DE1937477C3 - I -Phenoxy-2-hydroxy-3-(l -methylcycloalkylamino)-propane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

I -Phenoxy-2-hydroxy-3-(l -methylcycloalkylamino)-propane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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Description

Ar—O —CH,-
worin Ar die obengenannte Bedeutung besitzt und Z die Gruppe
-CH- \
CH,
oder
—CHOH—CH,— Hal
wobei Hai ein Halogenatom ist, bedeutet, mit einem 1-Methyl-cycloalkylamin der allgemeinen Formel III
H, N
(III)
in der π die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 neben üblichen Hilfsstoffen.
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die für die Durchführung des Verfahrens benötigten Au^gangsmaterialien sind bereits bekannt, z.T. können sie nach üblichen Verfahren gewonnen werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein asymmetrisches C-Atom an der CHOH-Gruppe und kommen daher als Racemat wie auch in Form der optischen Antipoden vor. Letzlere können außer durch Racematentrennung mit üblichen Hilfssäuren wie Dibenzoyl-D-Weinsäure oder D-S-Bromcampher-e-sulfonsäure auch durch Einsetzen von optisch aktivem Ausgangsmaterial erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen l-Phenoxy-3-cycloalkylaminopropanole der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure. Maleinsäure. Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure oder 8-Chlortheophyllin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträgliche Säurcadditionssal/.c haben im Tierversuch an Meerschweinchen wertvolle therapeutische, insbesondere 0-adrenoIytische Eigenschaften gezeigt und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefäße und zur Behandlung von Herzarrythmien, insbesondere von Tachycardien, in der Humanmedizin eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindungen sind therapeutisch interessant. Das l-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(lmethylcyclopentyl)-aminopropan ist insbesondere wegen seiner ausgeprägten isoproterenolantagonistischen Wirkung bei fast völlig fehlender bradycardischcr Eigenwirkung therapeutisch besonders wervoll.
Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Substanzen liegt bei 1 bis 300 mg; vorzugsweise 5 bis 100 mg (oral) bzw. I bis 20 mg (parenteral).
Eine Auswahl erfindungsgemäßer Verbindungen wurde mit vergleichbaren Derivaten des Standes der Technik, die aus GB-PS 11 28 052, 10 69 345 oder der bekanntgemachten niederländischen Patentanmeldung 66 00 177 bekannt sind, bezüglich ihrer isoproterenolantatpnistischen Wirkung vergleichen, wobei folgende Ergebnisse erhalten wurden.
Verbindung (als HCI-SaIz)
Isoproterenolantagonislischer Effekt
A. Erfindungsgemäß
l-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-( l-methylcyclopentylamino)-propan 36fach DCl
l-(2-Cyanophenoxy)-2-hydrnxy-3-(l-methylcyclohexylamino)-propan I7fiich DCI l-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-(l-methylcyclopentylamino)-propan 19fach DCI
l-(2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-3-(l-methylcyclopentylamino)-pmpan 47lach DCI
l-(2-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-(l-methylcyclohcptylaminoj-propan I7(ach DCI
l-(2-Bromphcnoxy)-?-hydroxy-3-(l-meihylcyclopentylamino)-propan I5fach DCI
Fortsetzung
Verbindung (als HCI-SaIz)
Isopro terenolantagonistischer
Effekt
B. Stand der Technik
l-(2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-3-cyclopentylaminopropan H2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-3-cycIohexylaminopropan l-(2-Äthoxyphenoxy)-2-hydroxy-3-cyclopentylaminopropan l-O^-DimethylphenoxyH-hydroxy-S-cyclopentylarninopropan
Toliprolol
12fach DCI
l,8fach DCI
6,3fach DCI
9,7fach DCI
7,3fach DCI
Die Versuche wurden an lebenden Meerschweinchen durchgeführt. Die Werte sind auf 3,4-DichIorisoproterenol (DCI) bezogen, dessen Wirkung gleich 1 gesetzt wurde.
Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise uiuev Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng-, Binde-, Oberzugs- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel, Mittel zur Erzielung einer Depotwirkung oder Lösungsmittler geschehen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
A. Verfahrensbeispiele
B e i s ρ i e I I
1 (2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-( 1 -methylcyclohexylaminoj-propanhydrochlorid
8,75 g (0,05 Mol) l-(2-Cyanophenoxy)-2,3-propanepoxid werden in 100 ml Äthanol gelö«='· und 25 ml einer 2molaren Lösung von l-Methylcyclohexylamin zugegeben. Nach zweistündigem Sieden unter Rückfluß wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml H2O digeriert. Der Ansatz wird mit HCl angesäuert, auf 6O0C erwärmt und vom Unlöslichen abgetrennt. Die abgekühlte wäßrige Phase wird nach Ausäthern mit NaOH alkalisch gemacht und die ausfallende Base mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit H2O gewaschen und über MgSO* getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers wird die verbleibende kristalline Base aus Essigester unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert. Die trockene Substanz wird in wenig Acetonitril gelöst, ätherische HCI zugegeben und das kristalline Hydrochlorid abgesaugt. w
Ausbeute 5,8 g. Fp. 163- 165°C.
Beispiel 2
I -(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(1 -methylcyclopentylaminoj-propanhydrochlorid
7,8 g (0,045 Mol) l-(2-Cyanophenoxy)-2,3-propanepoxid werden in 100 ml Methanol gelöst, 5,5 g (0,055 Mol) I-Methylcyclopentylamin zugegeben und drei Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit In-HCI digeriert und unlösliche Anteile abgetrennt. Nach Ausäthern der wäßrigen Phase wird diese mit NaOH alkalisch gestellt und die ausfallende Base in Äther aufgenommen. Die organische Phase wird mit H2O gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers wird die kristalline Base in Äthanol gelöst, ätherische HCI zugegeben und das ausfaller Je Hydrochlorid abgesaugt. Es wird aus Äthanol unter Zugabe von Äther urr-.kristallisiert.
Ausbeu te 4,5 g, Fp. 132 -134° C.
55
b0
Beispiel 3
1 -(2-Bromphenoxy)-2-hydroxy-3-( 1 -methylcyclopentylaminoj-propanhydrochlorid
Zu 7,5 g (0,033 Mol) l-(2-Bromphenoxy)-2>propanepoxid werden nach Lösen in 80 mj Äthanol 5 g (0,05 Mol) l-Methylcyclopentylamin zugegeben und zwei Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren des Äthanols im Vakuum wird in wenig Äthanol gelöst und ätherische HVI zugegeben. Die kristallin ausfallende Substanz wird aus Äthanol unter Zusatz von Äther umkristallisiert
Ausbeute 8,2 g, Fp. 156 - 157° C.
Beispiel 4
l-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-S-O-methylcyclopentylaminoJ-propan-hydrochlorid
8 g (0,04 Mol) l-(2-Chlor-5:methylphenoxy)-23-propanepoxid werden in 80 ml Äthanol gelöst, 5 g (0,05 Mol) 1-Methylcyclopentylamin zugegeben und zwei Stunden am Rückfluß zum Siede;· erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Äthanol gelöst und mit ätherischer HCI angesäuert. Das isolierte kristalline Produkt wird aus Äthanol unter Zugfabe von Äther umkristallisiert.
Ausbeute 8,2 g, Fp. 170 - 172° C.
Beispiel 5
l-(2-Bromphenoxy)-2-hydroxy-3-(l-methylcyclohexylaminoj-propanhydrochlorid
Zu 6,9 g (0,03 Mol) l-(2-bromphenoxy)-2,3-propanepoxid, die in 80 ml Äthanol gelöst werden, werden 4,5 g (0,04 Mol) I-Methylcyclohexylamin zugegeben und zwei Stunden unter Rückfluß gekocht. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wird in Äthanol gelöst und ätherische HCl zugegeben. Das ausfallende Hydrochlorid wird aus Äthanol/Äther umkristallisiert.
Ausbeute 5,2 g, Fp. 157 - 158°C.
Beispiel 6
l-(2-Propargyloxyphenoxy)-2-hydroxy-J-il-methylcyclohexylaminoJ-propan-hydrochlorid
6,1 g (0,03 Mol) l-(2-Propargyloxyphenoxy)-2.3-propanepoxid werden in 75 ml Äthanol gelöst. 4.5 g (0,04 Mol) I-Methylcyclohexylamin zugegeben und zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird
IO
20
dann abdestilliert, der Rückstand in Äthanol gelöst und mit ätherischer HCI angesäuert. Das kristalline Hydrochlorid wird abgetrennt und aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert.
Ausbeute 6,2 g, Fp. 137 - 138° C.
Beispiel 7
l-(2-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(l-methylcyclohexylamino)-propan-oxalat
6,2 g (0,03 Mol) 1-(2-Allyloxyphenoxy)-2,3-propanepoxid werden in 60 ml Äthanol gelöst, 4,5 g (0,04 Mol) 1-Methylcyclohexylamin zugegeben und zwei Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Äther gelöst und eine ätherische Oxalsäurelösung zugegeben. Das kristalline Oxalat wird aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert
Ausbeute:5,9 g, Fp. 141 - 143°C.
Beispie! 8
1 -(2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-S-il-methylcyclopentylaminoJ-propan-hydrochlorid
7,5 g (0,04 Mol) l-(2-Äthinylphenoxy)-2,3-epoxypropan werden in 80 ml Äthanol gelöst, 5 g (0,05 Mol) l-Methylcyclopentylamin zugegeben und 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird in Äthanol gelöst und ätherische HCI zugegeben. Das farblos ausfallende Kristallisat wird aus Äthanol/Äther umkristallisiert.
Ausbeute:6,7 g.Fp. 171 - 173°C.
Beispiel 9
l-(2-Bromphenoxy)-2-hydroxy-3-( 1 -methylcycloheptylaminoj-propan-hydrochlorid
6,9 g (0,03 Mol) 1-(2-Bromphenoxy)-23-propanepoxid werdt.) in 75 ml Äthanol gelöst, 5 g (0,04 Mol) I-Methylcycloheptylamin zugegeben und 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit ätherischer HCI angesäuert. Das fest ausfallende Hydrochlorid wird aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert.
Ausbeute: 6,4 g, Fp. 167 - 168°C.
40
45
Beispiel 10
1-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-( I-methylcyclohexylaminoj-propan-hydrochlorid
Entsprechend Beispiel 4 wurden aus 1-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2,3-epoxypropan und 1-Methylcyclo hexylamin die Base der im Titel genannten Substanz hergestellt. Das HCI-SaIz wird daraus durch Lösen in Äthanol und Ansäuern mit ätherischer HCI erhalten.
Fp. 174-177° C.
V)
55 Beispiel 12
1 -(2-Allylphenoxy)-2-hydroxy-S-O-methylcyclopentylaminoJ-propan-hydrochlorid
Entsprechend Beispiel 7 wurde aus l-(2-Allylphenoxy)-2,3-epoxypropan und 1-Methylcyclopentylamin die Base der im Titel genannten Substanz dargestellt. Fp. desHCI-SalzesllO-lirC.
Beispiel 13
1 -(2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-S-fi-methylcyclohexylaminoj-propan-hydrochlorid
Entsprechend Beispiel 8 wurde aus l-(2-Athinylphenoxy)-2,3-epoxypropan und 1-Methylcyclohexylamin die freie Base dargestellt. Fp. des HCI-Salzes 184-185°C.
Beispiel 14
i-(2-Chlor-5-methyiphenox2 )-2-hydroxy-S-O-methylcycloheptylaminoJ-propan-hydrochlorid
Entsprechend Beispiel 4 kann aus l-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2,3-epoxypropan und 1-Methylcycloheptyiamin die freie Base und daraus durch Ansäuern mit ätherischer HCl das oben bezeichnete Hydrochlorid gewonnen werden. Fp. 191 — 194° C.
Beispiel 15
1 -(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-( 1 -methylcycloheptylaminoj-propan-hydrochlorid
Entsprechend Beispiel 1 läßt sich aus l-(2-Cyanophenoxy)-2,3-epoxypiOpan und I-Methylcycloheptylamin die Base und daraus das oben bezeichnete Salz vom Fp. 160-161°Cherstellen.
Beispiel 16
l-(2-Propargyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(1-methyicycloheptylaminoj-propan-hydrochlorid
Aus 1 -(2-Propargyloxyphenoxy)-2,3-propanepoxid und l-Methylcycloheptylamin wurde die Base und daraus durch Lösen in Äthano! und Ansäuern mit ätherischer HCl das oben bezeichnete HCI-SaIz gewonnen. Fp. 110 — 11ΓC.
Beispiel 17
I -(2-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-( 1 -methylcycloheptylaminoj-propan-hydrochlorid
Aus 1-(2-AIIylphenoxy)-2,3-epoxypropan und l-Methylcycloheptylamin wurde durch Reaktion entsprechend Beispiel 7 die freie Base der im Titel bezeichneten Substanz gewonnen. Das daraus hergestellte Hydrochlorid hatte einen Fp. von 124 - 126° C.
Beispiel Il
1-(2-Propargyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-( I -methylcyclopentylaminoj-propan-hydrochlorid
Entsprechend Beispiel 6 wurde aus dem l-(2-Propargyloxyphenoxy)-2,3-cpoxypropan und I-Methylcyclopentylamin die ir ve Base der Titelsubstanz erhalten. Fp. nachüberfiihning in das HCI-SaIz 167-168° C.
60 Beispiel 18
I -(2-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(! -methyleycloheptylaminoj-propan-hydrochlorid
Entsprechend Beispiel 7 wurde aus 1 -{2-Allyloxyphenoxy)-2,3-epoxypropan und I-Methylcyclohexylamin die freie Base hergestellt. Fp. de daraus gewonnenen Hydrochlorids 97 — 99°C.
Beispiel 19
l-(2-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy-J-(l-methylcyclopentylaminoj-propan-oxalai
Entsprechend Beispiel 7 wurde I(2-Allyloxyphenoxy)-2,3-epoxypropan mit I-Methylcyclopentylamin umgesetzt. Die so gewonnene freie Base wurde in Äthanol gelöst und mit einer Lösung von Oxalsäure in Äther angesäuert. Fp. desOxalats 100-101 C
B. f'ormulierungsbeispiele
I
Tabletten
l-(2-Cyanophcnoxy)-2-hydroxy-J-(I -methylcyclopentyl-
amino)-propan · HCI
Maisstärke
Srk Calriiimphosnhiü
Magticsiumstearat
40.0 mg
lb4.0 mg
240.0 niii
1.0 mg
445.0 mg
Herstellung: Die ein/einen Bestandteile werden intensiv miteinander vermischt und die Mischimg in üblicher Weise granuliert. Das Granulat wird /u Tabletten von 445 mg Gewicht verpreßt, von denen jede 40 mg Wirkstoff enthält.
2. Gelatine Kapseln
Der Inhalt der Kapseln setzt sich wie zusammen:
1 (2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-J-(l-methy !cyclohexyl -
aminoj-propan · HCI 25.0 mg
Maisstärke 175.0 mg
200.0 mg
Herstellung: Die Bestandteile des Kapselinhalts werden intensiv vermischt und 20OnIg-I1OrHOnCn der Mischung werden in Gelatine-Kapseln geeigneter Größe abgefüllt, jede Kapsel enthält 25 mg des Wirkstoffs.
J. Injektionslösung
Die Lösung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
l-(2-Chlor-5-mcthylphenoxy)-2-hydroxy-3-(I -meihylcyclopcniylamino)-propan · HCI
Natriumsalz der KDTA (Äthylendia in intet raessigsä ure)
Dest. Wasser
2.5 Teile
ad
0.2 Teile
100.0 Teile
Herstellung: Der Wirkstol' und das IDlA-SaI/ werden in genügend Wasser gelöst und mit Wasser auf das gewünschte Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird frei von suspendierten !'artikeln filtriert und in I-ccm-Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zulet/I werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen, jede Ampulle
4. Depotdragees 25.0 g
Kern:
1-(2Äihinylphenoxy)-2- 2^)5.0 g
hydroxy- 3-(l-methyl- 20.0 g
cyclopentylamino)-
pri pan · HCI 40.0 g
Carboxymethylcellulose
(CMC)"
Stearinsäure
Celluloseacetat ph ι hu Iu ι
(CAP)
380.0 g
Herstellung: Der Wirkstoff, die CMC und die Stearinsäure werden intensiv gemischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert, wobei man eine Lösung des CAP in 200 ml eines Gemisches ims Älhanol/Älhylacetat verwendet. Das Granulat wird dann /u 380-mg-Kernen verpreßt. die in üblicher Weise mit einer zuckerhaltigen 5"/liigen Losung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser überzogen werden, lcdes Dragee enthält 2> mg Wirkstoff.

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    I. l-Phenoxy-2-hydroxy-3-(|-methyl-cycloalkyl)-amino-propane der allgemeinen Formel I
    Ar-OCH,-CHOH-CH,-NH-C (CH,)„
    CH, (I)
    worin entweder
    Ar 2-CyanophenyI, 2-Bromphenyl, 2-Chlor-5-me-
    thyiphenyl, 2-PropargyIoxyphenyl, 2-AllyIoxy-
    phenyl und zugleich π eine ganze Zahl von 4 bis 6
    oder Ar 2-Äthinylphenyl und zugleich π die Zahl 4 oder 5
    oder Ar 2-Allylphenyl und zugleich π die Zahl 4 oder 6
    bedeutet, und deren Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der
    allgemeinen Formel H
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