PL90025B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych racemicznych lub optycznie czynnych 1-feno- ksy-2-hydroksy-3-cykloalkiaminopropanów i,ich soli addycyjnych z kwasami.Nowym zwiazkom odpowiada wzór 1, w którym R oznacza grupe alkilowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, R! oznacza grupe nitrylowa (—C=N), grupe karboksylowa, hydroksylowa, aminowa, nitrowa lub trójfluo- rometylowa lub grupe alkilowa, alkenylowa, aklinylowa, alkoksylowa, alkenyloksylowa, alkinyloksylowa, hydro- ksyalkilowa, alkoksyalkilowa, aminoalkilowa, akliloaminoalkilowa, dwualkiloaminoalkilowa, alkiloaminowa, dwualkiloaminowa, nitryloalkilowa, alkoksykarbonylowa, alkiloaminokarbonylowa, alkilotio, acylowa, acyloksy- lowa lub acyloaminowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, grupe arylowa, aralkilowa, aryloksylowa, aralkoksylowa lub aryloaminowa, zawierajaca do 10 atomów wegla lub chlorowiec , R2 oznacza wodór, chlorowiec, grupe nitrylowa lub alkilowa, alkoksylowa lub alkenylowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, Hal oznacza chlorowiec i n oznacza liczbe calkowita 2-7.Nowe zwiazki wytwarza sie przez chlorowcowanie zwiazku o wzorze 2, w którym R, Ri i R2 oraz n maja wyzej podane znaczenie, np. za pomoca mieszaniny stezonego nadtlenku wodoru i wlasciwego kwasu chlorowco- wodorowego, w podwyzszonej temperaturze.Zwiazki o wzorze 2 zawieraja juz gotowy szkielet l-fenoksy-2-hydroksy-3-cykloalkiloaminopropanu i moz¬ na je wytwarzac przez reakcje odpowiedniego fenolu z epichlorohydryna, a nastepnie przez reakcje utworzonego odpowiedniego l-fenoksy-2,3-epoksypropanu z cykloalkiloamina.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki posiadaja asymetryczny atom wegla w grupie CHOH i moga wskutek tego wystepowac jako racematy oraz w postaci optycznych antypodów. Te ostatnie otrzymuje sie przez rozdzielenie racematu za pomoca zwykle stosowanych kwasów pomocniczych, takich jak kwas dwuben- zoilo-D-winowy lub kwas D-3-bromokamforo-8-sulfonowy oraz równiez przez stosowanie optycznie czynnych zwiazków wyjsciowych.Otizymywane sposobem wedlug wynalazku l-fenoksy-3-cykloalkiloaminopropanole o wzorze 1 mozna w znany sposób przeprowadzic w fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Odpowiednimi kwasami sa, np. kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas mlekowy, kwas winowy lub 8-chloroteofilina.2 • 90025 Zwiazki o wzorze 1 wzglednie ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wykazuja w bada¬ niach na swinkach morskich, jako zwierzetach doswiadczalnych, wartosciowe wlasciwosci terapeutyczne, w szczególnosci dzialanie 0-adrenolityczne i mozna je wskutek tego stosowac w leczeniu i profilaktyce schorzen naczyn wiencowych serca i arytmii serca, zwlaszcza tachycardii, w medycynie. Równiez dzialanie tych zwiazków obnizajace cisnienie krwi jest pod wzgledem terapeutycznym interesujace.Wartosciowymi przy tym szczególnie okazaly sie takie zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe metylowa, R! oznacza grupe metylowa, R2 oznacza chlorowiec, R3 oznacza wodór, a n=4,5 lub 6. Zwiazki te wykazuja silne dzialanie 0-adrenolityczne. Szczególnie wartosciowymi pod wzgledem terapeutycznym sa zwiazki takie jak l-/2-chloro-5-metylofenoksy/ -2-hydroksy-3-/ 1-metylocyklopentylo -aminopropan wzglednie fizjolo¬ gicznie dopuszczalne sole addycyjne tego zwiazku.Dawka jednostkowa zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku wynosi 1-300 mg, zwlaszcza -100 mg (doustnie) wzglednie 1-20 mg (pozajelitowo).Galenowa obróbke zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku do zwykle stosowanych form uzytkowych, takich jak roztwory, emulsje, tabletki, drazetki oraz preparaty o przedluzonym dzialaniu, przepro¬ wadza sie w znany sposób z zastosowaniem zwyklych galenowych srodków pomocniczych, nosników, srodków rozkruszajacych, wiazacych, powlokowych lub poslizgowych, substancji smakowych, slodzacych, srodków do wywolania przedluzonego dzialania lub ulatwiajacych rozpuszczanie. Otrzymywane sposobem wedlug wynalaz¬ ku zwiazki mozna równiez laczyc z innymi farmakodynamicznie czynnymi substancjami, takimi jak substancje rozszerzajace naczynia wiencowe, sympatykomimetyczne, glikozydy nasercowe lub srodki uspokajajace.Przyklad. Chlorowodorek l-/2-nitrylo-4-chlorofenoksy/-2-hydroksy-3-/ 1-metylocykloheksyloamino/- propanu. 2,2 g (0,0066 mola) chlorowodorku l-/2-nitrylofenoksy/-2-hydroksy-3- /1-metylocykloheksyloamino/ -pro¬ panu rozpuszcza sie w 15 ml stezonego HC1 i roztwór ogrzewa do temperatury 45°C. 0,75 g (0,066 mola) 30% nadtlenku wodoru wkrapla sie w ciagu 5 minut. W czasie wkraplania temperatura wzrasta do temperatury 65°C.Po mieszaniu jeszcze wciagu 1/2 godziny w temperaturze 65°C oziebia sie, przy czym wykrystalizowuje pro¬ dukt, który odsacza sie i raz przekrystalizowuje z ukladu alkohol/eter. Wydajnosc. 1,6 g, temperatura topnienia •chlorowodorku: 194-196°C.Sposobem opisanym w przykladzie wytwarza sie nastepujace zwiazki o wzorze 1: Ri -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 HalR 2-C1 2-C1 2-C1 2-C1 R* H H H H R CH3 CH3 C2HS CH3 n 4 6 temperatura topnienia w °C (chlorowodorek) 170-172 174 - 177 179 - 180 191 -194 PL PL PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenie patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych l-fenoksy-2-hydroksy-3-cykloalkiloaminopropanów o wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, R{ oznacza grupe nitrylowa, grupe karboksylowa, hydroksylowa, aminowa, nitrowa lub trójfluorometylowa lub grupe alkilowa, alkenylowa, alkinylowa, alkoksylo- wa, alkenyloksylowa, alkinyloksylowa, hydroksyalkilowa, alkoksyalkilowa, aminoalkilowa, alkiloaminoalkilowa, dwualkiloaminoalkilowa, alkiloaminowa, dwualkiloaminowa, nitryloalkilowa, alkoksykarbonylowa, alkiloamino- karbonylowa, alkitio, acylowa, acyloksylowa lub acyloaminowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, grupe arylowa, aralkilowa, aryloksylowa, aralkoksylowa lub aryloaminowa, zawierajaca do 10 atomów wegla lub chlorowiec, R2 oznacza wodór, chlorowiec, grupe nitrylowa lub grupe alkilowa, alkoksylowa, lub alkenylowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, Hal oznacza chlorowiec i n oznacza liczbe calkowita

2. -7 w postaci racematu lub izomerów opty¬ cznie czynnych oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R, Ri i R2 oraz na maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie chlorowcowaniu i otrzymany zwiazek o wzorze 1, o ile stanowi racemat, ewentualnie przeprowadza sie przez reakcje z kwasami pomocniczymi w jego diastereome- ryczne sole, które rozdziela sie na drodze frakcjonowanej krystalizacji i zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przepro¬ wadza w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.90 025 R, •^^-0CH2-CH0H-CH2-NH-QH2)n 2 Hal K WZÓR 1 ?1 R ^^-0CH2-CH0H-CH2-NH-C^H2)n R WZCfR 2 PL PL PL PL PL PL