KR20030060946A

KR20030060946A - 세로토닌 5-ｈｔ2 수용체의 안타고니스트로서의피페라지닐피라진 화합물

Info

Publication number: KR20030060946A
Application number: KR10-2003-7006822A
Authority: KR
Inventors: 닐손비에른엠; 스코비에마틴
Original assignee: 바이오비트럼 에이비
Priority date: 2000-11-20
Filing date: 2001-11-20
Publication date: 2003-07-16
Also published as: ES2328671T3; EP1337518A1; EP1337518B1; CN1227237C; WO2002040457A1; JP2004531465A; IL155875A; NO20032253L; NO20032253D0; CN1520404A; CA2449899C; DK1337518T3; PL360982A1; MXPA03004391A; DE60139021D1; JP4204315B2; NO325321B1; EA200300595A1; BR0115436A; ATE433962T1

Abstract

본 발명은 세로토닌 5-HT_2c수용체에 대한 리간드인 화학식 (I) (여기서, R₁, R₂, 및 R₃는 명세서에 기재된 바와 같다)의 화합물에 관한 것이다.

Description

세로토닌 5-ＨＴ2 수용체의 안타고니스트로서의 피페라지닐피라진 화합물 {PIPERAZINYLPYRAZINES COMPOUNDS AS ANTAGONISTS OF SEROTONIN 5-HT2 RECEPTOR}

많은 중추 신경계 질환은 아드레날린 작용성, 도파민 작용성, 및 세로토닌 작용성 신경전달물질계에 의해 영향을 받는다. 예를 들어, 세로토닌은 중추 신경계에서 유래하는 수많은 질환 및 용태에 연루되어있다. 세로토닌에 대한 수용체를 수반하는 수많은 약리학적 및 유전학적 실험은 5-HT_2c수용체 서브타입 (subtype)을 음식물 섭취 조절에 강하게 연루시켰다 (Obes. Res.1995, 3, Suppl. 4, 449S-462S). 상기 5-HT_2c수용체 서브타입은 식욕 조절과 관련된 시상하부 구조에서 전사되고 발현된다. 5-HT_2c수용체에 대한 얼마간의 선호도를 갖는 5-HT_2c수용체 아고니스트 m-클로로페닐피페라진 (mCPP)은 정상적인 5-HT_2c수용체를 발현하는 마우스에서는 음식물 섭취를 감소시키는 한편, 5-HT_2c수용체의 돌연변이화된 불활성형을 발현하는 마우스에서는 상기 화합물이 활성없음이 입증되었다 (Nature1995, 374, 542∼546). 최근의 임상적 연구에서, 비만인 대상체에 mCPP로 2주간 치료한 후 경미하지만 지속적인 체중 감소가 얻어졌다 (Psychopharmacology1997, 133, 309∼312). 최근에, 일련의 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 유도체가 5-HT_2A수용체에 대한 선택성을 갖는 5-HT_2C수용체 아고니스트임이 확인되었다 (Isaac M. 등, Bioorg. Med. Chem. Lett.2000, 10, 919∼921). 상기 화합물은 비만 및 간질의 치료에 대한 신규의 접근법을 제안하는 것으로 언급된다.

체중 감소는 또한 다른 "세로토닌 작용성" 제제를 사용한 임상적 연구로부터 보고되었다 (예컨대, IDrugs1998, 1, 456∼470 참조). 예를 들어, 5-HT 재흡수 저해제 플루옥세틴 및 5-HT 방출제/재흡수 저해제 덱스펜플루라민은 제어 연구에서 체중 감소를 나타내었다. 그러나, 세로토닌 작용성 전달을 증가시키는 현재 이용가능한 약물은 체중에 대한 효과가 단지 온건하고, 일부 경우에 있어서 일시적인 것으로 나타난다.

5-HT_2c수용체 서브타입은 또한 우울증 및 불안증과 같은 CNS 장애에 수반되는 것으로 제안되었다 (Exp. Opin. Invest. Drugs1998, 7, 1587∼1599; IDrugs1999, 2, 109∼120).

5-HT_2c수용체 서브타입은 또한 요실금과 같은 비뇨기 장애에 수반되는 것으로 제안되었다 (IDrugs1999, 2, 109∼120).

따라서, 5-HT_2c수용체에 대한 선택적인 효과를 갖는 화합물은 상기 언급된 바와 같은 장애의 치료에서 치료 잠재성을 가질 수 있다. 물론, 선택도는 또한 다른 세로토닌 수용체에 의해 매개되는 악효과에 대한 잠재성을 감소시킨다.

자료 개시물

US-A-3,253,989 는 식욕감퇴제로서의 mCPP 용도를 개시한다.

EP-A1-863 136 은 항우울 활성을 갖는 선택적인 5-HT_2c수용체 아고니스트이며, 섭식 장애 및 불안증을 포함하는 세로토닌 관련 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있는 아제티딘 및 피롤리딘 유도체를 개시한다.

EP-A-657 426 은 5-HT_2c수용체에 대한 활성을 갖는, 특히 섭식 장애의 치료용으로 사용될 수 있는 3환형 피롤 유도체를 개시한다.

EP-A-655 440 은 5-HT_2c수용체에 대한 활성을 갖는, 섭식 장애의 치료용으로 사용될 수 있는 1-아미노에틸인돌을 개시한다.

EP-A-572 863 은 5-HT_2c수용체에 대한 활성을 갖는, 섭식 장애의 치료용으로 사용될 수 있는 피라지노인돌을 개시한다.

[J.Med.Chem.1978, 21, 536∼542] 및 US-A-4,081,542 는 중추 세로토닌 유사 활성을 갖는 일련의 피페라지닐피라진을 개시한다.

[J.Med.Chem.1981, 24, 93∼101]은 중추 세로토닌 유사 활성을 갖는 일련의 피페라지닐퀴녹살린을 개시한다.

WO 00/12475 는 특히는 비만의 치료용인, 5-HT_2b및/또는 5-HT_2c수용체 리간드로서의 인돌린 유도체를 개시한다.

WO 00/12510 은 특히는 비만의 치료용인, 5-HT_2c수용체 아고니스트로서의 피롤로인돌, 피리도인돌 및 아제피노인돌을 개시한다.

WO 00/12482 는 특히는 항비만제로서의 용도를 위한, 선택적, 직접 활성 5-HT_2c수용체 리간드로서, 바람직하게는 5-HT_2c수용체 아고니스트로서의 인다졸 유도체를 개시한다.

WO 00/12502 는 특히는 항비만제로서의 용도를 위한, 5-HT_2c수용체 아고니스트로서의 피롤로퀴놀린을 개시한다.

WO 00/35922 는 비만의 치료용으로 사용될 수 있는, 5-HT_2c아고니스트로서의 2,3,4,4a-테트라히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-5(6H)온을 개시한다.

WO 00/44737 은 비만의 치료용으로 사용될 수 있는, 5-HT_2c아고니스트로서의 아미노알킬벤조푸란을 개시한다.

5-HT_2c수용체 아고니스트라고 보고되는 추가의 화합물로는 예를 들어, WO 00/12481 에 개시된 유형의 인다졸릴프로필아민; WO 00/17170 에 개시된 유형의 인다졸; WO 00/76984 에 개시된 유형의 피페라지닐피라진; WO 00/77001, WO 00/77002 및 WO 00/77010 에 개시된 유형의 복소환 융합 γ-카르볼린; WO 01/09111 및 WO 01/09123 에 개시된 유형의 벤조푸릴피페라진; WO 01/09122 에 개시된 유형의 벤조푸란; WO 01/09126 에 개시된 유형의 벤조티오펜; WO 98/30548 에 개시된 유형의 아미노알킬인다졸; WO 01/12603 에 개시된 유형의 인돌; WO 01/12602 에 개시된 유형의 인돌린; WO 00/44753 에 개시된 유형의 피라지노(아자)인돌 및 WO 98/56768 에 개시된 유형의 3환형 피롤 또는 피라졸이 있다.

GB-B-1,457,005 는 소염 활성을 나타내는 1-피페라지닐-2-[2-(페닐)에테닐]-퀴녹살린 유도체를 개시한다.

[Chem.Pharm.Bull,1993, 41(10), 1832∼1841]은 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-페녹시퀴녹살린을 포함하는 5-HT₃안타고니스트를 개시한다.

GB-B-1,440,722 는 우울증에 대한 약학적 활성을 갖는 2-(1'-피페라지닐)-퀴녹살린 화합물을 개시한다.

WO 96/11920 은 CNS-활성 피리디닐우레아 유도체를 개시한다.

WO 95/01976 은 5-HT_2c안타고니스트로서 활성이 있고, CNS 장애의 치료에서 잠재적 용도가 있는 인돌린 유도체를 개시한다.

WO 97/14689 는 선택적 5-HT_1d수용체 안타고니스트인, 아릴피페라진 환형 아민 유도체를 개시한다.

WO 98/42692 는 인간 5-HT_1a, 5-HT_1d, 및 5-HT_1b수용체의 선택적 안타고니스트인, 환형 아민으로부터 유래한 피페라진을 개시한다.

GB-B-1,465,946 은 β-수용체 차단제로서 활성이 있는 치환 피리다지닐, 피리미디닐 및 피리딜 화합물을 개시한다.

EP-A-711757 은 α-아드레날린 작용성 수용체 안타고니스트로서 [3-(4-페닐-피페라진-1-일)프로필아미노]-피리딘, 피리미딘 및 벤젠 유도체를 개시한다.

WO 99/03833 은 5-HT₂안타고니스트 및 5-HT_1a수용체 아고니스트이며, 따라서 정신신경증에 대한 치료제 또는 예방제로서 유용한 아릴피페라진 유도체를 개시한다.

WO 96/02525 는 5-HT 수용체 안타고니스트 활성을 갖는 아릴피페라진 유래 피페라지드 유도체를 개시한다.

WO 99/58490 은 유기체에서 세로토닌 작용성 5-HT_2c수용체의 부분적 또는 완전 차단을 달성할 수 있는 아릴-히드로나프탈렌-알칸 아민을 개시한다.

본 발명은 신규의 화합물, 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 이들의 제조 방법, 및 특히 중추 신경계에 작용하는 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

발명의 목적

본 발명의 목적은 새로운 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 요법에 사용하기 위한 활성 성분으로서 화합물을 함유하는 약학적 조성물이다.

마지막으로, 본 발명의 목적은 세로토닌 관련 질환, 특히 5-HT_2c수용체에 관련된 질환의 치료 또는 예방 방법이다.

발명의 개요

본 발명에 따라, 하기 화학식 (I)의 신규한 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 기하 이성질체, 호변이체(tautomer), 광학 이성질체, N-옥시드및 프로드러그(prodrug) 형태가 제공된다:

(식 중, R₁은 수소, C₁-C₄알킬, C_3-4알케닐, C_1-4아실, C_1-4알콕시카르보닐, 2-히드록시에틸, 2-시아노에틸, 테트라히드로피란-2-일, 또는 질소 보호기이며;

R₂는 수소, C_1-4알킬, 히드록시메틸, C_1-4알콕시메틸, 또는 플루오로메틸이고;

R₃및 R₄는 서로 독립적으로 수소, 메틸, C_1-4알킬, 아릴, 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 다시 서로 독립적으로 하나 이상의 위치에서 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4알킬티오, C_1-4알킬술포닐, 메탄술폰아미도, 아세틸, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 또는 아세트아미도에 의해 치환될 수 있고; 또는

R₃및 R₄는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 형성하며, 이는 임의로는 하나 이상의 위치에서 할로겐, 메틸, 메톡시, 메틸티오, 메틸술포닐, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 아세트아미도에 의해 독립적으로 치환되고;

R₅및 R₆는 서로 독립적으로 수소, C_1-4알콕시-C_2-4알킬, 히드록시-C_2-4알킬, C_1-6알킬, C_2-6아실, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C_1-2알킬, 헤테로아릴-C_1-2알킬, 아릴-C_1-2아실, 헤테로아릴-C_1-2아실이며, 여기서, 단독으로서 또는 다른 기의 일부로서의 임의 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 위치에서 C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4알킬티오, C_2-4아실, C_1-4알킬술포닐, 시아노, 니트로, 히드록시, C_2-3알케닐, C_2-3알키닐, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 디메틸아미노, 또는 메틸아미노에 의해 독립적으로 치환될 수 있고; 또는

R₅및 R₆는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 4∼7개의 고리원을 갖는 포화 복소환형 고리를 형성하며 그 고리는 부가적인 헤테로 원자를 포함할 수 있고 메틸, 옥소 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있고;

R₇은 수소, 또는 할로겐, 메틸, 메톡시, 및 에톡시에서 선택되는 치환체이고;

n 은 1∼3 이다).

화학식 (I)의 화합물이 광학 이성질체의 형태일 수 있는 경우, 본 발명은 라세미 혼합물 뿐만 아니라 개별의 거울상 이성질체도 포함한다.

화학식 (I)의 화합물이 호변이체 형태로 존재할 수 있는 기를 포함하는 경우, 본 발명은 그 화합물의 호변이체 형태 뿐만 아니라 그의 혼합물도 포함한다.

화학식 (I)의 화합물이 기하 이성질체의 형태일 수 있는 경우, 본 발명은 기하 이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물도 포함한다.

다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 본 방법은 하기 화학식 (II)의 화합물을 방금 언급한 화합물로 전환시키는 것을 포함한다:

화학식 (II)에서, R₃및 R₄는 서로 독립적으로 수소, 메틸, C_1-4알킬, 아릴, 헤테로아릴이고, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 다시 서로 독립적으로 하나 이상의 위치에서 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4알킬티오, C_1-4알킬술포닐, 메탄술폰아미도, 아세틸, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 아세트아미도에 의해 치환될 수 있으며; 또는

R₃및 R₄는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 형성하며, 이는 하나 이상의 위치에서 할로겐, 메틸, 메톡시, 메틸티오, 메틸술포닐, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 아세트아미도에 의해 치환될 수 있으며;

각각의 Hal₁및 Hal₂는 독립적으로 할로겐이다.

추가의 다른 양상에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 상기 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.

본 발명의 다른 양상은 활성 성분으로서 상기 화학식 (I)에 따른 화합물을, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 담체, 및 필요한 경우 다른 약리학적 활성제와 함께 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.

다른 양상에서, 본 발명은 세로토닌 관련 질환, 특히 5-HT_2c수용체 관련 질환, 특히 섭식 장애, 특히 비만; 기억 장애, 정신분열증, 정서 장애, 불안 장애, 통증, 약물 남용, 성 기능 장애, 간질 및 비뇨기 장애로 고통받는 인간 또는 동물 대상체의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 다른 양상은 세로토닌 관련 질환, 특히 5-HT_2c수용체 관련 질환, 특히 섭식 장애, 특히 비만; 기억 장애; 정신분열증, 정서 장애, 불안 장애, 통증, 약물 남용, 성 기능 장애, 간질 및 비뇨기 장애의 치료용 약제 제조를 위한 상기 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도를 제공한다.

마지막으로, 5-HT_2c수용체 기능의 조절 방법이 본 발명의 양상이다.

발명의 상세한 설명

본 발명에 따라, 5-HT_2c수용체에 결합하여, 세로토닌 관련 장애의 치료용으로 사용될 수 있는 신규한 류의 화합물 (아고니스트 및 안타고니스트)이 개발되었다.

먼저, 화학식 (I)을 갖는 화합물의 상기 정의에서 개별적으로 및 조합되어 사용되는 각종 용어를 설명할 것이다.

"헤테로 원자"는 질소, 산소, 황, 그리고 헤테로방향족 고리에서는 또한 셀레늄을 의미한다.

용어 "아릴"로는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸이 포함된다.

용어 "헤테로아릴"로는 5 및 6원 헤테로방향족 고리, 예컨대 피롤, 이미다졸, 티오펜, 푸란, 셀레노펜, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피라졸, 트리아졸 및 테트라졸이 포함된다.

C_1-6알킬은 직선형 또는 분지형일 수 있으며, 바람직하게는 C_1-4알킬이다. 예시적인 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 및 이소헥실이 포함된다.

C_1-4알콕시는 직선형 또는 분지형일 수 있다. 예시적인 알콕시기로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시가 포함된다.

C_2-4알케닐은 직선형 또는 분지형일 수 있다. 예시적인 알케닐기로는 비닐, 2-프로페닐 및 1-메틸-2-프로페닐이 포함된다.

C_1-4알콕시-C_2-4알킬은 직선형 또는 분지형일 수 있다. 예시적인 기로는 2-(메톡시)에틸, 3-메톡시-1-프로필, 4-에톡시-1-부틸 등이 포함된다.

예시적인 아릴-C_1-2아실로는 벤조일 및 페닐아세틸이 포함된다. 예시적인 헤테로아릴-C_1-2아실로는 니코티노일 및 3-피리디닐아세틸 등이 포함된다.

C_2-4아실은 포화 또는 불포화일 수 있다. 예시적인 아실기로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 및 부테노일 (예컨대, 3-부테노일)이 포함된다.

할로겐으로는 불소, 염소 및 브롬이 포함된다.

아릴 및 헤테로아릴 잔기가 치환될 수 있다고 상기 언급된 것은 아릴 및 헤테로아릴 그 자체에 뿐만 아니라, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 포함하는 임의 조합된 기, 예컨대 헤테로아릴-C_1-2알킬 및 아릴-C_1-2아실에도 적용된다.

용어 "N-옥시드"란, 하나 이상의 질소 원자가 화합물에 존재하는 경우 이는 N-옥시드 형태 (N →O)로 있음을 의미한다.

용어 "프로드러그 형태"란, 그 유도체가 체내에서 생체변환되어 활성 약물을 형성하는, 약리학적으로 허용가능한 유도체, 예컨대 에스테르 또는 아미드를 의미한다. [Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8판, McGraw-Hill, Int.Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p.13∼15]를 참조한다.

"약학적으로 허용가능한"이란, 통상적으로 안전하고 무독성이며, 생물학적으로나 그 밖으로도 바람직한 약학적 조성물을 제조하는데 유용하다는 것을 의미하며, 수의학적 용도 뿐만 아니라 인간 약학적 용도에도 유용하다는 것을 포함한다.

"약학적으로 허용가능한 염"이란, 상기 정의한 바와 같이 약학적으로 허용가능하며 목적하는 약리학적 활성을 갖고 있는 염을 의미한다. 이와 같은 염으로는 유기 및 무기 산, 예컨대 히드로겐 클로라이드, 히드로겐 브로마이드, 히드로겐 요오다이드, 황산, 인산, 아세트산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 옥살산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 아스코르브산 등과 형성되는 산 부가 염이 포함된다.

R₁은 바람직하게는 수소 또는 메틸이다. 가장 바람직하게는 R₁은 수소이다.

R₁은 또한 질소 보호기로서 작용할 수 있으며, 이 때, R₁은 t-부톡시카르보닐 (t-BOC), 벤질, 또는 트리틸이다.

R₂는 바람직하게는 수소 또는 메틸 (특히는, 피페라진 고리의 2 위치에)이다.

R₃및 R₄는 바람직하게는 (독립적으로) 수소, 할로겐 또는 메틸이다. R₃및 R₄가 이들이 결합된 고리 탄소와 함께 고리를 형성할 경우, 그와 같은 고리는 바람직하게는 벤젠 (퀴녹살린을 형성) 또는 티오펜 (티에노[3,4-b]피라진을 형성)이다. 치환될 경우, 고리는 바람직하게는 할로겐 또는 메틸에 의한, 바람직하게는 1 또는 2치환이다.

R₇이 수소 이외인 경우, 이는 페닐 고리의 임의의 이용가능한 위치를 차지할 수 있다.

기 -CH₂N(R₅)(R₆)는 알킬렌디옥시 측쇄에 대하여, 페닐 고리의 오르토, 메타, 또는 파라 위치, 바람직하게는 메타 위치에 부착될 수 있다.

화학식 (I)에서 n 은 1∼3 이며, 여기서 n 은 메틸렌 기의 수이다. n 은, 화학식 (I)에서의 2개 산소 원자가 -CH₂CH₂-기 사이 만큼의 간격을 둔다는 의미를 갖는, 바람직하게는 1 이다.

상기 화학식 (I)의 바람직한 화합물은 하기이다:

2-(1-피페라지닐)-3-{2-[3-(4-모르폴리닐메틸)페녹시]에톡시}피라진;

2-(1-피페라지닐)-3-{2-[3-(1-피롤리디닐메틸)페녹시]에톡시}피라진;

2-(1-피페라지닐)-3-{2-[3-(4-메틸-1-피페라지닐메틸)페녹시]에톡시}피라진;

2-(1-피페라지닐)-3-{2-[3-{(2-메톡시에틸)아미노}메틸)페녹시]에톡시}피라진;

2-(1-피페라지닐)-3-{2-[3-{(이소프로필아미노)메틸}페녹시]에톡시}피라진, 및 이들의 약리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.

다른 양상에서, 본 발명은 본원에서의 임의 화학식의 화합물, 및 본원에서 서술된 바와 같은 이들의 용도 (여기서 R₅및 R₆는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 부가적인 헤테로 원자를 포함할 수 있으며 4∼7개의 고리원을 갖는 포화 복소환형 고리를 형성한다)에 관한 것이다. 예시적인 고리로는 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 호모피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 또는 피페리딘이 있다. 포화 복소환형 고리는 메틸, 옥소, 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있다.

상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 인간 또는 동물 (예컨대 애완동물 포함)에서의, 세로토닌 관련 장애, 특히 5-HT_2c수용체 관련 장애, 예컨대 섭식 장애, 특히 비만; 기억 장애, 예컨대 알쯔하이머(Alzheimer) 질환; 정신분열증; 정서 장애 (주요 우울증 및 양극성 우울증을 포함하나 이에 한정되지는 않음, 경(輕) 및 조증적 양극성 장애 모두를 포함, 계절성 정동 장애(SAD) 포함); 불안 장애 {상황성 불안증, 범불안 장애, 일차성 불안 장애 (공황 장애, 공포증, 강박 장애, 및 외상후성 스트레스 장애), 및 이차성 불안 장애 (예를 들어, 약물 남용과 연관된 불안증) 포함}; 통증; 약물 남용; 성 기능 장애; 간질 및 비뇨기 장애, 예컨대 요실금의 치료 (예방적 치료 포함)에 유용하다.

방사성 동위 원소로 식별화한 형태의 본 발명의 화합물은 진단제로서 사용될 수 있다.

상기 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 방법에 의해, 또는 통상의 방법에 유사하게, 제조될 수 있다. 본 발명은 본원에서 서술된 임의 공정을 포함하는 본원에서 서술된 임의 하나 이상의 화학식의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 본원에서의 임의 화학식의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

예를 들어, 반응식 1 에 나타낸 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 먼저 화학식 (II) (여기서, Hal 은 할로겐이고, R₃및 R₄는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물을 화학식 (III) (여기서, R₁및 R₂는 화학식 (I)에서와 동일한 의미를 가지며, R₁은 적합한 질소 보호기, 예컨대 트리틸, 벤질 또는 tert-부톡시카르보닐일 수 있음)의 적절한 피페라진으로 처리하여 화학식 (IV)의 화합물을 제공함으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 용매, 예컨대 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드로푸란 (THF), n-부탄올, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 또는 용매의 혼합물, 예컨대 DMF/디옥산 중에서, 임의로는 염기, 예컨대 K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃, NaOH, 트리에틸아민, 피리딘 등의 존재 하에, 0 ∼ 200℃에서 1 ∼ 24 시간동안 수행된다.

화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (V) (여기서, n 은 화학식 (I)에서와 동일한 의미를 가짐)의 디올과 반응시켜 중간체 (VI)를 제공한다. 상기 반응은 용매, 예컨대 디옥산, THF, DMF, 또는 피리딘 등 중에서, 염기, 예컨대 K-t-BuO, Na-t-BuO, NaH 등의 존재 하에 0 ∼ 150℃에서 1 ∼ 24 시간동안 수행된다.

중간체 (VI)를 화학식 (VII) (여기서, R₇은 화학식 (I)에서와 동일한 의미를 가짐)의 히드록시벤즈알데히드 화합물과 반응시켜, 알데히드 중간체 (VIII)을 제공한다. 상기 반응은 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD) 또는1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) (참조, [Tetrahedron Lett.1995, 36, 3789 ∼ 3792]), 바람직하게는 DEAD, 및 트리페닐포스핀 (PPh₃)의 존재 하에 용매, 예컨대 THF 또는 디클로로메탄 중에서 수행될 수 있다 (미쯔노부(Mitsunobu) 반응; [Org. React.1992, 42, 335∼656] 참조).

중간체 (VIII)를 화학식 (IX) (여기서, R₅및 R₆는 화학식 (I)에서와 동일한 의미를 가짐)의 적절한 아민과 함께 표준 환원 알킬화 절차 (예컨대, [J.Org.Chem.1996, 61, 3849∼3862]에 기재된 바와 같은)에 적용하여 본 발명의 화합물 (I)을 생성시킨다.

화학식 (I)에서 R₁이 하기 정의되는 바와 같은 질소 보호기일 경우, 후속하는 N-탈보호를 표준 조건, 예컨대 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기재된 표준 조건 하에 실시하여 화학식 (I) (여기서, R₁은 수소이다)의 화합물을 제공할 수 있다. 질소 보호기는 당업계에 공지되어 있으며, [T.W.Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2판, John Wiley and Sons (1991)] 및 그의 후속 판에 기재된 것들이 포함된다.

수득된 화학식 (I)의 화합물을 당업계에 잘 공지된 방법에 의해 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.

상기 기재된 공정들을 수행하여 유리 염기의 형태로 또는 산 부가 염으로서 본 발명의 화합물을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 적합한 유기 용매, 예컨대 에테르 또는 에테르와 메탄올의 혼합물 중에 상기 유리 염기를 용해시키고, 염기 화합물로부터 산 부가 염을 제조하기 위한 통상의 절차에 따라 상기 용액을 산으로 처리함으로써 수득될 수 있다. 부가 염 형성 산의 예로는 말레산, 푸마르산, 숙신산, 메탄술폰산, 아세트산, 옥살산, 벤조산, 염산, 황산, 인산 등이 있다.

화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 키랄성 탄소 원자를 가질 수 있으므로, 이들은 광학 이성질체의 형태로, 예를 들어 순수한 거울상 이성질체로서, 또는 거울상 이성질체의 혼합물 (라세미체)로서, 또는 부분입체 이성질체를 함유하는 혼합물로서 수득될 수 있다. 순수한 거울상 이성질체를 수득하기 위한 광학 이성질체 혼합물의 분리는 당업계에 잘 공지되어 있으며, 예를 들어, 광학 활성 (키랄성) 산으로의 염의 분별 결정화 또는 키랄 칼럼상에서의 크로마토그래피적 분리에 의해 달성될 수 있다.

본 발명에 따라, 유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 산과의 염 형태인 화학식 (I)의 화합물을 용인되는 약학적 절차에 따라, 적합한 제제학적 형태, 예컨대 경구 용도용, 주사용, 비내 분무 투여용 등의 조성물로 할 수 있다. 본 발명에 따른 이와 같은 약학적 조성물은 당업계에 잘 공지된 바와 같이, 상용가능한 약학적으로 허용가능한 담체 물질, 또는 희석제와 함께 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 함유한다. 담체는 임의의 불활성 물질, 유기 또는 무기, 장내, 경피, 피하, 또는 비경구 투여에 적합한 것, 예컨대 하기일 수 있다: 물, 겔라틴, 아라비쿰 고무 (gum arabicum), 락토스, 미소결정성 셀룰로스, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 인산수소칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈쿰 (talcum), 콜로이드성 이산화규소 등. 상기의 조성물은 또한 기타의 약리학적 활성제, 및 통상의 첨가제, 예컨대 안정화제, 습윤제, 에멀션화제, 풍미제, 완충제 등을 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 예를 들어, 경구 투여를 위한 고형 또는 액형 형태, 예컨대 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 시럽제, 엘릭시르(elixir), 분산성 과립제, 케세이(cachet), 좌제 등, 비경구 투여를 위한 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀션, 분무제, 예컨대 비내 분무제, 경피 제제, 예컨대 패치(patch) 등의 형태로 만들어질 수 있다.

상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 인간 또는 동물에서의, 세로토닌 관련 장애, 예컨대 섭식 장애, 특히 비만, 기억 장애, 정신분열증, 정서 장애, 불안 장애, 통증, 약물 남용, 성 기능 장애, 간질 및 비뇨기 장애의 치료용으로 사용될 수 있다. 특정 화합물 투여량의 투여 수준 및 빈도는 이용되는 특정 화합물의 역가, 대사 안정성 및 그 화합물의 작용 기간, 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 양식 및 시간, 배설률, 약물 조합, 치료할 용태의 경중, 및 환자가 받고있는 요법을 포함하는 각종의 인자에 의존하여 변화할 것이다. 일일 투여량은 예를 들어, 약 0.001 mg ∼ 약 100 mg/체중 1 kg 의 범위이며, 예를 들어 매회 약 0.01 mg ∼ 약 25 mg의 투여로, 1회 또는 수회 투여될 수 있다. 일반적으로, 이와 같은 투여량은 경구적인 것이지만, 비경구 투여도 또한 선택될 수 있다.

하기의 구체적 실시예는 단지 설명적인 것으로서 해석되어야 하며, 무슨 방식으로든 나머지 개시내용에 대한 한정으로 해석되지 않아야 한다. 추가의 상술 없이도, 당업자라면 본원의 기재내용에 기초하여 본 발명을 그의 최대한도까지 이용할 수 있다고 믿는다. 본원에 인용된 모든 간행물은 그의 전문에 참조로서 본원에 반영되어 있다.

일반사항:

NMR 스펙트럼은 25℃에서 Bruker Advance DPX 400 MHz 분광계상에서 기록되었다. 화학적 변위는 테트라메틸실란에 대하여 ppm 단위로 주어진다. LC/MS 데이터는, MassLynx. 를 실행하는 Micromass platform LC 질량 분광계에 연결된 HP 1100 hplc 시스템을 사용하여 얻어졌다. hplc 에 대한 상세한 사항은 하기이다: 칼럼, Phenomenex C18 Luna, 30 ×46 mm, 40 ±1℃, 용리액 구배 T = 0, 95% (수중 0.1% 포름산) 및 5% (아세토니트릴중 0.1% 포름산), 그 후 T = 2.5 분, 5% (수중 0.1% 포름산) 및 95% (아세토니트릴중 0.1% 포름산)까지 선형 구배, 이 상태에서 추가로 1 분을 더 있음. 용리액 유속은 2 ㎖/분이었다. 검출은 210 ∼ 400 nm 범위에서 UV 다이오드 어레이 (UV diode array)에 의하였다. 교대식 +ve 및 -ve 이온 APCI 질량 스펙트럼을 100 ∼ 650 질량 단위에서 스캐닝하여 3.5 분동안 수집하였다. 고해상도 MS 를 Micromass LCT 분광계상에서 얻었다. 실리카상의 TLC 에 대한 전개 용매는 디이소프로필에테르 또는 에틸 아세테이트/경질 석유 (light petroleum) 혼합물이었다.

실시예 1

2-(1-피페라지닐)-3-{2-[3-(4-모르폴리닐메틸)페녹시]에톡시}피라진

단계 1: 2-클로로-3-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)피라진

WO 00/76984 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 (100 ㎖) 중 N-Boc-피페라진 (11.47 g, 61.5 mmol), K₂CO₃(8.5 g, 61 mmol) 및 2,3-디클로로피라진 (9.20 g, 61.7 mmol)의 혼합물을 40 시간동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 톨루엔 중에 용해하고, 물로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 톨루엔/EtOAc (7:3)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 생성물 18.3 g (100%)을 얻었다. HRMSm/zC₁₃H₁₉N₄O₂(M)⁺에 대한 계산치 298.1197, 측정치 298.1206

단계 2: 2-[3-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)-2-피라지닐옥시]에탄올

WO 00/76984 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. KO-t-Bu (9.92 g, 103 mmol)을, 피리딘 (125 ㎖) 중 단계 1 에서 수득한 생성물 (18.14 g, 60.7 mmol)과 에틸렌 글리콜 (25 ㎖, 448 mmol)의 혼합물에 85℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 시간동안 교반한 후, 빙수에 붓고, 톨루엔으로 추출하였다. 유기상을 건조하고 (MgSO₄), 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 톨루엔/EtOAc (1:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 생성물 16.9 g (85%)을 얻었다. HRMSm/zC₁₅H₂₄N₄O₄(M)⁺에 대한 계산치 324.1798, 측정치 324.1784.

단계 3: tert-부틸 4-{3-[2-(3-포르밀페녹시)에톡시]-2-피라지닐}-1-피페라진카르복실레이트

건조 테트라히드로푸란 (THF; 10 ㎖) 중 상기 단계 2 에서 수득한 화합물(1.5 g, 4.7 mmol)의 용액을 3-히드록시벤즈알데히드 (0.74 g, 6.06 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.59 g, 6.06 mmol)으로 처리하였다. 상기 용액을 실온에서 교반한 후, 건조 THF (5 ㎖) 중 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.96 ㎖, 6.06 mmol)로 처리하였다. 1 시간 후, TLC 는 2-[3-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)-2-피라지닐옥시]에탄올이 일부 남아있음을 나타내었다. 반응을 5 시간동안 질소 하에 가열 환류한 후, 하룻밤동안 실온으로 냉각되도록 방치하였다. TLC 는 다시 미반응 출발물질을 나타내었다. 혼합물을 추가의 트리페닐포스핀 (0.80 g, 3.03 mmol), 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.5 ㎖, 3.03 mmol) 및 3-히드록시벤즈알데히드 (0.40 g, 3.03 mmol)로 처리한 후, 추가의 3 시간동안 실온에서 교반하였다 (TLC 에 의한 반응 완료). 휘발물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:1)로 용리하여 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼에 의해 정제하였다. 무색 오일로서 표제 생성물 0.33 g (16%)를 얻었다.

단계 4: tert-부틸 4-(3-{2-[3-(4-모르폴리닐메틸)페녹시]에톡시}-2-피라지닐)-1-피페라진카르복실레이트

1,2-디클로로에탄 (5 ㎖) 중 상기 단계 3 으로부터의 알데히드 (71.2 mg, 0.166 mmol)의 교반중인 용액을 모르폴린 (19 mg, 0.22 mmol), 3Å 분자체 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (52 mg, 0.25 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 5 시간동안 실온에서 교반하였다 (TLC 모니터링). 용액을 여과하고, 여과물을 과량의포화 수성 중탄산나트륨으로 처리하였다. 에테르 추출물을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 황색 오일로서 표제 생성물 54 mg (65%)을 얻었다.

단계 5: 2-(1-피페라지닐)-3-{2-[3-(4-모르폴리닐메틸)페녹시]에톡시}피라진

상기 단계 4 로부터의 생성물 (54 mg, 0.11 mmol)을 건조 에테르 (20 ㎖)에 용해하고, 실온에서 교반하고, 에테르 중의 염화수소 (∼6 M; 5 ㎖)로 처리하였다. 생성된 백색 현탁액을 2 시간동안 교반한 후, 재빨리 여과하였다. 히드로클로라이드 염 (흡습성)을 물에 용해하고, 탄산나트륨으로 중화시켰다. 유리 염기를 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하여, 담황색 오일로서 표제 생성물 13 mg (29%)을 얻었다. LS/MS 순도 100%

하기의 화합물을 tert-부틸 4-{3-[2-(3-포르밀페녹시)에톡시]-2-피라지닐}-1-피페라진카르복실레이트 (실시예 1 의 단계 3 에서 수득) 및 필요한 아민으로부터 유사하게 제조하였다.

실시예 2

2-(1-피페라지닐)-3-{2-[3-(1-피롤리디닐메틸)페녹시]에톡시}피라진

수율 31%, LS/MS 순도 100%

실시예 3

2-(1-피페라지닐)-3-{2-[3-(4-메틸-1-피페라지닐메틸)페녹시]에톡시}피라진

수율 56%, LS/MS 순도 100%

실시예 4

2-(1-피페라지닐)-3-{2-[3-{(2-메톡시에틸)아미노}메틸)페녹시]에톡시}피라진

수율 37%, LS/MS 순도 100%

실시예 5

2-(1-피페라지닐)-3-{2-[3-{(이소프로필아미노)메틸}페녹시]에톡시}피라진

수율 60%, LS/MS 순도 100%

실시예 6

2-(1-피페라지닐)-3-{2-[3-{(3-메톡시페닐아미노)메틸}페녹시]에톡시}피라진

LC/MS 순도 100%

실시예 7

2-(1-피페라지닐)-3-{2-[3-{(2-히드록시에틸아미노)메틸}페녹시]에톡시}피라진

LC/MS 순도 97%

약학적 조성물의 제조

실시예: 정제의 제조

성분 mg/정제

1. 활성 화합물10.0

2. 셀룰로스, 미소 결정질57.0

3. 인산수소칼슘15.0

4. 나트륨 전분 글리콜레이트5.0

5. 이산화규소, 콜로이드성0.25

6. 마그네슘 스테아레이트0.75

활성 성분 1 을 약 10 분동안 성분 2, 3, 4 및 5 와 함께 혼합하였다. 그 후, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 5 분동안 혼합하고, 필름 코팅을 하거나 또는 하지 않은 정제 형태로 압착하였다.

약리학적 시험

특정한 5-HT 수용체 서브타입에서의 결합 또는 작용에 대한 본 발명의 화합물의 능력을 당업계에 공지된 생체외 및 생체내 분석법을 사용하여 결정할 수 있다. 실시예에서 제조한 화합물의 생물학적 활성은 상이한 시험들을 사용하여 시험하였다.

친화력 분석

상기 실시예 화합물의 5-HT_2c수용체 친화력을 경쟁 실험에서 결정하였고, 여기에서, 인간 5-HT_2c수용체 단백질을 안정하게 발현하는 트랜스펙션된 HEK293 세포주로부터 제조된 멤브레인에 결합된,³H-식별화한 5-HT 의 치환에 대한 일련의 희석물에서의 각 화합물의 능력은 신틸레이션 근사 분석 (Scintillation Proximity Assay) 기술에 의해 모니터링되었다. 비특이적 결합은 5 μM 미안세린 (mianserin)을 사용하여 정의하였다. 본 발명의 예시 화합물에 대해 얻어진 결과를 하기 표 1 에 나타낸다. 통상적으로, 5-HT_2c수용체 친화값 (K_i, nM)은 1 nM ∼ 1500 nM, 바람직하게는 1 nM ∼ 100 nM 의 범위였다.

5-HT_2c수용체 친화력

화합물	K_i(nM)
실시예 1	18
실시예 5	3

효능 분석

실시예 화합물의 5-HT_2c수용체에서의 아고니스트 효능을, 칼슘 킬레이팅 형광 염료 FLUO-3 (Sigma, St.Louis, MO, U.S.A.)을 사용하여, 인간 5-HT_2c수용체 단백질을 안정하게 발현하는 트랜스펙션된 HEK293 세포에서 세포내 칼슘의 가동화에 대한 각 화합물의 능력에 의해 결정하였다.

통상적으로, 5-HT_2c아고니스트의 최대 반응은 1 μM 의 농도에서 5-HT (세로토닌)의 최대 반응에 대해 15 ∼ 100% 의 범위였다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 기하 이성질체, 호변이체(tautomer), 광학 이성질체, N-옥시드, 또는 프로드러그 (prodrug) 형태:

[화학식 I]

(식 중, R₁은 수소, C_1-4알킬, C_3-4알케닐, C_1-4아실, C_1-4알콕시카르보닐, 2-히드록시에틸, 2-시아노에틸, 테트라히드로피란-2-일, 또는 질소 보호기이며;

R₂는 수소, C_1-4알킬, 히드록시메틸, C_1-4알콕시메틸, 또는 플루오로메틸이고;

R₃및 R₄는 서로 독립적으로 수소, 메틸, C_1-4알킬, 아릴, 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 다시 서로 독립적으로 하나 이상의 위치에서 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4알킬티오, C_1-4알킬술포닐, 메탄술폰아미도, 아세틸, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 또는 아세트아미도에 의해 치환될 수 있고; 또는

R₃및 R₄는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 형성하며, 이는 하나 이상의 위치에서 할로겐, 메틸, 메톡시, 메틸티오, 메틸술포닐, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 아세트아미도에 의해 치환될 수 있고;

R₅및 R₆는 서로 독립적으로 수소, C_1-4알콕시-C_2-4알킬, 히드록시-C_2-4알킬, C_1-6알킬, C_2-6아실, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C_1-2알킬, 헤테로아릴-C_1-2알킬, 아릴-C_1-2아실, 헤테로아릴-C_1-2아실이며, 여기서, 단독으로서 또는 다른 기의 일부로서의 임의 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 위치에서 C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4알킬티오, C_2-4아실, C_1-4알킬술포닐, 시아노, 니트로, 히드록시, C_2-3알케닐, C_2-3알키닐, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 디메틸아미노, 또는 메틸아미노에 의해 독립적으로 치환될 수 있고; 또는

R₅및 R₆는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 4∼7개의 고리원을 갖는 포화 복소환형 고리를 형성하며 그 고리는 부가적인 헤테로 원자를 포함할 수 있고 메틸, 옥소 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있고;

R₇은 수소, 또는 할로겐, 메틸, 메톡시, 및 에톡시에서 선택되는 치환체이고;

n 은 1∼3 이다).
제 1 항에 있어서, R₁이 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 2 항에 있어서, R₁이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R₃및 R₄가 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 메틸이거나; 또는 R₃및 R₄가 이들이 결합된 고리 탄소와 함께 고리를 형성하며, 상기 고리는 퀴녹살린을 형성하기 위한 벤젠, 또는 티에노[3,4-b]피라진을 형성하기 위한 티오펜이고, 상기 고리가 치환될 경우, 이는 1 또는 2치환인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 5 항에 있어서, R₃및 R₄모두가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R₇이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 7 항에 있어서, R₇이 수소이고, 기 -CH₂N(R₅)(R₆)가 알킬렌디옥시 측쇄에 대하여, 페닐 고리의 메타 위치에 부착되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R₅및 R₆가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 호모피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 및 피페리딘에서 선택되는 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, n 이 1 인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서,

2-(1-피페라지닐)-3-{2-[3-(4-모르폴리닐메틸)페녹시]에톡시}피라진;

2-(1-피페라지닐)-3-{2-[3-(1-피롤리디닐메틸)페녹시]에톡시}피라진;

2-(1-피페라지닐)-3-{2-[3-(4-메틸-1-피페라지닐메틸)페녹시]에톡시}피라진;

2-(1-피페라지닐)-3-{2-[3-{(2-메톡시에틸)아미노}메틸)페녹시]에톡시}피라진; 및

2-(1-피페라지닐)-3-{2-[3-{(이소프로필아미노)메틸}페녹시]에톡시}피라진

및 이들의 약리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약리학적 및 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 함유하는 약학적 조성물.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 그의 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 동물에서 세로토닌 관련 질환의 예방 또는 치료 방법.
제 13 항에 있어서, 상기 질환이 5-HT_2c수용체 관련 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 상기 질환이 섭식 장애, 기억 장애, 정신분열증, 정서 장애, 불안 장애, 통증, 약물 남용, 성 기능 장애, 간질 및 비뇨기 장애에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 15 항에 있어서, 섭식 장애가 비만인 것을 특징으로 하는 방법.
세로토닌 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 있어서, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제 17 항에 있어서, 상기 질환이 5-HT_2c수용체 관련 질환인 것을 특징으로 하는 용도.
제 17 항 또는 제 18 항에 있어서, 상기 질환이 섭식 장애, 기억 장애, 정신분열증, 정서 장애, 불안 장애, 통증, 약물 남용, 성 기능 장애, 간질 및 비뇨기 장애에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 19 항에 있어서, 섭식 장애가 비만인 것을 특징으로 하는 용도.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 그의 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 동물에서의 5-HT_2c수용체 기능의 조절 방법.
하기 화학식 (II)의 화합물을 제 1 항의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법:

[화학식 II]

(식 중, R₃및 R₄는 서로 독립적으로 수소, 메틸, C_1-4알킬, 아릴, 헤테로아릴이고, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 다시 서로 독립적으로 하나 이상의 위치에서 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4알킬티오, C_1-4알킬술포닐, 메탄술폰아미도, 아세틸, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 아세트아미도에 의해 치환될 수 있으며; 또는

R₃및 R₄는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 형성하며, 이는 하나 이상의 위치에서 할로겐, 메틸, 메톡시, 메틸티오, 메틸술포닐, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 아세트아미도에 의해 치환될 수 있으며;

각각의 Hal₁및 Hal₂는 독립적으로 할로겐이다).
제 22 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 접촉시켜 제 1 중간체 (IV)를 형성하고:

[화학식 III]

(식 중, R₁은 수소, 또는 C_1-4알킬, C_3-4알케닐, C_1-4아실, C_1-4알콕시카르보닐, 2-히드록시에틸, 2-시아노에틸 또는 테트라히드로피란-2-일, 또는 질소 보호기이고;

R₂는 수소, C_1-4알킬, 히드록시메틸, C_1-4알콕시메틸 또는 플루오로메틸이다);

상기 제 1 중간체를 하기 화학식 (V)의 화합물과 접촉시켜 제 2 중간체 (VI)를 형성하고:

[화학식 V]

(식 중, n 은 1∼3 이다);

상기 제 2 중간체를 하기 화학식 (VII)의 화합물과 접촉시켜 제 3 중간체 (VIII)를 형성하고:

[화학식 VII]

(식 중, R₇은 수소, 또는 할로겐, 메틸, 메톡시, 및 에톡시에서 선택되는 치환체이다);

상기 제 3 중간체를 하기 화학식 (IX)의 화합물과 접촉시켜 제 1 항의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:

[화학식 IX]

(식 중, R₅및 R₆는 서로 독립적으로 수소, C_1-4알콕시-C_2-4알킬, 히드록시-C_2-4알킬, C_1-6알킬, C_2-6아실, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C_1-2알킬, 헤테로아릴-C_1-2알킬, 아릴-C_1-2아실, 또는 헤테로아릴-C_1-2아실이고, 여기서, 단독으로서 또는 다른 기의 일부로서의 임의 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 위치에서 C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4알킬티오, C_2-4아실, C_1-4알킬술포닐, 시아노, 니트로, 히드록시, C_2-3알케닐, C_2-3알키닐, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 디메틸아미노, 또는 메틸아미노에 의해 독립적으로 치환될 수 있고; 또는

R₅및 R₆는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 4∼7개의 고리원을 갖는 포화 복소환형 고리를 형성하며, 그 고리는 부가적인 헤테로 원자를 포함할 수 있고 메틸, 옥소 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있다).
제 22 항에 있어서, R₁이 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 방법.
제 22 항에 있어서, R₂가 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 방법.
제 22 항에 있어서, R₃및 R₄모두가 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
제 22 항에 있어서, R₅및 R₆가 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 호모피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 또는 피페리딘에서 선택되는 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 22 항에 있어서, 상기 전환이 하기 화학식 (III)의 화합물과의 반응을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:

[화학식 III]

(식 중, R₁은 수소, 또는 C_1-4알킬, C_3-4알케닐, C_1-4아실, C_1-4알콕시카르보닐, 2-히드록시에틸, 2-시아노에틸 또는 테트라히드로피란-2-일, 또는 질소 보호기이고;

R₂는 수소, C_1-4알킬, 히드록시메틸, C_1-4알콕시메틸 또는 플루오로메틸이다).