hu)
AU (1) AU664584B2 (hu)
CA (1) CA2117305C (hu)
DE (1) DE69225240T2 (hu)
DK (1) DK0618906T3 (hu)
ES (1) ES2115046T3 (hu)
FI (1) FI104968B (hu)
GB (1) GB9127050D0 (hu)
HK (1) HK1008962A1 (hu)
HU (1) HU220043B (hu)
NO (1) NO304227B1 (hu)
PL (1) PL172532B1 (hu)
RU (1) RU2120440C1 (hu)
WO (1) WO1993013074A1 (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9312669D0 (en) * 1993-06-18 1993-08-04 Orion Yhtymae Oy New opticla isomers
FR2735776B1 (fr) * 1995-06-22 1997-07-18 Synthelabo Derives de 2,3-dihydro-1h-indole, leur preparation et leur application en therapeutique
GB9520150D0 (en) * 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
US20020143007A1 (en) * 1996-02-02 2002-10-03 Garvey David S. Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonists, compositions and methods of use
US6469065B1 (en) 1996-02-02 2002-10-22 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist, compositions and methods of use
FI20000073A0 (fi) * 2000-01-14 2000-01-14 Orion Yhtymae Oy Uusia imidatsolijohdannaisia
US6388090B2 (en) 2000-01-14 2002-05-14 Orion Corporation Imidazole derivatives
US8188126B2 (en) 2002-05-16 2012-05-29 Pierre Fabre Medicament Imidazolic compounds and use thereof as alpha-2 adrenergic receptors
FI20022007A0 (fi) * 2002-11-08 2002-11-08 Juvantia Pharma Ltd Oy Oromukosaalinen valmiste ja menetelmä sen valmistamiseksi
GB0226076D0 (en) * 2002-11-08 2002-12-18 Rp Scherer Technologies Inc Improved formulations containing substituted imidazole derivatives
EP2456749B1 (en) 2009-07-24 2016-03-30 DSM Pharma Chemicals Regensburg GmbH Indane derivatives for use as intermediates
WO2011014613A2 (en) * 2009-07-31 2011-02-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of fipamezole
EP2502917A1 (en) 2011-03-17 2012-09-26 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Solid state crystalline forms of 4-(2-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazole
EP3370718B1 (en) * 2015-11-05 2021-01-27 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Local and regional anesthesia and analgesia
WO2024160908A1 (en) * 2023-02-01 2024-08-08 Univerza V Ljubljani N,n-dialkyl-4-(2-ethylindan-2-yl)-1h-imidazole-1-carboxamides and related compounds for treatment of neurodegenerative diseases
LU103072B1 (en) * 2023-02-15 2024-08-19 Univ Ljubljani N,N-DIALKYL-4-(2-ETHYLINDAN-2-YL)-lH-IMIDAZOLE-l-CARBOXAMIDES AND RELATED COMPOUNDS FOR TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1282535A (en) * 1970-03-02 1972-07-19 Pfizer (2-IMIDAZOLIN-2-YLAMINO)SUBSTITUTED BENZO[b]THIOPHENES
US3927023A (en) * 1974-05-24 1975-12-16 Warner Lambert Co Imidazolyl benzofurans
US3927018A (en) * 1974-12-23 1975-12-16 Sandoz Ag 3-(2-Methyl-1-imidazolyl)-3-phenyl-1-(3H)isobenzofuranones
IL66242A0 (en) * 1981-07-23 1982-11-30 Erba Farmitalia N-imidazolyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene,indan and 2-substituted-1-chroman,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ201219A (en) * 1981-07-28 1984-10-19 Reckitt & Colmann Prod Ltd Dihydrobenzofuranyl-2-imidazolines and pharmaceutical compositions
ES523609A0 (es) * 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
GB8409884D0 (en) * 1984-04-17 1984-05-31 Detexomat Machinery Ltd Transporting fabric pieces
GB2167408B (en) * 1984-11-23 1988-05-25 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
FI81092C (fi) * 1986-05-15 1990-09-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4(5)-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-imidazolderivat.
JP2855341B2 (ja) * 1988-06-10 1999-02-10 武田薬品工業株式会社 新規２―置換クマラン誘導体
IL91542A0 (en) * 1988-10-06 1990-04-29 Erba Carlo Spa N-imidazolyl-and n-imidazolyl-methyl derivatives of substituted bicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2225782A (en) * 1988-12-09 1990-06-13 Farmos Group Limited Imidazole derivatives useful for treatment of diabetes
GB9020128D0 (en) * 1990-09-14 1990-10-24 Reckitt & Colmann Prod Ltd Imidazoline derivatives
AU677171B2 (en) * 1991-12-23 1997-04-17 Mobil Oil Corporation Low oxygen transmissive film
GB9127430D0 (en) * 1991-12-27 1992-02-19 Scras Benzofuranylimidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO942335L (no) 1994-06-20
FI942882A (fi) 1994-06-16
JP3276371B2 (ja) 2002-04-22
ES2115046T3 (es) 1998-06-16
AU3160593A (en) 1993-07-28
FI104968B (fi) 2000-05-15
DE69225240D1 (de) 1998-05-28
RU94031215A (ru) 1996-04-20
NO304227B1 (no) 1998-11-16
HK1008962A1 (en) 1999-05-21
NO942335D0 (no) 1994-06-17
ATE165350T1 (de) 1998-05-15
US5498623A (en) 1996-03-12
CA2117305C (en) 2003-11-25
RU2120440C1 (ru) 1998-10-20
DK0618906T3 (da) 1999-01-25
GB9127050D0 (en) 1992-02-19
EP0618906A1 (en) 1994-10-12
AU664584B2 (en) 1995-11-23
CA2117305A1 (en) 1993-07-08
JPH07506087A (ja) 1995-07-06
EP0618906B1 (en) 1998-04-22
WO1993013074A1 (en) 1993-07-08
FI942882A0 (fi) 1994-06-16
HU9401823D0 (en) 1994-09-28
DE69225240T2 (de) 1998-08-27
HUT67548A (en) 1995-04-28
PL172532B1 (en) 1997-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU220043B (hu) Szubsztituált imidazolszármazékok, eljárás előállításukra és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
EP0310745B1 (en) Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
DE69518373T2 (de) Neue Zusammensetzungen, die Sertralin und einem 5-HT1D-Rezeptoragonisten oder Antagonisten enthalten
AU738207B2 (en) 5H-thiazolo(3,2-a)pyrimidine derivatives
FR2501690A1 (fr) Derives heterocycliques du type 1,2,4-triazole, leur preparation et leur application pharmacologique
JP2004531465A (ja) セロトニン５−ｈｔ２レセプターのアンタゴニストとしてのピペラジニルピラジン化合物
FI67543B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiv 2-(2-(1,4-benzodioxanyl))-2-imidazolin
FR2531085A1 (fr) Nouveaux derives de la xanthine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JPH0542435B2 (hu)
JPH0687798A (ja) 新規なフェニルプロピニルアミン誘導体の製造法
EP0254623B1 (fr) Nouveaux dérivés amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procédés de préparation, médicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques
US5925665A (en) Imidazoline compounds
JP2000506874A (ja) 抗喘息性、抗アレルギー性、抗炎症性および免疫調節作用を有する１，３，５―トリ置換されたインダゾール誘導体
CA1231950A (fr) Procede d'obtention de nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole et des compositions pharmaceutiques en renfermant
FI67544C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt imidazolinderivat
JPH08283247A (ja) １−［２−（置換ビニル）］−３，４−ジヒドロ−５ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体
HU211151A9 (hu) Szubsztituált imidazolszármazékok, előállításuk és alkalmazásuk
DE2439209A1 (de) Neue 6-phenyl-s-triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,3,4 eckige klammer zu benzotriazepine
HU211271A9 (en) New optical isomers
DE60213043T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Alkyl-1-Piperazinyl)-Benzaldehyd und -Benzylidenyl-Derivaten durch Nucleophile Substitution von 2-Fluorobenzaldehyd mit 4-Alkyl-1-Piperazinen in Wasser als Lösungsmittel
SI9300034A (sl) Substituirani derivati imidazola in njihova priprava in uporaea
HRP930139A2 (en) Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
DE69612413T2 (de) 1-(Hetero)Arylvinyl-5H-2,3-benzodiazepinderivative verwendbar zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, sowie Benzopyrylium Intermediate zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: JUVANTIA PHARMA LTD., FI