PL90030B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych racemicznych lub optycznie czynnych 1-feno- ksy-2-hydroksy-3-cykloalkiloaminopropanów i ich soli addycyjnych z kwasami.Nowym zwiazkom odpowiada wzór 1, w którym R oznacza grupe alkilowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, Rx oznacza grupe nitrylowa, karboksylowa, hydroksylowa, aminowa, nitrowa lub trójfluorometylowa albo grupe alkilowa, alkenylowa, alkinylowa, alkoksylowa, alkenyloksylowa, alkinyloksylowa, hydroksyalkilowa, alkoksyalkilowa, aminoalkilowa, alkiloaminoalkilowa, dwualkiloaminoalkilowa, alkiloaminowa, dwuaUtiloamino- wa, nitrylowa, alkoksykarbonylowa, alkiloaminokarbonylowa, alkilotio, acylowa, acyloksylowa lub acyloamino- wa, zawierajaca do 5 atomów wegla, grupe arylowa, aralkilowa, aryloksylowa lub aryloaminowa, zawierajaca do atomów wegla lub chlorowiec, R2 oznacza wodór, chlorowiec, grupe nitrylowa lub grupe alkilowa, alkoksylo¬ wa lub alkenylowa, zawierajaca do 5 atomów wegla lub razem z Rx oznacza grupe 3,4-metylenodwuoksylowa, bez dalszych podstawników, R3 oznacza wodór, chlorowiec, grupe alkilowa lub alkoksylowa, zawierajaca do 5 atomów wegla i n oznacza liczbe calkowita 2—7.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez hydrogenolityczne odszczepienie grupy ochronnej z trzeciorzedowej aminy o wzorze 2, w którym R, Rt - R3 maja wyzej podane znaczenie, a Sch oznacza latwo odszczepialna hydrogenolitycznie grupe ochronna, taka jak grupa benzylowa.Stosowany do przeprowadzenia sposobu material wyjsciowy jest czesciowo znany, czesciowo mozna go otrzymac znanymi sposobami. Takwiec trzeciorzedowe aminy o wzorze 2 latwo mozna wytworzyc przez reak¬ cje odpowiedniego fenolu wzglednie fenolanu o wzorze 3, w którym Rx — R3 ma wyzej podane znaczenie, a Kt oznacza wodór lub kation, np. kation metalu alkalicznego, z zwiazkiem o wzorze 4, w którym Sch ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe o wzorze 5 lub o wzorze -CHOH-CH2 -Hal, w którym Hal oznacza chloro¬ wiec.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki posiadaja w grupie CHOH asymetryczny atom wegla i wskutek tego moga wystepowac jako racematy i w postaci optycznych antypodów. Teostatnie mozna otrzy¬ mac przez*rozdzielenie racematu za pomoca zwykle uzywanych kwasów pomocniczych, takichjak kwas dwuben- zoilo-D-winowy lub D-3-bromokamforo-8-sulfonowy i przez stosowanie optycznie czynnych zwiazków wyjscio¬ wych.2 90030 Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku l-fenoksy-3-cykloalkiloaminopropanole o wzorze 1, mozna w znany sposób przeprowadzic w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Odpowiednimi w tym celu kwasami sa, np. kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas rnetanosulfonowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas mlekowy, kwas winowy lub 8-chloroteofilina.Zwiazki o wzorze 1 wzglednie ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wykazaly w bada- niach na swinkach morskich, jako zwierzetach doswiadczalnych, wartosciowe wlasciwosci terapeutyczne, w szczególnosci dzialanie j3-adrenolityczne i mozna je wskutek tego stosowac w leczeniu i profilaktyce schorzen naczyn wiencowych serca i arytmii serca, w szczególnosci tachycardii, w medycynie. Równiez dzialanie obnizaja¬ ce cisnienie krwi jest interesujace pod wzgledem terapeutycznym.Szczególnie wyrózniajacymi sie zwiazkami, sa takie zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe metylo¬ wa, R2 i R3 oznaczaja zwlaszcza wodór, dalej grupe alkilowa, aRt oznacza zwlaszcza nienasycona grupe, taka jak grupa etynylowa, nitrylowa, allilowa lub aryloksylowa (w szczególnosci w polozeniu 2 lancucha propanolo- wego) lub równiez grupa hydroksymetylowa, a n=4,5 lub 6. Równiez gdy R oznacza grupe metylowa, Rt oznacza chlorowiec, a R2 oznacza wodór wzglednie grupe metylowa i R3 oznacza wodór, a n=4,5 lub 6, zwiazki o wzorze 1 wykazuja bardzo mocne dzialanie 0-adrenolityczne. Specjalnie wartosciowymi pod wzgledem terapeu¬ tycznym sa: l-/2-etynylofenoksy/-2-hydroksy-3-/l- metylocyklopentylo/-aminopropan, dalej równiez l-/2-cyja- nofenoksy/-2-hydroksy-3-/l- metylocyklopentylo/-aminopropanjak i l-/2-cyjanofenoksy/-2-hydroksy-3-/l- mety- locykloheksylo/-aminopropan oraz 1 -/2-chloro-5-metylofenoksy/- -2-hydroksy-3-/1 -metylocyklopentylo/-amino- propan, l-/2-hydroksy-metylofenoksy/-2-hydroksy-3-/l- -metylocykloheksylo/-aminopropan i l-/2-bromofeno- ksy/-2-hydroksy-3-/l- metylocykloheptylo/aminopropan wzglednie ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyj¬ ne z kwasami. W szczególnosci l-/2-cyjanofenoksy/-2-hydioksy-3-/l- metylocyklopentylo/-aminopropan jest spe¬ cjalnie interesujacym wskutek swego antagonistycznego dzialania wobec izoproterenolu, przy prawie calkowitym braku wlasnego dzialania powodujacego rzadkoskurcz. Szczególnie dobrze dzialaja równiez zwiazki, w których grupa fenylowa jest podstawiona w polozeniu 2 grupa nitrylowa i jednoczesnie nizsza grupa alkilowa, zwlaszcza metylowa w polozeniu 5, np. l-/2-cyjano-5-metylofenoksy/- -2-hydroksy-3-/l-metylocyklopentylo-amino/-prop- an, l-/2-cyjano-5-metylofenoksy/-2-hydroksy- -3-/ 1-metylocyktoheksyloamino/-propan i l-/2-cyjano-5-metylofe- noksy/-2-hydroksy- -3-/l-metylocykloheptyloamino/-propan wzglednie ich fizjologicznie dopuszczalne sole addy¬ cyjne z kwasami.Dawka jednostkowa zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku wynosi 1 - 300 nig, zwlaszcza -100 mg (doustnie) wzglednie 1 -20 mg (pozajelitowo).Galenowa obróbke zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku do zwykle stosowanych form uzytkowych, takich jak roztwory, emulsje, tabletki, drazetki oraz preparaty o przedluzonym dzialaniu, przepro¬ wadza sie w znany sposób, z zastosowaniem zwyklych galenowych srodków pomocniczych, nosników, srodków rozkruszajacych, wiazacych, powlokowych lub powodujacych poslizg, substancji smakowych, slodzacych srod¬ ków powodujacych przedluzone dzialanie lub ulatwiajacych rozpuszczanie. Zwiazki, otrzymywane sposobem wedlug wynalazku, mozna równiez laczyc z innymi dzialajacymi farmakodynamicznie substancjami, takimijak, np. substancje rozszerzajace naczynia wiencowe, sympatykomimetyczne glikozydy nasercowe lub substancje uspakajajace.Nastepujacy przyklad wyjasnia blizej wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad. Chlorowodorek l-/2-cyjano-5-metylofenoksy/-2-hydroksy- -3-/l-metylocyklopentyloamino- /-propanu. 4 g l-/2-chloro-5-metylofenoksy/-2-hydroksy-3- [N-/l-metylocyklopentylo-/-N- -benzyloamino]-propanu rozpuszcza sie w 20 ml etanolu i 10 ml wody i uwodornia w temperaturze 50°C i 3 atn wobec chlorku palladu.Po odciagnieciu katalizatora rozpuszczalnik odparowuje sie, pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu, zakwasza etanolowym roztworem kwasu solnego i zadaje eterem do zapoczatkowania zmetnienia. Po pozostawieniu przez noc w temperaturze -5°C oddziela sie utworzony chlorowodorek, przemywa niewielka iloscia eteru i suszy.Temperaturatopnienia: 170-172°C.Sposobem opisanym w powyzszym przykladzie wytwarza sie dalsze zwiazki o wzorze 1:90030 3 R, R2 R3 R n Temperatura topnienia °C (chlorowodorek) 2--CN 2-CN 2-Br 2-C1 2-Br 2-CH2C=CH 2-CH2CH= 2-C=CH 2-Br 2-C1 2-CN =CH2 2-CHjC-CH 2-CH2CH- 2-CH=CH 2-CH3 2-CN 2-C1 2-CN 2-CH2C=CH 2-CH2CH= 2-CH2CH= 2-CH2CH= 2-CH2OH 2-CN 2-NH2 2-CN 2-CN 2-CN =CH2 =CH2 =CH2 H H H - H H H H H ~ H H H H 4- H - H H H ii H H 4- H - - - ¦CH, CH3 ¦CN CH3 Cl CH3 CH3 CH3 H H H H H H H H H H H H II H H H H H H H H H H H H H H H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 C2H5 C2H5 CH3 CH3 CH3 CH3 i-C3PI7 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CII3 CH^ CH3 CH3* .CH3 CH3 4 4 4 4 6 4 4 6 6 6 6 4 ¦5 6 4 163-165 132-134 156-157 170-172 157-158 137-138 141 - 143 (szczawian) 171 -173 167-168 179-180 157-158 167-168 110-111 184-185 206 - 207 200 - 201 191 -194 160-161 110-111 124-126 97-99 100-101 (szczawian) 211 —212 (szczawian) 194 - 196 235 - 237 (dwuchlorowodorek) 173-176 192-194 143-146 PL PL PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych l-fenoksy-2-hydroksy-3-cykloalkiloaminopropanów o wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, R{ oznacza grupe nitrylowa, karboksylowa, hydro-1 ksylowa, aminowa, nitrowa lub trójfluorometylowa lub grupe alkilowa, alkenylowa, alkinylowa, alkoksylowa, alkenyloksylowa, alkinyloksylowa, hydroksyalkilowa, alkoksyalkilowa, aminoalkilowa, alkiloaminpalkilowa, dwualkiloaminoalkilowa, alkiloaminowa, dwualkiloaminowa, nitryloalkilowa, alkoksykarbonylowa, alkiloamino- karbonylowa, alkilotio, acylowa, acyloksylowa lub acyloaminowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, grupe arylo- wa, aralkilowa, aryloksylowa, aralkoksylowa lub aryloaminowa, zawierajaca do 10 atomów wegla lub chlorowiec, R2 oznacza wodór, chlorowiec, grupe nitrylowa lub grupe alkilowa, alkoksylowa lub alkenylowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, R3 oznacza wodór, chlorowiec, grupe alkilowa lub alkoksylowa, zawierajaca do 5 atomów wegla lub Rj i R2 razem oznaczaja grupe 3,4-metylenodwuoksylowa, przy czym w tym przypadku R3 oznacza wodór, a n oznacza liczbe calkowita 2—7, w postaci racematu lub izomerów optycznie czynnych oraz ich fizjolo; gicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R, Rt -R3 maja wyzej podane znaczenie, a Sch oznacza latwo odszczepialna hydrogenolitycznie grupe ochronna, poddaje sie hydrogenolizie i otrzymany zwiazek o wzorze 1, o ile wystepuje w postaci racematu, ewentualnie przeprowadza sie przez reakcje z odpowiednim kwasem pomocniczym w diastereomeryczne sole, które rozdziela sie na drodze frakcjonowanej krystalizacji na optyczne antypody i zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym grupe ochronna stanowi grupa benzylowa.90 030 0CHrCH0H-CH2-NH-CjCH2)n R wzdR 1 Sch CHrCH0H-CH2-N-C3n2)n R WZdR 2 r; OKt R, WZÓR 3 Sch Z-CH2-N-CjCH)n R WZdR 4 0 WZdR 5 Prac. Poligraf. UP PRL naklad' 120+18 Cena 10 zl PL PL PL PL PL PL