PL90028B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, racemicznych lub optycznie czynnych, 1-feno- ksy-2-iydroksy-3-cyi Nowym zwiazkom odpowiada wzór 1, w którym R oznacza grupe alkilowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, Rj oznacza grupe nitrylowa (—C=N), grupe nitrylowa lub trójfluorometylowa albo grupe alkilowa, alkenylowa, alkinylowa, alkoksylowa, alkenyloksylowa, alkinyloksylowa, alkoksyalkilowa, aminoalkilowa, alkilo- aminoalkilowa, dwualkiloaminoalkilowa, alkiloaminowa, dwualkiloaminowa, nitryloalkilowa, alkoksykarbony- lowa, alkiloaminokarbonylowa, alkilotio, acylowa, acyloksylowa lub acyloaminowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, grupe aryIowa, aralkilowa, aryloksylowa, lub aryloaminowa, zawierajaca do 10 atomów wegla lub chlorowiec, R2 oznacza wodór, chlorowiec, grupe nitrylowa lub grupe alkilowa albo alkenylowa, zawierajaca do atomów wegla lub razem z Rj oznacza grupe 3,4-metylenodwuoksylowa, bez dalszych podstawników, R3 oznacza wodór, chlorowiec, grupe alkilowa lub alkoksylowa, zawierajaca do 5 atomów wegla i n oznacza liczbe calkowita 2—7.Wedlug wynalazku nowe zwiazki, wytwarza sie przez pirolize pochodnej mocznika o wzorze 2, w którym R4 i R5 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja wodór lub grupe alkilowa, zwlaszcza nizsza grupe alkilowa, grupe aralkilowa, zwlaszcza benzylowa lub grupe arylowa, zwlaszcza fenylowa, a R, Ri—R3 i n maja wyzej podane znaczenie.Stosowane jako produkty wyjsciowe pochodne mocznika o wzorze 2 mozna otrzymac, np. metoda opisana w Chem.Abstr. 58/str. 33337 c, polegajaca na reakcji odpowiedniego epoksydu z odpowiednia pochodna mocz¬ nika.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku posiadaja asymetryczny atom wegla w grupie CHOH i moga wskutek tego wystepowac jako racematy oraz w postaci optycznych antypodów. Te ostatnie mozna otrzymywac przez rozdzielenie racematu za pomoca zwykle uzywanych kwasów pomocniczych, takich jak kwas dwubenzoilo-D-winowy lub D-3-bromokamforo-8-sulfonowy oraz przez stosowanie optycznie czynnych produk¬ tów wyjsciowych.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku 1-fenoksy-3-cykloalkiloaminopropanole o wzorze 1 mozna2 90028 w znany sposób przeprowadzic w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Odpowiednimi kwasami sa, np. kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas mlekowy, kwas winowy lub 8-chloroteofilina.Zwiazki o wzorze 1 wzglednie ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wykazuja w badaniach na swinkach morskich, jako zwierzetach doswiadczalnych, wartosciowe wlasciwosci terapeutyczne, w szczególnosci dzialanie 0-adrenol ityczne i mozna je wskutek tego stosowac do leczenia i profilaktyki schorzen naczyn wiencowych serca i arytmii serca, w szczególnosci tychocardii, w medycynie. Równiez dzialanie obniza¬ jace cisnienie krwi powoduje, ze zwiazki te sa interesujace pod wzgledem terapeutycznym.Szczególnie wartosciowymi okazaly sie przy tym takie zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe metylowa, R2 i R3 oznacza zwlaszcza wodór, dalej równiez grupe alkilowa, a Rt oznacza zwlaszcza nienasycona grupe, taka jak grupa etynylowa, nitrylowa, allilowa lub alliloksylowa, w szczególnosci w polozeniu 2 lancucha propanolowego, a n oznacza 4,5 lub 6. Równiez, gdy R oznacza grupe metylowa, Ri oznacza chlorowiec i R2 oznacza wodór wzglednie grupe metylowa i R3 oznacza wodór, a n = 4,5 lub 6, zwiazki odznaczaja sie silnym dzialaniem j3-adreno I itycznym. Szczególnie wartosciowymi pod wzgledem terapeutycznym sa:' 1-(2-etynylofenoksy)-2-hydroksy-3-(1-metylocyklopentylo)-aminopropan, T-(2-nitrylofenoksy)-2-hydroksy-3-(1-metylocyklopentylo)-aminopropan, oraz 1 (2-nitrylofenoksy)-2-hydroksy-3-( 1 -metylocykloheksylo)-aminopropan, 1-(2-chloro-5-metylofenoksy)-2-hy;dr0k$y-3-(1rmety|ocyklopentylo)-aminopronaq i ** 1-(2-bromofenoksy)-2-hydroksy-3-(1-metylocykloheptylo)-aminopropan wzglednie fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne tych zwiazków. 1-(2-nitrylofenoksy)-2-hydroksy-3-(1-metylocyklopentylo)-aminopropan jest szczególnie interesujacym pod wzgledem terapeutycznym z powodu swego wysokiego dzialania antagonistycznego wobec izoproterenolu, przy prawie zupelnym braku wlasnego dzialania powodujacego rzadkoskurcz. Szczególnie aktywnymi sa równiez zwiazki, w których grupa fenyIowa jest podstawiona grupa nitrylowa w polozeniu 2 i równoczesnie nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza metylowa w polozeniu 5, np. 1-(2-nitrylo-5-metylofenoksy)-2-hy* droksy-3-(1-metylocyklopentyloamino)-propan, 1-(2-nitrVlo-5-rnetylofenoksy)-2-hydroksy?3-(T-metVl0feykloWe- ksyloamino)-propan i 1-(2-nitrylo-5-metylofenoksy)-2"hydroksy-3-(1-metylocykloheptyloamino)-propan wzgled¬ nie ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Dawka jednostkowa zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku wynosi 1—300 mg, zwlaszcza —100 mg (doustnie) lub 1—20 mg (pozajelitowo).Galenowa obróbke zwiazków, otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, do zwykle stosowanych form uzytkowych, takich jak roztwory, emulsje, tabletki, drazetki lub preparaty o przedluzonym dzialaniu, przepro¬ wadza sie w znany sposób stosujac zwykle galenowe srodki pomocnicze, nosniki, srodki rozkruszajace, wiazace lub poslizgowe, substancje smakowe, slodzace, srodki do wywolywania przedluzonego dzialania lub ulatwiania rozpuszczania. Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku mozna równiez laczyc z innymi substancjami o dzialaniu farmakodynamicznymi, takimi jak, np. zwiazki rozszerzajace naczynia wiencowe, sympatykomtme- tyki, glikozydy nasercowe lub srodki uspokajajace.Przyklad. Chlorowodorek 1 (2-chloro-5-metylofenoksy)-2-hydroksy-3-(1 -metylocyklopentyloamino)- propanu. 1,9 g (0,005 mola) N-izopropy1o-N'-(1-metylocyklopentylo)-N'-[2-hydroksy-3-(2-chloro-5- metylofenok- sy)-propylo]-mocznika, 15 ml tetraliny i 100 mg LiCI laczy sie i ogrzewa przez 1 godzine do temperatury 200°C.Calosc zadaje sie eterem i 2 razy wytrzasa z 1n HCI, stosujac kazdorazowo po 10 ml. Polaczone fazy HCI przemywa sie mala iloscia eteru i alkalizuje za pomoca NaOH. Wytracajacy sie olej rozpuszcza sie w eterze.Po przemyciu woda i wysuszeniu nad MgS04 eter oddestylowuje sie. Pozostaly olej rozpuszcza sie w etanolu i zakwasza alkoholowym roztworem HCI. Po zadaniu eterem krystalizuje chlorowodorek. Temperatura topnienia: 170—172°C, wydajnosc: 600 mg.Sposobem opisanym w podanym przykladzie wytwarza sie nastepujace zwiazki o wzorze 1:90028 3 , Temperaturatopnienia Rj R2 R3 R4 R w°C (chlorowodorek) 1 2-CN 2-CN 2-Br 2-Br 2-CH2C=CH 2-CH2CH= 2-C=CH 2-Br 2-C1 2-C1 2-CN =CH3 2-CH2OCH 2-CH2CH= 2-CH=CH 2-CH3 2-CN 2-C1 2-CN =CH2 2-CH2C^CH 2-CH2CH= 2-CH2CH= 2-CH2CH- 2-CN 2-CN 2-CN 2-CN =CH2 =CH2 *CH2 H H H H H H H H - - H H H H 4- H - H H H H H 4- - - 2 CH3 CH3 ¦CN CH3 Cl CH3 CH3 -CH3 3 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H K.H H H 4 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 C2H5 C2H5 CH3 CH3 CH3 CH3 i-C3H7 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 4 4 4 6 4 4 6 6 6 6 4 6 4 6 163 - 165 132-134 156-157 157-158 137-138 141-143 (szczawian) 171-173 167-168 174-177 179-180 157-158 167-168 110-111 184-185 206-207 200-201 191-194 160-161 110-111 124-126 97- 99 100-101 (szczawian) 194-196 173-176 192-194 143-146 PL PL PL PL PL PL

Claims (2)

1. Za st r z ez e n i a pa t e n to we 1. Sposób wytwarzania nowych 1-fenoksy-2-hydroksy-3-cykloalkiloaminopropanów o wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, Ri oznacza grupe nitrylowa, nitrylowa, lub trójfluorometylowa lub grupe alkilowa, alkenylowa, alkinylowa, alkoksyIowa, alkenyloksylowa, alkinyloksylowa, alkoksyalkilowa, aminoalkilowa, alkiloaminoalkilowa, dwualkiloaminoalkilowa, alkiloaminowa, dwualkiloami- nowa, nitryloalkilowa, alkoksykarbonyIowa, alkiloaminokarbonylowa, alkilotio, acylowa, acyloksylowa lub acyloaminowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, grupe arylowa, aralkilowa, aryloksylowa, aralkoksylowa lub aryloaminowa, zawierajaca do 10 atomów wegla lub chlorowiec, R2 oznacza wodór, chlorowiec, grupe nitrylowa lub grupe alkilowa, a Ikoksy Iowa lub alkenylowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, R3 oznacza wodór, chlorowiec, grupe alkilowa lub a I koksyIowa, zawierajaca do 5 atomów wegla lub Ri i R2 razem oznaczaja grupe 3,4-metylenodwuoksylowa, przy czym w tym przypadku R3 oznacza wodór i n oznacza liczbe calkowita 2—7 w postaci racematu lub izomerów optycznie czynnych oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze pochodna mocznika o wzorze 2, w którym R4 i R5 sa takie same lub rózne i oznaczaja wodór lub grupe alkilowa, aralkilowa lub arylowa, a R, Ri—R3 in maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie pirolizie i otrzymany zwiazek o wzorze 1, o ile wystepuje w postaci racematu ewentualnie przeprowadza za pomoca kwasów pomocniczych w jego diastereomeryczne sole, które rozdziela sie przez frakcjonowana krystalizacje i zwiazki, o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R4 i R5 oznaczaja nizsza grupe alkilowa, grupe benzylowa lub fenylowa.90 028 <^^^0CHrCH0H-CHrNH-c3H2)n 2 R3 * WZCJR 1 0 f l'V0CHrCH0H-CHrN-C-NR4R5 0»Un R WZÓR 2 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL PL PL PL PL PL