PL172532B1 - Method of obtaining novel substituted derivatives of imidazole and their pharmaceutically admissible additive salts formed with acids - Google Patents

Method of obtaining novel substituted derivatives of imidazole and their pharmaceutically admissible additive salts formed with acids

Info

Publication number
PL172532B1
PL172532B1 PL92304150A PL30415092A PL172532B1 PL 172532 B1 PL172532 B1 PL 172532B1 PL 92304150 A PL92304150 A PL 92304150A PL 30415092 A PL30415092 A PL 30415092A PL 172532 B1 PL172532 B1 PL 172532B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
imidazole
compounds
inden
dihydro
formula
Prior art date
Application number
PL92304150A
Other languages
English (en)
Inventor
Arto J Karjalainen
Raimo E Virtanen
Arja L Karjalainen
Maire M Eloranta
Jarmo S Salonen
Hannu T Sipila
Antti S Haapalinna
Original Assignee
Antti Sakari Haapalinna
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Antti Sakari Haapalinna filed Critical Antti Sakari Haapalinna
Publication of PL172532B1 publication Critical patent/PL172532B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych podstawio- nych pochodnych imidazolu o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza -CH2-, R 1 oznacza F, R 2 oznacza H a R 3 oznacza H, CH3 lub CH2CH3 i ich farmaceu- tycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze nitruje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R 3 ma znaczenie jak okreslone powyzej, i otrzymuje sie zwiazki o wzorach 3 i 4, które ewentualnie rozdziela sie i dalej redukuje do odpo- wiednich zwiazków am ino-podstawionych o wzorach 5 i 6, które ewentualnie rozdziela sie i przeprowadza w odpowiednie sole diazoniowe, po czym grupy diazoniowe zastepuje sie atomem fluoru i otrzymuje sie zwiazki o wzorach 7 i 8, odpowiadajacych wzorowi 1, a w których X ozna- cza F i które ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami. WZÓR 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych imidazolu i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
Pochodne imidazolu wytwarzane sposobem według wynalazku mają wzór ogólny 1, w którym Y oznacza -CH2-; Ri oznacz F; R2 oznacza H; a R3 oznacza H, CH3 lub CH2CH3 i obejmują też ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystne są związki, w których R3 oznacza wodór lub grupę CH2CH3, mianowicie 4-(2-etylo-5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-1H-imidazol i 4-(5-fluoro-2,3-dihydrolH-inden-2-ylo)-1H-imidazol.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są wysoce selektywnymi i długo działającymi antagonistami receptorów a2-adrenergicznych i mają dobrą biodostępność przy podawaniu doustnym. Związki te są szczególnie cenne w leczeniu zaburzeń funkcji poznawczych.
Cenne związki antagonistyczne wobec receptorów a 2-adrenergicznych były ujawnione już wcześniej, np. w publikacjach patentów europejskich nr 183492, 247764 i 372954. Ze zgłoszenia patentowego PCT nr publikacji WO 91/18886 znane jest zastosowanie niektórych pochodnych imidazolu, zwłaszcza atipamezolu, do leczenia osłabienia pamięci związanego z wiekiem i innych zaburzeń funkcji poznawczych. Aczkolwiek kilka ze związków ujawnionych w tych wcześniejszych zgłoszeniach patentowych jest bardzo silnymi i selektywnymi antagonistami receptorów α 2-adrenergicznych, zwykle działanie ich jest bardzo krótkotrwałe. Nie stwarza to problemów, gdy związki są stosowane w praktyce klinicznej. Jednak, aby zapewnić dostateczne zdyscyplinowanie chorego w przyjmowaniu leków, potrzebne są związki o dłuższym okresie działania i dobrej biodostępności przy podawaniu doustnym. Donoszono także o pochodnych indano-imidazolu, które mają długotrwałe działanie, jak np. związki znane z EP 372954. Jednak takie związki nie są tak silnymi antagonistami receptorów a2-adrenergicznych, jak związki wytworzone sposobem według wynćilazku.
Receptory a-adrenergiczne można podzielić na podstawie farmakologicznej na dwie podklasy, receptory a 1- i a2-adrenergiczne (patrz np. Starkę i Docherty, J. Cardiovasc. Pharmacol., 1, Supl. 1514-523,1981). Dobrze wiadomo, że podczas gdy receptory ai-adre172 532 nergiczne są umiejscowione postsynaptycznie, receptory a2-adrenergiczne są usytuowane zarówno przy presynaptycznych zakończeniach nerwów, jak i postsynaptycznie, np. w miAcrśn rUdglłiad koomm ac tzKrt-ńo <w pł-yrnArkok, βση<θ1η +4-,-,.·,-»,-..-.
nuvzjjiij π j νχνν*.χζχι? i\Vl±nJinuVil LA^UOLlAl, JXCJAAAV7l Λ.α.νΐ1 LI UOZjVZ/0 Wy VII 1 W ośrodkowym układzie nerwowym.
Presynaptyczne o^-receptory modulują uwalnianie noradrenaliny przez mechanizm sprzężenia zwrotnego ujemnego. Zatem, jeśli presynaptyczne receptory a 2-adrene-rgiczne są pobudzane (w warunkach fizjologicznych przez noradrenalinę), uwalnianie noradrenaliny jest zahamowane. Przeciwnie natomiast, blokada tych receptorów przez ^-antagonistę zwiększa uwalnianie noradrenaliny. Można zatem oczekiwać, że antagonizm α 2-adrenoreceptorowy przy presynaptycznych a2-receptorach może być wykorzystany w stanach chorobowych, które, jak się uważa, są związane z niedoborem dostępnej noradrenaliny w receptorach adrenergicznych postsynaptycznych. Choroby te obejmują np. endogenną depresję, osłabienie pamięci zależne od wieku i inne zaburzenia pojmowania, zwłaszcza chorobę Alzheimera.
Najlepiej znanym farmakodynamicznym efektem, w którym pośredniczą postsynaptyczne receptory a2-adrenergiczne jest skurcz mięśnia gładkiego naczyń. Przypuszcza się zatem, że blokada obwodowych postsynaptycznych receptorów a2-adrenergjcznych w naczyniach krwionośnych może rozszerzać naczynia i prowadzić do obniżenia ciśnienia krwi. a2-blokery mogą zatem być cenne jako środki przeciw nadciśnieniu.
Metabolizmy glukozy i lipidów są także regulowane przez mechanizm hamowania, w którym biorą udział receptory a2-adrenergjczne. a2-antagonista może zatem być stosowany w cukrzycy i otyłości.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są także cennymi półproduktami do wytwarzania pochodnych dipodstawionego indano-imidazolu.
Według wynalazku sposób wytwarzania związków o wzorze 1 określonym powyżej polega na tym, że nitruje się związek o wzorze 2, w którym R3 ma znaczenie jak określone powyżej, i otrzymuje się związki o wzorach 3 i 4, które ewentualnie rozdziela się i dalej redukuje do odpowiednich związków amino-podstawionych o wzorach 5 i 6, które ewentualnie rozdziela się i przeprowadza w odpowiednie sole diazoniowe, po czym grupy diazoniowe zastępuje się atomem fluoru i otrzymuje się związki o wzorach 7 i 8, w których X oznacza F i które ewentualnie przeprowadza się w sole addycyjne z kwasami.
Związek o wzorze 2, w którym R3 ma znaczenie jak określone powyżej, nitruje się silnym środkiem nitrującym zdolnym do tworzenia jonu nitroniowego +NO2, korzystnie azotanem mocznika (H2NCONH2 x HNO3) w obecności kwasu siarkowego i otrzymuje się głównie związek o wzorze 3 oraz małą ilość związku o wzorze 4, które to związki można ewentualnie rozdzielić.
Grupę nitrową związków o wzorze 3 lub 4 redukuje się do grupy NH2, np. przez katalityczne uwodornienie z użyciem cząsteczkowego wodoru. Korzystnym katalizatorem jest np. PtO2 lub Pd/C. Tak otrzymane związki aminopodstawione można rozdzielić.
Aminopodstawione związki o wzorze 5 i 6 przeprowadza się w ich odpowiednie sole diazoniowe z kwasem azotowym, który powstaje w obecności aminy o wzorze 5 lub 6 przez działanie kwasem mineralnym, korzystnie kwasem fluoroborowym (HBF4) na azotyn sodu w obniżonej temperaturze, korzystnie około 0°C. Tak wytworzony fluoroboran diazoniowy można rozłożyć termicznie i otrzymać fluorek o wzorach 7 lub 8, (w których X oznacza fluor), trifluorek boru i azot.
Badano następujące związki.
Tabela 1
Nr Nazwa
1. 4-(2-etylo-5-fluoro-2,3-dihydro-lHiinden-2-ylo)-1Hiimidazol
2. 4^-^(5_ftyl^rO-2^5;^-orhy^2^;^o-2-ryetylo-U-innder^-2^-yk))-Hlimik^;^^^^ol
3. 4(-2-e-ylo-5,6-eiifluoro-2,3-eiihydro-1Hiinefen-2-y.lo)-'lHiimieiazol
4. 4-(4-fluoro-2,3-dUlydro-lH-inden-2-yro)-lH-imidazol
5. 4-(5-fluor0-2,3-dhlydro-lHiinden-2-yro)-lH-imidazol
172 532
Aktywność farmakologiczną tych związków określano następującym sposobem:
1. «2-antagonizm in viiro u^-antagouiZm określano stosując wygotowany, stymulowany eiektrycZnue preparat nasieniowodu myszy (Marshall i in., Br. J. Pharmac. 62, 147, 151, 1978). W tym modelu a--agonista (detomidyna) blokuje elektrycznie stymulowany skurcz mięśni, a działanie u --antagonisty uwidacznia się przez podanie go przed agonistą i określenie jego wartości pA-. Jako substancję odniesienia stosowano znanego a2-antagonistę - atipamezol.
W celu uzyskania informacji o selektywności antagonisty w stosunku do ai- i a --receptorów, określano jego zdolność do hamowania lub stymulowania ai-receptorów, wykorzystując wyizolowaną najądrzową część szczurzego nasieniowodu. Substancjami odniesienia byty teraz fenylefryna, znany ai-agonista i prazosin, znany ai-antagonista. W celu określenia ai-antagonizmu wywołano skurcz mięśniowy za pomocą fenylefriny i określono wartość pAbadanego związku, jak powyżej. Działanie ai-agonisty jest przedstawione jako wartość pD2 (ujemny logarytm z molowego stężenia związku wywołującego 50% maksymalnego skurczu). Wyniki są podane w tabeli 2.
Tabela 2
Związek a--antagonizm (pA- vs detomidyna) nasieniowód myszy ai-antagonizm pA- vs fenylefryna nasieniowód szczura ai-agonizm (pD-) nasieniowód szczura
1. 8,- bez działania bez działania
Ż. 7,3 nie mierzono nie mierzono
3. 7,2 nie mierzono nie mierzono
4. 8,1 - 6,5 pełny agonista
5. 8,0 - 5,5 częściowy agonista
atipamezol 8,1 5,0 bez działania
2. Antagonizm receptora «--adrenergicznego in vivo
Wiadomo, że u szczura a--agoniści wywołują rozszerzenie źrenicy (mydriazę), a działanie to jest przekazywane przez postsynaptyczne a --receptory w ośrodkowym układzie nerwowym. Uśpionemu szczurowi podano dożylnie standardową dawkę a--agonisty, detomidyny. Następnie wstrzykiwano dożylnie wzrastające dawki badanych antagonistów i obserwowano zniesienie mydriazy wywołanej detomidyną. Określono wartość ED50 antagonisty, tzn. dawkę wywołującą 50% zmianę. Przykłady wyników z tego testu są przedstawione w tabeli 3.
Czas trwania działania ^-blokującego określono w następujący sposób: antagonistów podawano doustnie w równych dawkach grupom 4 szczurów na 12,4,7 lub 16 godzin przed uśpieniem i podaniem (challenge) dożylnym kumulacyjnej dawki detomidyny. Przez obliczenie procentowego antagonizmu wobec efektu mydriazy wywołanego przez 0,1 mg/kg detomidyny dla każdej wstępnie traktowanej grupy, ustalono zależność czas-działanie. To z kolei pozwoliło na pomiar czasu potrzebnego do zmniejszenia efektu antagonistycznego o połowę. Wyniki są przedstawione w tabeli 3.
Względną biodostępność antagonistów przy podawaniu doustnym oceniono przez porównanie siły ich działania a--blokującego' po podaniu doustnym i pozajelitowym. Antagonistów podawano w równych dawkach (0,3 do 3 mg/kg) grupom szczurów na 1 godzinę przed uśpieniem i podaniem detomidyny, jak opisano powyżej w odniesieniu do pomiaru czasu trwania działania.
Wyniki są przedstawione w tabeli 3.
172 532
Tabela 3
Związek a2-antagonizm (ED50 wg/kg iv) ti/2 a2-antagonizmu Biodostępność przy podawaniu doustnym
1. 15 3 81
5. 10 7 80
Atipamezol 10 2 56
3. Wpływ na pamięć
Badano wpływ atipamezolu i MPV-1743 A III (związek 5) na zdolność uczenia się i pamięć szczurów w teście z liniowym labiryntem z ramionami. Liniowy labirynt z ramionami jest zmodyfikowaną wersją gwiaździstego labiryntu z ramionami, który jest zwykle stosowanym testem na pamięć u szczurów. Chlorowodorek atipamezolu (0,3 mg/kg, podskórnie) i chlorowodorek MPV-1743 A III (0,3 mg/kg, podskórnie) były rozpuszczone w wodzie destylowanej. Stosowano także wodę w próbie kontrolnej. Wszystkie iniekcje robiono w objętości 1 ml/kg.
Aparatura: Labirynt był drewnianą platformą w kształcie dwóch krzyży ustawionych jeden po drugim. Główne ramię (ramię wyjściowe) miało długość 90 cm i szerokość 12 cm. Pięć pozostałych ramion (ramiona docelowe) miało długość 50 cm i szerokość 12 cm. Cztery ramiona były usytuowane prostopadle do głównego i do piątego ramienia, które znajdowało się po przeciwnej stronie ramienia wyjściowego. Po każdej stronie ramienia wyjściowego i pozostałych były krawędzie o wysokości 2,0 cm. Na końcu każdego ramienia docelowego znajdowało się zagłębienie o średnicy 3 cm i głębokości 1 cm, które służyło jako naczynie na pokarm. Wyjściowa platforma (20 x 20 cm) była oddzielona od ramienia wyjściowego gilotynowymi drzwiami o wysokości 12 cm i szerokości 7 cm. Rama drzwi miała wysokość 20 cm i szerokość 20 cm. Labirynt był umieszczony 31 cm nad podłogą w słabo oświetlonym pokoju do testów, w którym znajdowały się też inne obiekty oraz aparatura do testowania. W otworach na końcu ramion docelowych umieszczona była przynęta w postaci trzech gałek z pokarmu jako nagrody w teście (45 mg gałki z Bio Serve Inc.).
Procedury: Dwa dni przed ćwiczeniem zwierzętom nie podawano jedzenia, w wyniku czego spadły na wadze do 90% początkowej wagi. W ciągu tych dni szczury przyzwyczajano do manipulowania (trzy razy dziennie), pokoju testowego i pokarmu-nagrody. Drugiego dnia przyzwyczajano je do labiryntu bez przynęty: 3 do 5 zwierząt z tej samej klatki w tym samym czasie przez 10 minut. Trzeciego dnia do ramion docelowych włożono przynętę i przeprowadzono próbę uczenia, z jednym szczurem na jeden raz. Szczur otrzymał lek lub wodę destylowaną i po 60 minutach umieszczono go na platformie wyjściowej. Po 10 sekundach otwarto drzwi i pozwolono szczurom na bieganie w labiryncie aż do znalezienia wszystkich przynęt. Notowano czas do znalezienia wszystkich przynęt i ponownego wejścia do ramion, w których zwierzę już było. Tym razem każdemu szczurowi pozwolono przebywać w labiryncie co najmniej przez 5 minut. Następnego dnia rozpoczęto właściwe testowanie pamięci i zdolności uczenia się i prowadzono je przez 4 dni (dni testowania 1 do 4). Szczury poddano 8 próbom, dwóm każdego dnia. Między próbami były przerwy 50-minutowe. Leki lub wodę destylowaną podawano 30 minut przed pierwszą próbą w każdym dniu. Inne próby testowania były takie same, jak próba na uczenie się. Wszystkie poczynione obserwacje były robione na ślepo, a więc badane roztwory były w kodowanych kolbach.
Analiza statystyczna: Wyniki wyrażono jako średni czas/próbę/dzień (sekundy) i średnie błędy/próbę/dzień.
Stosowano analizę wariancji dla powtarzanych pomiarów (ANOVA) w celu porównania działania leku i wpływu dni testowych na zdolność uczenia się i pamięć.
Wyniki: Wpływ atipamezolu i MPV-1743 A III (związek nr 5) na zdolność uczenia się i pamięć jest przedstawiony na fig. 1 i fig. 2, odpowiednio. Wszystkie testowane leki zmniejszały liczbę pomyłek, tzn. ponownych wejść do ramion, w których zwierzęta już były podczas tej samej próby. Wskazuje to na wpływ na pracę pamięci. Wszystkie leki obniżały
172 532 także czas rozwiązania zadania. Traktowano to jako działanie na zdolność uczenia się i na szybkość dokonywania prawidłowego wyboru. Liczba pomyłek i czas zmniejszały się z każdym dniem także w grupie kontrolnej, co wskazuje na uczenie się podczas testowania. Nie było żadnej interakcji grupa x dzień, co oznacza, że wpływ leków nie zależał od dnia testowania. Wyniki te sugerują, że atipamezol i MPV-1742 A III poprawiają zdolność uczenia- się i pamięć u dorosłych szczurów.
Związki wytworzone sposobem według wynalazku reagują z organicznymi i nieorganicznymi kwasami, tworząc wiele soli addycyjnych z kwasami, nadających się do stosowania w farmacji, jak np. chlorki, bromki, siarczany, azotany, fosforany, sulfoniany, mrówczany, winiany, maleiniany, cytryniany, benzoesany, salicylany, askorbiniany itp. Sole mają taką samą aktywność terapeutyczną jak zasada.
Związki i ich nietoksyczne farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem można podawać doustnie, pozajelitowo lub dożylnie. W leczeniu zaburzeń funkcji poznawczych związki korzystnie podaje się doustnie w dawce dziennej 0,1 do 10 mg/kg, korzystnie -0,2 do 1 mg/kg.
Nośniki farmaceutyczne, które zwykle stosuje się ze związkami wytworzonymi sposobem według wynalazku, mogą być stałe lub ciekłe i zwykle są wybrane w zależności od planowanego sposobu podawania. Wybór składników pomocniczych dla formulacji jest rutynowy dla specjalisty w tym zakresie. Oczywiście, odpowiednie rozpuszczalniki, składniki tworzące żel, składniki tworzące dyspersję, barwniki itd. stosuje się w normalny sposób.
Ostra toksyczność (DL50) zmierzona na myszach dla związków wytwarzanych sposobem według wynalazkujest niska i nie występuje przy dawkach poniżej 50 mg/kg (p.o.). Na przykład, DL50 dla (4-(5-fluoro-2,3-dihydro-lH-inden-2-ylo)-lH-imidazolu wynosiła l00 mg/kg (p.o.).
Monochlorowcowany związek o wzorze 7, w którym X oznacza F może też służyć jako półprodukt do wytwarzania odpowiednich związków dichlorowcowanych. Można go nitrować przez reakcję np. z azotanem mocznika w kwasie siarkowym i otrzymać związek o wzorze 9, w którym grupę nitrową można zastąpić chlorowcem poprzez grupę aminową, jak opisano powyżej, w wyniku czego powstaje związek o wzorze 1, w którym Ri i R2 oznaczają chlorowiec.
W przykładach poniżej, w których przedstawione są przesunięcia w widmach ŁH NMR i i3C NMR, widma otrzymano na spektrometrze Bruker AC 300 P, stosując tetrametylosilan jako wzorzec wewnętrzny, a przedstawione przesunięcia chemiczne (ó, ppm) mierzono w dolnym obszarze. Litery s, d, t, q i m stosuje się aby wskazać singlet, dublet, triplet, kwartet i multiplet, odpowiednio. W związku z tym podano też liczbę atomów wodoru. Widma związków' w postaci zasad wykonywano w deuterowanym metanolu lub deuterowanym chloroformie, natomiast wartości dla związków w postaci chlorowodorków oznaczano w deuterowanym metanolu. Widma masowe wykonano na spektrometrze mas Kratos MS 80 RF Autoconsole.
Przykład 1.
4-(2-etylo-5-fluoro-2,3-dihydro-11H-inden-2-ylo)-1H-imidazol
4-(2-etylo-2.3-dihydro-5-nitro-1H-inden-2-ylo)-1H-imidazol
4-(2-etylo-2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-1H-imidazol (A.J. Karjalainen i in., US 4 689 339; 3,00 g, 0,0141 mola) dodano do 15 ml stężonego kwasu siarkowego w 0°C. Dodawano mocznikoazoian (1,74 g, 0,0141 mola) małymi porcjami w 0°C. Po reakcji roztwór przelano do wody z lodem. Roztwór zalkalizowano wodorotlenkiem sodu i ekstrahowano octanem etylu. Roztwór organiczny suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymano 3,59 g 4-(2-etylo-2,3-dihydro-5-nitro-1H-inden-2-ylo)-1H-imidazolu (99%). Chlorowodorek produktu wytworzono w suchej mieszaninie chlorowodór-octan etylu. MS: 257 (22, M+), 228 (100, M-CH2CH3), 182 (27, 228-NO2)
Chlorowodorek, JH NMR (300 MHz, CD3OD): ó 0,82 (3H, t, J 7 Hz, CH2CH3), 1,97 (2H, q, J 7 Hz, CH2CH3), 3,31 i 3,41 (4H, AB q, Jab 17 Hz, pierścień indanu, H2-1 i H2-3), 7,44 (1H, s im-5), 7,46 (1H, d, H-7), 8,05 (1H, d, J 8 Hz, H-6), 8,10 (1H, s, H-4), 8,92 (1h, s, im-2)
172 532
4-(5-aminQ--^-jStvlo-2.3-dihv^ro-1H-inden-2-ylo)-1H-imidazol
Roztwór 4-(2-etylo-2,3-dihydro-5-nitro-1H-inden-2-ylo)-1H-imidazolu (10,25 g, 0,03988 mola) w’ etanolu (150 ml) uwodorniono nad PtO2 (1 g) pod ciśnieniem 3,04 • 102 kPa. Gdy wodór nie byłjuż pobierany mieszaninę reakcyjną przesączono i odparowano do suchości i otrzymano 4-(5-amino-2-etylo-2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-lH-imidazol (8,2 g, 91%).
Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii z elucją mieszaniną chlorku metylenu i metanolu (9,5:0,5). Chlorowodorek produktu wytworzono z suchym chlorowodorem w suchej mieszaninie octanu etylu i eteru; temp. topn. 145 - 152°C.
MS: 227 (50, M+), 212 (15, M-CH3), 198 (100, M-CH2CH3)
Zasada, Ή NMR (300 MHz, CDCh): δ 0,77 (3H, t, J 7 Hz, CH2CH3), 1,87 (2H, q, J 7 Hz, CH2CH3), 2,96 i 3,11 (2H, AB q, Jab 15 Hz, pierścień indanu H2-1 lub H2-3), 2,98 i 3,13 (2H, AB q, Jab 16 Hz, pierścień indanu H2-1 lub H2-3), 6,48 (1H, dd, 3J 8 Hz, J 2 Hz, H-6), 6,54 (1H, szeroki s, H-4), 6,73 (1H, s, im-5), 6,95 (1H, d, 3J 8 Hz, H-7), 7,48 (1H, s, im-2)
Chlorowodorek, UC NMR (CD3OD): δ 9,82 (q), 33,35 (t), 44,15 (t), 44,53 (t), 48,92 (s), 117,34 (d), 120,47 (d), 122,64 (d), 127,12 (d), 130,63 (s), 135,67 (d), 140,69 (s),' 143,71 (s), 144,97 (s).
4-(2-etvlQ-5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-1H-imidazol
Kolbę zawierającą kwas fluoroborowy (48% wag. roztwór w wodzie, 25 ml) i 5,63 g (0,0248 mola) 4-(5-ammo-2-etvlo-2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-1H-imidazolu umieszczono w łaźni z lodem i solą i oziębiono do 0°C. Powoli dodawano roztwór 2,6 g (0,0377 mola) azotynu sodu w 5 ml wody, utrzymując temperaturę 0°C. Po dodaniu mieszaninę mieszano w ciągu 1 godziny w 0°C, następnie w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano dwukrotnie z toluenem do suchości. Rozkład termiczny prowadzono w kolbie, którą ogrzewano elektrycznym płaszczem. Gdy przestały wytwarzać się białe opary trifluorku boru, przerwano ogrzewanie.
Surowy produkt rozpuszczono w'metanolu, roztwór przesączono i odparowano do suchości.
Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent: chlorek metylenu-metanol 9,5:0,5). Chlorowodorek produktu wytworzono w octanie etylu; temperatura topnienia 152 - 154°C.
MS: 230 (27, M+), 201 (100, M-CH2CH3), 133 (14), 100 (15)
Chlorowodorek, Ή NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0,80 (3H, t, J 7 Hz, CH2CH3), 1,93 (2H, q, CH2CH3), około 3,11-3,30 (4H, m, pierścień indanu H2-1 i H2-3), 6,87 (1H, m, H-6), 6,96 (1H, dd, 3Jhf 9 Hz, 4Jhh 2 Hz, H-4), 7,18 (1H, dd, 3Jhh 8 Hz, 4Jhf 5 Hz, H-7), 7,37 (1H, d, J 1 Hz, im-5), 8,87 (1H, d, J 1 Hz, im-2).
Chlorowodorek, 13C NMR (CD3OD): δ 9,87 (CH3), 33,45 (CH2CH3), 43,99 (C-1), 44,74 (Jccccf 2 Hz, C-3), 49,14 (C-2), 112,14 (2Jccf 23 Hz, C-4). 114,55 (2Jccf 23 Hz, C-6), 117,28 (im-5), 126, 78 (3jCccf 9 Hz, C-7), 135,60 (im-2), 137,93 (Jccccf 3 Hz, C-7a), 141,15 (im-4), 144,72 (3Jcccf 8 Hz, C-3a), 163,75 (Jcf 242 Hz, C-5).
Przykład 2
4-(5-fluoro-2,3-dihydro-2-metylo-1H-inden-2-yło)-1H-imidazol
Wykorzystano procedurę z przykładu 1 do zsyntetyzowania 4-(5-fluoro-2,3-dihydro2-metvlo-1H-inden-2-vlo)-1H-imidazolu i jego półproduktu z 4-(2,3-dihydro-2-metylo-1Hinden-2-ylo)-1H-imidazolu (A.J. Karjalainen i in, patent USA 4 689 339).
4-f2.3-d.ihydro-2-metylo-5-nitro-1H-inden-2-ylo)-1H-imidazol
MS: 243 (50, M+), 228 (100, M-CH3), 182 (30)
Zasada, rH NMR (300 MHz, CDCh + CD3OD): δ 1,49 (3H, s, CH3), 3,05 i 3,44 (4H, AB q, Jab 16 Hz, H2-1 i H2-3), 6,79 (1H, d, J1 Hz, im-5), 7,36 (1H, d, J 9 Hz, H-7), 7,56 (1H, d, J 1 Hz, im-2), 8,04 (1H, d, J 9 Hz, H-6), 8,06 (1H, s, H-4).
4-(5-amino-2.3-dihydΓO-2-metylo-1H-inden-2-vlo)-1H-imidazol
MS: 213 (90, M+), 198 (100, M-CH3)
Zasada, 1h NMR (300 MHz, CDCfe + CD3OD): δ 1,42 (3H, s, CH3), 2,87 i 3,21 (2H, AB q, Jab 16 Hz, pierścień indanu 1^-1 lub H2-3), 2,86 i 3,18 (2H, Ab q, Jab 15 Hz, pierścień
172 532 indami H2-1 lub H2-3), 6,51 (1H, dd, 3J 8 Hz, 4j 2 Hz, H-6), 6,55 (1H, d, J 2 Hz, H-4), 6,74 (1H, d, J 1 Hz, im-5), 6,98 (1H, d, 3J 8 Hz, H-7), 7,52 (1H, J 1 Hz, im-2).
4-(5-fiuorc)-2.3-dniydrQ-2--nei._vlo-1H-iiiuen-2-yi<j)-1H-imidazoi
Chlorowodorek, temp. topn. 188-190uC.
MS: 216 (50, M+). 201 (100, M-CH3), 133 (18)
Chlorowodorek, 1H NMR (300 MHz, CD3OD): ó 1,51 (3H, s, CH3), 3,03-3,12 i 3,26-3,36 (4H, H2-1 i H2-3), 6,87-6,99 (2H, m, H-4 i H-6), 7,20 (1H, m, H-7), 7,38 (1H, s, im-5), 8,85 (1H, J1 Hz, im-2).
Przykład 3
4-(5-fluoro-2,3-dihydro- ^-inden^-ylo)- 1H-imidazol
4-(2.3-dihydro-5-nitro-1H-inden-2-vlo)-1H-imidazol
Stężony kwas siarkowy (11 ml) oziębiono do -10°C i do roztworu kwasu w -10°C dodano małymi porcjami mieszaninę chlorowodorku 4-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-1Himidazolu (A.J. Karjalainen i in, patent USA 4 689 339; 2,70 g, 0,0122 mola) i azotynu mocznika (150 g, 0,0122 mola). Po reakcji roztwór przelano na lód. Roztwór zalkalizowano i ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Organiczne ekstrakty połączono, wysuszono i odparowano do suchości. Wydajność wynosiła 1,28 g, 91%.
MS: 229 (100, M+), 228 (55, M-H), 214 (19), 212 (26), 201 (12), 183 (16-M-NO2), 182 (61,228-NO2), 168 (14), 153 (13), 154 (16), 129 (10), 128 (18), 127 (16), 115 (16), 91 (12%), 77 (12), 68 (19).
Zasada, Ή NMR (300 MHz, CDCh + jedna kropla CD3OD): ó 3,18 (2H, dd, Jgem 16 Hz, Jvis 8 Hz, jeden pierścień indanu i jeden H-3), 3,39 (2H, dd, Jgem 16 Hz, Jv>s 8 Hz, inny pierścień indanu i inny H-3), 3,80 (1H, kwintet, JVs 8 Hz, pierścień indanu H-2), 6,80 (1H, s, im-5), 7,34 (1H, d, J 8 Hz, H-7), 7,57 (1H, s, im-2), 8,05 (1H, d, J 8 Hz, H-6), 8,06 (1H, s, H-4).
4-f5-amino-2.3-dihydro-1H-inden-2-vlo)-1 H-imidazol
Redukcję 4-(2,3-dihydro-5-^^i^ro-1H-inden-2-^^o)-1H-imidazolu do 4-(5-amino-2,3dihvdro-1H-mden-2-vlo)-1H-imidazolu przeprowadzono sposobem opisanym w przykładzie 4. Wydajność wynosiła 94%. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent: chlorek metylenu - metanol 9,5:0,5).
MS: 199 (100, M+), 198 (34, M-H), 184 (32), 171 (12), 157 (12), 149 (21), 131 (21), 130 (25), 99 (14), 98 (14), 77 (10), 69 (18).
Zasada, Ή NMR (300 MHz, CD3OD): ó 2,85-2,96 (2H, m, jeden H-1 i jeden H-3), 3,09-3,18 (2H, m, inny H-1 i inny H-3), 3,57 (1H, kwintet, J 8 Hz, H-2), 6,54 (1h, dd, 3j 8 Hz, 4J 2 Hz, H-6), 6,63 (1H, s, H-4), 6,78 (1H, s, im-5), 6,93 (1H, d, J 8 Hz, H-7), 7,57 (1H, s, im-2)
4-(5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-1H-imidazol
4-(5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-vlo)-1H-imidazol wytworzono z 4-(5-amino-2,3dihydro-1H-inden-2-vlo)-1H-imidazolu sposobem opisanym w przykładzie 1. Wydajność surowego produktu wynosiła 99%. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent: chlorek metylenu - metanol 9,5:0,5).
Chlorowodorek produktu wytworzono w octanie etylu; temp. topn. 189 - 191°C.
MS: 202 (100, M+), 201 (64, M-H), 187 (51), 174 (25), 160 (16), 147 (14), 146 (17), 133 (32), 132 (16), 100 (10)_
Chlorowodorek, 1h NMR (300 MHz, CD3<jD): ó 3,01-3,14 (2H, m, jeden H-1 i jeden H-3), 3,34-3,45 (2H, m, inny H1l i inny H-3), 3,84 (1H, kwintet, J 8 Hz, H-2), 6,90 (1H, m, H-6), 6,99 (1H, d, 3Jhf 9 Hz, H-4), 7,24 (1H, dd, 3jhh 8 Hz, 4Jhf 5 Hz, H-7), 7,37 (1H, s, im-5), 8,83 (1H, s, im-2).
Chlorowodorek, tóC NMR (CD3OD): ó 37,37 (C-2), 38,94 (C-1) 39,75 (4Jccccf 2 Hz, C-3), 112,42 (2Jccf 23 Hz, C-4), 114,65 (2Jccf 23 Hz, C-6), 116,18 (im-5), 126,63 (3Jcccf 9 Hz, C-7), 135,15 (im-2), 138,27 (4Jccccf 2 Hz, C-7a), 138,47 (im-4), 145,05 (Jcccf 8 Hz, C-3a), 163,80 (2Jcf 242 Hz, C-5)
Przykład 4
4-(4-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-1H-imidazol
172 532
4-d-aminQ-2,3-dihvdrQ-1H-inder^-2-ylo)-1H-imidazol
Podczas azotowania 4-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-1H-imidazolu (przykład 7) poi + wnΠχ'.Λχζ A f A --'i- ~ 1TT _* 1 __1_\ -ITT · · 1 t i 1 « wDcciiu iołłu luaici nuov -ł-ęz.,j-u±iiyuiu-‘+-nmu-±jn-.ijiiucn-z,-yiu)-±ri-iinitiazoiu. ro Katalitycznym uwodomiemu izomer 4-ammowy wyodrębniono i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii.
MS: 199 (100, M+), 198 (40, M-H), 184 (29), 183 (13), 171 (10), 149 (10), 131 (20), 130 (28), 69 (20)
4-(4-i^'ll^u^oro-2.3^dih'^v^^o-1łl-mden-2-ylo)-1H-imidazol
4-(4-ffuoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-1H-imidazol wytworzono zgodnie z metodą fluorowania według przykładu 1. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent: chlorek metylenu - metanol 9,5:0,5). Chlorowodorek produktu otrzymano w octanie etylu; temp. topn. 180-183°C.
MS: 202 (100, M+), 201 (72, M-H), 187 (38), 174 (24), 160 (12), 147 (12), 146 (16), 134 (15), 133 (2T), 100 (11), 68 (12)
Chlorowodorek, NMR (300 MHz, CD3OD): δ 3,04-3,18 (2H, m, jeden H-1 i jeden H-3), 3,36-3,53 (2H, m, inny H-1 i inny H-3), 3,86 (1H, kwintet, J 8 Hz, H-2), 6,91 (1H, t, 3Jhh 9 Hz, H-6), 7,09 (1H, d, 3Jhh 9 Hz, H-7), 7,18-7,25 (1H, m, H-5), 7,39 (1H, s, im-5).
8.83 (1H, s, im-2).
Przykład 5
Przykład ten ilustruje zastosowanie monopodstawionej pochodnej fluorowej do wytwarzania 4-(5,6-difluoro-2-etylo-2,3-dihvdro-1H-inden-2-ylo)-1H-imldazolu (nie objętego zakresem wynalazku)
4-(2-etylo-5-fl^oro-2-3-dihydro-6-n^tro-1.H-inden-2-ylo)-1H-imidazol
4-(2-etylo-5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-vlo)-1H-imidazol (4,56 g, 0,0198 mola) dodano do 24 ml stężonego kwasu siarkowego w -10°C. Dodawano małymi porcjami azotan mocznika (2,44 g, 0,0198 mola) w -10°C. Po reakcji roztwór wylano na lód. Roztwór zalkalizowano i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne wysuszono i odparowano do suchości.
MS: 275 (21, M+), 246 (100,1M-CH2CH3), 200 (34, 246-NO2), 199 (11)
Zasada, :H NMR (300 MHz, CDCh): ó 0,77 (3H, t, J Hz, CH2CH3), 1,90 (2H, q, J 7 Hz, CH2CH3), 3,08 i 3,32 (2H, AB q, Jab 16 Hz, H2-1, lub H2-3), 3,11 i 3,38 (2H, AB q, Jab 17 Hz, H2-1 lub H2-3), 6,76 (1H, s, im-5), 7,07 (1H, d, 3jhf 11 Hz, H-4), 7,62 (1H, s, im-2), 7.84 (1H, d, 4Jhf 7 Hz, H-7).
4-(5-amino-2-etvlo-6-fluoro-2.3-dihydro-1H-mden-2-ylo)-1H-imidazol
4-(2-etvlo-5-fluoro-2,3-dihvdro-6-nitro-1H-inden-2-vlo)-1H-imidazol uwodorniono do 4-(5-amino-2-etvlo-6-fluoro-2,3-dihvdro-1H-mden-2-ylo)-1H-imidazolu w obecności 10% palladu na węglu w temperaturze pokojowej. Wydajność surowego produktu wynosiła 85%. Oczyszczono go metodą szybkiej chromatografii (eluent: chlorek metylenu - metanol 9,5:0,5). ’
MS: 245 (49, M+), 230 (12, M-CH3), 216 (100, M-CH2CH3), 148 (20), 107 (18)
Zasada, Ή NMR (300 MHz, CDCL): ó (3H, t, J 7 Hz, CH2CH3), 1,83 (2H, q, J 7 Hz, CH2CH3), 2,90 i 3,10 (2H, AB q Jab 16 Hz, H2-1 lub H2-3), 2,92 i 3,11 (2H, AB q, Jab 15 Hz, H2-1 lub H2-3), 6,56 (1H, d, 4JHf 9 Hz, H-4), 6,71 (1H, s, im-5), 6,76 (1H, d, Jf 11 Hz, H-7), 7,48 (1H, s, im-2).
4-(2-etvlo-5-6-difluoro-2.3-dihydro-1H-mden-2-ylo)-1H-imidazol
Fluorowanie 4-(5-amino-2-etvlo-6-fluoro-2,3-dihydro-1H-mden-2-ylo)-1H-imidazolu przeprowadzono sposobem opisanym w przykładzie 1.
MS: 248 (15, M+), 219 (100, M ή
Chlorowodorek, Ή NMR (300 MHz, CD3OD): ó 0,80 (3H, t, J 7 Hz, CH2CH3), 1,93 (2H, q, J 7 Hz, CH2CH3), 3,16 i 3,25 (4H, AB q, Jab 16 Hz, H2-1 i H2-3), 7,12 (2H, dd, 3j hf = 4JhF 9 Hz, H-4 i H-7), 7,39 (1H, d, J i Hz, im-5), 8,87 (1H, d, J i Hz, im-2).
172 532 średnie błędy/próba/dzień średni czas/próba/dzień
3 4
Tcsting day Dzień testowania
Błędy w grupie kontrolnej EH Control Errore I I Oontrol Time
Czas w grupie kontrolnej
Błędy przy Atipamezolu Czas przy Atipamezolu
FIG 1 średni czas/próba/dzień Mean-tfeae/trial/day
250 'radnie błędy/próba/dzięń fłesH-^rforS/iFia&iiay
Dzień testowania
Błędy w grunie kontrolnej 7 * Hm Oontfal Crręra
UJ Contro! Time
Czas w grupie kontrolnej
3
Tooting day
Errnr; Błędy przy MPV-1743 MP*-w+a-Troe Czas przy MPV-1743
FIG 2
172 532
WZÓR 1
WZÓR 3
172 532
NO
WZÓR 4
WZÓR 8
WZÓR 6
WZÓR 9
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych imidazolu o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza -CH2-, R1 oznacza F, R2 oznacza H a R3 oznacza H, CH3 lub CH2CH3 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że nitruje się związek o wzorze 2, w którym R3 ma znaczenie jak określone powyżej, i otrzymuje się związki o wzorach 3 i 4, które ewentualnie rozdziela się i dalej redukuje do odpowiednich związków amino-podstawionych o wzorach 5 i 6, które ewentualnie rozdziela się i przeprowadza w odpowiednie sole diazoniowe, po czym grupy diazoniowe zastępuje się atomem fluoru i otrzymuje się związki o wzorach 7 i 8, odpowiadających wzorowi 1, a w których X oznacza F i które ewentualnie przeprowadza się w sole addycyjne z kwasami.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że sole diazoniowe wytwarza się przez reakcję aminy o wzorze 5 i/lub 6 z kwasem mineralnym i azotynem sodu w obniżonej temperaturze.
PL92304150A 1991-12-20 1992-12-18 Method of obtaining novel substituted derivatives of imidazole and their pharmaceutically admissible additive salts formed with acids PL172532B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919127050A GB9127050D0 (en) 1991-12-20 1991-12-20 Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
PCT/FI1992/000349 WO1993013074A1 (en) 1991-12-20 1992-12-18 Substituted imidazole derivatives and their preparation and use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL172532B1 true PL172532B1 (en) 1997-10-31

Family

ID=10706581

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92304150A PL172532B1 (en) 1991-12-20 1992-12-18 Method of obtaining novel substituted derivatives of imidazole and their pharmaceutically admissible additive salts formed with acids

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5498623A (pl)
EP (1) EP0618906B1 (pl)
JP (1) JP3276371B2 (pl)
AT (1) ATE165350T1 (pl)
AU (1) AU664584B2 (pl)
CA (1) CA2117305C (pl)
DE (1) DE69225240T2 (pl)
DK (1) DK0618906T3 (pl)
ES (1) ES2115046T3 (pl)
FI (1) FI104968B (pl)
GB (1) GB9127050D0 (pl)
HK (1) HK1008962A1 (pl)
HU (1) HU220043B (pl)
NO (1) NO304227B1 (pl)
PL (1) PL172532B1 (pl)
RU (1) RU2120440C1 (pl)
WO (1) WO1993013074A1 (pl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9312669D0 (en) * 1993-06-18 1993-08-04 Orion Yhtymae Oy New opticla isomers
FR2735776B1 (fr) * 1995-06-22 1997-07-18 Synthelabo Derives de 2,3-dihydro-1h-indole, leur preparation et leur application en therapeutique
GB9520150D0 (en) * 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
US20020143007A1 (en) * 1996-02-02 2002-10-03 Garvey David S. Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonists, compositions and methods of use
US6469065B1 (en) 1996-02-02 2002-10-22 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist, compositions and methods of use
FI20000073A0 (fi) * 2000-01-14 2000-01-14 Orion Yhtymae Oy Uusia imidatsolijohdannaisia
US6388090B2 (en) 2000-01-14 2002-05-14 Orion Corporation Imidazole derivatives
US8188126B2 (en) 2002-05-16 2012-05-29 Pierre Fabre Medicament Imidazolic compounds and use thereof as alpha-2 adrenergic receptors
FI20022007A0 (fi) * 2002-11-08 2002-11-08 Juvantia Pharma Ltd Oy Oromukosaalinen valmiste ja menetelmä sen valmistamiseksi
GB0226076D0 (en) * 2002-11-08 2002-12-18 Rp Scherer Technologies Inc Improved formulations containing substituted imidazole derivatives
EP2456749B1 (en) 2009-07-24 2016-03-30 DSM Pharma Chemicals Regensburg GmbH Indane derivatives for use as intermediates
WO2011014613A2 (en) * 2009-07-31 2011-02-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of fipamezole
EP2502917A1 (en) 2011-03-17 2012-09-26 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Solid state crystalline forms of 4-(2-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazole
EP3370718B1 (en) * 2015-11-05 2021-01-27 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Local and regional anesthesia and analgesia
WO2024160908A1 (en) * 2023-02-01 2024-08-08 Univerza V Ljubljani N,n-dialkyl-4-(2-ethylindan-2-yl)-1h-imidazole-1-carboxamides and related compounds for treatment of neurodegenerative diseases
LU103072B1 (en) * 2023-02-15 2024-08-19 Univ Ljubljani N,N-DIALKYL-4-(2-ETHYLINDAN-2-YL)-lH-IMIDAZOLE-l-CARBOXAMIDES AND RELATED COMPOUNDS FOR TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1282535A (en) * 1970-03-02 1972-07-19 Pfizer (2-IMIDAZOLIN-2-YLAMINO)SUBSTITUTED BENZO[b]THIOPHENES
US3927023A (en) * 1974-05-24 1975-12-16 Warner Lambert Co Imidazolyl benzofurans
US3927018A (en) * 1974-12-23 1975-12-16 Sandoz Ag 3-(2-Methyl-1-imidazolyl)-3-phenyl-1-(3H)isobenzofuranones
IL66242A0 (en) * 1981-07-23 1982-11-30 Erba Farmitalia N-imidazolyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene,indan and 2-substituted-1-chroman,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ201219A (en) * 1981-07-28 1984-10-19 Reckitt & Colmann Prod Ltd Dihydrobenzofuranyl-2-imidazolines and pharmaceutical compositions
ES523609A0 (es) * 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
GB8409884D0 (en) * 1984-04-17 1984-05-31 Detexomat Machinery Ltd Transporting fabric pieces
GB2167408B (en) * 1984-11-23 1988-05-25 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
FI81092C (fi) * 1986-05-15 1990-09-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4(5)-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-imidazolderivat.
JP2855341B2 (ja) * 1988-06-10 1999-02-10 武田薬品工業株式会社 新規２―置換クマラン誘導体
IL91542A0 (en) * 1988-10-06 1990-04-29 Erba Carlo Spa N-imidazolyl-and n-imidazolyl-methyl derivatives of substituted bicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2225782A (en) * 1988-12-09 1990-06-13 Farmos Group Limited Imidazole derivatives useful for treatment of diabetes
GB9020128D0 (en) * 1990-09-14 1990-10-24 Reckitt & Colmann Prod Ltd Imidazoline derivatives
AU677171B2 (en) * 1991-12-23 1997-04-17 Mobil Oil Corporation Low oxygen transmissive film
GB9127430D0 (en) * 1991-12-27 1992-02-19 Scras Benzofuranylimidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO942335L (no) 1994-06-20
FI942882A (fi) 1994-06-16
HU220043B (hu) 2001-10-28
JP3276371B2 (ja) 2002-04-22
ES2115046T3 (es) 1998-06-16
AU3160593A (en) 1993-07-28
FI104968B (fi) 2000-05-15
DE69225240D1 (de) 1998-05-28
RU94031215A (ru) 1996-04-20
NO304227B1 (no) 1998-11-16
HK1008962A1 (en) 1999-05-21
NO942335D0 (no) 1994-06-17
ATE165350T1 (de) 1998-05-15
US5498623A (en) 1996-03-12
CA2117305C (en) 2003-11-25
RU2120440C1 (ru) 1998-10-20
DK0618906T3 (da) 1999-01-25
GB9127050D0 (en) 1992-02-19
EP0618906A1 (en) 1994-10-12
AU664584B2 (en) 1995-11-23
CA2117305A1 (en) 1993-07-08
JPH07506087A (ja) 1995-07-06
EP0618906B1 (en) 1998-04-22
WO1993013074A1 (en) 1993-07-08
FI942882A0 (fi) 1994-06-16
HU9401823D0 (en) 1994-09-28
DE69225240T2 (de) 1998-08-27
HUT67548A (en) 1995-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL172532B1 (en) Method of obtaining novel substituted derivatives of imidazole and their pharmaceutically admissible additive salts formed with acids
DE69815317T2 (de) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine und ihre verwendung als tyrosinkinase-inhibitoren
DE69919364T2 (de) Pyrroloindole, pyridoindole und azepinoindole als 5-ht2c agonisten
DE60119719T2 (de) Neue aza-indolyl derivate
AU2007258567B2 (en) Substituted pyrazolo (1,5-alpha) pyridine compounds and their methods of use
US4910214A (en) Optical isomer of an imidazole derivative medetomidine as an alpha-2-receptor agonist
JPS617245A (ja) アドレナリン性化合物
PL190218B1 (pl) Pochodna 5H-tiazolo[3,2-a]pirymidyny, sposób jej wytwarzania i zawierający ją lek oraz jej zastosowanie
NZ237121A (en) Benzimidazole or imidazopyridine derivatives and medicaments.
FI67543C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiv 2-(2-(1,4-benzodioxanyl))-2-imidazolin
WO2016139227A1 (en) Fgfr3 antagonists
AU592765B2 (en) New dopamine derivatives, process for their production, and their use as medicinal products
US5925665A (en) Imidazoline compounds
JPH04273878A (ja) 複素環式化合物及びその製法
JPH08283247A (ja) １−［２−（置換ビニル）］−３，４−ジヒドロ−５ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体
DE3630539A1 (de) Derivate von 2,3,4,5,6,7-hexahydro-2,7-methano-1,5-benzoxazonin (bzw. -1,4-benzoxazonin), verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindung enthalten
US6482819B1 (en) 2,3-benzodiazepine derivatives
SI9300034A (sl) Substituirani derivati imidazola in njihova priprava in uporaea
DE2439209A1 (de) Neue 6-phenyl-s-triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,3,4 eckige klammer zu benzotriazepine
HU211151A9 (hu) Szubsztituált imidazolszármazékok, előállításuk és alkalmazásuk
HU211271A9 (en) New optical isomers
Mellin et al. Dimethylsulfonium analogs of the muscarinic agent McN-A-343:[4-[[N-(3-or 4-halophenyl) carbamoyl] oxy]-2-butynyl] dimethylsulfonium perchlorates
HRP930139A2 (en) Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
Young Dual mechanism analgesia-enhancing agents