HU211151A9 - Szubsztituált imidazolszármazékok, előállításuk és alkalmazásuk - Google Patents

Szubsztituált imidazolszármazékok, előállításuk és alkalmazásuk Download PDF

Info

Publication number
HU211151A9
HU211151A9 HU9500419P HU9500419P HU211151A9 HU 211151 A9 HU211151 A9 HU 211151A9 HU 9500419 P HU9500419 P HU 9500419P HU 9500419 P HU9500419 P HU 9500419P HU 211151 A9 HU211151 A9 HU 211151A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
fluoro
inden
dihydro
chloro
Prior art date
Application number
HU9500419P
Other languages
English (en)
Inventor
Raimo Einari Virtanen
Arja Leena Karjalainen
Arto Johannes Karjalainen
Jarmo Sakari Salonen
Marie Marjatta Eloranta
Hunnu Tapani Sipilae
Original Assignee
Orion Yhtymae Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Yhtymae Oy filed Critical Orion Yhtymae Oy
Priority to HU9500419P priority Critical patent/HU211151A9/hu
Publication of HU211151A9 publication Critical patent/HU211151A9/hu

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

SZUBSZTITUÁLT IMIDAZOLSZÁRMAZÉKOK, ELŐÁLLÍTÁSUK ÉS ALKALMAZÁSUK A találmány új 4(5)-szubsztituált imidazolszármazékokra és gyógyászatilag elfogadható sóikra, ezek előállítására, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és alkalmazásukra vonatkozik.
A találmány szerinti imidazol-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik (I) általános képletűek az (I) képletben
Y jelentése -CH2- vagy -CO-;
Rí jelentése fluor- vagy klóratom vagy hidroxilcsoport;
R2 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom; és R3 jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport kivéve a 4-(5-klór-2,3-dihidro-lH-indén-2il)-lH-imidazolt és a 4-(4-klór-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazolt.
A leginkább előnyös találmány szerinti vegyületek azok, amelyeknél R, jelentése fluoratom, míg R2 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, különösen hidrogénatom. Előnyösek továbbá azok a vegyületek, amelyek képletében R, jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport és Y jelentése metiléncsoport. Az ilyen előnyös vegyületekre konkrét példaképpen megemlíthetjük a 4-(2etil-5-fluor-2,3-dihidro-1 H-indén-2-il)-1 H-imidazolt és a 4-(5-fluor-2,3-dihidro-1 H-indén-2-il)-1 H-imidazolt. Ezek a vegyületek értékes köztitermékek is a találmány szerinti diszubsztituált indán-imidazol-származékok előállításában.
A találmány szerinti vegyületek igen szelektív és hosszú hatású antagonisták az a2-adrenoreceptorok vonatkozásában, továbbá jó perorális hozzáférhetőségűek. A találmány szerinti vegyületek különösen értékesek kongitív rendellenességek kezelésében.
Korábban például a 183 492. 247 764 és 372 954 számú európai közrebocsátási iratokban ismertettek értékes oc2’adrenoceptor antagonistákat. A 91/18 886 számú PCT-bejelentésben bizonyos indén-imidazol-származékok, különösen az atipamezole triviális nevű vegyület alkalmazását ismertetik korral együtt járó memóriaromlás és más kognitív rendellenességek kezelésére. Az ezekben a korábbi szabadalmi bejelentésekben ismertetett vegyületeknek azonban igen rövid a hatástartalma, annak ellenére, hogy ezek közül jónéhány vegyület igen hatékony és szelektív a2-adrenoceptor antagonista. Ez nem jelent problémát abban az esetben, ha a vegyületeket klinikai kezelés során alkalmazzák. A betegek által való elfogadhatóság szempontjából azonban fennáll az igény hosszabb hatástartalmú és a jó perorális hozzáférhetőségű vegyületekre. Vannak ugyanakkor olyan indán-imidazol-származékok, amelyek hosszú hatástartalmúak; ilyenek például a 372 954 számú európai szabadalmi leírásban ismertettek. Ezek a vegyületek azonban nem olyan hatásos a2-adrenoceptor antagonisták, mint a találmány szerinti vegyületek.
Az α-adrenoceptorok farmakológiai alapon kettő alosztályba, éspedig az ar és oc2-adrenoceptorok osztályába sorolhatók [lásd például Starke és Docherty, J.: Cardiovasc. Pharmacol., I. Suppl. I, 514-523 (1981)]. Az is jól ismert, hogy míg az oq-adrenoceptorok posztszinaptikusan helyezkednek el, addig az a2-adrenoceptorok mind a preszinaptikus idegvégződéseken, mind posztszinaptikusan, azaz például a vaszkuláris símaizomzatban, vérlemezkékben, pankreatikus β-sejtekben, zsírsejtekben és a központi idegrendszerben helyezkedhetnek el.
A preszinaptikus a2-receptorok a noradrenalin felszabadulását szabályozzák egy negatív visszacsatolási mechanizmus útján. így ha a preszinaptikus a2-adrenoceptorok ingerlésre kerülnek (fiziológiai körülmények között noradrenalin által), akkor a noradrenalin felszabadulása gátlódik. Ha viszont ezek a receptorok egy oc2-antagonista alkalmazásával blokád alá kerülnek, akkor a noradrenalin felszabadulás növekszik. A preszinaptikus a2-receptoroknál a2-adrenoceptor antagonizmus tehát várhatóan felhasználható olyan megbetegedéseknél, amelyek nagy valószínűséggel összefüggnek a posztszinaptikus adrenoceptorokon rendelkezésre álló noradrenalin hiányával. Az ilyen megbetegedések közé tartoznak például az endogén depressziós állapotok, a korral járó memóriazavarok és más kognitív rendellenességek, közelebbről az Alzeimer-kór.
A posztszinaptikus a2-adrenoceptorok által közvetített farmakodinamikus hatások közül a legjobban ismert a vaszkuláris simaizomzat összehúzódása. A véredényekben a perifériális posztszinaptikus a2-adrenoceptorok gátlása tehát várhatóan a véredény ellazulásához és ezáltal a vérnyomás csökkenéséhez vezet. így az oc2-blokkolók felhasználhatók magas vérnyomást csökkentő ágensekként.
A glükóz- és lipid-metabolizmusokat szintén az oc2adrenoceptorokat magukba foglaló gátló mechanizmusok szabályozzák. így egy ot2-antagonista felhasználható diabétesz és elhízottság kezelésére.
A következő találmány szerinti vegyületeket vizsgáltuk.
1. táblázat
Sorszám Név
1. 4-(2-etil-5-fluor-2,3-dihidro-1 H-indén-2-il)1 H-imidazol
2. 4-(5-fluor-2,3-dihidro-2-metil-lH-indén-2il)-l H-imidazol
3. 4-(2-etil-5,6-difluor-2,3-dihidro-lH-indén2-il)-l H-imidazol
4. 2-enl-6-fluor-2,3-dihidro-2-(lH-imidzaol-4- il)-lH-indén-l-on
5. 6-klór-2-etil-2,3-di hi dro- 2-( 1 H-imidazol-4il)-lH-indén-I-on
6. 4-(4-fluor-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH- imidazol
7. 4-(5-fluor-2,3-dihidro-1 H-indén-2-il)-1Himidazol
8. 2-etil-2-(lH-imidazol-4-il)-5-indanol
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatását a következő kísérletekben határoztuk meg.
HU 211 151 A9
1. a2-Antagonizmus in vitro vizsgálata
Az a2-antagonizmust egerekből elkülönített, elektromosan ingerelt „vas deferens” preparátumon határoztuk meg [Marshall és munkatársai: Br. J. Pharmac. 62, 147-151 (1978)]. Ennél a módszernél a2-agonista (detomidine) blokkolja az elektromosan ingerelt izomösszehúzódásokat és az oc2-antagonista hatása úgy állapítható meg, hogy az agonistát megelőzően adagoljuk és ezután meghatározzuk pA2-értékét. Referenciaanyagként az a2-antagonistaként ismert atipamezole-t használtuk.
Az antagonistának az a,- és ^-receptorok közötti szelektivitásáról információ nyerése céljából meghatároztuk az oc,-receptorok vonatkozásában kifejtett gátló vagy stimuláló képességét, éspedig patkánytól származó „vas deferens” izolált mellékhere-részén. Referenciaanyagként ebben az esetben fenilefrin-t, azaz egy ismert aragonistát, és prazosin-t, azaz egyismert ar antagonistát használtunk. Az oq-antagonizmus meghatározása céljából fenilefrinnel izomösszehúzódást váltottunk ki, majd a vizsgált vegyület pA2-értékét a korábbiakban említett módon meghatároztuk. Az aragonista hatást pD2-értékként adjuk meg (a vizsgált vegyületnek a maximális összehúzódás 50%-át kiváltó moláris koncentrációjának a negatív logaritmusa). A kapott eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.
2. táblázat
Kísérlett vegyület a2-antagonizmus (pA2 detomidinnel szemben) egér „vas deferens” a2-antagonizmus (pA2 fenil-efrinnel szemben) patkány „vas deferens” cti-agonizmus (pD2) patkány „vas deferens”
1. 8,2 nincs hatás nincs hatás
2. 7,3 nem lett mérve nem lett mérve
3. 7,2 nem lett mérve nem lett mérve
4. 5,9 nincs hatás nincs hatás
5. 6,6 nem lett mérve nem lett mérve
6. 8,1 nem lett mérve 6,5, teljes agonista
7. 8,0 nem lett mérve 5,5 részleges agonista
8. 7,2 nem lett mérve nem lett mérve
atipamezole 8,1 5,0 nincs hatás
2. a^-Adrenoceptor antagonizmus in vivő vizsgálata Ismeretes, hogy patkánynál az a2-agonisták pupillatágulást (mydriasis) váltanak ki, mely hatás egyébként a központi idegrendszerben a posztszinaptikus a2receptorok útján érvényesül. Elaltatott patkánynak a2agonistaként detomidine-t használva standard dózist adtunk be intravénásán. Ezt követően intravénásán a vizsgált antagonistából növekvő dózisokat injektáltunk, majd követtük a detomidine által kiváltott pupillatágulás megfordulását. így meghatároztuk az antagonista ED50-értékét, azaz az 50%-os megfordulást kiváltó dózist. E kísérlet eredményeit a 3. táblázatban adjuk meg.
A találmány szerinti vegyűletek o^-blokkoló hatásának időtartamát a következőképpen határoztuk meg: 4-4 patkányból álló csoportoknak orálisan ekvipotens dózisokban beadagoltuk az antagonistákat 1, 2, 4, 7 vagy 16 órával azt megelőzően, hogy detomidine intravénás kumulatív adagolása útján elalvást és érzéstelenítést váltottunk ki. Mindegyik így kezelt csoportnál 0,1 mg/kg detomidine beadagolásának hatására jelentkező tágulási effektus százalékos antagonizmusának kiszámítása útján meghatároztuk az idő-hatás viszonyt. Ez viszont lehetővé tette az antagonista hatás 50%-os értékre való visszaeséséhez szükséges idő meghatározását. A kapott eredményeket ugyancsak a 3. táblázatban adjuk meg.
Az orálisan beadott antagonisták relatív biológiai hozzáférhetőségét úgy határoztuk meg, hogy összehasonlítottuk a2-blokkoló hatásuk erejét perorális és parenterális beadást követően. Patkányokból álló csoportoknak ekvipotens dózisokban (0,3-3 mg/kg) beadagoltuk az antagonistákat egy órával azt megelőzően, hogy a hatásidőtartam meghatározásánál ismertetett módon detomidine-nel elalvást és érzékenyítést váltottunk ki. A kapott eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg.
3. táblázat
Kísérleti vegyület a2-antagoniz- mus (ED50 μ g/kg i. V.) α,-antagonizmus t ^-értéke Perorális biológiai hozzáférhetőség
1. 15 3 81
4. 300 6 89
7. 10 7 80
Atipamezole 10 2 56
3. Memóriára kifejtett hatás
Az atipamezole, MPV-1743 A III (7. vegyület) és MPV-1730 Β III (4. vegyület) a tanulásra és emlékezésre gyakorolt hatását patkányokon lineáris útvesztő feladatban tanulmányoztuk. A lineáris útvesztő módosított változata a patkányokon az emlékezet tesztelésére általánosan alkalmazott sugaras elrendezésű (radiális) útvesztőnek. Atipamezola-hidrokloridot (0,3 mg/kg dózisban szubkután), MPV-1730 Β III hidrokloridot (3 mg/kg dózisban orálisan) és MPV-1743 A III hidrokloridot (0,3 mg/kg szubkután) desztillált vízben feloldottunk. Vizet kontrollként is használtunk. Minden injektálást 1 ml/kg térfogatban végeztünk.
Kísérleti berendezés: az útvesztő alapja fából készül, alakja két egymáshoz csatlakozó keresztnek felel meg. Az útvesztő nyele (kiindulási szakasz) 90 cm hosszú és 12 cm széles. Az útvesztő további öt szakasza (cél szakaszok) 50 cm hosszú és 12 cm széles. Négy cél szakasz merőleges mind a kiindulási, mind az
HU 211 151 A9 ötödik cél szakaszra. A nyél és a cél szakaszok mindegyik oldalát 2 cm-es perem határolja. Mindegyik cél szakasz végén 1 cm mély, 3 cm átmérőjű lyuk található, mély etetőként szolgál. A start egységet (20x20 cm) a nyaktól guillotine-ajtó választja el. Az ajtó 12 cm magas, 7 cm széles. Az ajtó kerete 20 cm magas, 20 cm széles. Az útvesztő a padló szintje felett 31 cm-re helyezkedik el egy alacsony megvilágítású szobában, mely a teszt berendezésen kívül más tárgyakat tartalmaz. A cél szakaszok végére elhelyezett etetőben 3 db labdacsot helyeztünk el jutalomként (45 mg-os labdacsok, a Bio Serve Inc. termékei).
Eljárás: a tanulást megelőző két napban az állatokat táplálékmegvonásnak vetettük alá, ami a kiindulási tömeg 90%-ára való csökkenést eredményezett. Ezeken a napokon végeztük az állatok kézhez szoktatását (napi háromszori kézbevétel), továbbá a kísérleti szobához és a jutalom táplálékhoz való hozzászoktatását. A második napon végeztük az üres útvesztőhöz való szoktatást: azonos ketrecből kivett 3-5 állatot helyeztünk ugyanabban az időben az útvesztőbe 10 percre. A harmadik napon a cél szakasz etetőjét megtöltöttük táplálék jutalommal, és a tanulási próbát (egyszerre egy állattal) elvégeztük. A patkányt a hatóanyag vagy a desztillált víz beadása után 60 perccel a start egységbe helyeztük. 10 másodperc elteltével kinyitottuk az ajtót és a patkány mindaddig explorálhatott az útvesztőben, amíg a táplálék jutalmat meg nem találta. Feljegyeztük a valamennyi táplálék jutalom megtalálására fordított időt, továbbá a már bejárt célszakaszokban történő újbóli belépések számát. A tanulás ezen szakaszában minden állat legalább 5 percet tölthetett az útvesztőben. A tényleges emlékezet és tanulás vizsgálatot az ezt követő napon kezdtük és négy napon át folytattuk (1-4. teszt napok). A patkányokkal egyenként 8 tanulási próbát végeztünk, kettőt naponta. A próbák közötti idő 50 perc volt. A hatóanyagot vagy a desztillált vizet az aznapi első próba kezdete előtt 30 perccel adtuk be. A tesztelési próbák minden másban megfeleltek a tanítási próbának. A megfigyeléseket vak próba keretében végeztük, a beadott oldatokat kódolt üvegekben tároljuk.
Statisztikai feldolgozás: az eredményeket az átlag idő/próba/nap (másodperc) és átlag hiba/próba/nap értékekben fejeztük ki. A hatóanyagnak és a vizsgálati napnak a tanulásra és emlékezetre gyakorolt hatásának összehasonlítására többszempontos varianciaanalízist (ANOVA) alkalmaztunk.
Eredmények: az atipamezole, MPV-1743 A III (7. vegyület) és MPV-1730 Β III (4. vegyület) a tanulásra és emlékezetre gyakorolt hatását az 1., 2. és 3. ábrán mutatjuk be. Valamennyi vizsgált hatóanyag a hibázások számának csökkenését eredményezte, azaz csökken a már meglátogatott cél szakaszokba történő újrabelépések száma. Ez a hatóanyagnak a működési emlékezetre gyakorolt hatását mutatja. Valamennyi hatóanyag a feladat megoldására fordított időt is csökkentette. Ez a hatóanyagnak a tanulásra és a helyes választás sebességére gyakorolt hatását mutatja. A hibázások száma és a feladat megoldására fordított idő a kontroll csoportban is csökkent, amely a tesztelés során megnyilvánuló tanulási hatásra utal. A statisztikai elemzés nem mutat csoport versus nap interakciót, ami azt jelenti, hogy a hatóanyag hatása nem függ a tesztelési naptól. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy az atipamezole, MPVC-1743 A III és MPV-1730 Β ΠΙ felnőtt patkányokban serkentőleg hat a tanulásra és az emlékezetre.
A találmány szerinti vegyületek reagálnak szerves és szervetlen savakkal sokféle gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót, például hidrogén-kloridokat, hidrogén-bromidokat, szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat, szulfonátokat, formiátokat, tartarátokat, maleátokat, citrátokat, benzoátokat, szalicilátokat vagy aszkorbátokat képezve. A sók gyógyászati hatása megegyezik a megfelelő szabad bázis hatásával.
A vegyületek és nem mérgező, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik beadhatók orálisan, parenterálisan vagy intravénásán. Kognitív rendellenességek kezelésére a vegyületeket előnyösen orálisan adagoljuk napi 0,1-10 mg/kg, előnyösen 0,2-1 mg/kg dózisban.
A találmány szerinti vegyületekkel együtt alkalmazott gyógyszergyártási hordozóanyagok szilárdak vagy folyékonyak és a tervezett beadás módjától függően kerülnek általában megválasztásra. Ez a választás az adott területen jártas szakember számára rutin feladat. Nyilvánvaló, hogy célszerű oldószerek, gélképző anyagok, diszperzióképző anyagok, színezékek stb. szokásos módon kerülnek felhasználásra.
A találmány szerinti vegyületek egereken mért akut toxicitása (LD50-értéke) perorális adagolás esetén 50 mg/kg alatt van. így például a 7-[4-(5-fluor-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazol] LD50-értéke perorális adagoláskor 100 mg/kg.
Az (I) képletű vegyületeket a következő módszerekkel állíthatjuk elő:
Valamely (II) képletű vegyületet - a képletben R3 jelentése a korábban megadott - nitroniumion (+NO2) képzésére alkalmas erős nitrálószerrel, előnyösen karbamid-nitráttal (H2NCONH2 HNO3) nitrálunk kénsav jelenlétében, amikor főleg a (III) képletű vegyületet, de emellett kis mennyiségben (IV) képletű vegyületet kapunk, mely vegyületek egymástól adott esetben elkülöníthetők.
A (III) vagy (IV) képletű vegyületek nitrocsoportját ezután a megfelelő aminocsoporttá tovább redukáljuk például katalitikus hidrogénezés útján, e célra molekuláris állapotú hidrogént használva. Katalizátorként előnyösen például platina-oxidot vagy szénhordozós palládiumkatalizátort használunk. Az így kapott amino-szubsztituált vegyületek ezután egymástól elválaszthatók.
Az (V) és (VI) képletű amino-szubsztituált vegyületeket ezután a megfelelő diazóniumsókká alakítjuk salétromsavval, mely reagenst valamely (V) vagy (VI) képletű aminvegyület jelenlétében generáljuk ásványi sav, előnyösen fluor-bórsav (HBF4) és nátrium-nitrit alacsony hőmérsékleteken, előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten való reagáltatása útján. Az így kapott diazónium-fluor-borátot azután termális lebontásnak vetjük alá, egy (VII) vagy (VIII) képletű fluorid-származékot - a képletben X jelentése fluoratom bór-triflu4
HU 211 151 A9 oridot és nitrogéngázt kapva. A megfelelő klór-szubsztituált vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (V) vagy (VI) képletű aminvegyületet hidrogén-kloriddal és nátrium-nitrittel reagáltatunk alacsony hőmérsékleten, majd a képződött diazóniumcsoportot egy fém-kloriddal, előnyösen réz(IJ-kloriddal reagáltatjuk tömény sósavoldatban megemelt hőmérsékleten. Egy így kapott (VII) általános képletű monohalogénezett vegyület - a képletben X jelentése fluor- vagy klóratom - továbbá nitrálható például karbamid-nitráttal kénsavban végzett reagáltatás útján, egy (IX) képletű vegyületet kapva. Az utóbbi nitrocsoportja ugyancsak lecserélhető egy halogénatomra aminocsoporton keresztül a korábbiakban ismertetett módon, amikor végtermékként olyan (I) képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R) és R2 egyaránt halogénatom.
Az Y helyén karbonilcsoportot és R, helyén a 6helyzetben fluor- vagy klóratomot tartalmazó (I) képletű vegyületek, azaz a (X) képletű vegyületek - a képletben X jelentése fluor- vagy klóratom - előállíthatók úgy, hogy valamely (XI) kiindulási vegyületet nitrálunk például karbamid-nitráttal kénsavban, majd a nitrocsoportot aminocsoporttal, az utóbbit pedig halogénatommal helyettesítjük a korábbiakban ismertetett módszerekkel. A (X) képletű vegyület aromás gyűrűjének 4-helyzetébe egy másik halogénatom is bevihető például karbamid-nitráttal kénsavban végzett nitrálás, a nitrocsoport aminocsoporttá hidrogénezése és végül az aminocsoport halogénatommal való helyettesítése útján, a korábbiakban ismertetett módszerekkel. A (XII) képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy valamely (V) képletű vegyületet például nátrium-nitrittel reagáltatunk tömény kénsav jelenlétében alacsony hőmérsékleten. Az így kapott diazóniumsót termális lebontásnak vetjük alá (XII) képletű vegyület nyerése céljából.
További találmány szerinti vegyületek állíthatók elő 183 492 számú EP közrebocsátási iratban ismertetett eljárásokkal analóg módon.
A következőkben ismertetésre kerülő példákban Ή- és ,3C-NMR spektrumok esetében az eltolódásokat Bruker AC 300 p típusú spektrométerrel rögzítjük, belső referenciaanyagként tetrametil-szilánt használva, illetve a kémiai eltolódásokat (δ, p. p. m.) „downfield” irányban felvéve. A „s”, „d”, „t”, „q” és „m” betűk szokásos módon szingulettre, dublettre, triplettre, kvartettre vagy multiplettre utalnak. Ugyanilyen vonatkozásban megadjuk a hidrogénatomok számát is. A szabad bázis formájú vegyületek spektrumát deutériummetanolban vagy deutérium-kloroformban vettük fel, míg a hidrokloridsó formájú vegyületekét deutériummetanolban. A tömegspektrumokat Kratos MS 80 RF Autoconsole tömegspektrométerrel vettük fel.
1. példa
4-(2-Etil-5-fluor-2,3-dihidro-]H-indén-2-il)-lHimidazol
4-(2-Etil-2,3-dihidro-5-nitro-1 H-indén-2-il)- 1Himidazol °C-on 15 ml tömény kénsavhoz hozzáadunk 3,00 g (0,0141 mól), a 4 689 339 számú US szabadalmi leírásból ismert 4-(2-etil-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazolt, majd az így kapott oldathoz ugyanezen a hőmérsékleten kis mennyiségekben 1,74 g (0,0141 mól) karbamid-nitrátot adagolunk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd a kapott vizes elegyet nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és ezután etilacetáttal extraháljuk. A kapott szerves fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. így 3,59 g (99%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. E termék hidrokloridsóját hidrogén-klorid és etil-acetát száraz keverékében állítjuk elő.
lömegspektrum: 257 (22, M+), 228 (100, MCH2CH3), 182 (27, 228-NO2)
Hidrokloridsó: ’H-NMR (300 MHz, CH3OD): δ 0,82 (3H, t, J = 7 Hz, CH2C/Í3), 1,97 (2H, q, J = 7 Hz,
CH2CH3), 3,31 és 3,41 (4H, AB q, JAB=17Hz, indángyűrű H2-l és H2-3), 7,44 (IH, s, im-5), 7,46 (IH, d, H-7), 8,05 (IH, d, J = 8 Hz, H-6), 8,10 (IH, s, H-4), 8,92 (IH, s, im-2).
4-(5-Amino-2-etil-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lHimidazol
10,25 g (0,03988 mól) 4-(2-etil-2,3-dihidro-5-nitrolH-indén-2-il)-lH-imidazol 150 ml etanollal készült oldatát 1 g platina-oxid jelenlétében 3 atm nyomáson hidrogénezzük. Amikor a hidrogéngáz felvétele alábbhagy, a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. így 0,2 g (91%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
E terméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 9,5:0,5 térfogatarányú elegyét használva. Végül a termék hidrokloridsóját etil-acetát és dietil-éter száraz elegyében száraz hidrogén-kloriddal állítjuk elő. Olvadáspontja 145-152 ’C.
Tómegspektrum: 227 (50, M+), 215 (15, M-CH3), 198 (100, M-CH2CH3).
Bázis: ’H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,77 (3H, t, J =
Hz, CH2C//3), 1,87 (2H, q, J = 7 Hz, CH2CH3),
2,96 és 3,11 (2H, AB q, JAb = 15 Hz, indángyűrű
H2-l vagy H2-3), 2,98 és 3,13 (2H, AB q, JAB =
H-indángyűrű H2-l vagy H2-3), 6,48 (IH, dd, 3J = 8 Hz, 4J = 2 Hz, H-6), 6,54 (IH, széles s, H-4),
6,73 (IH, s, im-5), 6,95 (IH, d, 3J8 Hz, H-7), 7,48 (IH, s, im-2).
Hidrokloridsó: l3C-NMR (CD3OD): δ 9,82 (q), 33,35 (t), 44,15 (t), 44,53 (t), 48,92 (s), 117,34 (d), 120,47 (d), 122,64 (d), 127,12 (d), 130,63 (s), 135,67 (d),
140,69 (s), 143,71 (s), 144,97 (s).
4-(2-Etil-5-fluor-2,3-dihidm-lH-indén-2-il)-lHimidazol ml 48 tömeg%-os vizes fluor-bórsav-oldatot és 5,63 g (0,0248 mól) 4-(5-amino-2-etil-2,3-dihidro-lHindén-2-il)-lH-imidazolt tartalmazó edényt jégből és sóból álló fürdőbe helyezünk, majd az edény tartalmát 0 ”C-ra lehűtjük. Ezt követően lassan hozzáadagoljuk 2,6 (0,0377 mól) nátrium-nitrit 5 ml vízzel készült oldatát, a hőmérsékletet 0 °C-on tartva. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsék5
HU 211 151 A9 létén egy órán át, majd szobahőmérsékleten egy további órán át keverjük. Végül a reakcióelegyet toluollal kétszer szárazra pároljuk.
A hőlebontást ugyanebben az edényben hajtjuk végre, amelyet elektromos fűtőköpennyel fűtünk. Amikor a bór-trifluorid fehér füstjének képződése alábbhagy, a melegítést megszüntetjük.
A nyers terméket metanolban oldjuk, majd a kapott oldatot szűrjük és szárazra pároljuk.
A terméket végül flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 9,5:0,5 térfogatarányú elegyét használva. A tennék hidrokloridsóját etil-acetátban állítjuk elő, olvadáspontja 152-154 ’C.
Tómegspektrum: 230 (27, M+), 201 (100, MCH2CH3), 133 (14), 100(15)
Hidrokloridsó: 'H-NMR (300 MHz, CD30D): δ 0,80 (3H, t, J = 7 Hz„ CH2Ctf3), 1,93 (2H, q, J = 7 Hz,
CH2CH3), mintegy 3,11-3,30 (4H, m, indángyűrű
H2-l és H->-3), 6,87 (1H, m, H-6), 6,96 (1H, dd, 3JHF = 9 Hz, 4JHH = 2 Hz, H-4), 7,18 (1H, dd, 3JHH = 8 Hz, 4Jhf = 5 Hz, H-7), 7,37 (1H, d, J = 1 Hz, im-5), 8,87 (1H, d, J = 1 Hz, im-2).
Hidrokloridsó: l3C-NMR (CD3OD): δ 9,87 (CH3),
33,45 (C/NCH,), 43,99 (C-l), 44,74 (4JCCccf =
Hz, C-3), 49,14 (C-2), 112,14 (2JCCF=23Hz,
CM), 114,55 (2Jccf = 23 Hz, C-6), 117,28 (im-5),
126,78 (3Jcccf = 9 Hz, C-7), 135,60 (im-2), 137,93 (4JCCCF=3 Hz, C-7a), 141,15 (imM), 144,72 (3JCCcf = 8 Hz, C-3a), 163,75 (JCF = 242 Hz, C-5).
2. példa
4-(5-Fluor-2,3-dihidro-2-metil-lH-indén-2-il)-lHimidazol
Az 1. példában ismertetett módszert alkalmazzuk a címadó vegyület előállítására is, kiindulási anyagként ugyancsak a 4 689 339 számú US szabadalmi leírásban ismertetett 4-(2,3-dihidro-2-metil-1 H-indén-2-il)-1Himidazolt használva.
4-(2,3-Dihidro-2-metil-5-nitm-lH-indén-2-il)-]Himidazol
Tómegspektrum: 243 (50, M+), 228 (100, M-CH3),
182 (30) 'H-NMR (300 MHz, CDC13+CD3D): δ 1,49 (3H, s,
CH3), 3,05 és 3,44 (4H, AB q, JAB = 16 Hz, H2-l és
H2-3), 6,79 (1H, d, J = 1 Hz, im-5), 7,36 (1H, d,
J = 9 Hz, H-7), 7,56 (1H, d, J = 1 Hz, im-2), 8,04 (1H, d, J = 9 Hz, H-6), 8,06 (1H, s, HM)
4-(5-Amino-2,3-dihidro-2-metil-]H-indén-2-il)-]Himidazol
Tómegspektrum: 213 (90, M+), 198 (100, M-CH3) Bázis: 'H-NMR (300 MHz, CDC1,+CD3OD): δ 1,42 (3H, s, CH3), 2,87 és 3,21 (2H, AB q, JAB = 16 Hz, indángyűrű H2-l vagy H2-3), 2,86 és 3,18 (2H, AB q, JAB = 15 Hz, indángyűrű H2-l vagy H2-3), 6,51 (1H, dd, 3J = 8 Hz, 4J = 2 Hz, H-6), 6,55 (1H, d, J = 2 Hz, H-4), 6,74 (1H, d, J = 1 Hz, im-5), 6,98 (1H, d, 3J = 8 Hz, H-7), 7,52 (1H, J = 1 Hz, im-2)
4-(5-Fluor-2,3-dihidro-2-metil-lH-indén-2-il)-lHimidazol
Hidrokloridsó olvadáspontja 188-190 °C. Tömegspektrum: 216 (50, M+), 201 (100, M-CH3),
133(18)
Hidrokloridsó: 'H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1,51 (3H, s, CH3), 3,03-3,12 és 3,26-3,36 (4H, H2-l és H2-3), 6,87-6,99 (2H, m, H-4 és H-6), 7,20 (1H, m, H-7), 7,38 (1H, s, im-5), 8,85 (1H, J = 1 Hz, im-2)
3. példa
2-Etil-2-( J H-imidazol-4-il)-5-indanol Lombikba bemérünk 0,76 g (0,00334 mól) 4-(5-amino-2-etil-2,3-dihidro-1 H-indén-2-il)-1 H-imidazolt,
2,7 ml vizet és 0,76 ml tömény kénsavat, majd az így kapott oldatot 0 °C-ra lehűtjük és ezután hozzáadjuk 0,47 g (0,00681 mól) nátrium-nitrit 1,52 ml vízzel készült oldatát úgy, hogy a diazotálás során a hőmérséklet 0 ’C és 5 °C között tartható legyen. Ezt követően a reakcióelegyet ugyanebben a hőmérséklettartományban egy órán át keverjük. Miközben a diazotálás folyik, egy másik lombikban 1,9 ml vízhez hozzáadunk 2,28 ml tömény kénsavoldatot, majd az így kapott elegyet forrásba hozzuk (a fonás hőmérséklete 160 °C). A diazotálásnál kapott oldatot ezután ehhez a forrásban lévő elegyhez adjuk olyan sebességgel, hogy a savas keverék forrásban maradjon. Az adagolás befejezése után a forralást egy órán át folytatjuk, majd a lehűtött elegyhez vizet öntünk. Az így kapott oldat pH-értékét 7 és 8 közé beállítjuk, majd a kicsapódott szennyeződéseket kiszűrjük. A vizes oldatot ezután több adagban etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A termék nyers hozama 0,6 g (79%). A terméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 9,5:0,5 térfogatarányú elegyét használva. A termék hidrokloridsóját etil-acetátban állítjuk elő, olvadáspontja 193-196 °C.
Tómegspektrum: 228 (38, M+), 213 (12, M-CH3), 199 (100, M-CH2CH3)
Hidrokloridsó, 'H-NMR (300 MHz, CD,OD): δ 0,79 (3H, t, J = 7 Hz, CH2CH3), 1,91 (2H, q, J = 7Hz, CH2CH3), 3,06 és 3,15 (2H, AB q, JAB=15Hz, indángyűrű H2-l vagy H2-3), 3,09 és 3,18 (2H, AB q, JAB — 16 Hz, indángyűrű H2-l vagy H2-3), 6,57 (1H, dd, 3J = 8 Hz, 4J = 2 Hz, H-6), 6,65 (1H, d, 4J = 2 Hz, H-4), 7,00 (1H, d, 3J = 8 Hz, H-7), 7,31 (1H, d, J = 1 Hz, im-5), 8,80 (1H, s, im-2).
4. példa
2-Ettl-6-fluor-2,3-dihidro-2-( 1 H-imidazol-4-il)-lHindén-l-on
2-Etil-2,3-dihidro-2-( ]H-imidazol-4-il)-6-nitro-]Hindén-l-on
Az 1. példában ismertetett módon előállítjuk a
689 339 számú US szabadalmi leírásból ismert 2-etil2,3 - di hidro-2-(1 H-imidazol-4-il)-1 H-indén-1 -on nitroszármazékát. A hozam 100%. A termék hidrokloridsójának olvadáspontja 226-228 °C.
HU 211 151 A9
Tömegspektrum: 271 (33, M+), 256 (12, M-CH3), 242 (100, M-CH2CH3), 196 (32,242-NOJ Hidrokloridsó: ‘H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0,87 (3H, t, J = 7 Hz, CH2CH3), 1,96-2,20 (2H, m,
CW2CH3), 3,66 és 3,78 (2H, AB q, JAB=19Hz, indángyűrű H2-3), 7,65 (IH, d, J = 1 Hz, im-5),
7.91 (IH, d, 3J = 9 Hz, H-4), 8,50 (IH, d, 4J = 2 Hz,
H-7), 8,58 (IH, dd, 3J = 9 Hz, 4J = 2 Hz, H-5), 8,98 (IH, d, J = 1 Hz, im-2).
6-Amino-2-etil-2,3-dihidro-2-(]H-imidazol-4-il)lH-indén-l-on
7,20 g (0,0265 mól) 2-etil-2,3-dihidro-2-(lH-imidazol-4-il)-6-nitro-lH-indén-l-on 70 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,7 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet hidrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten rázatjuk. Amikor a redukció befejeződik, a katalizátort kiszűrjük, míg a szűrletet bepároljuk. így 5,96 g (93%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. A termék tisztítását flash-kromatográfiásan végezzük, eluálószerként metilén-klorid és metanol 9,5:0,5 térfogatarányú elegyét használva. Tömegspektrum: 241 (36%, M+), 212 (100%, MCH2CH3)
Bázis, 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,81 (3H, t, J =
Hz, CH2C3), 1,84-2,04 (2H, m, CH2CH3), 3,20 és
3,55 (2H, AB q, JAB = 17 Hz, indángyűrű H2-3),
6.92 (IH, s, im-5), mintegy 6,97 (IH, m, H-5),
6,97 (IH, s, H-7), 7,25 (IH, d, 3J= 10 Hz, H-4),
7,51 (lH,s, im-2).
Bázis: 13C-NMR (CD,OD): δ 9,42 (q), 31,85 (t), 38,88 (t), 55,15 (s), 108,77 (d), 117,39 (d), 125,28 (d),
127,90 (d), 136,48 (d), 137,67 (s), 140,37 (s),
144,48 (s), 149,07 (s), 188,78 (s).
2-Etil-6-fluor-2,3-dihidro-2-( 1 H-imidazol-4-il)-] Hindén-l-on
A lépés és egyben a példa címadó vegyületét az 1. példában ismertetett módon állítjuk elő. A terméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 9,5:0,5 térfogatarányú elegyét használva. A tisztítás utáni hozam 75%. A termék hidrokloridsóját etil-acetátban állítjuk elő, olvadáspontja 167-168 °C.
Tömegspektrum: 244 (27, M+)> 215 (100, MCH2CH3), 187 (10), 149 (14), 133 (18), 107 (12),
85(14),71 (12),69(10), 57 (24)
Hidrokloridsó: 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0,85 (3H, t, J = 7 Hz, CH2Ctf3), 1,93-2,20 (2H, m,
Ctf2CH3), 3,48 és 3,60 (2H, AB q, JAB= 17 Hz, indángyűrű H2-3), 7,43 (IH, dd, 3JHF = 8 Hz, 4JHH = 3 Hz, H-7), 7,53 (IH, m, 4JHH = 3 Hz, H-5), 7,59 (IH, d, J = 1 Hz, im-5), 7,68 (IH, dd, 3JHH = 8 Hz, 4JHF = 5 Hz), 8,93 (IH, d, J = 1 Hz, im-2)
Hidrokloridsó: ,3C-NMR (CD3OD): δ 9,32 (C«2CH3),
32,35 (CH2CH3), 37,91 (C-l), 54,18 (C-2), 110,89 (2JCCF = 22 Hz, C-7), 117,83 (im-5), 124,83 (2JCCF = 24 Hz, C-5), 129,97 (3JCCF= 8 Hz, C-4), 135,38 (im-4), 136,24 (im-2), 137,30 (3JCccf = 7 Hz, C7a), 149,57 (4JCCccf = 2 Hz, C-3a), 164,12 (JCF =
248 Hz, C-6), 193,93 (C=O)
5. példa
6-Fluor-2,3-dihidro-2-( IH-imidazol-4-il)-2-metilIH-indén-l-on
A 4. példában ismertetett módon a 4 689 339 számú US szabadalmi leírásból ismert 2,3-dihidro-2-(lH-imidazol-4-il)-2-metil-lH-indén-l-ónból állítjuk elő a példa címadó vegyületét és köztitermékeit.
2,3-Dihidro-2-(JH-imidazol-4-il)-2-metil-6-nitmlH-indén-l-on
Tömegspektrum: 257 (100, M+), 242 (98, M-CH3),
228 (65)
Bázis: 'H-NMR (300 MHz, CDC3+CD3OD): δ 1,62 (3H, s, CH3), 3,32 és 3,94 (2H, AB q, JAB = 18 Hz,
H2-3), 6,96 (IH, s, im-5), 7,52 (IH, s, im-2), 7,70 (1H, d, J = 9 Hz, H-5), 8,51 (1H, dd, 3J = 9 Hz, 4J =
Hz, H-5), 8,60 (IH, d, J = 2 Hz, H-7).
6-Amino-2,3-dihidro-2-( 1 H-imidazol-4-il)-2-metilIH-indén-l-on
Tömegspektrum: 227 (100, M+), 212 (85, M-CH3),
198 (50)
Bázis: 'H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1,52 (3H, s),
3,07 és 3,52 (2H, AB q, JAB = 17 Hz, H2-3), 6,93 (IH, s, im-5), 6,98 (IH, d, J = 2 Hz, H-7), 7,03 (IH, dd, 3J = 8 Hz, 4J = 2 Hz, H-5), 7,27 (IH, d, J =
Hz, H-4), 7,55 (IH, s, im-2)
6-Fluor-2,3-dihidro-2-(JH-imidazol-4-il)-2-metillH-indén-l-on
A hidrokloridsó olvadáspontja: 164-167 °C. Tömegspektrum: 230 (100, M+), 215 (95, M-CH3),
187 (25), 133 (25)
Hidrokloridsó: ‘H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1,65 (3H, s, CH3), 3,38 és 3,65 (2H, AB q, JAB = 17 Hz,
H2-3), 7,45-7,66 (3H, m, H-4, H-5, H-7), 7,54 (IH, s, im-5), 8,85 (IH, s, im-2)
6. példa
6-Klór-2-etil-2,3-dihidro-2-(lH-imidazol-4-il)-]Hindén-]-on
Egy lombikba bemérünk 2,95 g (0,0122 mól) 6amino-2-etil-2,3-dihidro-2-( 1 H-imidazol-4-il)- lH-ind én-1-ont, 4,5 ml vizet és 4,5 ml tömény sósavoldatot, majd az így kapott oldatot 0 ‘C-ra lehűtjük és ezután lassan hozzáadjuk 0,84 g (0,0122 mól) nátrium-nitrit 3 ml vízzel készült oldatát úgy, hogy a hőmérséklet 5 ’C alatt maradjon. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0 ’C-on 1 órán át keverjük.
Egy másik lombikban 6 ml víz és 4,5 ml tömény sósavoldat elegyében feloldunk 1,46 g (0,0147 mól) réz(l)-klorídot, majd a kapott oldatot jeges-vízben fürdőben lehűtjük.
Ezután a réz(I)-klorid-oldathoz keverés közben hozzáadjuk a jéghideg diazóniumsó-oldatot, az adagolás során a hőmérsékletet 0 ’C-on tartva. Az adagolás befejezése után a keverést ugyanezen a hőmérsékleten
HU 211 151 A9 percen át folytatjuk, majd az elegy hőmérsékletét lassan szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet még 70 ’C-on másfél órán át keverjük.
Ezt követően a reakcióelegyet ismét lehűtjük, vizet adunk hozzá és meglúgosítjuk. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az így kapott extraktumot vízzel mossuk és bepároljuk. A nyers terméket flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 9,5:0,1 térfogatarányú elegyét használva. Az így kapott cím szerinti vegyület hidrokloridsóját etil-acetátban állítjuk elő, olvadáspontja 198-201 °C.
Tómegspektrum: 260 és 262 (22 és 8, M+), 231 és 233 (100 és 34, M-CH2CH3)
Hidrokloridsó: ’H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0,84 (3H, t, J = 7 Hz, CH2C//3), 1,93-2,19 (2H, m,
CH2CH3), 3,48 és 3,60 (2H, AB q, JAB 18 Hz, indángyűrű H2-3), 7,57 (1H, d, J = 1 Hz, im-5),
7,64 (1H, torzult d, J = 8 Hz, H-4), 7,73 (1H, s, H-7), 7,74 (1H, torzult d, H-5), 8,90 (1H, s, im-2). 7. példa
4-(5-Fluor-2,3-dihidro-]H-indén-2-il)-l H-imidazol
4-(2,3-Dihidro-5-nitro-lH-indén-2-il)-I H-imidazol ml tömény kénsavoldatot -10 ’C-ra lehűtünk, majd a savas oldathoz ugyanezen a hőmérsékleten kis adagokban hozzáadjuk 2,70 g (0,0122 mól), a 4 689 339 számú US szabadalmi leírásból ismert 4(2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazol-hidroklorid és 1,50 g (0,0122 mól) karbamid-nitrát keverékét. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet jégre öntjük, majd az így kapott keveréket meglúgosítjuk. Ezt követően etil-acetáttal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk és szárazra pároljuk. így 1,28 g (91 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
Tömegspektrum: 229 (100, M+), 228 (55, M-H), 214 (19), 212 (26), 201 (12), 183 (16, M-NO2), 182 (61, 228-NO2), 168 (14), 153 (13), 154 (16), 129 (10), 128 (18), 127 (16), 115 (16), 91 (12%), 77 (12), 68(19)
Bázis, ’H-NMR (300 MHz, CDC13 + egy csepp
CD3OD): δ 3,18 (2H, dd, Jgem= 16 Hz, Jvis = 8Hz, indángyűrű egyik H-l és egyik H-3), 3,39 (2H, dd, Jgem = 16 Hz, Jvjs = 8 Hz, indángyűrű másik H-l és másik H-3), 3,80 (1H, kvintett, JV1S = 8 Hz, indángyűrű H-2), 6,80 (1H, s, im-5), 7,34 (1H, d, J = 8 Hz, H-7), 7,57 (1H, s, im-2), 8,05 (1H, d, J = 8 Hz, H-6), 8,06 (1H, s, H-4).
4-(5-Amino-2,3-dihidro-]H-indén-2-il)-} H-imidazol
Az előző lépésben kapott 4-(2,3-dihidro-5-nitrolH-indén-2-il)-lH-imidazol 4-(5-amino-2,3-dihidrolH-indén-2-il)-lH-imidazollá való redukálást a 4. példában ismertetett módon végezzük. Az utóbbi vegyület hozama 94%. A termék tisztítását flash-kromatográfiásan végezzük, eluálószerként metilén-klorid és metanol 9,5:0,5 térfogatarányú elegyét használva.
Tómegspektrum: 199 (100, M+), 198 (34, M-H), 184 (32), 171 (12), 157 (12), 149 (21), 131 (21), 130 (25), 99 (14), 98 (14), 77 (10), 69 (18).
Bázis, ’H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 2,85-2,96 (2H, m, egyik H-l és egyik H-3), 3,09-3,18 (2H, m, másik H-l és másik H-3), 3,57 (1H, kvintett, J = 8 Hz, H-2), 6,54 (1 Hz, dd, 3J = 8 Hz, 4J = 2 Hz, H-6), 6,63 (1H, s, H-4), 6,78 (1H, s, im-5), 6,93 (1H, d, J = 8 Hz, H-7), 7,57 (1H, s, im-2)
4-(5-Fluor-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-I H-imidazol
Az 1. példában ismertetett módon 4-(5-fluor-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazolt állítunk elő 4-(5amino-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazolból állítunk elő. A nyers tennék hozama 99%. A termék tisztítását flash-kromatográfiásan végezzük, eluálószerként metilén-klorid és metanol 9,5:0,5 térfogatarányú elegyét használva. A termék hidrokloridsóját etil-acetátban állítjuk elő, olvadáspontja 189-191 ’C. Tömegspektrum: 202 (100, M+), 201 (64, M-H), 187 (51), 174 (25), 160 (16), 147 (14), 146 (17), 133 (32), 132(16), 100(10).
Hidrokloridsó: ’H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 3,013,14 (2H, m, egyik H-l és egyik H-3), 3,34-3,45 (2H, m, másik H-l és másik H-3), 3,84 (1H, kvintett, J = 8 Hz, H-2), 6,90 (1H, m, H-6), 6,99 (1H, d, 3JHF = 9 Hz, H-4), 7,24 (1H, dd, 3JHH = 8 Hz, 4JHF = 5 Hz, H-7), 7,37 (1H, s, im-5), 8,83 (1H, s, im-2)
Hidrokloridsó: I3C-NMR (CD3OD): δ 37,37 (C-2),
38,94 (C-l), 39,75 (4JCcccf = 2 Hz, C-3), 112,42 (2JCCF = 23 Hz, C-4). 114,65 (2JCCF = 23 Hz, C-6),
116,18 (im-5), 126,63 (3JCCcd = 9 Hz, C-7),
135,15 (im-2), 138,27 (4Jccccf = 2 Hz, C-7a),
138,47 (im-4), 145,05 (3JCccf=8 Hz, C-3a),
163,80 (2JCF = 242 Hz, C-5)
8. példa
4-(4-Fluor- 2,3-dihidro- JH-indén-2-il)-1 H-imidazol
4-(4-Amino-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-l H-imidazol
A 7. példa szerinti 4-(2,3-dihidro-4-nitro-lH-indén2-iI)-1 H-imidazol nitrálása során kis mennyiségben 4(2,3-dihidro-4-nitro-1 H-indén-2-il)-1 H-imidazol is képződik. Az utóbbi katalitikus hidrogénezésekor a 4amino-izomert elkülönítjük és flash-kromatográfiásan tisztítjuk.
Tómegspektrum: 199 (100, M+), 198 (40, M-H), 184 (29), 183 (13), 171 (10), 149 (10), 131 (20), 130 (28), 69 (20)
4-(4-Fluor-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-] H-imidazol
Az 1. példában ismertetett fluorozási módszemel állítható elő a lépés és egyben a példa címadó vegyülete. A kapott terméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 9,5:0,5 térfogatarányú elegyét használva. A termék hidrokloridsóját etil-acetátban állítjuk elő, olvadáspontja 180-183 ’C. Tómegspektrum: 202 (100, M+), 201 (72, M-H), 187 (38), 174 (24), 160 (12), 147 (12), 146 (16), 134 (15), 133 (27), 100(11), 68 (12)
HU 211 151 A9
Hidrokloridsó: Ή-NMR (300 MHz, CD,0D): δ 3,043,18 (2H, m, egyik H-l és egyik H-3), 3,36-3,53) (2H, m, másik H-l és másik H-3), 3,86 (1H, kvintett, J = 8 Hz, H-2), 6,91 (1H, t, 3JHH = 9 Hz, H-6), 7,09 (1H, d, 3Jhh = 9 Hz, H-7), 7,18-7,25 (1H, m, H-5), 7,39 (1H, s, im-5), 8,83 (1H, s, im-2)
9. példa
4-(2-Etil-5,6-difluor-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)1 H-imidazol
4-(2-Etil-5-fluor-2,3-dihidro-6-nitro-lH-indén-2il)-lH-imidzaol
-10 °C-on 24 ml tömény kénsavoldathoz hozzáadunk
4,56 g (0,0198 mól) 4-(2-etil-5-fluor-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazolt, majd ugyanezen a hőmérsékleten kis adagokban 2,44 g (0,0198 mól) karbamid-nitrátot. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet jégre öntjük, majd az így kapott vizes oldatot meglúgosítjuk és ezután etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Tómegspektrum: 275 (21, M+), 246 (100, MCH2CH3), 200 (34, 246-NO2), 199 (11)
Bázis: ’H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,77 (3H, t, J =
Hz, CH2C/73), 1,90 (2H, q, J = 7 Hz, CH2C//3), 3,08 és 3,32 (2H, ÁB q, JAB = 16 Hz, H2-l vagy H2-3), 3,11 és 3,38 (2H, AB q, 1^= 17 Hz, H2-l vagy H2-3), 6,76 (1H, s, im-5), 7,07 (1H, d, 3Jhf= 11 Hz, H-4), 7,62 s, im-2), 7,84 (1H, d, 4JHF = 7 Hz, H-7)
4-(5-Amino-2-etil-6-fluor-2,3-dihidro-lH-indén-2il)-l H-imidazol
A 4. példában ismertetett módon 4-(2-etil-5-fluor2,3-dihidro-6-nitro-1 H-indén-2-il)-1 H-imidazolt 4-(5amino-2-etil-6-fluor-2,3-dihidro-1 H-indén-2-il)-1 H-i midazollá hidrogénezünk. A nyers termék hozama 85%. A termék tisztítását flash-kromatográfiásan végezzük. eluálószerként metilén-klorid és metanol 9,5:0,5 térfogatarányú elegyét használva. Tómegspektrum: 245 (49, M+), 230 (12, M-CH3), 216 (100, M-CH2CH3), 148 (20), 107 (18)
Bázis: Ή-NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,73 (3H, t, J =
Hz, CH2CH3), 1,83 (2H, q, J =7 Hz, CH2CH3),
2,90 és 3,10 (2H, AB q, JAB = 16 Hz, H2-l vagy
H2-3). 2,92 és 3,11 (2H, AB q, JAB = 15 Hz, H^-l vagy H2-3), 6,56 (1H, d, 4JHF = 9 Hz, H-4), 6,71 (1H, s, im-5), 6,76 (1H, d, 3JHF= 11 Hz, H-7), 7,48 (1H, s, im-2)
4-(2-Etil-5,6-difluor-2,3-dihidro-1 H-indén-2-il)IH-imidazol
Az 1. példában ismertetett módon 4-(5-amino-2etil-6-fluor-2,3-dihidro- lH-indén-2-il)-1 H-imidazolt fluorozásnak vetünk alá, a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapva.
Tómegspektrum: 248 (16, M+)> 219 (100, M+) 'H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0,80 (3H, t, J = 7 Hz,
CH2C//3), 1,93(2H, q J = 7 Hz, Ctf2CH3), 3,16 és
3,25 (4H, AB q, JAB= 16 Hz, H2-l és H2-3), 7,12 (2H, dd, 3Jhf 9 Hz, H4 és H-7), 7,39 (1H, d, J =
Hz, im-5), 8,87 (1H, d, J = 1 Hz, im-2).
10. példa
4-(5,6-Diklór-2-etil-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lHimidazol
A 6. példában ismertetett módon 4-(5-klór-2-etil2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazolt állítunk elő
4-(5-amino-2-etil-2,3-dihidro-1 H-indén-2-il)-1 H-imi dazol diazotálása útján. A 9. példában ismertetett módszert használjuk fel a 4-(5-klór-2-etil-2,3-dihidro-lHindén-2-il)-l H-imidazol nitro- és amino-származékának előállítására. A klórozást a 6. példában ismertetett módon végezzük.
4-(5-Klór-2-etil-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lHimidazol
A hidrokloridsó olvadáspontja: 147-149 'C. Tömegspektrum: 246/248 (28/9, M+)> 217/219 (100/33), 183(11), 182(16), 181 (19) Hidrokloridsó: ’H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0,80 (3H, t, J = 7 Hz, CH2CH3), 1,93 (2H, q, J = 7Hz,
CH2CH3), 3,16 és 3,25 ’(2H, AB q, JAB=16Hz, indángyűrű H2-l vagy H2-3), 7,12-7,23 (3H, m, H-4, H-6, H-7), 7,38 (1H, d, J = 1 Hz, im-5), 8,87 (lH,d, J = 1 Hz, im-2)
4-(5-Klór-2-etil-2,3-dihidro-6-nitro-lH-indén-2-il)IH-imidazol
Tómegspektrum: 291/293 (22/7, M+), 262/264 (100/33), 216/218 (28/9), 181 (10)
Bázis: ’H-NMR (300 MHz, CDCI3+CD3OD): δ 0,74 (3H. t, J = 7 Hz, CH2CH3), 1,87 (2H, q, J = 7H,
CH2CH3), 3,08 és 3,29 (2H, AB q, J = 17 Hz, indángyűrű H2-1 vagy H2-3), 3,09 és 3,32 (2H AB q, J = 17 Hz, indángyűrű H2-1 vagy H2-3), 6,72 (1H, s, im-5), 7,34 (1H, s, H-4), 7,56 (1H, s, im-2), 7,69 (1H, s, H-7)
4-(5-Amino-6-klór-2-etíl-2,3-dihidro-lH-indén-2il)-l H-imidazol
Tómegspektrum: 261/263 (60/24, M+), 232/234 (100/35), 196 (53) ’H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0,71 (3H, t, J = 7 Hz,
CH2CH3), 1,81 (2H, q, J = 7 Hz, CH2CH3), 2,91 és
3,10 (4H, AB q, J = 15 Hz, indángyűrű H2-l és H23), 6,86 (1H, s, H-4), 6,76 (1H, d, J = 1 Hz, im-5),
6,99 (1H, s, H-7), 7,61 (1H, J = 1 Hz, im-2).
4-(5,6-Diklór-2-etiI-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lHimidazol
Tómegspektrum: 280/282/284 (22/14/2, M+),
251/253/255 (100/64/11)
Bázis: ’H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0,72 (3H, t,
J= 7 Hz, CH2CH3), 1,84 (q, 2H, J = 7Hz,
Ctf2CH3), 2,99 és 3,21 (4H, AB, q, J = 16 Hz, indángyűrű H2-l és H2-3), 6,80 (1H, s, im-5), 7,26 (2H, s, ArH), 7,61 (1H, s, im-2)
11. példa
4-(5-Klór-2-etil-6-fluor-2,3-dihidro-lH-indén-2il)-l H-imidazol
A 6. példában ismertetett módon klórozásnak vet9
HU 211 151 A9 jük alá a 9. példában ismertetett eljárással előállított
3-(5-amino-2-etil-6-fluor-2,3-dihidro-1 H-indén-2-il)1 H-imidazoIt, a példa címadó vegyületet kapva. Tómegspektrum: 264/266 (34/11, M+), 235/237 (100/35)
Bázis: 'H-NMR (300 MHz, CD30D): δ 0,72 (3H, t,
J= 7 Hz, CH2C//3), 1,85 (2H, q, J = 7Hz,
C//2CH3), 3,00 és 3,20 (2H, AB q, J = 16 Hz, indángyűrű H2-l vagy H2-3), 3,02 és 3,22 (2H, AB q, J = 16 Hz,indángyűrű H2-l vagy H2-3), 3,02 és
3,22 (2H, AB q, J = 16 Hz, indángyűrű H2-l vagy H2-3), 6,80 (1H, s, im-5), 7,02 (1H, d, 3JHF = 9 Hz, H-4), 7,22 (1H, d, 4JHF= 7 Hz, H-7), 7,62 (1H, s, im-2)

Claims (27)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű imidazolszármazékok - a képletben
    Y jelentése -CH2- vagy -CO-;
    Rí jelentése fluor- vagy klóratom vagy hidroxilcsoport;
    R2 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom; és R3 jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport -, kivéve a 4-(5-klór-2,3-dihidro-lH-indén-2il)-lH-imidazolt és a 4-(4-klór-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazolt, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R, jelentése fluoratom és R2 jelentése hidrogén- vagy fluoratom.
  3. 3. Az 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R2 jelentése hidrogénatom.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R3 jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport,
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy Y jelentése metiléncsoport.
  6. 6. 4-(2-Etil-5-fluor-2,3-dihidro-1 H-indén-2-il)-l Himidazol vagy gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus sója.
  7. 7. 4-(5-Fluor-2,3-dihidro-2-metil-lH-indén-2-il)lH-imidazol vagy gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus sója.
  8. 8. 4-(2-Etil-5,6-difluor-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)lH-imidazol vagy gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus sója.
  9. 9. 2-Etil-6-fluor-2,3-dihidro-2-(lH-imidazol-4-il)lH-indén-l-on vagy gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus sója.
  10. 10. 6-Klór-2-etil-2,3-dihidro-2-(lH-imidazol-4-il)lH-indén-l-on vagy gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus sója.
  11. 11. 4-(4-Fluor-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazol vagy gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus sója.
  12. 12. 4-(5-Fluor-2,3-dihidro-1 H-indén-2-il)-1 H-imidazol vagy gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus sója.
  13. 13. 2-Etil-2-(lH-imidazol-4-il)-5-indanol vagy gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus sója.
  14. 14. 4-(5,6-Diklór-2-etil-2,3-dihidro-1 H-indén-2-il)1 H-imidazol vagy gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus sója.
  15. 15. 4-(5-Klór-2-etil-2,3-dihidro-6-nitro-lH-indén2-il)-l H-imidazol vagy gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus sója.
  16. 16. Eljárás az (I) képletű vegyület - a képletben
    Y jelentése -CH2- csoport;
    Rí jelentése fluor- vagy klóratom;
    R2 jelentése hidrogénatom; és
    R3 jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (Π) képletű vegyületet - a képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott - nitrálunk, majd az így kapott (III) és (IV) képletű vegyületeket - adott esetben elkülönítés után - redukáljuk, az így kapott megfelelő (V) és (VI) képletű amino-szubsztituált vegyületeket - adott esetben elkülönítés után - diazotáljuk, majd a megfelelő diazóniumsók diazóniumcsoportját megfelelő halogénatommal helyettesítjük és így (VII) és (VIII) képletű vegyületeket - a képletekben X jelentése fluor- vagy klóratom - állítunk elő.
  17. 17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VII) és (VIII) képletben X fluoratom.
  18. 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a diazóniumsók előállítására az (V) és/vagy (VI) képletű amint nátrium-nitrittel és ásványi savval reagáltatjuk csökkentett hőmérsékleten.
  19. 19. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VII) és (VIII) képletben X klóratom.
  20. 20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a diazóniumsók előállítására az (V) és/vagy (VI) képletű amint nátrium-nitrittel és hidrogén-kloriddal reagáltatjuk csökkentett hőmérsékleten.
  21. 21. Eljárás az (IA) képletű vegyület - a képletben
    Y jelentése -CH2- csoport;
    X] jelentése fluor- vagy klóratom;
    X2 jelentése fluor- vagy klóratom; és
    R3 jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (VII) képletű vegyületet - a képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése fluor- vagy klóratom nitrálunk, majd az így kapott (IX) képletű vegyület nitrocsoportját redukáljuk, a kapott (XIII) általános képletű vegyület aminocsoportját a megfelelő diazóniumcsoporttá alakítjuk és az utóbbit és megfelelő halogénatomra cseréljük.
  22. 22. Eljárás az (IB) képletű vegyület - a képletben X jelentése fluor- vagy klóratom; és
    R3 jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (XI) képletű vegyületet - a képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott - nitrálunk, majd az így kapott (XIV) képletű vegyület nitrocsoportját redukáljuk, a kapott (XV) általános képletű vegyület aminocsoportját dia10
    HU 211 151 A9 zóniumcsoporttá alakítjuk és az utóbbit a megfelelő halogénatomra cseréljük.
  23. 23. Eljárás az (IC) képletű vegyület - a képletben X, jelentése fluor- vagy klóratom;
    X2 jelentése fluor- vagy klóratom; és
    R3 jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (XVI) képletű vegyületet - a képletben X, és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - nitrálunk, majd az így kapott (XVII) képletű vegyület nitrocsoportját redukáljuk, a kapott (XVIII) képletű vegyület aminocsoportját diazóniumcsoporttá alakítjuk és az utóbbit a megfelelő halogénatomra cseréljük.
  24. 24. Eljárás egy (XII) általános képletű vegyület - a képletben R3 jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet - a képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott - nátrium-nitrittel reagáltatunk tömény kénsav jelenlétében csökkentett hőmérsékleten, majd a kapott diazóniumsót elbontjuk, a (XII) képletű vegyületet nyerve.
  25. 25. Egy (IA) általános képletű köztitermék - a képletben
    Y jelentése -CH2- vagy -CO-;
    X] jelentése fluor- vagy klóratom;
    X2 jelentése fluor- vagy klóratom; és
    R3 jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport kivéve a 4-(5-klór-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lH-imidazolt és a 4-(4-klór-2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-lHimidazolt.
  26. 26. Orális készítmény, azzal jellemezve, hogy valamely (I) képletű szubsztituált imidazol - a képletben
    Υ jelentése -CH2- vagy -CO- képletű csoport;
    Rí jelentése fluor- vagy klóratom vagy hidroxilcsoport;
    R2 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom; és R3 jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóvagy hígítóanyaggal együtt.
  27. 27. Egy (I) képletű szubsztituált imidazol - a képletben
    Υ jelentése -CH2- vagy -CO-;
    R] jelentése fluor- vagy klóratom vagy hidroxilcsoport;
    R2 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom; és R3 jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport és gyógyászatilag elfogadható sói alkalmazása kognitív rendellenességek kezelésére használt gyógyászati készítmények előállításában.
HU9500419P 1995-06-23 1995-06-23 Szubsztituált imidazolszármazékok, előállításuk és alkalmazásuk HU211151A9 (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9500419P HU211151A9 (hu) 1995-06-23 1995-06-23 Szubsztituált imidazolszármazékok, előállításuk és alkalmazásuk

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9500419P HU211151A9 (hu) 1995-06-23 1995-06-23 Szubsztituált imidazolszármazékok, előállításuk és alkalmazásuk

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211151A9 true HU211151A9 (hu) 1995-10-30

Family

ID=10986453

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500419P HU211151A9 (hu) 1995-06-23 1995-06-23 Szubsztituált imidazolszármazékok, előállításuk és alkalmazásuk

Country Status (1)

Country Link
HU (1) HU211151A9 (hu)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0310745B1 (en) Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
JP3276371B2 (ja) 置換イミダゾール誘導体ならびにそれらの製造法および用途
NO310512B1 (no) 5H-Tiazolo [3,2-a] pyrimidinderivater
FI67543B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiv 2-(2-(1,4-benzodioxanyl))-2-imidazolin
JPH0687798A (ja) 新規なフェニルプロピニルアミン誘導体の製造法
US5925665A (en) Imidazoline compounds
JPS6259109B2 (hu)
CA1231950A (fr) Procede d'obtention de nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole et des compositions pharmaceutiques en renfermant
FI67544C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt imidazolinderivat
JPH08283247A (ja) １−［２−（置換ビニル）］−３，４−ジヒドロ−５ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体
HU211151A9 (hu) Szubsztituált imidazolszármazékok, előállításuk és alkalmazásuk
FR2744451A1 (fr) Nouvelles imidazolidinones, pyrimidinones, et 1,3-diazepin-2 -ones, leur preparation et leurs applications en therapeutique
HU211271A9 (en) New optical isomers
SI9300034A (sl) Substituirani derivati imidazola in njihova priprava in uporaea
HRP930139A2 (en) Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
EP0220104B1 (fr) Dérivés d'amino-5 pentanenitrile, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2477544A1 (fr) Nouveaux derives de la chloro-3 quinoleine, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: HAAPALINNA, ANTTI SAKARI, FI

HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: OY JUVANTIA PHARMA LTD., FI