JPS5946216B2 - ４−フエニルピペリジン化合物の製法 - Google Patents
４−フエニルピペリジン化合物の製法Info
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- JPS5946216B2 JPS5946216B2 JP49011523A JP1152374A JPS5946216B2 JP S5946216 B2 JPS5946216 B2 JP S5946216B2 JP 49011523 A JP49011523 A JP 49011523A JP 1152374 A JP1152374 A JP 1152374A JP S5946216 B2 JPS5946216 B2 JP S5946216B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は医薬として有用な、新規な４−フエニルピペリ
ジン化合物及びその薬物学的に受容しうる酸との塩及び
それらの製法に関する。
ジン化合物及びその薬物学的に受容しうる酸との塩及び
それらの製法に関する。
更に殊に本発明は一般式
〔式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を含むアルキル基、１
〜４個の炭素原子を含むアルキニル基、フエニル基（こ
れは場合により低級アルキル基、アルキルチオ基、アル
コキシ基、ハロゲソ原子、ニトロ基、アシルアミノ基、
メチルスルホニル基又はメチレンジオキシ基によつて置
換されている）、又はテトラヒドロナフチル基を意味し
、Ｒ１は水素原子、トリフルオルエチル基、アルキル基
又はアルキニル基を意味し、Ｘは水素原子、アルキル基
（これは１〜４個の炭素原子を含む）、アルコキシ基、
トリフルオルアルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子
、メチルチオ基、又はアルアルコキシ基を意味する〕を
有する４−フエニルピペリジン化合物に関する。
〜４個の炭素原子を含むアルキニル基、フエニル基（こ
れは場合により低級アルキル基、アルキルチオ基、アル
コキシ基、ハロゲソ原子、ニトロ基、アシルアミノ基、
メチルスルホニル基又はメチレンジオキシ基によつて置
換されている）、又はテトラヒドロナフチル基を意味し
、Ｒ１は水素原子、トリフルオルエチル基、アルキル基
又はアルキニル基を意味し、Ｘは水素原子、アルキル基
（これは１〜４個の炭素原子を含む）、アルコキシ基、
トリフルオルアルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子
、メチルチオ基、又はアルアルコキシ基を意味する〕を
有する４−フエニルピペリジン化合物に関する。
特記しない限りアルキル−、アルキニル一及びアシル基
は１〜４個の炭素原子を有しているのが好ましい。アル
アルコキシ基の芳香族の部分は未置換のフエニルである
のが好ましい。アルキル基の例はメチル一、エチル−、
プロピル一、イソプロピル一、ｎ−ブチル−、及び第三
ブチルであり、その上これらはアルコキシ一及びアルキ
ルチオ基の一部である。アルキニル基の例はエチニル一
、プロピニル一及びブチニル基である。ハロゲンの例は
塩素、臭素及び弗素である。アシルアミノ基の例はアセ
チルアミノ−、プロピルアミノ−及びブチルアミノ基で
ある。塩形成酸は入手できる、薬物学的に受容できる全
ての酸である。本発明による化合物は重要な薬理的性質
を有し、この性質により抗抑うつ剤及び抗パーキンソン
病剤として有用である。
は１〜４個の炭素原子を有しているのが好ましい。アル
アルコキシ基の芳香族の部分は未置換のフエニルである
のが好ましい。アルキル基の例はメチル一、エチル−、
プロピル一、イソプロピル一、ｎ−ブチル−、及び第三
ブチルであり、その上これらはアルコキシ一及びアルキ
ルチオ基の一部である。アルキニル基の例はエチニル一
、プロピニル一及びブチニル基である。ハロゲンの例は
塩素、臭素及び弗素である。アシルアミノ基の例はアセ
チルアミノ−、プロピルアミノ−及びブチルアミノ基で
ある。塩形成酸は入手できる、薬物学的に受容できる全
ての酸である。本発明による化合物は重要な薬理的性質
を有し、この性質により抗抑うつ剤及び抗パーキンソン
病剤として有用である。
Ｒがフエニル一、４−メトキシフエニル一、及び１，３
−ベンズジオキシリル基である化合物は記載の点で殊に
価値がある。式１の化合物は式（式中Ｒ１及びＸは前記
の意味を有する）の化合物を好ましくはコンプレツクス
金属ヒドリド還元剤、殊にリチウムアルミニウムヒドリ
ドで還元することによつて製造することのできる対応す
るカルビノールから製造される。
−ベンズジオキシリル基である化合物は記載の点で殊に
価値がある。式１の化合物は式（式中Ｒ１及びＸは前記
の意味を有する）の化合物を好ましくはコンプレツクス
金属ヒドリド還元剤、殊にリチウムアルミニウムヒドリ
ドで還元することによつて製造することのできる対応す
るカルビノールから製造される。
式を有する化合物はシュー・テ一・プラチ（Ｊ．Ｔ．Ｐ
ｌａｔｉ）、工ー・ケ一・インクペルマツ（Ａ．Ｋ．Ｉ
ｎｇｂｅｒｍａｒｌ）及びダブリユ・ヴエナ一（Ｗ．Ｗ
ｅｎｎｅｒ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ｌ９５７：２２
，２０１）によつて製造することができる（彼等はアレ
コリン（メチル−１，２，５，６−テトラヒトロー３−
ピリジン−カルボキシレート）をフニニルマグネシウム
プロミドで処理することにより、・ヒＸが水素、Ｒ１が
メチルである化合物を製造している）同様にして所望の
ピペリジンカルビノールの為の出発物質として使用され
る他の化合物は適当なアレコリン同族体及びＸ−フエニ
ルマグネシウムプロミドを使用して製造される。
ｌａｔｉ）、工ー・ケ一・インクペルマツ（Ａ．Ｋ．Ｉ
ｎｇｂｅｒｍａｒｌ）及びダブリユ・ヴエナ一（Ｗ．Ｗ
ｅｎｎｅｒ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ｌ９５７：２２
，２０１）によつて製造することができる（彼等はアレ
コリン（メチル−１，２，５，６−テトラヒトロー３−
ピリジン−カルボキシレート）をフニニルマグネシウム
プロミドで処理することにより、・ヒＸが水素、Ｒ１が
メチルである化合物を製造している）同様にして所望の
ピペリジンカルビノールの為の出発物質として使用され
る他の化合物は適当なアレコリン同族体及びＸ−フエニ
ルマグネシウムプロミドを使用して製造される。
反応は２つの異性体、トランス型（ロ）及びシス型＠（
ピペリジン環の３位と４位の炭素原子）を生ずる。両型
とも（ト）及び（へ）型に分割することができる。本発
明による化合物は種々の方法を使用してピペリジンカル
ビノールから製造される。
ピペリジン環の３位と４位の炭素原子）を生ずる。両型
とも（ト）及び（へ）型に分割することができる。本発
明による化合物は種々の方法を使用してピペリジンカル
ビノールから製造される。
ピペリジンカルビノールのアルカリ金属化合物は所望の
Ｒ置換分に対応して活性エステルで処理される。
Ｒ置換分に対応して活性エステルで処理される。
方法Ｂ
ピペリジンカルビノールは、メタンスルホニルクロリド
をピリジン中で使用して、エステル例えばメタンスルホ
ン酸エステルに変えられ、このエステルはＲＯＮａ（Ｒ
は前記の意味を有する）と反応させられる。
をピリジン中で使用して、エステル例えばメタンスルホ
ン酸エステルに変えられ、このエステルはＲＯＮａ（Ｒ
は前記の意味を有する）と反応させられる。
方法Ａを使用すると、カルビノールのα一型はエーテル
のα一型を生じ、一方カルビノールのβ型はエーテルの
β一型を生じる。
のα一型を生じ、一方カルビノールのβ型はエーテルの
β一型を生じる。
方法Ｂを使用するとカルビノールのα一型はエーテルの
α一型を生じるが、驚くべきことにカルビノールのβ一
型はα一型とβ一型の混合物、主としてα一型を生じる
。
α一型を生じるが、驚くべきことにカルビノールのβ一
型はα一型とβ一型の混合物、主としてα一型を生じる
。
方法Ｃ
２つのヒドロキシ化合物をジシクロベキシルカルボジイ
ミドを縮合剤として使用して縮合する： この方法に於てα一カルビノールはα一エーテルを生じ
、β一カルビノールはα−及びβ一エーテルの混合物を
生ずる。
ミドを縮合剤として使用して縮合する： この方法に於てα一カルビノールはα一エーテルを生じ
、β一カルビノールはα−及びβ一エーテルの混合物を
生ずる。
他の方法によればＲ１がアルキルである本発明による化
合物は、式１（式中Ｒ及びＸは前記の意味を有し、Ｒ１
はこの場合水素又はアシル基である）の化合物から製造
される。
合物は、式１（式中Ｒ及びＸは前記の意味を有し、Ｒ１
はこの場合水素又はアシル基である）の化合物から製造
される。
Ｒ１が水素の場合化合物はアルキル化され、Ｒ１がアシ
ル基の場合この基は還元されて対応するアルキル基とな
るか、又はアシル基は加水分解により除去されてＮＨ基
となり、次にこの基がアルキル化される。
ル基の場合この基は還元されて対応するアルキル基とな
るか、又はアシル基は加水分解により除去されてＮＨ基
となり、次にこの基がアルキル化される。
通常、新規化合物の光学活性型の一方は他方よりも治療
的に活性である。
的に活性である。
この型を単離する為に分割は例３に記載したように行わ
れるか、又は分割はピペリジンのカルビノール基がエー
テル基に変えられる前に早い段階で行われる。以下の例
は本発明の化合物及びその製造を説明するものであり、
これによつて本発明は限定されるものではない。
れるか、又は分割はピペリジンのカルビノール基がエー
テル基に変えられる前に早い段階で行われる。以下の例
は本発明の化合物及びその製造を説明するものであり、
これによつて本発明は限定されるものではない。
例１
α−３−（（４−メトキシフエノキシ）−メチル）−１
−メチル−４−フエニルピペリジンヒドロクロリドＡ．
メタンスルホニルクロリド（５５．５９）を３ヒドロキ
シメチル−１−メチル−４−フエニルピペリジン（８８
．８９）の乾燥ピリジン（３００ｍ１）溶液に徐々に加
え、温度は１０〜１５℃に保持し、混合物を１時間撹拌
する。
−メチル−４−フエニルピペリジンヒドロクロリドＡ．
メタンスルホニルクロリド（５５．５９）を３ヒドロキ
シメチル−１−メチル−４−フエニルピペリジン（８８
．８９）の乾燥ピリジン（３００ｍ１）溶液に徐々に加
え、温度は１０〜１５℃に保持し、混合物を１時間撹拌
する。
反応混合物を水酸化ナトリウム（１５９）、水（５００
ｍ１）、氷（５００９）及びエーテル（４００ｍ０との
混合物へ注入する。エーテル層を分離し、水性層をエー
テルで抽出する。エーテル抽出物をエーテル層に加え、
水洗し、炭酸カリウム上で乾燥する。真空（最大２５℃
）中で溶剤を除去するとメタンスルホン酸エステルが油
として生じる。収量：１２０ｇ。ｂ．ナトリウム（１７
．５９）の乾燥メタノール（２１０ｍ０溶液へ４−メト
キシフエノール（８７．５９）のメタノール（１４０ｍ
０溶液及び３−ヒドロキシメチル−１−メチル−４−フ
手ニルピペリジンメタンスルホン酸エステル（１０５９
）のメタノール溶液（２００ｍ０溶液を加える。
ｍ１）、氷（５００９）及びエーテル（４００ｍ０との
混合物へ注入する。エーテル層を分離し、水性層をエー
テルで抽出する。エーテル抽出物をエーテル層に加え、
水洗し、炭酸カリウム上で乾燥する。真空（最大２５℃
）中で溶剤を除去するとメタンスルホン酸エステルが油
として生じる。収量：１２０ｇ。ｂ．ナトリウム（１７
．５９）の乾燥メタノール（２１０ｍ０溶液へ４−メト
キシフエノール（８７．５９）のメタノール（１４０ｍ
０溶液及び３−ヒドロキシメチル−１−メチル−４−フ
手ニルピペリジンメタンスルホン酸エステル（１０５９
）のメタノール溶液（２００ｍ０溶液を加える。
混合物を撹拌し、１６時間還流する。真空中で溶剤を除
去した後蒸発残留物を氷（１５０９）、水（１５０ｍ０
及びエーテル（２００ｍ０との混合物へ注入する。エー
テル層を分離し、水性層をエーテルで抽出する。合わせ
たエーテル溶液を水洗し、２Ｎ一塩酸（２００ｍ０で振
とうすると結晶沈殿物が生じ、これを乾燥する。
去した後蒸発残留物を氷（１５０９）、水（１５０ｍ０
及びエーテル（２００ｍ０との混合物へ注入する。エー
テル層を分離し、水性層をエーテルで抽出する。合わせ
たエーテル溶液を水洗し、２Ｎ一塩酸（２００ｍ０で振
とうすると結晶沈殿物が生じ、これを乾燥する。
収量５６．８９０融点２３６〜２３９乾Ｃ０９７％一エ
タノールから再結晶すると５２，３９の３−（（４−メ
トキシフエノキシ）−メチル）−１−メチル−４−フエ
ニルピペリジン・ヒドロクロリド、融点２３７〜２３９
℃を生じる。
タノールから再結晶すると５２，３９の３−（（４−メ
トキシフエノキシ）−メチル）−１−メチル−４−フエ
ニルピペリジン・ヒドロクロリド、融点２３７〜２３９
℃を生じる。
例２
α−３−メトキシメチル−１−メチル−４−フエニルピ
ペリジンナトリウム（１５．２９）のメタノール（２７
０ｍ０溶液へ３−ヒドロキシメチル−１−メチル４−フ
エニルピペリジンメタンスルホン酸エステル（１２１９
）のメタノール（２７０ｍ０溶液を加える。
ペリジンナトリウム（１５．２９）のメタノール（２７
０ｍ０溶液へ３−ヒドロキシメチル−１−メチル４−フ
エニルピペリジンメタンスルホン酸エステル（１２１９
）のメタノール（２７０ｍ０溶液を加える。
混合物を撹拌し、１６時間還流する。溶剤を真空中で除
去し、蒸発残留物を氷水に注入する。混合物をエーテル
で抽出し、エーテル抽出物を炭酸カリウム上で乾燥し、
エーテルを蒸発させる。蒸発残留物を真空中で蒸留する
と６６ｆ１の３メトキシメチル−１−メチル−４−フエ
ニルピペリジンが生じる。沸点０．０５ｍＴＬ：７８〜
８１℃。この化合物のヒドロクロリドは融点１５１〜１
５４゜Ｃを有し、ヒドロプロミドは融点１５８℃を有す
る。例３ ラセミ３−メトキシメチル−１−メチル−４フエニルピ
ペリジンの分割すＡ．（へ）ジベンゾイル酒石酸（７．
１９）の９９％エタノール（７５ＴＬ０溶液へ（１）ｅ
−メトキシメチル−１−メチル−４−フエニルピペリジ
ン（８．８９）を加える。
去し、蒸発残留物を氷水に注入する。混合物をエーテル
で抽出し、エーテル抽出物を炭酸カリウム上で乾燥し、
エーテルを蒸発させる。蒸発残留物を真空中で蒸留する
と６６ｆ１の３メトキシメチル−１−メチル−４−フエ
ニルピペリジンが生じる。沸点０．０５ｍＴＬ：７８〜
８１℃。この化合物のヒドロクロリドは融点１５１〜１
５４゜Ｃを有し、ヒドロプロミドは融点１５８℃を有す
る。例３ ラセミ３−メトキシメチル−１−メチル−４フエニルピ
ペリジンの分割すＡ．（へ）ジベンゾイル酒石酸（７．
１９）の９９％エタノール（７５ＴＬ０溶液へ（１）ｅ
−メトキシメチル−１−メチル−４−フエニルピペリジ
ン（８．８９）を加える。
溶剤の蒸発後蒸発残留物をベンゼン（８０ｍ０から再結
晶すると５９のジベンゾイルタルタレート、融点１５２
〜１５４℃を生じる。これを４Ｎ一水酸化ナトリウム（
１０ｍ０とエーテル（２０ｍ０との混合物へ溶解し、エ
ーテル層を分離し、炭酸カリウム上で乾燥し、蒸発乾固
する。蒸発残留物を臭化水素酸で処理し、水を真空中で
除去し、残留物をエーテル及びエタノールから再結晶す
ると、ヒドロプロミド、融点１７８〜１８０℃が生じる
。〔α〕六一＋３６（Ｃ＝７％、９９％一エタノール中
）。Ｂ．上記（ａ）で記載した再結晶からのベンゼンを
蒸発させ、蒸発残留物を４Ｎ一水酸化ナトリウム（２０
ｍ０とエーテル（２０ｍのとの混合物に溶解する。
晶すると５９のジベンゾイルタルタレート、融点１５２
〜１５４℃を生じる。これを４Ｎ一水酸化ナトリウム（
１０ｍ０とエーテル（２０ｍ０との混合物へ溶解し、エ
ーテル層を分離し、炭酸カリウム上で乾燥し、蒸発乾固
する。蒸発残留物を臭化水素酸で処理し、水を真空中で
除去し、残留物をエーテル及びエタノールから再結晶す
ると、ヒドロプロミド、融点１７８〜１８０℃が生じる
。〔α〕六一＋３６（Ｃ＝７％、９９％一エタノール中
）。Ｂ．上記（ａ）で記載した再結晶からのベンゼンを
蒸発させ、蒸発残留物を４Ｎ一水酸化ナトリウム（２０
ｍ０とエーテル（２０ｍのとの混合物に溶解する。
エーテル層を分離し、炭酸カリウム上で乾燥し、蒸発濃
縮する。残留物（４．６ｇ）を（ト）ジベンゾイル酒石
酸（３．７９）の９９％エタノール（４０ｗ１１）溶液
へ加え、その後前記（ａ）のように工程を行う。ヒドロ
プロミドは融点１７９〜１８０℃及び〔α〕只一一３７
（Ｃ−７？、９９％一エタノール中）を有する。例４ （α）−３−メトキシメチル−１−メチル−４−フエニ
ルピペリジン（α）−３−ヒドロキシメチル−１−メチ
ル−４フエニルピペリジン（６．１５９）を水酸化ナト
リウム（１．６９）の（５０％油中）乾燥ジメチルホル
ムアミド−の懸濁液に加える。
縮する。残留物（４．６ｇ）を（ト）ジベンゾイル酒石
酸（３．７９）の９９％エタノール（４０ｗ１１）溶液
へ加え、その後前記（ａ）のように工程を行う。ヒドロ
プロミドは融点１７９〜１８０℃及び〔α〕只一一３７
（Ｃ−７？、９９％一エタノール中）を有する。例４ （α）−３−メトキシメチル−１−メチル−４−フエニ
ルピペリジン（α）−３−ヒドロキシメチル−１−メチ
ル−４フエニルピペリジン（６．１５９）を水酸化ナト
リウム（１．６９）の（５０％油中）乾燥ジメチルホル
ムアミド−の懸濁液に加える。
混合物を撹拌し、メチルプロミド（２．８５９）のジメ
チルホルムアミド（１０ｍ１）溶液を徐々に加え、撹拌
は１６時間２５℃で続ける。４０ｍ１の水を添加し、反
応混合物をメチレンクロリド（２５ｍ０で５回抽出する
。
チルホルムアミド（１０ｍ１）溶液を徐々に加え、撹拌
は１６時間２５℃で続ける。４０ｍ１の水を添加し、反
応混合物をメチレンクロリド（２５ｍ０で５回抽出する
。
合わせたメチレンクロリド抽出物を０．５Ｎ塩酸（１０
ｍ１）で抽出し、抽出物を４Ｎ一水酸化ナトリウム（１
０ｍ０でアルカリ性となし、工ーテルで抽出する。エー
テル抽出物を炭酸カリウム上で乾燥し、エーテルを蒸留
によつて除去し、残留物を真空中で蒸留すると４ｇの（
α）−３−メトキシメチル−１−メチル−４−フエニル
ピペリジン、沸点７２〜７４℃（０．０５ｍＴＩＬ）を
生じる。臭化水素酸を用いて、ヒドロプロミド（融点１
５８〜１６００Ｃ）を製造する。例５ ＠−３−メトキシメチル−１−メチル−４−フエニルピ
ペリジンヒドロプロミド例４で記載した工程をくり返す
が、但し（α）一化合物の代りに（ロ）−３−ヒドロキ
シメチル化合物を使用する。
ｍ１）で抽出し、抽出物を４Ｎ一水酸化ナトリウム（１
０ｍ０でアルカリ性となし、工ーテルで抽出する。エー
テル抽出物を炭酸カリウム上で乾燥し、エーテルを蒸留
によつて除去し、残留物を真空中で蒸留すると４ｇの（
α）−３−メトキシメチル−１−メチル−４−フエニル
ピペリジン、沸点７２〜７４℃（０．０５ｍＴＩＬ）を
生じる。臭化水素酸を用いて、ヒドロプロミド（融点１
５８〜１６００Ｃ）を製造する。例５ ＠−３−メトキシメチル−１−メチル−４−フエニルピ
ペリジンヒドロプロミド例４で記載した工程をくり返す
が、但し（α）一化合物の代りに（ロ）−３−ヒドロキ
シメチル化合物を使用する。
得られたヒドロプロミドは融点２０１〜２０４℃を有す
る。
る。
例６
（アルフア）−３−〔（４−メトキシフエノキシ）メチ
ル〕−１−メチル−４−フエニルピペリジン、ヒドロク
ロリド１６．５９のα−３−ヒドロキシメチル−１−メ
チル−４−フエニルピペリジン、１２．５９の４メトキ
シフエノール及び１６．５９のシンクロヘキシルカルボ
ジイミドとの混合物を１６０〜１８０℃に２４時間加熱
する。
ル〕−１−メチル−４−フエニルピペリジン、ヒドロク
ロリド１６．５９のα−３−ヒドロキシメチル−１−メ
チル−４−フエニルピペリジン、１２．５９の４メトキ
シフエノール及び１６．５９のシンクロヘキシルカルボ
ジイミドとの混合物を１６０〜１８０℃に２４時間加熱
する。
冷却後２００７！１１のエーテルを加え、生成物を溶解
する。分離されたシンクロヘキシル尿素を傾斜によつて
取得し、溶液を２００ｍ１の０．５Ｎ一塩酸で抽出する
。酸溶液からα一化合物のヒドロクロリドを常法により
製造する。融点２２９〜２３１℃ｏ例７ Ｈ−α−４−（４−フルオルフエニル）−３一（１，３
−ベンズジオキソリル一（５））−オキシメチルーピペ
リジンマレアート（ＧＦ７４）Ａ．（へ）−α−４−（
４−フルオルフエニル）−３（１，３−ベンズジオキソ
リル一（５））−オキシメチル−Ｎ−メチルピペリジン
ヒドロクロリド。
する。分離されたシンクロヘキシル尿素を傾斜によつて
取得し、溶液を２００ｍ１の０．５Ｎ一塩酸で抽出する
。酸溶液からα一化合物のヒドロクロリドを常法により
製造する。融点２２９〜２３１℃ｏ例７ Ｈ−α−４−（４−フルオルフエニル）−３一（１，３
−ベンズジオキソリル一（５））−オキシメチルーピペ
リジンマレアート（ＧＦ７４）Ａ．（へ）−α−４−（
４−フルオルフエニル）−３（１，３−ベンズジオキソ
リル一（５））−オキシメチル−Ｎ−メチルピペリジン
ヒドロクロリド。
メタンスルホニルクロリド（５５．５ｆ！）を（ハ）α
−３−ヒドロキシメチル−１−メチル−４−（４−フル
オルフエニル）−ピペリジン（９６．６９）の乾燥ピリ
ジン（３００ｄ）溶液に徐々に加え、温度を１０〜１５
℃に保持し、混合物を１時間撹拌する。
−３−ヒドロキシメチル−１−メチル−４−（４−フル
オルフエニル）−ピペリジン（９６．６９）の乾燥ピリ
ジン（３００ｄ）溶液に徐々に加え、温度を１０〜１５
℃に保持し、混合物を１時間撹拌する。
反応混合物を水酸化ナトリウム（１５９）、水（５００
ｍ１）、氷（５００９）及びエーテル（４００ｍ１）の
混合物へ注入する。エーテル層を分離し、水層をエーテ
ルで抽出する。エーテル抽出物をエーテル層に加え、水
洗し、炭酸カリウム上で乾燥する。真空（最高２５℃）
で溶剤を除去するとメタンスルホン酸エステルが油とし
て生じる。収量：１２８９。ｂ．ナトリウム（１７．５
９）の乾燥メタノール（２１０ｍ０溶液へ３，４−メチ
レンジオキシフエノール（９８．５ｇ）のメタノール（
１４０ｍ１）溶液及び３−ヒドロキシメチル−１−メチ
ル−４−（４−フルオルフエニル）−ピペリジンのメタ
ンスルホン酸エステル（１１１．６９）のメタノール（
２００ｍ１）溶液を加える。
ｍ１）、氷（５００９）及びエーテル（４００ｍ１）の
混合物へ注入する。エーテル層を分離し、水層をエーテ
ルで抽出する。エーテル抽出物をエーテル層に加え、水
洗し、炭酸カリウム上で乾燥する。真空（最高２５℃）
で溶剤を除去するとメタンスルホン酸エステルが油とし
て生じる。収量：１２８９。ｂ．ナトリウム（１７．５
９）の乾燥メタノール（２１０ｍ０溶液へ３，４−メチ
レンジオキシフエノール（９８．５ｇ）のメタノール（
１４０ｍ１）溶液及び３−ヒドロキシメチル−１−メチ
ル−４−（４−フルオルフエニル）−ピペリジンのメタ
ンスルホン酸エステル（１１１．６９）のメタノール（
２００ｍ１）溶液を加える。
混合物を撹拌し、１６時間還流する。真空で溶剤を除去
した後、残留物を氷（１５０９）、水（１５０ｍ０及び
エーテル（２００７ｎ１）の混合物へ注入する。
した後、残留物を氷（１５０９）、水（１５０ｍ０及び
エーテル（２００７ｎ１）の混合物へ注入する。
エーテル層を分離し、水層をエーテルで抽出する。合わ
せたエーテル溶液を水洗し、２Ｎ一塩酸（２００ｄ）と
一緒に撹拌すると結晶沈殿物が生じ、これを乾燥する。
収量５８ｇ、融点２３００Ｃ０ｃ．Ｈ−α−４−（４−
フルオルフエニル）−３（１，３−ベンズジオキソニル
）−（５））−オキシメチルーピペリジンマレアート。
せたエーテル溶液を水洗し、２Ｎ一塩酸（２００ｄ）と
一緒に撹拌すると結晶沈殿物が生じ、これを乾燥する。
収量５８ｇ、融点２３００Ｃ０ｃ．Ｈ−α−４−（４−
フルオルフエニル）−３（１，３−ベンズジオキソニル
）−（５））−オキシメチルーピペリジンマレアート。
ピペリジン誘導体３４．３９（０．１ｍ０１）のメチレ
ンクロリ下（２５０ＴＩＬＩ）溶液へクロルギ酸フエニ
ル（１８９）のメチレンクロリド（１２５ｍ１）溶液を
徐々に加え、温度をＯ〜５℃に保持する。
ンクロリ下（２５０ＴＩＬＩ）溶液へクロルギ酸フエニ
ル（１８９）のメチレンクロリド（１２５ｍ１）溶液を
徐々に加え、温度をＯ〜５℃に保持する。
この混合物を翌日まで室温で放置する。この溶液を１Ｍ
の水酸化ナトリウム２５０ｍ１で洗いそして次に１Ｍの
塩酸２５０ｍ１で洗う。メチレンクロリド溶液を乾燥さ
せそして蒸発させると固体混合物が生じる。この混合物
をベンゼン３００ｍ１に懸濁させ、済過しそして蒸発さ
せる。
の水酸化ナトリウム２５０ｍ１で洗いそして次に１Ｍの
塩酸２５０ｍ１で洗う。メチレンクロリド溶液を乾燥さ
せそして蒸発させると固体混合物が生じる。この混合物
をベンゼン３００ｍ１に懸濁させ、済過しそして蒸発さ
せる。
蒸発残留物を水酸化カリウム２５９及びメチルセロソル
ブ１５０ｍ１と４時間還流させ、次に真空で蒸発させる
。水を加え、混合物をベンゼンで抽出する。ベンゼン溶
液を乾燥させそして蒸発させると、（へ）−α４−フル
オルフエニル一３−（１，３−ベンズジオキソリル一（
５））−オキシメチル−ピペリジンが生じる。後者のエ
ーテル溶液へ、エーテル中の当量のマレイン酸を加える
。
ブ１５０ｍ１と４時間還流させ、次に真空で蒸発させる
。水を加え、混合物をベンゼンで抽出する。ベンゼン溶
液を乾燥させそして蒸発させると、（へ）−α４−フル
オルフエニル一３−（１，３−ベンズジオキソリル一（
５））−オキシメチル−ピペリジンが生じる。後者のエ
ーテル溶液へ、エーテル中の当量のマレイン酸を加える
。
マレアートが結晶する；９９％のエタノール−エーテル
から再結晶した後、融点は１３６〜１３８℃であつた。
（α）賃一一８７は（Ｃ＝５、エタノール）。川 ８
〜６８ 例１〜６に記載の方法の１又は残りの方法を使）て以下
の表に挙げた化合物を製造した：前記のように式１の化
合物はその生化学的及び薬理的性質によつて示されるよ
うに抗抑うつ剤及び抗パーキンソン病薬剤として有用で
ある。
から再結晶した後、融点は１３６〜１３８℃であつた。
（α）賃一一８７は（Ｃ＝５、エタノール）。川 ８
〜６８ 例１〜６に記載の方法の１又は残りの方法を使）て以下
の表に挙げた化合物を製造した：前記のように式１の化
合物はその生化学的及び薬理的性質によつて示されるよ
うに抗抑うつ剤及び抗パーキンソン病薬剤として有用で
ある。
現在診察室に於て最も使用されている抗抑うつ剤は三環
状感情調整剤（例えばイミプラミン及びアミトリプチリ
ン）である。これらの薬剤はニユーロナル再吸収抑制の
結果として中枢に相乗作用するセロトニン（５ＨＴ）と
ノルアドレナリン（ＮＡ）によつて働く。新規化合物の
同じ相乗作用がラツト脳の種々の部分からつくつたシナ
プトスム（ＳｙｎａｐｔＯｓＯｍｅｓ）を使用して試験
管中で５ＨＴ一及びＮＡ一吸収抑制を決定することによ
つて確認された。
状感情調整剤（例えばイミプラミン及びアミトリプチリ
ン）である。これらの薬剤はニユーロナル再吸収抑制の
結果として中枢に相乗作用するセロトニン（５ＨＴ）と
ノルアドレナリン（ＮＡ）によつて働く。新規化合物の
同じ相乗作用がラツト脳の種々の部分からつくつたシナ
プトスム（ＳｙｎａｐｔＯｓＯｍｅｓ）を使用して試験
管中で５ＨＴ一及びＮＡ一吸収抑制を決定することによ
つて確認された。
幾らかの化合物、例えばＧＦ３２，ＧＦ５２及びＧＦ５
７は５ＨＴ一吸収の殊に強い抑制剤であり、一方他の化
合物、例えばＧＦ４８及びＧＦ４９はより効力のあるＮ
Ａ一吸収抑制剤である。公知の三環状感情調整剤は広範
囲の副作用を生じながら心臓血管及び末梢自律神経系に
影響を及ぼす。心臓障害及び変化する度合の低血圧症は
むしろしばしば生じ、非常に重大である。本発明による
化合物、例えばＧＦ３２はイミプラミンよりも活性な５
ＨＴポテンシエータ一であるが、しかし心臓血管系に対
して最も普通の三環状感情調整剤よりも少なく影響を及
ぼし、従つてより重大な前記の副作用がない。この方法
はスカイアース（アクタ・フアルマコル・工・トキシコ
ル；ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃＯｌ●ＥｔｔＯｘｉｃＯｌ
．ｌ９７２，３ｌ，補遺１，３５）によつて記載されて
いる。全ての実験に於てＧＦ３２は三環状感情調整剤よ
りも高い投与水準で心臓索枝遮断を誘発する。犬に於て
は注入によりはじめの筋変力作用陽性効果が生じた。Ｇ
Ｆ３２は投与範囲１〜２５η／Ｋｇでこの性質を示し、
イミプラミンとアミトリプチリンは１〜６ワ／Ｋ９でこ
の性質を示した。より高い量は筋変力作用陰性効果を生
ずる。５〜１０ｍｇ／Ｋ９の投与量でＧＦ３２を毎日投
与した４週間の間犬に於てＥＣＧ変化は全く認められな
かつた。
７は５ＨＴ一吸収の殊に強い抑制剤であり、一方他の化
合物、例えばＧＦ４８及びＧＦ４９はより効力のあるＮ
Ａ一吸収抑制剤である。公知の三環状感情調整剤は広範
囲の副作用を生じながら心臓血管及び末梢自律神経系に
影響を及ぼす。心臓障害及び変化する度合の低血圧症は
むしろしばしば生じ、非常に重大である。本発明による
化合物、例えばＧＦ３２はイミプラミンよりも活性な５
ＨＴポテンシエータ一であるが、しかし心臓血管系に対
して最も普通の三環状感情調整剤よりも少なく影響を及
ぼし、従つてより重大な前記の副作用がない。この方法
はスカイアース（アクタ・フアルマコル・工・トキシコ
ル；ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃＯｌ●ＥｔｔＯｘｉｃＯｌ
．ｌ９７２，３ｌ，補遺１，３５）によつて記載されて
いる。全ての実験に於てＧＦ３２は三環状感情調整剤よ
りも高い投与水準で心臓索枝遮断を誘発する。犬に於て
は注入によりはじめの筋変力作用陽性効果が生じた。Ｇ
Ｆ３２は投与範囲１〜２５η／Ｋｇでこの性質を示し、
イミプラミンとアミトリプチリンは１〜６ワ／Ｋ９でこ
の性質を示した。より高い量は筋変力作用陰性効果を生
ずる。５〜１０ｍｇ／Ｋ９の投与量でＧＦ３２を毎日投
与した４週間の間犬に於てＥＣＧ変化は全く認められな
かつた。
幾らかの新規化合物、例えばＧＦｌ５，ＧＦ４８及びＧ
Ｆ４９は抗パーキンソン病活性を示しながらドーパミン
（ＤＡ）再吸収の強い選択的抑制を示した。
Ｆ４９は抗パーキンソン病活性を示しながらドーパミン
（ＤＡ）再吸収の強い選択的抑制を示した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ
は１〜４個の炭素原子を含むアルキル基、１〜４個の炭
素原子を含むアルキニル基、フェニル基（これは場合に
より低級アルキル基、アルキルチオ基、アルコキシ基、
ハロゲン原子、ニトロ基、アシルアミノ基、メチルスル
ホニル基又はメチレンジオキシ基によつて置換されてい
る）、又はテトラヒドロナフチル基を意味し、Ｒ＾１は
水素原子、トリフルオルエチル基、アルキル基又はアル
キニル基を意味し、Ｘは水素原子、アルキル基（これは
１〜４個の炭素原子を含む）、アルコキシ基、トリフル
オルアルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、メチル
チオ基又はアルアルコキシ基を意味する〕で示される３
−置換−４−フェニルピペリジンを製造する方法にして
、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１及びＸは前記の意味をもち、Ｍはアルカリ
金属を表わす）で示される化合物を式 Ｒ−Ｈａｌ （式中Ｒは前記の意味をもち、Ｈａｌはハロゲン原子で
ある）で示される化合物と反応させ、 生成した前記式（ I ）の化合物を、そのものとして又
はそれと薬物学的に受容性のある酸との塩として得るこ
とを特徴とする方法。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ
は１〜４個の炭素原子を含むアルキル基、１〜４個の炭
素原子を含むアルキニル基、フェニル基（これは場合に
より低級アルキル基、アルキルチオ基、アルコキシ基、
ハロゲン原子、ニトロ基、アシルアミノ基、メチルスル
ホニル基又はメチレンジオキシ基によつて置換されてい
る）、又はテトラヒドロナフチル基を意味し、Ｒ＾１は
水素原子、トリフルオルエチル基、アルキル基又はアル
キニル基を意味し、Ｘは水素原子、アルキル基（これは
１〜４個の炭素原子を含む）、アルコキシ基、トリフル
オルアルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、メチル
チオ基又はアルアルコキシ基を意味する〕で示される３
−置換−４−フェニルピペリジンを製造する方法にして
、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｒ＾１
及びＸは前記の意味をもつ）で示される化合物を活性エ
ステルに変え、該エステルを次に式ＲＯＭ （式中Ｒは前記の意味をもち、Ｍはアルカリ金属を表わ
す）で示される化合物と反応させ、 生成した前記式（ I ）の化合物を、そのものとして又
はそれと薬物学的に受容性のある酸との塩として得るこ
とを特徴とする方法。 ３ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ
は１〜４個の炭素原子を含むアルキル基、１〜４個の炭
素原子を含むアルキニル基、フェニル基（これは場合に
より低級アルキル基、アルキルチオ基、アルコキシ基、
ハロゲン原子、ニトロ基、アシルアミノ基、メチルスル
ホニル基又はメチレンジオキシ基によつて置換されてい
る）、又はテトラヒドロナフチル基を意味し、Ｒ＾１は
水素原子、トリフルオルエチル基、アルキル基又はアル
キニル基を意味し、Ｘは水素原子、アルキル基（これは
１〜４個の炭素原子を含む）、アルコキシ基、トリフル
オルアルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、メチル
チオ基又はアルアルコキシ基を意味する〕で示される３
−置換−４−フェニルピペリジンを製造する方法にして
、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｒ＾１
及びＸは前記の意味をもつ）で示される化合物を式 ＲＯＨ （式中Ｒは前記の意味をもつ） で示される化合物と、縮合剤の存在下で縮合させ、生成
した前記式（ I ）の化合物を、そのものとして又はそ
れと薬物学的に受容性のある酸との塩として得ることを
特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB449673A GB1422263A (en) | 1973-01-30 | 1973-01-30 | 4-phenyl-piperidine compounds |
| GB449673 | 1973-01-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS49101385A JPS49101385A (ja) | 1974-09-25 |
| JPS5946216B2 true JPS5946216B2 (ja) | 1984-11-10 |
Family
ID=9778288
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP49011523A Expired JPS5946216B2 (ja) | 1973-01-30 | 1974-01-29 | ４−フエニルピペリジン化合物の製法 |
| JP58025524A Expired JPS5948826B2 (ja) | 1973-01-30 | 1983-02-19 | ４−フエニルピペリジン化合物の製法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58025524A Expired JPS5948826B2 (ja) | 1973-01-30 | 1983-02-19 | ４−フエニルピペリジン化合物の製法 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3912743A (ja) |
| JP (2) | JPS5946216B2 (ja) |
| AT (1) | AT333759B (ja) |
| BE (1) | BE810310A (ja) |
| CA (1) | CA1038390A (ja) |
| CH (1) | CH592059A5 (ja) |
| DE (1) | DE2404113C2 (ja) |
| DK (1) | DK149843C (ja) |
| ES (2) | ES422734A1 (ja) |
| FI (1) | FI57932C (ja) |
| FR (1) | FR2215233B1 (ja) |
| GB (1) | GB1422263A (ja) |
| HK (1) | HK13081A (ja) |
| IE (1) | IE38801B1 (ja) |
| IT (1) | IT1054157B (ja) |
| LU (2) | LU69264A1 (ja) |
| NL (2) | NL179187C (ja) |
| NO (1) | NO144568C (ja) |
| PH (1) | PH10383A (ja) |
| SE (1) | SE401827B (ja) |
Families Citing this family (182)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3800378A (en) * | 1972-06-07 | 1974-04-02 | Rca Corp | Method of making a directly-heated cathode |
| US4442113A (en) * | 1981-05-07 | 1984-04-10 | A/S Ferrosan | Long-term weight reduction of obese patients using femoxetine |
| US4485109A (en) * | 1982-05-07 | 1984-11-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 4-Aryl-4-piperidinecarbinols |
| DK149624C (da) * | 1983-03-07 | 1987-02-02 | Ferrosan As | Fremgangsmaade til fremstilling af (+)-trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidin eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf ud fra en blanding af enantiomererne |
| US4593036A (en) * | 1984-02-07 | 1986-06-03 | A/S Ferrosan | (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]-1-methylpiperidine useful as 5-HT potentiator |
| US4585777A (en) * | 1984-02-07 | 1986-04-29 | A/S Ferrosan | (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenoxy)methylpiperidine for potentiating 5-HT |
| GB8430581D0 (en) * | 1984-12-04 | 1985-01-09 | Ferrosan As | Treatment |
| EP0190496A3 (en) * | 1984-12-13 | 1987-05-27 | Beecham Group Plc | Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity |
| GB8520154D0 (en) * | 1985-08-10 | 1985-09-18 | Beecham Group Plc | Chemical process |
| DE3680184D1 (de) * | 1985-08-10 | 1991-08-14 | Beecham Group Plc | Verfahren zur herstellung von arylpiperidincarbinol. |
| NO158038C (no) * | 1985-10-21 | 1988-06-29 | Standard Tel Kabelfab As | Kabel. |
| DE3688827T2 (de) * | 1985-10-25 | 1994-03-31 | Beecham Group Plc | Piperidinderivat, seine Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel. |
| DK231088D0 (da) * | 1988-04-28 | 1988-04-28 | Ferrosan As | Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| US5017585A (en) * | 1986-11-03 | 1991-05-21 | Novo Nordisk A/S | Method of treating calcium overload |
| IE66332B1 (en) * | 1986-11-03 | 1995-12-27 | Novo Nordisk As | Piperidine compounds and their preparation and use |
| GB8626936D0 (en) * | 1986-11-11 | 1986-12-10 | Ferrosan As | Treatment |
| DK588289D0 (da) * | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Ferrosan As | Ny heterocyklisk kemi |
| DK640289D0 (da) * | 1989-12-18 | 1989-12-18 | Ferrosan As | Ny heterocyklisk kemi |
| IL98757A (en) * | 1990-07-18 | 1997-01-10 | Novo Nordisk As | Piperidine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2096853A1 (en) * | 1990-11-24 | 1992-05-25 | Anthony Michael Johnson | Use of paroxetine for the treatment of senile dementia, bulimia, migraine or anorexia |
| US5512584A (en) * | 1991-04-16 | 1996-04-30 | Basf Aktiengesellschaft | 1,3,4-trisubstituted piperidine derivatives, the preparation and use thereof |
| DE4112353A1 (de) * | 1991-04-16 | 1992-10-22 | Basf Ag | 1,3,4-trisubstituierte piperidin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| GB9209687D0 (en) * | 1992-05-06 | 1992-06-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| US5258517A (en) * | 1992-08-06 | 1993-11-02 | Sepracor, Inc. | Method of preparing optically pure precursors of paroxetine |
| GB9305175D0 (en) * | 1993-03-13 | 1993-04-28 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| US5276042A (en) * | 1993-04-16 | 1994-01-04 | Crenshaw Roger T | Treatment of premature ejaculation |
| EP0639568A1 (en) * | 1993-08-19 | 1995-02-22 | Novo Nordisk A/S | Piperidine compounds, their preparation and use in the treatment of neurodegenerative disorders |
| US5446057A (en) * | 1993-09-24 | 1995-08-29 | Warner-Lambert Company | Substituted tetrahydropyridine and piperidine carboxylic acids as muscarinic antagonists |
| US20020086053A1 (en) * | 1993-12-15 | 2002-07-04 | Smithkline Beecham Plc | Formulations, tablets of paroxetine and process to prepare them |
| GB9402029D0 (en) * | 1994-02-03 | 1994-03-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulation |
| ES2102295B1 (es) * | 1994-03-18 | 1998-04-01 | Ferrer Int | Nuevos compuestos derivados de la n-benzoilmetil-piperidina. |
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| SK283608B6 (sk) * | 1995-02-06 | 2003-10-07 | Smithkline Beecham Plc | Bezvodý hydrochlorid paroxetínu, spôsob jeho výroby a použitie |
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