DE1937477B2 - 1 -Phenoxy-2-hydroxy-3-( 1 -methylcycloalkylamino)-propane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

1 -Phenoxy-2-hydroxy-3-( 1 -methylcycloalkylamino)-propane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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Description

worin entweder
Ar 2-Cyanophenyl, 2-Bromphenyl, 2-Chlor-5-methylphenyl, 2-PropargyloxyphenyI, 2-Allyloxyphenyl und zugleich η eine ganze Zahl von 4 bis 6
oder
Ar 2-Äthinylphenyl und zugleich π die Zahl 4 oder 5
oder
Ar 2-Allylphenyl und zugleich π die Zahl 4 oder 6
bedeutet,
und deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der
10
20
25
allgemeinen Formel II
Ar-O-CH2-Z
worin Ar die obengenannte Bedeutung besitzt und Z die Gruppe
-CH CH2
oder
—CHOH CH2-HaI
wobei Hai ein Halogenatom ist, bedeutet, mit einem 1-MethyI-cycloalkylamin der allgemeinen Formel IH
H2N
(HD
in der η die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 neben üblichen Hilfsstoffen.
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die für die Durchführung des Verfahrens benötigten Ausgangsmaterialien sind bereits bekannt, z. T. können sie nach üblichen Verfahren gewonnen werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein asymmetrisches C-Atom an der CHOH-Gruppe und kommen daher als Racemat wie auch in Form der optischen Antipoden vor. Letztere können außer durch Racematentrennung mit üblichen Hilfssäuren wie Dibenzoyl-D-Weinsäure oder D-S-Bromcampher-e-sulfonsäure auch durch Einsetzen von optisch aktivem Ausgangsmaterial erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen l-Phenoxy-3-cycloalkylaminopropanole der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure oder 8-Chlortheophyllin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze haben im Tierversuch an Meerschweinchen wertvolle therapeutische, insbesondere 0-adrenolytische Eigenschaften gezeigt und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der
J5 Herzkranzgefäße und zur Behandlung von Herzarrythmien, insbesondere von Tachycardien, in der Humanmedizin eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindungen sind therapeutisch interessant. Das 1-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(lmethylcyclopentyl)-aminopropan ist insbesondere wegen seine- ausgeprägten isoproterenolantagonistischen Wirkung bei fast völlig fehlender bradycardischer Eigenwirkung therapeutisch besonders wervoll.
Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Substanzen liegt bei 1 bis 300 mg; vorzugsweise 5 bis 100 mg (oral) bzw. 1 bis 20 mg (parenteral).
Eine Auswahl erfindungsgemäßer Verbindungen wurde mit vergleichbaren Derivaten des Standes der Technik, die aus GB-PS 11 28 052, 10 69 345 oder der bekanntgemachten niederländischen Patentanmeldung 66 00 177 bekannt sind, bezüglich ihrer isoproterenolantagonistischen Wirkung vergleichen, wobei folgende Ergebnisse erhalten wurden.
Verbindung (als HCl-SaIz)
Isopro terenolantagonistischer
Effekt
A. Erfindungsgemäß
l-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(l-methylcyclopentylamino)-propan 36fach DCI
l-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(l-methylcyclohexylamino)-propan 17fach DCI ■ l-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-(l-methylcyclopentylamino)-propan 19fach DCI
l-(2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-3-(l-methylcyclopentylamino)-propan 47fach DCI
l-(2-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-(l-methylcycloheptylamino)-propan 17fach DCI
l-(2-Bromphenoxy)-2-hydroxy-3-( l-methylcyclopentylamino)-propan 15fach DCI
Fortsetzung
Verbindung (als HCl-SaIz)
Isopro terenolantagonisÜEcher
Effekt
B. Stand der Technik
H2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-3-cyclopentylaminopropan l-(2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-3-cyclohexylaminopropan l-^-Äthoxyphenoxy^-hydroxyO-cyclopentylaminopropan
l-O.S-Dimethylphenoxy^-hydroxy-J-cyclopentylaminopropan Toliprolol
12fach DCI
l,8fach DCI
6,3fach DCI
9,7fach DCI
7,3fach DCI
Die Versuche wurden an lebenden Meerschweinchen durchgeführt Die Werte sind auf 3,4-Dichlorisoproterenol (DCI) bezogen, dessen Wirkung gleich 1 gesetzt wurde.
Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng-, Binde-, Überzugs- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel, Mittel zur Erzielung einer Depotwirkung oder Lösungsmittler geschehen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
A. Verfahrensbeispiele
B e i s ρ i e I 1 jo
1 -(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-( 1 -methylcyclohexylaminoj-propanhydrochlorid
8,75 g (0,05 Mol) 1-(2-Cyanophenoxy)-2,3-propanepoxid werden in 100 ml Äthanol gelöst und 25 ml einer 2molaren Lösung von l-Methylcyclohexylamin zugegeben. Nach zweistündigem Sieden unter Rückfluß wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml H2O digeriert. Der Ansatz wird mit HCI angesäuert, auf 60°C erwärmt und vom Unlöslichen abgetrennt Die abgekühlte wäßrige Phase wird nach Ausäthern mit NaOH alkalisch gemacht und die ausfallende Base mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit H2O gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers wird die verbleibende kristalline Base aus Essigester unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert. Die trockene Substanz wird in wenig Acetonitril gelöst, ätherische HCl zugegeben und das kristalline Hydrochlorid abgesaugt :;o
Ausbeute 5,8 g, Fp. 163 -165° C.
Beispiel 2
1-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(l-methylcyclopentylaminoj-propanhydrochlorid
55
7,8 g (0,045 Mol) l-(2-Cyanophenoxy)-2,3-propanepoxid werden in 100 ml Methanol gelöst, 5,5 g (0,055 Mol) l-Methylcyclopentylamin zubegeben und drei Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren des Lösungs- bo mittels wird der Rückstand mit In-HCl digeriert und unlösliche Anteile abgetrennt. Nach Ausäthern der wäßrigen Phase wird diese mit NaOH alkalisch gestellt und die ausfallende Base in Äther aufgenommen. Die organische Phase wird mit H2O gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers wird die kristalline Base in Äthanol gelöst, ätherische HCI zugegeben und das ausfallende Hydrochlorid abgesaugt.
Es wird aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert
Ausbeute 4,5 g, Fp. 132 -134° C
Beispiel 3
1 -(2- Bromphenoxy)-2-hydroxy-3-( 1 -methylcyclopentylaminoj-propanhydrochlorid
Zu 7,5 g (0,033 Mol) l-(2-Bromphenoxy)-2,3-propanepoxid werden nach Lösen in 80 ml Äthanol 5 g (0,05 Mol) 1-Methylcyclopentylamin zugegeben und zwei Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren des Äthanols im Vakuum wird in wenig Äthanol gelöst und ätherische HVl zugegeben. Die kristallin ausfallende Substanz wird aus Äthanol unter Zusatz von Äther umkristallisiert.
Ausbeute 8,2 g, Fp. 156 -157° C.
Beispiel 4
l-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-S-fl-methylcyclopentylaminoJ-propan-hydrochlorid
8 g (0,04 Mol) t-(2-Chlor-5-methyIphenoxy)-2,3-propanepoxid werden in 80 ml Äthanol gelöst, 5 g (0,05 Mol) 1-Methylcyclopentylamin zugegeben und zwei Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Äthanol gelöst und mit ätherischer HCI angesäuert. Das isolierte kristalline Produkt wird aus Äthanol unter Zugfabe von Äther umkristallisiert.
Ausbeute 8,2 g, Fp. 170 -172°C.
Beispiel 5
1-(2-Bromphenoxy)-2-hydroxy-3-(l-methylcyclohexylaminoj-propanhydrochlorid
Zu 6,9 g (0,03 Mol) 1 -(2-bromphenoxy)-2,3-propanepoxid, die in 80 ml Äthanol gelöst werden, werden 4,5 g (0,04 Mol) l-Methylcyclohexylamin zugegeben und zwei Stunden unter Rückfluß gekocht. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wird in Äthanol gelöst und ätherische HCl zugegeben. Das ausfallende Hydrochlorid wird aus Äthanol/Äther umkristallisiert.
Ausbeute 5,2 g, Fp. 157 -158° C.
Beispiel 6
l-(2-Propargyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-( 1 -methylcyclohexylaminoj-propan-hydrochlorid
6,1 g (0,03 Mol) 1-(2-Propargyloxyphenoxy)-2,3-propanepoxid werden in 75 ml Äthanol gelöst, 4,5 g (0,04 Mol) 1-Methylcyclohexylamin zugegeben und zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird
dann abdestilliert, der Rückstand in Äthanol gelöst und mit ätherischer HCl angesäuert. Das kristalline Hydrochlorid wird abgetrennt und aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert.
Ausbeute 6,2 g, Fp. 137 -138° C.
Beispiel 7
1 -(2-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(1-methyIcyclohexyIamino)-propan-oxalat
6,2 g (0,03 Mol) l-(2-Alryloxyphenoxy)-2,3-propanepoxid werden in 60 ml Äthanol gelöst, 4,5 g (0,04 Mol) l-Methylcyclohexylamin zugegeben und zwei Stunden unter Rückfluß gekocht Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Äther gelöst und eine ätherische Oxalsäurelösung zugegeben. Das kristalline Oxalat wird aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert
Ausbeute: 53 g, Fp. 141 -143° C.
Beispiel 8
1 -(2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-3-( 1 -methylcyclopentylaminoj-propan-hydrochlorid
7,5 g (0,04 Mol) l-(2-ÄthinyIphenoxy)-2,3-epoxypropan werden in 80 ml Äthanol gelöst, 5 g (0,05 Mol) 1 -Methylcyclopentylamin zugegeben und 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird in Äthanol gelöst und ätherische HCI zugegeben. Das farblos ausfallende Kxistallisat wird aus Äthanol/Äther umkristallisiert.
Ausbeute:6,7 g,Fp. 171 -173°C.
10
15
20
Beispiel 9
1 -(2-Bromphenoxy)-2-hydroxy-3-( 1 -methylcycloheplylaminoj-propan-hydrochlorid
6,9 g (0,03 Mol) l-(2:Bromphenoxy)-2,3-propanepoxid werden in 75 ml Äthanol gelöst, 5 g (0,04 Mol) 1-Methylcycloheptylamin zugegeben und 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit ätherischer HCI angesäuert. Das fest ausfallende Hydrochlorid wird aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert.
Ausbeute: 6,4 g, Fp. 167 -168° C.
Beispiel 10
l-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-( 1 -methylcyclohexylaminoj-propan-hydrochlorid
Entsprechend Beispiel 4 wurden aus l-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2,3-epoxypropan und l-Methylcyclohexylamin die Base der im Titel genannten Substanz hergestellt. Das HCl-SaIz wird daraus durch Lösen in Äthanol und Ansäuern mit ätherischer HCl erhalten.
Fp. 174-177° C.
35
45
50
55 Beispiel 12
1 -(2-AHyIphenoxy)-2-hydroxy-3-( 1 -methylcyclopentylaminej-propan-hydrochlorid
Entsprechend Beispiel 7 wurde aus l-(2-Allylphenoxy)-2,3-epoxypropan und 1-Methylcyclopentylamin die Base der im Titel genannten Substanz dargestellt. Fp. des HCl-Salzes 110-1 ITC.
Beispiel 13
1 -(2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-S-il-methylcyclohexylamino^-propan-hydrochlorid
Entsprechend Beispiel 8 wurde aus l-{2-Äthinylphenoxy)-23-epoxypropan und 1-Methylcyclohexylamin die freie Base dargestellt Fp. des HCl-Salzes 184-1850C.
Beispiel 14
1-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-S-il-methylcycloheptylaminoJ-propan-hydrochlorid
Entsprechend Beispiel 4 kann aus l-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2,3-epoxypropan und 1-Methylcycloheptylamin die freie Base und daraus durch Ansäuern mit ätherischer HCl das oben bezeichnete Hydrochlorid gewonnen werden. Fp. 191 — 194°C.
Beispiel 15
1 -(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-( 1 -methylcycloheptylaminoj-propan-hydrochlorid
Entsprechend Beispiel 1 läßt sich aus 1-(2-Cyanophenoxy)-2,3-epoxypropan und 1-Methylcycloheptylamin die Base und daraus das oben bezeichnete Salz vom Fp. 160-161°C herstellen.
Beispiel Ib
1 -(2- Propargyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-( 1 -methylcycloheptylaminoj-propan-hydrochlorid
Aus 1 -(2-Propargyloxyphenoxy)-2,3-propanepoxid und 1-Methylcycloheptylamin wurde die Base und daraus durch Lösen in Äthanol und Ansäuern mit ätherischer HCI das oben bezeichnete HCl-SaIz gewonnen. Fp. 110 -111 ° C.
Beispiel 17
1 -(2-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-(l -methylcycloheptylaminoj-propan-hydrochlorid
Aus l-(2-Allylphenoxy)-2,3-epoxypropan und 1-Methylcycloheptylamin wurde durch Reaktion entsprechend Beispiel 7 die freie Base der im Titel bezeichneten Substanz gewonnen. Das daraus hergestellte Hydrochlorid hatte einen Fp. von 124 -126° C.
Beispiel 11
1-(2-Propargyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-( 1 -methylcyclopentylaminoj-propan-hydrochlorid
Entsprechend Beispiel 6 wurde aus dem 1-(2-Propargyloxyphenoxy)-2,3-epoxypropan und 1-Methylcyclopentylamin die freie Base der Titelsubstanz erhalten. Fp. nach Überführung in das HCl-SaIz 167 -168° C.
b0
65 Beispiel 18
1 -(2-AlIyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(l -niethylcycloheptylaminoj-propan-hydrochlorid
Entsprechend Beispiel 7 wurde aus 1-(2-Allyloxyphenoxy)-2,3-epoxypropan und 1-Methylcyclohexylamin die freie Base hergestellt. Fp. des daraus gewonnenen Hydrochlorids 97 — 99°C.
Beispiel 19
l-(2-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(l-methylcyclopentylamino)-propan-oxalat
Entsprechend Beispiel 7 wurde l-(2-Allyloxyphenoxy)-2,3-epoxypropan mit l-Methylcyclopentylamin umgesetzt. Die so gewonnene freie Base wurde in Äthanol gelöst und mit einer Lösung von Oxalsäure in Äther angesäuert. Fp. des Oxalats 100-1010C.
B. Formulierungsbeispiele 40,0 mg
1. Tabletten 164,0 mg
1 -(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy- 240,0 mg
3-(l-methylcyclopentyl- 1,0 mg
amino)-propan · HCI
Maisstärke
Sek. Calciumphosphat
Magnesiumstearat
20
445,0 mg
Herstellung: Die einzelnen Bestandteile werden intensiv miteinander vermischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert. Das Granulat wird zu Tabletten von 445 mg Gewicht verpreßt, von denen jede 40 mg Wirkstoff enthält.
2. Gelatine-Kapseln
Der Inhalt der Kapseln setzt sich wie folgt jo zusammen:
1 -(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(l -methylcyclohexyl-
amino)-propan · HCl 25,0 mg
Maisstärke 175,0 mg
200,0 mg
Herstellung: Die Bestandteile des Kapselinhalts werden intensiv vermischt und 200-mg-Portionen der Mischung werden in Gelatine-Kapseln geeigneter Größe abgefüllt. Jede Kapsel enthält 25 mg des Wirkstoffs.
3. Injektionslösung
Die Lösung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
l-(2-Chlor-5-methyl-
phenoxy)-2-hydroxy-3-
(1 -methylcyclopentyl-
amino)-propan · HCl 2,5 Teile
Natriumsalz der EDTA (Äthylen-
diamintetraessigsäure) 0,2 Teile
Dest. Wasser ad 100,0 Teile
Herstellung: Der Wirkstoff und das EDTA-SaIz werden in genügend Wasser gelöst und mit Wasser auf das gewünschte Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird frei von suspendierten Partikeln filtriert und in 1-cem-Ampiillen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 25 mg Wirkstoff.
4. Depotdragees
Kern:
1 -(2-Äthinylphenoxy)-2-
hydroxy-3-(l-methyl-
cyclopentylamino)-
propan ■ HCl 25,0 g
Carboxymethylcellulose
(CMC) 295,0 g
Stearinsäure 20,0 g
Celluloseacetatphthalat
(CAP) 40,0 g
380,0 g
Herstellung: Der Wirkstoff, die CMC und die Stearinsäure werden intensiv gemischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert, wobei man eine Lösung des CAP in 200 ml eines Gemisches aus Äthanol/Äthylacetat verwendet. Das Granulat wird dann zu 380-mg- Kernen verpreßt, die in üblicher Weise mit einer zuckerhaltigen 5%igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser überzogen werden. Jedes Dragee enthält 25 mg Wirkstoff.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 1 -Phenoxy-2-hydroxy-3-(l -methyl-cycloalkyl)-amino-propane der allgemeinen Formel I
Ar-OCH,-CHOH-CH,-NH-C
(CH2Jn
(I)
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