PL90038B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych racemicznych lub optycznie czynnych 1-feno- ksy-2-hydroksy-3-cykloalkifoaminopropanów i ich soli addycyjnych z kwasami. Nowym zwiazkom odpowiada wzór 1f w którym R oznacza grupe alkilowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, R! oznacza grupe nitrylowa (_C=N), karboksylowa, hydroksylowa., aminowa, nitrowa lub trójfluorometylowa lub grupe alkilowa, alkeny- lowa, alkinylowa, alkokrylowa, aikenyloksylowa, alkinyloksylowa, hydroksyaIkilowa, alkoksyalkilowa, aminoal- kilowa, alkiloaminoalkilowa, dwualkiloaminoalkilowa, alkiloaminowa, dwualkiloaminowa, nitryloalkilowa, alko- ksykarbonylowa, alkiloaminokarbonylowa, alkilotio, acylowa, acyloksylowa lub acyloaminowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, grupe arylowa, aralkilowa, aryloksylowa, aralkoksylowa lub aryloaminowa, zawierajaca do 10 atomów wegla, lub chlorowiec, R2 oznacza wodór, chlorowiec lub grupe nitrylowa lub grupe alkilowa, .alkoksylowa lub alkenylowa, zawierajaca do 5 atomów wegla lub. razem z Rx oznacza grupe 3,4-metylenodwu- oksylowa, bez dalszych podstawników, R3 oznacza wodór, chlorowiec, grupe alkilowa lub alkoksylowa zawierajaca do 5 atomów wegla i n oznacza liczbe calkowita 2—7.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie poprzez hydrolityczne odszczepienie latwej do usuniecia grupy ochronnej ze zwiazku o wzorze 2, w którym R, R1-R3 maja wyzej podane znaczenie, G oznacza latwo odszczepialna hydrolitycznie grupe, np. grupe acylowa lub acetalowa i G' oznacza wodór lub latwo odszczepial- na hydrolitycznie grupe, taka jak grupa benzoilowa lub acetylowa lub grupe o wzorze -CONR4Rs, przy czym R4 i Rs moga byc takie same lub rózne i oznaczaja wodór lub grupe alkilowa, zwlaszcza nizsza grupe alkilowa, grupe aralkilowa, zwlaszcza grupe benzylowa lub grupe arylowa, zwlaszcza fenylowa, a jeden z symboli G i G' oznacza zawsze wodór.Hydrolize pochodnej mocznika prowadzi sie, np. za pomoca mocnych zasad, jak wodny roztwór KOH.Zwiazki'o wzorze 2 otrzymuje sie przez reakcje chlorowcohydryny ze zwiazkiem tworzacym grupe ochronna G, takim jak eter winylowy lub dwuwodoropiran i nastepne poddanie reakcji otrzymanego zwiazku o wzorze 3, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, z odpowiednia amina, trzeciorzedowe aminy otrzymuje sie, np. przez reekcje odpowiednio podstawionego fenolu lub jego soli ze zwiazkiem o wzorze 4 w którym Z ozracza grupe o Wzorze 5 lub o wzorze -CHOH-CH2-Hal, w którym Hal oznacza chlorowiec.2 90038 Pochodna mocznika o wzorze 2, w którym G oznacza grupe o wzorze -CONR4R5 wytwarza sie, np. metoda podana w CheraAbstracts 58, str. 3337 c, polegajaca na reakcji 1-fenoksy-2,3-epoksypropanu z odpowiednio podstawiona pochodna mocznika.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku posiadaja asymetryczny atom wegla w grupie CHOH i moga przeto wystepowac jako racematy i w postaci optycznie czynnych antypodów. Te ostatnie mozna otrzymywac przez rozdzielenie racematów za pomoca zwykle stosowanych kwasów pomocniczych, takich jak kwas dwubenzoilo-D-winowy lub D-3-bromokamforo-8-sulfonowy oraz przez stosowanie optycznie czynnych zwiazków wyjsciowych.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku 1-fenoksy-3-cykloalkiloaminopropanole o wzorze 1 mozna przeprowadzic w znany sposób w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Odpowiednimi do tego celu kwasami sa np. kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas mlekowy, kwas winowy lub 8-chloroteofilina.Zwiazki o wzorze 1 wzglednie ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wykazaly na swinkach morskich jako zwierzetach doswiadczalnych wartosciowe wlasciwosci terapeutyczne, w szczególnosci dzialanie 0-adrenolityczne i nadaja sie wskutek tego do leczenia i profilaktyki schorzen wiencowych serca i do losowania warytmii serca, w szczególnosci tachycardii, w medycynie ludzkiej. Równiez dzialanie obnizajace cisnienie krwi jest pod wzgledem terapeutycznym interesujace.Szczególnie wartosciowymi okazaly sie przy tym zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe metylowa, R2 i R3 oznaczaja zwlaszcza wodór, a dalej równiez grupe alkilowa, a Ri oznacza zwlaszcza nienasycona grupe, taka jak grupa etynylowa, nitrylowa, allilowa lub alliloksylowa (w szczególnosci w polozeniu 2 lancucha propanolowego) lub grupa hydro ksymetyIowa, a n oznacza 4, 5 lub 6. Równiez, gdy R oznacza grupe metylowa, Ri oznacza chlorowiec, a R2 oznacza wodór wzglednie grupe metylowa i R3 oznacza wodór, a n = 4,5 lub 6, zwiazki o wzorze 1 wykazuja silne dzialanie 0-adrenolityczne. Szczególnie wartosciowymi pod wzgledem terapeutycznym sa: 1-(2-etynylofenoksy)-2-hydroksy-3-(1metylocyklopentylo)-aminopropan, 1-(2-ni- trylofenoksy)-2-hydroksy-3-(1-metylocyklopentylo )-aminopropan, 1-(2-nitrylofenoksy)-2-hydroksy-3-(1-me- tylocykloheksylo)-aminopropan, 1-(2-chloro-5-metylofenoksy)2-hydroksy-3-(1-metylocyklopentylo)-aminoprop- an, 1-(2-hydroksy-metylofenoksy)-2-hydroksy-3-(1-metylocykloheksylo)-aminopropan i 1-(2-bromofenoksy)-2- hydroksy-3-(1-metylocykloheptylo)-aminopropan wzglednie ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. 1-(2-nitrylofenoksy)-2-hydroksy-3-(1-metylocyklopentylo)-aminopropan jest szczególnie pod wzgledem terapeutycznym interesujacym z powodu swego wyraznego dzialania antagonistycznego wobec izoproterenolu, przy prawie calkowitym braku wlasnego dzialania powodujacego rzadkoskurcz. Szczególnie dobrze dzialaja zwiazki, w których grupa fenylowa jest podstawiona grupa nitrylowa w polozeniu 2 i jednoczes¬ nie nizsza grupa alkilowa, zwlaszcza grupa metylowa w polozeniu 5, np, 1-(2-nitrylo-5-metylofenoksy)-2-hydro¬ ksyl 1-metylocyklopentyloamino)-propan, 1-(2-nitrylo-5-metylofenoksy)-2-hydroksy-3-(1-metylocykloheksylo- amino)-propan i 1-(2-nitrylo-5-metylofenoksy)-2-hydroksy-3-(1-metylocykloheptyloamino)-propan wzglednie ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Dawka jednostkowa zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku wynosi 1—300 mg, zwlaszcza —100 mg (doustnie) wzglednie 1-20 mg (pozajelitowo).Galenowa obróbke zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku do zwykle uzywanych postaci uzytkowych, takich jak roztwory, emulsje, tabletki, drazetki lub preparaty o przedluzonym dzialaniu przeprowa¬ dza sie w znany sposób, stosujac zwykle uzywane srodki pomocnicze, nosniki, srodki rozkruszajace, wiazace, powlokowe lub nadajace poslizg, substancje smakowe, slodzace, srodki do spowodowania efektu przedluzonego dzialania lub ulatwiajace rozpuszczanie. Zwiazki otrzymywane sposobem. wedlug wynalazku mozna laczyc z innymi dzialajacymi farmakodynamicznie substancjami, takimi jak srodki rozszerzajace naczynia wiencowe, sympatykomimetyczne, glikozydy nasercowe lub srodki o dzialaniu uspokajajacym.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Chlorowodorek 1-(2-bromofenoksy)-2-hydroksy-3-(1-metylocykioheksyloamino)-propanu.Otrzymany z 7,25 g.(0,025 mola) 1-(2-bromofenoksy)-2-hydroksy-3-bromopropanu, 2,52 g (0,03 mola) dwuhydropiranu i 10 mg kwasu p-toluenosulfonowego w temperaturze 50°C, eter czterowodoropiranylowy rozpuszcza sie w 50 ml etanolu, dodaje 8,5 g (0,075 mola) 1-metylocykloheksyloaminy i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 6 godzin. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci acetonu i przez dodanie kwasu maleinowego przeprowadza w maleinian. 2 g maleinianu ogrzewa sie w 25 ml 2 n HCI przez 10 minut na lazni wodnej. Po oziebieniu wytrzasa sie z eterem, faze wodna alkaiizuje sie za pomoca NaOH i wydzielona zasade rozpuszcza w eterze. Ekstrakt eterowy przemywa sie, suszy i oddestylowuje eter.Pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci etanolu i zadaje eterowym roztworem.HCI, uzyskujac chlorowodorek.90038 3 Wydajnosc: 150 mgr temperatura topnienia: 153-157°C.Przyklad II. Chlorowodorek 1-(2-metylo-4-cyjanofenoksy)'2-hydrok$y-3-(1-metylocykloheksyloamin- o)-propanu. 0,75 g 1-(2-metylo-4-cyjanofenoksy)-2-hydroksy-3-N-ace^ ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, w 20 ml etanolu z 0,3 g KOH, przez 2 godziny. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika dodaje sie wody i ekstrahuje eterem. Faze organiczna przemywa sie woda i suszy nad MgS04. Po usunieciu eteru pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci etanolu, dodaje eterowy roztwór HCI i.odsacza krystaliczny chlorowodorek. Wydajnosc: 0,3 g, temperatura topnienia: 204-206°C.Przyklad III. Chlorowodorek 1-(2-chloro-5-metylofenoksy)-2-hydroksy-3-(1-metylocyklopentyloam* ino)- propanu. 4 g N-izopropylo-N'-(1-metylocyklopentylo)-N'-[2-hydroksy-3-(2-chloro-5-metylofenoksy)-propylo]- mocz¬ nika w alkoholowym KOH, ogrzewa sie przez 10 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie oddestylowuje sie etanol, pozostalosc rozciencza woda i ekstrahuje wodny roztwór eterem kilkakrotnie. Polaczone ekstrakty eterowe suszy sie nad MgS04, usuwa eter w prózni i pozostalosc rozpuszcza w etanolu, po czym dodaje etanolowy roztwór HCI az do reakcji kwasnej na czerwien kongo. Nastepnie zadaje sie eterem az do zapoczatkowania zmetnienia. Po pozostawieniu przez noc w temperaturze —5°C odsacza sie wytracony chlorowodorek, przemywa niewielka iloscia eteru i suszy. Temperatura topnienia: 170-172°C.Sposobami opisanymi w powyzszych przykladach wytwarza sie nastepujace zwiazki o wzorze 1: Temperatura topnienia R, R2 R3 R n w°C (Chlorowodorek) 2-CN 2-CN 2-Br 2-CH2C5CH 2-CH2CH=CH2 2-CH=CH 2-Br 2-a 2-C1 2-CN 2-CH2OCH 2-CK*CH2=CH2 2-CsCH ' —- 2-CN 2-a 2-CN 2-CH2CeCH 2-CH3CH=CH3 2-CH3CH=CH3 2-CH3CH=CH3 2-CH3OH 2-CN 2-NH3 2-CN 2-CN 2-CN H H H H H H H - - H H H H H - H H H H H H 4- H -' -< -« CH3 CH3 ; .. v CH3 •- * a CH, CHS CH3 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH9 C2H5 . C2H$ CH3 CH3 - CH3 i-C3H7 , CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH, CH3 CH, CH3 CH3 CH3 4 4 4 6 4 4 . 6 6 6 6 4 6 4 163-165 132-134 156-157 137-138 141-143 (szczawian) 171-173 167-168 174-177 179-180 157-158 167-168 110-11 184-i85 200-201 191-194 '-'¦¦' .160-161 110-111 124-126 97- 99 • 100-10JL(szczawian) 211-212 (szczawian) 194-196 235-237 (dwuchloro- wodorek) 173-176 192-194 143-146 . Z-C^-N-^J^n ^^OCHrCH-CHrN-pCH,) WZÓR 2 ^CH-CH2 V -0CHrCH-ChrHal WZdR. 5 r5\\ og .WZdR 3 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 1. -fenoksy-

2. -hydroksy-

3. -cykloalkiloaminopropanów o wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, Ri ozncza grupe nitrylowa, grupe karboksylowa, hydroksylowa, aminowa, nitrowa lub trójfluorometylowa lub grupe alkilowa, alkenylowa, alkinylowa, alkoksy90038 s . ^ li yic y-A-a, alkinyloksylowa, hydroksya I kilowa, alkoksyalkilowa, aminoa IkiIowa, alkiloaminoalki- lowo, <:lww .'.iio^minoaikilowa, alkiloaminowa, dwualkiloaminowa, nitryloalkilowa, alkoksykarbonyIowa, alkilo- aminokarbonylowo, aikilotio, acylowa, acyloksylowa lub acyloaminowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, grupe ary Iowa, aralkilowa, aryloksylowa, aralkoksylowa lub aryloaminowa, zawierajaca do 10 atomów wegla lub atom chlorowca, R2 oznacza wodór, chlorowiec, grupe nitrylowa lub alkilowa, alkoksylowa albo alkenylowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, R3 oznacza wodór, chlorowiec, grupe alkilowa lub alkoksylowa, zawierajaca do 5 atomów wegla lub Rj i R2 razem oznaczaja grupe 3,

4. -metylenodwuoksyIowa i w tym przypadku R3 oznacza wodór i n oznacza liczbe calkowita 2—7 w postaci racematu lub izornerów optycznie czynnych oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym G oznacza wodór lub latwo hydrolitycznie odszczepialna grupe, taka jak grupa acylowa lub acetalowa i G' oznacza wodór lub latwo hydrolitycznie odszczepialna grupe, taka jak grupa benzoilowa lub acetylowa, lub grupe o wzorze —CONR4R5, przy czym R4 i R5 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja wodór lub grupe alkilowa, zwlaszcza nizsza grupe alkilowa, grupe aralkilowa, zwlaszcza benzylowa lub aryIowa, zwlaszcza fenylowa, jeden z symboli G i G' oznacza zawsze wodór, a R,^—R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydrolizie i zwiazek o wzorze 1, o ile stanowi racemat ewentualnie przeprowadza sie przez reakcje z odpowied¬ nim kwasem pomocniczym w jego diastereomeryczne sole, które rozdziela sie na drodze frakcjonowanej krystalizacji i zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjna z kwasami. P /^yOCH -CH0H-CH2-NH-CjCH2)n *hr 2 * Ra WZCfR 1 Sch Ri ^-* PL PL PL PL