JP2004531465A - セロトニン5−ht2レセプターのアンタゴニストとしてのピペラジニルピラジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
技術分野
本発明は、新規化合物、該化合物を含む医薬組成物、それらの製造方法、並びに特に中枢神経系に作用する医薬の製造のための該化合物の使用に関する。
【0002】
発明の背景
中枢神経系の多くの疾患は、アドレナリン作動性、ドパーミン作動性、およびセレトニン作動性神経伝達系によって影響を受ける。例えば、セロトニンは、中枢神経系に起源するある数の疾患および状態に関係した。セロトニンのレセプターに関係する薬理学的および遺伝学的実験のある数は、食物摂取の調節において5−HT2Cレセプターサブタイプに強く関係する(Obes. Res. 1995, 3, Suppl. 4,449S−462S)。5−HT2Cレセプターサブタイプは、食欲調節と関連する視床下部構造において転写および発現される。5−HT2Cレセプターアゴニストm−クロロフェニルピペラジン(mCPP)であって、これは5−HT2Cレセプターへいくらか優先性を有するものが、正常の5−HT2Cレセプターを発現するマウスの食物摂取を減少させ、一方で該化合物は、5−HT2Cレセプターの突然変異不活性形態を発現しているマウスにおいて活性を欠くことが示された(Nature 1995, 374, 542−546)。最近の臨床研究では、わずかだが持続的な体重の減少が肥満対象で2週間のmCPPでの処置の後得られた(Psychopharmacology 1997, 133, 309−312)。最近、一連のピロロ[3,2,1−ij]キノリン誘導体が、5−HT2Aレセプターを上回る選択性を有する5−HT2Cレセプターアゴニストであるとして同定された(Isaac M., et al., Bioorg. Med. Chem. Let. 2000, 10,919−921)。該化合物は、肥満およびてんかんの処置へ新規アプローチを提供すると言われる。
【0003】
体重減少はまた、他の「セロトニン作動性」剤での臨床的研究から報告された(例えばIDrugs 1998, 1, 456−470参照)。例えば、5−HT再取りこみ阻害剤フルオキセチンおよび5−HT放出剤/再取りこみ阻害剤デクスフェンフルラミンは、制御された研究で体重減少を示した。しかし、セレトニン作動性伝達を増加させる最近利用可能な薬物は、ある場合には体重を調節するが、そして一過性の影響を有するのみであるようである。
【0004】
該5−HT2Cレセプターサブタイプはまた、CNS障害、例えば、うつ病および不安に関係することが示唆された(Esp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 1587−1599; IDrugs 1999, 2, 109−120)。
【0005】
5−HT2Cレセプターサブタイプはさらに、排尿障害、例えば尿失禁に関係することが示唆された(IDrugs 1999, 2, 109−120)。したがって、5−HT2Cレセプターに選択的影響を有する化合物が、前記のような障害の処置において治療的可能性を有し得る。もとろん、選択性はまた、他のセロトニンレセプターによって介在される不利な影響のについての可能性を減少させる。
【0006】
情報開示
US−A−3253090は、食欲抑制剤としてのmCPPの使用を開示する。
EP−A1−863136は、抗うつ活性を有する選択的5−HT2Cレセプターアゴニストである、および喫食障害および不安を含むセロトニン関連性疾患を処置または予防するために使用できるアゼチジンおよびピロリジン誘導体を開示する。
EP−A−657426は、5−HT2Cレセプターへの活性を有する、およびとりわけ喫食障害を処置するために使用し得る三環式ピロール誘導体を開示する。
EP−A−655440は、5−HT2Cレセプターへの活性を有する、および喫食障害を処置するために使用し得る1−アミノエチルインドールを開示する。
EP−A−572863は、5−HT2Cレセプターへの活性を有し、そして喫食障害を処置するために使用されるピラジノインドールを開示する。
J. Med. Chem. 1978, 21, 536−542およびUS−A−4081542は、中枢セレトニン擬態活性を有する一連のピペラジニルピラジンを開示する。
J. Med. Chem. 1981, 24, 93−101は、中枢セロトニン擬態活性のある一連のピペラジニルキノキサリンを開示する。
WO00/12475は、特に肥満の処置のための、5−HT2bおよび/または5−HT2Cレセプターリガンドとしてのインドリン誘導体を開示する。
WO00/12510は、特に肥満の処置のための、ピロロインドール、ピリドインドールおよびアゼピノインドールを開示する。
【0007】
WO00/12482は、特に抗肥満剤としての使用のための、選択的、直接的に活性の5−HT2Cレセプターリガンド、好ましくは5−HT2Cレセプターアゴニストとしてのインダゾール誘導体を開示する。
WO00/12502は、特に抗肥満剤としての使用のための、5−HT2Cレセプターアゴニストとしてのピロロキノリンを開示する。
WO00/35922は、肥満の処置のために使用し得る、5HT2Cアゴニストとしての、2,3,4,4a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリン−5(6H)オンを開示する。
WO00/44737は、肥満の処置のために使用し得る、5−HT2Cレセプターアゴニストとしてのアミノアルキルベンゾフランを開示する。
【0008】
5HT2Cレセプターアゴニストであるとして報告されたさらなる化合物は、例えば、WO00/12481に記載される型のインダゾリルプロピルアミン;WO00/17170に記載される型のインダゾール;WO00/76984に記載される型のピペラジニルピラジン;WO00/77001、WO00/77002およびWO00/77010に記載される型のヘテロシクリル縮合γ−カルボリン;WO01/−09111およびWO01/09123に記載された型のベンゾフリルピペラジン;WO01/09122に記載される型のベンゾフラン;WO01/09126に記載される型のベンゾチオフェニン;WO98/30548に記載される型のアミノアルキルインダゾール;WO01/12603に記載される型のインドール;WO01/12602に記載される型のインドリン;WO00/44753に記載される型のピラジノ(アザ)インドールおよびWO98/56768に記載される型の三環式ピロールまたはピラゾールを含む。
【0009】
GB−B−1457005は、抗炎症性活性を示す1−ピペラジニル−2−[2−(フェニル)エテニル]―キノキサリン誘導体を開示する。
Chem. Pharm. Bull. 1993, 41(10)1832−1841は、2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−フェノキシキノキサリンを含む、5−HT3アンタゴニストを開示する。
GB−B−1440772は、うつ病に対して薬学的活性を有する2−(1’−ピペラジニル)−キノキサリン化合物を開示する。
WO96/11920は、CNS活性ピリジニルウレア誘導体を開示する。
WO95/01976は、5−HT2Cアンタゴニストとしての活性のインドリン誘導体およびCNS障害の処置における可能性のある使用を開示する。
WO97/14689は、選択的5−HT1dレセプターアンタゴニストである、アリールピペラジン環式アミン誘導体を開示する。
【0010】
WO98/42692は、ヒト5−HT1a、5−HT1dおよび5−HT1bレセプターの選択的アンタゴニストである、環式アミンに由来するピペラジンを開示する。
GB−B−1465946は、β−レセプターブロッキング剤として活性である、置換ピリダジニル、ピリミジニルおよびピリジル化合物を開示する。
EP−A−711757は、α−アドレノレセプターアンタゴニストとしての[3−(4−フェニルーピペラジン−1−イル)プロピルアミノ]−ピリジン、ピリミジンおよびベンゼン誘導体を開示する。
WO99/03833は、5−HT2アンタゴニストおよび5−HT1aレセプターアゴニストであり、そしてしたがって、精神神経症のための治療薬または予防薬として有用である、アリールピペラジン誘導体を開示する。
WO96/02525は、5−HTレセプターアンタゴニスト性活性を有するアリールピペラジン誘導性ピペラシド誘導体を開示する。
WO99/58490は、生物中でのセロトニン作動性5−HT2Cレセプターの部分的または完全な阻止を有効化し得るアリールヒドロナフタレン−アルカンアミンを開示する。
【0011】
発明の目的
本発明の目的は、新規化合物を提供することである。
本発明の更なる目的は、活性成分として治療における使用のための化合物を含む医薬組成物である。
最後に、本発明の目的は、セロトニン関連性疾患、特に5−HT2Cレセプターに関連する疾患の処置または予防の方法である。
【0012】
発明の要約
本発明にしたがって、一般式(I)の新規化合物を提供する:
【化8】
【0013】
式中、
R1は水素、C1−C4−アルキル、C3−4−アルケニル、C1−4−アシル、C1−4−アルコキシカルボニル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イル、または窒素保護基である;
R2は、水素、C1−4−アルキル、ヒドロキシメチル、C1−4−アルコキシメチルまたはフルオロメチルである;
【0014】
R3およびR4は、互いに独立的に、水素、メチル、C1−4−アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリール残基は、ハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、C1−4−アルキルチオ、C1−4−アルキルスルホニル、メタンスルホンアミド、アセチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフオロメトキシ、トリフルオロメチルチオアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、またはアセトアミドによって互いに独立的に1または2以上の位置でさらに置換され得る。
【0015】
R3およびR4は、それらが結合されている炭素原子と一緒に5または6員芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、それは所望により独立的に、ハロゲン、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセトアミドによって1または2以上の位置で置換され得る。
【0016】
R5およびR6は、互いに独立的に、水素、C1−4−アルコキシ−C2−C4−アルキル、ヒドロキシ−C2−C4−アルキル、C1−C6−アルキル、C2−C6−アシル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−C2−アルキル、ヘテロアリール−C1−C2−アルキル、アリール−C1−C2−アシル、ヘテロアリール−C1−C2−アシルであり、そして、ここで、任意のアリールまたはヘテロアリールは、単独でまたは他の基の一部として、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、C1−4−アルキルチオ、C2−4−アシル、C1−4−アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C2−3−アルケニル、C2−3−アルキニル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ジメチルアミノ、またはメチルアミノによって1または2以上の位置で独立的に置換され得る;または
【0017】
R5およびR6は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、4−7環員を有する飽和へテロ環式環を形成し、そしてそれは追加的ヘテロ原子を含み得、メチル、オキソまたはヒドロキシによって置換され得る;
R7は、水素、またはハロゲンまたはメチル、メトキシ、およびエトキシから選択される置換基である;そして
n=1−3である;
およびその薬学的に許容される塩、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、N−オキシドおよびプロドラッグ形態である。
【0018】
式(I)の化合物が光学異性体の形態であることができる場合に、本発明は、ラセミ混合物並びに個々のエナンチオマーそれ自体を含む。
式(I)の化合物が、互変異性体形態で存在し得る基を含む場合、本発明は、該化合物の互変異性体形態並びにその混合物を含む。
式(I)の化合物が幾何異性体の形態であることができる場合、本発明は該幾何異性体並びにその混合物を含む。
【0019】
さらなる側面では、この発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。該方法は、式(II)の化合物を、
【化9】
いま述べた化合物に変換することを含む。
【0020】
式(II)において、R3およびR4は、互いに独立的に、水素、メチル、C1−4−アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリール残基は、また、ハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、C1−4−アルキルチオ、C1−4−アルキルスルホニル、メタンスルホンアミド、アセチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセトアミドによって互いに独立的に1または2以上の位置で置換され得る;または
【0021】
R3およびR4は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、5または6員芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、それはハロゲン、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたあはアセトアミドによって1または2以上の位置で置換され得る。
【0022】
それぞれのHal1およびHal2は独立的にハロゲンである。
さらなる側面では、本発明は、治療のための前記式(I)の化合物を提供する。
【0023】
本発明のさらなる側面では、活性成分として、前記式(I)の化合物を、好ましくは薬学的に許容される担体と、所望により、他の薬理学的に活性の剤をいっしょに含む医薬組成物を提供する。
【0024】
なおさらなる側面では、本発明は、セロトニン関連性疾患、特に5−HT2Cレセプター関連性、特に、喫食障害、特に肥満;記憶障害、スキゾフレニア、気分障害、不安障害、疼痛、物質濫用、性的不全、てんかんおよび排尿障害に罹患のヒトまたは動物対象の処置のための方法を提供する。
【0025】
本発明の更なる側面は、セロトニン関連性疾患、特に5−HT2Cレセプター関連性、特に喫食障害、特に肥満;記憶障害;スキゾフレニア、気分障害、不安障害、疼痛、物質濫用、性的不全、てんかんおよび排尿障害の処置のための医薬の製造のための、前記式(I)の化合物の使用を提供する。
最後に、5−HT2Cレセプター機能を調節するための方法は、本発明の1側面である。
【0026】
本発明の詳細な説明
本発明にしたがって、5−HT2Cレセプターに結合するある種の新規化合物(アゴニストまたはアンタゴニスト)が開発された。これはしたがって、セロトニン関連性障害の処置のために使用し得る。
【0027】
最初に、一般式(I)を有する化合物の前記定義において、別々にそして組み合わせて使用する、種々の用語を説明する。
【0028】
「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、硫黄およびヘテロ芳香族環ではセレンを意味する。
用語「アリール」は、フェニル、1−ナフチルおよび2−ナフチルを含む。
用語「ヘテロアリール」は、5および6員へテロ芳香族環、例えば、ピロール、イミダゾール、チオフェン、フラン、セレノフェン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラゾール、トリアゾール、およびテトラゾールを含む。
【0029】
直鎖または分枝鎖であり得るC1−6−アルキルは、好ましくはC1−4−アルキルである。例示的アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシルを含む。
【0030】
C1−4−アルコキシは、直鎖または分枝鎖であり得る。例示的アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシを含む。
C2−4−アルケニルは、直鎖または分枝鎖であり得る。例示的アルケニル基は、ビニル、2−プロペニルおよび1−メチル−2−プロペニルを含む。
C1−4−アルコキシ−C2−C4−アルキルは、直鎖または分子鎖であり得る。例示的基は、2−(メトキシ)エチル、3−メトキシ−1−プロピル、4−エトキシ−1−ブチル等を含む。
例示的アリール−C1−C2−アシルは、ベンゾイル、およびフェニルアセチルを含む。例示的ヘテロアリール−C1−C2−アシルは、ニコチノイルおよび3−ピリジニルアセチル等を含む。
C2−4−アシルは、飽和または不飽和であり得る。例示的アシル基は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、およびブテノイル(例えば、3−ブテノイル)を含む。
【0031】
ハロゲンは、フッ素、塩素および臭素を含む。
前にアリールおよびヘテロアリール残基が置換され得ると言う場合は、これは、アリールおよびヘテロアリールそれ自体並びにアリールまたはヘテロアリール残基を含む任意の組み合わせた基、例えば、ヘテロアリール−C1−C2−アルキルおよびアリール−C1−C2−アシルに当てはまる。
【0032】
用語「N−オキシド」は、1または2以上の窒素原子が、化合物中に存在する場合に、N−オキシド形態(N−>O)であることを意味する。
用語「プロドラッグ形態」は、薬理学的に許容される誘導体、例えば、エステルまたはアミドを意味し、その誘導体は体内で生物変換され、活性薬物を形成する。GilmanのThe pharmacological basis of Therapeutics,8th ed. McGraw−Hill, Int. Ed. 1992, ’’Biotransformation of Drugs, p.13−15’’を参照されたい。
【0033】
「薬学的に許容される」は、一般的に安全、非毒性かつ生物学的にもその他の望ましくないこともない医薬組成物を調製することにおいて有用であることを意味し、そして獣医学的使用並びにヒト薬学的使用のため有用であることを含む。
【0034】
「薬学的に許容される塩」は、前定義のように薬学的に許容される塩を意味し、そしてそれは望まれる薬理学的活性を保有する。そのような塩は、有機および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素、よう化水素、硫酸、リン酸、酢酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、アスコリビン酸等と形成される酸付加塩を含む。
【0035】
R1は、好ましくは、水素、またはメチルである。もっとも好ましくはR1は、水素である。R1は、また窒素保護基として供し得、それからR1はt−ブトキシカルボニル(t−BOC)、ベンジル、またはトリチルである。
R2は、好ましくは水素、またはメチル(特にピペラジン環の2位)である。
R3およびR4は、好ましくは(独立的に)水素、ハロゲン、またはメチルである。R3およびR4は、それらが結合されている環炭素と一体となって環を形成し、そのような環は好ましくはベンゼン(キノキサリンを与える)またはチオフェン(チエノ[3,4−b]ピラジンをあたえる)である。置換される場合、環は、好ましくはハロゲンまたはメチルによって好ましくはモノまたはジ置換される。
【0036】
R7が水素以外である場合、それは、フェニル環の利用可能な任意の位置を占め得る。基−CH2N(R5)(R6)は、フェニル環のアルキレンジオキシ側鎖に対して、オルト、メタ、またはパラ位、好ましくはメタ位に付着され得る。
【0037】
式(I)のnは、1−3であり、ここでnは、メチレン基の数である。nは、好ましくは式(I)の2酸素原子が−CH2CH2−基の間に位置する意味を有する、1である。
【0038】
前記一般式(I)の好ましい化合物は:
2−(1−ピペラジニル)−3−{2−[3−(4−モルフォリニルメチル)フェノキシ]エトキシ}ピラジン;
2−(1−ピペラジニル)−3−{2−[3−(1−モルフォニリルメチル)フェノキシ]エトキシ}ピラジン;
2−(1−ピペラジニル)−3−{2−[3−(4−メチル−1−ピペラジニルメチル)フェノキシ]エトキシ}ピラジン;
2−(1−ピペラジニル)−3−{2−[3−{(2−メトキシエチル)アミノ}メチル)フェノキシ]エトキシ}ピラジン;
2−(1−ピペラジニル)−3−{2−[3−{(イソプロピルアミノ)メチル}フェノキシ]エトキシ}ピラジン]およびこれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【0039】
さらなる側面では、本発明は、ここでの式のいずれかの化合物およびここで詳述したようなそれらの使用に関し、ここでR5およびR6は、それらが結合されている窒素原子と一体となって、4−7環員を有する飽和へテロ環式環を形成し、そしてこれは追加的へテロ原子を含み得る。例示的環は、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、またはピペラジンである、飽和ヘテロ環式環は、メチル、オキソ、またはヒドロキシによって置換されてよい。
【0040】
前記の様に、本発明の化合物は、セロトニン関連性障害の処置(予防処置を含む)のために有用であり、特に、ヒトまたは動物(例えば、ペット含む)における、5−HT2Cレセプター関連性、例えば喫食障害、特に肥満;記憶障害、例えばアルツハイマー病;スキゾフレニア;軽度およびそう病性双極性障害の両方、季節影響性障害(SAD)を含む、主要なうつ病および双極性うつ病を含むが限定しない気分障害;持続性不安、広汎性性不安障害、原発性不安障害(疼痛障害、恐怖症、強迫観念−強制障害、およびトラウマ後ストレス)を含む不安障害、および二次的不安障害(例えば、物質濫用と関連する不安);疼痛;物質濫用;性的不全;てんかんおよび排尿障害、例えば、尿失禁の処置のため有用である。
【0041】
放射性標識形態の本発明の化合物は、診断剤として使用し得る。
前記一般式(I)の化合物を、本発明の方法によって、または同様に、慣行方法によって製造し得る。本発明は、ここの任意の式の化合物を製造する方法であって、ここで記載の任意の方法を含む、任意の1または2以上の化合物または個々で記載の式を含む方法に関する。
【0042】
例えば、スキーム1に示すように、式(I)の化合物を、式(II)の化合物(式中、Halはハロゲンであり、R3およびR4は、前定義の通りである)を、式(III)の適当なピペラジン(式中、R1およびR2は、式(I)と同じ意味であり、ここでR1は好適な窒素保護基、例えばトリチル、ベンジルまたはtert−ブトキシカルボニルであり得る)と最初に処理することによって製造し、式(IV)の化合物を提供し得る。該反応を、溶媒、例えば、アセトニトリル、ジオキソラン、テトラヒドロフラン(THF)、n−ブタノール、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、または溶媒の混合物、例えばDMF/ジオキソラン中で、所望により塩基、例えば、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaOH、トリエチルアミン、ピリジン等の存在下で、0−200℃で1−24時間実施する。
【0043】
式(IV)の化合物を、式(V)(式中、nは、式(I)と同じ意味である)のジオールと反応させ、中間体(VI)を提供する。反応を、溶媒、例えば、ジオキソラン、THF、DMFまたはピラジン等中で、塩基、例えばK−t−BuO、Na−t−BuO、NaH等の存在下で、0−150℃で1−24時間実施する。
【0044】
中間体(VI)を、式(VII)(式中、R7が式(I)と同じ意味である)のヒドロキシベンズアルデヒドと反応させ、アルデヒド中間体(VIII)を提供する。反応を、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)または1,1’−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)(cf. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3789−3792)、好ましくはDEAD、およびトリフェニルホスフィン(PPh3)の存在下で、溶媒、例えばTHFまたはジクロロメタン(Mitusnobu反応; Org. React. 1992, 42, 335−656参照)中で実施し得る。
【0045】
中間体(VIII)を、式(IX)の適当なアミン(式中R5およびR6は式(I)と同じ意味である)標準的還元的アルキル化処理(例えば、J. Org. Chem. 1996, 61, 3849−3862に記載される)に付し、本発明の化合物(I)を得る。
【0046】
式(I)のR1が以下に定義の窒素保護基であるとき、次のN−脱保護を、標準的条件、例えばProtective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991に記載のように実施し、式(I)の化合物(式中、R1は水素である)を提供し得る。窒素保護基は、当業界で知られ、そしてT. W. Greene and P.G.M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, 2d Ed., John Wiley and Sons(1991)and subsequent editions thereofに記載されるものを含む。
【0047】
スキームI
【化10】
【0048】
取得された式(I)の化合物を、当業界周知の方法によって式(I)の他の化合物に変換し得る。
前記載の方法を、実施して得、遊離塩基または酸付加塩の形態で得る。薬学的に許容される酸付加塩を、遊離塩基を好適な有機溶媒、例えばエーテルまたはエーテルおよびメタノールの混合物中に溶解し、そして塩基化合物から酸付加塩を調製する慣行方法にしたがって、溶液を酸で処理することによって取得し得る。付加塩形成酸の例は、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、安息香酸、塩酸、硫酸、リン酸等である。
【0049】
式(I)の化合物は、1または2以上のキラル炭素原子を有し、そしてこれらはしたがって、光学的異性体、例えば純粋なエナンチオマー、またはエナンチオマーの混合物(ラセミ体)またはジアステレオマーを含む混合物の形態で取得し得る。純粋なエナンチオマーを取得するための光学的異性体の混合物の分離は、当業界で周知であり、例えば、光学的活性(キラル)な酸での塩の分別結晶化によってまたはキラルカラムにおけるクロマトグラフィー分離によって達成し得る。
【0050】
本発明にしたがって、遊離塩基または薬学的に許容される酸との塩の形態である式(I)の化合物を、好適なガレノス形態、例えば、経口使用のため、注射のため、経鼻噴霧投与等のため、受け入れられる薬学的手法にしたがってもたらすことができる。本発明に従うそのような医薬組成物は、有効量の式(I)の化合物を、矛盾のない薬学的に許容される担体材料、または希釈剤と組み合せて、当業界で周知のように含む。該担体は、有機または無機の、経腸、経皮または非経腸投与に好適な、任意の不活性材料、例えば、水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、微結晶性セルロース、スターチ、ナトリウムスターチグリコレート、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド性二酸化ケイ素等であり得る。そのような組成物は、また、他の薬理学的に活性な剤、および慣行添加剤、例えば、安定剤、湿潤剤、乳化剤、香料、バッファー等を含み得る。
【0051】
本発明の組成物は、例えば、経口投与のための固体または液体、例えば、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、シラップ、エリクシル、分散可能顆粒、カシェ、坐薬等で、非経腸投与、噴霧、例えば、経鼻噴霧、経皮調製品、例えば、パッチ等のための滅菌溶液、懸濁液または乳化液の形態で作成することができる。
【0052】
前記の様に、本発明の化合物を、ヒトまたは動物のセロトニン関連性障害、例えば、喫食障害、特に肥満、記憶障害、スキゾフレニア、気分障害、不安障害、疼痛、物質濫用、性的不全、てんかんおよび排尿障害の処置のために使用し得る。特定化合物の用量レベルおよび投与の頻度は、使用される特異的化合物の効験、その化合物の代謝定安定性および作用の長さ、患者の年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与の様式および時間、排出の割合、薬物組み合わせ、処置すべき状態の重度、および患者が経験している治療を含む種々のファクターに依存して変化する。1日用量は、例えば、単一または複数回投与され、体重キロあたり約0.001mgないし約100mg、例えば、それぞれ約0.01mgないし約25mgの範囲であり得る。通常は、そのような投与は、経口的に与えられるが、非経腸投与がまた選択され得る。
【0053】
以下の特定の例は単に例示として解釈されるべきであり、いかなる意味でも本開示を限定しない。さらなる労作なくして、当業者は本記載に基づいて、本発明を十分に利用できる。ここに引用されたすべての刊行物は引用により全体をここに含める。
【0054】
実施例
全般
NMRスペクトルを、Bruker Advance DPX 400MHzスペクトロメーターで25℃で記録した。化学シフトを、テトラメチルシランに対してのppmで与える。LC/MSデータを、MassLynxを流すMicromass platform LCマススペクトロメーターに接続したHP1100hplcシステムを使用して取得した。hplcの詳細は以下の通りである:カラム、Phenomenex C18 Luna、40±1℃で30x46mm。溶離勾配T=0、95%(0.1%蟻酸水溶液)および5%(アセトニトリル中0.1%蟻酸、次いでT=2.5分まで、5%(0.1%蟻酸水溶液)および95%(アセトニトリル中0.1%蟻酸)の線形勾配、次いでこれらの条件でさらに1分間。溶離剤流速は、2mL/分である。検出を、window210−400nmのUVダイオードアレーによった。代替的+veおよび−veイオンAPCIマススペクトルを、3.5分間に渡り収集し、100と650マス単位の間スキャンした。高解像度MSを、Micromass LCTスペクトロメーターで取得した。シリカ上のTLCのための溶媒の展開を、ジイソプロピルエーテルまたは酢酸エチル/薄い石油混合物であった。
【0055】
実施例1
2−(1−ピペラジニル)−3−{2−[3−(4−モルフォリニルメチル)フェノキシ]エトキシ}ピラジン
ステップ1:2−クロロ−3−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)ピラジン。表題化合物を、WO00/76984に記載の手法にしたがって製造した。N−Boc−ピペラジン(11.47g,61.5mmol)、K2CO3(8.5g,61mmol)および2,3−ジクロロピラジン(9.20g,61.7mmol)のアセトニトリル(100mL)中の混合物を、100℃40時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンに溶解し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)および濃縮した。残さを、溶離剤としてトルエン/EtOAc(7:3)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、18.3g(100%)の表題生成物を得た。HMRSm/z C13H19N4O2(M)+についての理論値 298.1197、実測298.1206。
【0056】
ステップ2:2−[4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)−2−ピラジニルオキシ]エタノール。表題化合物を、WO00/76984に記載の手法にしたがって製造した。KO−t−Bu(9.92g,103mmol)を、ステップ1で取得した生成物(18.14g,60.07mmol)およびエチレングリコール(25L、448mmol)の85℃のピリジン(125mL)中の混合物に添加した。反応混合物を、15時間撹拌し、それから、氷水に注ぎ、そしてトルエンで抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)そして濃縮した。残さを溶離剤としてトルエン/EtOAc(1:1)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、16.9g(85%)の表題生成物を得た。HRMSm/zC15H24N4O4についての理論値(M)+324.1798,実測値324.1784。
【0057】
ステップ3:tert−ブチル4−{3−ホルミルフェノキシ)エトキシ]−2−ピラジニル}−1−ピペラジンカルボキシレート
前のステップ2で取得した化合物(1.5g.4.7mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(THF;10mL)中の溶液を、3−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.74g,6.06mmol)およびトロフェニルフォスフィン(1.59g,6.06mmol)で処理した。この溶液を、室温で撹拌し次いで、乾燥THF(5mL)中のジエチルアゾジカルボキシレート(0.96mL,6.06mmol)で処理した。1時間後、TLCはいくらかの残りの2−[3−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)−2−ピラジニルオキシ]エタノールを示した。反応物を窒素下、還流で5時間加熱し、次いで室温まで終夜冷却するに任せた。TLCは再び未反応出発原料を示した。混合物をさらにトリフェニルフォスフィン(0.8g,3.03mmol)、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.5ml,3.03mmol)および3−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.40g、3.03mmol)でさらに処理し次いで、室温でさらに3時間撹拌した(反応はTLCによって完了)。揮発成分を減圧で除去し、そして残さをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル/酢酸エチル(2:1)で溶出させた。これにより、0.33g(16%)の表題化合物を無色油として得た。
【表1】
【0058】
ステップ4:tert−ブチル4−(3−{2−[3−(4−モルフォリニルメチル)フェノキシ]エトキシ}−2−ピラジニル)−1−ピペラジンカルボキシレート
前記ステップ3からのアルデヒド形態の(71.2mg,0.166mmol)の1,2−ジクロロエタン(5mL)中の撹拌溶液を、モルフォリン(19mg,0.22mmol)、3オングストローム分子シーブおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(52mg,0.25mmol)で処理した。混合物を室温で5時間撹拌した(TLCモニタリング)。溶液を濾過しそして濾液を過剰の飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で処理した。エーテル抽出物を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、そして溶媒を減圧で除去し、54mg(65%)の表題生成物を、黄色油として得た。NMRにより純粋。
【表2】
【0059】
ステップ5:2−(1−ピペラジニル)−3−{2−[3−(4−モルフォニリニメチル)フェノキシ]エトキシ}ピラジン
前記ステップ4からの生成物(54mg,0.11mmol)を乾燥エーテル(20mL)に溶解し、室温で撹拌し、そしてエーテル中の塩化水素(〜6M;5mL)で処理した。得られた白色懸濁物を、2時間撹拌し、次いですばやくろ別した。塩酸塩(吸湿性)を、水に溶解し、そして炭酸ナトリウムで中和した。遊離塩基を、ジクロロメタンに抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして減圧で濃縮し、13mg(29%)の表題生成物を淡黄色油として得た。
【表3】
以下の化合物を、同様にtert−ブチル4−{3−[2−(3−ホルミルフェノキシ)エトキシ]−2−ピラジニル}−1−ピペラジンカルボキシレート(実施例1、ステップ3で取得される)および必要なアミンから製造した。
【0060】
実施例2
2−(1−ピペラジニル)−3−{2−[3−(1−ピロリジニルメチル)フェノキシ]エトキシ}ピラジン
【表4】
【0061】
実施例3
2−81−ピペラジニル)−3−{2−[3−(4−メチル−1−ピペラジニルメチル)フェノキシ]エトキシ}ピラジン
【表5】
【0062】
実施例4
2−(1−ピペラジニル)−3−{2−[3−{(2−メトキシエチル)アミノ}メチル)フェノキシ]エトキシ}ピラジン
【表6】
【0063】
実施例5
2−(1−ピペラジニル)−3−{2−[3−{(イソプロピルアミノ)メチル}フェノキシ]エトキシ}ピラジン
【表7】
【0064】
実施例6
2−(1−ピペラジニル)−3−{2−[3−{(3−メトキシフェニルアミノ)メチル}フェノキシ]エトキシ}ピラジン。
LC/MS純度100%
【0065】
実施例7
2−(1−ピペラジニル)−3−{2−[3−{(2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル}フェノキシ]エトキシ}ピラジン。
LC/MS純度97%。
【0066】
医薬組成物の製造
例:錠剤の製造
成分 mg/錠剤
1.活性化合物 10.0
2.セルロース、微結晶性 57.0
3.リン酸水素カルシウム 15.0
4.ナトリウムスターチグリコレート 5.0
5.二酸化ケイ素、コロイド性 0.25
6.ステアリン酸マグネシウム 0.75
活性成分1を、成分2、3、4および5と約10分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを次いで添加し、そして得られた混合物を約5分間混合し、そしてフィルム被覆を有するまたは有しない錠剤に圧縮する。
【0067】
薬理学的試験
本発明の化合物の特定の5−HTレセプターサブタイプに結合または作用する能力を、当業界既知のインビトロおよびインビボアッセイを使用して決定できる。実施例で製造した化合物の生物学的活性を、種々の試験を使用して試験した。
【0068】
親和性アッセイ
実施例の化合物の5−HT2Cレセプター親和性を競合実験で決定し、ここで一連希釈のそれぞれの化合物の、ヒト5−HT2Cレセプタータンパク質を安定的に発現するトランスフェクト性HEK293細胞株から調製された膜に結合された、3H−標識した5−HTを置換する能力を、Scintilation Proximity Assay技法によって監視した。非特異的結合を、5μM mianserinを使用して定義した。本発明の例示的化合物について取得された結果は、以下の表1に示す。典型的には、5−HT2Cレセプター親和性値(Ki、nM)は、1nMないし1500nM、好ましくは1nMないし100nMの範囲であった。
【0069】
表1.5−HT2Cレセプター親和性
化合物 Ki(nM)
実施例1 18
実施例5 3
【0070】
効験アッセイ
実施例の本発明の化合物の5−HT2Cレセプターでのアゴニスト効験を、それぞれの化合物の、ヒト5−HT2Cレセプタータンパク質を安定的に発現するトランスフェクトHEK293細胞中の細胞内カルシウムを固定化する能力によって決定し、カルシウムキレート化蛍光色素FLUO−3(Sigma, St. Louis, MO, U.S.A)を使用した。
【0071】
典型的には、5−HT2Cアゴニストの最大応答は、1μMの濃度の5−HT2C(セロトニン)の最大応答に対して15−100%の範囲であった。
Claims (28)
- 式(I)の化合物:
R2は水素、C1−4−アルキル、ヒドロキシメチル、C1−4−アルコキシメチルまたはフルオロメチルである;
R3およびR4は、互いに独立的に、水素、メチル、C1−4−アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリール残基は、さらに、1または2以上の位置で互いに独立的にハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、C1−4−アルキルチオ、C1−4−アルキルスルホニル、メタンスルホンアミド、アセチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、またはアセトアミドによって置換される;
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子といっしょになって、5−または6−員芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、これは、1または2以上の位置でハロゲン、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセトアミドによって置換されてもよい;
R5およびR6は、互いに独立的に、水素、C1−4−アルコキシ−C2−C4−アルキル、ヒドロキシ−C2−C4−アルキル、C1−C6−アルキル、C2−C6−アシル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−C2−アルキル、ヘテロアリール−C1−C2−アルキル、アリール−C1−C2−アシル、ヘテロアリール−C1−C2−アシルであり、そしてここで、任意のアリールまたはヘテロアリールは、単独または他の一部として、独立的に1または2以上の位置で、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、C1−4−アルキルチオ、C2−4−アシル、C1−4−アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C2−3−アルケニル、C2−3−アルキニル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ジメチルアミノ、またはメチルアミノによって置換されてもよい;または
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4−7環員を有する飽和ヘテロ環式環を形成し、この環は、追加的なヘテロ原子を含み得、そして、メチル、オキソ、またはヒドロキシによって置換され得る;
R7は、水素、またはハロゲン、メチル、メトキシおよびエトキシから選択される置換基である;
n=1−3];
またはその薬学的に許容される塩、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、N−オキシドまたはそのプロドラッグ形態。 - R1が水素またはメチルである請求項1の化合物。
- R1が水素である請求項2の化合物。
- R2が水素またはメチルである、請求項1ないし3のいずれか化合物。
- 請求項1ないし4のいずれかの化合物であって、
ここで、R3およびR4は独立的に水素、ハロゲン、またはメチルであり;またはここで、R3およびR4はそれらが結合している環炭素と一緒に、ベンゼンである環を形成し、キノリン、またはチオフェンを与え、チエノ[3,4−b]ピラジンを与え、そして該環が置換されるとき、これらはモノまたはジ置換である、化合物。 - 請求項5の化合物であって、ここでR3およびR4の両方が水素である。
- R7が水素である、請求項1ないし6のいずれかの化合物。
- 請求項7の化合物であって、ここでR7が水素であり、そして基−CH2N(R5)(R6)が、フェニル環のアルキレンジオキシ側鎖に対してメタ位に結合されている、化合物。
- R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、およびピペラジンから選択される環を形成する、請求項1ないし8のいずれかの化合物。
- n=1である、請求項1ないし9のいずれかの化合物。
- 2−(1−ピペラジニル)−3−{2−[3−(4−モルフォニルメチル)フェノキシ]エトキシ}ピラジン;
2−(1−ピペラジニル)−3−{2−[3−(1−ピロリジニルメチル)フェノキシ]エトキシ}ピラジン;
2−(1−ピペラジニル)−3−{2−[3−(4−メチル−1−ピペラジニルメチル)フェノキシ]エトキシ}ピラジン;
2−(1−ピペラジニル)−3−{2−[3−(2−メトキシエチル)アミノ}メチル)フェノキシ]エトキシ}ピラジン;および
2−(1−ピペラジニル)−3−{2−[3−{(イソプロピルアミノ)メチル}フェノキシ]エトキシ}ピラジンおよびそれらの薬理学的に許容される塩および溶倍和物から選択される請求項1の化合物。 - 活性成分として請求項1ないし11のいずれかの化合物を、薬理学的および薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
- ヒトまたは動物の、セロトニン関連性疾患の予防または処置のための方法であって、該方法は、必要のある対象に有効量の請求項1ないし11のいずれかの化合物を投与することを含む方法。
- 当該疾患が5−HT2Cレセプター関連性疾患である、請求項13の方法。
- 当該疾患が、喫食障害、記憶障害、スキゾフレニア、気分障害、不安障害、疼痛、物質濫用、性的不全、てんかんおよび排尿障害から選択される、請求項13または14の方法。
- 喫食障害が肥満である請求項15の方法。
- セロトニン関連性疾患の予防または処置のための医薬の製造における請求項1ないし11のいずれかの化合物の使用。
- 当該疾患が5−HT2Cレセプター関連性疾患である請求項17の使用。
- 当該疾患が、喫食障害、記憶障害、スキゾフレニア、気分障害、不安障害、疼痛、物質濫用、性的不全、てんかんおよび排尿障害から選択される、請求項17または18の使用。
- 当該喫食障害が、肥満である、請求項19の使用。
- ヒトまたは動物の5−HT2Cレセプターの機能を調節する方法であって、必要のある対象に、有効量の請求項1ないし11のいずれかの化合物を投与することを含む方法。
- 請求項1の化合物の製造方法であって、式(II)
R3およびR4は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、5−または6−員芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、これは、1または2以上の位置で、ハロゲン、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセトアミドによって置換されてもよい;そして
それぞれのHal1およびHal2は、独立的にハロゲンである)
の化合物を、請求項1の化合物に変換することを含む方法。 - 請求項22の方法であって、
式(II)の化合物を、式(III)
の化合物と接触させ、第一中間体(IV)を形成し、該第一中間体を、式(V)
の化合物と接触させ、第二中間体(VI)を形成させ、該第二中間体を、式(VII)
の化合物と接触させ、第三中間体(VIII)を形成させ、該第三中間体を、式(IX)
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、4−7環員を有する飽和ヘテロ環式環を形成し、そして該環は追加的ヘテロ原子を含み得、そしてこれは、メチル、オキソ、またはヒドロキシによって置換されてもよい)
の化合物と接触させ、請求項1の化合物を形成させることを含む方法。 - R1が水素またはメチルである、請求項22の方法。
- R2が水素またはメチルである、請求項22の方法。
- R3およびR4の両方が水素である、請求項22の方法。
- R5およびR6がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、またはピペラジンから選択される環を形成する、請求項22の方法。
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