JP2004532806A - セロトニン５ｈｔ−２レセプターのアゴニストまたはアンタゴニストとしてのピペラジニルピラジン化合物 - Google Patents

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Abstract

一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＺは明細書中に記載のとおりである化合物。

Description

【０００１】
発明の分野
本発明は、新規化合物に、該化合物を含む医薬組成物に、それらの製造方法に、並びに中枢神経系に特に作用する医薬の製造のための該化合物の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
多くの、中枢神経系の疾患は、アドレナリン作動性、ドパーミン作動性およびセロトニン作動性神経伝達系によって影響を受ける。例えば、セロトニンは、中枢神経系に起源するある数の疾患および状態に関係した。セロトニンのレセプターに関係するある数の薬理学的および遺伝的実験は、食物摂取の調節における５−ＨＴ２Ｃ レセプター サブタイプに強く関係した（Ｏｂｅｓ． Ｒｅｓ． １９９５， ３， Ｓｕｐｐｌ． ４， ４４９Ｓ−４６２Ｓ）。５−ＨＴ２Ｃ レセプターサブタイプは食欲調節と関連する視床下部構造において転写および発現される。５−ＨＴ２Ｃ レセプター アゴニストであるｍ−クロロフェニルピペラジン（ｍＣＰＰ）は、５−ＨＴ２Ｃ レセプターに対していくらか優先性を有し、これは通常の５−ＨＴ２Ｃ レセプターを発現するマウスの食物摂取を減少させる一方、該化合物は、５−ＨＴ２Ｃ レセプターの突然変異性不活性形態を発現しているマウスでは活性を欠くことが実証された（Ｎａｔｕｒｅ １９９５， ３７４， ５４２−５４６）。最近の臨床的研究では、わずかだが体重の持続的な減少が、肥満の対象におけるｍＣＰＰでの処置の２週間後に得られた（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９７， １３３， ３０９−３１２）。最近、一連のピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン誘導体が、５−ＨＴ２Ａレセプターを上回る選択性を有する５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストであるものと同定された（Ｉｓａａｃ Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２０００， １０， ９１９−９２１）。該化合物は、肥満および癲癇の処置への新規アプローチを供するといわれる。
【０００３】
体重減少はまた、他の”セロトニン作動性”剤（例えば、ＩＤｒｕｇｓ １９９８， １， ４５６−４７０参照）での臨床研究から報告された。例えば、５−ＨＴ再取りこみ阻害剤であるフルオキセチンおよび５−ＨＴ放出剤／再取りこみ阻害剤デキソフレンフルアタミンは、制御された研究での体重減少を示した。しかし、現状の利用可能な、セロトニン作動性伝達を増加させる薬物は、ある場合には体重を調節し、一過性の影響を有するのみである。該５−ＨＴ２Ｃレセプターサブタイプはまた、ＣＮＳ障害、例えばうつ病および不安に関係することが示唆された（Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇｓ １９９８， ７， １５８７−１５９９； ＩＤｒｕｇｓ， １９９９， ２， １０９−１２０）。該５−ＨＴ２Ｃレセプターサブタイプはさらに、排尿障害、例えば尿失禁に間軽視することが示唆された（ＩＤｒｕｇｓ， １９９９， ２， １０９−１２０）。
【０００４】
５−ＨＴ２Ｃ レセプターに選択的影響を有する化合物は、したがって、前記のような障害の処置において治療的効力を有する。もちろん、選択性はまた、他のセロトニンレセプターによって介在される不利な影響への可能性を減少させる。
【０００５】
情報開示
ＵＳ−Ａ−３，２５３，９８９は食欲抑制剤としてのｍＣＰＰを開示する。
ＥＰ−Ａ１−８６３ １３６は、抗うつ活性を有する、そして喫食障害および不安を含む、セロトニン関連性障害を処置または予防するために有用であることができる５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストであるアゼチジンおよびピロリジン誘導体を開示する。
ＥＰ−Ａ１−３３０２６３は、低血糖症剤としてのピペラジニルアルキルピリミジンを開示する。
【０００６】
ＷＯ８７／０４９２８は、神経障害を処置するための２−（１−ピペラジニル）ピリミジンを開示する。
ＥＰ−Ａ２−２２６８４２は、抗アレルギー剤としての１，４−ナフタレンジオンヘテロ環式誘導体を開示し、２−（３−ブロモフェニル）−４−（１−ピペラジニル）−ピリミジンを含む抗喘息剤を開示する。
ＥＰ−Ａ−６５７４２６は、５−ＨＴ２Ｃレセプターへの活性を有する、そしてなかんずく喫食障害を処置するため使用し得る、三環式ピロール誘導体を開示する。
ＥＰ−Ａ−６５５４４０は、５−ＨＴ２Ｃレセプターへの活性を有する、そして喫食障害を処置するために使用し得る、１−アミノエチルインドールを開示する。
【０００７】
ＥＰ−Ａ−５７２８６３は、５−ＨＴ２Ｃレセプターへの活性を有する、および喫食障害を処置するために使用し得るピラジノインドールを開示する。
Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９７８， ２１， ５３６−５４２およびＵＳ−Ａ−４，０８１，５４２は、一連の、中枢セロトニン擬態活性を有するピペラジニルピラジンを開示する。
ＵＳ ４，０７８，０６３は、食欲抑制活性を有する一連のピペラジニルピリジンを開示する。
Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８１， ２４， ９３−１０１は、中枢セロトニン擬態活性を有する一連のピペラジニルキノキサリンを開示する。
ＥＳ ５１４５４９は食欲抑制作用を有するピペラジン誘導体を開示する。
ＥＰ ３７０５６０は、中枢神経系剤としての１−［モノ− またはビス（トリフルオロメチル）−２−ピペラジニル］ピペラジンを開示する。
【０００８】
Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８７， ３０， １７９４−１７９８は、２−フェノキシ−４−ピペラジン−１−イルピリミジンを含む２−（４−ヘテロシクリルピペラジン−１−イル）誘導体を開示する。
ＤＥ２２０２３８５は、２−（５−ニトロ−２−フリル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリミジンおよび２−（５−ニトロ−２−フリル）−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］ピリミジンを含む抗微生物性（５−ニトロ−２−フリル）ピリミジンおよびチアジアゾールを開示する。
Ｊ． Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． １９８７， ３０， １２１０−１２１４は、１−（６−メトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン、１−（６−エトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン、１−（６−イソプロポキシ−２−ピリジニル）ピペラジン、１−（６−イソブトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン、１−（６−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン、１−（６−シクロヘキシルメトキシ−２−ピリジニル）ピラジニル）ピペリジン、および１−（６−シクロヘキシルオキシ−２−ピリジニル）ピペラジンを含む抗痙攣剤としてのＮ，Ｎ−ジ置換 ６−アルコキシ−２−ピリジンアミンピリジンアミンを開示する。
Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８９， ３２， １２３７−１２４２は、１−（６−ブチルチオ−２−ピリジニル）ピペラジンを含む、抗痙攣剤としての６−アルキルＮ，Ｎ−ジ置換−２−ピリミジンを開示する。
【０００９】
ＪＰ ０７３００４７４は、１−（６−フェノキシ−２−ピペラジニル）ピペラジンおよび１−［６−（置換）フェノキシ−２−ピペラジニル］ピペラジン、１−（６−ベンジルオキシ−２−ピペラジニル）ピペラジン、１−（６−シクロブチルオキシ−２−ピペラジニル）ピペラジン、および１−（６−シクロペンチルオキシ−２−ピペラジニル）ピペラジンを含む、セロトニン作動性神経に関連する疾患の処置のための薬物を開示する。
【００１０】
ＥＰ５８０４６５は、６−クロロ−２−（３−メチルピペラジニル）ピリジンおよび６−クロロ−２−（４−メチルピペラジニル）ピリジンを含む５−ＨＴ３ アゴニストとしてのヘテロ環式ピペラジンを開示する。
ＷＯ ００／１２４７５は特に、肥満の処置のための、５−ＨＴ２ｂ および／または５−ＨＴ２Ｃレセプターリガンドとしてのインドリン誘導体を開示する。
【００１１】
ＷＯ００／１２４７５は、特に肥満の処置のための、５０ＨＴ２ｂおよび／または５−ＨＴ２Ｃレセプターリガンドとしてのインドリン誘導体を開示する。
ＷＯ ００／１２５１０は、特に肥満の処置のための、５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストとしてのピリドインドールおよびアゼピノインドールを開示する。
ＷＯ ００／１２４８２は、特に抗肥満剤としての使用のための、選択的、直接的に活性の５−ＨＴ２Ｃレセプターリガンドである好ましくは５−ＨＴ２Ｃ レセプターアゴニストとしてのインダゾール誘導体開示する。
【００１２】
ＷＯ ００／１２５０２は、特に抗肥満剤としての使用のための５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストとしてのピロロキノリンを開示する。
ＷＯ ００／３５９２２は、肥満の処置のために使用し得る、５ＨＴ２Ｃ アゴニストとしての２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−５（６Ｈ）オンを開示する。
【００１３】
ＷＯ ００／４４７３７は、肥満の処置のために使用し得る５−ＨＴ２Ｃ アゴニストとしての、アミノアルキルベンゾフランを開示する。
５ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストであるとして報告されたさらなる化合物は、例えば、ＷＯ００／１２４８１に記載された型のインダゾリルプロピルアミン；ＷＯ００／１７１７０に記載された型のインダゾール；ＷＯ００／７６９８４に記載され型のピペラジニルピラジン；ＷＯ００／７７００１、ＷＯ００／７７００２およびＷＯ００／７７０１０に記載された型のへテロ環縮合性γ−カルボリン；ＷＯ００／０９１１１およびＷＯ０１／０９１２３に記載された型のベンゾフリルピペラジン；ＷＯ０１／０９１２２に記載された型のベンゾフラン；０１／０９１２６に記載された型のベンゾチオフェン；ＷＯ９８／３０５４８に記載された型のアミノアルキルインダゾール；ＷＯ０１／１２６０３に記載された型のインドール；ＷＯ０１／１２６０２に記載された型のインドリン；ＷＯ００／４４７５３に記載された型のピラジノ（アザ）インドールおよびＷＯ９８／５６７６８に記載された型の三環式ピロールである。
ＷＯ９６／１１９２０はＣＮＳ−関連性ピリジニルウレア誘導体を開示する。
【００１４】
ＷＯ９５／０１９７６は、５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストとして活性のインドリン誘導体およびＣＮＳ障害の処置での有能な使用を開示する。
ＷＯ９９／５８４９０は、生物でのセロトニン作動性５−ＨＴ２Ｃレセプターの部分的または完全な阻止を実現し得るアリール−ヒドロナフタレン−アルカンアミンを開示する。
【００１５】
発明の概要
本発明にしたがって、一般式（Ｉ）の新規化合物を提供する：
【化９】
Figure 2004532806
式中、
（ｉ）ＸおよびＹは両方窒素でありそしてＺはＣＨでありピラジン誘導体を形成し、または
（ｉｉ）ＸおよびＺは両方ＣＨであり、そしてＹは窒素であり、ピリジン誘導体を形成し、または
（ｉｉｉ）ＸはＣ−ＣＦ３でありＺはＣＨであり、そしてＹは窒素であり、４−トリフルオロメチルピリジン誘導体を形成し、または
（ｉｖ）ＹおよびＺは両方窒素であり、そしてＸはＣＨであり、ピリミジン誘導体を形成し、そして式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立的に
【化１０】
Figure 2004532806
からなる群Ａから、またはアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリールオキシ−Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ、ヘテロアリールオキシ−Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ、１−インダニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキルチオ、Ｃ５−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ５−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−アルケニルオキシ、フルオロ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヘテロアリール、アリールからなる群Ｂから選択される。
【００１６】
ただし
（ｉ）Ｒ１およびＲ２は異なり、そして同時に群Ａまたは群Ｂから両方選択されることはなく、そして
（ｉｉ）式（Ｉ）がピラジン誘導体であるとき、Ｒ１または Ｒ２は、フェニルチオ、フェニルメチルチオ、フェニルまたはハロゲンによって置換されるフェニル以外であり；
【００１７】
（ｉｉｉ）（Ｉ）がピラジン誘導体であるとき、そしてＲ２が同時に２−メチルピペラジン−１−イル、２−エチルピペラジン−１−イルまたはトランス−２，５−ジメチルピペラジン−１−イルであるときのみ、式（Ｉ）のＲ１はハロゲン、特にクロロであり、
【００１８】
（ｉｖ）式（Ｉ）がピラジン誘導体であり、Ｒ１が４−ピペラジニルオキシであるとき、Ｒ２は３−ピピリジニルメトキシ、４−キノリニルメトキシ、２，４−ジメトキシベンジルオキシおよび３−（４−ピリジニル）プロポキシ以外であり、
【００１９】
（ｖ）ＸおよびＺの両方がＣＨであり、そしてＹおよびＮが式（Ｉ）であり、ピラジン誘導体を形成し、そしてＲ１が１−ピペラジニルまたは４−メチルピペラジン−１−イルであるとき、そのとき、Ｒ２は２−フェニルエチル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、フェニルチオ、フェノキシ、置換フェノキシ、Ｃ１４−Ｃ８−シクロアｒキルオキシおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルメトキシ以外であり、
（ｖｉ）式（Ｉ）においてＸがＣＨであり、そしてＺおよびＹ両方窒素であり、ピリミジン誘導体を形成し、そしてＲ２が１−ピペラジニルであるとき、そのときＲ１はフェノキシ、フェニルまたはブロモによって置換されたフェニル、およびＣ５−Ｃ８アルコキシで以外であり、Ｒ２が４−メチルピペラジン−１−イルまたは４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルであるとき、そのときＲ１は５−ニトロ−２−フリル以外であり、
【００２０】
（ｖｉｉ）式（Ｉ）においてＸがＣＨでありそしてＺおよびＹが両方窒素であり、ピリミジン誘導体を形成し、そしてＲ１が１−ピペラジニルであるとき、そのときＲ２はＣ５−Ｃ８アルコキシ以外であり、
そしてここで
Ｒ３がＨまたはＣ１−４−アルキル、アリル、２−ヒドロキシエチル、または２−シアノエチル、または窒素保護基、またはプロドラッグ部分、例えばアシル−またはアルコキシカルボニル基であり、切断可能アミドまたはカルバメート結合を形成し、
Ｒ３は好ましくは水素であり、
Ｒ４は水素またはＣ１−４−アルキル、好ましくは水素、メチルまたはエチル、より好ましくは水素またはメチルであり、
そしてここに、Ｒ１またはＲ２において、任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、単独または他の基の一部として、１または２以上の位置で好ましくは１または２の位置で互いに独立的に、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、、Ｃ２−４−アシル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリール−Ｃ１−４−アルキル、アリール−Ｃ２−４−アルケニル、アリール−Ｃ２−４−アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオまたはヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、アリール−Ｃ１−４−アルコキシ、アリールオキシ−Ｃ１−４−アルキル、ジメチルアミノ−Ｃ２−４−アルコキシでさらに置換されてもよく、
【００２１】
そしてここに、Ｒ１またはＲ２において、アリールまたはヘテロアリール上の置換基としての任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、単独または他の基の一部として、１または２以上の位置で、好ましくは１つの位置で互いに独立的に、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシまたはジメチルアミノでさらに置換されてもよく、そして
Ｒ５およびＲ６は互いに独立的に水素、メチルまたはエチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒にピロリジン、ピペラジン、モルフォリン、チオモルフォリンまたはピペラジン環を形成する化合物、
およびその薬学的に許容される塩、水和物、幾何異性体、互変体、光学異性体、Ｎ−オキシド、およびプロドラッグ形態を提供する。
Ｒ３が窒素保護基として供するとき、Ｒ３はｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジル、またはトリチルである。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物が光学異性体の形態であることができる場合、本発明は、ラセミ混合物並びに個々のエナンチオマーそれ自体を含む。
式（Ｉ）の化合物が、互変体形態で存在し得る基を含む場合、本発明は該化合物の互変体形態並びにその混合物を含む。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物が幾何異性体の形態で存在し得る場合、本発明は幾何異性体並びにその混合物を含む。
他の側面にしたがって、本発明は治療における使用のための前記式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２４】
本発明の更なる側面は、活性成分として前記式（Ｉ）の化合物を、好ましくは薬学的に許容される担体と一緒に、望まれれば、他の薬理学的に活性の剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２５】
なおさらなる側面では、本発明は、セロトニン関連性疾患、とくに５−ＨＴ２Ｃレセプター関連性、特に、喫食障害、特に肥満；記憶障害、スキゾフレニア、気分障害、不安障害、疼痛、物質濫用、性的不全、てんかん、および排尿障害に罹患のヒトまたは動物対象の処置のための方法を提供する。
【００２６】
本発明の更なる側面は、セロトニン関連性疾患、好ましくは５−ＨＴ２Ｃレセプター関連性、特に、喫食障害、特に肥満；記憶障害、スキゾフレニア、気分障害、不安障害、疼痛、物質濫用、性的不全、てんかん、および排尿障害に罹患のヒトまたは動物対象の処置のための医薬の製造のための前記式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
最後に、５ＨＴ２Ｃレセプター機能を調節するための方法は、本発明の１側面である。
【００２７】
発明の詳細な記載
本発明にしたがって、５−ＨＴ２Ｃレセプターに結合するある種の新規化合物（アゴニストまたはアンタゴニスト）が開発された。これはしたがって、セロトニン関連性障害の処置のために使用し得る。
【００２８】
最初に、一般式（Ｉ）を有する化合物の前記定義において、別々にそして組み合わせて使用する、種々の用語を説明する。
「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、硫黄およびヘテロ芳香族環（ヘテロ芳香属、並びに飽和および部分的飽和ヘテロ環式環を含む）ではセレンを意味する。
【００２９】
用語「アリール」は、６ないし１０環炭素を有する、芳香族環（単環式または二環式）、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル（任意の環の炭素原子を介して分子の残りに連結できる）およびインダニル（任意の環の炭素原子を介して分子の残りに連結できる）を含むことを意図する。
【００３０】
用語「ヘテロアリール」は、単または二環式芳香族環系を意味し、１の環のみが芳香族であること必要とし、そしてそれは任意の環の炭素または窒素原子を介して分子の残りに連結でき、そして５ないし１０環原子を有し（単または二環式）ここに、該環原子の１または２以上は、炭素以外、例えば窒素、硫黄、酸素およびセレニウムである。そのようなヘテロアリール環の例は、ピロール、イミダゾール、チオフェン、フラン、チオアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、クロマン、イソクロマン、クマリン、キノリン、キノキサリン、イソキノリン、フタラジンキノリン、キナゾリン、インドール、イソインドール、インドリン、イソインドリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾキサゾール、２，１，３−ベンゾイソオキサジアゾール、ベンゾチアゾール。２，１，３−ベンゾチアジアゾール、２，１，３−ベンゾセレナジアゾール、ベンズイミダゾール、インダゾール、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン、１，３−ベンゾジオキソール、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン、１，５−ナフチリジン、１，８−ナフチリジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン、および２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサチインである。もし二環式アリールまたはヘテロアリール環が置換されるならば、任意の中において置換されてよい。
【００３１】
ここで基のアルキル部分が直鎖または分枝鎖であり得る、例示的アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニル−１−プロピル、１−フェニルエチル、１−フェニル−２−プロピル等を含む。
【００３２】
ここで基のアルキル部分が直鎖または分枝鎖であり得る例示的アリール−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシは、ベンジルオキシ、２−ナフチルメトキシ、２−フェニルメトキシ、３−フェニル−１−プロポキシ、１−フェニルエトキシ、１−フェニル−２−プロポキシ、２−フェニル−１−プロポキシ等を含む。
【００３３】
ここで基のアルキル部分が直鎖または分枝鎖であり得る例示的アリールオキシ−Ｃ２−Ｃ６−アルコキシは、２−フェノキシエトキシ、２−（１−ナフチルオキシ）エトキシ、３−（２−ナフチルオキシ）−１−プロポキシ、３−フェノキシ−１−プロポキシ、４−フェノキシ−１−ブトキシ、５−フェノキシ−１−ペントキシ、１−フェノキシ−２−プロポキシ等を含む。
【００３４】
ここで基のアルキル部分が直鎖または分枝鎖であり得る例示的Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、２−シクロヘキシルエトキシ、１−シクロヘキシルエトキシ、１−シクロプロピルエトキシ、１−シクロブチルエトキシ等を含む。
【００３５】
例示的ヘテロアリールＣ１−Ｃ４−アルキルアミノは、２−（２−ピリジニル）エチルアミノ、３−ピリジニルメチルアミノ、２−（２−チエニル）エチルアミノ、２−（１Ｈ−インドール３−イル）エチルアミノ等を含む。
【００３６】
例示的ヘテロアリールオキシーＣ２−Ｃ６−アルコキシは、２−（８−キノリニルオキシ）エトキシ、２−（３−ピリジニルオキシ）エトキシ、３−（８−キノリニルルオキシ）プロポキシ等を含む。
【００３７】
例示的Ｃ３−Ｃ６−アルキニルオキシは、プロパルギルオキシ、１−ヘキシニルオキシ、２−ヘキシニルオキシ、３−ブチニルオキシ、３−ペンチルオキシ等を含む。
【００３８】
Ｃ５−８−アルコキシは、直鎖または分枝鎖であり得る。例示的アルコキシ基は、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびイソヘキシルオキシを含む。ハロゲンはフッ素、塩素または臭素を含む。アリールおよびヘテロアリール残基が置換され得る（１または２以上の位置で）と言う場合、これはアリールおよびヘテロアリールそれ自体並びにアリールまたはヘテロアリール残基を含む任意の組み合わせれられた基、例えば、ヘテロアリールオキシ−Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールＣ１−Ｃ６−アルコキシ等に当てはまる。
用語「Ｎ−オキシド」は、化合物中に存在すとき、１または２以上の窒素原子がＮ−オキシド形態（Ｎ−＞Ｏ）であることを意味する。
【００３９】
用語「プロドラッグ形態」は、薬理学的に許容される誘導体、例えば、カルバメートまたはアミドを意味し、その誘導体は、体内で変換され薬物活性薬物を形成する。ＧｉｌｍａｎのＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ８ｔｈ ｅｄ．， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， Ｉｎｔ． Ｅｄ． １９９２， ’’Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ， ｐ．１３−１５を参照。
【００４０】
「薬学的に許容される」は、一般的に安全、非毒性かつ生物学的にもその他の望ましくないこともない医薬組成物を調製することにおいて有用であることを意味し、そして獣医学的使用並びにヒト薬学的使用のため有用であることを含む。
【００４１】
「薬学的に許容される塩」は、前定義のように薬学的に許容される塩を意味し、そしてそれは望まれる薬理学的活性を保有する。そのような塩は、有機および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素、よう化水素、硫酸、リン酸、酢酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、アスコリビン酸等と形成される酸付加塩を含む。
【００４２】
本発明の好ましい実施態様は：
―式（Ｉ）の化合物であって、式中ＸおよびＹが両方窒素であり、ＺがＣＨであり、ピラジン誘導体を形成するもの、
−式（Ｉ）の化合物であって、式中ＹおよびＺの両方が、窒素であり、そしてＸがＣＨＤであり、ピリミジン誘導体を形成するもの、
−式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１またはＲ２が、
【化１１】
Figure 2004532806
から選択され、そして式中、Ｒ３が水素であり、
−式（Ｉ）の化合物であって、式中Ｒ１またはＲ２が、
【化１２】
Figure 2004532806
から選択され、そしてここでＲ３が水素であり、そしてＲ４が水素またはメチルまたはエチルから選択されるもの、
−式（Ｉ）の化合物であって、式中Ｒ１またはＲ２が、
【化１３】
Figure 2004532806
であり、そしてここでＲ３は水素であり、そしてＲ４は水素またはメチルまたはエチルから選択されるもの、および
−式（Ｉ）の化合物であって、式中Ｒ１またはＲ２ｊは
【化１４】
Figure 2004532806
から選択されるものである。
【００４３】
さらなる好ましい実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）
【化１５】
Figure 2004532806
のピラジン誘導体を与える、式中ＸおよびＹの両方が窒素であり、そしてＺがＣＨである、化合物から選択され、
式中、
Ｒ２およびＲ３は、前定義の通りであり、式中、Ｒ２における任意のアリールおよびヘテロアリール残基は、単独または他の基の一部として、１または２以上の位置で、好ましくは１または２の位置で、互いに独立的にさらに、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、Ｃ２−４−アシル、Ｃ１−４−アルキルスルフォニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリール−Ｃ１−４−アルキル、アリール−Ｃ２−４−アルケニル、アリールＣ２−４−アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、またはヘテロアリールＣ１−４−アルキル、アリール−Ｃ１−４−アルコキシ、アリールオキシ−Ｃ１−４−アルキル、ジメチルアミノ−Ｃ２−４−アルコキシで置換されてもよく、
ここでＲ２中のアリールまたはヘテロアリールの置換基としての任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、単独または他の基の一部として、互いに独立的にさらに、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシまたはジメチルアミノによって置換されてもよく、
Ｒ５およびＲ６は前定義の通りであり、そして
Ｒ７は水素またはＣ１−４−アルキルである。
【００４４】
本発明の更なる側面はここでの式のいずれかの化合物であり、ここで、Ｒ３は水素であり、または式中Ｒ７は水素、メチル、またはエチルであり、またはここでＲ７はメチルであり、そしてピペラジン環のＣ２位置に付着され、またはここでＲ７は水素である。
【００４５】
式（ＩＩ）において、Ｒ３は好ましくは水素であり、そしてＲ７は好ましくは水素またはＣ１−４−アルキルである。Ｒ７がＣ１−４−アルキルであるとき、それは最も好ましくはピペラジン環の２位で置換される。Ｒ７が最も好ましくは水素またはメチルである。前記一般式（Ｉ）の好ましい化合物は：
２−（ベンジルオキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（２−メトキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（３−メトキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−（１−ナフチルメトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−（１−フェニルエトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルオキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−（２−フェニルエトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（２−フェノキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［２−（３−クロロフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［２−（４−メトキシフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（２−フェニルエチル）スルファニル］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（３−シアノベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（２−クロロベンジル）スルファニル］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［２−（４−ジメチルアミノフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［２−（１Ｈ−インドール−１−イル）エトキシ］−６−１−ピペラジニル）ピラジン、
４−（ベンゾイルオキシ）−２−（１−ピペラジニル）ピリミジン、
４−［（２−メトキシベンジル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）ピリミジン、
２−｛［３−（ベンジルオキシ）ベンジル］オキシ｝−４−（１−ピペラジニル）ピリミジン、
２−ベンジル−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（３，５−ジメトキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
１−［６−（ベンジルオキシ）−２−ピラジニル］−２−メチルピペラジン、
１−［６−（ベンジルオキシ）−２−ピラジニル］−２−エチルピペラジン、
１−［６−（ベンジルオキシ）−２−ピラジニル］−トランス−２，５−ジメチルピペラジン、
２−［２−（２−フルオロフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルメトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−（４−フェノキシブトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（５−フェノキシペンチル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（２，５−ジメトキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−｛［２−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
（２Ｒ）−１−［６−（ベンジルオキシ）−２−ピラジニル］−２−メチルピペラジン、
２−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［２−（２−ナフチルオキシ）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−（１−メチル−２−フェニルエトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン
２−｛［２−（フェノキシメチル）ベンジル］オキシ｝−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−６−（１ピペラジニル）ピラジン、
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２［２−（５−メチル−２−フェニルーオキサゾール−４−イル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［３−（ナフタレン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［２−（７−メトキシ−ナフタレン−２−イルオキシ）−エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［５−（４−クロロフェニル）−２−メチルフラン−３−イルメトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−（１Ｈ−インドール−４−イルメトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
およびそれらの薬学的許容塩及び溶媒和物および
２−（ベンジルオキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（２−メトキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（３−メトキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−（１−ナフチルメトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−（１−フェニルエトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルオキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−（２−フェニルエトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（２−フェノキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−｛［３−（ベンジルオキシ）ベンジル］オキシ｝−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［２−（３−クロロフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［２−（４−メトキシフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（２−フェニルエチル）スルファニル］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（３−シアノベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（２−クロロベンジル）スルファニル］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［２−（４−ジメチルアミノフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［２−（１Ｈ−インドール−１−イル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
４−（ベンジルオキシ）−２−（１−ピペラジニル）ピリミジン、
４−［（２−メトキシベンジル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）ピリミジン、
２−｛［３−（ベンジルオキシ）ベンジル］オキシ｝−４−（１−ピペラジニル）ピリミジン、
２−ベンジル−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（３，５−ジメトキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
１−［６−（ベンジルオキシ）−２−ピラジニル］−２−メチルピペラジン、
およびその薬理学的に許容される塩および溶媒和物。
【００４６】
前記のとおり、本発明の化合物は、例えば、喫食障害、特に肥満；記憶障害、例えばアルツハイマー病；スキゾフレニア；気分障害、（限定しないが主要なうつ病および相極性うつ病（軽度および偏執性双極性障害を含む）、季節性影響性障害（ＳＡＤ）を含む）；状況性不安、一般性不安障害、原初性不安障害（パニック障害、恐怖症、強迫性障害、およびトラウマ後ストレス障害）および二次的不安障害（例えば、物質濫用と関連する不安）；疼痛；物質濫用；性的不全；てんかん；および排尿障害、例えば尿失禁の、ヒトまたは動物（例えばペット含む）のセロトニン関連性障害、特に５−ＨＴ２Ｃレセプター関連性のものの処置（予防的処置を含む）のために有用である。追加的に、本発明の化合物は一般に、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および障害の処置において有用である。
放射性標識形態の本発明の化合物は、診断用剤として使用し得る。
【００４７】
本発明は、ここで記載の任意の過程を含む、任意の１または２以上の化合物またはここで記載の式を反応させることを含む、ここで記載の任意の式の化合物を作成する方法に関する。
【００４８】
ある側面では、本発明は、ここで記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であり、以下の式の化合物であって、
【化１６】
Figure 2004532806
【００４９】
式中、（ｉ）ＸおよびＹは、両方窒素であり、そしてＺはＣＨであり、ピラジン誘導体を形成し、または（ｉｉ）ＸおよびＺは両方ＣＨであり、そしてＹは窒素であり、ピリジン誘導体を形成し、または（ｉｉｉ）ＸはＣ−ＣＦ３であり、ＺはＣＨでありそしてＹは窒素であり、４−トリフルオロメチルピリジン誘導体を形成し、または（ｉｖ）ＹおよびＺは両方窒素であり、そしてＸはＣＨであり、ピリミジン誘導体を形成し、そしてここに、それぞれのＨａｌは独立的にハロゲンである化合物を取得し、そして該化合物を１または２以上の化学試薬と、１または２以上のステップで反応させ、ここで記載の一般式（Ｉ）の化合物を生産する。
【００５０】
前記一般式（Ｉ）の化合物は、同様にまたは、慣行法によって、そして特に、以下の方法にしたがってまたは同様に製造し得る。
【００５１】
方法Ａ：
前記式（Ｉ）の化合物であって、ここでＲ１（またはＲ２）が式（Ｉ）のピラジン、ピリジンまたはピリミジン環に、Ｒ１中のＯ、Ｓ、またはＮ原子を介して結合されるものを、構造式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物を、
【化１７】
Figure 2004532806
（式中、Ｈａｌはハロゲンである）
適当なアミン、アルコールまたはチオールまたはその対応するアニオンと反応させ、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（Ｘ）の化合物
【化１８】
Figure 2004532806
（式中Ｒ１（またはＲ２）は前定義の通りである。ただしＲ１（またはＲ２）は以下の基のいずれでもない）
【化１９】
Figure 2004532806
を生産する。
【００５２】
適当なアルコール、アミン、またはチオールを、その対応するアニオンに、塩基、例えばトリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン。Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＮａＨ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、リチウムジイソプロピルアミド等で処理することによって完全にまたは部分的に変換し得る。この反応を、溶媒、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、０−２００℃１−２４時間実施する。式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（Ｘ）の化合物を、
【化２０】
Figure 2004532806
（式中Ｒ３およびＲ４は前定義の通りである）
から選択される適当なアミンの１ないし１０モル当量と、溶媒、例えばアセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ｎ−ブタノール、ＤＭＦ、または溶媒の混合物、例えば、ＤＭＦ／ジオキサン中で、所望により、塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、トリエチルアミン、ピリジン等の存在下で、０−２００ｄｐ１−２４時間反応させ、式（Ｉ）の化合物を生産する。Ｒ３が前定義のような窒素保護基であるとき、置換基Ｎ−脱保護を、慣行法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９１またはその続版に記載のようなものによって実施する。
【００５３】
方法Ｂ：
式（Ｉ）の化合物を、前記式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（Ｘ）の化合物を、式（ＸＩ）
【化２１】
Figure 2004532806
（式中Ｒ３は前定義の通りである）
の４−ヒドロキシ置換ピペリジン化合物と反応させることによって調製する。
【００５４】
該反応を、溶媒、たとえは、トルエン、ＤＭＦ、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはジオキサン中で、塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＫＯＨ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、ＮａＨ等の存在下で、０−２００℃１−２４時間実施する。
（ＸＩ）中の窒素原子を、好適な保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、トリチルまたはベンジルで保護し得る。Ｎ−脱保護を次いで、慣行法、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９１ またはその続版に記載のようなものによって実施する。
【００５５】
方法Ｃ：
式（Ｉ）の化合物を、前記式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）
の化合物を、
【化２２】
Figure 2004532806
から選択される適当なアミンまたは４−ヒドロキシ置換ピペリジン化合物（ＸＩ）
【化２３】
Figure 2004532806
と反応させることによって製造し、そしてここでＲ３およびＲ４は前定義のとおりであり、式（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）
【化２４】
Figure 2004532806
の化合物を生産し、ここに、Ｈａｌは前定義の通りであり、Ｘ、Ｙ、Ｚは式（Ｉ）におけるのと同じ意味であり、そしてＡｍは
【化２５】
Figure 2004532806
から選択されるアミン残基であり、そしてここでＲ３およびＲ４は前定義の通りである。該反応条件は、前記方法ＡおよびＢで記載のものであり得る。式（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物を、適当なアルコール、アミン、（前記Ａｍについて定義以外のもの）またはチオールまたはその対応するアニオンと反応させ、式（Ｉ）の化合物を生産し得る。反応条件は、前記方法Ａで記載のものによりうる。Ｒ３が前定義の窒素保護基であるとき、該置換Ｎ−脱保護は、慣行法、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９１またはその続版に記載されたようなものによって実施し得る。
【００５６】
方法Ｄ：
他の一般法にしたがって（Ｓｕｚｕｋｉ反応；概説のために、Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９９５， ９５， ２４５７−２４８３参照）、式中Ｒ１またはＲ２がアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物を、ヘテロアリールーＢ（ＯＨ）２またはアリール−Ｂ（ＯＨ）２（式中ヘテロアリールおよびアリールは前定義の通りである）型のボロン酸誘導体と、遷移金属触媒、例えば（Ｐｈ２Ｐ）４Ｐｄ（式中Ｐｈはフェニルである）の存在下で、好適な溶媒、例えばエーテル（例えば１−２−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン）中で水または芳香族炭化水素（例えばトルエン）の存在または不存在下で調製し得る。該反応は好ましくは、塩基、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム）の存在下、還流までの好適な温度で、実施し、式（ＸＩＶ）または（ＸＶ）
【化２６】
Figure 2004532806
の化合物を提供する。
【００５７】
式（ＸＩＶ）または（ＸＶ）の化合物を、
【化２７】
Figure 2004532806
から選択される適当なアミンまたは４−ヒドロキシ置換ピペリジン化合物（ＸＩ）
【化２８】
Figure 2004532806
の１−１０モル当量と反応させ、式（Ｉ）の化合物を生産し、そしてここでＲ３およびＲ４は前定義のとおりである。反応条件は前記方法ＡおよびＢで記載のものであり得る。
【００５８】
方法Ｅ：
式（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物を、ボロン酸誘導体ヘテロアリール−Ｂ（ＯＨ）２またはアリール−Ｂ（ＯＨ）２と反応させ、式（Ｉ）の化合物を提供する。ヘテロアリールおよびアリールは前定義の通りである。反応条件は方法Ｄで記載のとおりであり得る。
【００５９】
式（Ｉ）の取得された化合物を、当業界周知法によって式（Ｉ）のたの化合物に変換し得る。
【００６０】
前記方法を実施し得、遊離塩基または酸付加塩の形態の本発明の化合物を与える。薬学的に許容される酸付加塩を、遊離塩基を好適な有機溶媒中に溶解し、そして溶液を酸と、塩基化合物から酸付加塩を調製する慣行方法にしたがって処理することによって取得し得る。付加塩形成酸の例は、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、安息香酸、塩酸、硫酸、リン酸等である。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、１または２以上のキラル炭素原子を保有し得、そしてこれらはしたがって光学異性体の形態、例えば、純粋なエナンチオマー。またはエナンチオマーの混合物（ラセミ体）またはジアステレオマーを含む混合物として取得し得る。純粋エナンチオマーを取得するための光学異性体の混合物の分離は、当業界周知であり、例えば、光学的に活性な（キラルな）酸での塩の分別結晶化によって、またはキラルカラム上のクロマトグラフ的分離によって達成し得る。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物を調製するための必要な出発材料は、既知でありまたは既知化合物の製造と同様に調製し得る。
【００６３】
本発明にしたがって、遊離塩基または生理学的に許容される酸との塩の形態の式（Ｉ）の化合物を、許容される薬学的手法にしたがって好適なガレヌス形態、例えば経口使用のため、注射のため、経鼻噴霧投与等のための組成物にもたらすことができる。そのような本発明の医薬組成物は、有効量の式（Ｉ）の化合物を、両立可能な薬学的に許容可能な担体材料、または希釈材とともに含み、当業界で周知のとおりである。該担体は、不活性材料、有機または無機の、経腸、経皮、皮下、または非経腸投与のために好適な不活性材料であり得、例えば水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、微結晶性セルロース、スターチ、ナトリウムスターチグリコレート、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド性に酸化ケイ素等でありうる。そのような組成物はまた、他の薬理学的に許容される活性剤、および慣行添加剤、例えば安定剤、湿潤剤、乳化剤、香味剤、バッファー等を含み得る。
【００６４】
本発明にしたがう組成物は、経口投与のための固体または液体形態、例えば、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、シラップ、エリクシル、分散可能顆粒、カシェ、坐薬等、非経腸投与のための滅菌溶液、懸濁液または乳化液形態の、噴霧、例えば経鼻噴霧、経皮調製品、例えばパッチ等に作成することができる。
【００６５】
前記の様に、本発明の化合物を、ヒトおよび動物のセロトニン関連性障害、例えば喫食障害、特に肥満、記憶障害、スキゾフレニア、気分障害、不安障害、疼痛、物質乱用、性的不全、癲癇および排尿障害の処置のために使用し得る。特定化合物の用量レベルおよび投与頻度は、使用特定化合物の効力、代謝的安定性およびその化合物の作用の代謝的安定性および長さ、患者の年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与の様式および時間、排出の率、薬物組み合わせ、処置すべき状態の重度および治療を経験する患者を含む種々の要因に依存して変化する。１日用量は、例えば、体重キロあたり約０．００１ｍｇないし約１００ｍｇの範囲で、それぞれ例えば約０．０１ｍｇないし約２５ｍｇの単一または複数回投与で投与し得る。通常は、そのような投与を、経香的に与えるが、皮経腸投与を又選択し得る。
【００６６】
個々で引用のすべての文献は、要約、記事、日録、刊行物、原文、論文、インターネットウェブサイト、データベース、特許および特許公開を含むが限定することなく、印刷、電気的、コンピューター読み取り可能蓄積媒体または他の形態であれ、それら全体を引用により完全に含める。
【００６７】
本発明は今、以下の実施例で説明し、しかしこれは、例示目的であり、発明の範囲を限定することを意図しない。
【００６８】
実施例
全般
製造した化合物の構造を、標準的分光学的方法、元素分析および／または高解像度ＭＳによって確認した、ＮＭＲデータを、ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＸ ２７０， ａ Ｂｒｕｋｅｒ ４００ ＤＰＸまたは ａ Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ ５００スペクトロメーターにおいて取得した。ＩＲスペクトルを、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＳＰＥＣＴＲＵＭ １０００ ＦＴ−ＩＲスペクトロメーターにおいて取得した、高解像度ＭＳを、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＴスペクトロメーターにおいて取得した。元素分析をＭＩｋｒｏ Ｋｍｉ ＡＢ， Ｕｐｐｓａｌａ， Ｓｗｅｅｄｅｎ またはＰｈａｒｍａｃｉａ ＡＢ， Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ， Ｓｗｅｅｄｅｎによって実施した。あれば融点を、ＢｕｅｃｈｉまたはＧａｌｌｅｎｋａｍｐ融点装置によって取得し、そして補正しない。
【００６９】
実施例１
２−（１−ナフチルメトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン。
２，６−ジクロロピラジン（２９８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および１−ナフチルメタノール（３４８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（鉱油中５５ ％、９６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を、室温で撹拌し、そしてＧＣによって監視した。３時間後、ピペラジン（１８９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（油中５５％、９６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を反応フラスコに室温で添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残さにピペラジン（６７１ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）を添加し、そして溶液を還流下で５時間加熱した。反応混合物を、シリカゲルの短いカラムにフラッシュカラムクロマトグラフィーのために負荷した。ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（１：９）による溶出によって０．４１ｇ（６４％）の表題生成物を得た。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ（Ｍ）＋ について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３２１．１７１５、実測値 ３２１．１７２１。分析値（Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ・０．１ Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００７０】
実施例２
２−［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン。
ステップ１： ２−クロロ−６−［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］ピラジン。
２，６−ジクロロピラジン（２９８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および１−（３−フルオロフェニル）エタノール（３０８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（油中５５％、９６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。 反応混合物を、終夜撹拌した。水（０．５ｍＬ）を添加しそして、該混合物を１５分撹拌し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、減圧濃縮し、表題化合物を油として得た（０．５５ ｇ）。これを次ステップへ直接的に使用した。ＭＳｍ／ｚ２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７１】
ステップ２： ２−［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン。
前記ステップ１ からの生成物（粗、１．０９ｇ、〜４．３ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１．０３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．００ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を、還流下で終夜（２０時間）加熱した。冷却後、酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加した。 酢酸エチル層をシリカゲルの短いカラムを経由してろ過し、ＭｅＯＨ／エチルエーテル（１：１）溶離剤として使用し、０．７２ｇ（５５％）の表題生成物を油として得た。Ｃ１６Ｈ１９Ｎ４Ｏ４Ｆ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ理論値 ３０２．１５４３、実測値 ３０２．１５２８。分析値（Ｃ１６Ｈ１９Ｎ４ＯＦ・０．５ Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００７２】
実施例３
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、アセテート。
ステップ１： ２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−６−クロロピラジン。
２，６−ジクロロピラジン（２９８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびピペロニルアルコール（３３５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（５５ ％ 鉱油中、９６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、終夜撹拌した。水（０．５ｍＬ）を添加し、そして該混合物を１５分撹拌した。乾燥し、Ｎａ２ＣＯ３、濾過および減圧濃縮し油を得（０．５４ ｇ）、これを直接的に次ステップに使用した。Ｃ１２Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ３（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ２６４．０３０２、実測値 ２６４．０３０３。
【００７３】
ステップ２： ２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、アセテート。
前記ステップ１からの生成物（０．５４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．００ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を還流下で５時間加熱した。冷却後、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加した。保存した酢酸エチル層を、溶離剤としてメタノール／エチルエーテル（１：１）を使用するシリカゲルの短いカラムを経由してろ過した。これにより表題化合物の遊離塩基を、油として得た（０．４３ ｇ）。この材料を、メタノール中に溶解し、そして酢酸（０，５ｍｌ）を添加した。溶液を濃縮した。ジエチルエーテル（２５ｍｌ）を添加し、そしてフラスコを結晶化が開始するまで振とうした。結晶を収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして空気乾燥し、０．３４ｇ（４５％）の表題化合物を得た： ｍｐ １２４−１２７℃。Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ３（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ理論値 ３１４．１３７９、実測値 ３１４．１３０８。分析値（Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ３・ＣＨ３ＣＯＯＨ・１．６Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００７４】
実施例４
２−［（３−メトキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、アセテート。
ステップ１： ２−クロロ−６−［（３−メトキシベンジル）オキシ］ピラジン。
２，６−ジクロロピラジン（４４４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）および３−メトキシベンジルアルコール（４５５ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（油中５５％、１４４ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、終夜撹拌した。水（０．５ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加しそして混合物を１５分撹拌しそれからろ過した。濾液をＫ２ＣＯ３で乾燥しそして濃縮して油を得（０．８６ ｇ）、これを直接的に次ステップに使用した。ＭＳｍ／ｚ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７５】
ステップ２： ２−［（３−メトキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、アセテート。
前記ステップ１の生成物（０．５７ｇ、〜２．０ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．００ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を、還流下で１０時間加熱した。冷却後、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。酢酸エチル層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３で乾燥しそして減圧蒸発させた。残さをエチルエーテル中に溶解した。酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、そして溶液を室温で結晶化のために放置した。結晶を収集し、エチルエーテルで洗浄し、そして減圧濃縮し０．５４ｇ（７５ ％）の表題生成物を得た： ｍｐ １１１−１１３℃。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３００．１５８６、実測値 ３００．１５８９。分析値（Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ２・ＣＨ３ＣＯＯＨ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００７６】
実施例５
２−［（２−メトキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、ジヒドロクロリド。
ステップ１： ２−クロロ−６−［（２−メトキシベンジル）オキシ］ピラジン。
表題化合物を、２，６−ジクロロピラジン（２９８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、２−メトキシベンジルアルコール（３０３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中５５％、９６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）から出発し、実施例４、ステップ１の手法にしたがって製造した。粗生成物の収率は０．４９ｇ（９８％）であり、そして直接的にそれ自体次ステップに使用した。ＭＳｍ／ｚ２５０（Ｍ）＋。Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ理論値 ２５０．０５０９、実測値 ２５０．０５２２。
【００７７】
ステップ２： ２−［（２−メトキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、ジヒドロクロリド。
表題化合物を、前記ステップ１の生成物（０．４９ ｇ）、ピペラジン（０．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．００ｇ、７．２ｍｍｏｌ）から出発し、実施例４、ステップ２の手法にしたがって製造した。これにより表題化合物の遊離塩基を油として得た。収率０．４３ｇ（７３％）。遊離塩基をエチルエーテル中に溶解し、そしてＨＣｌのエチルエーテル中の溶液を、それ以上沈殿が形成されないまで添加した。沈殿物を収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧濃縮し、０．４１ｇ（５６％）の表題生成物を得た： ｍｐ １７１−１７３℃）。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ理論値３００．１５８６、実測値 ３００．１５８６。分析値（Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ２・２ＨＣｌ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００７８】
実施例６
２−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、アセテート。
ステップ１： ２−クロロ−６−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ピラジン。
表題化合物を、２，６−ジクロロピラジン（４４４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロベンジルアルコール（４７５ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中５５ ％、１４４ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）から出発して実施例４、ステップ１の手法にしたがって製造した。固体生成物を収集し、水で洗浄し、そして乾燥し０．７７ｇ（１００％）の粗生成物を得、これを次ステップへ直接的に使用した。分析的サンプルをエチルエーテル／ヘキサンから再結晶した： ｍｐ ７０−７１℃。ＭＳｍ／ｚ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。分析値（Ｃ１１Ｈ７ＣｌＦＮ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００７９】
ステップ２： ２−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、アセテート。
表題化合物を、前記ステップ１の生成物（０．５１ｇ、〜２．０ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．００ｇ、７．２ｍｍｏｌ）から出発し、実施例４、ステップ２の手法にしたがって製造した。収率 ０．４９ｇ、（６７％）； ｍｐ ７０−７２℃； Ｃ１５Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ理論値 ３０６．１２９２、実測値 ３０６．１２９２。分析値（Ｃ１５Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ・ＣＨ３ＣＯＯＨ・Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００８０】
実施例７
２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、アセテート。
ステップ１： ２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメトキシ）−６−クロロピラジン。
表題化合物を、２，６−ジクロロピラジン（４４４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ｐ−フェニルベンジルアルコール（６０７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中５５％、１４４ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）から出発し 実施例４、ステップ１の手法にしたがって製造した。ヘキサンから再結晶化し０．５５ｇ（８８％）の表題生成物を得た： ｍｐ ８６−８７℃。ＭＳ ｍ／ｚ： ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。分析値（Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００８１】
ステップ２： ２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、アセテート。
表題化合物を、前記ステップ１の生成物（０．５４ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．８６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．００ｇ、７．２ｍｍｏｌ）から出発し 実施例４、ステップ２の手法にしたがって製造した。収率： ０．３５ｇ（４４％）； ｍｐ １０２−１０４℃。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ理論値３４６．１７９４、実測値 ３４６．１７７７。分析値（Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ・ＣＨ３ＣＯＯＨ・０．５５Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００８２】
実施例８
２−［２−（３−クロロフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）−２−ピラジン、アセテート。
ステップ１： ２−クロロ−６−［２−（３−クロロフェニル）エトキシ］ピラジン。
表題化合物を、２，６−ジクロロピラジン（４４４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびｍ−クロロフェネチルアルコール（５１５ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中５５％、１４４ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）から出発し実施例４、ステップ１の手法にしたがって製造した。 粗生成物（０．９２ ｇ）を直接 次ステップに使用した。ＭＳｍ／ｚ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８３】
ステップ２： ２−［２−（３−クロロフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、アセテート。
表題化合物を、前記ステップ１の生成物（０．８１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．００ｇ、７．２ｍｍｏｌ）から実施例４、ステップ２の手法にしたがって製造した。収率： ０．７５ｇ（６５％）； ｍｐ １１８−１１９℃。Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ理論値３１８．１２４７、実測値 ３１８．１２４９。分析値（Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ・ＣＨ３ＣＯＯＨ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００８４】
実施例９
６−（１−ピペラジニル）−２−ピラジニル１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンイルエーテル、アセテート。
ステップ１： ２−クロロ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンニルオキシ）ピラジン。
表題化合物を、２，６−ジクロロピラジン（４４４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）および１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトール（４８８ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（油中５５％、１４４ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）から出発し 実施例４、ステップ１の手法にしたがって製造した。 粗生成物（０．８６ ｇ）を直接次ステップに使用した。ＭＳｍ／ｚ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８５】
ステップ２： ６−（１−ピペラジニル）−２−ピラジニル１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニルエーテル、アセテート。
表題化合物を、前記ステップ１の生成物（０．７５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．００ｇ、７．２ｍｍｏｌ）から出発し実施例４、ステップ２の手法にしたがって製造した。収率： ０．５９ｇ（５５ ％）； ｍｐ １６０−１６２℃。３１０（Ｍ）＋。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＭＳｍ／ｚ ＨＲＭＳｍ／ｚ３１０．１７９４、実測値 ３１０．１７９９。分析値（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ・ＣＨ３ＣＯＯＨ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００８６】
実施例１０
２−（１−ピペラジニル）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ピラジン、アセテート。
ステップ１： ２−クロロ−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ピラジン。
表題化合物を、２，６−ジクロロピラジン（４４４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチルベンジルアルコール（５８１ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中５５％、１４４ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）実施例４、ステップ１の手法にしたがって製造した。ヘキサンからの再結晶化により０．８１ｇ（９３％）の表題生成物を得た： ｍｐ ６７−６９ ℃。
ＭＳｍ／ｚ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。分析値（Ｃ１２Ｈ８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００８７】
ステップ２： ２−（１−ピペラジニル）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ピラジン、アセテート。
表題化合物を、前記ステップ１の生成物（０．５４ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．００ｇ、７．２ｍｍｏｌ）から出発し、実施例４、ステップ２の手法にしたがって製造した。収率： ０．３６ｇ（４８％）； ｍｐ ８４−８５ ℃。ＭＳｍ／ｚ３３８（Ｍ）＋。Ｃ１６Ｈ１７ Ｆ３Ｎ４Ｏ（Ｍ）＋ について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３３８．１０５４、実測値 ３３８．１０６３。分析値（Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ・ＣＨ３ＣＯＯＨ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００８８】
実施例１１
２−（１−ピペラジニル）−６−（３−ピペラジニルメトキシ）ピラジン、アセテート。
ステップ１： ２−クロロ−６−（３−ピペラジニルメトキシ）ピラジン。
表題化合物を、２，６−ジクロロピラジン（４４４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）中のニコチノール（３６０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（油中５５％、１４４ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）から出発し、実施例４、ステップ１の手法にしたがって製造した。粗生成物を油として得（０．７２ ｇ）、次ステップに直接使用した。ＭＳｍ／ｚ２２１（Ｍ）＋。
【００８９】
ステップ２： ２−（１−ピペラジニル）−６−（３−ピペラジニルメトキシ）ピラジン、アセテート。
表題化合物を、前記ステップ１の生成物（０．７４ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．００ｇ、７．２ｍｍｏｌ）から出発し、実施例４、ステップ２の手法にしたがって製造した。収率： ０．７３ｇ（４４ ％）； ｍｐ ９８−９９℃； ＭＳｍ／ｚ２７１（Ｍ）＋。Ｃ１４Ｈ１７Ｎ５Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ理論値 ２７１．１４３３、実測値 ２７１．１４２５。分析値（Ｃ１４Ｈ１７Ｎ５Ｏ・ＣＨ３ＣＯＯＨ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００９０】
実施例１２
２−（１−ピペラジニル）−６−［２−（３−ピペラジニル）エトキシ］ピラジン、アセテート。
ステップ１： ２−クロロ−６−［２−（３−ピペラジニル）エトキシ］ピラジン。
表題化合物を、２，６−ジクロロピラジン（４４４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）および２−（３−ピリジル）エタノール（４０５ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中５５％、１４４ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例４、ステップ１の手法にしたがって製造した。粗生成物を、油として得（０．６２ｇ、８８％ 収率）、これを直接的に次ステップに使用した。ＭＳｍ／ｚ２３５（Ｍ）＋。
【００９１】
ステップ２： ２−（１−ピペラジニル）−６−［２−（３−ピペラジニル）エトキシ］ピラジン、アセテート。
表題化合物を、前記ステップ１の生成物（０．６２ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．００ｇ、７．２ｍｍｏｌ）から出発し、実施例４、ステップ２の手法にしたがって製造した。収率： ０．４０ｇ（４４％）； ｍｐ ９０−９１℃。ＭＳｍ／ｚ２８５（Ｍ）＋。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ５Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ２８５．１５９０、実測値 ２８５．１５９８。分析値（Ｃ１５Ｈ１９Ｎ５Ｏ・ ＣＨ３ＣＯＯＨ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００９２】
実施例１３
２−（２−フリルメトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン。
ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−２−ピラジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート。
ｔｅｒｔ−ブチル １−ピペラジンカルボキシレート（５．０７ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロピラジン（３．３８ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４．０９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の混合物を６５℃で１２．５時間撹拌し、そしてさらに１５時間室温で撹拌した。エーテルを添加しそして懸濁物をろ過した。減圧濃縮により油として粗生成をえ、これを静置して結晶化させた。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（６：４）を溶離剤として使用してシリカゲル上クロマトグラフィーし、６．１ｇ（９０％）の表題生成物を固体として得た。Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ２９８．１１９７、実測値 ２９８．１２１１。分析値（Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００９３】
ステップ２： ６−クロロ−２−（１−ピペラジニル）ピラジン。＊
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ； ６ｍＬ）のジクロロメタン（２４ｍＬ）中の溶液を、撹拌中の前記ステップ１の生成物（５．７９ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に０℃で添加した。１時間、および１．５時間の撹拌後、ＴＦＡの追加的部分（１０および５ｍＬ）を添加した。破砕氷および５Ｍ 水性ＮａＯＨを添加し、そして混合物をジクロロメタン（１２ ｘ ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層（Ｋ２ＣＯ３）を乾燥し、ろ過および減圧濃縮した。これより３．４８ｇ（９０％）の表題生成物を淡黄色固形として得た。
＊ａ）Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９７８， ２１， ５３６−５４２； ｂ）ＵＳ ４，０８２，８４４に以前記載された。
ステップ３： ２−（２−フリルメトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン。
Ｋ−ｔ−ＢｕＯ（１．５５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を前記ステップ２の生成物（１．４０ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）および２−フランメタノール（５．３ｇ、５４ｍｍｏｌ）に添加した。７．５時間１１０℃で撹拌後、該混合物をシリカのベッドに適用した（１６ ｘ ６ ｃｍ）。 ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５：５ 次いで９０：１０）での溶出により１．３５ｇ（７４％）の表題生成物を油として得た。Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ２６０．１２７３、実測値 ２６０．１２７６。分析値（Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏ２）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００９４】
実施例１４
２−（２−フェニルエトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、マレエート。
Ｋ−ｔ−ＢｕＯ（０．８０ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を実施例１３、ステップ２からの生成物（０．６３８ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）および２−フェニルエタノール（５．６２ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。５時間シールしたフラスコ中で１０５℃撹拌した後、該混合物をシリカベッド（１６ ｘ ５ ｃｍ）上に適用した。ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９７：３ 次いで９０：１０）での溶出により０．６８ ｇの深ベージュ色油を得た。この材料を酢酸エチル中に溶解し、そしてＫ２ＣＯ３を添加した。 濾過および減圧濃縮により０．６７ｇ（７４％）の遊離塩基の表題生成物を油として得た。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ２８４．１６３７、実測値 ２８４．１６３０。遊離塩基をマレイン酸塩に変換し、これをメタノール／エーテルから再結晶化した： ｍｐ １６６−１６８℃。分析値（Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００９５】
実施例１５
２−（２−フリル）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン。
ステップ１： ２−クロロ−６−（２−フリル）ピラジン。
１，２−ジメトキシエタン（１３０ｍＬ）をテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．９３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロピラジン（２．５５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）に添加した。５分の室温での撹拌後、フラン−２−ボロン酸（１．９１ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）次いで水性Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ； ２ Ｍ）を添加した。該混合物を還流で１時間加熱した ［ＳｉＯ２／ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（９０：１０）によってＴＬＣ監視］。層を分離しそして淡褐色水層をジクロロメタン（２ ｘ ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、ろ過および減圧濃縮した。黄褐色 油を取得し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（９０：１０）で溶出させるシリカゲル クロマトグラフィー（１８．５ ｘ ４ ｃｍ）により精製した。これにより１．４７ｇ（４８％）の表題生成物を淡黄色固形として得た。Ｃ８Ｈ５ＣｌＮ２Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ１８０．００９０、実測値 １８０．００９２。分析値（Ｃ８Ｈ５ＣｌＮ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００９６】
ステップ２： ２−（２−フリル）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン。
前記ステップ１からの生成物（０．９４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１．２８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、Ｋ２ＣＯ３（０．８７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物をシールしたｐｙｒｅｘフラスコで８５℃で３時間加熱した。該混合物をジクロロメタンで希釈し、ろ過し、そして減圧濃縮した。油状残さをシリカゲルクロマトグラフィー（１８ ｘ ４ ｃｍ）により精製し、黄色油を得た。この材料を小体積のＣＨＣｌ３／エーテル（９：１）中に溶解し、そして短い（４ ｃｍ）アルミナプラッグを経由し、エーテル／メタノール（９６：４）で溶出させつつろ過した。濾液を減圧濃縮し、０．７７ｇ（６４％）の表題化合物を淡黄色固形として得た。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ ２３０．１１６８、実測値 ２３０．１１７０。分析値（Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００９７】
実施例１６
２−（１−ピペラジニル）−６−（３−チエニル）ピラジン。
ステップ１： ２−クロロ−６−（３−チエニル）ピラジン。
１，２−ジメトキシエタン（１２０ｍＬ）をテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．８７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロピラジン（２．４３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。１５分の室温での撹拌後、チオフェン−３−ボロン酸（２．０９ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）次いで水性 Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ； ２５ｍＬ）を添加した。該混合物を還流で２時間 加熱した［ＳｉＯ２／ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（８５：１５）によるＴＬＣ監視］。層を分離しそして淡褐色水層をエーテルで（２ ｘ １００ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、ろ過しそして減圧濃縮た。取得した褐色油をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（８５：１５）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー（１８ ｘ ５ ｃｍ）によって精製した。これにより１．４６ｇ（４５％）の表題生成物をオフホワイト色固形として得た。Ｃ８Ｈ５ＣｌＮ２Ｓ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ１９５．９８６２、実測値 １９５．９８６８。分析値（Ｃ８Ｈ５ＣｌＮ２Ｓ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００９８】
ステップ２： ２−（１−ピペラジニル）−６−（３−チエニル）ピラジン。
前記ステップ１からの生成物（１．０４ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１．３２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．８１ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）中の混合物をシールした ｐｙｒｅｘフラスコ中８５℃で８．５時間加熱した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、ろ過しそして減圧濃縮した。半固形残さを溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）を使用するシリカゲル（１８ ｘ ５ ｃｍ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、油を得た。材料を酢酸エチルに再溶解し、ろ過し、および減圧濃縮した。これにより ０．９８ｇ（７５％）の表題化合物を黄色粘着性油として得た。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｓ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ２４６．０９３９、実測値 ２４６．０９４３。分析値（Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｓ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００９９】
実施例１７
Ｎ−ベンジル−６−（１−ピペラジニル）−２−ピラジンアミン。
ステップ１： Ｎ−ベンジル−６−クロロ−２−ピラジンアミン。
２，６−ジクロロピラジン（１．３１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１．１５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）中の混合物を８５℃で１３時間シールした ｐｙｒｅｘフラスコ中で加熱した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、ろ過しそして減圧濃縮した。黄色固形残さを小体積のメタノールで希釈し、そしてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９８：２）を溶離剤として使用してシリカゲル クロマトグラフィー（１８ ｘ ４ ｃｍ）によって精製した。ＣＨＣｌ３を使用して第二精製し（ＳｉＯ２； １６ ｘ ４ ｃｍ）、１．５５ｇ（８１％）の表題化合物を淡黄色固形として得た。Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮ３（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ２１９．０５６３、実測値 ２１９．０５６８。分析値（Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮ３）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１００】
ステップ２： Ｎ−ベンジル−６−（１−ピペラジニル）−２−ピラジンアミド。
前記ステップ１からの生成物（１．２５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の混合物を、１６０℃で１１時間シールしたｐｙｒｅｘフラスコで加熱した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、ろ過および減圧濃縮した。赤褐色残さを小体積のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）で希釈しそして、溶離剤として ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５：５、次いで９：１）を使用するシリカゲル クロマトグラフィー（１５ ｘ ４ ｃｍ）によって精製した。遊離塩基を褐色固形として取得した（０．９ｇ、３．３３ ｍｏｌ）。これをメタノール（１０ｍＬ）中に再溶解した。マレイン酸（０．４５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を添加し、そして塩をエーテルの添加によって沈殿させた。塩をＭｅＯＨ−エーテルから再結晶しそして最終的にアルカリ化（１０％ 水性Ｎａ２ＣＯ３）によって遊離塩基に変換しそしてエーテル（５ ｘ ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた エーテル層を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、ろ過そして濃縮した。これにより０．３６ｇ（２３％）の表題化合物を淡黄色粉末として得た。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ５（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ理論値 ２６９．１６４０、実測値 ２６９．１６４１。分析値（Ｃ１５Ｈ１９Ｎ５）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１０１】
実施例１８
１−［６−（２−チエニルメトキシ）−２−ピペラジニル］ピペラジン。
ステップ１： ２−クロロ−６−（２−チエニルメトキシ）ピリジン。＊
Ｋ−ｔ−ＢｕＯ（１．７０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を一部づつ２−チオフェンメタノール（２．１４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロピリジン（２．１３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の混合物に室温で添加した。発熱性反応（ｅｘｏｔｅｒｍｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎ）が開始しそしてより多いジオキサン（３ｍＬ）を添加した。３時間の室温での撹拌後、反応混合物を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（８５：１５）を溶離剤として使用するシリカのカラムを経由して通過させた。 ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（９：１）を使用するシリカの（１６ ｘ ４ ｃｍ）第二精製により３．０ｇ（９３％）の表題生成物を淡ベージュ色油として得た。Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮＯＳ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ２２５．００１５、実測値 ２２５．００２２。分析値（Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮＯＳ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
＊ＥＰ ６９３４９０に以前記載された。
【０１０２】
ステップ２： １−［６−（２−チエニルメトキシ）−２−ピペラジニル］ピペラジン。
前記ステップ１からの生成物（１．３５ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１．５５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．９１ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を１２５℃で６．５時間シールしたｐｙｒｅｘフラスコで加熱した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、ろ過および減圧濃縮した。半固形残さを、溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）を使用してシリカゲル（１６ ｘ ４ ｃｍ）クロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発させ、および油状 残さをＣＨＣｌ３／エーテル（１：１）中に再溶解した。濾過および減圧濃縮し０．７８ｇ（４７％）の表題化合物をベージュ色油として得た。
Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３ＯＳ（Ｍ）＋ について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ２７５．１０９２、実測値 ２７５．１１０１。分析値（Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３ＯＳ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１０３】
実施例１９
２−（２−フェノキシエトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン。
ステップ１： ２−クロロ−６−（２−フェノキシエトキシ）ピラジン。
Ｋ−ｔ−ＢｕＯ（１．６１ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を一部ずつ２，６−ジクロロピラジン（２．０３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）および２−フェノキシエタノール（２．５４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）中の０℃（アイスバス）撹拌混合物に添加した。 ５分の撹拌後、アイスバスを除去しそして該混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、エーテルで希釈し、ろ過および減圧濃縮した。油状残さを溶離剤としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル（９２：８）使用する シリカゲルクロマトグラフィー（１８ ｘ ５ ｃｍ）によって精製した。これにより ２．９２ｇ（８６％）の表題生成物を白色固形として得た。Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ２５０．０５０９、実測値 ２５０．０５１１。分析値（Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１０４】
ステップ２： ２−（２−フェノキシエトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン。
前記ステップ１からの生成物（１．２９ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１．３０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．７１ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）中のアセトニトリル（５ｍＬ）混合物を、シールしたｐｙｒｅｘフラスコで１００℃で４時間加熱した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、ろ過および減圧濃縮した。淡褐色半固形残さを、溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）を使用する シリカゲル クロマトグラフィー（１５ ｘ ４ ｃｍ）によって精製した。溶媒を蒸発させおよび残さをエーテル／ＣＨＣｌ３（１：１）に再溶解した。濾過および減圧濃縮し１．０５ｇ（６８％）の表題生成物を白色固形として得た。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３００．１５８６、実測値 ３００．１５７８。分析値（Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ２）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１０５】
実施例２０
２−（ベンジルオキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン。＊
実施例１３、ステップ２ からの生成物（０．７３ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（９．４ｇ、８７ｍｍｏｌ）およびＫ−ｔ−ＢｕＯの混合物を１２５℃で４．５時間加熱した。反応混合物を、溶離剤として ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（７：３ 次いで９：１）を使用する シリカゲルクロマトグラフィー（１３ ｘ ５ ｃｍ）によって精製した。溶媒を蒸発させ、そして残さを酢酸エチルに再溶解した。濾過および減圧濃縮し０．９０ｇ（９０％）の表題生成物をベージュ色油として得た。Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ理論値２７０．１４８１、実測値 ２７０．１４８２。分析値（Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
＊この化合物をまたマレイン酸塩として特性把握した： ｍｐ １５５−１５６℃。Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ理論値 ２７０．１４８１、実測値 ２７０．１４８２。分析値（Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４Ｏ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１０６】
実施例２１
２−フェノキシ−６−（１−ピペラジニル）ピラジン。
実施例１３、ステップ２ で取得した生成物（１．９７ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）、フェノール（２．４３ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＯ（１．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．４３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の混合物を、４．５時間１６５℃でシールした ｐｙｒｅｘ管で加熱した。反応混合物を、ＣＨＣｌ３で希釈しそしてセライトのパッドでろ過した。パッドを数部のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５：５）で洗浄した。減圧溶媒除去により暗褐色油を得、これを、溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５：５、次いで９０：１０）を使用するシリカゲル（１４ ｘ ５ ｃｍ）上のカラムクロマトグラフィーで精製した。褐色油を（１．６６ ｇ）反復カラムクロマトグラフィーに付し、最初は溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）を使用するシリカゲル（１８ ｘ ４ ｃｍ）、最終的に溶離剤としてエーテル／ＭｅＯＨ（９５：５）を使用するアルミナ（４ ｘ ５ ｃｍ）上であった。これにより１．３７ｇ（５４％）の表題生成物を淡ベージュ色油として得た。Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ２５６．１３２４、実測値 ２５６．１３２１。分析値（Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１０７】
実施例２２
２−（１−フェニルエトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン。
ステップ１： ２−クロロ−６−（１−フェニルエトキシ）ピラジン。
Ｋ−ｔ−ＢｕＯ（２．１ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を１−フェニル−１−エタノール（２．４５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の０℃（アイスバス）の撹拌溶液に添加した。１０分の撹拌後、２，６−ジクロロピラジン（２．４９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加し、それにより反応混合物はオレンジ色に変化した。さらに１．５時間の撹拌後、エーテルを添加しそして該混合物をろ過した。減圧濃縮によりオレンジ色となり、これを溶離剤として ｎ−ヘキサン 酢酸エチル（９：１）を使用するシリカゲル クロマトグラフィー（１５ ｘ ５ ｃｍ）によって精製した。これにより３．２９ｇ（８４％）の表題生成物を無色油として得た。Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ理論値２３４．０５６０、実測値 ２３４．０５５１。
【０１０８】
ステップ２： ２−（１−フェニルエトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン。
前記ステップ１からの生成物（１．５３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１．６２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．９０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）中の混合物を、シールしたｐｙｒｅｘフラスコで９０℃で３．５時間加熱した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、ろ過および減圧濃縮した。半固形残さを溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（１３ ｘ ４ ｃｍ）によって精製した。溶媒を蒸発させそして残りの油をＣＨＣｌ３に溶解し、アルミナの短いプラッグを経由したろ過しそして減圧濃縮した。これにより１．３４ｇ（７２％）の表題生成物を油として得、これを冷却し固形化した。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ２８４．１６３７、実測値 ２８４．１６５０。分析値（Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１０９】
実施例２３
２−（２−フルオロエトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、マレエート。
ステップ１： ２−クロロ−６−（２−フルオロエトキシ）ピラジン。
Ｋ−ｔ−ＢｕＯ（１．３２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を一部ずつ、２−フルオロエタノール（２．１６ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロピラジン（１．６１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の０℃の（アイスバス）撹拌混合物に添加した。反応混合物を次いで、室温で１時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、ろ過し、そして減圧濃縮した。残さを、溶離剤としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル（８５：１５）を使用するシリカゲル（１９ ｘ ４ ｃｍ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより１．４９ｇ（７８％）の表題生成物をベージュ色液体として得た。分析値（Ｃ６Ｈ６ＦＣｌＮ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１１０】
ステップ２： ２−（２−フルオロエトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、マレエート。
前記ステップ１からの生成物（０．９４ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１．４０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．８１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を、室温で８．５時間および６５℃で４時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、ろ過しそして減圧濃縮した。半固形残さを、溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（１７ ｘ ４ ｃｍ）によって精製した。溶媒を蒸発させ、そして残りの油（０．７３ ｇ）を、エーテル／ＣＨＣｌ３（１：１）中に溶解しそして、溶離剤としてエーテル／ＭｅＯＨ（９６：４）を使用し短い（４ ｃｍ）アルミナのプラッグを経由してろ過した。溶媒を蒸発させ、そして残さをエーテル中に再溶解しそしてＫ２ＣＯ３を添加した。濾過および減圧濃縮により、０．５７ｇ（４７％）の遊離塩基の表題化合物を油として得、これをマレイン酸塩に変換した。ＭｅＯＨ／エーテルから再結晶化し０．５８ ｇの表題生成物を白色粉末として得た。分析値（Ｃ１０Ｈ１５ＦＮ４Ｏ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１１１】
実施例２４
２−（シクロペンチルメトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン。
ステップ１： ２−クロロ−６−（シクロペンチルメトキシ）ピラジン。
Ｋ−ｔ−ＢｕＯ（１．６５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を一部ずつ、シクロペンタンメタノール（２．９９ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロピラジン（１．９０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）中の０℃（アイスバス）の撹拌混合物に添加した。反応混合物を、次いで２．５ 時間、温度が室温に達するに任せつつ撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン／エーテル（１：１）で希釈し、ろ過し、そして減圧濃縮した。ベージュ色液体を、溶離剤としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル（９４：６）を使用するシリカゲル（１８ ｘ ４ ｃｍ）上のカラム クロマトグラフィーによって精製した。２回のクロマトグラフィー稼動により １．６６ｇ（６１％）の表題生成物を無色油として得た。Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ２１２．０７１６、実測値 ２１２．０７２３。分析値（Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１１２】
ステップ２： ２−（シクロペンチルメトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン。
前記ステップ１の生成物（１．１２ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１．３６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．７７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を、１００℃で４．５時間シールしたｐｙｒｅｘフラスコ中で撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、ろ過しそして減圧濃縮した。半固形残さを、溶離剤として ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）を使用するシリカゲル クロマトグラフィー（１５ ｘ ４ ｃｍ）によって精製した。溶媒を蒸発させ、そして残りの濃厚油をエーテル中に再溶解した。濾過および減圧濃縮により１．０２ｇ（７４％）の表題化合物としてベージュ色油得た。Ｃ１４Ｈ２２Ｎ４Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ２６２．１７９４、実測値 ２６２．１８００。分析値（Ｃ１４Ｈ２２Ｎ４Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１１３】
実施例２５
２−ベンジル−６−（１−ピペラジニル）ピラジン。
ステップ１： ２−クロロ−６−ベンジルピラジン
表題化合物を、２０ｍｍｏｌ−規模で、わずかな変更とともにＷＯ ９４／２６７１５に記載の手法にしたがって製造した。反応を、５０℃で８時間実施し、次いで１０時間室温で実施した。収率： ０．７５ｇ（１８％）。Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ２（Ｍ）＋についてのＨＲＭＳｍ／ｚ理論値２０４．０４５４，実測値 ２０４．０４５０．
【０１１４】
ステップ２： ２−ベンジル−６−（１−ピペラジニル）ピラジン。
前記ステップ１の生成物（０．８３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１．１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．６２ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）中の混合物を、８５℃で８．５時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、ろ過しそして減圧濃縮した。半固形残さを溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（２０ ｘ ４ ｃｍ）によって精製した。得られた油をＣＨＣｌ３中に再溶解しそして、溶離剤としてエーテル／ＭｅＯＨ（９６：４）を使用し短い（４ ｃｍ）アルミナのプラッグを経由しろ過した。減圧溶媒除去により０．５９ｇ（５７％）の表題生成物を油として得、これを冷却し半固形となった。Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ理論値 ２５４．１５３１、実測値 ２５４．１５２７。分析値（Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１１５】
実施例２６
２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルオキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、マレエート。
ステップ１： ２−クロロ−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルオキシ）ピラジン。
Ｋ−ｔ−ＢｕＯ（１．２８ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）を４−クロマノール（１．８１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の０℃（アイスバス）の撹拌溶液に添加した。５分室温で撹拌後、該混合物を０℃（アイスバス）に冷却しそして２，６−ジクロロピラジン（１．４９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１５分撹拌し、そしてジクロロメタンで希釈した。濾過および減圧濃縮により、オレンジ色濃厚油を得、これを、溶離剤としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル（８：２）を使用するシリカゲル（１５ ｘ ４ ｃｍ）上のクロマトグラフィーにより精製した。これにより１．８７ｇ（７１％）の表題生成物を無色油として得た。Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ２６２．０５０９、実測値 ２６２．０５２０。分析値（Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１１６】
ステップ２： ２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルオキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン，マレエート。
前記ステップ１からの生成物（１．５３ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１．４５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．８０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の混合物を、シールしたｐｙｒｅｘフラスコで１１０℃で６．５時間加熱した。反応混合物を、ＣＨＣｌ３で希釈し、ろ過および減圧濃縮した。半固形残さを、溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）を使用するシリカ上の（１３ ｘ ４ ｃｍ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。遊離塩基の表題化合物を、粘凋油（１．７６ｇ、９７％）として得、これをそのマレイン酸塩に変換した。ＭｅＯＨ／エーテルからの再結晶化により１．７８ｇ（７４％）の表題化合物を淡黄色粉末として得た： ｍｐ １７９．５−１８２℃。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ理論値 ３１２．１５８６、実測値 ３１２．１５８１。分析値（Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ２・Ｃ４Ｈ４Ｏ４）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１１７】
実施例２７
２−［２−（４−ジメチルアミノフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、マレエート。
ステップ１： ２−クロロ−６−［２−（４−ジメチルアミノフェニル）エトキシ］ピラジン。
Ｋ−ｔ−ＢｕＯ（２．２７ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を４−（ジメチルアミノ）フェネチルアルコール（３．５５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３５ｍＬ）中の０℃（アイスバス）の撹拌溶液に添加した。０℃で５分および室温で１２分撹拌後、該混合物を０℃（アイスバス）に冷却し、そして２，６−ジクロロピラジン（２．６２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０℃で５分間撹拌しそして室温で２０分撹拌しそしてジクロロメタン／エーテル（１：１）で希釈した。Ｋ２ＣＯ３でカバーしたセライトのパッドを経由して濾過し、そして減圧濃縮し黄色油を得た。この材料を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（８５：１５）を使用するシリカゲル（１５ ｘ ５ ｃｍ）上のクロマトグラフィーによって精製した。第二クロマトグラフィーとしてｎ−ヘキサン／酢酸エチル（８８：１２）を使用するシリカゲル（１４ ｘ ５ ｃｍ）上のクロマトグラフ稼動し、３．９１ｇ（８０％）の表題生成物を無色油として得た。分析値（Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１１８】
ステップ２： ２−［２−（４−ジメチルアミノフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、マレエート。
前記ステップ１からの生成物（１．８３ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１．６９ｇ、１９，６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．９２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中の混合物を、還流下で８．５時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、セライトのパッドを経由してろ過し、そして減圧濃縮した。 半固形残さを溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９２：８）を使用するシリカ上の（１３ ｘ ４ ｃｍ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。遊離塩基の表題化合物をベージュ色粘凋油として得た（１．１７ｇ、５４％）これを、そのマレイン酸塩に変換した。ＭｅＯＨ／エーテルから再結晶化し１．３３ ｇの表題化合物を淡黄色 粉末として得た。Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３２７．２０５９、実測値 ３２７．２０６６。分析値（Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１１９】
実施例２８
２−［２−（１Ｈ−インドール−１−イル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、マレエート。
ステップ１： ２−（１Ｈ−インドール−１−イル）エタノール。＊
インドール（５．７１ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）、エチレンカルボナート（４．７２ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．７３ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を、還流下で ２時間加熱した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、ろ過し、そして減圧濃縮した。
【０１２０】
淡褐色油状残さを溶離剤として ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）として使用するシリカゲル（１３ ｘ ６ ｃｍ）上のクロマトグラフィー によって精製した。これにより１．７８ｇ（２３％）の表題生成物をベージュ色油として得た。Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ１６１．０８４１、実測値 １６１．０８４９。分析値（Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ・０．１Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
＊ ａ）Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９２， ３５， ９９４−１００１； ｂ）ｉｂｉｄ． １９９８， ４１， １６１９−１６３０に以前記載された。
【０１２１】
ステップ２： ２−クロロ−６−［２−（１Ｈ−インドール−１−イル）エトキシ］ピラジン。
Ｋ−ｔ−ＢｕＯ（０．６７ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を、前記ステップ１で取得した生成物（０．６７ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の０℃（アイスバス）の撹拌溶液に添加した。７分０℃および５分室温の撹拌後、該混合物を０℃（アイスバス）に冷却しそして２，６−ジクロロピラジン（２．６２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加した。黄色反応物を、０℃で２０分および室温で１０分撹拌し、それからジクロロメタンで希釈した。乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濾過、および減圧濃縮し、ベージュ色油を得た。この材料を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（８０：２０）を使用するシリカゲル（１３ ｘ ４ ｃｍ）上のクロマトグラフィーによって精製した。これにより１．３９ｇ（９４％）の表題生成物を油として得、これを静置して固形化した。Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ２７３．０６６９、実測値 ２７３．０６７１。分析値（Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１２２】
ステップ３： ２−［２−（１Ｈ−インドール−１−イル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、マレエート。
前記ステップ１からの生成物（１．０５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．９６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．５３ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で７時間加熱した。反応混合物を、ＣＨＣｌ３ で希釈し、ろ過し、そして減圧濃縮した。 半固形残さを、溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）を使用するシリカゲル（１１ ｘ ４ ｃｍ）上のクロマトグラフィー によって精製した。得られた油をＣＨＣｌ３に再溶解し、そしてＫ２ＣＯ３によってカバーされた短い（４ ｃｍ）アルミナのプラッグを経由しＣＨＣｌ３を溶離剤として使用しろ過した。減圧溶媒除去により、１．０２ｇ（８２％）の遊離塩基の表題化合物をベージュ色油として得、これをそのマレエートに変換した。ＭｅＯＨ／エーテルからの再結晶化により１．００ｇ（７５％）の表題化合物を淡黄色粉末として得た： ｍｐ １６０．５−１６３℃。Ｃ１８Ｈ２１Ｎ５Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ理論値３２３．１７４６、実測値 ３２３．１７５７。分析値（Ｃ１８Ｈ２１Ｎ５Ｏ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１２３】
実施例２９
２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン。
ステップ１： ２−クロロ−６−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］ピラジン。
Ｋ−ｔ−ＢｕＯ（２．３２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を、トリプトフォール（ｔｒｙｐｔｏｐｈｏｌ）（１．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の０℃（アイスバス）の撹拌溶液に添加した。１０分間０℃および１０分間室温で撹拌後、該混合物を０℃（アイスバス）に冷却し、そして２，６−ジクロロピラジン（１．３７ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を添加した。該黄色の反応混合物を、０℃で３０分間およびさらに室温で２０分撹拌した。混合物を、ジクロロメタンで希釈した。反応混合物を、ろ過および減圧濃縮し、褐色油を得た。この材料をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（７５：２５）を使用するシリカゲル（１４ ｘ ５ ｃｍ）上のクロマトグラフィーによって精製した。これにより１．３８ｇ（５５％）の表題生成物をベージュ色固形として得た。純度＞９０％ ＣＤＣｌ３における１Ｈ ＮＭＲ による。
【０１２４】
ステップ２：２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン。
前記ステップ１からの生成物（１．０７ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．９８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．５４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１１ｍＬ）中の混合物を、８５℃で５時間加熱し、そして１１０℃で８時間シールしたｐｙｒｅｘフラスコで加熱した。反応混合物を、ＣＨＣｌ３で希釈し、ろ過し、そして減圧濃縮した。半固形残さを溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）を使用するシリカゲル（１１ ｘ ４ ｃｍ）上のクロマトグラフィーによって精製した。得られた油をＣＨＣｌ３に溶解し、そして溶離剤としてＣＨＣｌ３を使用してＫ２ＣＯ３、によってカバーされた短いアルミナのプラッグを経由してろ過した。減圧溶媒除去により０．５０ｇ（２３％）の表題生成物を油として得、これを静置して固形化した： ｍｐ １３３−１３５℃。Ｃ１８Ｈ２１Ｎ５Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３２３．１７４６、実測値 ３２３．１７６３。分析値（Ｃ１８Ｈ２１Ｎ５Ｏ）。
Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１２５】
実施例３０
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）ピリミジン、ジヒドロクロリド。
Ｋ−ｔ−ＢｕＯ（０．２２４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を４−フルオロベンジルアルコール（０．２５２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５．４ｍＬ）中の溶液に添加する。３０分室温で撹拌した後、２，４−ジクロリリミジン（ｄｉｃｈｌｏｒｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）（０．２９８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を、終夜撹拌し、５％ 水性ＮａＯＨに注ぎそして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして減圧濃縮した。ピペラジン（０．５１６ｇ、６．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を添加し、そして得られた混合物を終夜撹拌した。反応混合物を、濃縮し、そしてジクロロメタン／ＭｅＯＨ（１％ ＨＣｌ）を使用するシリカ上のクロマトグラフィーで精製し（勾配９９：１ないし９：１を使用する）０．２４ｇ（３３％）の表題生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ２８８（Ｍ）＋および５フラグメントは、述べた構造を支持している。Ｃ１５Ｈ１７ＦＮ４Ｏ（Ｍ）＋についての算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ２８８．１３８６、実測値 ２８８．１３７８。
【０１２６】
実施例３１
４−［（２−メトキシベンジル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）ピリミジン、ジヒドロクロリド。
表題化合物を、２−メトキシベンジルアルコール（０．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から出発し、実施例３０の手法にしたがって製造し、０．３０ｇ（４０％）の表題生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ３００（Ｍ）＋および３フラグメントは述べた構造を支持した。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋について算出された ＨＲＭＳｍ／ｚ３００．１５８６、実測値 ３００．１５８６。
【０１２７】
実施例３２
４−（ベンジルオキシ）−２−（１−ピペラジニル）ピリミジン、ジヒドロクロリド。
表題化合物を、ベンジルアルコール（０．２２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から出発し、実施例３０の手法にしたがって製造し、０．２３ｇ（３１％）の表題生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ２７０（Ｍ）＋および６フラグメントは述べた構造を支持した。Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ２７０．１４８１、実測値 ２７０．１４８８。
【０１２８】
実施例３３
４−（１−ピペラジニル）−２−｛［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリミジン，トリフルオロアセテート。
ステップ１： ２−クロロ−４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニル］ピリミジン。＊
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（３．７２ｇ、０．０２ ｍｏｌ）を、２，４−ジクロロピリミジン（２．９８ｇ、０．０２ ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．５８ｇ、０．０２ ｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。反応混合物を、環境温度で４８時間撹拌し、それから減圧で濃縮した。取得残さを溶離剤としてジクロロメタン／エーテル（４：１）を使用するシリカ上のフラッシュクロマトグラフし、３．４４ｇ（５８ ％）の表題化合物を無色固体として得、そのＮＭＲおよびＭＳスペクトルは予測された構造と一致した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２９９および３０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
＊ＷＯ ９９１１６５７に以前記載された。
【０１２９】
ステップ２： ２−クロロ−４−（１−ピペラジニル）ピリミジン。＊
２−クロロ−４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニル］ピリミジン。（２．００ｇ、６．７ｍｍｏｌ； 前記ステップ１で取得）をトリフルオロ酢酸のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の２５ ％ ｖ／ｖ 溶液に溶解した。溶液を室温で４０分撹拌し、それから溶媒をげ減圧で蒸発した。油状残さを酢酸エチルおよび飽和水性炭酸ナトリウムの間で分配した。有機抽出物を乾燥し、そして減圧で蒸発させ、１．０４ｇ（７９％）の表題化合物を無色固形として得、そのＮＭＲおよびＭＳスペクトルは予測された構造と一致した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ １９９および３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
＊ＷＯ ９５３５２９３に以前記載された。
【０１３０】
ステップ３： ４−（１−ピペラジニル）−２−｛［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリミジン、トリフルオロアセテート。
２−クロロ−４−（１−ピペラジニル）ピリミジン（０．０４ｇ、０．２ ｍｍｏｌ；前記ステップ２で取得）および３−トリフルオロメトキシベンジルアルコール（０．０７７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中の溶液を、Ｋ−ｔ−ＢｕＯのｔｅｒｔ−ブタノール（１Ｍ； ０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）中の溶液で処理した。得られた混合物を、７０℃終夜加熱し、次いで冷えるに任せた。溶媒を減圧で蒸発させ、次いで粗反応混合物を、酢酸エチル（４．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）の間で分配した。有機層を蒸発させ、次いでＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（勾配： ＣＨ３ＣＮ ２０％ ないし９７％、ＴＦＡ ０．１％）を使用する分取Ｃ−１８ ＨＰＬＣによって精製し、１１ ｍｇ（１２％）の表題生成物を得た。純度 ８５％（ＨＰＬＣ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３１】
実施例３４
２−［（３−メトキシベンジル）オキシ］−４−（１−ピペラジニル）ピリミジン、トリフルオロアセテート。
表題化合物を、３−メトキシベンジルアルコール（０．０５５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から出発し、実施例３３、ステップ３の手法にしたがって製造し、５ｍｇ（６％）の予測された生成物を得た。純度＞ ９０％（ＨＰＬＣ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
実施例３５
２−｛［３−（ベンジルオキシ）ベンジル］オキシ｝−４−（１−ピペラジニル）ピリミジン、トリフルオロアセテート。
表題化合物を、３−ベンジルオキシベンジルアルコール（０．０８６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から出発し、実施例３３、ステップ３の手法にしたがって製造し、１０ ｍｇ（１０％）の予測された産物を得た。純度 ＞ ９０％（ＨＰＬＣ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
実施例３６
２−［（３−フェノキシベンジル）オキシ］−４−（１−ピペラジニル）ピリミジン、トリフルオロアセテート。
表題化合物を、実施例３３、ステップ３の手法にしたがって３−フェノキシベンジルアルコール（０．０８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）から出発して製造し８ ｍｇ（８％）の予測された生成物を得た。純度 ＞ ９０％（ＨＰＬＣ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
実施例３７
２−（２−ナフチルメトキシ）−４−（１−ピペラジニル）ピリミジン、トリフルオロアセテート．
表題化合物を、２−ナフチルメチルアルコール（０．０６３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）から出発し、実施例３３、ステップ３の手法にしたがって製造し、１０ ｍｇ（１２％）の予測された生成物を得た。純度 ＞ ９０％（ＨＰＬＣ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
実施例３８
４−（１−ピペラジニル）−２−｛［３−（２−トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ピリミジン、トリフルオロアセテート。
２−クロロ−４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニル］ピリミジン（実施例３３で取得、ステップ１； ０．０４ｇ、０．２ ｍｍｏｌ）および２−トリフルオロメチルベンジルアルコール（０．０３５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の溶液を、Ｋ−ｔ−ＢｕＯのｔｅｒｔ−ブタノール（１Ｍ； ０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）中の溶液で処理した。得られた混合物を、６５℃で終夜加熱し、次いで冷えるに任せた。溶媒を減圧で蒸発させ、次いで粗反応混合物を酢酸エチル（４．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）の間で分配した。有機層を蒸発させ、次いでＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（勾配： ＣＨ３ＣＮ ２０％ ないし９７％、ＴＦＡ ０．１％）を使用する分取Ｃ−１８ ＨＰＬＣで精製し、ＢＯＣ保護生成物を得た。この材料を次いで、トリフルオロ酢酸のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の２５％（ｖ／ｖ）溶液で処理し、そして室温で３０分静置した。減圧溶媒除去により４０ ｍｇ（４４ ％）の表題生成物を得た。純度 ＞ ９０％（ＨＰＬＣ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
実施例３９
（２Ｓ）−１−［６−（ベンジルオキシ）−２−ピラジニル］−２−メチルピペラジン。
ステップ１：（３Ｓ）−３−メチル−１−トリチルピペラジン。
２−（Ｓ）−メチルピペラジン（２．６２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液に、トリチル クロリド（７．３０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を環境温度で１．５時間撹拌した。有機層を水性１Ｍ Ｋ２ＣＯ３で、次いで水および最終的に塩水で１回洗浄した。乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして減圧溶媒除去により定量的収率の表題化合物をガラス状油として得、これを直接的に次ステップに使用した。
【０１３７】
ステップ２：（２Ｓ）−１−（６−クロロ−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジン。
２−６−ジクロロピラジン（１．１０ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）、および 前記ステップ１からの生成物（２．３０ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の混合物を、１１０℃終夜撹拌した。暗反応混合物をシリカのプラッグを経由してろ過しそして溶媒を減圧除去した。残りの油をＣＨＣｌ３／ｎ−ヘプタン（１：１）に溶解し、そしてろ過しそしてもう１つのシリカのプラッグを経由してろ過した。溶媒を蒸発させ、そして残りの黄色油をＥｔＯＨ（８０ｍＬ）に懸濁し、４Ｍ 水性 ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、そして該混合物を２０分間超音波処理した。溶媒を蒸発させそして残りの油を水／ＣＨＣｌ３の間で採った。有機層をアルカリ化し（１１Ｍ 水性 ＮａＯＨ）そしてＣＨＣｌ３で二回抽出した。プールした、乾燥（ＭｇＳＯ４）有機層を減圧濃縮し、０．７５ｇ（５４％）の表題生成物を黄色油として得た。ＭＳｍ／ｚ２１２／２１４（Ｍ）＋（３５Ｃｌ／ ３７Ｃｌ−アイソトープパターン）。ＨＲＭＳｍ／ｚ理論値 ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１３ＣｌＮ４（Ｍ）＋ ２１２．０８２９、実測値 ２１２．０８２７。
【０１３８】
ステップ３：（２Ｓ）−１−［６−（ベンジルオキシ）−２−ピラジニル］−２−メチルピペラジン、アセテート。
（２Ｓ）−１−（６−クロロ−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジン（前記ステップ２で取得； ０．１６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（０．１２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｎａ−ｔ−ＢｕＯ（０．１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物１５０℃終夜撹拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、そして残さをＣＨＣｌ３／Ｈ２Ｏの間で取った。有機層を濃縮しそして粗生成物を、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／ＨＯＡｃを使用し２５４ ｎｍのＵＶ検出を有する分取Ｃ１８−ＨＰＬＣによって精製した。
収率： １ ｍｇ（０．４％）。ＭＳｍ／ｚ２８４（Ｍ）＋。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ（Ｍ）＋についてのＨＲＭＳｍ／ｚ理論値 ２８４．１６３７、実測値 ２８４．１６４０。
【０１３９】
実施例４０
（２Ｓ）−１−［６−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）−２−ピペラジニル］−２−メチルピペラジン、アセテート。
ステップ１：（２Ｓ）−１−［６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−ピペラジニル］−２−メチルピペラジン。
油として得られる、表題化合物を、実施例３９、ステップ１の生成物（２．６２ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルピリジン（１．８１ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）から、実施例３９、ステップ２の手法にしたがって製造した。収率： ０．２４ｇ（１１％）。
ＭＳｍ／ｚ２７９／２８１（Ｍ）＋（３５Ｃｌ／ ３７Ｃｌ−アイソトープパターン）。Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ３（Ｍ）＋についてのＨＲＭＳｍ／ｚ理論値 ２７９．０７５０、実測値 ２７９．０７５１。
【０１４０】
ステップ２：（２Ｓ）−１−［６−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）−２−ピペラジニル］−２−メチルピペラジン、アセテート。
表題化合物を、前記ステップ１の生成物（０．２４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（０．１４ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＮａ−ｔ−ＢｕＯ（０．１６５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）から、実施例３９、ステップ３の手法にしたがって製造した。ＭＳｍ／ｚ３５１（Ｍ）＋。Ｃ１８Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳ ｍ／ｚ３５１．１５５８、実測値 ３５１．１５５５。
【０１４１】
実施例４１
１−［６−（ベンジルオキシ）−２−ピラジニル］−２−エチルピペラジン、アセテート。
ステップ１： １−ベンジル−３−エチルピペラジン。＊
ベンジルブロミド（３８．７ｇ、０．２２ ｍｏｌ）を、一度に２−エチルピペラジン（２５ｇ、０．２２ ｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の氷温（〜０℃）溶液に、温度が２０℃を超えないような早さで添加した。該混合物を１時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、そして残さをＣＨＣｌ３／０．５Ｍ 水性 ＨＣｌの間で分配した。水層を、アルカリ化した（１１Ｍ ＮａＯＨ）そしてＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。得られた油を溶離剤としてＣＨＣｌ３、次いでＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９５：５：０．３）を使用するシリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製し、３１．６ｇ（７０％）の表題化合物を黄油として得た。分析値（Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２）Ｈ、Ｎ； Ｃ： 理論値、７６．４２ 実測値 ７５．８５； Ｈ、Ｎ。
＊ＷＯ００／７６９８４に記載される。
【０１４２】
ステップ２： ４−ベンジル−１−（６−クロロ−２−ピラジニル）−２−エチルピペラジン。
表題化合物を、前記ステップ１の生成物（４．６０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロピラジン（３．９０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．２２ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）から出発し、実施例３９、ステップ２の手法にしたがって製造した。 収率： ６．１５ｇ（８６％）。ＭＳｍ／ｚ３１６／３１８（Ｍ）＋（３５Ｃｌ／ ３７Ｃｌ−アイソトープパターン）。Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＮ４（Ｍ）＋についてのＨＲＭＳｍ／ｚ理論値３１６．１４５５、実測値 ３１６．１４５５。
【０１４３】
ステップ３： １−（６−クロロ−２−ピラジニル）−２−エチルピペラジン。
１−クロロエチルクロロホルメート（４．１６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を、滴状に２時間にわたり前記ステップ２ からの生成物に（６．１５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（７５ｍＬ）の０℃の溶液に添加した。室温で１５時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮し、そしてメタノールを添加した。該混合物を２時間還流で加熱し、そして濃縮した。残さをＣＨＣｌ３に溶解し、溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（８：２）を使用する短い（４ ｃｍ）シリカゲルのプラッグを通過させた。溶媒を蒸発させそして残さを溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（９５：５：０．２）を使用するシリカゲル（１２ ｘ ５ ｃｍ）上のクロマトグラフィー によって精製した。これにより１．９ｇ（４３％）の表題生成物を油として得た。ＭＳｍ／ｚ２２６／２２８（Ｍ）＋（３５Ｃｌ／ ３７Ｃｌ−アイソトープパターン）。Ｃ１０Ｈ１５ＣｌＮ４（Ｍ）＋についてのＨＲＭＳｍ／ｚ理論値２２６．０９８５、実測値 ２２６．０９８６。
【０１４４】
ステップ４： １−［６−（ベンジルオキシ）−２−ピラジニル］−２−エチルピペラジン、アセテート。
表題化合物を、前記ステップ３の生成物（０．１６３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（０．１２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＮａ−ｔ−ＢｕＯ（０．１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）から出発し、実施例３９、ステップ３の手法にしたがって製造した。ＭＳｍ／ｚ２９８（Ｍ）＋。Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ（Ｍ）＋についてのＨＲＭＳｍ／ｚ２９８．１７９４、実測値 ２９８．１８０２。
【０１４５】
実施例４２
２−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン。
４−フルオロベンジルアルコール（０．１８９ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解しそして ＮａＨ（０．０６５ｇ、５５％ 鉱油中の分散物、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。２，６−ジクロロピラジン（１．５７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中の溶液を添加し、そして得られた混合物を、４時間室温で撹拌した。ピペラジン（０．５８０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．４３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を６０℃で終夜撹拌した。濾過し、濃縮し、そして溶離剤として 酢酸エチル／酢酸／メタノール／水（２４：３：３：２）を使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、０．２０ｇ（４６％）の表題生成物を白色固形として得た： ｍｐ １８３℃。Ｃ１５Ｈ１７ＦＮ４Ｏ（Ｍ）＋についてのＨＲＭＳｍ／ｚ理論値２８８．１３８６、実測値 ２８８．１３８０。分析値（Ｃ１５Ｈ１７ＦＮ４Ｏ・２．６Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１４６】
実施例４３
２−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、アセテート。
表題化合物を、４−メトキシベンジルアルコール（０．２０７ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）から出発し、実施例４２の手法にしたがって製造し、そして黄色固形として単離した。収率： ０．７９ｇ（６７％）。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３００．１５８６、実測値 ３００．１５８４。
【０１４７】
実施例４４
２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、０．５アセテート。
表題化合物を、２−（４−フルオロフェニル）エタノール（０．２１０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）から出発し、実施例４２の手法にしたがって製造し、そして黄色固形として単離した。収率： ０．１４５ｇ（２７％）。Ｃ１６Ｈ１９ＦＮ４Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３０２．１５４３、実測値 ３０２．１５５４。分析値（Ｃ１６Ｈ１９ＦＮ４Ｏ・０．５ＣＨ３ＣＯＯＨ・Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１４８】
実施例４５
２−［２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］−６−（４−ピペリジニルオキシ）ピラジン。
ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（６−クロロ−２−ピラジニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレート。
２，６−ジクロロピラジン（５．００ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（６．７６ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）およびＫ−ｔ−ＢｕＯ（１ Ｍ ｉｎ ｔｅｒｔ−ブタノール； ３５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎ（２００ｍＬ）中の混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応物を、水（５０ｍＬ）でクエンチし、そして減圧濃縮した。残さを、酢酸エチルで抽出し、飽和水性ＫＨ２ＰＯ４で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧濃縮した。残さを、エタノール／水から再結晶させ、９．５０ｇ（９０ ％）の表題化合物を白色固形として得た： ｍｐ ８６−８７℃； ＭＳｍ／ｚ３１３（Ｍ）＋。分析値（Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１４９】
ステップ２： ２−クロロ−６−（４−ピペリジニルオキシ）ピラジン。
水性３．０ Ｍ ＨＣｌ（１２ｍＬ）を、前記ステップ１の生成物 （５．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を、５０℃で５時間撹拌し、そして減圧濃縮した。 残さを水（５０ｍＬ）に溶解し、そしてＫ３ＰＯ４塩基性化した。水層を酢酸エチル（５ ｘ ４０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧濃縮し、３．０８ｇ（９１％）の表題生成物を無色油として得、これをゆっくり静置して分解した。Ｃ９Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ２１３．０６６９、実測値 ２１３．０６６３。
【０１５０】
ステップ３： ２−［２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］−６−（４−ピペリジニルオキシ）ピラジン。
前記ステップ２の生成物（０．０４３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．１ｍＬ）中の溶液を、３−メトキシフェネチルアルコール（０．０６１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＫ−ｔ−ＢｕＯ（１．０ Ｍ ｔｅｒｔ−ブタノール中； ０．４ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）中混合物に添加した。反応混合物を、１６時間５０℃窒素下で強撹拌し、水（０．１ｍＬ）でクエンチしそして減圧濃縮した。 残さを水（２ｍＬ）および４ 酢酸エチル（４ｍＬ）の間で分配させそしてヒドロマトリクスカラムを経由して注ぎ、これを酢酸エチル／Ｅｔ３Ｎ（９５：５）で溶出させた。溶媒を蒸発させ、そして残さをメタノール／水（５０ｍＬ）に溶解しそしてコンディショニングした弱いカチオン交換ＳＰＥカラム（１ｇ、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ ＣＧ−５０ Ｉ）に負荷した。カラムを水（１０ｍＬ）および メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。化合物をメタノール（２０ ｍ）中の水性２．０ Ｍ ＮＨ３で溶出させ、そして減圧濃縮した。残さを同一性および純度についてＭＣ−ＵＶ／ＭＳによって分析した。収率： ８ ｍｇ（１２％）。Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ３（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３２９．１７３９、実測値 ３２９．１７４３。
【０１５１】
実施例４６
２−（２−フェニルエトキシ）−６−（４−ピペリジニルオキシ）ピラジン。
表題化合物を、実施例４５、ステップ３の手法にしたがって、２−フェニルエタノール（４９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から出発し製造した。生成物を、同一性および純度についてＬＣ−ＵＶ／ＭＳによって分析した。収率： ７ ｍｇ（１２％）。Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ２（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ２９９．１６３４、実測値 ２９９．１６３０。
【０１５２】
実施例４７
２−（３−フェノキシプロポキシ）−６−（４−ピペリジニルオキシ）ピラジン。
表題化合物を、実施例４５、ステップ３の手法にしたがって、３−フェノキシ−１−プロパノール（６１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から製造した。生成物を同一性および純度についてＬＣ−ＵＶ／ＭＳによって精製した。収率： ２８ ｍｇ（４３％）。Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ３（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３２９．１７３９、実測値 ３２９．１７４３。
【０１５３】
実施例４８
２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−６−（４−ピペリジニルオキシ）ピラジン。
表題化合物を、実施例４５、ステップ３の手法によって、５−フェニル−１−ペンタノール（６６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から製造した。生成物を同一性および純度についてＬＣ−ＵＶ／ＭＳによって分析した。収率： １７ ｍｇ（２５％）。
【０１５４】
実施例４９
２−｛［３−（ベンジルオキシ）ベンジル］オキシ｝−６−（４−ピペリジニルオキシ）ピラジン。
表題化合物実施例４５、ステップ３の手法にしたがって、３−ベンジルオキシベンジルアルコール（８６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から出発して製造した。生成物を、同一性および純度についてＬＣ−ＵＶ／ＭＳによって分析した。収率： ４３ ｍｇ（５５％）。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ３（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３９１．１８９６、実測値 ３９１．１９０５。
【０１５５】
実施例５０
２−［１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン。
ステップ１： ２−クロロ−６−［１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］ピラジン。
Ｋ−ｔ−ＢｕＯ（０．６７ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を、１−（２−メトキシフェニル）エタノール（０．９６ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中の０℃（アイスバス）の撹拌溶液に添加した。５分の室温での撹拌後、反応混合物を、０℃（アイスバス）に冷却しそして２，６−ジクロロピラジン（０．７８ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を添加し、これにより反応混合物は黄色になった。３５分間撹拌後、ジクロロメタンおよびＫ２ＣＯ３を添加しそしてび該混合物をろ過した。減圧濃縮により黄色油を得、これを溶離剤としてｎ−ヘキサン 酢酸エチル（８：２）を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（１５ ｘ ４ ｃｍ）によって精製した。これにより１．２１ｇ（９２％）の表題生成物を、無色油として得た。Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ２６４．０６６６、実測値 ２６４．０６７７。分析値（Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１５６】
ステップ２： ２−［１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン。
前記ステップ１からの生成物（０．９３ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．８８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．４９ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）中の混合物を、シールしたｐｙｒｅｘフラスコで９０℃で６．５時間加熱した。反応混合物を、ジクロロメタン で希釈し、ろ過しそして減圧濃縮した。半固形残さを溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（１３ ｘ ４ ｃｍ）によって精製した。溶媒を蒸発させそして残りの油をＣＨＣｌ３に溶解し、溶離剤として ＣＨＣｌ３を使用するＫ２ＣＯ３ によってカバーされた短いアルミナノプラッグを経由してろ過した。減圧溶媒除去により ０．７４ｇ（６７％）の表題生成物をベージュ色油として得た。Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３１４．１７４３、実測値 ３１４．１７３３。分析値（Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１５７】
実施例５１
１−［６−（ベンジルオキシ）−２−ピラジニル］−トランス−２，５−ジメチルピペラジン。
ステップ１： １−（６−クロロ−２−ピラジニル）−トランス−２，５−ジメチルピペラジン。
２，６−ジクロロピラジン（０．４０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、トランス−２，５−ジメチルピペラジン（０．６２ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を、９０℃で６時間シールしたｐｙｒｅｘ管で加熱した。冷却後、反応混合物を、ろ過および減圧濃縮した。油状残さを溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）を使用するシリカ上のカラム クロマトグラフィーによって精製した。これにより０．１５ｇ（２５％）の表題化合物を得た。 Ｃ１０Ｈ１５ＣｌＮ４（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ２２６．０９８５、実測値 ２２６．０９８３。
【０１５８】
ステップ２： １−［６−（ベンジルオキシ）−２−ピラジニル］−トランス−２，５−ジメチルピペラジン。
表題化合物を、実施例２０の手法にしたがって、１−（６−クロロ−２−ピラジニル）−トランス−２，５−ジメチルピペラジン（１．２３ｇ、５．４０ｍｍｏｌ；前記ステップ１から取得）、ベンジルアルコール（８．３６ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）、およびＫ−ｔ−ＢｕＯ（１．９９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）から製造した。反応混合物を、９５℃５．５時間加熱した。表題化合物の州立は、０．４７ｇ（２９％）であり、これを油として取得した。純度９９％（ＨＰＬＣ）．ＭＳｍ／ｚ２９８（Ｍ）＋。Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ２９８．１７９４、実測値２９８．１７９８。
【０１５９】
実施例５２
２−［（２，３−ジメトキシフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン，マレエート。
表題化合物を、実施例５０、ステップ２の手法にしたがって、２−クロロ−６−［（２，６−ジメトキシベンジル）オキシ］ピラジン（０．６５ｇ、２．２ｍｍｏｌ； 実施例５０、ステップ１の手法にしたがって、２−（２，３−ジメトキシフェニル）エタン−１−オール、ピペラジン（０．５７ ｇ，６．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３１ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）から出発し製造した。遊離塩基を得て、表題化合物を、０．４５ｇ（４４％）を得た。純度９８％（ＨＰＬＣ）。ＭＳｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ３（Ｍ）＋について計算されたＨＲＭＳｍ／ｚ３４４．１８４８、実測値３４４．１８６１．
【０１６０】
実施例５３
２−［２−（２−フルオロフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピアジン、マレエート。
表題化合物を、実施例５０、ステップ２の手法にしたがって、２−クロロ−６−［２−（２−フルオロフェニル）エトキシ］ピラジン（２．７６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ；実施例５０、ステップ１の手法にしたがって、２−フルオロフェネチルアルコールから出発して取得）およびＫ２ＣＯ３（１．５１ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）から出発して製造した。表題化合物の遊離塩基の収率は、１．８８ｇ（５７％）であり、これをそのマレイン酸塩に変換した。ＭｅＯＨ−エーテルからの再結晶により、２．１１ｇの表題化合物を得た。純度１００％（ＨＰＬＣ）。ＭＳｍ／ｚ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１６Ｈ１９ＦＮ４Ｏ（Ｍ）＋について計算されたＨＲＭＳｍ／ｚ３０２．１５４３、実測値３０２．１５５０。
【０１６１】
実施例５４
２−［（２，３−ジメトキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン。
表題化合物を、実施例５０、ステップ２の手法にしたがって、２−クロロ−６−［（２，３−ジメトキシベンジル）オキシ］ピラジン（２．５１ｇ、８．９３ｍｍｏｌ；実施例５０、ステップ１の手法にしたがって、２，３−ジメトキシベンジルアルコールから出発し取得）、ピペラジン（２．３８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）から出発して製造した。表題化合物の収率は１．６６ｇ（５６％）であり、これを油として取得した。ＭＳｍ／ｚ３３１（Ｍ ＋ Ｈ）＋．Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ３（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３３０．１６９２、実測値３３０．１６９０。
【０１６２】
実施例５５
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルメトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン。
表題化合物を、実施例５０、ステップ２の手法にしたがって、２−クロロ−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルメトキシ）ピラジン（３．２２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ；実施例５０、ステップ１の手法にしたがって、１−インダノールから出発して取得）、ピペラジン（３．４９ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）から出発して製造した。表題化合物の収率を２．１９ｇ（５７％）であり、これを油として取得した。ＭＳｍ／ｚ２９７（Ｍ ＋ Ｈ）＋。
【０１６３】
実施例５６
２−（４−フェノキシブトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン。
表題化合物を、実施例５０、ステップ２の手法にしたがって、２−クロロ−６−（４−フェノキシブトキシ）ピラジン（１．９９ｇ、７．１４ｍｍｏｌ；実施例５０、ステップ１の手法にしたがって、４−フェノキシ−１−ブタノール＊から出発し取得）、ピペラジン（１．８４ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．９９ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）から出発して製造した。表題化合物の収率は １．５２ｇ（６５％）であり、これを油として取得した。ＭＳｍ／ｚ３２９（Ｍ ＋ Ｈ）＋．Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３２８．１８９９、実測値３２８．１８９４。
＊対応する酸の還元（ＬｉＡＩＨ４）によって製造（参照 Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６５， ３０， ２４４１−２４４７； ｉｂｉｄ． １９６８， ３３， ２２７１−２２８４）．
【０１６４】
実施例５７
２−［（５−フェノキシペンチル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン。
表題化合物を、実施例５０、ステップ２の手法にしたがって、２−クロロ−６−［（５−フェノキシペンチル）オキシ］ピラジン（２．０６ｇ、７．０３ｍｍｏｌ；実施例５０、ステップ１の手法にしたがって、５−フェノキシ−１−ペンタノールから取得＊）、ピペラジン（１．８８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．９７ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）から出発して製造した。表題化合物の収率は１．１５ｇ（４８％）であり、これを白色固形として取得した。ＭＳｍ／ｚ３４３（Ｍ ＋ Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋について計算されたＨＲＭＳｍ／ｚ３４２．２０５６、実測値３４２．２０５４．＊ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６８， ３３， ２２７１−２２８４に記載された。
【０１６５】
実施例５８
２−［（２，５−ジメトキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン。
表題化合物を、実施例５０、ステップ２の手法にしたがって、２−クロロ−６−［（２，５−ジメトキシベンジル）オキシ］ピラジン（１．０２ｇ、３．６３ｍｍｏｌ；実施例５０、ステップ１の手法にしたがって、２，５−ジメトキシベンジルアルコールから出発し取得）、ピペラジン（０．９４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．５０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）から出発して製造した。表題化合物の収率は０．６４ｇ（５３％）であり、これをベージュ色固形として取得した。ＭＳｍ／ｚ３３１（Ｍ ＋ Ｈ）＋．Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ３（Ｍ）＋について計算されたＨＲＭＳｍ／ｚ３３０．１６９２、実測値３３０．１６９２。
【０１６６】
実施例５９
２−［２−（３，４−（ジメトキシフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、マレエート。
表題化合物を、実施例５０、ステップ２の手法にしたがって，２−クロロ−６−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］ピラジン（２．１３ｇ、７．２３ｍｍｏｌ；実施例５０、ステップ１の手法にしたがって２−（３，４−ジメトキシフェニル）エタン−１−オールから取得）、ピペラジン（１．９３ｇ、２２．０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）から出発して製造した。表題化合物の収率は １．７２ｇ（６９％）であり、これをベージュ色油として取得した。純度１００％。ＭＳｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋．遊離塩基をそのマレイン酸塩に変換した。Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ３（Ｍ）＋について計算されたＨＲＭＳＭ／ｚ３４４．１８４８、実測値３４４．１８３２。
【０１６７】
実施例６０
２−｛［２−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝−６−（１−ピペラジニル）ピラジン。
表題化合物を、実施例５０、ステップ２の手法にしたがって、２−クロロ−６−｛［２−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝ピラジン（１．７２ｇ、５．３０ｍｍｏｌ；実施例５０、ステップ１、の手法にしたがって、２−フェネチルベンジルアルコールから取得）、ピペラジン（１．３７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．７３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）から出発して製造した。
表題化合物の収率は１．３８ｇ（６９％）であり、これを油として得た。純度１００％（ＨＰＬＣ）。ＭＳｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ（Ｍ）＋について計算されたＨＲＭＳｍ／ｚ３７４．２１０７、実測値３７４．２１１３。
【０１６８】
実施例６１
２−［（３−フェノキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン。
表題化合物を実施例５０、ステップ２の手法にしたがって、２−クロロ−６−［（３−フェノキシベンジル）オキシ］ピラジン（１．９９ｇ、６．３６ｎｎｏｌ；実施例５０、ステップ１の手法にしたがって、３−フェノキシベンジルアルコール、ピペラジン（１．９４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．８８ｇ，６．４ｍｍｏｌ）から出発して取得）から出発して製造した。表題化合物の収率は、１．５８ｇ（６９％）であり、これを油として取得した。純度１００％（ＨＰＬＣ）。ＭＳｍ／ｚ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋について計算されたＨＲＭＳｍ／ｚ３６２．１７４３、実測値３６２．１７３９。
【０１６９】
実施例６２
（２Ｒ）−１−［６−（ベンジルオキシ）−２−ピラジニル］−２−メチルピペラジン、マレエート。
ステップ１：（３Ｒ）−３−メチル−１−トリチルピペラジン。
表題化合物を、実施例３９、ステップ１の手法にしたがって、ただし、（２Ｒ）−メチルピペラジンを、（２Ｓ）−メチルピペラジンと置き換え、製造した。表題化合物を淡黄色クリスピー固形として得た。
【０１７０】
ステップ２：（２Ｒ）−１−（６−クロロ−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジン、マレエート
２，６−ジクロロピラジン（２．３３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、前記ステップ１からの生成物（５．１１ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．０９ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物を、１２０℃７．５時間撹拌した。暗反応混合物を、エーテルで希釈し、そして固形を、濾別した。フィルターケーキを、ＣＨＣｌ３で洗浄した。フィルターケーキを減圧濃縮した。残さをＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）に溶解し、そして５Ｍ 水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、そして混合物を室温で８．５時間撹拌した。５Ｍ 水性ＮａＯＨ（２５ｍＬ）を注意深く添加し、そして層を分離した水性層を、ＣＨＣｌ３（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた、乾燥された（Ｋ２ＣＯ３）、有機層を、減圧濃縮した褐色油状残さを、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９２：８）を溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィー（ベッドサイズ：１１ｘ６ｃｍ）によって精製した。表題化合物の遊離塩基の収率は、１．７４ｇ（５５％）であり、これを黄褐色油として取得した。純度９９％（ＨＰＬＣ）。Ｃ９ｈ１３ＣｌＮ４（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ２１２．０８２９、実測値２１２．０８１９。
【０１７１】
ステップ３：（２Ｒ）−１−［６−（ベンジルオキシ）−２−ピラジニル］−２−メチルピペラジン、マレエート。
Ｋ−ｔ−ＢｕＯ（２．０７ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を（２Ｒ）−１−（６−クロロ−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジン（前記ステップ２で製造；１．３１ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（１０．０ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。７時間９５℃で撹拌後、混合物を、シリカのベッド（１２Ｘ６ｃｍ）に添加した。ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９７：３次いで９２．８）で溶出させ、１．４４ｇ（８２％）の遊離塩基の表題化合物を淡黄色油として得た。遊離塩基をそのマレイン酸塩に変換した。純度９９％（ＨＰＬＣ）。ＭＳｍ／ｚ２８４（Ｍ ＋ Ｈ）＋．Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ（Ｍ）＋について計算されたＨＲＭＳｍ／ｚ２８４．１６３７、実測値２８４．１６３３。
【０１７２】
実施例６３
（２Ｒ）−１−［６−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−２−メチルピペラジン。
表題化合物を、実施例４０の手法にしたがって、ただし、ステップ１の（２Ｒ）−メチルピペラジンを（２Ｓ）−メチルピペラジンで置き換えて、およびステップ２のＮ−脱保護（脱トリチル化）をジクロロメタン（３：１）中のトリフルオロ酢酸を使用して実施し、製造した。ＭＳｍ／ｚ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ（Ｍ）＋について計算されたＨＲＭＳｍ／ｚ３５１．１５５８。実測値３５１．１５４９。
【０１７３】
実施例６４
（２Ｒ）−１−［６−（ベンジルオキシ）−２−ピリジニル］−２−メチルピペラジン。
表題化合物を、実施例３９の手法にしたがって、ただしステップ１の（２Ｒ）−メチルピペラジンを（２Ｓ）−メチルピペラジンで置き換えて、そしてステップ２の２，６−ジクロロピリジンを、２，６−ジクロロピラジンで置き換えて、そしてさらに、ステップ２のＮ−脱保護（Ｎ−脱トリチル化）をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（３：１）を使用して実施し、製造した。ＭＳｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
実施例６５
２−（１−ピペラジニル）−６−｛［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−チエニル］メトキシ｝ピラジン。
ステップ１：２−クロロ−６−｛［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−チエニル］メトキシ｝ピラジン。
表題化合物を、実施例５０、ステップ１の手法にしたがって、３−（ピロール−１−イル）チオフェン−２−メタノール（２．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）、Ｋ−ｔ−ＢｕＯ（１．４３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロピラジン（１．７３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）から出発して製造した。表題化合物の収率は、３．０５ｇ（９０％）であり、そして油として取得した。分析置（Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＮ３ＯＳ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１７５】
ステップ２：２−（１−ピペラジニル）−６−｛［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−チエニル］メトキシ｝ピラジン。
表題化合物を、前記ステップ１で取得した生成物（１．７８ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１．５８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．８６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）から出発して製造した。表題化合物の収率は、１．４３ｇ（６９％）であり、そしてベージュ色固形として取得した。ＨＲＭＳｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５ＯＳ（Ｍ）＋についての理論値３４１．１３１０、実測値３４１．１３０１。
【０１７６】
実施例６６
２−｛［３−（ベンジルオキシ）ベンジル］オキシ｝−６−（１−ピペラジニル）ピラジン。
ステップ１：２−｛［３−（ベンジルオキシ）ベンジル］オキシ｝−６−クロロピラジン。
表題化合物を、実施例５０、ステップ１の手法にしたがって、３−ベンジルオキシベンジルアルコール（３．４６ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ−ｔ−ＢｕＯ（１．６９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロピラジン（１．９７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）から出発して製造した。表題化合物の収率は、２．６４ｇ（６１％）であり、そして油として取得した。分析値（Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１７７】
ステップ２；２−｛［３−（ベンジルオキシ）ベンジル］オキシ｝−６−（１−ピペラジニル）ピラジン。
表題化合物を、実施例５０、ステップ２の手法にしたがって、前記ステップ１で取得した生成物（１．６２ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１．２８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．７０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）から出発し、製造した。表題化合物の収率は１．１６ｇ（６２％）であり、そして油として取得した。ＨＲＭＳｍ／ｚＣ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋についての理論値３７６．１８９９９．実測値３７６．１８９０分析値（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ２）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１７８】
実施例６７
２−（１−ピペラジニル）−６−［３−（２−ピリジニル）プロポキシ］ピラジン、マレエート。
ステップ１：２−クロロ−６−［３−（２−ピリジニル）プロポキシ］ピリジン。
表題化合物を実施例５０、ステップ１の手法にしたがって、２−ピリジンプロパノール（４．０８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、Ｋ−ｔ−ＢｕＯ（３．１７ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロピラジン（３．６９ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）から出発して製造した。表題化合物の収率は、５．１８ｇ（８４％）であり、そして油として取得した。（Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１７９】
ステップ２：２−（１−ピペラジニル）−６−［３−（２−ピリジニル）プロポキシ］ピラジン、マレエート。
表題化合物を、実施例５０、ステップ２の手法にしたがって、前記ステップ１の生成物（１．８０ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１．８７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）から出発して製造した。表題化合物の遊離塩基（１．２３ｇ）を、そのマレエートに変換した。ＭｅＯＨ−エーテルからの再結晶により１．３２ｇ（３８％）の表題化合物を得た。
Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ２９９．１７５８、実測値２９９．１７４８、分析値（Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５Ｏ・１．５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１８０】
実施例６８
２−［（３，５−ジメトキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、マレエート。
ステップ１：２−クロロ−６−［（３，５−ジメトキシベンジル）オキシ］ピラジン。
表題化合物を、実施例５０、ステップ１の手法にしたがって、３，５−ジメトキシベンジルアルコール（２．１６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、Ｋ−ｔ−ＢｕＯ（１．３４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロピラジン（１．５９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）から製造した。表題化合物の収率は、２．５６ｇ（８４％）であり、そして白色固形として取得した。
Ｃ１３Ｈ１３ＮｌＮ２Ｏ３（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ２８０．０６１５、実測値２８０．０６２７、分析値（Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ３）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１８１】
ステップ２：２−［（３，５−ジメトキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、マレエート。
表題化合物を、実施例５０、ステップ２の手法にしたがって、前期ステップ１で取得した生成物（１．２６ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１．１２ｇ、１３．０ｍｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．６２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）から製造した。ＭｅＯＨ−エーテルからの再結晶により、１．０５ｇ（６８％）の表題化合物を得た。
ｍｐ１３４−１３７℃。Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ３（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３３０．１６９２、実測値３３０．１６９９、分析値（Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ３・Ｃ４Ｈ４Ｏ４）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１８２】
実施例６９
２−［２−（４−メトキシフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジル）ピラジン、マレエート。
ステップ１：２−クロロ−６−［２−（４−メトキシフェニル）エトキシ］ピラジン。
表題化合物を、実施例５０、ステップ１の手法にしたがって、４−メトキシフェネチルアルコール（１．９９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、Ｋ−ｔ−ＢｕＯ（１．３４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロピラジン（１．５６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）から出発して製造した。表題化合物の収率は、２．１４ｇ（７７％）であり、そして白色固形として取得した。
分析値（Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１８３】
ステップ２：２−［２−（４−メトキシフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、マレエート。
表題化合物を、実施例５０、ステップ２の手法にしたがって、前記ステップ１で取得た生成物（１．３１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１．２４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．６８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）から出発し、製造した。遊離塩基（１．２９ｇ）の表題化合物を、そのマレイン酸塩に変換いた。ＭｅＯＨ−エーテルからの再結晶により、１．４１ｇ（７９％）の表題化合物を得た：
ｍｐ１４９−１５１℃。Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３１４．１７４３、実測値３１４．１７２７、分析値（Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２・Ｃ４Ｈ４Ｏ４）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１８４】
実施例７０
２−［２−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、アセテート。
表題化合物を、実施例４２の手法にしたがって、４−メチル−５−ヒドロキシエチルチアゾール（０．２１５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）から製造し、そして褐色油として単離した。収率：０．４１ｇ（６６％）。ＨＲＭＳｍ／ｚＣ１６Ｈ１９Ｎ５ＯＳ（Ｍ）＋についての理論値３０５．１３１０．実測値３００．１３２５。分析値（Ｃ１４Ｈ１９Ｎ５ＯＳ・１．５ＣＨ３ＣＯＯＨ・０．７Ｈ２Ｏ）。
【０１８５】
実施例７１−９６で記載の表題化合物の合成の一般手法
乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の適当なアルコールまたはチオール（１．８ｍｍｏｌ）に、Ｎａ−ｔ−ＢｕＯ（ＤＭＦ中１．２０ｍｌ、２．５Ｍ）を添加し、そして室温で１５分間撹拌した。混合物に、適当なピペラジノ置換クロロへテロ環（ＤＭＦ中０．６２５ｍｌ、２．０Ｍ）を添加し、そして混合物を１００℃５時間撹拌した。反応を水（０．２ｍｌ）でクエンチし、そして溶媒を減圧除去した。残さを水／ＣＨＣｌ３（２０：８０；５ｍＬ）にとり、そして水（５ｍＬ）が添加されたＨｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ（４０ｍＬ）のカラムに適用した。ＣＨＣｌ３（４Ｘ８ｍｌ）での溶出により、粗成生物を得た。減圧濃縮および残さの分取ＨＰＬＣによる精製により、所望の生成物をそれらの酢酸塩として得た。
【０１８６】
実施例７１
２−［２−（３−メトキシフェノキシ）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、酢酸塩。
出発材料、２−クロロ−６−（１−ピペラジニル）ピラジン＊、および２−（３−メトキシフェノキシ）−エタノール。純度９０％（ＨＰＬＣ）。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。
Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ３（Ｍ）＋について計算されたＨＲＭＳｍ／ｚ３３０．１６９２、実測値３３０．１６８１．＊実施例１３、ステップ２で取得。
【０１８７】
実施例７２
２−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、酢酸塩
出発材料、２−クロロ−６−（１−ピペラジニル）ピラジン追いよび２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−エタノール。フラグメント化質量分析は述べた構造を支持する。純度９０％ＨＰＬＣ）。Ｃ１６Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ３（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３３６．１３９８、実測値３３６．１４０３
【０１８８】
実施例７３
２−［２−（キノリン−８−イルオキシ）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、酢酸塩
出発材料、２−クロロ−６−（１−ピペラジニル）ピラジンおよび２−（キノリン−８−イルオキシ）エタノール＊。
フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度９０％（ＨＰＬＣ）。Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ２（Ｍ）＋について算出されたＨＭＲＳ、３５１．１６９５、実測値３５１．１６８３．＊ＷＯ００／７６９８４に記載された。
【０１８９】
実施例７４
２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、酢酸塩
出発材料、２−（クロロ−６−（１−ピペラジニル）ピラジンおよび（２Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサン＊。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度９０％（ＨＰＬＣ）。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ３（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３２８．１５３５、実測値３２８．１５２４．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８８，２９，３６７１−４に記載された。
【０１９０】
実施例７５
２−［２−（２−ナフチルオキシ）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、酢酸塩
出発材料、２−クロロ−６−（１−ピペラジニル）ピラジンおよび２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−エタノール。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度９０％（ＨＰＬＣ）。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋についての計算値３５０．１７４３、実測値３５０．１７５２
【０１９１】
実施例７６
２−｛２−［（２−エトキシ−３−ピリジニル）オキシ］エトキシ｝−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、酢酸塩
出発材料、２−クロロ−６−（１−ピペラジニル）ピラジンおよび２−（２−エトキシピリジン−３−イルオキシ）−エタノール＊。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度８０％（ＨＰＬＣ）。Ｃ１７Ｈ２３Ｎ５Ｏ３（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３４５．１８０１、実測値３４５．１７９３．＊ＷＯ００／７６９８４に記載された。
【０１９２】
実施例７７
２−｛［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジルオキシ］オキシ｝−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、酢酸塩
出発材料、２−クロロ−６−（１−ピペラジニル）ピラジンおよび（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−メタノール。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度９０％（ＨＰＬＣ）。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ４０６．２００５、実測値４０６．１９６７
【０１９３】
実施例７８
２−｛［５−フェニルエチニル）−２−チエニル］メトキシ｝−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、酢酸塩。
出発材料、２−クロロ−６−（１−ピペラジニル）ピラジンおよび（５−フェニルエチニル−チオフェン−２−イル）−メタノール。
出発材料、２−クロロ−６−（１−ピペラジニル）ピラジンおよび（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−メタノール。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度８０％（ＨＰＬＣ）。Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４ＯＳ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／Ｚ３７６．１３５８、実測値３７６．１３４６．
【０１９４】
実施例７９
２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、酢酸塩
出発材料、２−クロロ−６−（１−ピペラジニル）ピラジンおよび（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−メタノール。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度９０％（ＨＰＬＣ）。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ３（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３２８．１５３５、実測値３２８．１５４３
【０１９５】
実施例８０
２−（１−メチル−２−フェニルエトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、酢酸
一般手法に従い、ただし、反応混合物を終夜１００℃過熱した。出発材料、２−クロロ−６−（１−ピペラジニル）ピラジンおよび１−フェニルプロパン−２−オール。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度７０％（ＨＰＬＣ）。Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ ２９８．１７９４、実測値２９８．１８０１．
【０１９６】
実施例８１
２−［（２−クロロベンジル）スルファニル］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、酢酸塩
出発材料、２−クロロ−６−（１−ピペラジニル）ピラジンおよび（２−クロロフェニル）−メタンチオール。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度９０％（ＨＰＬＣ）。Ｃ１５Ｈ１７ＣｌＮ４Ｓ（Ｍ）＋について算出されたＤＲＭＳｍ／ｚ３２０．０８６２、実測値３２０．０８６８
【０１９７】
実施例８２
２−［（２−フェニルエチル）スルファニル］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、酢酸塩
出発材料、２−クロロ−６−（１−ピペラジニル）ピラジンおよび２−フェニルーエタンチオール。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度９０％（ＨＰＬＣ）。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｓ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３００．１４０９、実測値３００．１４１９．
【０１９８】
実施例８３
２−［（４−フェノキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、酢酸塩
出発材料２−クロロ−６−（１−ピペラジニル）ピラジンおよび４−フェノキシベンジルアルコール＊。
【０１９９】
フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度９０％（ＨＰＬＣ）。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３６２．１７４３、実測値３６２，１７３８．＊４−フェノキシベンズアルデヒドの還元によって製造。
【０２００】
実施例８４
２−｛［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）ベンジル］オキシ｝−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、酢酸塩
出発材料、２−クロロ−６−（１−ピペラジニル）ピラジンおよび［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−メタノール。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度９０％（ＨＰＬＣ）。Ｃ２０Ｈ２９Ｎ５Ｏ２（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３７１．２３２１、実測値３７１．２３１４
【０２０１】
実施例８５
２−｛２−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］エトキシ｝−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、酢酸塩
出発材料、２−クロロ−６−（１−ピペラジニル）ピラジンおよび２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノール。＊フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度７０％（ＨＰＬＣ）。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３９０．２０５６、実測値３９０．２０４３．（２−ベンジルオキシ−フェニル）−酢酸の還元によって製造。
【０２０２】
実施例８６
２−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、酢酸塩
出発材料、２−クロロ−６−（１−ピペラジニル）ピラジンおよび２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エタノール＊。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度８０％（ＨＰＬＣ）。Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ３（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３４４．１８４８、実測値３４４．１８６１．（２，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸の還元によって製造。
【０２０３】
実施例８７
２−（１−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、酢酸塩。
出発材料、２−クロロ−６−（１−ピペラジニル）ピラジンおよびベンゾフラン−２−イルメタノール。＊
フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度８０％（ＨＰＬＣ）。Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋についての算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３１０．１４３０、実測値３１０．１４１９．＊ベンゾフラン−２−カルボアルデヒドの還元によって製造。
【０２０４】
実施例８８
２−｛２−［３−メトキシ−２−（フェノキシメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、酢酸塩
出発材料、２−クロロ−６−（１−ピペラジニル）ピラジンおよび（３−メトキシ−２−フェノキシメチル−フェニル）メタノール。＊フラグメント化質量分析は述べた構造を支持する。純度９０％（ＨＰＬＣ）。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ４０６．２００５、実測値４０６．２０１１．＊３−メトキシ−２−フェノキシメチル−ベンズアルデヒドの還元によって製造。
【０２０５】
実施例８９
２−［２−（イソキノリン−７−イルオキシ）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、酢酸塩
ステップ１：２−（７−イソキノリニルオキシ）エタノール。
７−ヒドロキシキノリン（１．１５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、エチレンカルボネート（０．９８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、粉末状Ｋ２ＣＯ３（０．６５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を、１４５℃で２時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ（１ｍｌ）でクエンチし、ろ過し、そして溶媒を減圧除去した。残さをアルカリ水（Ｋ２ＣＯ３）およびＣＨＣｌ３の間にとった。乾燥（ＭｇＳＯ４）有機層の濃縮により、１．４ｇ（９４％）の表題化合物を黄色油として得、これを静置して固形化した。純度９１％（ＨＰＬＣ）。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。
【０２０６】
ステップ２：２−［２−（イソキノリン−７−イルオキシ）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、酢酸塩
一般手法に従い、２−クロロ−６−（１−ピペラジニル）ピラジンおよび２−（７−イソキノリニルオキシ）エタノールから出発した。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度８０％（ＨＰＬＣ）。Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ２（Ｍ）＋について算出されたＦＲＭＳｍ／ｚ３５１．１６９５、実測値３５１．１６９６
【０２０７】
実施例９０
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、酢酸塩
出発材料、２−クロロ−６−（１−ピペラジニル）ピラジンおよび２−インダノール。一般手法に従い、ただし、反応混合物を、１００℃終夜過熱した。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度９０％（ＨＰＬＣ）。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ２９６．１６３７、実測値２９６．１６５２
【０２０８】
実施例９１
２−｛［２−（フェノキシメチル）ベンジル］オキシ｝−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、酢酸塩
出発材料、２−クロロ−６−（１−ピペラジニル）ピラジンおよび２−フェノキシメチル−ベンジルアルコール。＊フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度９０％（ＨＰＬＣ）。Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３７６．１８９９、実測値３７６．１８８９．ＴＨＦ中のリチウムアルミニウムヒドリドによる２−フェノキシメチル安息香酸の添加によって製造。Ｊ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． １９５４， ２８１９と比較せよ。
【０２０９】
実施例９２
２−（２−シクロヘキシルエトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、酢酸塩
出発材料、２−クロロ−６−（１−ピペラジニル）ピラジンおよび２−シクロヘキシル−エタノール。フラグメント化質量分析は述べた構造を支持する。純度９０％（ＨＰＬＣ）。Ｃ１６Ｈ２６Ｎ４Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ２９０．２１０７、実測値２９０．２１０９
【０２１０】
実施例９３
２−［２−（２−アミノ−キノリン−８−イルオキシ）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、酢酸塩
出発材料、２−クロロ−６−（１−ピペラジニル）ピラジンおよび２−（２−アミノーキノリン−８−イルオキシ）−エタノール。＊フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度９０％（ＨＰＬＣ）．Ｃ１９Ｈ２２Ｎ６Ｏ２（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３６６．１８０４、実測値３６６．１７９１．ＷＯ００／７６９８４に記載されたように製造した。
【０２１１】
実施例９４
２−［（３−シアノベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン
出発材料、２−クロロ−６−（１−ピペラジニル）ピラジンおよび３−シアノベンジルアルコール。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度９０％（ＨＰＬＣ）。Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ２９５．１４３３、実測値２９５．１４３１．
【０２１２】
実施例９５
２−［（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、酢酸塩
出発材料、２−クロロ−６−（１−ピペラジニル）ピラジンおよび（５−フルオロ−２−メトキシ−ベフェニル）−メタノール。＊フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度９０％（ＨＰＬＣ）。Ｃ１６Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３１８．１４９２、実測値３１８．１４９０．＊５−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒドの還元によって製造。
【０２１３】
実施例９６
２−（１−シクロペンチルエトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、酢酸塩
出発材料、２−クロロ−６−（１−ピペラジニル）ピラジンおよび１−シクロペンチル−エタノール。一般手法に従い、ただしジオキサンを溶媒として使用し、そしてシールした管を、マイクロウェーブで１６０℃２０分間加熱した。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持した。純度９０％（ＨＰＬＣ）。Ｃ１５Ｈ２４Ｎ４Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ２７６．１９５０、実測値２７６．１９５５．
【０２１４】
実施例９７
２−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、マレエート
表題化合物を、実施例５０、ステップ２の手法に従い、２−クロロ−６−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ピペラジン（３．４３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ；２，５−ジフルオロベンジルアルコールから出発して実施例５０、ステップ１の手法にしたがって取得）、ピペラジン（３．５１ｇ、４０．０７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．９４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）から出発して製造し、ただし、アルミナ経由の最終ろ過を省略した。表題化合物の遊離塩基の収率は、２．８４ｇ（６９％）であり、これを油として得た。遊離塩基を、そのマレイン酸塩に変換した。純度１００％（ＨＰＬＣ）。ＭＳｍ／ｚ３０６（Ｍ）＋。Ｃ１５Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ（Ｍ）＋について算出したＨＲＭＳｍ／ｚ３０６．１２９２、実測値３０６．１２９７．
【０２１５】
実施例９８
２−［（３−ジメチルアミノベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン
表題化合物を、実施例５０、ステップ２の手法にしたがって、２−クロロ−６−［（３−ジメチルアミノベンジル）オキシ］ピラジン（３．０４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ；３−ジメチルアミノベンジルアルコールから出発して、実施例５０、ステップ１の手法にしたがって取得）、ピペラジン（３．０８ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．５９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）から出発して製造し、ただし、アルミナ経由最終ろ過を省略した。表題化合物の収率は２．０６ｇ（５７％）であり、これをベージュ色油として取得し、これを冷却して固形化した。純度９８％（ＨＰＬＣ）。ＭＳｍ／ｚ３１３（Ｍ）＋Ｃ１７Ｈ２３Ｎ５Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３１３．１９０３、実測値３１３．１９１０．
【０２１６】
実施例９９
２−［｛４−（２−ピリジニル）ベンジル｝オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン
表題化合物を、実施例５０、ステップ２の手法にしたがって、２−クロロ−６−［｛４−（２−ピリジニル）ベンジル｝オキシ］ピペラジン（２．７３ｇ、９．１６ｍｍｏｌ；４−（２−ピリジニル）ベンジルアルコール＊から出発して実施例５０、ステップ１の手法にしたがって取得）、ピペラジン（２．４１ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３３ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）から出発して製造し、ただしアルミナ経由最終ろ過を省略した。表題化合物の収率は、２．０６ｇ（６５％）であり、これをベージュ色油として取得し、冷却して固形化した。純度１００％（ＨＰＬＣ）．ＭＳｍ／ｚ３４７（Ｍ）＋。Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３４７．１７４６．実測３４７．１７４９．＊４−（２−ピリジル）ベンズアルデヒドの還元（ＮａＢＨ４）によって取得。
【０２１７】
実施例１００
２−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、マレエート
【０２１８】
表題化合物を、実施例５０、ステップ２の手法にしたがって、２−クロロ−６−［（２−フルオロベンジル）オキシ］ピラジン（３．６８ｇ、１５．４ｍｍｏｌ；２−フルオロベンジルアルコールから出発して実施例５０、ステップ１の手法にしたがって取得）、ピペラジン（４．０６、４７．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．２４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）から出発して製造し、ただしアルミナ経由最終ろ過を省略した。表題化合物の遊離塩基の収率は、３．２８ｇ（７４％）であり、これを油として取得した。遊離塩基をそのマレイン酸塩に変換した。純度１００％（ＨＰＬＣ）。ＭＳｍ／ｚ２８８（Ｍ）＋。Ｃ１５Ｈ１７ＦＮ４Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ２８８．１３８６、実測値２８８．１３７８。
【０２１９】
実施例１０１
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、マレエート。
表題化合物を、実施例５０、ステップ２の手法にしたがって、２−クロロ−６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメトキシ）ピラジン（２．８８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ；ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−メタノールから出発し、実施例５０、ステップ１の手法にしたがって取得）、ピペラジン（２．７３ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．５１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）から出発して製造し、ただしアルミナ経由最終ろ過を省略した。表題化合物の遊離塩基の収率は２．３４ｇ（６９％）であり、これをベージュ色油として取得した。遊離塩基をそのマレイン酸塩に変換した。純度９９％（ＨＰＬＣ）。Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４ＯＳ（ｍ）について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３２６．１２０１、実測値３２６．１２０７．
【０２２０】
実施例１０２
２−（３−フェノキシ−チオフェン−２−イルメトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、マレエート
表題化合物を実施例５０、ステップ２の手法にしたがって、２−クロロ−６−（３−フェノキシ−チオフェン−２−イルメトキシ）ピラジン［２．８３ｇ、８．８８ｍｍｏｌ；（３−フェノキシー２−チエニル）メタノールから出発し実施例５０、ステップ１の手法にしたがって取得］、ピペラジン（２．３３ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２９ｇ、９．３ｍｍｏｌ）から出発して製造し、ただしアルミナ経由最終ろ過を省略した。表題化合物の遊離塩基の流率は１．８０ｇ（５５％）であり、これをベージュ色油として取得した。遊離塩基をそのマレイン酸塩に変換した。純度９８％（ＨＰＬＣ）。ＭＳｍ／ｚ３６８（Ｍ）＋。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３６８．１３０７、実測値３６８．１３０６．
【０２２１】
実施例１０３
２−［５−（２−ピリジニル）−チオフェン−２−イルメトキシ）］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、マレエート
表題化合物を、実施例５０、ステップ２の手法にしたがって、２−クロロ−６−［５−（２−ピリジニル）−チオフェン−２−イルメトキシ）］ピラジン［２．１７ｇ、７．１３ｍｍｏｌ；５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−メタノールから出発して、実施例５０、ステップ１の手法にしたがって取得］、ピペラジン（１．８４ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．９９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）から出発して製造し、ただしアルミナ経由最終ろ過は省略した。表題化合物の遊離塩基の収率は、１．６６ｇ（６６％）であり、これをベージュ色油として取得した。遊離塩基を、そのマレイン酸塩に変換した。純度１００％（ＨＰＬＣ）。ＭＳｍ／ｚ３５３（Ｍ）＋。Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５ＯＳ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３５３．１３１０．実測値３５３．１３０７．
【０２２２】
実施例１０４
２−［２−（５−メチル−２−フェニルーオキサゾール−４−イル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン
表題化合物を、実施例５０、ステップ２の手法にしたがって、２−クロロ−６−［２−（メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］ピラジン［２．９０ｇ、９．１８ｍｍｏｌ；実施例５０、ステップ１の手法にしたがって、２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エタノールから出発して取得］、ピペラジン（２．３７ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２７ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）から出発して製造し、ただしアルミナ経由最終ろ過を省略した。表題化合物の収率は２．０９ｇ（６２％）であり、これを淡黄色油として取得し、冷却して固形化した。純度１００％（ＨＰＬＣ）。ＭＳｍ／ｚ３６５（Ｍ）＋。Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ２（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３６５．１８５２、実測値３６５．１８５５．
【０２２３】
実施例１０５
２−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、マレエート
表題化合物を、実施例５０、ステップ２の手法にしたがって、２−クロロ−６−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］ピラジン（３．２０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ；実施例５０、ステップ１の手法にしたがって、２，６−ジフルオロ−α−メチルベンジルアルコールから出発して取得）、ピペラジン（３．０５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）から出発して製造し、ただし、アルミナ経由最終ろ過は省略した。表題化合物の遊離塩基の収率は、２．９５ｇ（７８％）であり、これを無色油として取得した。遊離塩基をそのマレイン酸塩に変換した。ＭＳｍ／ｚ３２０（Ｍ）＋。Ｃ１６Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ（Ｍ）＋について算出したＨＲＭＳｍ／ｚ３２０．１４４９、実測値３２０．１４４７．
【０２２４】
実施例１０６
２−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、マレエート
表題化合物を、実施例５０、ステップ２にしたがって、２−クロロ−６−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシ）ピラジン（２．７３ｇ、９．６０ｍｍｏｌ；２−ナフタレン−エタノールから出発して実施例５０、ステップ１の手法にしたがって取得）、ピペラジン（２．８９ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）から出発して製造し、ただしアルミナ経由最終ろ過は省略した。表題化合物の遊離塩基の収率は２．６３ｇ（８２％）であり、これを無色油として取得した。遊離塩基を、そのマレイン酸塩に変換した。純度９９％（ＨＰＬＣ）。ＭＳｍ／ｚ３３４（Ｍ）＋。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３３４．１７９４、実測値３３４．１７９４．
【０２２５】
実施例１０７
２−［３−（ナフタレン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、マレエート
表題化合物を、実施例５０、ステップ２の手法にしたがって製造し、２−クロロ−６−［３−（ナフタレン−２−イルオキシ）−プロポキシ］ピラジン［２．２４ｇ、７．１２ｍｍｏｌ；３−（ナフタレン−２−イルオキシ）−プロパン−１−オール＊から出発して実施例５０ステップ１の手法にしたがって取得］、ピペラジン（１．９０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．０３ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）から出発して製造し、ただし、アルミナ経由最終ろ過を省略した。表題化合物の遊離塩基の収率は１．１０ｇ（４２％）であり、これを無色油として取得した。遊離塩基をそのマレイン酸塩に変換した。純度１００％（ＨＰＬＣ）。ＭＳｍ／ｚ３６４（Ｍ）＋。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３６４．１８９９、実測値３６４．１８９５。＊Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９２９． ５１，３４１７およびｉｂｉｄ．１９５４， ７６，５６に記載された
【０２２６】
実施例１０８
２−（４−フェニルエチニル−チオフェン−２−イルメトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、マレエート
表題化合物を、実施例５０、ステップ２の手法にしたがって、２−クロロ−６−（４−フェニルエチニル−チオフェン−２−イルメトキシ）ピラジン［２．０５ｇ、６．２８ｍｍｏｌ；４−（フェニルエチニル）チオフェン−２−メタノール＊から出発して実施例５０、ステップ１の手法にしたがって取得］、ピペラジン（１．６２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．８９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）から出発して製造し、ただしアルミナ経由最終ろ過を省略した。表題化合物の遊離塩基の収率は１．８０ｇ（７６％）であり、これを淡ベージュ色油として取得した。遊離塩基を、そのマレイン酸塩に変換した。純度１００％ＨＰＬＣ）。ＭＳｍ／ｚ３７６（Ｍ）＋。Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４ＯＳ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３７６．１３５８．実測値３７６．１３５１．＊４−（フェニルエチニル）チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの還元（ＮａＢＨ４）によって取得。
【０２２７】
実施例１０９
２−（１−シクロプロピル−エトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、マレエート
表題化合物を、実施例５０、ステップ２の手法にしたがって、２−クロロ−６−（１−シクロプロピル−エトキシ）ピラジン（２．３８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ；α−メチルシクロプロパンエタノールから出発して実施例５０、ステップ１の手法にしたがって取得）、ピペラジン（３．６０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．７５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）から出発して製造し、ただし、アルミナ経由最終ろ過は省略した。表題化合物の遊離塩基の収率は、２．０５ｇ（６９％）であり、これを無色油として取得した。遊離塩基をそのマレイン酸塩に変換した。純度１００％（ＨＰＬＣ）。ＭＳｍ／ｚ２４８（Ｍ）＋。Ｃ１３Ｈ２０Ｎ４Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ２４８．１６３７、実測値２４８．１６３６
【０２２８】
実施例１１０
２−［２−（６−メトキシーナフタレン−２−イルオキシ）−エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン
表題化合物を、実施例５０、ステップ２の手法にしたがって、２−クロロ−６−［２−（メトキシ−ナフタレン−２−イルオキシ）−エトキシ］ピラジン［０．９４ｇ、２．８ｍｍｏｌ；２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イルオキシ）エタノール＊から出発し実施例５０、ステップ１の手法にしたがって取得］、ピペラジン（１．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．５０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）から出発して製造し、ただしアルミナ経由最終ろ過を省略した。表題化合物の収率は０．５２ｇ（４８％）であり、これをベージュ色固形として取得した。純度１００％（ＨＰＬＣ）。ＭＳｍ／ｚ３８０（Ｍ）＋。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３８０．１８４８、実測値３８０．１８４５．＊ＷＯ００／７６９８４において実施例１３４、ステップ１の手法にしたがって６−メトキシ−２−ナフトールおよびエチレンカーボナート（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｃａｒｂｏｎａｔ）から製造された。反応混合物を２時間還流した。純粋な２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イルオキシ）エタノールを、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／ｎ−ヘキサンからの再結晶によって取得した。
【０２２９】
実施例１１１
２−［２−（７−メトキシ−ナフタレン−２−イルオキシ）−エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン
表題化合物を、実施例５０、ステップ２の手法にしたがって、２−クロロ−６−［２−（７−メトキシ−ナフタレン−２−イルオキシ）−エトキシ］ピラジン［１．１９ｇ、３．６０ｍｍｏｌ；２−（７−メトキシ−ナフタレン−２−イルオキシ）エタノール＊から出発し実施例５０、ステップ１の手法にしたがって取得］、ピペラジン（１．２５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．６０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）から出発して製造し、ただしアルミナ経由最終ろ過は省略した。表題化合物の収率は、０．９８ｇ（７１％）であり、これを油として取得し、冷却して固形化した。純度１００％（ＨＰＬＣ）。ＭＳｍ／ｚ３８０（Ｍ）＋。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３８０．１８４８、実測値３８０．１８５１．＊７−メトキシ−２−ナフトールおよびエチレンカルボナートから、ＷＯ００／７６９８４の実施例１３４、ステップ１の手法にしたがって製造した。反応混合物を２時間還流した。純粋２−（７−メトキシ−ナフタレン−２−イルオキシ）エタノールを、ｎ−へキサン／酢酸エチル（６：４）を溶離剤として使用してシリカゲンル上のカラムクロマトグラフィー後に取得した。
【０２３０】
実施例１１２
２−［５−（４−クロロフェニル）−２−メチルフラン−３−イルエトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン
表題化合物を、実施例５０、ステップ２の手法にしたがって、２−クロロ−６−［５−（４−クロロフェニル）−２−メチルフラン−３−イルメトキシ］ピラジン［３．１４ｇ、９．３９ｍｍｏｌ；実施例５０、ステップ１の手法にしたがって、５−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−２−メチルフランから出発し取得］、ピペラジン（２．４７ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３６ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）から出発して製造し、ただしアルミナ経由最終ろ過を省略した。表題化合物の収率は、２．１１ｇ（５８％）であり、これをベージュ色固形として取得した。純度１００％（ＨＰＬＳ）。ＭＳｍ／ｚ３８４（Ｍ）＋。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３８４．１３５３、実測値３８４．１３５７．
【０２３１】
実施例１１３
２−（１Ｈ−インドール−４−イルメトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、マレエート。
表題化合物を、実施例５０、ステップ２の手法にしたがって、２−クロロ−６−（１Ｈ−インドール−４−イルメトキシ）ピラジン［０．４８６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ；実施例５０、ステップ１の手法にしたがって、（１Ｈ−インドール−４−イル）メタノール＊から出発して取得］、ピペラジン、（０．４９１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２７２ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）から出発して製造し、ただし、アルミナ経由最終ろ過は省略した。表題化合物の遊離塩基の取率は、０．１９８ｇ（３４％）であり、これを油として取得した。遊離塩基をそのマレイン酸塩に変換した。純度１００％（ＨＰＬＣ）。ＭＳｍ／ｚ３０９（Ｍ）＋。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５（Ｍ）＋についての計算したＨＲＭＳｍ／ｚ３０９．１５９０．実測値３０９．１５８２．＊反応を、（１Ｈ−インドール−４−イル）−メタノール（０．７１２ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、Ｋ−ｔ−ＢｕＯ（０．５１７ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロピラジン（０．６８７ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を使用して実施した。
【０２３２】
実施例１１４
２−（２−フェニル−プロポキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、マレエート
表題化合物を、実施例５０、ステップ２の手法にしたがって、２−クロロ−６−（２−フェニループロポキシ）ピラジン（２．３９ｇ、９．６１ｍｍｏｌ；実施例５０、ステップ１の手法にしたがって、２−フェニル−１−プロパノールから出発して取得）、ピペラジン（２．９０Ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．４０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）から出発して製造し、ただし、アルミナ経由最終ろ過を省略した。表題化合物の遊離塩基の収率は、１．６６ｇ（５８％）であり、これを無色油として取得した。遊離塩基をそのマレイン酸塩に変換した。純度９９％（ＨＰＬＣ）。Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ２９８．１７９４、実測値２９８．１７９５．
【０２３３】
実施例１１５
２−［２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、マレエート
表題化合物を、実施例５０、ステップ２の手法にしたがって、２−クロロ−６−［２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］ピラジン（０．９６７ｇ、３．６５ｍｍｏｌ；２−メトキシフェニルアルコールから出発し実施例５０、ステップ１の手法にしたがって取得）、ピペラジン（０．９１３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．５０５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）から出発して製造した。表題化合物の遊里塩基の収率は０．６３ｇ（５５％）であり、これを無色油として取得した。遊里塩基をそのマレイン酸塩に変換した。純度１００％（ＨＰＬＣ）．Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３１４．１７４３、実測値３１４．１７５０
【０２３４】
実施例１１６
２−［２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン
表題化合物を、実施例５０、ステップ２の手法にしたがって、２−クロロ−６−［２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］ピラジン（１．１２ｇ、４．２３ｍｍｏｌ；３−メトキシフェニルアルコールから出発し実施例５０、ステップ１の手法にしたがって取得］、ピペラジン（１．０６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．５８５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）から出発して製造した。表題化合物の収率は、０．９１ｇ（６９％）であり、これを淡ベージュ色油として取得した。Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３１４．１７４３、実測値３１４．１７５９．分析値（Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２３５】
実施例１１７
２−［（２−フェノキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、マレエート
表題化合物を実施例５０、ステップ２の手法にしたがって、２−クロロ−６−［（２−フェノキシベンジル）オキシ］ピラジン（０．９８１ｇ、３．１４ｍｍｏｌ；２−クロロ−６−［（２−フェノキシベンジル）アルコールから出発し実施例５０、ステップ１の手法にしたがって取得）、ピペラジン（０．７８４ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．４３４ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）から出発して製造し、ただし、アルミナ経由最終ろ過を省略した。表題化合物の遊離塩基の収率は、０．８０ｇ（７０％）であり、これを無色油として取得した。遊離塩基をそのマレイン酸塩に変換した。分析値（Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ２・Ｃ４Ｈ４Ｏ４）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２３６】
実施例１１８
２−ベンジルアミノ−４−（１−ピペラジニル）ピリミジン、ヒドロクロリド
ステップ１：２−ベンジルアミノ−４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニル］ピリミジン
２−クロロ−４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニル］ピラジン（実施例３３、ステップ１で取得；１．８０ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１０ｍｌ、十分過剰）および炭酸カリウム（０．９１ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのプロピオニトリルを１１０℃１．５時間撹拌した。混合物を水（２００ｍｌ）に注ぎそして終夜放置した。表題化合物を収集し、水＋１０％メタノールで洗浄し、そして乾燥した。収率：２．０８ｇ（９４％）。純度＞９０％（ＨＰＬＣ）。Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２（Ｍ）＋について算出されたＨＲＭＳｍ／ｚ３２９．２１６５、実測値３６９．２１５２．
【０２３７】
ステップ２：２−ベンジルアミノ−４−（１−ピペラジニル）ピリミジン、ヒドロクロリド
２−ベンジルアミノ−４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペアジニル］ピリミジン（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のメチルｔｅｒｔブチルエーテル（３ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中の溶液に、ジオキサン（１ｍｌ）中の４．０Ｍ ＨＣｌを添加した。反応物を終夜振とうした。メチルｔｅｒｔブチルエーテル（２ｍｌ）を添加した。表題化合物を白色固形として収集した。収率：２９ｍｇ（９５％）。純度＞９０％（ＨＰＬＣ）。ＭＳｍ／ｚ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３８】
実施例１１９
（２Ｒ）−１−［６−｛（２−クロロベンジル）スルファニル｝−２−ピラジニル］−２−メチルピペラジン、ヒドロクロリド
Ｎａ−ｔ−ＢｕＯ（８．７ｍｍｏｌ、０．８４ｍｍｏｌ）を、２−クロロベンジルチオール（５．７ｍｍｏｌ、０．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の溶液に添加し、そして混合物を室温で１０分間撹拌した。（２Ｒ）−１−（６−クロロ−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジン（０．９２ｇ、４．３５ｍｍｏｌ；実施例６２、ステップ２で取得）を添加し、そして反応を７０℃で２時間撹拌した。混合物をシリカのプラッグを経由してろ過し、濾液を減圧で蒸発させた。褐色残さを溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３ ９０／１０／０．２５を使用してシリカゲル上でクロマトグラフした。これにより表題化合物の遊離塩基を黄色油として得た。遊離塩基を、ＨＣｌ／エーテルでそのＨＣｌ塩として沈殿させ、１．１０ｇ（６８％）の表題化合物を淡黄色結晶として得た。純度９８％（ＨＰＬＣ）。Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＮ４Ｓ（Ｍ）＋についてのＨＲＭＳｍ／ｚは３３４．１０１９と計算され、実測値は３３４．１０３６．
【０２３９】
実施例１２０
２−（３−チエニルメトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン
表題化合物を、実施例２０の手法にしたがって、３−チオフェニメタノール（６．０５ｇ、５３．０ｍｍｏｌ、Ｋ−Ｔ−ＢｕＯ（０．８９７ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）および６−クロロ−２−（１−ピペラジニル）ピラジン（０．８４５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ；実施例１３、ステップ２で取得）から出発して製造した。反応混合物を、１０５℃７．５時間撹拌した。シリカのクロマトグラフィーに続いて、溶媒を蒸発させた。残りの油を、酢酸エチルに溶解し、そして溶離剤としてエーテル／ＭｅＯＨ（９６：４）を使用しアルミナの短いプラッグ（５Ｘ３ｃｍ）を経由してろ過した。減圧溶媒除去し、０．７６ｇ（６４％）の表題化合物を無色油として得た。Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４ＯＳ（Ｍ）＋についてのＨＲＭＳｍ／ｚは２７６．１０４５と計算され、実測値２７６．１０３７、分析値（Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４ＯＳ・０．２５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２４０】
実施例１２１
２−（３−フェノキシプロポキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、マレエート
表題化合物を、実施例５０、ステップ２の手法にしたがって、２−クロロ−６−（３−フェノキシプロポキシ）ピラジン（１．０４ｇ、３．９３ｍｍｏｌ；３−フェノキシ−１−プロパノールから出発し、実施例５０、ステップ１の手法にしたがって取得）、ピペラジン（０．９８１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．５４３ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）から出発して製造した。シリカゲルのクロマトグラフィーに続いて、溶媒を除去した。半固形残さを（０．８３ｇ）をＣＨＣｌ３に溶解しそしてろ過した。透明溶液を減圧濃縮し、そして得られた遊離塩基の表題化合物を、そのマレイン酸塩に変換した。収率：０．９０ｇ（５３％）。Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋について計算されたＨＲＭＳｍ／ｚ３１４．１７４３、実測値３１４．１７２８、分析値（Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２・Ｃ４Ｈ４Ｏ４）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２４１】
実施例１２２
２−｛［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］オキシ｝−６−（１−ピペラジニル）ピラジン
表題化合物を、実施例５０、ステップ２の手法にしたがって、２−クロロ−６−｛［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］オキシ｝ピラジン（１．１４ｇ、３．５２ｍｍｏｌ；４−ベンジルオキシベンジルアルコールから出発し実施例５０、ステップ１の手法にしたがって取得）、ピペラジン（０．８９４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．４８６ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）から出発して製造した。表題化合物の収率は、０．５７ｇ（４３％）であり、これを無色粘凋油として取得し、静置して固形化した。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。Ｃ２２Ｈ３４Ｎ４Ｏ２（Ｍ）＋について計算されたＨＲＭＳｍ／ｚ３７６．１８９９、実測値３７６．１８９２．
【０２４２】
実施例１２３
２−（ｎ−ヘキシルオキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン
表題化合物を、実施例５０、ステップ２の手法にしたがって、２−クロロ−６−（ｎ−ヘキシルオキシ）ピラジン（１．５４ｇ、７．１７ｍｍｏｌ；実施例５０、ステップ１の手法にしたがって取得）、ピペラジン（１．９０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．９９ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）から出発して製造した。表題化合物の収率は、１．２１ｇ（６４％）であり、これを無色油として取得したＣ１４Ｈ２４Ｎ４Ｏ（Ｍ）＋ついて計算されたＨＲＭＳｍ／ｚ２６４．１９５０、実測値２６４．１９５３、分析値（Ｃ１４Ｈ２４Ｎ４Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２４３】
実施例１２４
２−（プロパルギルオキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、マレエート
表題化合物を、実施例５０Ｍステップ２の手法にしたがって、２−クロロ−６−（プロパルギルオキシ）ピラジン（１．７０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ；プロパルギルアルコールから出発して実施例５０、ステップ１の手法にしたがって取得）、ピペラジン（１．９１ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）から出発して製造し、ただしアルミナ経由最終ろ過を省略した。シリカの反復クロマトグラフィーに続いて、溶媒を除去した。表題化合物の遊離塩基の収率は、０．４８ｇ（２２％）であり、これをベージュ色油として取得した。遊離塩基をそのマレイン酸塩に変換した。Ｃ１１Ｈ１４Ｎ４Ｏ（Ｍ）＋について計算されたＨＲＭＳｍ／ｚ２１８．１１６８、実測値２１８．１１５８．分析値（Ｃ１１Ｈ１４Ｎ４Ｏ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２４４】
医薬組成物の製造
実施例：錠剤の製造
活性成分 ｍｇ／ 錠剤
１．活性化合物 １０．０
２．セルロース、微結晶性 ５７．０
３．リン酸水素カルシウム １５．０
４．ナトリウムスターチグリコレート ５．０
５．二酸化ケイ素、コロイド性 ０．２５
６．ステアリン酸マグネシウム ０．７５
【０２４５】
該活性成分１を、成分２、３、４、および５と約１０分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを次いで添加しそして得られた混合物を約５分間混合し、そしてフィルム被覆のあるまたはない錠剤形態に圧縮する。
【０２４６】
薬理学的試験
本発明の化合物の、特異的５−ＨＴレセプターサブタイプに結合または作用する能力を、当業界既知インビトロまたはインビボアッセイを使用して決定できる。実施例調製化合物の生物学的活性を、種々の試験を使用して試験した。
【０２４７】
親和性アッセイ
実施例の化合物の５−ＨＴ２Ｃレセプター親和性を、競合性試験で決定し、ここで一連希釈のそれぞれの化合物の、ヒト５−ＨＴ２Ｃレセプタータンパク質を安定的に発現するトランスフェクト性ＨＥＫ２９３細胞株から調製した膜に結合した、３Ｈ−標識した５−ＨＴを置換する能力を、Ｓｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙ技法によって監視した。非特異的結合を、５μＭミアンセリンを使用して定義した。本発明の例示定化合物について取得した結果を、以下の表１に例示する。典型的には、５−ＨＴ２Ｃレセプター親和性値（Ｋｉ、ｎＭ）は、１ｎＭないし１５００ｎＭの範囲内であった。
【０２４８】
表 １
化合物 Ｋｉ（ｎＭ）
実施例 ２ １２
実施例 １２ １９７
実施例 １５ ６１６
実施例 １８ ９２
実施例 ２０ ２８
実施例 ２３ ４７８
実施例 ３２ ６４
実施例 ４８ ３７
【０２４９】
効験アッセイ
実施例の化合物の５−ＨＴ２Ｃレセプターでのアゴニスト効験を、それぞれの化合物の、ヒト５−ＨＴ２Ｃレセプタータンパク質を安定的に発現するトランスフェクト性ＢＨＥＫ２９３細胞における細胞内カルシウムを固定化する能力によって、カルシウムキレート化蛍光色素ＦＬＵＯ−３（Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ， ＵＳＡ）を使用して決定した。典型的には、５−ＨＴ２Ｃアゴニストの最大応答は、１μＭの濃度の５−ＨＴ（セロトニン）の最大応答に対して２０−１９９％の範囲内であった。

Claims (39)

  1. 一般式（Ｉ）の化合物
    Figure 2004532806
    ［式中、
    （ｉ）ＸおよびＹは両方窒素であり、そしてＺはＣＨであり、ピラジン誘導体を形成し、または
    （ｉｉ）ＸおよびＺは両方ＣＨであり、そしてＹは窒素であり、ピリジン誘導体を形成し、または
    （ｉｉｉ）ＸはＣ−ＣＦ３であり、ＺはＣＨであり、そしてＹは窒素であり、４−トリフルオロメチルピリジン誘導体を形成し、または
    （ｉｖ）ＹおよびＺは両方窒素であり、そしてＸはＣＨであり、ピリミジン誘導体を形成し、そして
    ここで、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立的に
    Figure 2004532806
    からなる群Ａまたはアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリールオキシ−Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ、ヘテロアリールオキシ−Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ、１−インダニルオキシ、２−インダニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキルチオ、Ｃ５−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ５−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−アルケニルオキシ、フルオロ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヘテロアリール、およびアリールからなる群Ｂから選択される；
    ただし、
    （ｉ）Ｒ１およびＲ２は異なり、そして同時に群Ａまたは群Ｂから両方選択されることはなく、
    （ｉｉ）式（Ｉ）がピラジン誘導体であるとき、Ｒ１またはＲ２はフェニルチオ、フェニルメチルチオ、フェニルまたはハロゲンによって置換されたフェニル以外であり、
    （ｉｉｉ）（Ｉ）がピラジン誘導体であるとき、そしてＲ２が同時に２−メチルピペラジン−１−イル、２−エチルピペラジン−１−イル、またはトランス−２，５−ジメチルピペラジン−１−イルであるときにかぎり、式（Ｉ）中のＲ１はハロゲンであり、
    （ｉｖ）式（Ｉ）がピラジン誘導体であり、そしてＲ１が４−ピペラジニルオキシであるとき、Ｒ２は３−ピリジニルメトキシ、４−キノリニルメトキシおよび３−（４−ピリジニル）プロポキシ以外であり、
    （ｖ）ＸおよびＺの両方が、ＣＨであり、そして式（Ｉ）中のＹがＮであり、ピリジン誘導体を形成し、そしてＲ１が１−ピペラジニルまたは４−メチルピペラジン−１−イルであるとき、そのとき、Ｒ２は、２−フェニルエチル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、フェニルチオ、フェノキシ、置換フェノキシ、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルキルオキシ、およびＣ３−Ｃ９−シクロアルキルメトキシであり、
    （ｖｉ）式（Ｉ）においてＸがＣＨであり、そしてＺおよびＹの両方が窒素であり、ピリミジン誘導体を形成し、そしてＲ２が１−ピペラジニルであるとき、そのときＲ１はフェノキシ、フェニルまたはブロモによって置換されたフェニル、およびＣ５−Ｃ８−アルコキシ以外であり、そしてＲ２が４−メチルピペラジン−１−イル、または４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルであるとき、そのときＲ１が５−ニトロ−２−フリル以外であり、
    （ｖｉｉ）式（Ｉ）においてＸがＣＨであり、そしてＺおよびＹ両方が窒素であり、ピリミジン誘導体を形成し、そしてＲ１が１−ピペラジニルであるとき、そのときＲ２がＣ５−Ｃ８アルコキシ以外であり、そしてここでＲ３がＨまたはＣ１−４−アルキル、アリル、２−ヒドロキシエチル、２−シアノエチルまたは窒素保護基、またはプロドラッグ部分、例えば、アシルまたはアルコキシカルボニル基であり、切断可能アミドまたはカルバメート結合を形成し、
    Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルであり、
    そしてここに、Ｒ１またはＲ２中の任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、単独または他の基の一部として、独立的に１または２以上の位置で、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、Ｃ２−４−アシル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリール−Ｃ１−４−アルキル、アリール−Ｃ２−４−アルケニル、アリール−Ｃ２−４−アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオまたはヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、アリール−Ｃ１−４−アルコキシ、アリールオキシ−Ｃ１−４−アルキル、ジメチルアミノ−Ｃ２−４−アルコキシであり、そして
    ここに、さらにＲ１またはＲ２中のアリールまたはヘテロアリール上の置換基としての任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、単独または他の基の一部として、さらに、１または２以上の位置で互いに独立的に、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシまたはジメチルアミノによって置換され得、そして
    Ｒ５およびＲ６は互いに独立的に水素、メチルまたはエチルであり、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペラジン、モルフォリン、チオモルフォリンまたはピペリジン環を形成する］
    およびその薬学的に許容される塩、水和物、幾何異性体、互変体、光学異性体、Ｎ−オキシドまたはそのプロドラッグ形態。
  2. ＸおよびＹが両方窒素であり、そしてＺがＣＨであり、ピラジン誘導体を形成する、請求項１の化合物。
  3. ＸおよびＺが両方ＣＨであり、そしてＹが窒素であり、ピリジン誘導体を形成する、請求項１の化合物。
  4. 式（Ｉ）が４−トリフルオロメチルピリジン誘導体を示す請求項１の化合物。
  5. ＹおよびＺが両方窒素であり、そしＸがＣＨであり、ピリミジン誘導体を形成する、請求項１の化合物。
  6. Ｒ３が水素であり、そしてＲ１またはＲ２が
    Figure 2004532806
    から選択される請求項１の化合物。
  7. Ｒ１またはＲ２が
    Figure 2004532806
    から選択され、ここでＲ３が水素であり、そしてＲ４が水素、メチルまたはエチルから選択される請求項１の化合物。
  8. Ｒ１またはＲ２が
    Figure 2004532806
    であり、そしてここでＲ３が水素であり、そしてＲ４が水素、メチルまたはエチルから選択される請求項１の化合物。
  9. Ｒ１またはＲ２が
    Figure 2004532806
    から選択される、請求項１の化合物。
  10. 一般式（ＩＩ）の請求項１の化合物であって
    Figure 2004532806
    式中、
    Ｒ２およびＲ３ は前定義のとおりであり、
    Ｒ７は水素またはＣ１−４−アルキルであり、
    そしてＲ２中の任意のアリールおよびヘテロアリール残基は、単独または他の基の一部として、１または２位以上の位置で、好ましくは１または２つの位置で、互いに独立的に、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、Ｃ１−４−アシル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリール−Ｃ１−４−アルキル、アリール−Ｃ２−４−アルケニル、アリール−Ｃ２−４−アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオまたはヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、アリール−Ｃ１−４−アルコキシ、アリールオキシ−Ｃ１−４−アルキル、ジメチルアミノ−Ｃ２−４−アルコキシによって置換されてもよく、そして
    Ｒ２のアリールまたはヘテロアリールの置換基としての任意のアリールまたはヘテロアリールは、単独または他の一部として、１または２以上の位置で、好ましくは１の位置で互いに独立的に、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、またはジメチルアミノによってさらに置換されても良く、
    Ｒ５およびＲ６は前定義の通りである化合物。
  11. Ｒ３が水素である、請求項１０の化合物。
  12. Ｒ７が水素、メチル、またはエチルから選択される請求項１０の化合物。
  13. Ｒ７がメチルであり、そしてここで、当該メチルがピペラジン環のＣ２位に付着されている、請求項１０の化合物。
  14. Ｒ７が水素である、請求項１０の化合物。
  15. 請求項１の化合物であって：
    ２−（ベンジルオキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−［（２−メトキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−［（３−メトキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−（１−ナフチルメトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−（１−フェニルエトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−［１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルオキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−（２−フェニルエトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−［（２−フェノキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−［２−（３−クロロフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−［２−（２−メトキシフェニル）エトキシ」−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−［２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−［２−（４−メトキシフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン
    ２−［（２−フェニルエチル）スルファニル］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−［（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−［３−シアノベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−［（２−クロロベンジル）スルファニル］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−［２−（４−ジメチルアミノフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−［２−（１Ｈ−インドール−１−イル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ４−（ベンジルオキシ）−２−（１−ピペラジニル）ピリミジン、
    ４−［（２−メトキシベンジル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）ピリミジン、
    ２−｛［３−（ベンジルオキシ）ベンジル］オキシ｝−４−（１−ピペラジニル）ピリミジン、
    ２−ベンジル−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−［３，５−ジメトキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    １−［６−（ベンジルオキシ）−２−ピラジニル］−２−メチルピペラジン、
    １−［６−（ベンジルオキシ）−２−ピラジニル］−２−エチルピペラジン、
    １−［６−（ベンジルオキシ）−２−ピラジニル］−トランス−２，５−ジメチルピペラジン、
    ２−［２−（２−フルオロフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルメトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−（４−フェノキシブトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−［（５−フェノキシペンチル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−［（２，５−ジメトキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−｛［２−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    （２Ｒ）−１−［６−（ベンジルオキシ）−２−ピラジニル］−２−メチルピペラジン、
    ２−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−［２−（２−ナフチルオキシ）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−（１−メチル−２−フェニルエトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−｛［２−（フェノキシメチル）ベンジル］オキシ｝−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−［（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−（ベンゾ［Ｂ］チオフェン−３−イルメトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−６−（１−ピペラジオニル）ピラジン、
    ２−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−［３−（ナフタレン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−［２−（７−メトキシ−ナフタレン−２−イルオキシ）−エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−［５−（４−クロロフェニル）−２−メチルフラン−３−イルメトキシ］６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    ２−（１Ｈ−インドール−４−イルメトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
    およびそれらの薬理学的に許容される塩および溶媒和物から選択される化合物。
  16. 活性成分として請求項１ないし１５のいずれかの化合物と、薬学的に許容される担体とを、一緒に含む医薬組成物。
  17. セロトニン関連性医学的状態の予防または処置のための方法であって、必要のある対象に、治療的有効量の請求項１ないし１５のいずれかの化合物を投与することを含む方法。
  18. 該医学的状態が５−ＨＴ２Ｃレセプターに関連する、請求項１７の方法。
  19. 該医学的状態が喫食障害である、請求項１７の方法。
  20. 該医学的状態が肥満である、請求項１７の方法。
  21. 該医学的状態が記憶障害である、請求項１７の方法。
  22. 該医学的状態が気分障害である、請求項１７の方法。
  23. 該医学的状態が不安障害である、請求項１７の方法。
  24. 該医学的状態が性的不全、癲癇および排尿障害から選択される請求項１７の方法。
  25. 該医学的状態が疼痛である請求項１７の方法。
  26. 該医学的状態が物質濫用である、請求項１７の方法。
  27. 該医学的状態がスキゾフレニアである、請求項１７の方法。
  28. セロトニン関連性医学的状態の予防または処置のための医薬の製造における、請求項１ないし１５のいずれかの化合物の使用。
  29. 該医学的状態が５−ＨＴ２Ｃレセプターに関連する、請求項２８の使用。
  30. 該医学的状態が喫食障害である請求項２８の使用。
  31. 該医学的状態が肥満である請求項２８の使用。
  32. 該医学的状態が記憶障害である請求項２８の使用。
  33. 該医学的状態が気分障害である請求項２８の使用。
  34. 該医学的状態が不安障害である請求項２８の使用。
  35. 該医学的状態が性的不全、癲癇および排尿障害から選択される請求項２８の使用。
  36. 該医学的状態が疼痛である、請求項２８の使用。
  37. 該医学的状態が物質濫用である請求項２８の使用。
  38. 該医学的状態がスキゾフレニアであれう、請求項２８の使用。
  39. 請求項１の化合物の製造方法であって、以下の式
    Figure 2004532806
    の化合物を取得し、式中、
    （ｉ）ＸおよびＹが両方窒素であり、そしてＺがＣＨであり、ピラジン誘導体を形成し、
    （ｉｉ）ＸおよびＺが両方ＣＨであり、そしてＹが窒素であり、ピリジン誘導体を形成し、または
    （ｉｉｉ）ＸはＣ−ＣＦ３であり、ＺはＣＨでありそしてＹは窒素であり、４−トリフルオロメチルピラジン誘導体を形成し、
    （ｉｖ）ＹおよびＺが両方窒素であり、そしてＸがＣＨであり、ピリミジン誘導体を形成し、そしてここに、
    それぞれのＨａｌが独立的にハロゲンであり、
    そして該化合物を、１または２以上の化学的試薬と、１または２以上のステップで反応させ、請求項１の化合物を生産する方法。
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