JP3276371B2 - 置換イミダゾール誘導体ならびにそれらの製造法および用途 - Google Patents

置換イミダゾール誘導体ならびにそれらの製造法および用途

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レーナ カルヤライネン、アルヤ
マルヤタ エロランタ、マイレ
サカリ サローネン、ヤルモ
タパニ シピレ、ハヌ
サカリ ハアパリンナ、アンチ
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オユ ユヴァンチア ファルマ リミテッド
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な４（５）−置換イミダゾール誘導体お
よびそれらの非毒性塩、それらの製造法、それらを含有
する医薬組成物、ならびにそれらの用途に関する。
本発明のイミダゾール誘導体は、４−（５−クロロ−
2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イル）−1H−イミ
ダゾールおよび４−（４−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H
−インデン−２−イル）−1H−イミダゾールは除かれる
が、一般式： （式中、Ｙは−CH2−または−CO−表し、 R1はＦ、ClまたはOHを表し;R2はＨ、ＦまたはClを表し;
R3はＨ、CH3またはCH2CH3を表す）で示され、その薬学
的に許容しうるものを含む。
本発明の最も好ましい化合物はR1がＦを表し、R2が水
素またはＦ、とくには水素を表す化合物である。また、
好ましくはR3が水素またはCH2CH3を表し、Ｙが−CH2−
を表す化合物である。このような好ましい化合物の特定
の具体例として、４−（２−エチル−５−フルオロ−2,
3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イル）−1H−イミダ
ゾールおよび４−（５−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H
−インデン−２−イル）−1H−イミダゾールがあげられ
る。これらの化合物はまた本発明による二置換（disubs
tituted）インダン−イミダゾール誘導体の製造法のた
めの有益な中間体でもある。
本発明の化合物は非常に選択的かつ長く作用するα２
−アドレナリン受容体の拮抗剤であり、良好な経口のバ
イオアベイラビリティをもつ。前記化合物はとくに認識
障害（cognitive disorders）の治療に有益である。
有益なα２−アドレナリン受容体拮抗剤は、より早く
に、たとえば欧州特許第183492号、同第247764号および
同第372954号各明細書に開示されている。国際公開第91
/18886号パンフレット（1991）には年令に関連する記憶
欠陥（age−related memory impairment）および他の認
識障害の治療における、いくつかのインデン−イミダゾ
ール誘導体、とくにアチパメゾール（atipamezole）の
用途を開示している。これらのより早い特許出願に開示
された化合物は、それらのいくつかは非常に強力で選択
的なα２−アドレナリン受容体拮抗剤であるが、通常非
常に作用持続期間が短かい。これは化合物が臨床手順中
で使用する際には問題を生じないが、充分な患者の協力
をえるためにはより長期の作用持続期間と良好な経口の
バイオアベイラビリティをもつ化合物が必要である。た
とえばEP372954に開示された、長い作用持続期間をもつ
ことが報告されているインダン−イミダゾール誘導体も
ある。しかしながら、このような化合物は本発明の化合
物ほど強力なα２−アドレナリン受容体拮抗剤ではな
い。
α−アドレナリン受容体は薬理学的根拠にもとづき２
つのサブクラス、すなわちα１−およびα２−アドレナ
リン受容体に分けられうる（たとえば、スタークおよび
ドチェルティ（Starke ＆ Docherty）、ジェイ・カルデ
ィオバスク・ファルマコル（J.Cardiovasc.Pharmaco
l.）、１、サプル（Suppl.）１、514〜523頁（1981年）
参照）。α１−アドレナリン受容体はシナプス後部に存
在するが、α２−アドレナリン受容体はたとえば血管平
滑筋、血小板、すい臓性β−細胞、脂肪細胞および中枢
神経系において、シナプス前部の神経末端およびシナプ
ス後部のどちらにも位置していることが充分に確められ
ている。
シナプス前部のα２−受容体はネガティブフィードバ
ック機構によりノルアドレナリンの放出を調節する。し
たがって、もしシナプス前部のα２−アドレナリン受容
体が（ノルアドレナリンにより生理的条件下で）刺激さ
れるならば、ノルアドレナリンの放出は抑制される。こ
れらの受容体のα２−拮抗剤によるブロックは、逆に、
ノルアドレナリンの放出を増加する。したがって、シナ
プス前部のα２−受容体でのα２−アドレナリン拮抗作
用は、シナプス後部のアドレナリン受容体において入手
できるノルアドレナリンの不足に関連するであろうと信
じられる疾患状態（disease states）に有用であろうと
予測しうる。これらの疾患は、たとえば内因性のうつ
病、年令依存性記憶血管および他の認識障害、とくには
アルツハイマー疾患を含む。
シナプス後部のα２−アドレナリン受容体により仲介
されるもっともよく知られた薬力学的な効果は血管平滑
筋の収縮である。したがって血管における末梢のシナプ
ス後部のα２−アドレナリン受容体のブロックは血管を
拡張し血圧の低下を導くことが予測されうる。α２−ブ
ロッカーはしたがって抗高血圧剤として有益でありう
る。
グルコースおよび脂肪の機構もまたα２−アドレナリ
ン受容体を含む抑制機構により調節される。α２−拮抗
剤はしたがって糖尿病および肥満症に用いられうる。
本発明の以下の化合物をテストした。
本発明の化合物の薬理学的活性は以下のように測定し
た。
1.インビトロのα２−拮抗作用 α２−拮抗作用は単離され、電気的に刺激されたマウ
スの精管（vas deferens）標品を用いて測定した（マー
シャル（Marshall）ら、ブル・ジェイ・ファルマク（B
r.J.Pharmac.）62、147、151頁、1978年）。このモデル
において、α２−作動剤（デトミジン）は電気的に刺激
された筋収縮をブロックし、前記作動剤を投与する前に
α２−拮抗剤を投与してそのpA2値を測定することによ
りα２−拮抗剤の効果がみとめられる。公知のα２−拮
抗剤アチパメゾールを参考物質として用いた。
またα１−およびα２−受容体間の拮抗作用の選択性
についても情報をえるために、α１−受容体を抑制する
または刺激するその能力をラットの精管の単離された精
巣上体部分を用いて測定した。ここでの参考物質はフェ
ニレフリン、公知のα１−作動薬、およびプラゾシン、
公知のα１−拮抗剤であった。α１−拮抗作用を測定す
るために、筋収縮をフェニレフリンにより誘導し、被検
化合物のpA2値を前記のようにして測定した。α１−作
動剤の効果はpD2値（最大収縮の50％を生じる化合物の
モル濃度の負の対数）として表される。結果の具体的な
値は表２に示される。
2.インビボのα２−アドレナリン受容体拮抗作用 ラットにおいてα２−作動剤が瞳孔の拡張（散瞳）を
誘導することが知られており、その効果は中枢神経系に
おけるシナプス後部のα２−受容体をへて伝えられる。
麻酔したラットにおいて、α２−作動剤、デトミジンの
標準用量を静脈内に投与した。そののち被検拮抗薬の用
量を増加して静注し、ついでデトミジンで誘導された散
瞳の回復（reversal）を調べた。拮抗作用のED50値、す
なわち50％の回復を生じる用量を測定した。このテスト
の結果の具体的な値を表３に示す。
化合物のα２−ブロッキング作用の持続期間は以下の
ようにして測定した：麻酔を誘導し、デトミジンの累加
する静注投与による試み（challenge）を行なう１、
２、４、７または16時間前に４匹のラットの群に等しい
能力の（equipotent）用量で経口的に拮抗剤を投与し
た。各前処理群について0.1mg/kgのデトミジンの散瞳効
果の拮抗作用の百分率を計算することにより、時間−効
果の関係が認められた。これにより半分に拮抗作用が減
じるのに要する時間を順次測定することができた。結果
を表３に示す。
経口投与したばあいの拮抗剤の相対的なバイオアベイ
ラビリティを、経口および非経口投与後のそれらのα２
−ブロッキング効果の強さを比較することにより評価し
た。麻酔を誘導し、デトミジンを用いる試みを行なう１
時間前に作用持続期間の測定に関連して前記のようにし
て拮抗剤をラットの群に等しい能力の用量（0.3〜3mg/k
g）で投与した。結果を表３に示す。
3.記憶に対する効果 ラットにおけるリニアアーム迷路課題における学習お
よび記憶についてアチパメゾール、MPV−1743 Ａ III
（化合物７）およびMPV−1730 Ｂ III（化合物４）の
効果を検討した。リニアアーム迷路はラットにおいて一
般的に用いられる記憶テストである、放射状アーム迷路
の修飾されたバージョンである。アチパメゾール塩酸塩
（0.3kg/kg 皮下注）、MPV−1730 Ｂ III塩酸塩（3m
g/kg 経口）およびMPV−1743 Ａ III塩酸塩（0.3mg/
kg 皮下注）を蒸留水に溶解した。水はコントロールと
しても用いた。全ての注射は1m/kgの容量でおこなっ
た。
装置：迷路は次々につらなった２つの十字の形状の木製
の台であった。ステム（stem）（スターティングアー
ム）は長さ90cmで幅12cmであった。５つの他のアーム
（ゴールアーム）は長さ50cmで幅12cmであった。４つの
ゴールアームはステムに対して、およびステムの向かい
側にある第５番目のアームに対して垂直におかれた。ス
テムおよびアームの片側に2.0cmの高さのエッジがあっ
た。各ゴールアームの端の深さ1cmで直径3cmの穴はフー
ドカップとして用いた。スタート台（20×20cm）はギロ
チンドアによってステムから分離される。ドアは高さ12
cmで幅7cmであった。ドアフレームは高さ20cmで幅20cm
であった。迷路はテスト装置と同様に他の物体（object
s）を含んだ暗く照明された（low−lighted）テストル
ームにおいて、フロアーの上31cmにあげられた。ゴール
アームの端の穴にはほうびのえさ（45mgペレット バイ
オ・サーブ・インク（Bio Serve Inc.））である３つの
ペレットがおかれた。
手順：訓練の２日前、動物をはじめの体重の90％までそ
れらの体重を減らすえさを与えないスケジュール下にお
いた。この２日間にラットをテストルームおよびほうび
のえさを扱うこと（３回／日）にならした。２日目動物
のえさのない迷路にもならした：同じゲージからの３〜
５匹の動物は同じ回に10分かかった。３日目ゴールアー
ムにえさをつけ、教示トライアルを、１回につきラット
一匹で、行なった。ラットは薬物または蒸留水を投与さ
れ60分後にスタート台におかれた。10秒後ドアがひらか
れ全てのえさをみつけるまでラットは迷路を探索するこ
とを許容された。全てのえさをみつけるための時間およ
びすでに入ったアームへのなされた再入を記録した。こ
の回に全てのラットは少なくとも５分間迷路にとどまる
ことを許容された。翌日適切な記憶および学習テスティ
ングを開始し４日間（テスト施工日（testing days）１
〜４日間）続けた。ラットには１日あたり２回、８回の
トライアルがなされた。トライアルとトライアルの間の
間隔は50分間であった。薬物または蒸留水をその日の第
１回のトライアル前30分に投与した。その他はテスティ
ングトライアルは教示トライアルと同一であった。全て
の観察はテスト溶液が暗号化されたフラスコにおいてブ
ラインドで行なった。
統計学にもとづく分析：結果は平均時間／トライアル／
日（秒）および平均エラー／トライアル／日として表し
た。繰返した測定の分散の分析（ANOVA）は学習および
記憶についての薬物効果およびテストする日の効果を比
較するために用いた。
結果：学習および記憶についてのアチパメゾール、MPV
−1743 Ａ III（＝化合物no.7）およびMPV−1730 Ｂ
III（＝化合物no.4）の効果をそれぞれ図１、図２お
よび図３に示す。全てのテストされた薬物はエラーの
数、すなわち同じトライアル中にすでに入ったアームへ
の再入を減らした。このことは作業記憶（working memo
ry）に対する効果を示す。また全ての薬物は課題を解決
する時間を短縮した。これは学習についておよび正しい
選択をなすスピードについての効果として考えられる。
エラーの数および時間はコントロール群においても日々
減っており、テスティングの間の学習を示す。群×日の
関連はなく、これは薬物の効果がテストを行なった日に
依存しなかったことを意味する。これらの結果によりア
チパメゾール、MPV−1743 Ａ IIIおよびMPV−1730
Ｂ IIIが成ラット（adult rats）に対する学習するお
よび記憶を高める効果をもつことが示唆される。
本発明の化合物は有機および無機酸と反応して、たと
えば塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スル
ホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸
塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩など
の、多くの薬学的に使用できる酸付加塩を形成する。そ
れらの塩は塩基と同様の治療活性をもつ。
本発明の化合物およびそれらの非毒性の薬学的に許容
しうる酸付加塩は経口的、非経口的または静脈内に投与
してもよい。好ましくは認識障害の治療において化合物
は0.1〜10mg/kg、好ましくは0.2〜1mg/kgの１日用量で
経口的に投与される。
本発明の化合物とともに典型的に用いられる薬学的な
担体は固体であってもよいし液体であってもよく、投与
しようと計画された方法で一般的に選択される。製剤の
ための補助成分の選択は当業者にとって日常的なことで
ある。適した溶媒、ゲル形成成分（gel forming ingred
ients）、分散形成成分（dispersion forming ingradie
nts）、着色剤（colors）などが通常の方法で用いられ
る。
本発明の化合物のマウスを用いる急性毒性（LD50）は
50mg/kg（経口）より低い。たとえば、７−（４−（５
−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イ
ル）−1H−イミダゾールのLD50は100mg/kg（経口）であ
る。
式（Ｉ）の化合物は以下の方法にしたがって製造され
うる。
式（II） （式中、R3は前記と同じ）で示される化合物は、硫酸の
存在下ニトロニウムイオン+NO2を形成しうる強力なニト
ロ化剤、好ましくは硝酸尿素（H2NCONH2×HNO3）でニト
ロ化され、おもに式（III） で示される化合物がえられるが適宜分離されうる、少量
の式（IV） で示される化合物もえられる。化合物（III）または（I
V）のニトロ基はさらに対応するNH2基に、たとえば分子
水素を使う接触水素化により還元される。好ましい触媒
はたとえばPtO2またはPd/Cである。このようにしてえら
れたアミノ−置換化合物は互いから分離されうる。
アミノ置換化合物 および は、亜硝酸を用いて対応するジアゾニウム塩に変換され
る。その試薬は低温、好ましくは約０℃で亜硝酸ナトリ
ウムに対する鉱酸、好ましくはフルオロホウ酸（HBF4）
の作用によりアミン（ＶまたはVI）の存在下で発生され
る。このようにしてえられたフルオロホウ酸ジアゾニウ
ム塩はフッ化物（VII）または（VIII）、三フッ化ホウ
素およびチッ素を生じるために温度的に分解しうる （式中、ＸはＦを表す）。
対応する塩素が置換された化合物は、アミン（Ｖまた
はVI）を塩酸および亜硝酸ナトリウムと低温で反応さ
せ、ついでジアゾニウム基を金属塩化物、好ましくは塩
化銅（Ｉ）と、高温で濃塩酸中で反応させることにより
製造しうる。
式（VII） （式中、ＸはＦまたはClを表す）で示されるモノハロゲ
ン化化合物を、たとえば硝酸尿素と硫酸中で反応させる
ことによりさらにニトロ化することができ、化合物（I
X） をえ、さらに前述したようにアミノ基をへてハロゲンに
よりさらにニトロ基を置換することができ、式（Ｉ）
（式中、R1およびR2がともにハロゲンを表す）で示され
る化合物をえる。
式（Ｉ）（式中、ＹがCOを表し、R1が６位のＦまたは
Clを表す）で示される化合物（Ｘ） （Ｘ＝ＦまたはCl）は式XI で示される出発材料をたとえば硝酸尿素を用いて硫酸中
でニトロ化し、前記の方法にしたがってさらにハロゲン
に置換されるアミノ基にニトロ基を置換することにより
達成されうる。別のハロゲン原子はたとえば硝酸尿素を
用いて硫酸中で化合物のニトロ化、ニトロ基のアミノ基
への水素添加および最終的に前記の方法にしたがって、
ハロゲンによりアミノ基を置換することによりさらに化
合物（Ｘ）の芳香環の４位に導入されうる。
式XII で示される化合物は、たとえば亜硝酸ナトリウムと濃硫
酸の存在下低温で反応することによって式（Ｖ）で示さ
れる化合物を製造しうる。ついでジアゾニウム塩は温度
的に分解して式（XII）の化合物を生じる。
さらに本発明の化合物は欧州特許出願第183492号明細
書に記載された方法を応用することにより製造してもよ
い。
以下の実施例において、1Hおよび13CNMRスペクトルシ
フトが示され、NMRスペクトルは内部標準としてテトラ
メチルシランを用いるブルカー（Bruker）AC300Pスペク
トロメーターにおいてえられた。そこから示されたケミ
カルシフト（δ、ppm）は下のフィールド（downfield）
で測定された。文字ｓ、ｄ、ｔ、ｑおよびｍはそれぞれ
一重線（singlet）、二重線（doublet）、三重線（trip
let）、四重線（quartet）または多重線（multiplet）
を示すために用いる。これに関連して水素原子の数もま
た記載される。化合物の値を塩酸塩として重水素メタノ
ールにおいて測定したが、塩基としての化合物のスペク
トルは重水素メタノールまたは重水素クロロホルムにお
いて記録した。マススペクトルはクラトス（Kratos）MS
80RFオートコンソール（Autoconsole）マススペクトロ
メーターにおいて記録した。
実施例１ ４−（２−エチル−５−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H
−インデン−２−イル）−1H−イミダゾール ４−（２−エチル−2,3−ジヒドロ−５−ニトロ−1H−
インデン−２−イル）−1H−イミダゾール ４−（２−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−
２−イル）−1H−イミダゾール（カルジャライネン、エ
ー・ジェイ（Karjalainen,A.J.）ら、米国特許第4,689,
339号明細書;3.00g、0.0141モル）を０℃で濃硫酸15m
に加えた。硝酸尿素（1.74g、0.0141モル）を０℃で少
量にわけて加えた。反応ののち溶液を氷水（ice wate
r）に注加した。溶液を水酸化ナトリウムを用いてアル
カリ性にし酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し蒸発した。４−（２−エチル−2,3−
ジヒドロ−５−ニトロ−1H−インデン−２−イル）−1H
−イミダゾールの収率は3.59g（99％）であった。生成
物の塩酸塩は乾燥塩化水素−酢酸エチルにおいて製造し
た。
MS:257（22,M＋．）,228（100,M−CH2CH3）,182（27,22
8−NO2） 塩酸塩、1HNMR（300MHz,CD3OD）：δ0.82（3H,t,J7Hz,C
H2CH3）,1.97（2H,q,J7Hz,CH2CH3）,3.31および3.41（4
H,ABq,JAB17Hz,インダン環 H2−１およびH2−３）,7.4
4（1H,s,im−５）,7.46（1H,d,H−７）,8.05（1H,d,J8H
z,H−６）,8.10（1H,s,H−４）,8.92（1H,s,im−２） ４−（５−アミノ−２−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−
インデン−２−イル）−1H−イミダゾール エタノール（150m）における４−（２−エチル−2,
3−ジヒドロ−５−ニトロ−1H−インデン−２−イル）
−1H−イミダゾール（10.25g、0.03988モル）の溶液を
３気圧の圧力でPtO2（1g）で水素添加した。水素のとり
込みがなくなったときに反応混合物をろ過し蒸留乾固し
て４−（５−アミノ−２−エチル−2,3−ジヒドロ−1H
−インデン−２−イル）−1H−イミダゾール（8.2g、91
％）をえた。
生成物をメチレンクロライド−メタノール混合物（9.
5:0.5）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製した。生成物の塩酸塩は乾燥酢酸エチル−エーテ
ルにおいて乾燥塩化水素を用いて製造した;mp.145〜152
℃。
MS:227（50,M＋．）,212（15,M−CH3）,198（100,M−CH
2CH3） 塩基、1HNMR（300MHz,CDCl3）：δ0.77（3H,t,J7Hz,CH2
CH3）,1.87（2H,q,J7Hz,CH2CH3）,2.96および3.11（2H,
ABq,JAB15Hz,インダン環 H2−１またはH2−３）,2.98
および3.13（2H,ABq,JAB16Hz,インダン環 H2−１また
はH2−３）,6.48（1H,dd,3J8Hz,4J2Hz,H−６）,6.54（1
H,ブロードs,H−４）,6.73（1H,s,im−５）,6.95（1H,
d,3J8Hz,H−７）,7.48（1H,s,im−２） 塩酸塩、13CNMR（CD3OD）：δ9.82（ｑ）,33.35（ｔ）,
44.15（ｔ）,44.53（ｔ）,48.92（ｓ）,117.34（ｄ）,1
20.47（ｄ）,122.64（ｄ）,127.12（ｄ）,130.63
（ｓ）,135.67（ｄ）,140.69（ｓ）,143.71（ｓ）,144.
97（ｓ） ４−（２−エチル−５−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H
−インデン−２−イル）−1H−イミダゾール フッ化ホウ酸（fluoboric acid）（水中48重量％溶
液、25m）および5.63g（0.0248モル）の４−（５−ア
ミノ−２−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２
−イル）−1H−イミダゾールを含有するフラスコを氷−
塩浴（ice−salt bath）に入れ０℃まで冷却した。温度
を０℃に保持しながら5mの水における2.6g（0.0377モ
ル）の亜硝酸ナトリウムの溶液を緩かに注入した。追加
したのち混合物を０℃で１時間撹拌し、ついで室温で１
時間撹拌した。反応混合物をトルエンを用いて２回蒸発
乾固した。
電気加熱用マントルを用いて加熱されたフラスコにお
いて熱分解を行なった。三フッ化ホウ素の白煙の発生が
なくなったとき加熱を中止した。
粗製の生成物をメタノールに溶解し、その溶液をろ過
し蒸発乾固した。
生成物をフラッシュクロマトグラフィ（溶離剤 メチ
ルクロライド−メタノール 9.5:0.5）により精製し
た。生成物の塩酸塩を酢酸エチルにおいて製造した:mp.
152〜154℃。
MS:230（27,M＋．）,201（100,M−CH2CH3）,133（14）,
100（15） 塩酸塩、1HNMR（300MHz,CD3OD）：δ0.80（3H,t,J7Hz,C
H2CH3）,1.93（2H,q.J7Hz,CH2CH3），約3.11−3.30（4
H,m,インダン環 H2−１およびH2−３）,6.87（1H,m,H
−６）,6.96（1H,dd,3JHF9Hz,4JHH2Hz,H−４）,7.18（1
H,dd,3JHH8Hz,4JHF5Hz,H−７）,7.37（1H,d,J1Hz,im−
５）,8.87（1H,d,JHz,im−２） 塩酸塩、13CNMR（CD3OD）：δ9.87（CH3）,33.45（CH2C
H3）,43.99（Ｃ−１）,44.74（4JCCCCF2Hz,C−３）,49.
14（Ｃ−２）,112.14（2JCCF23Hz,C−４）,114.55（2J
CCF23Hz,C−６）,117.28（im−５）,126.78（3JCCCF9H
z,C−７）,135.60（im−２）,137.93（4JCCCCF3Hz,C−7
a）,141.15（im−４）,144.72（3JCCCF8Hz,C−3a）,16
3.75（JCF242Hz,C−５） 実施例２ ４−（５−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２−メチル−1H
−インデン−２−イル）−1H−イミダゾール また実施例１の手順を用いて４−（５−フルオロ−2,
3−ジヒドロ−２−メチル−1H−インデン−２−イル）
−1H−イミダゾールおよび４−（2,3−ジヒドロ−２−
メチル−1H−インデン−２−イル）−1H−イミダゾール
（カルジャライネン、エー・ジェイら、米国特許第4,68
9,339号明細書）からその中間体を合成した。
４−（2,3−ジヒドロ−２−メチル−５−ニトロ−1H−
インデン−２−イル）−1H−イミダゾール MS:243（50,M＋．）,228（100,M−CH3）,182（30） 塩基、1HNMR（300MHz,CDCl3＋CD3OD）：δ1.49（3H,s,C
H3）,3.05および3.44（4H,ABq,JAB16Hz,H2−１およびH2
−３）,6.79（1H,d,J1Hz,im−５）,7.36（1H,d,J9Hz,H
−７）,7.56（1H,d,J1Hz,im−２）,8.04（1H,d,J9Hz,H
−６）,8.06（1H,s,H−４） ４−（５−アミノ−2,3−ジヒドロ−２−メチル−1H−
インデン−２−イル）−1H−イミダゾール MS:213（90,M＋．）,198（100,M−CH3） 塩基、1HNMR（300MHz,CDCl3＋CD3OD）：δ1.42（3H,s,C
H3）,2.87および3.21（2H,ABq,JAB16Hz,インダン環 H2
−１またはH2−３）,2.86および3.18（2H,ABq,JAB15Hz,
インダン環、H2−１またはH2−３）,6.51（1H,dd,3J8H
z,4J2Hz,H−６）,6.55（1H,d,J2Hz,H−４）,6.74（1H,
d,J1Hz,im−５）,6.98（1H,d,3J8Hz,H−７）,7.52（1H,
J1Hz,im−２） ４−（５−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２−メチル−1H
−インデン−２−イル）−1H−イミダゾール 塩酸塩:Mp.188〜190℃ MS:216（50,M＋．）,201（100,M−CH3）,133（18） 塩酸塩、1HNMR（300MHz,CD3OD）：δ1.51（3H,s,CH3）,
3.03−3.12および3.26−3.36（4H,H2−１およびH2−
３）,6.87−6.99（2H,m,H−４およびＨ−６）,7.20（1
H,m,H−７）,7.38（1H,s,im−５）,8.85（1H,J1Hz,im−
２） 実施例３ ２−エチル−２−（1H−イミダゾール−４−イル）−５
−インダノール フラスコに0.76g（0.00334モル）の４−（５−アミノ
−２−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イ
ル）−1H−イミダゾール、2.7mの水および0.76mの
濃硫酸を入れた。溶液を０℃まで冷却し1.52mの水に
おける0.47g（0.00681モル）の亜硝酸ナトリウムの溶液
を加え、ジアゾ化の間の温度を０〜５℃に維持した。撹
拌を０〜５℃で１時間継続した。
ジアゾ化の進行中に、2.28mの濃硫酸をフラスコ中
の1.9mの水に加え、溶液を加熱し沸騰させた（160
℃）。ジアゾ化からの溶液をついで酸混合物が沸騰する
ような程度（rate）で加えた。沸騰は１時間継続した。
水を冷却された混合物に注加した。溶液のpH値を７〜８
に調整し沈殿した不純物をろ別した。水溶液をいくつか
の部分に分けた酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を組合
せて水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し蒸発乾固した。生成物
の粗製の収率は0.6g（79％）であった。精製はフラッシ
ュクロマトグラフィ（溶離剤 メチレンクロライド−メ
タノール 9.5:0.5）により行なった。生成物の塩酸塩
を酢酸エチルにおいて製造した;mp.193〜196℃。
MS:228（38,M＋．）,213（12,M−CH3）,199（100,M−CH
2CH3） 塩酸塩、1HNMR（300MHz,CD3OD）：δ0.79（3H,t,J7Hz,C
H2CH3）,1.91（2H,q,J7Hz,CH2CH3）,3.06および3.15（2
H,ABq,JAB15Hz,インダン環 H2−１またはH2−３）,3.0
9および3.18（2H,ABq,JAB16Hz,インダン環 H2−１また
はH2−３）,6.57（1H,dd,3J8Hz,4J2Hz,H−６）,6.65（1
H,d,4J2Hz,H−４）,7.00（1H,d,3J8Hz,H−７）,7.31（1
H,d,J1Hz,im−５）,8.80（1H,s,im−２） 実施例４ ２−エチル−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２−（1H
−イミダゾール−４−イル）−1H−インデン−１−オン ２−エチル−2,3−ジヒドロ−２−（1H−イミダゾール
−４−イル）−６−ニトロ−1H−インデン−１−オン ２−エチル−2,3−ジヒドロ−２−（1H−イミダゾー
ル−４−イル）−1H−インデン−１−オン（カルジャラ
イネン、エー・ジェイら、米国特許第4,689,339号明細
書）のニトロ誘導体を実施例１に記載された方法で製造
した。収率は100％であった。生成物の塩酸塩の融点は2
26〜228℃であった。
MS:271（33,M＋．）,256（12,M−CH3）,242（100,M−CH
2CH3）,196（32,242−NO2） 塩酸塩、1HNMR（300MHz,CD3OD）：δ0.87（3H,t,J7Hz,C
H2CH3）,1.96−2.20（2H,m,CH2CH3）,3.66および3.78
（2H,ABq,JAB19Hz,インダン環 H2−３）,7.65（1H,d,J
1Hz,im−５）,7.91（1H,d,3J9Hz,H−４）,8.50（1H,d,4
J2Hz,H−７）,8.58（1H,dd,3J9Hz,4J2Hz,H−５）,8.98
（1H,d,J1Hz,im−２） ６−アミノ−２−エチル−2,3−ジヒドロ−２−（1H−
イミダゾール−４−イル）−1H−インデン−１−オン 70mのエタノールに溶解した7.20g（0.0265モル）の
２−エチル−2,3−ジヒドロ−２−（1H−イミダゾール
−４−イル）−６−ニトロ−1H−インデン−１−オンに
0.7gの10％パラジウム−炭（10％palladium on carbo
n）を加え、混合物を室温で水素雰囲気において振とう
した。還元が停止したとき触媒を除去した。ろ過物を濃
縮し６−アミノ−２−エチル−2,3−ジヒドロ−２−（1
H−イミダゾール−４−イル）−1H−インデン−１−オ
ン（5.96g、93％）をえた。生成物をメチレンクロライ
ド−メタノール混合物（9.5:0.5）を用いて溶離するフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
MS:241（36％,M＋．）,212（100％,M−CH2CH3） 塩基、1HNMR（300MHz,CDCl3）：δ0.81（3H,t,J7Hz,CH2
CH3）,1.84−2.04（2H,m,CH2CH3）,3.20および3.55（2
H,ABq,JAB17Hz,インダン環 H2−３）,6.92（1H,s,im−
５），約6.9（1H,m,H−５）,6.97（1H,s,H−７）,7.25
（1H,d,3J10Hz,H−４）,7.51（1H,s,im−２） 塩基、13CNMR（CD3OD）：δ9.42（ｑ）,31.85（ｔ）,3
8.88（ｔ）,55.15（ｓ）,108.77（ｄ）,117.39（ｄ）,1
25.28（ｄ）,127.90（ｄ）,136.48（ｄ）,137.67
（ｓ）,140.37（ｓ）,144.48（ｓ）,149.07（ｓ）,188.
78（ｓ） ２−エチル−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２−（1H
−イミダゾール−４−イル）−1H−インデン−１−オン ２−エチル−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２−（1
H−イミダゾール−４−イル）−1H−インデン−１−オ
ンを実施例１に記載された方法で製造した。生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィ（溶離剤 メチレンクロライ
ド メタノール 9.5:0.5）により精製した。精製後の
収率は75％であった。生成物の塩酸塩は酢酸エチルにお
いて製造した;mp.167〜168℃ MS:244（27,M＋．）,215（100,M−CH2CH3）,187（10）,
149（14）,133（18）,107（12）,85（14）,71（12）,69
（10）,57（24） 塩酸塩、1HNMR（300MHz,CD3OD）：δ0.85（3H,t,J7Hz,C
H2CH3）,1.93−2.20（2H,m,CH2CH3）,3.48および3.60
（2H,ABq,JAB17Hz,インダン環 H2−３）,7.43（1H,dd,
3JHF8Hz,4JHH3Hz,H−７）,7.53（1H,M,4JHH3Hz,H−
５）,7.59（1H,d,J1Hz,im−５）,7.68（1H,dd,3JHH8Hz,
4JHF5Hz,H−４）,8.93（1H,d,J1Hz,im−２） 塩酸塩、13CNMR（CD3OD）：δ9.32（CH2CH3）,32.35（C
H2CH3）,37.91（Ｃ−３）,54.18（Ｃ−２）,110.89（2J
CCF22Hz,C−７）,117.83（im−５）,124.83（2JCCF24H
z,C−５）,129.97（3JCCCF8Hz,C−４）,135.38（im−
４）,136.24（im−２）,137.30（3JCCCF7Hz,C−7a）,14
9.57（4JCCCF2Hz,C−3a）,164.12（JCF248Hz,C−６）,1
93.93（Ｃ＝Ｏ） 実施例５ ６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２−（1H−イミダゾー
ル−４−イル）−２−メチル−１−インデン−１−オン ６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２−（１−イミダゾ
ール−４−イル）−２−メチル−1H−インデン−１−オ
ンおよびその中間体を実施例４に用いた手順にしたがい
2,3−ジヒドロ−２−（1H−イミダゾール−４−イル）
−２−メチル−1H−インデン−１−オン（カルジャライ
ネン、エー・ジェイら、米国特許第4,689,339号明細
書）から合成した。
2,3−ジヒドロ−２−（1H−イミダゾール−４−イル）
−２−メチル−６−ニトロ−1H−インデン−１−オン MS:257（100,M＋．）,242（98,M−CH3）,228（65） 塩基、1HNMR（300MHz,CDCl3＋CD3OD）：δ1.62（3H,s,C
H3）,3.32および3.94（2H,ABq,JAB18Hz,H2−３）,6.96
（1H,s,im−５）,7.52（1H,s,im−２）,7.70（1H,d,J9H
z,H−５）,8.51（1H,dd,3J9Hz,4J2Hz,H−５）,8.60（1
H,d,J2Hz,H−７） ６−アミノ−2,3−ジヒドロ−２−（1H−イミダゾール
−４−イル）−２−メチル−1H−インデン−１−オン MS:227（100,M＋．）,212（85,M−CH3）,198（50） 塩基、1HNMR（300MHz,CD3OD）：δ1.52（3H,s）,3.07お
よび3.52（2H,ABq,JAB17Hz,H2−３）,6.93（1H,s,im−
５）,6.98（1H,d,J2Hz,H−７）,7.03（1H,dd,3J8Hz,4J2
Hz,H−５）,7.27（1H,d,J8Hz,H−４）,7.55（1H,s,im−
２） ６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２−（1H−イミダゾー
ル−４−イル）−２−メチル−1H−インデン−１−オン 塩酸塩:Mp.164〜167℃ MS:230（100,M＋．）,215（95,M−CH3）,201（80）,187
（25）,174（25）,133（25） 塩酸塩、1HNMR（300MHz,CD3OD）：δ1.65（3H,s,CH3）,
3.38および3.65（2H,ABq,JAB17Hz,H2−３）,7.45−7.66
（3H,m,H−4,H−5,H−７）,7.54（1H,s,im−５）,8.85
（1H,s,im−２） 実施例６ ６−クロロ−２−エチル−2,3−ジヒドロ−２−（1H−
イミダゾール−４−イル）−1H−インデン−１−オン フラスコ中に2.95g（0.0122モル）の６−アミノ−２
−エチル−2,3−ジヒドロ−２−（1H−イミダゾール−
４−イル）−1H−インデン−１−オン、4.5mの水およ
び4.5mの濃塩酸を入れた。温度を５℃未満に維持しな
がらこの溶液を０℃まで冷却し3mの水における0.84g
（0.0122モル）の亜硝酸ナトリウムの溶液を緩かに注入
した。追加したのち混合物を０℃で１時間撹拌した。
別のフラスコにおいて1.46g（0.0147モル）の塩化銅
（Ｉ）を水（6m）と濃塩酸（4.5m）の混合物に溶解
し溶液を氷−水浴において冷却した。
温度に０℃に維持しながら氷冷されたジアゾニウム溶
液を、撹拌しながら、塩化銅（Ｉ）溶液に加えた。追加
したのち０℃で30分間撹拌を続けた。ついで温度を室温
まで徐々に上昇させた。そののち混合物を70℃で1.5時
間加熱した。
混合物を冷却したのち、水を加え溶液をアルカリ性に
した。生成物を酢酸エチルに抽出し、水で洗浄し蒸留さ
せた。粗製の生成物はフラッシュクロマトグラフィ（溶
離剤 メチレンクロライド−メタノール 9.5:0.5）に
より精製した。６−クロロ−２−エチル−2,3−ジヒド
ロ−２−（1H−イミダゾール−４−イル）−1H−インデ
ン−１−オンの塩酸塩を酢酸エチルにおいて製造した;m
p.198〜201℃。
MS:260および262（22および8,M＋．）,231および233（1
00および34,M−CH2CH3） 塩酸塩、1HNMR（300MHz,CD3OD）：δ0.84（3H,t,J7Hz,C
H2CH3）,1.93−2.19（2H,m,CH2CH3）,3.48および3.60
（2H,ABq,JAB18Hz,インダン環 H2−３）,7.57（1H,d,J
1Hz,im−５）,7.64（1H,ゆがんだd,J8Hz,H−４）,7.73
（1H,s,H−７）,7.74（1H,ゆがんだd,H−５）,8.90（1
H,s,im−２） 実施例７ ４−（５−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−
２−イル）−1H−イミダゾール ４−（2,3−ジヒドロ−５−ニトロ−1H−インデン−２
−イル）−1H−イミダゾール 濃硫酸（11m）を−10℃まで冷却し、４−（2,3−ジ
ヒドロ−1H−インデン−２−イル）−1H−イミダゾール
塩酸塩（カルジャライネン、エー・ジェイら、米国特許
第4,689,339号明細書;2.70g、0.0122モル）および硝酸
尿素（1.50g,0.0122モル）の混合物を−10℃で酸溶液に
少量ずつ加えた。反応ののち溶液を氷に注加した。溶液
をアルカリ性にし３回酢酸エチルで抽出した。有機抽出
物をあわせ、乾燥し、蒸留乾固した。収率1.28g、91
％。
MS:229（100,M＋．）,228（55,M−Ｈ）,214（19）,212
（26）,201（12）,183（16,M−NO2）,182（61,228−N
O2）,168（14）,153（13）,154（16）,129（10）,128
（18）,127（16）,115（16）,91（12％）,77（12）,68
（19） 塩基、1HNMR（300MHz,CDCl3＋１滴のCD3OD）：δ3.18
（2H,dd,Jgem16Hz,Jvis,インダン環、１つのＨ−１およ
び１つのＨ−３）,3.39（2H,dd,Jgem16Hz,Jvis8Hz,イン
ダン環 別のＨ−１および別のＨ−３）,3.80（1H,五重
線,Jvis8Hz,インダン環 Ｈ−２）,6.80（1H,s,im−
５）,7.34（1H,d,J8Hz,H−７）,7.57（1H,s,im−２）,
8.05（1H,d,J8Hz,H−６）,8.06（1H,s,H−４） ４−（５−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２
−イル）−1H−イミダゾール 実施例４に記載された方法で４−（2,3−ジヒドロ−
５−ニトロ−1H−インデン−２−イル）−1H−イミダゾ
ールの４−（５−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデ
ン−２−イル）−1H−イミダゾールへの還元を行なっ
た。収率は94％であった。生成物の精製はフラッシュク
ロマトグラフィ（溶離剤 メチレンクロライド−メタノ
ール 9.5:0.5）により行なった。
MS:199（100,M＋．）,198（34,M−Ｈ）,184（32）,171
（12）,157（12）,149（21）,131（21）,130（25）,99
（14）,98（14）,77（10）,69（18） 塩基、1HNMR（300MHz,CD3OD）：δ2.85−2.96（2H,m,1
つのＨ−１および１つのＨ−３）,3.09−3.18（2H,m,別
のＨ−１および別のＨ−３）,3.57（1H,五重線,J8Hz,H
−２）,6.54（1H,dd,3J8Hz,4J2Hz,H−６）,6.63（1H,s,
H−４）,6.78（1H,s,im−５）,6.93（1H,d,J8Hz,H−
７）,7.57（1H,s,im−２） ４−（５−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−
２−イル）−1H−イミダゾール 実施例１に記載された方法で４−（５−アミノ−2,3
−ジヒドロ−1H−インデン−２−イル）−1H−イミダゾ
ールから４−（５−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−イ
ンデン−２−イル）−1H−イミダゾールを製造した。粗
製の生成物の収率は99％であった。生成物はフラッシュ
クロマトグラフィ（溶離剤 メチレンクロライド−メタ
ノール 9.5:0.5）により精製した。生成物の塩酸塩を
酢酸エチルにおいて製造した;mp.189〜191℃ MS:202（100,M＋．）,201（64,M−Ｈ）,187（51）,174
（25）,160（16）,147（14）,146（17）,133（32）,132
（16）,100（10） 塩酸塩、1HNMR（300MHz,CD3OD）：δ3.01−3.14（2H,m,
1つのＨ−１および１つのＨ−３）,3.34−3.45（2H,m,
別のＨ−１および別のＨ−３）,3.84（1H,五重線,J8Hz,
H−２）,6.90（1H,m,H−６）,6.99（1H,d,3JHF9Hz,H−
４）,7.24（1H,dd,3JHH8Hz,4JHF5Hz,H−７）,7.37（1H,
s,im−５）,8.83（1H,s,im−２） 塩酸塩、13CNMR（CD3OD）：δ37.37（Ｃ−２）,38.94
（Ｃ−１）,39.75（4JCCCCF2Hz,C−３）,112.42（2JCCF
23Hz,C−４）,114.65（2JCCF23Hz,C−６）,116.18（im
−５）,126.63（3JCCCF9Hz,C−７）,135.15（im−２）,
138.27（4JCCCCF2Hz,C−7a）,138.47（im−４）,145.05
（3JCCCF8Hz,C−3a）,163.80（2JCF242Hz,C−５） 実施例８ ４−（４−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−
２−イル）−1H−イミダゾール ４−（４−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２
−イル）−1H−イミダゾール ４−（2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イル）−1
H−イミダゾール（実施例７）のニトロ化においても、
少量の４−（2,3−ジヒドロ−４−ニトロ−1H−インデ
ン−２−イル）−1H−イミダゾールを形成した。触媒水
素化ののち４−アミノ異性体を単離しフラッシュクロマ
トグラフィにより精製した。
MS:199（100,M＋．）,198（40,M−Ｈ）,184（29）,183
（13）,171（10）,149（10）,131（20）,130（28）,69
（20） ４−（４−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−
２−イル）−1H−イミダゾール 実施例１のフッ化方法にしたがって４−（４−フルオ
ロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イル）−1H−
イミダゾールを製造した。生成物をフラッシュクロマト
グラフィ（溶離剤 メチレンクロライド メタノール
9.5:0.5）により精製した。生成物の塩酸塩は酢酸エチ
ルにおいて製造した;mp.180〜183℃。
MS:202（100,M＋．）,201（72,M−Ｈ）,187（38）,174
（24）,160（12）,147（12）,146（16）,134（15）,133
（27）,100（11）,68（12） 塩酸塩、1HNMR（300MHz,CD3OD）：δ3.04−3.18（2H,m,
1つのＨ−１および１つのＨ−３）,3.36−3.53（2H,m,
別のＨ−１および別のＨ−３）,3.86（1H,五重線,J8Hz,
H−２）,6.91（1H,t,3JHH9Hz,H−６）,7.09（1H,d,3JHH
9Hz,H−７）,7.18−7.25（1H,m,H−５）,7.39（1H,s,im
−５）,8.83（1H,s,im−２） 実施例９ ４−（２−エチル−5,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−
1H−インデン−２−イル）−1H−イミダゾール ４−（２−エチル−５−フルオロ−2,3−ジヒドロ−６
−ニトロ−1H−インデン−２−イル）−1H−イミダゾー
ル ４−（２−エチル−５−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1
H−インデン−２−イル）−1H−イミダゾール（4.56g、
0.0198モル）を−10℃で24mの濃硫酸に加えた。硝酸
尿素（2.44g、0.0198モル）を−10℃で少量ずつ加え
た。反応ののち溶液を氷に注加した。溶液をアルカリ性
にして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し蒸留
乾固した。
MS:275（21,M＋．）,246（100,M−CH2CH3）,200（34,24
6−NO2）,199（11） 塩基、1HNMR（300MHz,CDCl3:δ0.77（3H,t,J7Hz,CH2C
H3）,1.90（2H,q,J7Hz,CH2CH3）,3.08および3.32（2H,A
Bq,JAB16Hz,H2−１またはH2−３）,3.11および3.38（2
H,ABq,JAB17Hz,H2−１またはH2−３）,6.76（1H,s,im−
５）,7.07（1H,d,3JHF11Hz,H−4H）,7.62（1H,s,im−
２）,7.84（1H,d,4JHF7Hz,H−７） ４−（５−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−2,3−
ジヒドロ−1H−インデン−２−イル）−1H−イミダゾー
ル 実施例４に記載された方法で４−（２−エチル−５−
フルオロ−2,3−ジヒドロ−６−ニトロ−1H−インデン
−２−イル）−1H−イミダゾールを４−（５−アミノ−
２−エチル−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−イン
デン−２−イル）−1H−イミダゾールに水素添加した。
粗製の生成物の収率は85％であった。精製はフラッシュ
クロマトグラフィ（溶離剤 メチレンクロライド−メタ
ノール 9.5:0.5）により行なった。
MS:245（49,M＋．）,230（12,M−CH3）,216（100,M−CH
2CH3）,148（20）,107（18） 塩基、1HNMR（300MHz,CDCl3）：δ0.73（3H,t,J7Hz,CH2
CH3）,1.83（2H,q,J7Hz,CH2CH3）,2.90および3.10（2H,
ABq,JAB16Hz,H2−１またはH2−３）,2.92および3.11（2
H,ABq,JAB15Hz,H2−１またはH2−３）,6.56（1H,d,4JHF
9Hz,H−４）,6.71（1H,s,im−５）,6.76（1H,d,3JHF11H
z,H−７）,7.48（1H,s,im−２） ４−（２−エチル−5,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−
1H−インデン−２−イル）−1H−イミダゾール 実施例１に記載された方法で４−（５−アミノ−２−
エチル−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン
−２−イル）−1H−イミダゾールのフッ素化を行なっ
た。
MS:248（16,M＋．）,219（100,M＋．） 塩酸塩、1HNMR（300MHz,CD3OD）：δ0.80（3H,t,J7Hz,C
H2CH3）,1.93（2H,q,J7Hz,CH2CH3）,3.16および3.25（4
H,ABq,JAB16Hz,H2−１およびH2−３）,7.12（2H,dd,3J
HF＝4JHF9Hz,H−４およびＨ−７）,7.39（1H,d,J1Hz,im
−５）,8.87（1H,d,J1Hz,im−２） 実施例10 ４−（5,6−ジクロロ−２−エチル−2,3−ジヒドロ−1H
−インデン−２−イル）−1H−イミダゾール 実施例６に記載された方法で４−（５−アミノ−２−
エチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イル）−1
H−イミダゾールのジアゾ化により４−（５−クロロ−
２−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イ
ル）−1H−イミダゾールを製造した。４−（５−クロロ
−２−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イ
ル）−1H−イミダゾールのニトロおよびアミノ誘導体を
合成するために実施例９の手順を用いた。塩素化は実施
例６に記載されたように行なった。
４−（５−クロロ−２−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−
インデン−２−イル）−1H−イミダゾール 塩酸塩:Mp.147〜149℃ MS:246/248（28/9,M＋．）,217/219（100/33）,183（1
1）,182（16）,181（19） 塩酸塩、1HNMR（300MHz,CD3OD）：δ0.80（3H,t,J7Hz,C
H2CH3）,1.93（2H,q,J7Hz,CH2CH3）,3.16および3.25（2
H,ABq,JAB＝16Hz,インダン環 H2−１またはH2−３）,
3.18および3.28（2H,ABq,JAB＝16Hz,インダン環 H2−
１およびH2−３）,7.12−7.23（3H,m,H−4,H−6,H−
７）,7.38（1H,d,J1Hz,im−５）,8.87（1H,d,J1Hz,im−
２） ４−（５−クロロ−２−エチル−2,3−ジヒドロ−６−
ニトロ−1H−インデン−２−イル）−1H−イミダゾール MS:291/293（22/7,M＋．）,262/264（100/33）,216/218
（28/9）,181（10） 塩基、1HNMR（300MHz,CDCl3＋CD3OD）：δ0.74（3H,t,J
7Hz,CH2CH2）,1.87（2H,q,J7Hz,CH2CH3）,3.08および3.
29（2H,ABq,J16Hz,インダン環 H2−１またはH2−３）,
3.09および3.32（2H ABq,J17Hz,インダン環 H2−１ま
たはH2−３）,6.72（1H,s,im−５）,7.34（1H,s,H−
４）,7.56（1H,s,im−２）,7.69（1H,s,H−７） ４−（５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−2,3−ジ
ヒドロ−1H−インデン−２−イル）−1H−イミダゾール MS:261/263（60/24,M＋．）,232/234（100/35）,196（5
3） 塩基、1HNMR（300MHz,CD3OD）：δ0.71（3H,t,J7Hz,CH2
CH3）,1.81（2H,q,J7Hz,CH2CH3）,2.91および3.10（4H,
ABq,J15Hz インダン環 H2−１およびH2−３）,6.68
（1H,s,H−４）,6.76（1H,d,J1Hz,im−５）,6.99（1H,
s,H−７）,7.61（1H,J1Hz,im−２） ４−（5,6−ジクロロ−２−エチル−2,3−ジヒドロ−1H
−インデン−２−イル）−1H−イミダゾール MS:280/282/284（22/14/2,M＋．）,251/253/255（100/6
4/11） 塩基、1HNMR（300MHz,CD3OD）：δ0.72（3H,t,J7Hz,CH2
CH3）,1.84（q,2H,J7Hz,CH2CH3）,2.99および3.21（4H,
AB,q,J16Hz,インダン環 H2−１およびH2−３）,6.80
（1H,s,im−５）,7.26（2H,s,ArH）,7.61（1H,s,im−
２） 実施例11 ４−（５−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−2,3−
ジヒドロ−1H−インデン−２−イル）−1H−イミダゾー
ル ４−（５−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−2,3
−ジヒドロ−1H−インデン−２−イル）−1H−イミダゾ
ール（実施例９参照）の塩素化は実施例６に記載された
ように行なった。
MS:264/266（34/11,M＋．）235/227（100/35） 塩基、1HNMR（300MHz,CD3OD）：δ0.72（3H,t,J7Hz,CH2
CH3）,1.85（2H,q,J7Hz,CH2CH3）,3.00および3.20（2H,
ABq,J16Hz,インダン環 H2−１またはH2−３）,3.02お
よび3.22（2H,ABq,J16Hz,インダン環 H2−１またはH2
−３）,6.80（1H,s,im−５）,7.02（1H,d,3JHF9Hz,H−
４）,7.22（1H,d,4JHF7Hz,H−７）,7.62（1H,s,im−
２）
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 (72)発明者 カルヤライネン、アルヤ レーナ フィンランド共和国、90650 オウル、 ティーリチエ 15 セー 24 (72)発明者 エロランタ、マイレ マルヤタ フィンランド共和国、90230 オウル、 メンチリネ 18 (72)発明者 サローネン、ヤルモ サカリ フィンランド共和国、20600 ツルク、 ティルヘンカツ 21 エル 241 (72)発明者 シピレ、ハヌ タパニ フィンランド共和国、20500 ツルク、 ケツリンカツ 14 ベー 38 (72)発明者 ハアパリンナ、アンチ サカリ フィンランド共和国、エスエフ−20610 ツルク、スウルペエンカツ 35 ア− 14 (56)参考文献 特開 昭61−143366（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−289566（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−202874（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 233/64 101 A61K 31/415 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (26)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 （式中、 Ｙは−CH2−または−CO−を表し、 R1はＦ、ClまたはOHを表し;R2はＨ、ＦまたはClを表
    し；およびR3はＨ、CH3またはCH2CH3を表す）で示され
    る、４−（５−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン
    −２−イル）−1H−イミダゾールおよび４−（４−クロ
    ロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イル）−1H−
    イミダゾールを除く、置換イミダゾール、およびそれら
    の薬学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】R1はＦを表し、R2はＨまたはＦを表す請求
    の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】R2はＨを表す請求の範囲第２項記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】R3は水素またはCH2CH3を表す、請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｙは−CH2−を表す、請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  6. 【請求項６】前記化合物が、４−（２−エチル−５−フ
    ルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イル）−1
    H−イミダゾールまたはその薬学的に許容しうる非毒性
    塩である請求の範囲第１項記載の化合物。
  7. 【請求項７】前記化合物が、４−（５−フルオロ−2,3
    −ジヒドロ−２−メチル−1H−インデン−２−イル）−
    1H−イミダゾールまたはその薬学的に許容しうる非毒性
    塩である請求の範囲第１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】前記化合物が、４−（２−エチル−5,6−
    ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イ
    ル）−1H−イミダゾールまたはその薬学的に許容しうる
    非毒性塩である請求の範囲第１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】前記化合物が、２−エチル−６−フルオロ
    −2,3−ジヒドロ−２−（1H−イミダゾール−４−イ
    ル）−1H−インデン−１−オンまたはその薬学的に許容
    しうる非毒性塩である請求の範囲第１項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】前記化合物が、６−クロロ−２−エチル
    −2,3−ジヒドロ−２−（1H−イミダゾール−４−イ
    ル）−1H−インデン−１−オンまたはその薬学的に許容
    しうる非毒性塩である請求の範囲第１項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】前記化合物が、４−（４−フルオロ−2,
    3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イル）−1H−イミダ
    ゾールまたはその薬学的に許容しうる非毒性塩である請
    求の範囲第１項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】前記化合物が、４−（５−フルオロ−2,
    3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イル）−1H−イミダ
    ゾールまたはその薬学的に許容しうる非毒性塩である請
    求の範囲第１項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】前記化合物が、２−エチル−２−（1H−
    イミダゾール−４−イル）−５−インダノールまたはそ
    の薬学的に許容しうる非毒性塩である請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  14. 【請求項１４】前記化合物が、４−（5,6−ジクロロ−
    ２−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イ
    ル）−1H−イミダゾールまたはその薬学的に許容しうる
    非毒性塩である請求の範囲第１項記載の化合物。
  15. 【請求項１５】前記化合物が、４−（５−クロロ−２−
    エチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イル）−1
    H−イミダゾールまたはその薬学的に許容しうる非毒性
    塩である請求の範囲第１項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】式（II） （式中、R3はＨ、CH3またはCH2CH3を表す）で示される
    化合物をニトロ化して式（III）および（IV） で示される化合物をえ、前記化合物を適宜互いから分離
    し、さらに式（Ｖ）および（VI） で示される対応するアミノ置換化合物にさらに還元し、
    該化合物を適宜互いから分離しそれらの対応するジアゾ
    ニウム塩にかえたのち、ジアゾニウム基を対応するハロ
    ゲンで置換して式（VII）および（VIII） （式中、ＸはＦまたはClを表す）で示される化合物をえ
    ることを特徴とする、一般式Ｉ （式中、 Ｙは−CH2−を表し、 R1はＦまたはClを表し;R2はＨを表し、R3は前記と同
    じ）で示される化合物の製造法。
  17. 【請求項１７】式VIIおよびVIII中のＸがＦを表すこと
    を特徴とする、請求の範囲第16項記載の製造法。
  18. 【請求項１８】前記ジアゾニウム塩を低温で亜硝酸ナト
    リウムに鉱酸と式Ｖおよび／またはVIで示されるアミン
    とを反応させることにより生じることを特徴とする、請
    求の範囲第17項記載の製造法。
  19. 【請求項１９】式VIIおよびVIII中のＸがClを表すこと
    を特徴とする、請求の範囲第16項記載の製造法。
  20. 【請求項２０】前記ジアゾニウム塩を低温で塩酸および
    亜硝酸ナトリウムと式Ｖおよび／またはVIで示されるア
    ミンとを反応させることにより生成することを特徴とす
    る、請求の範囲第19項記載の製造法。
  21. 【請求項２１】式VII （式中、ＸはＦまたはClを表し、R3はＨ、CH3またはCH2
    CH3を表す）で示される化合物をニトロ化して式IX で示される化合物をえ、そのニトロ基をさらに対応する
    アミノ基に還元し、 そののちそのアミノ基を対応するジアゾニウム基にか
    え、それを対応するハロゲンにかえることを特徴とす
    る、一般式 （式中、 Ｙは−CH2−を表し、 X1はＦまたはClを表し、 X2はＦまたはClを表し、R3は前記と同じ）で示される化
    合物の製造法。
  22. 【請求項２２】式XI （式中、R3はＨ、CH3またはCH2CH3を表す）で示される
    化合物をニトロ化し、 そのニトロ基を対応するアミノ基に還元し、 これをさらにジアゾニウム基にかえ、そののち対応する
    ハロゲンにかえることを特徴とする、式Ｘ （式中、ＸはＦまたはClを表し、R3は前記と同じ）で示
    される化合物の製造法。
  23. 【請求項２３】式 （式中、X1はＦまたはClを表し、R3はＨ、CH3またはCH2
    CH3を表す）で示される化合物をニトロ化して式 で示される化合物をえ、そのニトロ基をアミノ基に還元
    し、 そののちアミノ基を対応するジアゾニウム基にかえ、そ
    のジアゾニウム基を対応するハロゲンにかえることを特
    徴とする、一般式 （式中、X2はＦまたはClを表し、X1およびR3は前記と同
    じ）で示される化合物の製造法。
  24. 【請求項２４】一般式Ｖ （式中、R3はＨ、CH3またはCH2CH3を表す）で示される
    化合物を低温で濃硫酸の存在下亜硝酸ナトリウムと反応
    させ、えられたジアゾニウム塩を分解して式（XII）で
    示される化合物をえることを特徴とする一般式XII （式中、R3は前記と同じ）で示される化合物の製造法。
  25. 【請求項２５】一般式 （式中、 Ｙは−CH2−または−CO−を表し、 R1はＦ、ClまたはOHを表し;R2はＨ、ＦまたはClを表し;
    R3はＨを表す）で示される、４−（５−クロロ−2,3−
    ジヒドロ−1H−インデン−２−イル）−1H−イミダゾー
    ルおよび４−（４−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−イン
    デン−２−イル）−1H−イミダゾールを除く、置換イミ
    ダゾールまたはそを薬学的に許容しうる塩および薬学的
    に許容しうる担体または希釈剤からなる意識障害治療
    剤。
  26. 【請求項２６】認識障害の治療のための医薬品の製造方
    法であって、 一般式 （式中、 Ｙは−CH2−または−CO−を表し、 R1はＦ、ClまたはOHを表し;R2はＨ、ＦまたはClを表し;
    R3はＨを表す）で示される、４−（５−クロロ−2,3−
    ジヒドロ−1H−インデン−２−イル）−1H−イミダゾー
    ルおよび４−（４−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−イン
    デン−２−イル）−1H−イミダゾールを除く、置換イミ
    ダゾールおよびその薬学的に許容しうる塩を用いること
    からなる方法。
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