PL90029B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, racemicznych lub optycznie czynnych, 1-feno- ksy-2-hydroksy-3-cykloalkiloaminopropanów i ich soli addycyjnych z kwasami.Nowym zwiazkom odpowiada wzór 1, w którym R oznacza grupe alkilowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, Rx oznacza grupe nitrylowa (-C^N), karboksylowa, hydroksylowa, aminowa, nitrowa lub trójfluorome- tylowa lub grupe alkilowa, alkenylowa, alkinylowa, alkoksylowa, alkenyloksylowa, alkinyloksylowa, hydroksyal- kilowa, alkoksyalkilowa, aminoalkilowa, alkiloaminoalkilowa,dwualkiloaminoalkilowa, alkiloaminowa, nitryloal- kilowa! alkoksykarbonylowa, alkiloaminokarbonylowa, alkilotio, acylowa, acyloksylowa lub acyloaminowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, grupe arylowa, aralkilowa, aryloksylowa, aralkoksylowa lub aryloaminowa, zawierajaca do 10 atomów wegla lub chlorowiec, R2 oznacza wodór, chlorowiec, grupe nitrylowa lub grupe alkilowa, alkoksylowa lub alkenylowa, zawierajaca do 5 atomów wegla lub razem z Ht oznacza grupe 3,4-metylenodwuoksylowa, bez dalszych podstawników, R3 oznacza wodór, chlorowiec, grupe alkilowa lub alkoksylowa, zawierajaca do 5 atomów wegla i n oznacza liczbe calkowita 2-7.Nowe zwiazki wedlug wynalazku wytwarza sie przez hydrolize oksazolidynonu o wzorze 2, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, np. za pomoca mocnych alkaliów, w wodnym lub wodno-alko- holowym srodowisku.Oksazolidynony o wzorze 2 wytwarza sie, np. z odpowiednich epoksydów, przez reakcje tych ostatnich zuretanem o wzorze 3, w którym R in maja podane znaczenie, utworzonym z estru etylowego kwasu mrówkowego i alkiloaminy.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku maja asymetryczny atom wegla w grupie CHOH i wystepuja wskutek tego w postaci racematu i optycznych antypodów. Te ostatnie otrzymuje sie przez rozdzielenie racematu za pomoca zwykle uzywanych kwasów pomocniczych, takich jak kwas dwubenzoilo-D-wi- nowy lub D-3-bromokamforo-8-sulfonowy oraz przez stosowanie optycznie czynnych zwiazków wyjsciowych.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku 1-fenoksy-3-cykloalkiloaminopropanole o wzorze 1 mozna w znany sposób przeprowadzic w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Odpowiednimi kwasami sa, np. kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas mlekowy, kwas winowy lub 8-chloroteofilina. ?2 90029 Zwiazki o wzorze 1 wzglednie ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wykazaly w badaniach na swinkach morskich jako zwierzetach doswiadczalnych wartosciowe wlasciwosci terapeutyczne, w szczególnosci dzialanie |3-adrenolityczne i mozna je wskutek tego stosowac do leczenia i profilaktyki w scho¬ rzeniach naczyn wiencowych serca i arytmii serca, zwlaszcza tychocardii, w medycynie. Równiez dzialanie obnizajace cisnienie krwi jest pod wzgledem terapeutycznym bardzo interesujace.Wartosciowymi w szczególnosci okazaly sie takie zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe metylowa, R2 i Ra oznaczaja zwlaszcza wodór, a równiez grupe alkilowa i Rt oznacza zwlaszcza nienasycona grupe, taka jak grupa etynylowa, nitrylowa, allilowa lub alliloksylowa (w szczególnosci w polozeniu 2 lancucha propanolowego) lub równiez grupa hydroksymetylowa i n = 4,5 lub 6. Równiez, gdy R oznacza grupe metylowa, Ri oznacza chlorowiec i R2 oznacza wodór wzglednie grupe metylowa i R3 oznacza wodór, a n = 4,5 lub 6, zwiazki takie wykazuja mocne dzialanie j3-adrenolityczne. Szczególnie wartosciowymi pod wzgledem terapeu¬ tycznym sa: 1 -(2-etynylofenoksy)-2-hydroksy-3-(1 -metylocyklopentylo)-aminopropan, równiez 1 -(2-pitrylofenoV ksy)-2-hydroksy-3-(1-metylocyklopentylo) -aminopropan oraz l-(2-nitrylofenoksy)-2-hydroksy-3-(1-metylocy- kloheksylo)-aminopropan, 1-(2-chloro-5-metylofenoksy)-2-hydroksy-3-(1-metylocyklopentylo)-aminopropan, 1-(2-hydroksymetylofenoksy-hydroksy-3-(1 -metylocykloheksylo)-aminopropan i 1-(2-bromofenoksy^-hydro¬ ksyl 1-metylocykloheptylo)-aminopropan oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.W szczególnosci interesujacym pod wzgledem terapeutycznym jest 1-(2-nitrylofenoksy)-2-hydroksy-3-(1-metylo- cyklopentylo)-aminopropan wskutek swego antagonistycznego wobec izopreterenolu dzialania, przy prawie calkowitym braku wlasnego dzialania powodujacego rzadkoskurcz.Szczególnie aktywnymi sa równiez zwiazki, w których grupa fenylowa jest podstawiona grupa nitrylowa w polozeniu 2 i równoczesnie nizsza grupa alkilowa, zwlaszcza metylowa w polozeniu 5, np. 1-(2-nitrylo-5-metyr lofenoksy)-2-hydroksy-3-(1 -metylocyklopentyloamino)-propan 1 (2-nitrylo-5-metylofenoksy)-2-hydroksy-3-(1- metylocyklohekSyloamino)-propan i 1-(2-nitrylo-5-metylofenoksy)-2-hydroksy-3-(1-metylocykloheptyloamino)- -propan oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Dawka jednostkowa substancji otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku wynosi 1—300 mg, zwlaszcza —100 mg doustnie oraz 1—20 mg pozajelitowe Galenowa obróbke zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku do zwyklych form uzytko¬ wych, takich jak roztwory, emulsje, tabletki, drazetki lub preparaty o przedluzonym dzialaniu, przeprowadza sie w znany sposób stosujac galenowe srodki pomocnicze, nosniki, srodki rozkruszajace, wiazace, powlokowe lub nadajace poslizg, substancje smakowe, slodzace, srodki powodujace przedluzone dzialanie oraz ulatwiajace rozpuszczanie. Mozna równiez zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku laczyc z innymi substancjami farmakodynamicznymi, takimi jak srodki rozszerzajace naczynia wiencowe, sympatykomimetyczne, glikozydy nasercowe, lub srodki uspokajajace.Nastepujacy przyklad wyjasnia blizej wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad. Chlorowodorek 1-(2-metylo-4-cyjanofenoksy)-2-hydroksy-3-(1-metylocykloheksyloamino)- propanu. 1,1 g 3-(1-metylocykloheksylo)-5-(2-metylo-4-cyjanofenoksymetylo)-oksazolidynonu w 20 ml etanolu i 4- ml wody z0,6g KOH ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 90 minut. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika dodaje sie wode i ekstrahuje eterem. Faze eterowa przemywa sie woda i suszy nad MgS04. Po oddestylowaniu eteru pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci etanolu, dodaje eterowy roztwór HCI i oddziela wytracony chlorowodorek. Wydajnosc: 0,28 g, temperatura topnienia: 202—206°C.Analogicznie jak w podanym przykladzie wytwarza sie nastepujace zwiazki: * l 2-CN 2-CN 2-Br 2-C1 2-Br 2-CHa=CH 2-CHaCH=CHa 2 H H H - H H H CH3 R3 3 H H H H H H H R 4 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 n 4 4 4 Temperatura topnienia (chlorowodorek) 6 163-165 132-134 156-157 170-172 157-158 137-138 141-143 (szczawian)90 029 3 1 2-OCH 2-Br 2-a 2-a 2-CN 2-CH,G=CH 2-CR,CH= 2-C=CH 2-CN 2-C1 2-CN =CH2 2-CH3OCH 2-CH2CH= 2-CHaCH= 2-CH2CH= 2-CH2OH 2-CN 2-NH, 2-CN 2-CN 2-CN =CH2 =CHa =CH3 2 H H - - H H H H H - H H H H H H 4- H CH, CH, CH3 a -CH9 - - CH3 CH3 3 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 4 CH3 CH3 CH3 C2H5 C2H5 CH3 CH3 CH3 i-C3H7 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH, CH, CH3 4 6 4 4 6 6 6 6 4 6 4 6 171-173 167-168 174-177 179-180 157-158 167-168 110-111 184-185 200-201 191-194 160-161 110-111 124-126 97- 99 100-101 (szczawian) 211-212 (szczawian) 194-196 235-237 (dwuchlorowodorek) 173-176 192-194 143-146 *. PL PL PL PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 1. -fenoksy-

2. -hydroksy-

3. -cykloalkiloaminopropanów o wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, Ri oznacza grupe nitrylowa, grupe karboksylowa, hydroksylowa, aminowa, nitrowa lub trójfluorcmetylowa albo grupe alkilowa, alkenylowa, alkinylowa, alkoksy- lowa, alkenyloksylowa, alkinyloksylowa, hydroksyalkilowa, alkoksyalkilowa, aminoalkilowa, alkiloaminoalki- lowa, dwualkiloaminoalkilowa, alkiloaminowa, cwualkiloaminowa, nitryloalkilowa, al koksykarbonyIowa, alkilo- aminokarbonylowa, alkilotio, acylowa, acyloksylowa lub acyloaminowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, grupe arylowa, aralkilowa, aryloksylowa, aralkoksylowa lub aryloaminowa, zawierajaca do 10 atomów wegla lub chlorowiec, R2 oznacza wodór, chlorowiec, grupe nitrylowa lub alkilowa, alkoksyIowa lub alkenylowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, R3 oznacza wodór, chlorowiec, grupe alkilowa lub a I koksy Iowa, zawierajaca do 5 atomów wegla lub Rx i R2 razem oznaczaja grupe 3,

4. -metylenodwuoksylowa, w którym to przypadku R3 oznacza wodór i n oznacza liczbe calkowita 2—7, w postaci racematu lub izomerów optycznie czynnych oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze oksazolidynon o wzorze 2, w którym R, Ri —R3 i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydrolizie i otrzymany zwiazek o wzorze 1, o ile jest w postaci racematu, ewentualnie przeprowadza sie, przez reakcje z odpowiednim kwasem pomocni¬ czym, w diastereometryczne sole, które rozdziela sie na drodze frakcjonowanej krystalizacji na optycznie czynne antypody i zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.90 029 r; r. 0CH2-CH0H-CH2-NH-CjCH2)n R WZÓR 1 ^7-0CH-CH-CK RT ~r 2 i -i 2 R3 0vN-CjCH2)n I R 0 WZdR 2 (CHj^JC-HN-C-OCjH R O WZdR 3 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL PL PL PL PL PL