PL84223B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych l-fenoksy-2-hydroksy-3-hydroksyalki- loaminopropanów, ich estrów i soli addycyjnych z kwasami. Nowe zwiazki wystepuja w postaci ra- cematójw lub optycznych antypodów.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym Ri oznacza grupe o wzorze (CH2)X—CN, (CH2)X—NH2 lub (CH2)x+i—OH (przy czym x ozna¬ cza liczbe calkowita 0—3), grupe o wzorze —COOR5 (przy czym R5 oznacza wodór lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla), grupe alkenylowa, alkenylo- ksylowa, alkinylowa lub alkinyloksylowa o 2—5 atomach wegla, R2 oznacza wodór, chlorowiec, gru¬ pe alkilowa lub alkoksylowa o 1—4 atomach we¬ gla, grupe alkenylowa o 2—5 atomach wegla, gru¬ pe nitrylowa lub nitrowa lub razem z Ri oznaczaja grupe 3,4-metylenodwuoksylowa, R3 oznacza wodór, chlorowiec lub grupe alkilowa wzglednie alkoksy¬ lowa o 1—4 atomach wegla i R4 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe hydroksyalkilowa o 3—6 atomach wegla.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez pirolize pochodnej mocznika o wzorze 2, w którym Ri—R4 maja wyzej podane znaczenie i R5 oraz R6 sa takie same lub rózne i oznaczaja wo¬ dór lub grupe alkilowa, zwlaszcza nizsza grupe alkilowa, grupe arakilowa, zwlaszcza grupe ben¬ zylowa lub grupe arylowa, zwlaszcza fenylowa.Stosowana jako produkt wyjsciowy pochodna mocznika o wzorze 2 wytwarza sie, np. metoda podana w Chem. Abstr. 58/3337 c, przez reakcje epoksydu z odpowiednio podstawionym moczni¬ kiem.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwia¬ zki posiadaja asymetryczny atom wegla w grupie CHOH i moga przeto wystepowac zarówno w po¬ staci racematu, jak i optycznych antypodów. Te ostatnie, poza rozdzielaniem racematów za pomoca zwykle stosowanych pomocniczych kwasów, jak kwas dwubenzoilo-/ wzglednie dwu-p-toluilo/D-wi- nowy lub kwas D-3-bromokamforo-8-sulfonowy, mozna równiez otrzymac przez stosowanie optycz¬ nie czynnych, zwiazków wyjsciowych.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku 1-fe- noksy-2-hydroksy-3-hydiroksyalkiloaminopropany a wzorze ogólnym 1 mozna w znany sposób przepro¬ wadzic w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addy¬ cyjne z kwasami. Odpowiednimi kwasami sa, np. kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, metanosul- fonowy, maleinowy, octowy, szczawiowy, mlekowy, winowy lub 8-chloroteofilina. Przeprowadzenie ich w ich estry mozna uzyskac w znany sposób np. przez reakcje z halogenkiem acylu wzglednie z bez¬ wodnikiem acylu. Uzytecznymi estrami sa np. 2- -octany wzglednie 2-propioniany.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 lub ich fizjologicz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wy¬ kazuja w badaniach na swinkach morskich war¬ tosciowe wlasciwosci terapeutyczne, w szczególnos¬ ci /?-adrenolityczne i mozna je wskutek tego sto- 8422384223 sowac w leczeniu i profilaktyce schorzen naczyn wiencowych serca i arytmii serca, zwlaszcza tachy- cardii, w medycynie ludzkiej. Równiez dzialanie obnizajace cisnienie krwi powoduje, ze zwiazki te sa pod wzgledem terapeutycznym interesujace.W stosunku do znanych zwiazków blokujacych ^-receptory np. l-(l-naftyloksy)-2-hydroksy-3-izo- propyloaminopropanu (propranololu) wykazuja zna¬ cznie mniejsza toksycznosc.Szczególnie wartosciowymi okazaly sie przy tym zwiazki o wzorze 1, w którym R4 oznacza rozga¬ leziona grupe hydroksyalkilowa, zwlaszcza 1,1-dwu- metylo-2-hydroksyetyIowa. Dalej, w przypadku, gdy Rj i R3 oznaczaja zwlaszcza wodór, a rów¬ niez grupe alkilowa i Rj oznacza zwlaszcza niena¬ sycona grupe, taka. jak grupa etylenowa, nitrylowa, allilowa lub alliloksylowa (w szczególnosci w po¬ lozeniu 2 lancucha jpropanolowego) lub równiez grtip^ jjy^jpksjme^ylpwa, zwiazki takie wykazuja szczególnie korzj»tny* zakres dzialania. Szczególnie waHbsciówymr pod "wzgledem terapeutycznym sa l-(2-etynylofenoksy)-2-hydroksy-3-(l,l-dwumetylo- -2-hydroksyetylo)-aminopropan i l-(2-cyjanofenok- sy)-2-hydroksy-3-(l,l-dwumetylo-2-hydroksyetylo)- -aminopropan wzglednie fizjologiczne sole addycyj¬ ne tych zwiazków i ich estry. Szczególnie dobrze dzialaja równiez zwiazki, w których grupa fenylo- wa jest podstawiona w polozeniu 2 grupa nitrylowa i równoczesnie w polozeniu 5 nizsza grupa alkilo¬ wa, zwlaszcza metylowa np. l-(2-cyjaho-5-metylo- fenoksy)-2-hydroksy-3-(l,1-dwumetylo-2-hydroksy- etylo)-aminopropan wzglednie jego fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i estry.Dawka jednostkowa zwiazków, otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, wynosi 1—300 mg, zwlaszcza 5—100 mg (doustnie) wzglednie 1—20 mg (pozajelitowo).Nowe substancje czynne mozna przeprowadzic w zwykle, stosowane galenowe formy uzytkowe, takie jak tabletki, drazetki, roztwory, emulsje, pro¬ szki, kapsulki lub preparaty o przedluzonym dzia¬ laniu, przy czym do ich wytwarzania stosuje sie zwykle uzywane farmaceutyczne substancje po¬ mocnicze oraz znane metody sporzadzania. Tablet¬ ki wytwarza sie np. przez zmieszanie substancji czynnej ze znanymi srodkami pomocniczymi, np. obojetnymi rozcienczalnikami, jak weglan wapnia, fosforan wapnia lub cukier mlekowy, srodkami rozkruszajacymi, jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, srodkami wiazacymi, jak skrobia lub zelatyna, srodkami poslizgowymi, jak steary¬ nian magnezu lub talk i/lub srodkami powodujacy¬ mi efekt przedluzonego dzialania, jak karboksypo- limetylen, karboksymetyloceluloza, ftalan acetylo¬ celulozowy lub polioctan winylu.Tabletki moga sie skladac z kilku warstw. Dra¬ zetki otrzymuje sie przez powlekanie wytworzo¬ nych analogicznie, jak tabletki, rdzeni w znany sposób, znanymi srodkami powlokowymi, np. ko- lidonem lub szelakiem, guma arabska, talkiem, dwutlenkiem tytanu lub cukrem. Dla osiagniecia v przedluzonego dzialania lub dla unikniecia niezgod¬ nosci, rdzen moze sie skladac z kilku warstw. Rów¬ niez dla osiagniecia przedluzonego dzialania po- wloka drazetek moze sie skladac z kilku warstw, przy czym stosuje sie wspomniane przy tabletkach substancje pomocnicze.Syropy zawierajace nowa substancje czynna wzglednie polaczenie substancji czynnyeh moga za- wierac dodatkowo srodek slodzacy, jak sacharyna, cyklaminian, gliceryna lub cukier oraz srodek po¬ lepszajacy smak np. substancje aromatyzujace, jak wanilina lub ekstrakt pomaranczowy. Poza tym moga zawierac pomocnicze srodki tworzace zawie- sine lub pomocnicze substancje zageszczajace, jak sól sodowa karboksymetylocelulozy, srodek zwil¬ zajacy np. produkt kondensacji alkoholu tluszczo¬ wego z tlenkiem etylenu lub substancje konserwu¬ jaca, jak p-hydroksybenzoesan. 9 Roztwory injekcyjne wytwarza sie w znany, spo¬ sób, np. z dodatkiem srodka konserwujacego, jak p-hydroksybenzoesan lub stabilizatora, jak kom- plekson. Roztworem takim napelnia sie fiolki in¬ jekcyjne i ampulki.Kapsulki, zawierajace substancje czynna lub po¬ laczenie substancji czynnych, wytwarza sie np. przez zmieszanie substancji czynnej z obojetnym nosnikiem, jak cukier mlekowy lub sorbit. Miesza¬ nina ta napelnia sie kapsulki zelatynowe i zamy- ka.Czopki wytwarza sie np. przez zmieszanie sub¬ stancji czynnej lub polaczonych substancji czyn¬ nych ze znanymi nosnikami, jak tluszcze obojetne lub poliglikol etylenowy lub jego pochodne.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki mozna laczyc z inymi farmakodynamicznie czyn¬ nymi substancjami, takimi jak np. srodki rozsze¬ rzajace naczynia wiencowe, pobudzajace uklad 40 wsp$czulny, glikozydy nasercowe lub srodki uspo¬ kajajace. I Nastepujacy przyklad wyjasnia blizej wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad. l-(2-allilofenoksy)-2-hydroksy-3- 45 -(l,l-dwumetylo-2-hydroksyetylo)^aminopropan.Roztwór skladajacy sie z 3,8 g (0,01 mola) N-{3-(2- -alliIofenoksy)-2-hydroksypropylo]-N-(l,l-dwumety- lo-2-hydroksyetylo)-N'-izopropylomocznika, 20 ml tetraliny i 100 ml LiCl ogrzewa sie w lazni olejo- m wej przez 1,5 godziny do temperatury 200°C. Po oziebieniu roztwór rozciencza sie eterem i wytrza¬ sa 2 X 10 ml In HC1. Faze kwasu solnego przemy¬ wa sie 1 raz eterem i alkalizuje za pomoca NaOH.Wytracony olej rozpuszcza sie w eterze. Po prze- 55 myciu, wysuszeniu i odparowaniu eteru, stala po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie z octanu etylu do¬ dajac eteru naftowego. Wydajnosc czystego pro¬ duktu: 1,3 g, temperatura topnienia: 63—64°C.Analogicznie wytwarza sie nastepujace zwiazki •o o wzorze 1 3584223 1 Ri l 2—CN 2—CN 2—CN 2—O—CH2— —CH=CH2 2—C=CH 2—O—CH2— —CH=CH2 2—O—CH2— —CH=CH2 2—CH2—C=CH 2—CH2—C=CH 2—C=CH 2—CN 2—CN 2—CH2—C=CH 2—CN 4—COOH 3—NH2 4—NH2 2—OCH3 3,4—O—CH2—O— 4—COOH 3—NH2 4—NH2 3,4—O—CH2—O— 2—NH2 2—NH2 2—OCH3 2—COOCH3 2—COOCHs 2—CH2OH 2—CH2OH 3—CH2OH 3—CH2OH 2—CN R2 2 H H —CH3 H H H H H H H H —CH3 H 4—Cl H H H 4—CN H H H H H 4—CN H H H H H H 4—Cl R3 3 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H R4 4 —C(CH3)2—CH2OH —CH(C2H5)—CH2OH —C(CH8)2—CH2OH —C(CH3)2—CH2OH —C(CH3)2—CH2OH —CHg—CHOH—CH3 —CH(CH3)—CH2OH —C(CH3)2—CH2OH —CH(CH3)—CH2OH —CHCCHj)—CH2OH —CH2—CHOH—CH3 —CH2—CHOH—CH3 * —CH(C2H5)—CH2OH —C(CHS)2—CH2OH —CH(CH3)—CH2OH —CH(CH3)—CH2OH —CH(CH3)—CH2OH —CH(CH3)—CH2OH —C —C(CH3)2—CH2OH —C —C(CH3)2—CH2OH —CH(CH3)-CH2OH —C(CH3)2—CH2OH —CH(CH3)—CH2OH —C(CH3)2—CH2OH —CHCCHs)—CH2OH —C(CH3)2—CH2OH —CtCH^j—CH2OH —CHCCH,)—CH2OH —CH(CH3)—CH2OH —C(CH)j—CH OH —CH(CH)—CH OH 6 Temperatura topnienia °C 132—134 (chlorowodorek) 106—108 (chlorowodorek) 193—196 (chlorowodorek) 76—79 (chlorowodorek) 139—141 (chlorowodorek) 82—85 (chlorowodorek) 105—106 63—66 (chlorowodorek) 81—84 89—91 (chlorowdorek) 112—116 (chlorowodorek) 143—147 (chlorowodorek) 78—81 102—103 168—169 (chlorowodorek)' 142—143 196 (chlorowodorek) 147 (chlorowodorek) 168 (szczawian) 168 (chlorowodorek) 123—124 93 110 205—207 (dwuchlorowodorek) 196—198 (dwuchlorowodorek) 128^129 (chlorowodorek) 81 96 olej olej olej olej 113—114 sa takie same lub rózne i oznaczaja wodór, grupe alkilowa, zwlaszcza nizsza grupe al- 55 kilowa, grupe aralkilowa, zwlaszcza benzylowa, gru¬ pe aryIowa, zwlaszcza fenyIowa, poddaje sie piro¬ lizie, otrzymany racemat ewentualnie rozszczepia sie na optyczne antypody i/lub otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w, jego sól addycyjna 60 z kwasem lub w ester.84223 Ri /TY 0CH2- CHOH-CH2-NH-R4 R3 Wzór 1 Ri o fyOCH9- CHOH-ChU-N-C-NRcR, R2^=K 2 I 5 R3 R^ Wzór 2 DN-3, zam. 2541/76 Cena 10 zl PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych l-fenoksy-2-hydro- ksy-3-hydroksyalkiloaminopropanów o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Ri oznacza grupe o wzorach (CH2)X—CN, (CH2)X-NH2 lub (CH2)X+1—OH, przy czym x oznacza liczbe calkowita 0—3, grupe o wejrze —COOR5, w którym R5 oznacza wodór lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkenylowa, alkinylowa, alkenyloksylowa lub al- kinyloksylowa o 2—5 atomach wegla, R2 oznacza wodór, chlorowiec, grupe alkilowa lub alkoksylo- wa o 1—4 atomach wegla, grupe alkenylowa o 2— —5 atomach wegla, grupe nitrylowa lub nitrowa lub R2 razem z Ri oznaczaja grupe 3,4-metyleno- dwuoksylowa, R3 oznacza wodór, chlorowiec lub grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla i R4 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe hydroksyalkilowa o 3^6 atomach wegla w postaci 5° racematów i optycznych antypodów, znamienny tym, ze pochodna mocznika o wzorze ogólnym 2, w którym Ri—R4 maja wyzej podane znaczenie, a Rg i R* PL PL PL PL