PL90039B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych racemicznych lub optycznie czynnych 1-feno- ksy-2-hydroksy-3-cykloalkiloaminopropanów i ich soli addycyjnych z kwasami.Nowym zwiazkom odpowiada wzór 1, w którym R oznacza grupe alkilowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, Ri oznacza grupe nitrylowa (-C^N), grupe nitrowa lub trójfluorometylowa lub grupe alkilowa, alkenylowa, alkinylowa, alkoksylowa, alkenyloksylowa, alkinyloksylowa, alkoksyalkilowa, aminoalkilowa, alkilo- aminoalkilowa, dwualkiloaminoalkilowa, alkiloaminowa, dwualkiloaminowa, nitryloalkilowa, alkoksykarbony- lowa, alkiloaminokarbonylowa, alkilotio, acylowa, acyloksylowa lub acyloaminowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, grupe arylowa, aralkilowa, aryloksylowa, aralkoksylowa lub aryloaminowa, zawierajaca do 10 atomów wegla lub chlorowiec, R2 oznacza wodór, chlorowiec lub grupe nitrylowa albo grupe alkilowa, alkoksylowa lub alkenylowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, lub razem z R! oznacza grupe 3,4-metylenodwuoksylowa (bez dalszych podstawników), R3 oznacza wodór, chlorowiec, grupe alkilowa lub alkoksylowa, zawierajaca do 5 atomów wegla i n oznacza liczbe calkowita 2-7.Nowe zwiazki wytwarza sie przez reakcje epoksydu o wzorze 2a wzglednie ehlorowcohydryny o wzorze 2b, w których to wzorach Ri -R3 maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza chlorowiec, z N,N'-dwucykloalki- lomocznikiem o wzorze 3. Reakcje prowadzi sie korzystnie w wysokowrzacym, nie mieszajacym sie z woda, rozpuszczalniku takim, jak np. tetralina, dekalina, benzonitryl itd., lub w stopie, w temperaturze 180-220 C, zwlaszcza 180-200°C.Jezeli w produktach wyjsciowych znajduja sie grupy wrazliwe na wyzsza temperature, wówczas reakcja przebiega z mala wydajnoscia.Potrzebny do przeprowadzenia sposobu wedlug wynalazku material wyjsciowy jest juz czesciowo znany, czesciowo mozna go otrzymac znanymi metodami. Epoksydy o wzorze 2a mozna latwo otrzymac przez reakcje odpowiedniego fenolu wzglednie fenolanu o wzorze 4, w którym Kt oznacza kation metalu alkalicznego, z epichlorohydryna. Epoksydy mozna równiez stosowac do wytworzenia drugiego materialu wyjsciowego, np. chlorowcohydryny o wzorze 2b, która wytwarza sie przez reakcje epoksydu z odpowiednim kwasem chlorowcowodorowym. Moczniki o wzorze 3 wytwarza sie np. przez reakcje fosgenu z odpowiednia amina.2 90039 Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku posiadaja asymetryczny atom wegla w grupie CHOH i moga wskutek tego wystepowac jako racematy i równiez w postaci optycznych antypodów. Teostatnie mozna otrzymac przez rozdzielanie racematu za pomoca zwykle uzywanych kwasów pomocniczych, takich jak kwas dwubenzoilo-D-winowy lub D-3-bromokamforo-8-sulfonowy i przez stosowanie optycznie czynnych zwiazków wyjsciowych.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku 1-fenoksy-3-cykloalkiloaminopropanple o wzorze 1, mozna przeprowadzic w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Odpowiednimi kwasami, sa np. kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas mlekowy, kwas winowy lub 8-chloroteofilina.Zwiazki o wzorze 1 wzglednie ich sole addycyjne z kwasami wykazuja w badaniach na swinkach morskich, jako zwierzetach doswiadczalnych, wartosciowe wlasciwosci terapeutyczne, w szczególnosci j3-adrenolityczne i nadaja sie wskutek tego do leczenia lub profilaktyki w schorzeniach naczyn wiencowych serca i do traktowania arytmii serca, w szczególnosci tachycardii, w medycynie. Równiez dzialanie obnizajace cisnienie krwi wywoly¬ wane przez te zwiazki jest pod wzgledem terapeutycznym interesujace.Szczególnie wartosciowymi przy tym okazaly sie zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe metylowa, R2 i R3 oznaczaja zwlaszcza wodór, dalej grupe alkilowa i Ri oznacza zwlaszcza nienasycona grupe, taka jak grupa etynylowa, nitrylowa, allilowa lub alliloksylowa, w szczególnosci w polozeniu 2 lancucha propanolowego, i n = 4,5 lub 6. Równiez, gdy R oznacza grupe metylowa, Ri oznacza chlorowiec, a R2 oznacza wodór lub grupe metylowa i R3 oznacza wodór, a n = 4,5 lub 6, takie zwiazki wykazuja silne dzialanie )3-adrenolityczne. Szczególnie wartosciowymi pod wzgledem terapeutycznym sa w szczególnosci 1-(2 -etynylofei- . / noksy)-2-hydroksy-3-(1-metylocyklopentylo)- aminopropan, jak i 1-(2-nitrylofenoksy)-2-hydroksy-3-(1-metylo- ^ cyklopentylo)-aminopropan oraz 1-(2-nitrylofenoksy)-2-hydroksy-3-(1-metylocykloheksylo)-aminopropan, 1-(2% .. chloro-5-metylofenoksy)-2-hydroksy-3- (1-metylocyklopentylo) -aminopropan i 1-(2-bromofenoksy)-2-hydroksy- 3-(1-metylocykloheptylo)-aminopropan wzglednie ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. 1-(2-nitrylofenoksy)-2-hydroksy- -3-(1-metylocyklopentylo)-aminopropan jest szczególnie interesujacym wskutek wybitnego dzialania antagonistycznego wobec izoproterenolu, przy prawie calkowitym braku dzialania wlas¬ nego powodujacego rzadkoskurcz. Szczególnie dobre dzialanie maja zwiazki, w których grupa fenylowa podstawiona jest w polozeniu 2 grupa nitrylowa i jednoczesnie nizsza grupa alkilowa, zwlaszcza metylowa w polozeniu 5, np. 1-(2-nitrylo-5-metylofenoksy)-2-hydroksy-3-(1-metylocyklopentyloamino)-propan, 1-(2-nitry~ lo-5-metylofenoksy)-2-hydroksy-3-(1-metylocy kloheksyloamino)-propan i 1 (2-nitrylo-5-metylofenoksy)^-hy¬ droksyli-metylocykloheptyloamino)-propan wzglednie ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwa¬ sami.Dawka jednostkowa zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku wynosi 1—300 mg, zwlaszcza —100 mg (doustnie) wzglednie 1—20 mg (pozajelitowo).Galenowa obróbke zwiazków, otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, do zwykle stosowanych postaci uzytkowych, takich jak roztwory, emulsje, tabletki, drazetki lub preparaty o przedluzonym dzialaniu, prowadzi sie w znany sposób, stosujac zwykle uzywane galenowe srodki pomocnicze, nosniki, srodki rozkrusza- jace, wiazace, powlokowe lub nadajace poslizg, substancje smakowe, slodzace, srodki do wywolywania przedluzonego dzialania lub ulatwiajace rozpuszczanie. Zwiazki, otrzymywane sposobem wedlug wynalazku, mozna równiez laczyc z innymi substancjami farmakodynamicznie aktywnymi, jak np. rozszerzajacymi naczynia wiencowe, sympatykomimetycznymi, glikozydami nasercowymi lub o dzialaniu uspokajajacym.Nastepujacy przyklad wyjasnia blizej wynalazek nie ograniczajac jego zakresu: Przyklad. Chlorowodorek 1-(2-bromofenoksy)-2-hydroksy-3-(1 -mety locykloheksyloam ino) -propanu. 1,16 g (0,00375 mola) 1-(2-bromofenoksy)-2-hydroksy-4-bromopropanu w 10 ml tetraliny ogrzewa sie z 1,8 g (0,0075 mola) N,N'-bis-(1-metylocykloheksylo)-mocznika do temperatury 180—200°C przez 2 godziny.Po oziebieniu dodaje sie 50 ml eteru i wytrzasa z In HCI ekstrahujac nim zasadowa substancje. Faze wodna wytrzasa sie z eterem i alkalizuje za pomoca NaOH. Wytracony zasadowy produkt rozpuszcza sie w eterze, po oziebieniu przemywa woda i suszy nad MgS04. Po oddestylowaniu eteru pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci etanolu i zadaje eterowym roztworem HCI. Wytracone krysztaly oddziela sie i suszy. Wydajnosc: 300 mg, temperatura topnienia: 154—156°C.Sposobem opisanym w przykladzie wytwarza sie nastepujace dalsze zwiazki o wzorze 1:90039 3 Temperatura topnienia Rt R2 R3 R n w°C (chlorowodorek) 2-CN 2-CN 2-Br 2-CI 2-CH,OCH 2-CHaCH=CH2 2-OCH 2-Br 2-Cl 2-a 2-CN 2-CH3C^CH 2-CH2CH=CH2 2-teCH 2-CH3 2-CN 2-a 2-CN 2-CH2OCH 2-CH2CH=CH3 2-CH2CH=CH2 2-CH2CH=CH2 2-CN 2-CN 2-CN 2-CN H H II -CH3 H H H H - CH3 -CH3 H H H H 4- H ' 5- H H H H H 4- - - CN CH3 a CH3 GH3 -CH3 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH, CH3 C,H5 C2H5 CH3 CH3 CH3 CH3 i-C3H7 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 4 4 4 4 6 4 4 6 6 6 6 4 6 4 163-165 132-134 ' 156-157 170-172 137-138 141-143 (szczawian) 171-173 167-168 174-177 179-180 157-158 167-168 110-111 184-185 206-207 200-201 191-194 160-161 110-111 124-126 97- 99 100-101 (szczawian) 194-196 173-176 192-194 143-146 QO PL PL PL PL

Claims (4)

1. Z astrzezenie patento we Sposób wytwarzania nowych 1. -fenoksy-

2. -hydroksy-

3. -cykloalkiloaminopropanów o wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, Ri oznacza grupe nitrylowa (—C^N), nitrowa lub trójfluorometylowa, lub grupe alkilowa, alkenylowa, alkinylowa, alkoksylowa, alkenyloksyIowa, alkinyloksyIo¬ wa, alkoksyalkilowa, aminoalkilowa, alkiloaminoalkilowa, dwualkiloaminoalkilowa, alkiloaminowa, dwualkilo- aminowa, nitryloalkilowa, alkoksykarbonylowa, alkiloaminokarbonylowa, alkilotio, acylowa, acyloksylowa lub acyloaminowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, grupe arylowa, aralkilowa, aryloksylowa, aralkoksylowa lub aryloaminowa, zawierajaca do 10 atomów wegla lub chlorowiec, R2 oznacza wodór, chlorowiec, grupe nitrylowa lub grupe alkilowa, alkoksylowa lub alkenylowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, R3 oznacza wodór, atom chlorowca, grupe alkilowa lub alkoksylowa, zawierajaca do 5 atomów wegla lub Rx i R2 razem oznaczaja grupe 3,

4. -metylenodwuoksylowa i w tym przypadku R3 oznacza atom wodoru, n oznacza liczbe calkowita 2—7, w postaci racematu lub izomerów optycznie czynnych oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze epoksyd o wzorze 2a lub chlorowcohydryne o wzorze 2b, w których to wzorach Rx— R3 maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza chlorowiec, poddaje sie reakcji z N,N'-dwualkilo- mocznikiem o wzorze 3, w którym R i n maja wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzorze 1, o ile wystepuje w postaci racematu, ewentualnie przeprowadza za pomoca odpowiedniego kwasu pomocniczego w jego diastereomeryczne sole, które rozdziela sie przez frakcjonowana krystalizacje na optyczne antypody i zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami. CZYTELNIA Urzed* Rri—|»»ug#90 039 S^S „ , y -OCH-CHOH-CH-NH-C (CH )n *2 o R WZdR 1 R. ^j^-0CH2-CH-CH2 R, o WZdR 2a K2 R OH WZdR 2b v_^| | ^ n R O R WZdR 3 J, /N Ra' H^ R3 WZdR 4 OKt Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl G2.YTF LNIA Urzedi Pa*fB PL PL PL PL